KR20220143063A - 암의 치료에 유용한 TGFβ 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 - Google Patents

암의 치료에 유용한 TGFβ 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 Download PDF

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Abstract

TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 (LNP) 및 고체-지질 나노입자 (SLNP)와 LNP 및 SLNP의 제조 방법이 본원에 개시된다. TB 전구약물 조성물은 약물 모이어티, 지질 모이어티, 및 연결 단위를 포함하며, ALK5를 억제한다. TB 전구약물은 리포솜 또는 고체-지질 나노입자로 제제화 및/또는 공동-제제화되어, 표적화된 약물 전달 비히클을 이용함으로써 암, 면역학적 장애 및 다른 질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

Description

암의 치료에 유용한 TGFβ 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/995,887을 우선권 주장하며, 그의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구 하에 이루어진 발명에 대한 권리의 진술
해당 없음
본원에 기재된 본 발명은 전구약물로부터의 활성 억제제의 방출 후에 형질전환 성장 인자 베타 1, 2 또는 3 ("TGFβ") 단백질에 의해 유발된 신호 전달을 억제하는 전구약물 조성물 및 이러한 전구약물을 포함하는 나노-제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 나노담체 (예를 들어 리포솜) 내에 제제화되고 인간에서 암 요법을 위한 비히클로서 사용되는 전구약물 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 전구약물의 다른 면역-조정 작용제 또는 전구약물과의 공동-제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 암 및 기타 면역 장애 및 질환의 치료에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 관상동맥 질환 다음으로 사망의 두 번째 주된 원인이다. 매년 수백만 명의 사람들이 암으로 사망하고, 미국에서만 암으로 인해 1년에 50만명을 훨씬 초과한 사람들이 사망하며, 2017년에는 1,688,780명의 새로운 암 사례가 진단되었다 (미국 암 학회(American Cancer Society)). 심장 질환으로 인한 사망은 유의하게 줄어들고 있지만, 암에 기인한 사망은 일반적으로 상승하고 있다. 다음 세기의 초반에는, 의학적 발전이 현재 추세를 바꾸지 않는 한, 암이 사망의 주된 원인이 될 것으로 예측된다.
몇몇 암은 두드러지게 높은 사망률을 갖는다. 특히, 폐 (모든 암 사망의 18.4%), 유방 (모든 암 사망의 6.6%), 결장 (모든 암 사망의 9.2%), 간 (모든 암 사망의 8.2%) 및 위 (모든 암 사망의 8.2%)의 암종이 전 세계적으로 모든 연령의 남녀 모두에 있어서 암 사망의 주요 원인에 해당된다 (GLOBOCAN 2018). 이들 및 실제 모든 다른 암종은 원발성 종양으로부터 멀리 떨어진 부위로 전이된다는 공통적인 치사성 특징을 공유하며, 아주 소수의 예외를 제외하고는 전이성 질환은 치명적이다. 게다가, 심지어 초기에 원발성 암에서 생존한 암 환자에게 있어서도, 공통적인 경험에 따르면 그의 삶이 급격하게 변화되는 것으로 나타났다. 많은 암 환자가 재발 또는 치료 실패의 가능성에 대한 인식으로 강한 불안을 경험한다. 많은 암 환자가 또한 치료 후 신체적 쇠약을 경험한다. 아울러, 많은 암 환자가 질환의 재발을 경험한다.
암 요법은 지난 수십 년에 걸쳐 개선되었고 생존율이 증가했지만, 암의 이질성은 여전히, 복수의 치료 양식을 이용하는 새로운 치료 전략을 요구한다. 이는 종종 표준 방사선요법 및/또는 화학요법으로 제한되는 해부학적 결정적 부위에서의 고형 종양 (예를 들어, 교모세포종, 두경부의 편평세포 암종 및 폐 선암종)을 치료하는 데에서 특히 그러하다. 그럼에도 불구하고, 이들 요법의 악영향은, 환자의 삶의 질을 저하시키는 심각한 부작용에 더하여, 국부적 재발, 원격 전이 및 제2 원발성 종양을 촉진하는 화학- 및 방사선 저항성이다.
TGFβ는 시토카인의 형질전환 성장 인자 베타 슈퍼패밀리의 폴리펩티드의 하위세트를 지칭한다. 이들은 세포 성장, 세포 증식, 세포 분화 및 아폽토시스의 제어를 포함한 많은 세포 기능을 수행하는 분비 단백질이다. 인간에서, TGFβ1은 TGFB1 유전자에 의해 코딩된다. 기능적으로, TGFβ는 형질전환을 유도하는 데 있어 TGF-α와 상승작용적으로 작용한다. 이는 또한 음성 자가분비 성장 인자의 역할을 한다. TGFβ 활성화 및 신호전달의 조절이상은 아폽토시스를 초래할 수 있다. 많은 세포는 TGFβ를 합성하고 거의 모든 세포는 이들 시토카인에 대한 특이적 수용체를 갖는다. TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3은 모두 동일한 수용체 신호전달 시스템을 통하여 기능한다. TGFβ는 면역계를 제어하는 것에서 중요한 역할을 하고, 상이한 유형의 세포, 또는 상이한 발달 단계에 있는 세포들에서 상이한 활성을 나타낸다. 대부분의 면역 세포 (또는 백혈구)는 TGFβ를 분비한다. 문헌 [LETTERIO, et al., Regulation of Immune Responses by TGF-beta, Annu. Rev. Immunol. 16: pp 137-161 (1998)]을 참조한다. 이 문헌은 일부 T 세포 (예를 들면, 조절 T 세포)가 다른 T 세포의 작용을 억제하기 위해 TGFβ를 방출한다고 교시하였다. 예를 들면, 활성화된 T 세포의 인터류킨 1- 및 인터류킨 2-의존성 증식 및 휴지 헬퍼 T 세포 및 세포독성 T 세포의 활성화는 TGF-β1의 활성에 의해 방지된다. 문헌 [GILBERT, et al., Transforming growth factor-beta 1 induces antigen-specific unresponsiveness in naive T cells, Immunol. Invest. 26(4): pp. 459-472 (1997) 및 WAHL, et al., TGF-beta: a mobile purveyor of immune privilege, Immunol. Rev. 213: pp. 213-227 (2006)]을 참조한다. 유사하게, TGFβ는 인터페론-γ, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 다양한 인터류킨을 포함한 많은 다른 시토카인의 분비 및 활성을 억제할 수 있다. 이는 또한 시토카인 수용체, 예컨대 IL-2 수용체의 발현 수준을 감소시켜 면역세포의 활성을 하향 조절할 수 있다. 게다가, TGFβ는 세포의 분화 상태에 따라 또한 달라지는 B 세포에도 유사한 효과를 갖는다. 이는 B 세포의 증식을 억제하고, 아폽토시스를 자극하고, 미성숙 B 세포 및 성숙 B 세포 상에서의 항체, 트랜스페린 및 MHC 부류 II 단백질의 발현을 제어하는 역할을 한다. 문헌 [LEBMAN, et al., The role of TGF-beta in growth differentiation, 및 maturation of b lymphocytes, Microbes Infect., 1(15) pp 1297-1304 (1999)]을 참조한다. 최종적으로, 대식세포 및 단핵구에 대한 TGFβ의 효과는 우세하게 억제성이며; 이 시토카인은 이들 세포의 증식을 억제하고 반응성 산소 (예를 들면, 슈퍼옥시드 (O2 -)) 및 질소 (예를 들면, 산화질소 (NO)) 중간체의 그의 생산을 방지할 수 있다. 그러나, 다른 세포 유형에서와 같이, TGFβ는 또한 골수 기원의 세포에 대해 반대 효과를 가질 수 있다. 상기 문헌 [WAHL, et al., supra]을 참조한다. TGFβ는 성상세포 및 수지상 세포에서 MHC II의 효능을 감소시키며, 이는 적절한 헬퍼 T 세포 집단의 활성화를 차례로 감소시키는 것으로 또한 밝혀졌다. 문헌 [TANG, et al., The Smad3 protein is involved in TGF-beta inhibition of class II transactivator 및 class II MHC expression, J. of Immun, 167(1): pp. 311-319 (2001)]을 참조한다.
TGFβ는 TGFβ 수용체 II (TGFβRII)에 먼저 결합하고, 이어서 액티빈-유사 키나제 5 (ALK5)로도 알려져 있는 TGFβ 수용체 I (TGFβRI)인 제2 수용체를 동원함으로써 세포내 신호를 도출한다. TGFβ 수용체: 리간드 복합체로의 동원 시에, TGFβRII는 ALK5를 인산화하고 활성화하고, 이는 전사 조절로 이어지는 하류 신호전달을 매개한다. 종양에서 ALK5 결실 또는 돌연변이가 경로 변경의 일반적 형태인 것으로 보인다고 교시되어 왔다. 그러나, ALK5 캐스케이드 억제에 대한 노력은 가능성을 나타냈다. 문헌 [LOOMAS, et al., Activin receptor-like kinases: a diverse family playing an important role in cancer, Am. J. Cancer Res. 6(11): pp. 2431-2447 (2016)]을 참조한다.
