CN115666720A - 用于治疗肾病的cer-001疗法 - Google Patents
用于治疗肾病的cer-001疗法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115666720A CN115666720A CN202180035372.6A CN202180035372A CN115666720A CN 115666720 A CN115666720 A CN 115666720A CN 202180035372 A CN202180035372 A CN 202180035372A CN 115666720 A CN115666720 A CN 115666720A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cer
- regimen
- subject
- dose
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/775—Apolipopeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
用于治疗肾病的CER‑001,以及使用CER‑001治疗患有肾病的受试者的方法。
Description
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月16日提交的第63/011,048号美国临时申请和2020年10月15日提交的第63/092,072号美国临时申请、2021年1月7日提交的第PCT/IB2021/000021号PCT国际申请的优先权,上述申请的全部内容通过引用并入本文。
2.背景技术
2.1肾病
肾脏是两个豆状器官,每个约有拳头大小。它们位于胸腔正下方,脊柱两侧各有一个。健康的肾脏每分钟过滤大约半杯血液,除去废物和多余的水生成尿液。尿液通过两根称为输尿管的肌肉细管从肾脏流向膀胱,输尿管位于膀胱的两侧,膀胱储存尿液。肾脏、输尿管和膀胱都是尿道的一部分。
健康的肾脏可清除体内的废物和多余液体。肾脏还可以清除细胞产生的酸,并维持血液中水、盐和矿物质(如钠、钙、磷和钾)的健康平衡。肾脏还产生帮助控制血压和制造红细胞的激素。
每个肾脏由大约一百万个称为肾单位的过滤单元组成。肾单位通过两步过程来过滤血液,并将所需的物质返回到血液中,并清除废物。血液一天多次通过肾脏循环。一天之内,肾脏过滤大约150夸脱的血液。如果血液停止流入肾脏,其部分或全部可能会死亡,从而导致肾衰竭。
肾病,也称为肾脏疾病和肾病,是肾脏的损伤或疾病。
2.1.1慢性肾病
慢性肾病(CKD)是一种肾脏疾病,其中肾脏功能在数月至数年的时间内逐渐丧失。CKD会导致其他健康问题,如心脏病、中风、贫血、感染发生率增加、血液中钙含量低、钾含量高和磷含量高、食欲不振和抑郁。
CKD具有不同的严重程度。随着时间的推移,它通常会变得更糟,尽管治疗已被证明可以减缓进展。如果不进行治疗,CKD会发展为肾衰竭和早期心血管疾病。当肾脏停止工作时,需要透析或肾移植才能存活,这一阶段的疾病称为终末期肾病(ESRD)。
CDK在其进展时极难治疗,当发生终末期肾衰竭时,通常需要透析或肾移植。因此,必须尽早发现肾小球疾病,发病后尽可能治疗和阻止进展。据估计,约有3700万美国成年人患有慢性肾病,大多数未确诊。CKD给卫生保健***带来了巨大的经济负担,并严重降低了受试者的生活质量。
2.1.2肾小球病
肾小球疾病是指影响肾脏中肾单位的肾小球的肾脏疾病。肾小球是由称为簇的小毛细血管组成的网络,位于肾脏中肾单位的起始处。该簇在结构上由肾小球内系膜细胞组成的系膜支持。血液通过肾小球过滤屏障穿过这簇毛细血管壁进行过滤,肾小球过滤屏障将水和可溶性物质的滤液过滤到一个被称为鲍曼囊的杯状囊中。然后滤液进入肾单位的肾小管。肾小球从肾动脉循环的输入小动脉获得血液供应。与大多数毛细血管床不同,肾小球毛细血管进入传出小动脉而不是小静脉。传出小动脉的阻力在肾小球内产生足够的流体静压,为超滤提供动力。肾小球及其周围的鲍曼氏囊构成肾小体,是肾脏的基本过滤单位。
肾小球过滤血液以产生肾小球滤液,其含有与分子量为10000或更低的血浆成分基本相同的成分。一般来说,过滤是受控制的,以免血液中的基本物质,尤其是血清蛋白泄漏到尿液中。肾小球损伤导致肾小球膜细胞的生长和邻近细胞外基质的膨胀,从而增加尿蛋白的***量。众所周知,由于肾小管受损,尿蛋白***的增加会进一步降低肾功能。
肾小球疾病可包括炎性或非炎性过程。肾小球疾病是慢性肾病的主要原因。
2.1.3糖尿病肾病
糖尿病肾病(DN),也称为糖尿病性肾病,是发生在糖尿病患者身上的肾功能慢性丧失。由于肾小球受损,DN导致尿液中的蛋白质丢失,并导致低血清白蛋白,从而导致全身肿胀(水肿)。在患有DN的受试者中,估计的肾小球滤过率(eGFR)可能从正常的90ml/min/1.73m2逐渐下降到小于15,此时受试者被认为患有ESKD。
糖尿病肾病的病理生理学异常始于长期血糖水平控制不佳。随后,肾脏的过滤单位——肾单位发生了多种变化。最初,传出小动脉收缩,传入小动脉扩张,导致肾小球毛细血管高血压和高滤过;随着时间的推移,这逐渐转变为低滤过。同时,肾小球本身也发生了变化,包括基底膜增厚、足细胞裂隙膜增宽、肾小球膜细胞数量增加和肾小球膜基质增加。这种基质侵入肾小球毛细血管并产生称为Kimmelstiel-Wilson结节的沉积物。肾小球膜细胞和基质可以逐渐扩张并消耗整个肾小球,从而关闭过滤。
糖尿病肾病是导致ESKD的最常见原因,也是一种严重的并发症,影响着美国约四分之一的成年糖尿病患者。
2.2卵磷脂胆固醇酰基转移酶
卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)是由肝脏产生的酶,并且是胆固醇逆向转运(RCT)途径中的关键酶。RCT途径的功能是从大多数肝外组织中清除胆固醇,并对维持体内大多数细胞的结构和功能至关重要。RCT主要包括三个步骤:(a)胆固醇流出,即最初从外周细胞的各种池中除去胆固醇;(b)通过卵磷脂:胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用使胆固醇酯化,防止流出的胆固醇重新进入细胞;和(c)肝细胞摄取高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇和胆固醇酯进行水解,然后再循环、储存、在胆汁中***或分解代谢为胆汁酸。
LCAT在与HDL部分相关的血浆中循环。LCAT将细胞来源的胆固醇转化为胆固醇酯,胆固醇酯被隔离在HDL中以被清除(参见Jonas 2000,Biochim.Biophys.Acta 1529(1-3):245-56)。胆固醇酯转移蛋白(CETP)和磷脂转移蛋白(PLTP)有助于循环HDL群体的进一步重塑。CETP将LCAT产生的胆固醇酯转移到其他脂蛋白,特别是含ApoB的脂蛋白,如极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)。PLTP为HDL提供卵磷脂。HDL甘油三酯被细胞外的肝脏甘油三酯脂肪酶分解代谢,脂蛋白胆固醇通过几种机制被肝脏清除。
LCAT缺乏导致某些身体组织中未酯化胆固醇的积累。胆固醇以游离胆固醇的形式流出细胞,并以酯化胆固醇的形式在HDL中运输。LCAT是将高密度脂蛋白上的游离胆固醇酯化成胆固醇酯并允许高密度脂蛋白成熟的酶。LCAT缺乏不允许HDL成熟,导致其快速分解代谢循环apoA-1和apoA-2。高密度脂蛋白的剩余形式类似新生高密度脂蛋白。LCAT缺乏症(完全和部分)的受试者具有低HDL胆固醇。
家族性LCAT缺乏症是一种罕见的遗传疾病,其中患者缺乏LCAT活性,并具有进行性CKD的风险,在某些情况下还具有肾衰竭的风险。鱼眼疾病是部分LCAT缺乏症,其中LCAT不能酯化,或使酸变成烷基,HDL颗粒中的胆固醇。然而,LCAT对极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白中的胆固醇颗粒保持活性。鱼眼疾病的特征是异常,如视觉障碍、脂肪物质斑块和致密混浊。家族性LCAT缺乏症和鱼眼症都是由位于染色体16q22.1的LCAT基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。
目前,没有纠正LCAT缺乏的特定疗法,因此治疗集中于症状缓解。出现肾衰竭的受试者可能需要透析,并且可以考虑肾移植。肾衰竭是完全LCAT缺乏症发病率和死亡率的主要原因。
需要用于治疗患有肾病的受试者的新方法,例如患有肾小球病的受试者,例如与LCAT缺乏症相关的受试者,以及患有糖尿病性肾病的受试者。
3.发明内容
本发明提供了用CER-001治疗肾病的方法。CER-001是带负电荷的脂蛋白复合物,包含重组人ApoA-I、鞘磷脂(SM)和1,2-双十六酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(二棕榈酰磷脂酰-甘油;DPPG)。它模拟天然的、新生的盘状前-βHDL,这是HDL颗粒在获得胆固醇之前的形式。
在一个方面,本发明提供了用于患有肾病的受试者的CER-001疗法的给药方案,所述受试者例如患有肾小球病(例如,相关的LCAT缺乏症)的受试者和患有糖尿病性肾病的受试者。
本发明的给药方案通常需要根据初始“诱导”方案向受试者施用CER-001,接着根据“巩固”方案向受试者施用CER-001,接着根据“维持”方案向受试者施用CER-001。或者,给药方案可能需要根据“维持”方案给受试者施用CER-001,而不需要之前的“诱导”方案或“巩固”方案。作为另一种替代方案,给药方案可以包括根据“诱导”方案,继之以“维持”方案,对受试者施用CER-001,而没有中间的“巩固”方案。
诱导方案通常包括向受试者施用多剂的CER-001,每剂之间间隔1天或更长时间。在一些实施方案中,诱导方案包括三剂或更多剂CER-001。在一些实施方案中,诱导方案包括每周三剂的CER-001。在一些实施方案中,诱导方案包括一周三剂的CER-001,持续超过一周的时间,例如两周或更长的时间。在一些实施方案中,诱导方案包括每周三剂的CER-001,持续三周。
所述巩固方案通常包括以低于所述诱导方案期间的频率向受试者施用多剂的CER-001。巩固方案通常包括给受试者施用多剂的CER-001,每次给药间隔1天或更长时间,例如每次给药间隔2天或更长时间。在一些实施方案中,巩固方案包括两个或更多剂的CER-001。在一些实施方案中,巩固方案包括每周两剂CER-001。在一些实施方案中,巩固方案包括每周两剂CER-001,持续超过一周的时间,例如两周或更长的时间。在一些实施方案中,巩固方案包括每周两剂CER-001,持续三周。
维持方案通常包括以比巩固方案期间更低的频率向受试者施用一剂或多剂CER-001,例如两剂之间5天或更长时间,例如一周。在某些实施方案中,在维持方案期间,每周一次施用该多剂的CER-001。
在某些方面,本公开提供了使用诱导方案用CER-001治疗受试者的方法,包括在一周内向受试者施用三剂CER-001,持续三周,每剂之间至少间隔1天,接着是巩固方案,包括在一周内向受试者施用两剂CER-001,持续三周,每剂之间至少间隔2天,接着是维持方案,包括每周向受试者施用一剂CER-001。
在某些方面,本发明提供了根据本文所述的给药方案用CER-001治疗受试者的方法。在一些实施方案中,CER-001在静脉给药之前用盐水稀释,例如使用输液泵进行静脉输注。在某些实施方案中,CER-001的剂量基于受试者的体重,例如静脉输注10mg/kg。
在某些方面,本发明提供使用CER-001治疗患有肾病的受试者的方法,其根据以下剂量方案,包括:
-每周3剂持续3周(诱导方案),然后是
-每周2剂持续3周(巩固方案),然后是
-每周1剂直到治疗结束(维持方案)。
在某些方面,可在服用CER-001之前服用抗组胺药(例如,右氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、西替利嗪、非索非那定或氯雷他定)。抗组胺药可以降低过敏反应的可能性。
根据本公开的给药方案治疗的受试者可以是患有肾病的任何受试者,例如患有与LCAT缺乏症相关的肾小球病的受试者或患有糖尿病性肾病的受试者。在一些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者患有与LCAT缺乏(例如,由于LCAT突变导致的LCAT缺乏或作为获得性LCAT缺乏的LCAT缺乏症)相关的肾小球病。LCAT缺乏可以是完全的LCAT缺乏或部分的LCAT缺乏。在一些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者患有糖尿病性肾病。在一些实施方案中,受试者患有CKD。在一些实施方案中,受试者患有肝肾综合征(HRS)或有HRS风险。
4.附图简述
图1是显示在实施例1中描述的研究中apoA-1相对于基线值的变化的图。
图2是显示在实施例1中描述的研究中鞘磷脂相对于基线值的变化的图。
图3A-3B是显示在实施例3所述的研究中,在第一次注射后(图3A)和在治疗结束时(图3B)用10mg/kg的CER-001治疗后获得的总胆固醇分布的图。
图4A-4B是显示在实施例3所述的研究中,在第一次注射后(图4A)和在治疗结束时(图4B)用10mg/kg的CER-001治疗后获得的磷脂含量的图。
图5A-5B是显示在实施例3所述的研究中,在用10mg/kg的CER-001治疗后在第一次注射后(图5A)和治疗结束时(图5B),在LCAT缺陷型小鼠中获得的总胆固醇分布的图。
图6A-6B是显示在实施例3中描述的研究中,在用10mg/kg的CER-001治疗后,在第一次注射后(图6A)和治疗结束时(图6B),在LCAT缺陷型小鼠中获得的磷脂含量的图。
图7A-7B显示了HDL的2D电泳分析,随后是CER-001的免疫检测。在野生型(图7A)和LCAT缺陷型(图7B)小鼠中注射10mg/kg的CER-001,如实施例3所述,在30分钟、1小时、4小时、24小时和48小时后采集血液。
图8A-8B显示检测如实施例3所述施用CER-001之前、30分钟、1小时和24小时后收集的LCAT缺陷型小鼠的肾(图8A)和肝(图8B)中的CER-001的蛋白质印迹分析。
图9是显示如实施例3所述用CER-001治疗后LCAT缺陷型小鼠肝脏中甘油三酯含量的图。
图10A-10B是在实施例3所述的研究中,用10mg/kg的CER-001处理后,LCAT-/-(图10B)和野生型(WT)(图10A)小鼠中HDL亚类的代表性图像。
图11显示了实施例4中所述研究的设计。
图12为显示实施例4所述研究中LCAT-/-小鼠的血浆胆固醇水平的图。
图13为显示实施例4所述研究中LCAT-/-小鼠的血浆甘油三酯水平的图。
图14为显示实施例4所述研究中LCAT-/-小鼠的血浆磷脂水平的图。
图15为显示实施例4所述研究中LCAT-/-小鼠的血浆HDL-C水平的图。
图16A-16D是说明如实施例4中所述,在基础条件下(图16A),在4周LpX注射结束时(图16B),以及在盐水(图16C)或CER-001处理后(图16D),通过源自LCAT-/-小鼠血浆的FPLC分离的脂蛋白概况的图。在收集的血浆部分中测量磷脂(PL)、总胆固醇(TC)和未酯化胆固醇(UC)。
图17A-17B是组织学图像(图17A),其说明了用盐水或10mg/kg CER-001处理的LpX注射的LCAT-/-小鼠的肾小球的油红O染色,以显示如实施例4中所述的脂滴积累(比例尺:10微米),以及显示如对图17A所述的定量脂滴积累的图(图17B)。结果以平均值±SEM表示,并使用不成对的学生t检验进行分析。P=0.055。
图18为显示如实施例4中所述,负载LpX并用浓度对应于10mg/kg剂量的盐水或CER-001处理的足细胞的细胞内胆固醇含量的体外评估图。通过荧光评估细胞内胆固醇。数据以平均值±SEM表示。N=5,*P<0.05(P=0.015)不成对学生t检验。
图19是如实施例4中所述,在基础条件下,在1个月LpX注射结束时,以及在CER-001或盐水处理后,通过酶技术从通过FLPC分离的脂蛋白测量的甘油三酯分布图,所述FLPC源自LCAT-/-小鼠的混合血浆。
图20为显示实施例4所述研究中LCAT-/-小鼠的血液尿素氮(BUN)水平的图。
图21为显示实施例4所述研究中LCAT-/-小鼠尿液水平中微量白蛋白与肌酸酐比率(UACR)的图。
图22为显示在实施例4所述研究的治疗结束时,在LCAT-/-小鼠的肾脏中测量的肾小球膜基质扩张的图。
图23是显示在实施例4所述研究中治疗结束时LCAT-/-小鼠肾脏超微结构变化的代表性图像。
图24是显示在实施例4所述研究中治疗结束时LCAT-/-小鼠肾脏中肾病蛋白(nephrin)表达的代表性图像。
图25为显示在实施例4所述研究中治疗结束时LCAT-/-小鼠肾脏中肾病蛋白表达的图。
图26是显示在实施例4所述研究中治疗结束时LCAT-/-小鼠肾脏中巢蛋白表达的代表性图像。
图27是显示在实施例4所述研究中治疗结束时LCAT-/-小鼠肾脏中巢蛋白表达的图。
图28A-28B为显示在实施例4所述研究中治疗结束时LCAT-/-小鼠肾脏中未酯化胆固醇(图28A)和磷脂(图28B)含量的图。
5.发明详述
本公开提供了用CER-001治疗患有肾病的受试者。在一些实施方案中,本公开的方法包括分三个阶段向受试者施用CER-001。首先,CER-001是在一个初始的、强烈的“诱导”方案中施用。诱导方案之后是强度较低的“巩固”方案。巩固方案之后是“维持”方案。在本公开的其它方法中,CER-001分两个阶段(例如,诱导方案,随后是维持方案)或单一阶段(例如,维持方案)给药。可用于本发明方法的诱导方案在第5.2节中描述,可用于本发明方法的巩固方案在第5.3节中描述,可用于本发明方法的维持方案在第5.4节中描述。本发明的给药方案包括施用CER-001作为单一疗法或作为与一种或多种药物的组合疗法的一部分。第5.5节描述了组合疗法。第5.6节描述了可以使用本公开的方法治疗的受试者群体和亚群。
5.1CER-001
文献和以下实施例中使用的CER-001是指WO 2012/109162的实施例4中描述的复合物。WO 2012/109162将CER-001称为具有1:2.7脂蛋白重量:总磷脂重量比以及SM:DPPG重量:重量比为97:3的复合物。WO
2012/109162的实施例4也描述了其制造方法。
当在本公开的给药方案的上下文中使用时,CER-001是指脂蛋白复合物,其单个成分可与WO 2012/109162的实施例4中所述的CER-001相差高达20%。在某些实施方案中,脂蛋白复合物的成分与WO 2012/109162的实施例4中描述的CER-001的差异高达10%。优选地,脂蛋白复合物的成分是WO 2012/109162的实施例4中描述的那些(加上/减去可接受的制造公差变化)。CER-001中的SM可以是天然的或合成的。在一些实施方案中,SM是天然SM,例如WO 2012/109162中描述的天然SM,例如鸡蛋SM。在一些实施方案中,SM是合成SM,例如WO 2012/109162中描述的合成SM,例如合成棕榈酰鞘磷脂,例如WO 2012/109162中描述的。合成棕榈酰鞘髓磷脂的方法是本领域已知的,例如WO 2014/140787中所述。CER-001中的脂蛋白,载脂蛋白A-I(ApoA-I),优选具有对应于WO
2012/109162的SEQ ID NO:1的氨基酸25至267的氨基酸序列。ApoA-I可通过动物来源(特别是人类来源)纯化或重组产生。在优选的实施方案中,CER-001中的ApoA-I是重组ApoA-I。本发明的给药方案中使用的CER-001优选是高度均一的,例如至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%均一,如凝胶渗透色谱中的单峰所反映的。参见例如WO 2012/109162的第6.4节。
5.2诱导方案
适用于本发明方法的诱导方案需要施用多剂的CER-001,每次施用之间间隔1天或更多天。
诱导方案通常包括至少三剂的CER-001,但可包括四剂或更多剂的CER-001,例如,五、六、七、八、九、十、十一或十二剂。
诱导方案可持续一周或更多周、两周或更多周、三周或更多周、四周或更多周、五周或更多周、六周或更多周、七周或更多周、八周或更多周、九周或更多周或十周或更多周。
例如,诱导方案可包括施用:
三剂的CER-001持续1周;
三剂的CER-001持续2周;
三剂的CER-001持续3周;
四剂的CER-001持续2周;
四剂的CER-001持续3周;
五剂的CER-001持续2周;
五剂的CER-001持续3周;
五剂的CER-001持续4周;
六剂的CER-001持续2周;
六剂的CER-001持续3周;
六剂的CER-001持续4周;
七剂的CER-001持续3周;
七剂的CER-001持续4周;
七剂的CER-001持续5周;
八剂的CER-001持续3周;
八剂的CER-001持续4周;
八剂的CER-001持续5周;
九剂的CER-001持续3周;
九剂的CER-001持续4周;
九剂的CER-001持续5周;
九剂的CER-001持续6周;
十剂的CER-001持续4周;
十剂的CER-001持续5周;
十剂的CER-001持续6周;或
十剂的CER-001持续7周。
在一个优选实施方案中,所述诱导方案包括施用九剂的CER-001持续3周,例如,在第1、2、4、7、9、11、14、16和18天。
在实践中,可提供给药窗口,例如,以适应每周多次给药方案的细微变化。例如,可以使用给药日期前后2天或1天的时间窗。
在诱导方案中施用的CER-001的剂量可以在基于蛋白质重量的4至30mg/kg的范围内(例如,4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30mg/kg,或由任何两个前述值限定的任何范围,例如,5至15mg/kg、10至20mg/kg或15至25mg/kg)。如本文所用,表述“蛋白质重量基础”是指基于施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重来计算施用给受试者的CER-001的剂量。例如,一名体重70kg并接受10mg/kg剂量的CER-001的受试者将接受提供700mg ApoA-1(70kg x 10mg/kg)的量的CER-001。在一些实施方案中,诱导方案中使用的CER-001的剂量为8mg/kg。在一些实施方案中,所述诱导方案包括以8mg/kg的剂量经3周给药九剂的CER-001。在一些实施方案中,诱导方案中使用的CER-001的剂量为10mg/kg。在一些实施方案中,诱导方案中使用的CER-001的剂量为15mg/kg。在一些实施方案中,诱导方案中使用的CER-001的剂量为20mg/kg。在一些实施方案中,所述诱导方案包括以10mg/kg的剂量经3周给药九剂的CER-001。
在其它方面,CER-001可以单位剂量给药。诱导期使用的单位剂量可以从每次给药300毫克到3000毫克不等。
在具体实施方案中,诱导期使用的CER-001的剂量为每次给药300mg至1500mg,400mg至1500mg,500mg至1200mg,或500mg至1000。
CER-001优选以静脉输注方式给药。例如,CER-001的储备溶液可以在生理盐水如生理盐水(0.9% NaCl)中稀释至总体积在125和250ml之间。在一个优选的实施方案中,体重小于80kg的受试者将接受的总体积为125ml,而体重至少为80kg的受试者将接受的总体积为250ml。CER-001可以使用输液泵以250毫升/小时的固定速率在一小时内给药。根据受试者的需要,给药可以通过持续一小时以上(例如,至多两小时)的缓慢输注、一小时或更短时间的快速输注或单次快速注射来进行。
5.3巩固方案
适用于本发明方法的巩固方案需要施用多剂的CER-001,每次施用之间间隔1天或更多天,例如,2天或更多天。
巩固方案通常包括至少两剂的CER-001,但可包括三剂或更多剂的CER-001,例如,四、五、六、七、八、九或十剂。
巩固方案可持续一周或更多周、两周或更多周、三周或更多周、四周或更多周、五周或更多周、六周或更多周、七周或更多周、八周或更多周、九周或更多周或十周或更多周。
例如,巩固方案可包括施用:
两剂的CER-001持续1周;
两剂的CER-001持续2周;
三剂的CER-001持续2周;
三剂的CER-001持续3周;
四剂的CER-001持续2周;
四剂的CER-001持续3周;
五剂的CER-001持续3周;
五剂的CER-001持续4周;
五剂的CER-001持续5周;
六剂的CER-001持续3周;
六剂的CER-001持续4周;
六剂的CER-001持续5周;
七剂的CER-001持续4周;
七剂的CER-001持续5周;
七剂的CER-001持续6周;
八剂的CER-001持续4周;
八剂的CER-001持续5周;
八剂的CER-001持续6周;
九剂的CER-001持续4周;
九剂的CER-001持续5周;
九剂的CER-001持续6周;
九剂的CER-001持续6周;
十剂的CER-001持续4周;
十剂的CER-001持续5周;
十剂的CER-001持续6周;或
十剂的CER-001持续7周。
在优选的实施方案中,巩固方案包括在三周内,例如在治疗方案的第21、24、28、31、35和38天,施用六剂CER-001,所述治疗方案从第1天的诱导方案开始。
在实践中,可提供给药窗口,例如,以适应每周多次给药方案的细微变化。例如,可以使用给药日期前后2天或1天的时间窗。
在巩固方案中施用的CER-001的剂量可以在基于蛋白质重量的4至30mg/kg的范围内(例如,4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30mg/kg,或由任何两个前述值限定的任何范围,例如,5至15mg/kg、10至20mg/kg或15至25mg/kg)。如本文所用,表述“蛋白质重量基础”是指基于施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重来计算施用给受试者的CER-001的剂量。例如,一名体重70kg并接受10mg/kg剂量的CER-001的受试者将接受提供700mg ApoA-1(70kg x 10mg/kg)的量的CER-001。在一些实施方案中,巩固方案中使用的CER-001的剂量为8mg/kg。在一些实施方案中,所述巩固方案包括以8mg/kg的剂量经3周给药六剂的CER-001。在一些实施方案中,巩固方案中使用的CER-001的剂量为10mg/kg。在一些实施方案中,巩固方案中使用的CER-001的剂量为15mg/kg。在一些实施方案中,巩固方案中使用的CER-001的剂量为20mg/kg。在一些实施方案中,所述巩固方案包括以10mg/kg的剂量经3周给药六剂的CER-001。
在其它方面,CER-001可基于单位剂量给药。巩固期使用的单位剂量在每次给药可从300mg至3000mg变化。
在具体实施方案中,巩固期使用的CER-001的剂量为每次给药300mg至1500mg,400mg至1500mg,500mg至1200mg,或500mg至1000mg。
在一些实施方案中,巩固期施用的CER-001的剂量大于诱导期施用的CER-001的剂量。例如,巩固期施用的剂量可为诱导期施用的剂量的1.5至3倍。在具体实施方案中,巩固期施用的CER-001的剂量为巩固期施用的CER-001的剂量的2倍。在巩固阶段增加剂量可以抵消减少的给药频率。在其它实施方案中,在巩固期施用的CER-001的剂量与在诱导期施用的CER-001的剂量相同。
CER-001可在巩固期以与第5.2节所述相同的方式给药,例如,在一小时内静脉输注。当在巩固期施用的CER-001的剂量大于诱导期施用的剂量时,CER-001可以任选地以更大的体积施用和/或在更长的时间内输注。例如,当在巩固期施用的CER-001的剂量是诱导期施用剂量的两倍时,施用量可以增加(例如,加倍)和/或输注时间可以增加(例如,加倍)。
5.4维持方案
本发明的方法可包括维持方案,其通常遵循诱导方案和任选的巩固方案。在一些实施方案中,维持方案包括以低于诱导期和/或巩固期的频率对受试者施用CER-001。通常,在维持方案期间,每3天或更多天施用一次CER-001,例如每周一次或每周两次。
维持方案可能需要给予CER-001一个月或更长时间、两个月或更长时间、三个月或更长时间、六个月或更长时间、九个月或更长时间、一年或更长时间、18个月或更长时间、两年或更长时间或无限期。
在一些实施方案中,维持方案包括每5天至一周施用一次CER-001,持续至少16周。在其它实施方案中,维持方案包括每周施用一次CER-001,持续至少20周、至少30周或至少40周。
类似于上文第5.2节所述的给药窗口,给药窗口也可用于维持方案,以适应每周给药方案的细微变化。例如,可以使用每周日期前后2天或1天的窗口。
在维持方案中施用的CER-001的剂量可以在基于蛋白质重量的4至30mg/kg的范围内(例如,4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30mg/kg,或由任何两个前述值限定的任何范围,例如,5至15mg/kg、10至20mg/kg或15至25mg/kg)。例如,一名体重70kg并接受10mg/kg剂量的CER-001的受试者将接受提供700mg ApoA-1(70kg x 10mg/kg)的量的CER-001。在一些实施方案中,维持方案中使用的CER-001的剂量为8mg/kg。在一些实施方案中,维持方案中使用的CER-001的剂量为10mg/kg。在一些实施方案中,巩固方案中使用的CER-001的剂量为15mg/kg。在一些实施方案中,巩固方案中使用的CER-001的剂量为20mg/kg。
在其它方面,CER-001可基于单位剂量给药。维持期使用的单位剂量在每次给药可从300mg至3000mg变化。
在具体实施方案中,维持期使用的CER-001的剂量为每次给药300mg至1500mg,400mg至1500mg,500mg至1200mg,或500mg至1000mg。
在一些实施方案中,维持期施用的CER-001的剂量大于诱导期和/或巩固期施用的CER-001的剂量。例如,维持期施用的剂量可为巩固期施用的剂量的1.5至3倍。在具体实施方案中,维持期施用的CER-001的剂量为巩固期施用的CER-001的剂量的2倍。在维持阶段增加剂量可以抵消减少的给药频率。在其它实施方案中,在维持期施用的CER-001的剂量与在诱导期和/或巩固期施用的CER-001的剂量相同。在一些实施方案中,可以调节维持期施用的剂量,例如增加或减少。
CER-001可在维持期以与第5.2节所述相同的方式给药,例如,在一小时内静脉输注。当在维持期施用的CER-001的剂量大于巩固期施用的剂量时,CER-001可以任选地以更大的体积施用和/或在更长的时间内输注。例如,当在维持期施用的CER-001的剂量是巩固期施用剂量的两倍时,施用量可以增加(例如,加倍)和/或输注时间可以增加(例如,加倍)。
5.5组合疗法
受试者可用CER-001作为单一疗法或组合疗法方案的一部分进行治疗,例如,与一种或多种脂质控制药物如他汀类药物一起进行治疗(例如,阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(例如,依泽替米贝)、烟酸、阿司匹林、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂(例如、抗体如阿利库单抗、伯考赛珠单抗、依洛尤单抗、1D05-IgG2(Ni等人,2011,JLipid Res.
52(1):78-86),和LY3015014(Kastelein等人,2016,Eur Heart J
37(17):1360-9)或RNAi治疗剂如ALN-PCSSC(Medicines Company))。
组合治疗方案可能需要将CER-001与一种或多种前述药物和/或一种或多种前述类别的药物联合给药。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与阿托伐他汀组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与依泽替米贝组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与烟酸组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与罗苏伐他汀组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与辛伐他汀组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与阿司匹林组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与氟伐他汀组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与洛伐他汀组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与普伐他汀组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与阿利库单抗组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与依洛尤单抗组合治疗。在一些实施方案中,所述受试者用CER-001与ALN-PCSsc组合治疗。在每个前述实施方案中,脂质控制药物可以是受试者接受的与CER-001疗法联合的唯一脂质控制药物,或者可以是与CER-001疗法联合施用的脂质控制药物组合的一部分。
可以将使用CER-001的治疗添加到在使用CER-001治疗之前开始的背景降脂治疗中。
在一些实施方案中,在根据本发明的给药方案开始用CER-001治疗之前,用稳定剂量的脂质控制药物治疗受试者至少6周(例如,6周、8周、2个月、6个月、1年或1年以上)。或者,CER-001疗法可以在用一种或多种脂质控制药物治疗之前或同时开始。
5.6受试者人群
根据本公开的给药方案治疗的受试者可以是需要治疗肾病的任何受试者。在一些实施方案中,根据给药方案治疗的受试者患有肾小球病。在一些实施方案中,根据本发明的给药方案治疗的受试者患有LCAT缺乏症(例如,由于LCAT突变导致的LCAT缺乏或作为获得性LCAT缺乏的LCAT缺乏症)。在一些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者患有糖尿病性肾病。在一些实施方案中,根据本发明的给药方案治疗的受试者患有CKD。CKD可定义为三个月或三个月以上的:肾功能下降(例如,估计的肾小球滤过率(GFR)<60mL/min/1.73m2)和/或肾脏损伤迹象(例如,尿白蛋白/肌酸酐比(UACR)≥30mg/g,肾脏成像或活检异常)。
在一些实施方案中,根据本发明的给药方案治疗的受试者正在接受肾透析治疗。在一些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者经历了肾移植。
在一些实施方案中,根据本发明的给药方案治疗的受试者不正在进行肾透析治疗。在一些实施方案中,治疗推迟了受试者对肾透析的需要。
在一些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者没有经历肾移植。在一些实施方案中,治疗推迟了受试者肾移植的需要。
在某些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者患有与LCAT缺乏症相关的肾小球病(例如,由于LCAT突变导致的LCAT缺乏症或作为获得性LCAT缺乏症的LCAT缺乏症)。可以通过本文所述的治疗方法治疗一个或多个LCAT基因发生突变的受试者。受试者可以是对突变纯合或杂合的。在一些实施方案中,受试者具有家族性LCAT缺乏(例如,受试者缺乏LCAT活性)。在其他实施方案中,受试者患有部分LCAT缺乏症(例如,受试者可以是患有鱼眼疾病的受试者)。
在一些实施方案中,所述受试者具有获得性LCAT缺乏(例如,不是由于LCAT突变)。获得性LCAT缺乏症与例如CKD、酒精性肝病和肝肾综合征有关(Calabresi等人,2014,Journal of内部Medicine,277(5):552-561;Baragetti等人,2020,J.Clin.Med.9(7):2289;Hovig等人,1978,Lab Invest.38(5):540-9;Sasso等人,1989Panminerva Med.31(1):30-3)。在具有针对LCAT的抑制性自身抗体的受试者中也观察到了LCAT缺乏(Takahashi等人,2013,JASN 24(8):1305-1312)。
患有LCAT缺乏症的受试者通常具有低胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比率。在一些实施方案中,患有LCAT缺乏的受试者具有60%或更低的CE与TC比率,例如0%至60%,0%至50%,0%至25%,25%至60%,或25%至50%。LCAT缺乏症受试者的血浆LCAT水平可能较低。在一些实施方案中,患有LCAT缺乏症的受试者的血浆LCAT浓度为0μg/ml至4μg/ml,例如,0μg/ml至3μg/ml,0μg/ml至2μg/ml,1μg/ml至4μg/ml,或1μg/ml至3μg/ml。
在一些实施方案中,根据本公开的给药方案治疗的受试者患有肝肾综合征(HRS)或处于HRS的风险中。处于HRS风险中的受试者包括患有慢性肝病的受试者,例如患有晚期肝硬化的受试者。在一些实施方案中,受试者患有慢性肝病。在一些实施方案中,受试者患有酒精性肝病。HRS在历史上被分为1型HRS和2型HRS,1型HRS的肾功能在几天到几周内迅速恶化,2型HRS的恶化发生在几个月内。参见,例如,Amin等人,2019,Seminars inNephrology 39(1):17-30,其内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中,根据本发明的剂量方案治疗的受试者患有1型HRS。在其他实施方案中,根据本发明的剂量方案治疗的受试者患有2型HRS。
6.实施例
5.1实施例1:给药后CER-001的吸收
CER-001以单次静脉注射剂量给予人类受试者。如图1和图2所示,血浆apoA-I和鞘磷脂迅速升高,在输注开始后2-4小时观察到最高浓度。剂量低于15mg/kg时,浓度在24至48小时内恢复到基线水平。
5.2实施例2:临床前安全性数据