현재, ALK5를 선택적으로 억제하는 다수의 소분자 키나제 억제제가 확인되었고, 항암제로서 임상 단계 시험까지 개발되었다. 갈루니세르팁 (LY2157229) 및 박토세르팁 (TEW-7197)은 임상 시험에서 최첨단 치료 후보이고, 단일 작용제로서 및 승인된 약물과의 조합 요법으로서 인간에서의 항암 효능을 입증하였고, 이는 상기 메카니즘이 임상적으로 유의한 접근임을 검증한다. 그러나, 이들 분자에 의해 유발된 심장 독성으로 인해 투여가 제한되고 다른 치료제와의 조합은 전신 오프-타겟 독성 증가의 위험이 있다.
전구약물은 투여 후에 약리 활성 약물로 대사되는 (즉, 체내에서 전환되는) 의약 또는 화합물이다. 약물을 직접 투여하는 대신, 상응하는 전구약물을 사용하여 의약이 흡수, 분배, 대사 및/또는 배설되는 방법을 개선시킨다. 전구약물은 종종, 예를 들어 약물 자체가 위장관으로부터 불량하게 흡수되는 경우에 생체이용률을 개선시키도록 설계된다. 전구약물은 약물이 그의 의도된 표적이 아닌 세포 또는 과정과 선택적으로 상호작용하는 방법을 개선하기 위해 사용할 수 있다. 이는, 중증의 의도되지 않은 바람직하지 못한 부작용을 가질 수 있는 화학요법과 같은 치료에서 특히 중요한, 약물의 유해하거나 의도하지 않은 효과를 감소시킨다. 따라서, 전구약물은 모 분자에서 바람직하지 않은 특성을 변경 또는 제거하기 위해 일시적 방식으로 사용되는 특화된 비-독성 보호기를 함유하는 약물로서 여겨질 수 있다.
마지막으로, 나노담체는 또 다른 물질, 예컨대 약물을 위한 수송체로서 사용되는 나노물질이다. 다수의 상이한 유형의 나노담체가 존재한다. 예를 들어, 나노담체는 중합체 접합체, 중합체성 나노입자, 지질-기반 담체, 및 덴드리머 등을 포함한다. 나노담체에 사용되는 상이한 유형의 나노물질(들)은 소수성 및 친수성 약물이 전신에 걸쳐 전달되도록 한다. 인체가 대부분 물을 함유하기 때문에, 인간에서 소수성 약물을 효과적으로 전달하는 능력은 나노담체의 주요한 치료 이익이다. 나노담체는 약물 전달 과정에서 부위-특이적 표적으로 약물을 전달할 수 있어 약물이 특정 기관 또는 세포에서는 전달되지만 다른 기관 또는 세포에서는 전달되지 않도록 할 수 있는 가능성을 나타낸다. 부위-특이성은 약물이 잘못된 부위로 전달되는 것을 방지하기 때문에 주요한 치료 이익이다. 추가로, 나노담체는 신체 곳곳의 건강하고 빠르게 성장하는 세포에 대한 화학요법의 유해하고 보다 넓은 규모의 독성을 감소시키는 것을 도울 수 있기 때문에 화학요법에 사용하기에 특히 가능성을 나타낸다. 화학요법 약물은 인간 세포에 극도로 독성일 수 있기 때문에, 이들이 신체의 다른 부분으로 방출되지 않으면서 종양에 전달되는 것이 중요하다.
상기로부터, 암 및 다른 면역 질환의 치료에서 새로운 치료 패러다임이 필요하다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 현대 나노담체 양식과 함께 신규 전구약물을 사용함으로써, 암의 치료, 특히 고형 종양인 암의 치료에서 보다 효과적인 치료(들), 감소된 부작용, 및 보다 큰 치료 유용성의 전반적인 목표와 함께 신규 질환 치료가 달성될 수 있다.
암 치료와 연관된 현재의 결핍을 고려하여, 본 발명의 목적은 나노담체 내에 캡슐화된 전구약물을 이용하여 암(들), 면역 장애 및 다른 질환을 치료하는 신규한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 ALK5 억제제 작용제, 지질 및 생물학적으로 절단가능한 링커를 포함하는 ALK5 억제제 전구약물 ("TB 전구약물") 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, TB 전구약물을 포함하는 나노담체는 인간 질환, 예컨대 암, 예컨대 고형 종양 암뿐만 아니라 다른 면역 장애를 치료하기 위한 전달 양식으로서 사용하기 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 약물 전달 비히클 (즉, 리포솜) 내로 혼입될 수 있는 지질-이중층을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 리포솜은 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 스테아르산을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 TB 전구약물은 TB4-전구약물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (i) TB 전구약물을 합성하는 단계; (ii) 본 발명의 TB 전구약물을 본 발명의 나노담체 중에 제제화하는 단계; 및 (iii) 나노담체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ALK5 억제제를 종양에 전달하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) TB 전구약물을 합성하는 단계; ii) 본 발명의 TB 전구약물을 나노담체 중에 본 발명의 1종 이상의 추가의 면역 조정제와 공동-제제화하는 단계; 및 (iii) 나노담체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ALK5 억제제를 1종 이상의 추가의 면역 조정제와 함께 종양에 전달하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, PD-1 길항제, 톨 수용체 효능제, STING 효능제, IDO 억제제, CTLA4 억제제, CD1D 효능제 및/또는 그의 전구약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 TB 전구약물을 합성하는 방법을 교시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 TB4-전구약물을 합성하는 방법을 교시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 리포솜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 나노담체 내에 TB 전구약물을 제제화하는 방법을 교시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 리포솜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 나노담체 내에 TB4 전구약물을 제제화하는 방법을 교시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 나노담체를 사용하여 인간에서 암(들), 면역 장애 및 다른 질환을 치료하는 방법을 교시한다.
도 1. TB4-전구약물에 대한 화학적 합성.
도 2. 최종 TB4-전구약물로의 경로에서 보호기 중간체에 대한 화학적 합성.
도 3. 최종 TB4-전구약물로의 경로에서 보호기 중간체에 대한 화학적 합성.
도 4. 카르복실산 관능기를 갖는 ALK5 억제제 전구약물 합성 반응식.
도 5. 알콜 관능기를 갖는 ALK5 억제제 전구약물 합성 반응식.
도 6. 2급 아민, 아미드 또는 아닐린 관능기를 갖는 ALK5 억제제 전구약물 합성 반응식.
도 7. 스테아르산을 포함하는 TB4-전구약물에 대한 화학적 합성.
도 8. LNP-TB4 리포솜의 특징화.
도 9. LNP-TB4 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 10. LNP-TB4-ID3 리포솜의 특징화.
도 11. LNP-TB4-ID3 리포솜의 특징화 (제타 전위).
도 12. SLNP-TB4 고체-지질 나노입자의 특징화.
도 13. SLNP-TB4 고체-지질 나노입자의 특징화 (제타 전위).
도 14. SLNP-TB4-ID3 고체-지질 나노입자의 특징화.
도 15. SLNP-TB4-ID3 고체-지질 나노입자의 특징화 (제타 전위).
도 16. 생체내 B16F10 세포를 사용한 LNP-MTO와 조합된 SLNP-TB4의 종양 억제.
도 17. 생체내 B16F10 세포를 사용한 다중 조합된 LNP-TB4의 종양 억제.
도 18. LNP-TB4 및 SLNP-TB4 작용 메카니즘의 시험관내 검증.
섹션의 개요
I.) 정의
II.) 전구약물
III.) 화학적 화합물
IV.) 지질
V.) 연결 단위(들) ("LU")
VI.) 나노담체
VII.) 리포솜
VIII.) 제약 제제
IX.) 조합 요법
X.) 전구약물을 포함하는 리포솜을 세포에 전달하는 방법
XI.) 암(들) 및 다른 면역 장애(들)를 치료하는 방법
XII.) 키트/제조 물품
I.) 정의:
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술분야의 용어, 표기 및 기타 과학 용어 또는 전문용어는, 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보편적으로 이해되는 의미를 갖도록 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 그 의미를 명료하게 하고/하거나 용이하게 참조하기 위해 본원에 정의되며, 이러한 정의를 본원에 포함시키는 것이 반드시 관련 기술분야에서 일반적으로 이해되고 있는 것과 비교하여 실질적인 차이를 나타내는 것으로는 간주되지 않아야 한다.
상표명이 본원에서 사용될 때, 상표명에 대한 언급은 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 제품 제제, 제네릭 약물, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 또한 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "약"은, 크기 (즉, 직경), 중량, 농도 또는 백분율의 값 또는 양을 지칭하는 경우에, 명시된 양으로부터 한 예에서 ±20% 또는 ±10%, 또 다른 예에서 ±5%, 또 다른 예에서 ±1%, 및 또 다른 예에서 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도되며, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하는데 적절하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 실체의 목록과 관련하여 사용되는 경우에, 실체가 단독으로 또는 조합되어 존재하는 것을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 어구 "A, B, C 및/또는 D"는 개별적으로 A, B, C 및 D를 포함하지만, 또한 A, B, C 및 D의 임의의 및 모든 조합 및 하위 조합을 포함한다.
경계값에 의해 본원에 언급된 수치 범위는 그 범위 내에 포함된 모든 수 및 분수를 포함한다 (예를 들어 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5를 포함하나 이에 제한되지는 않음).
본원에 사용된 어구 "본질적으로 이루어진"은 청구범위의 범주를 명시된 물질 또는 단계, 또한 청구된 대상의 기본적인 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다.
용어 "진행성 암", "국소적 진행성 암", "진행성 질환" 및 "국소적 진행성 질환"은, 관련 조직 캡슐을 통해 확장된 암을 의미하며, 미국 비뇨기와 협회(American Urological Association; AUA) 시스템 하의 단계 C 질환, 위트모어-주잇(Whitmore-Jewett) 시스템 하의 단계 C1-C2 질환, 및 TNM (종양, 결절, 전이) 시스템 하의 단계 T3-T4 및 N+ 질환을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 국소적 진행성 질환이 있는 환자에게는 수술이 권장되지 않으며, 이들 환자는 임상적으로 국재화된 (기관-한정된) 암에 걸린 환자와 비교해서 실질적으로 덜 바람직한 결과를 보인다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 C1-C20 포함, 선형 (즉, "직쇄"), 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 적어도 부분적으로 및 일부 경우에 불포화 (즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소 쇄, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 부타디에닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 알레닐 기를 지칭할 수 있다. "분지형"은 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다. "저급 알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬), 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "고급 알킬"은 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "알킬"은 특히 C1-C8 직쇄 알킬을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "알킬"은 특히 C1-8분지쇄 알킬을 지칭한다.
알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 알킬 기 치환기로 임의로 치환될 수 있다 ("치환된 알킬"). 용어 "알킬 기 치환기"는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 아릴아미노, 아실, 히드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬옥실, 아랄킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소 및 시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 쇄를 따라 1개 이상의 산소, 황 또는 치환 또는 비치환된 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 수소, 저급 알킬 (본원에서 "알킬아미노알킬"로 또한 지칭됨) 또는 아릴이다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 원자 또는 관능기가 또 다른 원자 또는 관능기, 예컨대 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술페이트 및 메르캅토로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되거나, 공유 결합되거나 또는 비제한적으로 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티와 같은 공통 기에 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 공통 연결기는 또한 벤조페논에서와 같이 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같이 산소, 또는 디페닐아민에서와 같이 질소일 수 있다. 용어 "아릴"은 특히 헤테로시클릭 방향족 화합물을 포함한다. 방향족 고리(들)는 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민 및 벤조페논을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 용어 "아릴"은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족을 의미하며, 5- 및 6-원 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 아릴 기 치환기로 임의로 치환될 수 있고 ("치환된 아릴"), 여기서 "아릴 기 치환기"는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 아르알킬옥실, 카르복실, 아실, 할로, 니트로, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아실옥실, 아실아미노, 아로일아미노, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴티오, 알킬티오, 알킬렌 및 -NR'R" (여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 아르알킬일 수 있음)를 포함한다. 아릴 기의 구체적인 예는 시클로펜타디에닐, 페닐, 푸란, 티오펜, 피롤, 피란, 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피라진, 트리아진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 카르바졸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 고리 구조의 백본에 1개 이상의 비-탄소 원자 (예를 들어, O, N, S, Se 등)를 함유하는 아릴 기를 지칭한다. 질소-함유 헤테로아릴 모이어티는 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 트리아진, 피리미딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "항암 약물", "화학요법제" 및 "항암 전구약물"은 암을 치료 (즉, 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포의 증식을 억제하거나, 또는 암과 관련된 증상을 치료)할 수 있는 것으로 공지되거나 또는 그러할 것으로 예상되는 약물 (즉, 화학적 화합물) 또는 전구약물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "화학요법제"는 암을 치료하는데 사용되고/거나 세포독성 능력을 갖는 비-PS 분자를 지칭한다. 보다 전통적인 또는 통상적인 화학요법제는 작용 메카니즘에 의해 또는 화학적 화합물 부류에 의해 기재될 수 있으며, 알킬화제 (예를 들어, 멜팔란), 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신), 세포골격 파괴제 (예를 들어, 파클리탁셀), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, 보리노스타트), 토포이소머라제 I 또는 II의 억제제 (예를 들어, 이리노테칸 또는 에토포시드), 키나제 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 뉴클레오티드 유사체 또는 그의 전구체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 펩티드 항생제 (예를 들어, 블레오마이신), 백금 기반 작용제 (예를 들어, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 레티노이드 (예를 들어, 트레티노인) 및 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
"아르알킬"은 알킬 및/또는 아릴 모이어티가 임의로 치환된 -알킬-아릴 기를 지칭한다.
"알킬렌"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 임의로 불포화되고/거나 1개 이상의 "알킬 기 치환기"로 치환될 수 있다. 알킬렌 기를 따라 1개 이상의 산소, 황 또는 치환 또는 비치환된 질소 원자 (본원에서 "알킬아미노알킬"로 또한 지칭됨)가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 이전에 기재된 바와 같은 알킬이다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-); 에틸렌 (-CH2-CH2-); 프로필렌 (-(CH2)3-); 시클로헥실렌 (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -(CH2)q-N(R)-(CH2)- (여기서, 각각의 q는 0 내지 약 20의 정수, 예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고, R은 수소 또는 저급 알킬임); 메틸렌디옥실 (-0-CH2-0-); 및 에틸렌디옥실 (-0-(CH2)2-0-)을 포함한다. 알킬렌기는 약 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있으며 추가로 6-20개의 탄소를 가질 수 있다.
용어 "아릴렌"은 2가 방향족 기, 예를 들어 2가 페닐 또는 나프틸 기를 지칭한다. 아릴렌 기는 1개 이상의 아릴 기 치환기로 임의로 치환될 수 있고/거나 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "아미노"는 기 -N(R)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이다. 용어 "아미노알킬" 및 "알킬아미노"는 기 -N(R)2를 지칭할 수 있으며, 여기서 각각의 R은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 여기서 적어도 1개의 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다. "아릴아민" 및 "아미노아릴"은 기 -N(R)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 H, 아릴 또는 치환된 아릴이고, 적어도 1개의 R은 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들어 아닐린 (즉, -NHC6H5)이다.
"벌크" (일명 약물 물질)는 분배를 위한 최종 용기에 충전되지 않은 약물 물질 또는 약물 제품을 의미한다. 최종 제제화된 벌크는 일반적으로, 제제화되고 충전 전에 저장 또는 유지되는 약물 제품을 지칭한다. 약물 물질은 약물 제품으로의 제제화 전에 "벌크" 또는 "농축 벌크"로서 저장 또는 유지될 수 있다.
용어 "카르복실레이트" 및 "카르복실산"은 각각 기 -C(=O)O- 및 -C(=O)OH를 지칭할 수 있다. 용어 "카르복실"은 또한 -C(=O)OH 기를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "접합체" 및 "접합된"은 2종 이상의 성분 (예를 들어, 화학적 화합물, 중합체, 생체분자, 입자 등)의 서로에 대한 부착 (예를 들어, 공유 부착)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체는 2가 링커 모이어티 (예를 들어, 임의로 치환된 알킬렌 또는 아릴렌)를 통해 공유 연결된 2개의 상이한 화학적 화합물로부터 유래된 1가 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는, 전구약물이 특정한 생리학적 환경 또는 효소 (예를 들어, 에스테라제)에 노출되는 경우에 링커 내의 1개 이상의 결합이 파괴되도록 1개 이상의 생분해성 결합을 함유할 수 있다.
용어 "화합물"은 화학적 화합물 (예를 들어, 전구약물) 그 자체 뿐만 아니라, 제외되어야 하는 것으로 명확하게 언급하거나 언급하지 않은 지의 여부에 관계 없이 달리 문맥상 명백히 나타내지 않는 한 하기를 지칭하고 포괄한다: 화합물의 비결정질 및 결정질 형태 (예컨대 다형체 형태, 여기서 이들 형태는 단리 상태이거나 혼합물의 일부일 수 있음); 화합물의 유리 산 및 유리 염기 형태 (전형적으로, 본원에 제공된 구조로 제시된 형태임); 화합물의 이성질체 (이는 광학 이성질체 및 호변이성질체성 이성질체를 지칭하고, 여기서 광학 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 키랄 이성질체 및 비-키랄 이성질체를 포함하고, 광학 이성질체는 단리된 광학 이성질체 뿐만 아니라, 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 포함한 광학 이성질체의 혼합물을 포함하고; 여기서 이성질체는 단리된 형태이거나 또는 1종 이상의 다른 이성질체와의 혼합물일 수 있음); 화합물의 동위원소 (예컨대 중수소- 및 삼중수소-함유 화합물 및 치료- 및 진단-효과적인 방사성동위원소를 비롯한 방사성동위원소를 함유하는 화합물); 화합물의 다량체 형태 (예컨대 이량체, 삼량체 등의 형태); 화합물의 염 (바람직하게는 제약상 허용되는 염, 예컨대 산 부가염 및 염기 부가염, 유기 반대이온 및 무기 반대이온을 갖는 염, 및 쯔비터이온성 형태 포함, 여기서 화합물이 2개 이상의 반대이온과 회합되는 경우 2개 이상의 반대이온은 동일하거나 상이할 수 있음); 및 화합물의 용매화물 (예컨대 유기 용매화물 및 무기 용매화물을 포함한 반용매화물, 1용매화물, 2용매화물 등, 상기 무기 용매화물은 수화물을 포함함; 화합물이 2개 이상의 용매 분자와 회합된 경우 2개 이상의 용매 분자는 동일하거나 상이할 수 있음). 일부 예에서, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 상기 형태 중 하나 또는 그 중의 형태, 예를 들어 염 및/또는 용매화물에 대한 명백한 언급을 포함할 것이지만; 이러한 언급은 단지 강조를 위한 것이고, 상기 확인된 바와 같은 상기 형태 중 다른 것을 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"약물 제품"은, 반드시는 아니지만 일반적으로 불활성 성분과 회합된 활성 약물 성분을 함유하는 최종 제제 (즉, ALK5 억제제 전구약물을 함유하는 리포솜)를 의미한다. 상기 용어는 또한 활성 성분을 함유하지 않지만 위약으로서 사용되도록 의도된 완성된 투여 형태를 포함한다.