在大鼠的4周剂量研究以及猴子的4周和26周剂量研究中,20mg/kg剂量被视为无副作用剂量。
在大鼠和猴子体内,CER-001导致总胆固醇和未酯化胆固醇的剂量依赖性增加,这是胆固醇动员后的预期药效作用。在较高剂量(100mg/kg及以上),CER-001导致肝脏转氨酶、ALT和AST、碱性磷酸酶、总胆红素和甘油三酯中度至显著但短暂的增加。这些变化通常在给药后24至48小时内是可逆的。
肝脏、脾脏和骨髓被认为是CER-001毒性作用的靶器官。在大鼠的单剂量研究和猴子的剂量增加研究中,当剂量大于或等于100mg/kg时,肝酶和肾参数的变化是短暂的,并继发于效应夸大的药理学。这些变化在短期内没有治疗是可逆的。
CER-001未在大鼠中诱导任何针对重组人apoA-I的抗体。当以多剂量给药时,在猴子中可检测到抗人apoA-I的抗体。
5.3实施例3:LCAT对CER-001重塑和分解代谢命运的影响
该研究的目的是调查LCAT的缺乏是否影响CER-001的重塑和分解代谢命运。
研究中使用了三组动物:
-LCAT-/-小鼠(参见Manzini等人,2015,Vascul Pharmacol,74:114-121)
-LCAT-/-小鼠,注射有LpX作为肾病模型(参见Ossoli等人,2016,PlosOne 11:e0150083)
-WT小鼠
每隔一天以2.5mg/kg、5mg/kg或10mg/kg的剂量给LCAT-/-和WT小鼠(每组n=3)注射CER-001,持续2周(总共8次注射)。在开始注射前以及在第1天和第14天的以下时间点采集血液:30分钟、1小时、4小时、24小时、48小时。血浆脂质概况在基线和每个时间点评估。下表1-4报告了基线和治疗结束时测量的血脂值。基线治疗结束(最后一次注射后48小时)。
参考表1,在治疗结束时,LCAT-/-小鼠的血浆总胆固醇水平略有下降,而WT小鼠的水平保持不变。用含有磷脂酰胆碱、apoA-I和胆固醇的rHDL处理的LCAT-/-和WT小鼠的血浆中的血浆胆固醇水平显著增加(数据未显示)。
参考表2,在用最高剂量(10mg/kg)的CER-001治疗后,WT和LCAT-/-小鼠的血浆甘油三酯水平显著降低。相反,在用含有磷脂酰胆碱、apoA-I和胆固醇的rHDL处理的小鼠中,观察到血浆中甘油三酯水平显著增加。
参考表3,LCAT-/-小鼠的血浆磷脂(以磷脂酰胆碱测量)以剂量依赖性方式减少,而WT小鼠的血浆磷脂仅在最高剂量时才明显减少。相反,当用含有磷脂酰胆碱、apoA-I和胆固醇的rHDL处理小鼠时,观察到血浆中磷脂的显著增加。
参考表4,在所有治疗组中,血浆HDL-C水平趋于增加。这种增加在LCAT-/-小鼠中达到统计学显著性(除了5毫克/千克剂量)。在用含有磷脂酰胆碱、apoA-I和胆固醇的rHDL处理的小鼠中,可检测到相同的效果。
通过快速蛋白液相色谱(FPLC)分离血浆脂蛋白,采用尺寸排阻法,允许根据大小分离血浆中的脂蛋白(Simonelli等人,2013,Biologicals.41:446-449)。通过这种方法,可以识别对应于VLDL(最先洗脱)、LDL和HDL(较小并作为最后的颗粒洗脱)的三个主要区域。将每个剂量的3只动物的混合血浆用于FPLC分析;通过酶测定法测量每个洗脱级分中的总胆固醇和磷脂含量(Simonelli等人,2013年,Biologicals.41:446-449)。因为在最高剂量下观察到血浆脂质的最明显变化,所以在第一次注射后和治疗结束时用10mg/kg的CER-001治疗后获得的脂蛋白概况如图3A-6B所示。
参考图3A-3B,在WT小鼠中施用CER-001后,总胆固醇分布未显示出重要变化。有趣的是,对应于LDL区域的峰值仅在最后一次给药后1小时的治疗结束时增加,并保持升高直至下一个48小时。
参考图4A-4B,在WT小鼠中第一次注射后30分钟/1小时内,HDL区域中的磷脂含量显著增加。有趣的是,在最后一次注射后没有观察到这种效果,并且在治疗结束时脂蛋白中的磷脂分布与基线相比没有显示出显著差异,尽管在最后一次注射后4小时和24小时后观察到HDL峰降低。
参考图5A-5B,与WT小鼠相比,LCAT-/-小鼠表现出不同的FPLC概况,其特征在于在HDL区域完全没有峰。大多数胆固醇集中在VLDL区,且服用CER-001后,胆固醇的分布没有改变。
参考图6A-6B,在施用CER-001后4/24小时观察到VLDL/LDL峰值的短暂增加,其在注射后48小时恢复至基线。
参考图7A,如2D电泳分析所示,CER-001表现为在前β位置迁移的大圆盘状颗粒,当注射到野生型小鼠中时,该颗粒可检测到,直到给药后4小时未发生变化(检测为人apoA-I),此后消失,而参考图7B,在LCAT-/-小鼠中,CER-001在给药后30分钟在前β位置可微弱检测到,并在注射后4小时完全消失。
参考图8A-8B,为了研究在没有LCAT的情况下CER-001的快速分解代谢命运,通过蛋白质印迹分析分析了在CER-001给药之前和之后30分钟、1小时和24小时收集的LCAT-/-小鼠的肾脏(图8A)和肝脏(图8B)中CER-001的存在。注射后30分钟和1小时,主要在肾脏中检测到CER-001,在肝脏中检测到较低程度的CER-001,24小时后该信号完全消失。
参考图9,为了证实甘油三酯不在LCAT-/-小鼠的肝脏中积累,在用2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg CER-001处理的动物中分析了肝脏甘油三酯的总含量。与未治疗的小鼠相比,LCAT-/-小鼠没有表现出任何差异。
通过2D电泳分析评估根据表面电荷和大小的HDL亚类分布,随后针对apoA-I进行免疫检测(参见Franceschini等人,2013,J.Clin.Lipidol.7:414–422)。该技术允许将小的盘状HDL(前β-HDL)与大的球形成熟颗粒(α-HDL)分离。图10A-10B显示了以最高剂量(10mg/kg)治疗的LCAT-/-(图10B)和WT(图10A)小鼠中HDL亚类的代表性图像。如图10A-10B所示,注射CER-001 30分钟后,在前β-HDL中可检测到大部分apoA-I信号;值得注意的是,该信号在注射后1小时消失。这可能是由于LCAT反应使得前β-HDL成熟为α-HDL。在注射后的晚些时候(4和48小时),apoA-I信号向更大尺寸的α-HDL的移动也是可检测的。在基线时,LCAT-/-小鼠表现出典型的α-HDL缺失,只能检测到前β-HDL。在CER-001注射后的早期(30分钟/1小时),前β中的apoA-I信号增强,α-HDL中出现小信号。注射后4小时,前β中的apoA-I信号仍增强,但48小时后恢复到与基线水平相当。
为了验证apoA-I在肾脏中的潜在累积,在最后一次注射后的最后24小时内收集尿样,并在研究结束时分析肾脏,以通过免疫检测评估人apoA-I(hapoA-I)的存在(参见Gomaraschi等人,2013,Biochem Pharmacol.
85:525-530)。在WT和LCAT-/-处理的动物的肾脏和尿液中都没有检测到hapoA-I。
该研究的结果清楚地表明,当注射到小鼠中时,LCAT的缺乏改变了CER-001的重塑。在WT小鼠中,注射的颗粒进入经典的HDL重塑途径,转化为更大的颗粒。在LCAT-/-小鼠中,注射的粒子不能转化,但有趣的是,它们不在血浆中积累,也不在肾脏中积累。在血浆脂质中观察到的变化清楚地表明,CER-001注射导致WT和LCAT-/-小鼠中脂质分布的改善,总胆固醇和甘油三酯普遍降低,而HDL-C增加,这在以显著HDL缺陷为特征的LCAT-/-小鼠中尤其明显。最后,注射CER-001后观察到的结果不同于我们在由磷脂酰胆碱、apoA-I和胆固醇制成的重构HDL(rHDL)的相同动物模型中注射后观察到的结果(数据未显示);具体地,注射rHDL产生血浆甘油三酯的显著增加,这也在具有不同盘状颗粒的其他动物模型中显示(参见Kempen等人,2013,J Lipid Res 54:2341-2353)。有趣的是,本实施例中描述的结果表明,在肾脏中没有CER-001的积累,在治疗动物的尿液中也没有检测到人apoA-I。
5.4实施例4:CER-001重塑和对LCAT缺乏症患者肾脏的影响该研究的目的是评估CER-001对与LCAT缺乏症相关的肾病的影响。
研究中使用了三组动物:
-LCAT-/-小鼠(参见Manzini等人,2015年,Vascul Pharmacol 74:114-121)
-注射LpX作为肾病模型的LCAT-/-小鼠(参见Ossoli等人,2016,PlosOne 11:e0150083)
-WT小鼠
如前所述,通过在8至9个月大的LCAT-/-小鼠中注射LpX 1个月来创建肾脏疾病的小鼠模型(参见,Ossoli等人,2016,PlosOne
11:e0150083)。为了评估CER-001输注逆转肾脏疾病的能力,在9至10个月龄时,对注射了LCAT-/-LpX的小鼠进行为期1个月的CER-001(2.5、5和10mg/kg)注射治疗,每周3次。对照组小鼠(LCAT-/-注射LpX的小鼠)接受相同体积量的盐水溶液(图11)。
血浆脂质概况
在开始治疗前、LpX治疗后和处死时,分析了血浆脂质和脂蛋白。参考图12(数据是平均值±SEM。*与基础水平相比,P<0.05),施用LpX后,血浆总胆固醇水平增加,用CER-001治疗略微降低了血浆总胆固醇水平,其恢复到与基础值相当。
数据为平均值±SEM。*与基础水平相比,P<0.05。§P<0.05vs LpX
参见图13(数据为平均值±SEM。*P<0.05对基础水平),用LpX治疗不改变血浆甘油三酯水平;在用最高剂量(10mg/kg)的CER-001治疗后,甘油三酯显著降低,这也证实了在这种情况下,在上述实施例3中观察到的结果。
参见图14(数据为平均值±SEM。*P<0.05,**P<0.01和***P<0.001对基础水平,§§P<0.01vs LpX)LpX处理后血浆磷脂(以磷脂酰胆碱计)显著增加;用CER-001治疗不能逆转这种情况。该结果与上述实施例3中获得的结果形成对比,其中我们观察到磷脂酰胆碱的减少。
参见图15(数据为平均值±SEM。*P<0.01相对于基础水平)如先前报道的(参见Ossoli等人,2016,PlosOne 11:e0150083),观察到LpX给药后LCAT-/-小鼠中小HDL颗粒的形成,这可以解释LpX治疗后HDL-C水平的增加。在用最高剂量(10mg/kg)的CER-001治疗结束时,也观察到HDL-C水平增加。
参考图16D,通过FPLC对血浆脂蛋白的分析显示,在CER-001治疗结束时,在VLDL/LpX部分中存在磷脂峰;然而,参考图16B,与注射LpX后出现的相比,该峰向更大尺寸的颗粒移动。相反,参考图16C,在接受盐水的小鼠中,磷脂分布恢复到类似于基线。
参考图17A-17B,在CER-001治疗后观察到的磷脂增加可能是由于CER-001从治疗小鼠的肾小球中去除脂质(胆固醇和磷脂)的能力。
参考图18,在CER-001处理后观察到的磷脂的增加可能特别是由于源自LpX负载后的足细胞。
参见图19,移除的脂质聚集成大颗粒,可在VLDL区域检测到,但甘油三酯含量降低。
肾功能评价
通过ELISA和比色分析,并通过在开始治疗前、LpX治疗后和处死时测量血浆尿素氮,以尿中微量白蛋白与肌酐的比率来评估肾功能。参考图20(数据是平均值±SEM。**P<0.01和***P<0.001相对于基础水平,
§§P<0.01相对于LpX),如已经报道的,在LpX治疗后BUN水平没有改变(参见Ossoli等人,2016,PLoS one 11:e 0150083);在用盐水或CER-001治疗结束时,在所有组中都观察到BUN水平的降低。参考图21(数据是平均值±SEM。**P<0.01与基础水平相比,§§P<0.05vsLpX;2.5毫克CER-001的结果不可得),与以前报告的数据一致(见Ossoli等人,2016年,PlosOne11:e0150083),注射LpX的LCAT-/-小鼠显示尿液中的微克白蛋白/毫克肌酐比率增加了两倍多(UACR)。仅在用最高剂量(10mg/Kg)的CER-001治疗的小鼠中观察到UACR的显著减少,表明治疗后肾功能改善。
肾中的ApoA-I和ApoB
为了验证apoA-I和apoB在肾脏中的潜在累积,在最后一次注射后的最后24小时内收集尿样,并在研究结束时分析肾脏。免疫检测人类apoA-I(hapoA-I)和小鼠apoB(mapoB)的存在(参见Gomaraschi等人,2013,Biochem Pharmacol.85:525-530)。在所有组的治疗动物的肾脏和尿液中未检测到hapoA-I和mapoB。
肾的组织学分析
在治疗结束时,处死动物并收集肾脏用于组织学分析。在用高碘酸-希夫(PAS)试剂染色的三个微米切片中评估肾小球膜基质扩张,并且对每只动物检查至少50个肾小球。肾小球基质扩张的程度使用从0到3的分数来量化(0=没有肾小球基质扩张;1=最小;2=中等;3=弥漫性肾小球膜基质扩张)。活检由不知道实验组的同一位病理学家进行分析。
参考图22(数据为平均值±SD),在治疗结束时,在所有组的小鼠肾脏中观察到轻度肾小球膜基质扩张,各治疗之间无差异。在仅用LpX治疗(0.9±0.2)并在最后一次注射后24小时处死的LCAT-/-小鼠中报道了类似的肾小球膜基质扩张(参见Ossoli等人,2016,PlosOne 11:e0150083)。还进行了肾小管分析,并强调仅在两只小鼠(一只用盐水处理,另一只用2.5mg/kg CER-001处理)中出现最小空泡化,与肾小球改变无关。
肾超微结构分析
皮质肾组织的碎片在0.1M卡可基酸盐缓冲液中的2.5%戊二醛中固定过夜,并在相同缓冲液中重复洗涤。在1% OsO4中后固定后,样品通过逐渐升高等级的醇脱水并包埋在Epon树脂中。超薄切片用乙酸双氧铀替代物(UAR-EMS)和柠檬酸铅染色,并用PhilipsMorgagni电子显微镜检查。该分析在用盐水溶液处理的小鼠和用最高剂量(10mg/kg)的CER-001处理的小鼠中进行。
如图23所示,在两组中,观察到LCAT缺乏症肾病的典型超微结构改变(参见Santamarina-Fojo et al In:Scriver CR,Beaudet AL,Sly WS,Valle D,editors.TheMetabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases.New York:McGraw-Hill;2001.p.2817-33)并且已经在施用LpX后进行了描述(参见Ossoli等人,2016,PlosOne 11:e0150083)。这些改变包括在肾小球基底膜(GBM)中形成不规则的透明腔隙,其中包含膜状层状嗜锇致密包涵体,在肾小球膜中形成电子致密沉积物和致密区域,增厚的GBM和足细胞局灶性足突消失。用CER-001治疗显然没有改变超微结构改变的模式和实体。
在先前注射LpX的小鼠中用CER-001治疗后观察到的脂质修饰明显不同于在以上实施例3中观察到的变化。具体来说,总胆固醇和磷脂没有减少。
如以上实施例3所示,CER-001未在治疗动物的肾脏中积累。用最高剂量(10毫克/千克)的CER-001治疗促进了以UACR测量的肾功能的改善。然而,在处死时对肾脏进行的超微结构分析并未显示CER-001治疗小鼠的显著变化。
肾功能评价
除了测量尿血浆血尿素氮中微量白蛋白与肌酸酐的比率之外,还通过免疫荧光法评估了治疗前、注射LpX后和CER-001(10mg/kg)治疗后肾脏中肾病蛋白的表达。肾病蛋白是足细胞功能的相关蛋白。足细胞是一种高度特化的上皮细胞,具有足突,是肾小球滤过屏障的重要组成部分。相邻的足突由缝隙隔膜桥接,缝隙隔膜是由肾病蛋白和肾病蛋白样蛋白1形成的具有过滤缝隙的特殊细胞内连接,其作用是维持缝隙孔的完整性和肾脏过滤能力。如图24所示,与接受盐水的LCAT-/-小鼠相比,在LpX处理的LCAT-/-小鼠中,观察到肾病蛋白的信号强度降低。用10mg/kg的CER-001处理后,肾病蛋白表达显著增加,表明该处理能够逆转足细胞损伤。
使用分数对肾病蛋白表达进行量化,证实了图25中报道的结果。用最高剂量(10mg/kg)的CER-001治疗促进了肾功能的改善,以尿中微量白蛋白与肌酐的比率来衡量,与肾病蛋白表达增加相关。
除了测量尿血浆中微量白蛋白与肌酸酐的比率、尿素氮和肾中肾病蛋白的表达之外,还评估了LpX注射后和CER-001(10mg/kg)处理后巢蛋白的表达。巢蛋白是一种在完全分化的足细胞中表达的细胞骨架相关丝蛋白。由于据报道巢蛋白与所有三类细胞骨架蛋白相互作用,它参与细胞细胞骨架的组织,并在维持正常足细胞功能中发挥重要作用。如图26所示,与LCAT+/+小鼠相比,在LpX处理的LCAT-/-小鼠中观察到巢蛋白表达减少。在用10mg/kg的CER-001处理后,巢蛋白表达增加,表明该处理能够逆转足细胞损伤并恢复足细胞功能。使用分数对巢蛋白表达进行定量,证实了图27中报道的结果。
肾脏中的脂质含量
在治疗小鼠的肾脏中测量未酯化的胆固醇和磷脂的含量。在用最高剂量(10mg/kg)的CER-001处理后,未酯化的胆固醇的含量略微降低,而在处理后磷脂的总含量增加,这可能是由于用CER-001注射的磷脂的高含量(图28A-28B)。用最高剂量(10毫克/千克)的CER-001治疗促进了肾功能的改善,其通过尿中微量白蛋白与肌酐的比率来测量,与肾病蛋白和巢蛋白表达的增加相关。CER-001还能轻微降低肾脏中未酯化胆固醇的含量。
讨论
该实施例的研究显示了用CER-001治疗的Lcat-/-小鼠的脂质/脂蛋白谱的改善,以及在LCAT缺乏的肾病小鼠模型中用CER-001治疗后肾功能的改善。此外,该研究支持使用CER-001作为肾脏疾病的治疗药物。
6.5实施例5:LCAT缺乏症受试者的治疗
根据包括诱导方案、巩固方案和维持方案的治疗方案,对患有肾小球病的LCAT缺乏症(部分或完全)的受试者施用CER-001。
诱导方案包括在三周内施用九剂CER-001,第一剂在第1天施用,随后的剂在第1、2、4、7、9、11、14、16和18天施用。在诱导方案中施用的CER-001的剂量是10mg/kg,根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导方案之后,根据巩固方案对受试者施用CER-001,所述巩固方案包括在三周内施用六剂CER-001。诱导方案剂量在治疗的第21、24、28、31、35和38天给药。在诱导方案中施用的CER-001的剂量是10mg/kg,根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导方案后,根据维持方案对受试者施用CER-001,所述维持方案包括每周施用一次CER-001。维持方案的持续时间因受试者而异,且为至少一个月至无限期。在维持方案中施用的CER-001的剂量是10mg/kg或20mg/kg,根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导、巩固和维持方案中,CER-001以静脉输注方式给药。将CER-001的储备溶液在生理盐水(0.9% NaCl)中稀释至总体积在125至250ml之间。体重小于80kg的受试者每次输注总体积为125ml,而体重至少为80kg的受试者每次输注总体积为250ml。使用输液泵以250毫升/小时的固定速率给药CER-001。所有剂量均以250毫升/小时的恒定输注速率给药治疗方案维持或改善受试者的肾功能。
6.6实施例6:患有糖尿病肾病的受试者的治疗方案
根据包括诱导方案、巩固方案和维持方案的治疗方案,对患有糖尿病性肾病的受试者施用CER-001。
诱导方案包括在三周内施用九剂CER-001,第一剂在第1天施用,随后的剂量在第1、2、4、7、9、11、14、16和18天施用。在诱导方案中施用的CER-001的剂量是10mg/kg,根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导方案之后,根据巩固方案对受试者施用CER-001,所述巩固方案包括在三周内施用六剂CER-001。诱导方案剂量在治疗的第21、24、28、31、35和38天给药。在诱导方案中施用的CER-001的剂量是10mg/kg,根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导方案后,根据维持方案对受试者施用CER-001,所述维持方案包括每周施用一次CER-001。维持方案的持续时间因受试者而异,且为至少一个月至无限期。在维持方案中施用的CER-001的剂量是10mg/kg或20mg/kg,根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导、巩固和维持方案中,CER-001以静脉输注方式给药。将CER-001的储备溶液在生理盐水(0.9% NaCl)中稀释至总体积在125至250ml之间。体重小于80kg的受试者每次输注总体积为125ml,而体重至少为80kg的受试者每次输注总体积为250ml。使用输液泵以250毫升/小时的固定速率给药CER-001。所有剂量均以250毫升/小时的恒定输注速率给药。
治疗方案维持或改善受试者的肾功能。
7.具体实施方案
本发明的各种描述于以下编号段落所述的实施方案。
1.治疗患有肾病的受试者的方法,包括向所述受试者给药治疗有效量的CER-001。
2.实施方案1的方法,其包括根据维持方案向受试者施用CER-001,所述维持方案包括向受试者每3天或更多天一次施用CER-001的剂量。
3.实施方案1的方法,其包括
(a)根据诱导方案向受试者施用CER-001,其包括相隔1天或更多天向受试者施用至少三剂CER-001;且随后
(b)根据维持方案向受试者施用CER-001,其包括向受试者每3天或更多天一次施用CER-001的剂量。
4.实施方案1的方法,其包括:
(a)根据诱导方案向受试者施用CER-001,其包括相隔1天或更多天向受试者施用至少三剂CER-001;且随后
(b)根据巩固方案向受试者施用CER-001,其包括相隔2天或更多天向受试者施用至少两剂CER-001;且随后
(c)根据维持方案向受试者施用CER-001,其包括向受试者每3天或更多天一次施用CER-001的剂量。
5.实施方案3或实施方案4的方法,其中所述诱导方案包括在1周内向受试者施用至少三剂CER-001。
6.实施方案3或实施方案4的方法,其中诱导方案的剂量相隔不超过3天。
7.实施方案3至6任一项的方法,其中诱导方案的第二剂和后续剂与前一剂相隔一天、两天或三天。
8.实施方案3至7任一项的方法,其中所述诱导方案向受试者施用CER-001至少3周。
9.实施方案8的方法,其中所述诱导方案向受试者施用CER-001持续3周。
10.实施方案4至9任一项的方法,其中所述巩固方案包括在1周内向受试者施用至少两剂的CER-001。
11.实施方案4至10任一项的方法,其中巩固方案的各剂相隔不超过4天。
12.实施方案4至11任一项的方法,其中巩固方案的第二剂和后续剂与前一剂相隔3天或4天。
13.实施方案4至12任一项的方法,其中所述巩固方案向受试者施用CER-001至少3周。
14.实施方案13的方法,其中所述巩固方案向受试者施用CER-001持续3周。
15.实施方案2至14任一项的方法,其中维持方案的剂量每5天或更多天一次给药。
16.实施方案2至14任一项的方法,其中维持方案的剂量每周一次给药。
17.实施方案16的方法,其中维持方案的剂量在严格的每周日期前后+/-2天给药。
18.实施方案2至14任一项的方法,其中维持方案的剂量每周两次给药。
19.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用三剂或更多剂CER-001。
20.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用四剂或更多剂CER-001。
21.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用五剂或更多剂CER-001。
22.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用六剂或更多剂CER-001。
23.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用七剂或更多剂CER-001。
24.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用八剂或更多剂CER-001。
25.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用九剂或更多剂CER-001。
26.实施方案25的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用九剂的CER-001。
27.实施方案26的方法,其中所述诱导方案包括在第一天向受试者施用第一剂的CER-001且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向受试者施用诱导方案的随后的剂。
28.实施方案3至18任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用十剂或更多剂CER-001。
29.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用三剂或更多剂CER-001。
30.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用四剂或更多剂CER-001。
31.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用五剂或更多剂CER-001。
32.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用六剂或更多剂CER-001。
33.实施方案32的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用六剂的CER-001。
34.实施方案33的方法,其中所述巩固方案包括在第一天开始的诱导方案之后在第21、24、28、31、35和38天向受试者施用六剂的CER-001。
35.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用七剂或更多剂CER-001。
36.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用八剂或更多剂CER-001。
37.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用九剂或更多剂CER-001。
38.实施方案4至28任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用十剂或更多剂CER-001。
39.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少1个月。
40.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少2个月。
41.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少3个月。
42.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续至少6个月。
43.实施方案v任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少9个月。
44.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少1年。
45.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少18个月。
46.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少2年。
47.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案向受试者无限期施用CER-001。
48.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案包括施用CER-001持续16或更多周。
49.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案包括施用CER-001持续20或更多周。
50.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案包括施用CER-001持续30或更多周。
51.实施方案2至38任一项的方法,其中所述维持方案包括施用CER-001持续40或更多周。
52.实施方案3至51任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
53.实施方案52的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
54.实施方案52的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
55.实施方案52的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
56.实施方案52的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
57.实施方案52的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
58.实施方案3至51任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
59.实施方案58的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
60.实施方案58的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
61.实施方案58的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
62.实施方案58的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
63.实施方案4至62任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
64.实施方案63的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
65.实施方案63的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
66.实施方案63的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
67.实施方案63的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
68.实施方案63的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
69.实施方案4至62任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
70.实施方案69的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
71.实施方案69的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
72.实施方案69的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
73.实施方案69的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
74.实施方案2至73任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
75.实施方案74的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
76.实施方案74的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
77.实施方案74的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
78.实施方案74的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
79.实施方案74的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
80.实施方案74的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为20mg/kg(基于蛋白质重量)。
81.实施方案2至73任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
82.实施方案81的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
83.实施方案81的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
84.实施方案81的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
85.实施方案81的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
86.实施方案1至85任一项的方法,其中所述CER-001通过输注给药。
87.实施方案3至86任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
88.实施方案3至86任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量不同。
89.实施方案88的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量大于诱导方案中施用的CER-001的剂量。
90.实施方案89的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍。
91.实施方案90的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的剂量的2倍。
92.实施方案89至91任一项的方法,其中CER-001通过输注给药且维持方案中CER-001的各次输注的持续时间长于巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间。
93.实施方案92的方法,其中维持方案中CER-001的各次输注的持续时间是巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间的两倍。
94.实施方案4至93任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
95.实施方案4至93任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量不同。
96.实施方案95的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量大于巩固方案中施用的剂量。
97.实施方案96的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为巩固方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍。
98.实施方案97的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为巩固方案中施用的剂量的2倍。
99.实施方案96至98任一项的方法,其中CER-001通过输注给药且维持方案中CER-001的各次输注的持续时间长于巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间。
100.实施方案99的方法,其中维持方案中CER-001的各次输注的持续时间是巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间的两倍。
101.实施方案1至100任一项的方法,其中所述受试者具有肾小球病。
102.实施方案1至101任一项的方法,其中所述受试者具有LCAT缺乏。
103.实施方案102的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为60%或更小。
104.实施方案102的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至60%。
105.实施方案102的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至50%。
106.实施方案102的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至25%。
107.实施方案102的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为25%至60%。
108.实施方案102的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为25%至50%。
109.实施方案102至108任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至4μg/ml。
110.实施方案102至108任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至3μg/ml。
111.实施方案102至108任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至2μg/ml。