용어 "디술피드"는 -S-S- 기를 지칭할 수 있다.
용어 "빈 소포"는 로딩되지 않는 지질 소포 그 자체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 적어도 1개의 -OH 히드록실 기가 -O-알킬 (알콕시) 또는 O-아릴 (아릴옥시) 기에 의해 대체된 산 (유기 또는 무기)으로부터 유도된 화학적 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "에스테라제"는 에스테르를 산 및 알콜로 분할하는 히드롤라제 효소이다.
"부형제"는 백신과 같은 약물에서 활성 성분을 위한 담체로서 사용되는 불활성 물질을 의미한다. 부형제는 또한 때때로, 편리하고 정확한 투여량을 가능하게 하기 위해 매우 강력한 활성 성분을 갖는 제제를 증량시키는데 사용된다. 부형제의 예는 부착방지제, 결합제, 코팅, 붕해제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 윤활제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 기를 가리킨다.
용어 "히드록실" 및 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 측정가능한 양으로 감소시키거나, 또는 완전히 억제함을 의미한다.
본 개시내용의 문맥에서 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "리간드"는 일반적으로, 상호작용하는, 예를 들어 어떤 방식으로든 또 다른 종과 결합하는 분자 또는 이온과 같은 종을 지칭한다. 문헌 [Martell, A. E., 및 Hancock, R. P., Metal Complexes in Aqueous Solutions, Plenum: New York (1996)]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지질"은 극성 용매에 불용성인 자연 발생 (유기) 화합물의 부류를 지칭한다. 본 개시내용의 문맥에서, 지질은 통상적인 지질, 인지질, 콜레스테롤, PEG 및 리간드의 부착을 위한 화학적으로 관능화된 지질 등을 지칭한다.
용어 "지질 이중층" 또는 "LB"는, 탄화수소 꼬리가 안쪽으로 향하여 연속적인 비-극성 상을 형성하는 배향된 양친매성 지질 분자의 임의의 이중층을 지칭한다.
용어(들) "리포솜" 또는 "지질 소포" 또는 "소포"는 통상적으로 정의된 바와 같이 지질 이중층에 의해 둘러싸인 수성 구획을 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다 (문헌 [Stryer (1981) Biochemistry, 2d Edition, W. H. Freeman & Co., p. 213] 참조).
용어 "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말 및 인간을 포함한 포유동물로서 분류된 임의의 유기체를 지칭한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 포유동물은 마우스이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "메르캅토" 또는 "티올"은 -SH 기를 지칭한다.
용어 "전이성 암" 및 "전이성 질환"은 국부 림프절 또는 원위 부위로 확산된 암을 의미하고, AUA 시스템 하의 단계 D 질환 및 TNM 시스템 하의 단계 TxNxM+를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "나노담체", "나노입자" 및 "나노입자 약물 담체"는 상호교환가능하게 사용되고, 수성, 고체 또는 중합체성 내부 코어를 갖는 나노구조를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 다공성 입자 코어를 감싸는 (또는 둘러싸거나 뒤덮는) 지질 이중층을 포함한다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 리포솜, 지질 나노입자 ("LNP") 또는 고체-지질 나노입자 ("SLNP")이다.
용어 "나노규모 입자", "나노물질", "나노담체" 및 "나노입자"는 약 1,000 nm 미만의 치수 (예를 들어, 길이, 폭, 직경 등)를 갖는 적어도 하나의 영역을 갖는 구조를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치수는 더 작다 (예를 들어, 약 500 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 125 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 80 nm 미만, 약 70 nm 미만, 약 60 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 40 nm 미만, 약 30 nm 미만 또는 심지어 약 20 nm 미만). 일부 실시양태에서, 치수는 약 20 nm 내지 약 250 nm (예를 들어, 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 nm)이다.
용어 "나노소포"는 약 20 nm, 또는 약 30 nm, 또는 약 40 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 80 nm 범위의 직경 (또는 평균 직경을 갖는 소포의 집단)을 갖는 "지질 소포"를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 나노소포는 약 40 nm 내지 약 80 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 70 nm 범위의 직경을 갖는다.
"제약상 허용되는"은 비독성, 불활성 및/또는 인간 또는 다른 포유동물과 생리학적으로 상용성인 조성물을 지칭한다.
"제약 제제화"는 상이한 화학 물질들을 순수한 약물 물질로 조합하여 최종 약물 제품을 제조하는 공정을 의미한다.
용어 "포스포네이트"는 -P(=O)(OR)2 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 음전하 (즉, 산소 원자에 결합하여 존재하는 R 기가 실질적으로 없어 결과적으로 산소 원자 상에 비공유 전자 쌍이 존재함)일 수 있다. 따라서, 또 다른 방식으로 설명하자면, 각각의 R은 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 H, 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택된다.
용어 "포스페이트"는 -OP(=O)(OR')2기를 지칭하며, 여기서 R'는 H 또는 음전하이다.
용어 "전구약물"은 투여 후에 약리학적 활성 약물로 대사되는 의약 또는 화합물을 의미한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 본 발명의 전구약물은 3개의 성분을 포함한다: (i) 약물 모이어티; (ii) 지질 모이어티; 및 (iii) 연결 단위 ("LU").
용어 "TB 전구약물"은 약물 모이어티가 ALK5 억제제를 포함하는 것인 본 발명의 전구약물을 의미한다.
용어 "피롤리피드"는 지질 및 포르피린, 포르피린 유도체 또는 포르피린 유사체의 접합체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 피롤리피드는 포르피린 또는 그의 유도체 또는 유사체가 지질 측쇄에 공유 부착된 지질 접합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0127763을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "특이적", "특이적으로 결합하는" 및 "특이적으로 결합한다"는 표적 TGFβ1 또는 관련 패밀리 구성원에 대한 본 발명의 나노담체의 선택적 결합을 지칭한다.
용어 "지지된 지질 이중층"은 다공성 입자 코어를 둘러싸는 지질 이중층을 의미한다. 본 개시내용에서 제시된 바와 같이 이러한 정의가 언급되는 것은 지질 이중층이 표면 상에 위치하고 다공성 입자 코어에 의해 지지되기 때문이다. 특정 실시양태에서, 지질 이중층은 약 6 nm 내지 약 7 nm 범위의 두께를 가질 수 있으며, 이는 소수성 코어의 3-4 nm 두께 + 수화된 친수성 헤드 기 층 (각각 약 0.9 nm) + 각각 약 0.3 nm의 2개의 부분적으로 수화된 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 리포솜을 둘러싸는 지질 이중층은 ALK5 억제제를 효과적으로 감싸고 밀봉하는 연속 이중층 또는 실질적 연속 이중층을 포함한다.
용어 "티오알킬"은 기 -SR을 지칭할 수 있으며, 여기서 R은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다. 유사하게, 용어 "티오아르알킬" 및 "티오아릴"은 R이 각각 아르알킬 및 아릴인 -SR 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하기 위한" 또는 "치료적" 및 문법적으로 관련된 용어는, 연장된 생존, 보다 적은 이환율, 및/또는 대안적인 치료 양식의 부산물인 부작용의 경감과 같은 질환의 임의의 결과에 대한 임의의 개선을 지칭하며; 관련 기술분야에서 용이하게 인지되는 바와 같이, 질환의 완전한 근절이 바람직하지만, 치료 행위에 대한 필수 요건은 아니다.
용어 "치료 유효량"은 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 전구약물, 나노-캡슐화된 전구약물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "비지지된 지질 이중층"은 지질 소포 또는 리포솜 내의 비코팅된 지질 이중층을 의미한다.
II.) 전구약물
본 개시내용에 제시된 바와 같이 본 발명의 목적을 위해, 적합한 전구약물은 본 발명의 약물 모이어티 (약물 모이어티 표제의 섹션 참조)를 본 개시내용의 LU (연결 단위 표제의 섹션 참조)를 통해 본 발명의 지질 모이어티 (지질 표제의 섹션 참조)에 접합시킴으로써 형성된다. 본 개시내용의 목적을 위해, TB 전구약물의 형성은 여러 전략을 이용할 수 있다. (예를 들어, 도 4, 도 5 및 도 6 참조).