112.实施方案102至108任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为1μg/ml至4μg/ml。
113.实施方案102至108任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为1μg/ml至3μg/ml。
114.实施方案102至113任一项的方法,其中所述LCAT缺乏为获得性LCAT缺乏。
115.实施方案114的方法,其中所述LCAT缺乏不是由于LCAT突变。
116.实施方案1至113任一项的方法,其中所述受试者具有LCAT突变。
117.实施方案116的方法,其中所述受试者对LCAT突变为纯合的。
118.实施方案116的方法,其中所述受试者对LCAT突变为杂合的。
119.实施方案1至118任一项的方法,其中所述受试者具有糖尿病肾病。
120.实施方案1至119任一项的方法,其中所述受试者具有慢性肾病(CKD)。
121.实施方案1至120任一项的方法,其中所述受试者患有肝病。
122.实施方案121的方法,其中所述受试者具有慢性肝病。
123.实施方案121的方法,其中所述受试者具有酒精性肝病。
124.实施方案1至123任一项的方法,其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)的风险。
125.实施方案124的方法,其中所述CER-001的治疗有效量为有效预防HRS的量。
126.实施方案124的方法,其中所述CER-001的治疗有效量为有效延迟HRS的发生和/或减少HRS的严重性的量。
127.实施方案1至123任一项的方法,其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)。
128.实施方案127的方法,其中所述HRS为1型HRS。
129.实施方案127的方法,其中所述HRS为2型HRS。
130.实施方案1至129任一项的方法,其中所述受试者正经历肾透析。
131.实施方案1至129任一项的方法,其中所述受试者不是正经历肾透析。
132.实施方案131的方法,其中所述治疗延迟受试者对肾透析的需求。
133.实施方案1至132任一项的方法,其中所述受试者已经历肾移植。
134.实施方案1至132任一项的方法,其中所述受试者未经历肾移植。
135.实施方案1至134任一项的方法,其中所述治疗延迟受试者对肾移植的需求。
136.实施方案1至135任一项的方法,其中抗组胺剂在施用一个或多个CER-001剂量之前施用。
137.实施方案1至136任一项的方法,其中所述受试者还用脂质控制药物治疗。
138.实施方案137的方法,其中所述脂质控制药物包括他汀类。
139.实施方案139的方法,其中所述他汀类为阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀。
140.实施方案137至139任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括胆固醇吸收抑制剂。
141.实施方案140的方法,其中所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
142.实施方案137至141任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括烟酸。
143.实施方案137至142任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括阿司匹林。
144.实施方案137至143任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂。
145.实施方案144的方法,其中所述PCSK9抑制剂为抗体。
146.实施方案145的方法,其中所述抗体为阿利库单抗、伯考赛珠单抗、依洛尤单抗、1D05-IgG2或LY3015014。
147.实施方案144的方法,其中所述PCSK9抑制剂为RNAi治疗剂。
148.实施方案147的方法,其中所述RNAi治疗剂为ALN-PCSSC。
149.实施方案137至148任一项的方法,进一步包括向受试者施用治疗有效量的脂质控制药物。
150.治疗患有肾病的受试者的方法,包括向受试者给药治疗有效量的CER-001,任选根据以下给药方案,其包括:
(a)诱导方案;和/或
(b)巩固方案;和/或
(c)维持方案。
151.实施方案150的方法,其包括根据诱导方案给药一剂或多剂的CER-001。
152.实施方案151的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用多剂CER-001。
153.实施方案152的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用至少三剂CER-001。
154.实施方案152或实施方案153的方法,其中诱导方案中的多剂相隔1天或多天。
155.实施方案150至154中任一项的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔不超过3天。
156.实施方案155的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至3天。
157.实施方案155的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔2至3天。
158.实施方案155的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至2天。
159.实施方案150至158任一项的方法,其中所述诱导方案持续至少1周。
160.实施方案159的方法,其中所述诱导方案持续2周。
161.实施方案159的方法,其中所述诱导方案持续3周。
162.实施方案150至161任一项的方法,其中诱导方案包括向受试者每周给药三剂CER-001。
163.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用四剂或更多剂CER-001。
164.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用五剂或更多剂CER-001。
165.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用六剂或更多剂CER-001。
166.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用七剂或更多剂CER-001。
167.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用八剂或更多剂CER-001。
168.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用九剂或更多剂CER-001。
169.实施方案168的方法,其中所述诱导方案包括在第一天向受试者施用第一剂的CER-001且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向受试者施用诱导方案的随后的剂。
170.实施方案150至162任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用十剂或更多剂CER-001。
171.实施方案150至170任一项的方法,其包括根据巩固方案向受试者给药一剂或多剂的CER-001。
172.实施方案171的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用多剂CER-001。
173.实施方案172的方法,其中巩固方案中的多个剂相隔2天或更多天。
174.实施方案171至173任一项的方法,其中所述巩固方案包括在1周内向受试者施用至少两剂的CER-001。
175.实施方案171至174任一项的方法,其中巩固方案的各剂相隔不超过4天。
176.实施方案171至175任一项的方法,其中巩固方案的各剂彼此相隔3天或4天。
177.实施方案171至176任一项的方法,其中所述巩固方案持续至少3周。
178.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用三剂或更多剂CER-001。
179.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用四剂或更多剂CER-001。
180.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用五剂或更多剂CER-001。
181.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用六剂或更多剂CER-001。
182.实施方案181的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用六剂的CER-001。
183.实施方案182的方法,其中所述巩固方案包括在第一天开始的诱导方案之后在第21、24、28、31、35和38天向受试者施用六剂的CER-001。
184.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用七剂或更多剂CER-001。
185.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用八剂或更多剂CER-001。
186.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用九剂或更多剂CER-001。
187.实施方案171至177任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用十剂或更多剂CER-001。
188.实施方案150至187任一项的方法,其包括根据维持方案向受试者给药多剂CER-001。
189.实施方案188的方法,其中所述维持方案包括向受试者每3天或更多天一次施用CER-001的剂量。
190.实施方案188的方法,其中所述维持方案包括向受试者每5天或更多天一次施用CER-001的剂量。
191.实施方案188的方法,其中所述维持方案包括向受试者每周施用CER-001的剂量。
192.实施方案191的方法,其中维持方案的剂量在严格的每周日期前后+/-2天给药。
193.实施方案188的方法,其中所述维持方案包括向受试者每周两次施用CER-001的剂量。
194.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少1个月。
195.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少2个月。
196.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少3个月。
197.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少6个月。
198.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少9个月。
199.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少1年。
200.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少18个月。
201.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少2年。
202.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者无限期施用CER-001。
203.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续16或更多周。
204.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续20或更多周。
205.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续30或更多周。
206.实施方案188至193任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续40或更多周。
207.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
208.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
209.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
210.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
211.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
212.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
213.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
214.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
215.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
216.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
217.实施方案150至206任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
218.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
219.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
220.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
221.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
222.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
223.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
224.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
225.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
226.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
227.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
228.实施方案150至217任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
229.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
230.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
231.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
232.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
233.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
234.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
235.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为20mg/kg(基于蛋白质重量)。
236.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
237.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
238.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
239.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
240.实施方案150至228任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
241.实施方案150至240任一项的方法,其包括维持方案且其中维持方案中施用的CER-001的剂量通过输注给药。
242.实施方案150至241任一项的方法,其包括诱导方案和维持方案二者。
243.实施方案242的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
244.实施方案242的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量不同。
245.实施方案244的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量大于诱导方案中施用的CER-001的剂量。
246.实施方案245的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍。
247.实施方案245的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的剂量的2倍。
248.实施方案150至247任一项的方法,其包括巩固方案和维持方案二者。
249.实施方案248的方法,其中CER-001通过输注给药。
250.实施方案249的方法,其中维持方案中CER-001的各次输注的持续时间长于巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间。
251.实施方案250的方法,其中维持方案中CER-001的各次输注的持续时间是巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间的两倍。
252.实施方案248至251任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
253.实施方案248至251任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量不同。
254.实施方案253的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量大于巩固方案中施用的剂量。
255.实施方案253的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为巩固方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍。
256.实施方案253的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为巩固方案中施用的剂量的2倍。
257.实施方案150至256任一项的方法,其中所述受试者具有肾小球病。
258.实施方案150至257任一项的方法,其中所述受试者具有LCAT缺乏。
259.实施方案258的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为60%或更小。
260.实施方案258的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至60%。
261.实施方案258的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至50%。
262.实施方案258的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至25%。
263.实施方案258的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为25%至60%。
264.实施方案258的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为25%至50%。
265.实施方案258至264任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至4μg/ml。
266.实施方案258至264任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至3μg/ml。
267.实施方案258至264任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至2μg/ml。
268.实施方案258至264任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为1μg/ml至4μg/ml。
269.实施方案258至264任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为1μg/ml至3μg/ml。
270.实施方案258至269任一项的方法,其中所述LCAT缺乏为获得性LCAT缺乏。
271.实施方案270的方法,其中所述LCAT缺乏不是由于LCAT突变。
272.实施方案150至269任一项的方法,其中所述受试者具有LCAT突变。
273.实施方案272的方法,其中所述受试者对LCAT突变为纯合的。
274.实施方案272的方法,其中所述受试者对LCAT突变为杂合的。
275.实施方案150至274任一项的方法,其中所述受试者具有糖尿病肾病。
276.实施方案150至275任一项的方法,其中所述受试者具有慢性肾病(CKD)。
277.实施方案150至276任一项的方法,其中所述受试者患有肝病。
278.实施方案277的方法,其中所述受试者具有慢性肝病。
279.实施方案277的方法,其中所述受试者具有酒精性肝病。
280.实施方案150至279任一项的方法,其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)的风险。
281.实施方案280的方法,其中所述CER-001的治疗有效量为有效预防HRS的量。
282.实施方案280的方法,其中所述CER-001的治疗有效量为有效延迟HRS的发生和/或减少HRS的严重性的量。
283.实施方案150至279任一项的方法,其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)。
284.实施方案283的方法,其中所述HRS为1型HRS。
285.实施方案283的方法,其中所述HRS为2型HRS。
286.实施方案150至285任一项的方法,其中所述受试者正经历血液透析。
287.实施方案150至285任一项的方法,其中所述受试者为血液透析的候选者。
288.实施方案287的方法,其中所述治疗延迟受试者对开始血液透析的需求。
289.实施方案150至288任一项的方法,其中所述受试者已经历肾移植。
290.实施方案150至288任一项的方法,其中所述受试者未经历肾移植。
291.实施方案150至290任一项的方法,其中所述治疗延迟受试者对肾移植的需求。
292.实施方案150至291任一项的方法,其中抗组胺剂在施用一个或多个CER-001剂量之前施用。
293.实施方案150至292任一项的方法,其中所述受试者还用脂质控制药物治疗。
294.实施方案293的方法,其中所述脂质控制药物包括他汀类。
295.实施方案294的方法,其中所述他汀类为阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀。
296.实施方案293至295任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括胆固醇吸收抑制剂。
297.实施方案296的方法,其中所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
298.实施方案293至297任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括烟酸。
299.实施方案293至298任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括阿司匹林。
300.实施方案293至299任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂。
301.实施方案300的方法,其中所述PCSK9抑制剂为抗体。
302.实施方案301的方法,其中所述抗体为阿利库单抗、伯考赛珠单抗、依洛尤单抗、1D05-IgG2或LY3015014。
303.实施方案300的方法,其中所述PCSK9抑制剂为RNAi治疗剂。
304.实施方案303的方法,其中所述RNAi治疗剂为ALN-PCSSC。
305.实施方案293至304任一项的方法,进一步包括向受试者施用治疗有效量的脂质控制药物。
306.治疗患有肾病的受试者的方法,包括向受试者给药治疗有效量的CER-001,任选根据以下给药方案,其包括:
(a)诱导方案;和/或
(b)巩固方案;和/或
(c)维持方案。
307.实施方案306的方法,其包括根据诱导方案给药一剂或多剂的CER-001。
308.实施方案307的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用多剂CER-001。
309.实施方案308的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用至少三剂CER-001。
310.实施方案308或实施方案309的方法,其中诱导方案中的多剂相隔1天或多天。
311.实施方案306至310中任一项的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔不超过3天。
312.实施方案311的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至3天。
313.实施方案311的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔2至3天。
314.实施方案311的方法,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至2天。
315.实施方案306至314任一项的方法,其中所述诱导方案持续至少1周。
316.实施方案315的方法,其中所述诱导方案持续2周。
317.实施方案315的方法,其中所述诱导方案持续3周。
318.实施方案306至317任一项的方法,其中诱导方案包括向受试者每周给药三剂CER-001。
319.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用四剂或更多剂CER-001。
320.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用五剂或更多剂CER-001。
321.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用六剂或更多剂CER-001。
322.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用七剂或更多剂CER-001。
323.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用八剂或更多剂CER-001。
324.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用九剂或更多剂CER-001。
325.实施方案324的方法,其中所述诱导方案包括在第一天向受试者施用第一剂的CER-001且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向受试者施用诱导方案的随后的剂。
326.实施方案306至318任一项的方法,其中所述诱导方案包括向受试者施用十剂或更多剂CER-001。
327.实施方案306至326任一项的方法,其包括根据巩固方案向受试者给药一剂或多剂的CER-001。
328.实施方案327的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用多剂CER-001。
329.实施方案328的方法,其中巩固方案中的多个剂相隔2天或更多天。
330.实施方案327至329任一项的方法,其中所述巩固方案包括在1周内向受试者施用至少两剂的CER-001。
331.实施方案327至330任一项的方法,其中巩固方案的各剂相隔不超过4天。
332.实施方案327至331任一项的方法,其中巩固方案的各剂彼此相隔3天或4天。
333.实施方案327至332任一项的方法,其中所述巩固方案持续至少3周。
334.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用三剂或更多剂CER-001。
335.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用四剂或更多剂CER-001。
336.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用五剂或更多剂CER-001。
337.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用六剂或更多剂CER-001。
338.实施方案337的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用六剂的CER-001。
339.实施方案338的方法,其中所述巩固方案包括在第一天开始的诱导方案之后在第21、24、28、31、35和38天向受试者施用六剂的CER-001。
340.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用七剂或更多剂CER-001。
341.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用八剂或更多剂CER-001。
342.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用九剂或更多剂CER-001。
343.实施方案327至333任一项的方法,其中所述巩固方案包括向受试者施用十剂或更多剂CER-001。
344.实施方案306至343任一项的方法,其包括根据维持方案向受试者给药多剂CER-001。
345.实施方案344的方法,其中所述维持方案包括向受试者每3天或更多天一次施用CER-001的剂量。
346.实施方案344的方法,其中所述维持方案包括每5天或更多天一次向受试者施用CER-001的剂量。
347.实施方案344的方法,其中所述维持方案包括每周向受试者施用CER-001的剂量。
348.实施方案347的方法,其中维持方案的剂量在严格的每周日期前后+/-2天给药。
349.实施方案344的方法,其中所述维持方案包括向受试者施用CER-001的剂量每周两次。
350.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少1个月。
351.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少2个月。
352.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少3个月。
353.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少6个月。
354.实施方案v任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少9个月。
355.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少1年。
356.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少18个月。
357.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001至少2年。
358.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者无限期施用CER-001。
359.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续16或更多周。
360.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续20或更多周。
361.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续30或更多周。
362.实施方案344至349任一项的方法,其中所述维持方案向受试者施用CER-001持续40或更多周。
363.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
364.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
365.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
366.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
367.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
368.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
369.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
370.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
371.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
372.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
373.实施方案306至362任一项的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
374.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
375.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
376.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
377.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
378.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
379.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
380.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
381.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
382.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
383.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
384.实施方案306至373任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
385.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
386.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
387.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
388.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
389.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为8mg/kg(基于蛋白质重量)。
390.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为10mg/kg(基于蛋白质重量)。
391.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为20mg/kg(基于蛋白质重量)。
392.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为300mg至3000mg。
393.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为300mg至1500mg。