따라서, 일부 실시양태에서, 전구약물은 본 개시내용의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 I로 표시된 화학 구조를 포함한다:
Figure pct00001
화학식 I
여기서, 화학식 I의 예시적인 실시양태에서:
R1 = C11-C21 포화 알킬; 및
R2 = H, CH3;
추가 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 II로 표시된 화학 구조를 포함한다:
Figure pct00002
화학식 II
여기서, 화학식 II의 예시적인 실시양태에서:
A =
Figure pct00003
R1 = C11-C21 포화 알킬; 및
R2 = H, CH3;
추가 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 III으로 표시된 화학구조를 포함한다:
Figure pct00004
화학식 III
여기서:
여기서, 화학식 III의 예시적인 실시양태에서:
A =
Figure pct00005
R1 = C11-C21 포화 알킬; 및
R2 = H, CH3;
따라서, 한 실시양태에서, 전구약물은 화학식 I의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 화학식 II의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 화학식 III의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 도 4에 제시된 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 도 5에 제시된 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
한 실시양태에서, 전구약물은 도 6에 제시된 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, TB 전구약물은 본 개시내용의 지질을 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, TB 전구약물은 지질이 CHEMS인 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, TB 전구약물은 지질이 스테아르산인 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, TB 전구약물은 본 개시내용의 LU를 포함하는 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, TB 전구약물은 LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 약물-지질 모이어티이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 ALK5 억제제는 화학적 조성물(들) TB4를 포함한다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학 구조를 갖는, 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이고, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함한다:
Figure pct00006
추가 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식을 갖는, 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고, 본 개시내용의 지질을 추가로 포함한다:
Figure pct00007
("TB4-전구약물")
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고 CHEMS를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고, CHEMS를 추가로 포함하고, LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함하고, LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
추가 실시양태에서, 전구약물은 하기 구조를 갖는, 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함한다:
Figure pct00008
추가 실시양태에서, 전구약물은 하기 구조를 갖는, 본 발명의 ALK5 억제제를 포함하는 약물-지질 모이어티이며, 여기서 ALK5 억제제는 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함한다:
Figure pct00009
본 개시내용의 추가의 실시양태에서, 대상은 지질-접합된 치료제 모 약물을 포함하는 ALK5 억제제 전구약물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 (a) 1가 약물 모이어티, (b) 1가 지질 모이어티, 및 (c) 생체내에서 분해될 연결, 예컨대 디술피드 결합을 포함하는 2가 링커 모이어티를 포함하고, 여기서 1가 약물 모이어티 및 1가 지질 모이어티는 링커를 통해 연결된다 (예를 들어, 공유 연결된다). 1가 약물 모이어티 및 1가 지질 모이어티는 각각 화학적 화합물 및 지질의 1가 유도체일 수 있다. 예를 들어, 1가 유도체는 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실산 기를 포함하는 화학적 화합물 또는 지질의 탈양성자화된 유도체일 수 있다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 대상은 지질-접합된 치료제 모 약물을 포함하는 ALK5 억제제 전구약물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 (a) 2가 약물 모이어티, (b) 2가 지질 모이어티, 및 (c) 생체내에서 분해될 연결을 포함하는 2가 링커 모이어티를 포함하고, 여기서 2가 약물 모이어티 및 2가 지질 모이어티는 링커를 통해 연결된다 (예를 들어, 공유 연결된다). 2가 약물 모이어티 및 2가 지질 모이어티는 각각 화학적 화합물 및 지질의 2가 유도체일 수 있다. 예를 들어, 2가 유도체는 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실산 기를 포함하는 화학적 화합물 또는 지질의 탈양성자화된 유도체일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
III.) 약물 모이어티
본 발명의 또 다른 측면은 TB4로 나타낸 하기 화학식(들)을 갖는 ALK5 억제제를 포함하는 신규 TB 전구약물 화합물(들)을 제공한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 ALK5 신호전달 억제제로서 유용하는 것을 알 것이다 (예를 들면, ALK5 및 다른 패밀리 구성원을 억제한다). 간략한 배경기술로서, TGFβ 수용체 I (TGFβRI)로도 공지된 ALK5는 형질 막에 있는 단백질 키나제 수용체에 작용하여 세포 성장 및 사멸, 분화, 면역 반응, 혈관신생 및 염증을 조절하는 다수의 생물학적 신호를 유도하는 시토카인의 슈퍼패밀리에 속한 막 결합 수용체이다. 그의 경로의 조절이상은 암을 포함한 광범위한 다양한 병리상태에 기여한다. TGFβ는 상피 세포에서 중요한 조절 종양 억제자 인자이며, 여기서 조기 증식을 억제하고, 아폽토시스를 유도한다. 문헌 [FABREGAT, et al., TGF-beta Signaling in Cancer Treatment, Curr. Pharm. Des. 20(17): pp. 2934-2947 (2014)]을 참조한다. 연구는 TGFβ 생산을 표적화하거나 그의 작용을 차단하는 치료 화합물의 개발이 암의 치료에 유용할 수 있다는 것을 보여준다. [HAQUE, et al., Transforming growth factor-β: A Therapeutic Target for Cancer, Hum. Vaccin. Immunother., 13(8): pp. 1741-1750 (2017)]을 참조한다.
상기에 기초하여, 본 개시내용은 TGFβ 억제제의 부류를 기재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 약물 모이어티는 하기 화학 구조(들) (TB4로 표시됨)를 갖는 화합물을 포함한다:
TB4
Figure pct00010
한 실시양태에서, 본 개시내용의 약물 모이어티는 도 2에 제시된 바와 같은 최종 TB4-전구약물로의 경로에서의 보호기 중간체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 약물 모이어티는 도 3에 제시된 바와 같은 최종 TB4-전구약물로의 경로에서의 보호기 중간체를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
IV.) 지질
일반적으로 말하자면, 및 본 개시내용의 목적상, 용어 "지질"은 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 인지질 / 지방산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 지질의 여러 하위-카테고리를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 인지질은 모든 세포 막의 주요 성분인 지질의 부류를 나타낸다. 인지질은 그의 친양쪽성 특징으로 인해 지질 이중층을 형성할 수 있다. 인지질 분자의 구조는 일반적으로 2개의 소수성 지방산 "꼬리" 및 단순한 유기 분자, 예컨대 콜린, 에탄올아민 또는 세린으로 변형될 수 있는 포스페이트 기로 이루어진 친수성 "머리"로 이루어진다. 이들 두 성분은 보통 글리세롤 분자에 의해 함께 연결된다. 본 발명의 인지질 / 지방산(들)의 대표적인 목록은 표 III에 제시된다.
간략한 배경기술로서, 가장 근본적인 수준에서, 리포솜의 특성은 그의 조성 내의 다양한 지질 종 사이의 미묘한 물리화학적 상호작용에 의존한다. 개별 지질은 조합되어 이중층을 비롯한 무수한 상위구조를 형성할 수 있고, 이중층 특성은 약물 방출 및 막 안정성을 조정하도록 조정될 수 있다. 단순화된 이중층 모델에서, 아실 쇄 길이는 이중층 두께 및 상 전이 온도 (Tm)를 좌우하고, 아실 쇄 포화는 이중층 유동성을 제어하고, 헤드기 상호작용은 지질간 및 지질내 분자력에 영향을 미친다. 리포솜 거동은 합성 지질, 예컨대 지질 전구약물, 융합생성 지질 및 관능화가능한 지질을 이중층 내로 혼입시킴으로써 조정될 수 있다. 문헌 [KOHLI, et al., J. Control Release, 0: pp. 274-287 (Sept. 28, 2014)]을 참조한다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, TB 전구약물은 1가 지질 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 2가 지질 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 콜레스테롤을 포함한다:
Figure pct00011
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 DPPG를 포함한다:
Figure pct00012
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 DMPG를 포함한다:
Figure pct00013
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 Lyso PC를 포함한다:
Figure pct00014
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 (Δ9-시스) PG를 포함한다:
Figure pct00015
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 대두 Lyso PC를 포함한다:
Figure pct00016
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 PG를 포함한다:
Figure pct00017
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 C16 PEG2000 세라미드를 포함한다:
Figure pct00018
한 실시양태에서, 지질은 하기 화학 구조를 갖는 콜레스테롤 헤미숙시네이트 ("CHEMS")를 포함한다:
Figure pct00019
참조로, 본원에 개시된 지질의 화학식 및 약어(들)의 완전한 목록은 표 I에 제시된다.
추가의 실시양태에서, 지질은 본원에 개시되고 표 III에 제시된 인지질 / 지방산을 포함한다.
추가 실시양태에서, 지질은 스테아르산을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 TB 전구약물 및/또는 리포솜(들)은 본원에서 "헬퍼 지질 성분"으로서 또한 지칭되는 1종 이상의 헬퍼 지질을 포함할 수 있다. 헬퍼 지질 성분은 바람직하게는 인지질 및 스테로이드를 포함하는 군으로부터 선택된다. 인지질은 바람직하게는 인산의 디- 및 모노에스테르이다. 인지질의 바람직한 구성원은 포스포글리세리드 및 스핑고지질이다. 본원에 사용된 스테로이드는 부분 수소화된 시클로펜타[a]페난트렌을 기재로 하는 자연 발생 및 합성 화합물이다. 바람직하게는, 스테로이드는 21 내지 30개의 C 원자를 함유한다. 특히 바람직한 스테로이드는 콜레스테롤이다.
어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명에 따른 지질 조성물에 함유된 헬퍼 지질(들)의 특정한 mol 백분율로 인해, 헬퍼 지질은 PEG-무포함 헬퍼 지질 또는 특히 PEG-함유 헬퍼 지질일 수 있고, 보다 특히 임의의 이러한 종류의 헬퍼 지질의 함량이 본원에 명시된 농도 범위 내로 함유되는 경우에 놀라운 효과가 실현될 수 있음에 주목해야 한다.
본 발명의 추가 측면에서, 바람직하게는 리포플렉스 또는 리포솜으로서 존재하는 지질 조성물은 바람직하게는 중성 또는 전체 음이온성 전하를 나타낸다. 음이온성 지질은 바람직하게는 본원에 기재된 임의의 중성 또는 음이온성 지질이다. 지질 조성물은 바람직한 실시양태에서 임의의 헬퍼 지질 또는 헬퍼 지질 조합뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 임의의 ALK5 억제제 (예를 들어 TB4)를 포함한다. 추가 실시양태에서, 핵산(들)을 함유하는 본 발명에 따른 조성물은 리포플렉스를 형성한다. 바람직한 실시양태에서 본원에 사용된 용어 리포플렉스는 본 발명의 중성 또는 음이온성 지질, 중성 헬퍼 지질 및 ALK5 억제제로 구성된 조성물을 지칭한다. 관련 기술분야에서의 헬퍼 지질의 용법에 대한 언급은, 예로서, 미국 특허 출원 공개 2011/0178164; 문헌 [OJEDA, et al., Int. J. of Pharmaceutics (March 2016); DABKOWSKA, et al., J. R. Soc. Interface 9, pp. 548-561 (2012); 및 MOCHIZUKI, et al., Biochimica et. Biophysica Acta, 1828, pp. 412-418 (2013)]을 참조한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 헬퍼 지질은 표 II에 제시된 헬퍼 지질을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 TB4이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 TB4이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 TB4이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 헬퍼 지질 성분을 추가로 포함하고, 여기서 헬퍼 지질 성분은 표 II의 헬퍼 지질을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 CHEMS이고, 약물 모이어티는 TB4이고, CHEMS는 1가이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 TB4이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 TB4이고, 스테아르산은 1가이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 TB4이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 화학적 조성물은 TB4이고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 헬퍼 지질 성분을 추가로 포함하고, 여기서 헬퍼 지질 성분은 표 II의 헬퍼 지질을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 본 발명의 지질을 포함하고, 여기서 지질은 스테아르산이고, 약물 모이어티는 TB4이고 TB 전구약물이 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00020
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
V.) 연결 단위(들) ("LU")
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 생분해성 연결, 예컨대 에스테르, 티오에스테르, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 링커를 포함하는 약물-지질 접합체를 포함하는 전구약물을 제공한다.
에스테르 화학의 예시적인 실시양태가 본원에 제시된다:
Figure pct00021
일부 실시양태에서, 전구약물은 약물-지질 접합체이고, 여기서 약물-지질 접합체는 에스테라제에 의해 절단된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 전구약물은 하기 반응식을 사용하여 2급 아민, 아미드 또는 아닐린을 통한 LU를 포함한다:
Figure pct00022
예시적인 합성은 하기와 같다:
Figure pct00023
2급 아민, 아미드 또는 아닐린을 포함하는 전구약물 구조의 절단은 하기 예시적인 합성 하에 2급 아민, 아미드 또는 아닐린 전구약물의 에스테라제 가수분해를 통해 수득된다:
Figure pct00024
여기서:
R1-NH-R2는 2급 아민, 아미드 또는 아닐린을 갖는 임의의 분자일 수 있다.
한 실시양태에서, TB4 약물 모이어티의 2급 아미드 질소는 히드로메틸카르바메이트 링커를 통해 CHEMS에 접합된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
VI.) 나노담체(들)
일반적으로 말하자면, 및 본 개시내용의 목적상, 나노담체(들)는 본 발명의 영역에 속한다. 나노담체는 또 다른 물질, 예컨대 약물을 위한 수송 모듈로서 사용되는 나노물질이다. 통상적으로 사용되는 나노담체는 미셀, 중합체, 탄소-기재 물질, 리포솜 및 다른 물질을 포함한다. 그의 작은 크기 때문에, 나노담체는 신체 곳곳의 달리 접근불가능한 부위에 약물을 전달할 수 있다. 나노담체는 중합체 접합체, 중합체성 나노입자, 지질-기반 담체, 덴드리머, 탄소 나노튜브, 및 금 나노입자를 포함할 수 있다. 지질-기반 담체는 리포솜, 고체-지질 나노입자 및 미셀을 둘 다 포함한다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 리포솜, 지질 나노입자 ("LNP") 또는 고체-지질 나노입자 ("SLNP")이다.
또한, 나노담체는 약물을 부위-특이적 표적에 전달할 수 있어 약물이 특정 기관 또는 세포에서는 전달되지만 다른 기관 또는 세포에서는 전달되지 않도록 하기 때문에 약물 전달 과정에 유용하다. 부위-특이성은 약물이 잘못된 장소로 전달되는 것을 방지하기 때문에 주요 치료 이익을 제기한다. 또한, 나노담체는 신체 곳곳의 건강한 빠르게 성장하는 세포에 대한 화학요법의 유해하고 보다 넓은 규모의 독성을 감소시키는 것을 도울 수 있기 때문에 화학요법에 사용하기에 유망하다. 화학요법 약물은 인간 세포에 극도로 독성일 수 있기 때문에, 이들이 신체의 다른 부분으로 방출되지 않으면서 종양에 전달되는 것이 중요하다.
일반적으로 말하자면, 나노담체가 약물을 전달할 수 있는 4가지 방법이 존재하며, 이는 수동 표적화, 능동 표적화, pH 특이성 및 온도 특이성을 포함한다.
수동 표적화는 나노담체가 종양의 혈관계를 타고 이동하고, 포획되고, 종양에 축적되는 능력을 지칭한다. 이러한 축적은 증진된 투과성 및 체류 효과에 의해 유발된다. 종양의 누출성 혈관계는 수많은 작은 세공을 함유하는, 종양에서 형성되는 혈관의 네트워크이다. 이들 세공은 나노담체가 그 안에 들어가는 것을 허용하고, 또한 나노담체가 포획되는 것을 허용하는 수많은 굴곡부를 함유한다. 보다 많은 나노담체가 포획됨에 따라, 약물이 종양 부위에 축적된다. 이러한 축적은 많은 용량의 약물이 종양 부위에 직접 전달되도록 한다.
능동 표적화는 표적화 모듈, 예컨대 신체 곳곳의 특정 유형의 세포에 특이적인 나노담체의 표면 상의 리간드 또는 항체의 혼입을 수반한다. 일반적으로, 나노담체는 다수의 리간드가 그의 표면 상에 혼입될 수 있도록 하는 높은 표면적 대 부피 비를 갖는다.
추가로, 특정 나노담체는 이들이 함유하는 약물을 특정 pH 범위에서 오로지 방출할 것이다. pH 특이성은 또한 나노담체가 약물을 종양 부위에 직접 전달하게 한다. 이는 종양이 일반적으로 정상 인간 세포보다 더 산성이고, pH가 약 6.8이라는 사실에 기인한다. 정상 조직은 약 7.4의 pH를 갖는다. 따라서, 특정 pH 범위에서 약물을 오로지 방출하는 나노담체가 산성 종양 환경 내에서만 약물을 방출하기 위해 사용될 수 있다. 높은 산성 환경은 나노담체의 구조를 분해하는 산성 환경으로 인해 약물이 방출되게 한다. 일반적으로, 이들 나노담체는 중성 또는 염기성 환경에서는 약물을 방출하지 않을 것이며, 이는 정상 신체 세포에 영향을 미치지 않으면서 종양의 산성 환경을 효과적으로 표적화한다. 이러한 pH 감수성은 또한 공중합체 쇄를 pH 비의존성 방식으로 작용하는 것으로 확인된 미셀에 첨가함으로써 미셀 시스템에서 유도될 수 있다. 문헌 [WU, et al., Biomaterials, 34(4): 1213-1222 (2012)]을 참조한다. 이들 미셀-중합체 복합체는 또한 암 세포가 다중-약물 내성을 발생시키는 것을 방지하도록 돕는다. 낮은 pH 환경은 미셀 중합체의 신속한 방출을 촉발하여, 다른 약물 처리와 같이 점진적이기보다는 약물의 대부분이 한번에 방출되도록 한다.
추가로, 일부 나노담체는 또한 특정 온도에서 약물을 보다 효과적으로 전달하는 것으로 밝혀졌다. 종양 온도는 일반적으로 신체의 나머지 전체에 걸친 온도보다 더 높기 때문에 (약 40℃), 이러한 온도 구배는 종양-특이적 부위 전달을 위한 보호장치로서 작용하는 것을 돕는다. 문헌 [REZAEI, et al., Polymer, 53(16): 3485-3497 (2012)]을 참조한다.
본원에 개시된 바와 같이, 지질-기반 나노담체, 예컨대 리포솜은 본 발명의 범주 내에 있다. 지질-기반 나노입자 (LBNP 또는 LNP), 예컨대 리포솜, 고체 지질 나노입자 (SLN) 및 나노구조화 지질 담체 (NLC)는 소수성 및 친수성 분자를 수송하고, 매우 낮은 독성을 나타내거나 독성을 나타내지 않고, 연장된 반감기 및 약물의 제어 방출에 의해 약물 작용 시간을 증가시킬 수 있다. 지질 나노입자는 면역계에 의한 검출을 피하기 위해 (강글리오시드 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)) 또는 약물의 용해도를 개선시키기 위해 화학적 변형을 포함할 수 있다. 또한, 이들은 산 환경에서 약물 방출을 촉진하기 위해 pH에 감수성인 제제로 제조될 수 있고, 또한 종양 세포 또는 그의 수용체 (예컨대 엽산 (FoA))를 인식하는 소분자 또는 항체와 회합될 수 있다. 나노약물은 또한 환자의 반응을 개선시키기 위해 다른 치료 전략과 조합되어 사용될 수 있다. 문헌 [GARCIA-PINEL, et al., Nanomaterials 9(639) (2019)]을 참조한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 실리카솜 약물 담체는 지질 이중층으로 코팅된 다공성 실리카 (또는 다른 물질) 나노입자 (예를 들어, 표면을 갖고 그 안에 분자를 수용하기에 적합한 복수의 세공을 한정하는 실리카 본체)를 포함한다. 나노입자가 실리카 나노입자로 지칭된다는 사실은 실리카 이외의 물질이 또한 실리카 나노입자 내에 혼입되는 것을 배제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 실리카 나노입자는 세공에 대한 접근을 제공하는 표면을 통하는 복수의 세공 개구를 갖는 실질적으로 구형일 수 있다. 그러나, 다양한 실시양태에서, 실리카 나노입자는 실질적으로 구형인 형상 이외의 형상을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 특정 실시양태에서, 실리카 나노입자는 실질적으로 타원형, 막대형, 실질적으로 규칙적인 다각형, 불규칙적인 다각형 등일 수 있다.
일반적으로, 실리카 나노입자는 세공 개구들 사이의 외부 표면, 뿐만 아니라 세공들 내의 측벽을 한정하는 실리카 바디를 포함한다.
세공은 실리카 바디를 통해 또 다른 세공 개구로 연장될 수 있거나, 또는 세공은 실리카 바디에 의해 한정된 하단 표면을 갖도록 실리카 바디를 통해 단지 부분적으로 연장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 실리카 바디는 메소다공성이다. 다른 실시양태에서, 실리카 바디는 미세다공성이다. 본원에 사용된 "메소다공성"은 약 2 nm 내지 약 50 nm의 직경을 갖는 세공을 갖는 것을 의미하며, "미세다공성"은 약 2 nm 미만의 직경을 갖는 세공을 갖는 것을 의미한다. 일반적으로, 세공은 임의의 크기를 가질 수 있지만, 전형적인 실시양태에서 그 안에 하나 이상의 치료 화합물을 함유하기에 충분히 크다. 이러한 실시양태에서, 세공은 소분자, 예를 들어, 치료 화합물, 예컨대 항암 화합물이 세공의 내부 표면에 부착 또는 결합하고, 치료 목적을 위해 사용되는 경우에 실리카 바디로부터 방출되도록 한다. 일부 실시양태에서, 세공은 실질적으로 원통형이다.
특정 실시양태에서, 나노입자는 직경이 약 1 nm 내지 약 10 nm 또는 약 2 nm 내지 약 8 nm인 세공 직경을 갖는 세공을 포함한다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 1 nm 내지 약 6 nm, 또는 약 2 nm 내지 약 5 nm인 세공 직경을 갖는 세공을 포함한다. 다른 실시양태는 2.5 nm 미만인 세공 직경을 갖는 입자를 포함한다.
다른 실시양태에서, 세공 직경은 1.5 내지 2.5 nm이다. 다른 세공 크기를 갖는 실리카 나노입자는, 예를 들어 실리카 나노입자의 제조 동안 상이한 계면활성제 또는 팽윤제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 나노입자는 약 1000 nm만큼 큰 입자 (예를 들어, 평균 또는 중앙 직경 (또는 또 다른 특징적인 치수))를 포함할 수 있다. 그러나, 다양한 실시양태에서 나노입자는 전형적으로 500 nm 미만 또는 약 300 nm 미만인데, 이는 일반적으로 300 nm 초과의 입자가 살아있는 세포 또는 혈관 천공에 진입하는데 덜 효과적일 수 있기 때문이다. 특정 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 40 nm, 또는 약 50 nm, 또는 약 60 nm 내지 약 100 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 80 nm, 또는 약 70 nm이다. 특정 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 60 nm 내지 약 70 nm 범위이다. 일부 실시양태는 약 50 nm 내지 약 1000 nm의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다. 다른 실시양태는 약 50 nm 내지 약 500 nm의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다. 다른 실시양태는 약 50 nm 내지 약 200 nm의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 평균 최대 치수는 약 20 nm 초과, 약 30 nm 초과, 40 nm 초과, 또는 약 50 nm 초과이다. 다른 실시양태는 약 500 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만 또는 약 75 nm 미만의 평균 최대 치수를 갖는 나노입자를 포함한다. 본원에 사용된 나노입자의 크기는 투과 전자 현미경검사 (TEM) 또는 관련 기술분야에 공지된 유사한 시각화 기술에 의해 측정된 바와 같은 1차 입자의 평균 또는 중앙 크기를 지칭한다. 메소다공성 실리카 나노입자의 추가의 예는 MCM-41, MCM-48 및 SBA-15를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [KATIYARE, et al., J. Chromotog. 1122(1-2): 13-20 (2006)]을 참조한다.
다공성 실리카 나노입자의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 메소다공성 실리카 나노입자는 테트라에틸 오르토실리케이트 (TEOS)를 미셀 막대로 제조된 템플레이트와 반응시킴으로써 합성된다. 그 결과 규칙적인 배열의 세공으로 충전된 나노 크기의 구체 또는 막대의 집합이 생성된다. 주형은 적절한 pH로 조정된 용매로 세척해서 제거할 수 있다 (예를 들어 문헌 [TREWYN et al. (2007) Chem. Eng. J. 137(1): 23-29)]을 참조한다).
특정 실시양태에서 메소다공성 입자는 간단한 졸-겔 방법을 이용하여 또한 합성될 수 있다 (예를 들어 문헌 [NANDIYANTO, et al. (2009) Microporous 및 Mesoporous Mat. 120(3): 447-453]을 참조한다). 특정 실시양태에서, 테트라에틸 오르토실리케이트가 또한 추가의 중합체 단량체와 함께 템플레이트로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 3-메르캅토프로필)트리메톡시실란 (MPTMS)이 TEOS 대신에 사용된다.
특정 실시양태에서, 메소다공성 실리카 나노입자는 문헌 [MENG et al. (2015) ACS Nemo, 9(4): 3540-3557]에 기재된 졸/겔 절차의 변형에 의해 합성된 코어이다.
본원에 기재된 방법이 다공성 실리카 나노입자 (예를 들어, 메소다공성 실리카)와 관련하여 입증되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 방법이 다른 다공성 나노입자와 함께 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 약물 전달 나노입자에 사용될 수 있는 수많은 다른 메소다공성 물질이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 메소다공성 탄소 나노입자가 이용될 수 있다.
메소다공성 탄소 나노입자는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [HUANG et al. (2016) Carbon, 101: 135-142; ZHU et al. (2014) Asian J. Pharm. Sci., 9(2): 82-91] 등 참조).
유사하게, 특정 실시양태에서, 메소다공성 중합체성 입자가 이용될 수 있다. 증발 유도 자기-어셈블리 전략에 의한 가용성 저분자량 페놀계 수지 전구체 (레졸)를 갖는 삼블록 공중합체의 유기-유기 어셈블리로부터의 고도로 정렬된 메소다공성 중합체 및 탄소 프레임워크의 합성이 문헌 [MENG, et al. (2006) Chem. Mat. 6(18): 4447-4464]에 보고되어 있다.
본원에 기재된 나노입자는 예시적인 것이며 비-제한적이다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 다수의 다른 지질 이중층 코팅된 나노입자가 통상의 기술자에게 이용가능할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 TB 전구약물을 포함하는 나노담체를 교시한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 CHEMS를 포함하고, 리포솜은 TB 전구약물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 CHEMS를 포함하고, 리포솜은 TB4를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 스테아르산을 포함하고, 리포솜은 ALK5 억제제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 스테아르산을 포함하고, 리포솜은 TB4을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하고, 여기서 지질은 스테아르산을 포함하고, 리포솜은 TB4를 추가로 포함한다 (LNP-TB4로 표시됨).
추가 실시양태에서, 본 발명은 리포솜을 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 지질은 스테아르산을 포함하고 리포솜은 추가로 TB4를 포함하고 리포솜은 ID3과 함께 공동-제제화된다 (LNP-TB4-ID3으로 표시됨).
바람직한 실시양태에서, 지질 입자는 TB4-전구약물을 포함한 리포솜을 포함하는 고체-지질 나노입자 (SLNP)를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 고체-지질 나노입자 ("SLNP")를 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 고체-지질 나노입자는 스테아르산을 포함하고 고체-지질 나노입자는 추가로 TB4를 포함한다 (SLNP-TB4로 표시됨).
추가 실시양태에서, 본 발명은 고체-지질 나노입자 ("SLNP")를 포함하는 나노담체를 교시하며, 여기서 고체-지질 나노입자는 스테아르산을 포함하고 고체-지질 나노입자는 추가로 TB4를 포함하고 SLNP는 ID3과 함께 공동-제제화된다 (SLNP-TB4-ID3으로 표시됨).
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체-지질 나노입자는 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00025
이에 의해 지질 1은 TB4-전구약물을 포함하고, 여기서 지질 모이어티는 스테아르산을 포함하고, 헬퍼 지질은 표 II에 제시된 헬퍼 지질이고, 안정화제는 폴리비닐 알콜 (예를 들면, 몰리월 488), 폴록사머 (예를 들면, 플루로닉 F127), 트윈 80, PEG400 및 콜리포르 RH 40으로 이루어진 군으로부터 선택되고 지질 2 (지질 전구약물)는 개시내용의 지질 전구약물 또는 ID3, AR5, TR3, ID1 억제제 (예컨대 ID3-STEA, ID3-CHEM, AR5-STEA, TR3-STEA, ID1-CHOL, 등), MPLA 및 텔라톨리모드로 이루어진 군으로부터 선택되는 지질 전구약물을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
추가적으로, 본 개시내용의 범주는 본 발명의 제제화된 전구약물을 사용하는 3가지 가능한 치료 양식을 교시한다. PCT 특허 공개 번호 WO2018/213631을 참조한다.
제1 치료 양식은 TB 전구약물을 또 다른 치료제 (예를 들어 ALK5 및 다른 패밀리 구성원을 억제하는 또 다른 제제화된 전구약물, 화학요법제 (예컨대 ICD-유도 화학요법) 등)와 조합하여, 전신 (또는 국부) 생체분포 및 종양 부위로의 약물 전달을 가능하게 하는 단일 리포솜으로 조합하는 것을 수반한다. 이중-전달 접근법은 적응 및 선천 면역의 상승작용적 증진을 달성하여, 동물 생존의 유의한 개선을 유도하였다. 특정 실시양태에서, 나노담체는 소포 (즉, 유체를 둘러싸는 지질 이중층)를 포함한다.
제2 치료 양식은 ALK5 신호전달의 억제제를 포함하는 지질 (예를 들면, 리포솜)과 조합하여 ALK5 및 다른 패밀리 구성원을 억제하는 작용제를, 종양 또는 종양-주위 영역에 국부 전달하는 것을 포함한다.
제3 치료 양식은 ALK5의 억제가 생체외 유도되는 사멸하는 암 세포 (예를 들어, KPC 세포)를 이용하는 백신접종을 포함한다. 이러한 백신접종은 원격 부위에서 종양 성장을 방해할 수 있을 뿐만 아니라 비-면역 동물로의 입양 전달을 허용할 수 있는 전신 면역 반응을 생성할 수 있는 것으로 나타난다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 치료 양식의 방법을 인지하고 수행할 수 있을 것이다.
VII.) 리포솜
한 측면에서, 본원에 개시된 대상은 지질 코팅 층을 포함하는 나노담체 내로의 혼입에 적합한 본 개시내용의 TB 전구약물 (전구약물 표제의 섹션 참조)을 제공하여 상응하는 전구약물의 증진된 전달을 제공하고 전구약물을 포함하는 조합 요법을 제공하기 위한 접근법에 기초한다. 본 발명의 전구약물을 사용하는 것의 이점은 본 개시내용의 LNP (예를 들어, 리포솜)로의 제어된 제제의 용이화를 포함한다. 이는 전구약물이 전신 순환 동안 불활성 형태로 유지되도록 하며, 리포솜이 세포에 의한 포식 후에, 예를 들어 종양 내에서 활성제를 방출하도록 한다.
특정 실시양태에서 1종 이상의 TB 전구약물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 및/또는 TB4-전구약물에 교시된 TB 전구약물 억제제 중 임의의 1종 이상) (전구약물 표제의 섹션 참조)은 수용액 중에 소포 (예를 들어, 리포솜) 구조를 형성하거나 또는 리포솜을 포함하는 지질 이중층의 성분을 형성할 수 있는 지질 모이어티로 제제화된다. 리포솜은 조합 제제 내의 성분으로서 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 약물 모이어티 또는 치료 양식과 조합되어) 제공되어 직접 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, TB 전구약물과 함께 제제화되는 리포솜은 지질, PHGP, 비타민 E, 콜레스테롤 및/또는 지방산을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 콜레스테롤을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 DSPC를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 HSPC를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 DSPE-PEG2000을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 DPPG를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 DMPG를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜 Lyso PC이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 (Δ9-시스) PG이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 대두 Lyso PC를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 PG를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 PA-PEG3-만노스를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 C16 PEG2000 세라미드를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 MPLA를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 표 III에 제시된 인지질을 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 TB4를 포함하고, CHEMS를 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하며, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이다.
한 실시양태에서, 리포솜은 TB4를 포함하고, CHEMS를 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하며, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 표 II에 제시된 헬퍼 지질을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 리포솜은 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함하고, LU를 추가로 포함하고, 여기서 상기 LU는 히드로메틸카르바메이트 링커이고, 표 II에 제시된 헬퍼 지질을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜은 1종 이상의 추가의 면역 조정제와 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함하며, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨 수용체 효능제, sting 효능제, IDO 억제제, CTLA4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 그의 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 ICD-유도 화학요법제와 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록: 독소루비신 (DOX), 미톡산트론 (MTO), 옥살리플라틴 (OXA), 시클로포스파미드 (CP), 보르테조밉, 카르필지밉, 또는 파클리탁셀로부터 선택된 ICD-유도 화학요법제와 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 톨 수용체 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 톨 수용체 TLR 효능제/전구약물은 TR3, TR4, TR5, 및 TR6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록으로부터 선택된 톨 수용체 (TLR) 효능제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다: 레시퀴모드 (R848), 가르디퀴모드, 852A, DSR 6434, 텔라톨리모드, CU-T12-9, 모노포스포릴 지질 A (MPLA), 3D(6-아실)-PHAD®, SMU127, Pam3CSK4, 또는 3D-PHAD® 또는 그의 전구약물
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 PD-1 억제제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록으로부터 선택되는 PD-1 억제제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다: AUNP12, CA-170 또는 BMS-986189 또는 그의 전구약물.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 IDO-1 억제제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 하기 목록으로부터 선택되는 IDO-1 억제제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다: 에파카도스타트, L-1-메틸 트립토판 (인독시모드), D-1-메틸 트립토판, 린로도스타트 메실레이트 (BMS 986205), MK-7162, LY-3381916, KHK-2455, HTI-1090, DN-1406131 또는 BGB-5777.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX)과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO)과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 IDO-1 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 IDO-1 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및 PD-1 전구약물 및 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및 PD-1 전구약물 및 TLR 효능제/전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 IDO 길항제 / 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 CD1D 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물 및 PD-1 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 TLR 효능제 / 전구약물 및 IDO-1 전구약물과 공동-제제화된 TB 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX)과 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO)과 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 독소루비신 (DOX) 및/또는 IDO 전구약물 및/또는 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 리포솜은 미톡산트론 (MTO) 및/또는 IDO 전구약물 및/또는 TLR 효능제 / 전구약물과 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 용해도가 약물 개발 과정에서 기술자가 직면하는 가장 흔한 문제 중 하나임을 인지하고 이해할 것이다. 지질 분자 (즉, 지질-기재 전구약물)를 통한 약물/항암제의 화학적 접합은 약물을 수성 현탁액으로 제제화하는 과제를 해결하기 위한 플랫폼을 제공한다. 지질 접합을 갖는 약물(들) (지질-기재 전구약물)의 전달은 약동학/반감기 및 표적화된 전달을 개선시키는 그의 능력이 주요 이점이다.
지질 분자의 적합한 선택으로, 지질-기반 전구약물(들)은 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 리포솜 제제로 통합/제제화될 수 있으며, 이는 통상적인 약물 전달 시스템에 비해 보다 많은 이점을 갖는다. (KOHLI, et al., J. Control Release, 0: pp 274-287 (Sept. 28, 2014); 및 GARCIA-PINEL, et al., Nanomaterials 9:638 (2019). 지질-전구약물을 리포솜과 조합하는 것의 이점은 2가지이다: (i) 지질-전구약물을 함유하는 리포솜은 약물/전구약물 자체의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라, (