394.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为400mg至1500mg。
395.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1200mg。
396.实施方案306至384任一项的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为500mg至1000mg。
397.实施方案306至396任一项的方法,其包括维持方案且其中维持方案中施用的CER-001的剂量通过输注给药。
398.实施方案306至397任一项的方法,其包括诱导方案和维持方案二者。
399.实施方案398的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
400.实施方案398的方法,其中诱导方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量不同。
401.实施方案400的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量大于诱导方案中施用的CER-001的剂量。
402.实施方案401的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍。
403.实施方案401的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的剂量的2倍。
404.实施方案306至403任一项的方法,其包括巩固方案和维持方案二者。
405.实施方案404的方法,其中CER-001通过输注给药。
406.实施方案405的方法,其中维持方案中CER-001的各次输注的持续时间长于巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间。
407.实施方案406的方法,其中维持方案中CER-001的各次输注的持续时间是巩固方案中CER-001的各次输注的持续时间的两倍。
408.实施方案404至407任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
409.实施方案404至407任一项的方法,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量不同。
410.实施方案409的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量大于巩固方案中施用的剂量。
411.实施方案409的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为巩固方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍。
412.实施方案409的方法,其中维持方案中施用的CER-001的剂量为巩固方案中施用的剂量的2倍。
413.实施方案306至412任一项的方法,其中所述受试者具有肾小球病。
414.实施方案306至413任一项的方法,其中所述受试者具有LCAT缺乏。
415.实施方案414的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为60%或更小。
416.实施方案414的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至60%。
417.实施方案414的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至50%。
418.实施方案414的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为0%至25%。
419.实施方案414的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为25%至60%。
420.实施方案414的方法,其中所述受试者具有的胆固醇酯(CE)与总胆固醇(TC)的比例为25%至50%。
421.实施方案414至420任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至4μg/ml。
422.实施方案414至420任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至3μg/ml。
423.实施方案414至420任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为0μg/ml至2μg/ml。
424.实施方案414至420任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为1μg/ml至4μg/ml。
425.实施方案414至420任一项的方法,其中所述受试者具有的血浆LCAT浓度为1μg/ml至3μg/ml。
426.实施方案414至425任一项的方法,其中所述LCAT缺乏为获得性LCAT缺乏。
427.实施方案426的方法,其中所述LCAT缺乏不是由于LCAT突变。
428.实施方案306至425任一项的方法,其中所述受试者具有LCAT突变。
429.实施方案428的方法,其中所述受试者对LCAT突变为纯合的。
430.实施方案428的方法,其中所述受试者对LCAT突变为杂合的。
431.实施方案306至430任一项的方法,其中所述受试者具有糖尿病肾病。
432.实施方案306至431任一项的方法,其中所述受试者具有慢性肾病(CKD)。
433.实施方案306至432任一项的方法,其中所述受试者患有肝病。
434.实施方案433的方法,其中所述受试者具有慢性肝病。
435.实施方案433的方法,其中所述受试者具有酒精性肝病。
436.实施方案306至435任一项的方法,其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)的风险。
437.实施方案436的方法,其中所述CER-001的治疗有效量为有效预防HRS的量。
438.实施方案436的方法,其中所述CER-001的治疗有效量为有效延迟HRS的发生和/或减少HRS的严重性的量。
439.实施方案306至435任一项的方法,其中所述受试者具有肝肾综合征。
440.实施方案439的方法,其中所述HRS为1型HRS。
441.实施方案439的方法,其中所述HRS为2型HRS。
442.实施方案306至441任一项的方法,其中所述受试者正经历血液透析。
443.实施方案306至441任一项的方法,其中所述受试者为血液透析的候选者。
444.实施方案443的方法,其中所述治疗延迟受试者对开始血液透析的需求。
445.实施方案306至444任一项的方法,其中所述受试者已经历肾移植。
446.实施方案306至444任一项的方法,其中所述受试者未经历肾移植。
447.实施方案306至446任一项的方法,其中所述治疗延迟受试者对肾移植的需求。
448.实施方案306至447任一项的方法,其中抗组胺剂在施用一个或多个CER-001剂量之前施用。
449.实施方案306至448任一项的方法,其中所述受试者还用脂质控制药物治疗。
450.实施方案449的方法,其中所述脂质控制药物包括他汀类。
451.实施方案450的方法,其中所述他汀类为阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀。
452.实施方案449至451任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括胆固醇吸收抑制剂。
453.实施方案452的方法,其中所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
454.实施方案449至453任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括烟酸。
455.实施方案449至454任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括阿司匹林。
456.实施方案449至455任一项的方法,其中所述脂质控制药物包括前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂。
457.实施方案456的方法,其中所述PCSK9抑制剂为抗体。
458.实施方案457的方法,其中所述抗体为阿利库单抗、伯考赛珠单抗、依洛尤单抗、1D05-IgG2或LY3015014。
459.实施方案456的方法,其中所述PCSK9抑制剂为RNAi治疗剂。
460.实施方案459的方法,其中所述RNAi治疗剂为ALN-PCSSC。
461.实施方案449至460任一项的方法,进一步包括向受试者施用治疗有效量的脂质控制药物。
462.实施方案1至461任一项的方法,其中所述CER-001为脂蛋白复合物,其包含ApoA-I重量:总磷脂重量比为1:2.7+/-20%的ApoA-I和磷脂以及鞘磷脂:DPPG重量:重量比为97:3+/-20%的磷脂鞘磷脂和DPPG。
463.实施方案1至461任一项的方法,其中所述CER-001为脂蛋白复合物,其包含ApoA-I重量:总磷脂重量比为1:2.7+/-10%的ApoA-I和磷脂以及鞘磷脂:DPPG重量:重量比为97:3+/-10%的磷脂鞘磷脂和DPPG。
464.实施方案1至461任一项的方法,其中所述CER-001为脂蛋白复合物,其包含ApoA-I重量:总磷脂重量比为1:2.7的ApoA-I和磷脂以及鞘磷脂:DPPG重量:重量比为97:3的磷脂鞘磷脂和DPPG。
465.实施方案462至464任一项的方法,其中所述ApoA-I具有的氨基酸序列为WO2012/109162的SEQ ID NO:1的氨基酸25-267。
466.实施方案393至396任一项的方法,其中所述ApoA-I重组表达。
467.实施方案462至466任一项的方法,其中所述CER-001包括天然鞘磷脂。
468.实施方案467的方法,其中所述天然鞘磷脂为鸡蛋鞘磷脂。
469.实施方案462至466任一项的方法,其中所述CER-001包括合成鞘磷脂。
470.实施方案469的方法,其中所述合成鞘磷脂为棕榈酰基鞘磷脂。
471.实施方案1至470任一项的方法,其中CER-001以以下制剂形式施用,其中CER-001为至少95%均匀的。
472.实施方案471的方法,其中CER-001以以下制剂形式施用,其中CER-001为至少97%均匀的。
473.实施方案471的方法,其中CER-001以以下制剂形式施用,其中CER-001为至少98%均匀的。
474.实施方案471的方法,其中CER-001以以下制剂形式施用,其中CER-001为至少99%均匀的。
虽然已对各种具体实施方案进行了说明和描述,但应理解,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可进行各种变更。
8.通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文件均以引用的方式全文并入本文,如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件都以引用的方式单独并入本文一样。
本说明书中包含的文件、动作、材料、装置、物品等的任何讨论仅用于为本公开内容提供背景。不应认为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分,或者是与本公开相关的领域中的公知常识,因为其在本申请的优先权日之前已经存在。
Claims (45)
1.CER-001,其用于在受试者中治疗肾病的方法中。
2.根据权利要求1所述使用的CER-001,其中所述受试者具有肾小球病。
3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的CER-001,其中所述受试者具有LCAT缺乏,任选其中所述LCAT缺乏为获得性LCAT缺乏。
4.根据权利要求1至3任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者具有LCAT突变,任选其中所述受试者对LCAT突变为纯合的或对LCAT突变为杂合的。
5.根据权利要求1至4任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者具有糖尿病肾病。
6.根据权利要求1至5任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者具有慢性肾病(CKD)。
7.根据权利要求1至6任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)或有患HRS的风险。
8.根据权利要求1至7任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者正经历血液透析。
9.根据权利要求1至7任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者为血液透析的候选者,任选其中所述治疗延迟受试者对开始血液透析的需求。
10.根据权利要求1至9任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者已经历肾移植。
11.根据权利要求1至9任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者未经历肾移植。
12.根据权利要求1至11任一项所述使用的CER-001,其中所述治疗延迟受试者对肾移植的需求。
13.根据权利要求1至12任一项所述使用的CER-001,其中在所述方法中根据以下给药方案将CER-001给药于受试者,其包括:
(a)诱导方案;和/或
(b)巩固方案;和/或
(c)维持方案。
14.根据权利要求13所述使用的CER-001,其中所述给药方案包括诱导方案,其包括一剂或多剂的CER-001。
15.根据权利要求14所述使用的CER-001,其中所述诱导方案包括多剂CER-001,任选其中:
(a)诱导方案包括至少三剂CER-001;和/或
(b)诱导方案中的多剂相隔1天或多天。
16.根据权利要求14或15所述使用的CER-001,其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔不超过3天,任选其中:
(a)诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至3天;
(b)诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔2至3天;或
(c)诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至2天。
17.根据权利要求14至16任一项所述使用的CER-001,其中所述诱导方案持续至少1周。
18.根据权利要求17所述使用的CER-001,其中所述诱导方案持续2周或3周。
19.根据权利要求14至18任一项所述使用的CER-001,其中诱导方案包括向受试者每周给药三剂CER-001。
20.根据权利要求14至19任一项所述使用的CER-001,其中所述诱导方案包括向受试者施用:
(a)四剂或更多剂CER-001;
(b)五剂或更多剂CER-001;
(c)六剂或更多剂CER-001;
(d)七剂或更多剂CER-001;
(e)八剂或更多剂CER-001;或
(f)九剂或更多剂CER-001。
21.根据权利要求20所述使用的CER-001,其中所述诱导方案包括经3周给药九剂的CER-001。
22.根据权利要求20所述使用的CER-001,其中所述诱导方案包括在第一天向所述受试者施用第一剂的CER-001且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向所述受试者施用诱导方案的随后的剂。
23.根据权利要求13至22任一项所述使用的CER-001,其中所述给药方案包括巩固方案,任选其中所述巩固方案包括多剂CER-001。
24.根据权利要求23所述使用的CER-001,其中所述巩固方案中的多个剂相隔2天或更多天。
25.根据权利要求23或权利要求24所述使用的CER-001,其中所述巩固方案包括在1周内向所述受试者施用至少两剂的CER-001。
26.根据权利要求23至25任一项所述使用的CER-001,其中所述巩固方案的各剂相隔不超过4天。
27.根据权利要求23至26任一项所述使用的CER-001,其中所述巩固方案的各剂彼此相隔3天或4天。
28.根据权利要求23至27任一项所述使用的CER-001,其中所述巩固方案持续至少3周。
29.根据权利要求23至28任一项所述使用的CER-001,其中所述巩固方案包括向所述受试者施用:
(a)三剂或更多剂CER-001;
(b)四剂或更多剂CER-001;
(c)五剂或更多剂CER-001;
(d)六剂或更多剂CER-001;
(e)七剂或更多剂CER-001;
(f)八剂或更多剂CER-001;
(g)九剂或更多剂CER-001;或
(h)十剂或更多剂CER-001。
30.根据权利要求29所述使用的CER-001,其中所述巩固方案包括经3周给药六剂的CER-001。
31.根据权利要求29所述使用的CER-001,其中所述巩固方案包括在第一天开始的诱导方案之后在第21、24、28、31、35和38天向所述受试者施用六剂的CER-001。
32.根据权利要求13至31任一项所述使用的CER-001,其中所述给药方案包括维持方案。
33.根据权利要求32所述使用的CER-001,其中所述维持方案包括向受试者施用CER-001的剂量:
(a)每3天或更多天一次;
(b)每5天或更多天一次;
(c)每周一次,任选其中所述维持方案的剂量在严格的每周日期前后+/-2天给药;或
(d)每周两次。
34.根据权利要求32或权利要求33所述使用的CER-001,其中所述维持方案包括向所述受试者施用CER-001:
(a)持续至少1个月;
(b)持续至少2个月;
(c)持续至少3个月;
(d)持续至少6个月;
(e)持续至少9个月;
(f)持续至少1年;
(g)持续至少18个月;
(h)持续至少2年;
(i)无限期;
(j)持续16或更多周;
(k)持续20或更多周;
(l)持续30或更多周;或
(m)持续40或更多周。
35.根据权利要求13至34任一项所述使用的CER-001,其中所述诱导方案中施用的CER-001的剂量为:
(a)4至30mg/kg(基于蛋白质重量);
(b)5至15mg/kg(基于蛋白质重量);
(c)10至20mg/kg(基于蛋白质重量);
(d)15至25mg/kg(基于蛋白质重量);
(e)8mg/kg(基于蛋白质重量);
(f)10mg/kg(基于蛋白质重量);
(g)300mg至3000mg;
(h)300mg至1500mg;
(i)400mg至1500mg;
(j)500mg至1200mg;或
(k)500mg至1000mg。
36.根据权利要求13至35任一项所述使用的CER-001,其中所述巩固方案中施用的CER-001的剂量为:
(a)4至30mg/kg(基于蛋白质重量);
(b)5至15mg/kg(基于蛋白质重量);
(c)10至20mg/kg(基于蛋白质重量);
(d)15至25mg/kg(基于蛋白质重量);
(e)8mg/kg(基于蛋白质重量);
(f)10mg/kg(基于蛋白质重量);
(g)300mg至3000mg;
(h)300mg至1500mg;
(i)400mg至1500mg;
(j)500mg至1200mg;或
(k)500mg至1000mg。
37.根据权利要求13至36任一项所述使用的CER-001,其中所述维持方案中施用的CER-001的剂量为:
(a)4至30mg/kg(基于蛋白质重量);
(b)5至15mg/kg(基于蛋白质重量);
(c)10至20mg/kg(基于蛋白质重量);
(d)15至25mg/kg(基于蛋白质重量);
(e)8mg/kg(基于蛋白质重量);
(f)10mg/kg(基于蛋白质重量);
(g)20mg/kg(基于蛋白质重量);
(h)300mg至3000mg;
(i)300mg至1500mg;
(j)400mg至1500mg;
(k)500mg至1200mg;或
(l)500mg至1000mg。
38.根据权利要求13至37任一项所述使用的CER-001,其包括诱导方案和维持方案二者。
39.根据权利要求38所述使用的CER-001,其中所述诱导方案中施用的CER-001的剂量和所述维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
40.根据权利要求38所述使用的CER-001,其中所述诱导方案中施用的CER-001的剂量和所述维持方案中施用的CER-001的剂量不同,任选其中:
(a)所述维持方案中施用的CER-001的剂量大于诱导方案中施用的CER-001的剂量;
(b)所述维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍;或
(c)维持方案中施用的CER-001的剂量为诱导方案中施用的剂量的2倍。
41.根据权利要求13至40任一项所述使用的CER-001,其包括巩固方案和维持方案二者。
42.根据权利要求41所述使用的CER-001,其中巩固方案中施用的CER-001的剂量和维持方案中施用的CER-001的剂量相同。
43.根据权利要求41所述使用的CER-001,其中所述巩固方案中施用的CER-001的剂量和所述维持方案中施用的CER-001的剂量不同,任选其中:
(a)所述维持方案中施用的CER-001的剂量大于所述巩固方案中施用的剂量;
(b)所述维持方案中施用的CER-001的剂量为所述巩固方案中施用的CER-001的剂量的1.5至3倍;或
(c)所述维持方案中施用的CER-001的剂量为所述巩固方案中施用的剂量的2倍。
44.根据权利要求1至43任一项所述使用的CER-001,其中在所述方法中抗组胺剂在施用一个或多个CER-001剂量之前施用。
45.根据权利要求1至44任一项所述使用的CER-001,其中所述受试者为用脂质控制药物治疗的受试者,任选其中所述脂质控制药物包括:
(a)他汀类,任选其中所述他汀类为阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀;
(b)胆固醇吸收抑制剂,任选其中所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝;
(c)烟酸;
(d)阿司匹林;
(e)前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂,任选其中所述PCSK9抑制剂为(i)抗体,任选其中所述抗体为阿利库单抗、伯考赛珠单抗、依洛尤单抗、1D05-IgG2或LY3015014,或(ii)RNAi治疗剂,任选其中所述RNAi治疗剂为ALN-PCSSC;或
(f)(a)-(e)的组合。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063011048P | 2020-04-16 | 2020-04-16 | |
US63/011,048 | 2020-04-16 | ||
US202063092072P | 2020-10-15 | 2020-10-15 | |
US63/092,072 | 2020-10-15 | ||
IBPCT/IB2021/000021 | 2021-01-07 | ||
PCT/IB2021/000021 WO2021209808A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-01-07 | Cer-001 therapy for treating kidney disease |
PCT/IB2021/000282 WO2021209822A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-04-15 | Cer-001 therapy for treating kidney disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115666720A true CN115666720A (zh) | 2023-01-31 |
Family
ID=76034906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180035372.6A Pending CN115666720A (zh) | 2020-04-16 | 2021-04-15 | 用于治疗肾病的cer-001疗法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11752163B2 (zh) |
EP (1) | EP4135838A1 (zh) |
JP (1) | JP2023522055A (zh) |
KR (1) | KR20230004606A (zh) |
CN (1) | CN115666720A (zh) |
AU (1) | AU2021254856A1 (zh) |
CA (1) | CA3177735A1 (zh) |
IL (1) | IL297046A (zh) |
MX (1) | MX2022012906A (zh) |
WO (1) | WO2021209822A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2021254856A1 (en) | 2020-04-16 | 2022-11-10 | Abionyx Pharma Sa | CER-001 therapy for treating kidney disease |
WO2023194798A1 (en) * | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Abionyx Pharma Sa | Methods for treating leukocytosis, endothelial dysfunction and carditis using lipid binding protein-based complexes |
WO2023237927A2 (en) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Abionyx Pharma Sa | Methods for treating hyperinflammatory conditions using lipid binding protein -based complexes |
WO2023237935A2 (en) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Abionyx Pharma Sa | Methods for treating acute conditions using lipid binding protein-based complexes |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5932536A (en) | 1994-06-14 | 1999-08-03 | The Rockefeller University | Compositions for neutralization of lipopolysaccharides |
US6046166A (en) | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
WO2004010939A2 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Esperion Therapeutics, Inc. | Methods of using non-human animal apoliprotein a-i protein |
US8206750B2 (en) | 2005-03-24 | 2012-06-26 | Cerenis Therapeutics Holding S.A. | Charged lipoprotein complexes and their uses |
RU2532222C2 (ru) | 2009-02-16 | 2014-10-27 | Серенис Терапьютикс Холдинг С.А, | Миметики аполипопротеина а-i |
PL2767546T3 (pl) | 2011-02-07 | 2019-04-30 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Kompleksy lipoproteinowe i ich wytwarzanie oraz ich zastosowania |
WO2012135046A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pegylated human hdl particle and process for production thereof |
US20140316154A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins |
EP2853259A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-01 | Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) | Reconstituted high density lipoproteins composition and uses thereof |
US20150316566A1 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Hdl therapy markers |
US10517924B2 (en) | 2014-11-24 | 2019-12-31 | Northwestern University | High density lipoprotein nanoparticles for inflammation |
WO2018022511A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions comprising a lecithin cholesterol acyltransferase variant and uses thereof |
EP3490579A1 (en) | 2016-07-27 | 2019-06-05 | Hartis-Pharma SA | Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders |
WO2018029505A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Cer-001 therapy for treating familial primary hypoalphalipoproteinemia |
FR3100715B1 (fr) | 2019-09-12 | 2023-09-29 | Francais Du Sang Ets | Utilisation de HDL dans la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte |
WO2021209808A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Abionyx Pharma Sa | Cer-001 therapy for treating kidney disease |
AU2021254856A1 (en) | 2020-04-16 | 2022-11-10 | Abionyx Pharma Sa | CER-001 therapy for treating kidney disease |
AU2021256086A1 (en) | 2020-04-16 | 2022-12-15 | Abionyx Pharma Sa | Methods for treating acute conditions using lipid binding protein- based complexes |
-
2021
- 2021-04-15 AU AU2021254856A patent/AU2021254856A1/en active Pending
- 2021-04-15 IL IL297046A patent/IL297046A/en unknown
- 2021-04-15 CA CA3177735A patent/CA3177735A1/en active Pending
- 2021-04-15 US US17/231,659 patent/US11752163B2/en active Active
- 2021-04-15 WO PCT/IB2021/000282 patent/WO2021209822A1/en unknown
- 2021-04-15 EP EP21726966.1A patent/EP4135838A1/en active Pending
- 2021-04-15 MX MX2022012906A patent/MX2022012906A/es unknown
- 2021-04-15 CN CN202180035372.6A patent/CN115666720A/zh active Pending
- 2021-04-15 KR KR1020227039570A patent/KR20230004606A/ko active Search and Examination
- 2021-04-15 JP JP2022562977A patent/JP2023522055A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-21 US US18/356,280 patent/US20240016824A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023522055A (ja) | 2023-05-26 |
CA3177735A1 (en) | 2021-10-21 |
MX2022012906A (es) | 2023-03-14 |
AU2021254856A1 (en) | 2022-11-10 |
US11752163B2 (en) | 2023-09-12 |
US20240016824A1 (en) | 2024-01-18 |
KR20230004606A (ko) | 2023-01-06 |
US20210322448A1 (en) | 2021-10-21 |
WO2021209822A1 (en) | 2021-10-21 |
IL297046A (en) | 2022-12-01 |
EP4135838A1 (en) | 2023-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN115666720A (zh) | 用于治疗肾病的cer-001疗法 | |
Panichi et al. | The link of biocompatibility to cytokine production | |
WO2021209808A1 (en) | Cer-001 therapy for treating kidney disease | |
US8048015B2 (en) | Methods and apparatus for creating particle derivatives of HDL with reduced lipid content | |
US20180355021A1 (en) | Methods and Apparatus for Creating Particle Derivatives of HDL with Reduced Lipid Content | |
Parolini et al. | Infusions of large synthetic HDL containing trimeric apoA-I stabilize atherosclerotic plaques in hypercholesterolemic rabbits | |
US20040106556A1 (en) | Method of treating and preventing alzheimer disease through administration of delipidated protein and lipoprotein particles | |
IL297114A (en) | Preparations that include 15-hepe for the treatment or prevention of hematological disorders, and/or related diseases | |
Aboshahba et al. | New Trends Approved in Management of Dyslipidaemia | |
Bawakhan | Association Between Nutritional Indicators and Hemodialysis Adequacy in End Stage Renal Disease Patients Attending Nephrology Unit in Kims, Hubli | |
JP2006160757A (ja) | 脂質代謝異常治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |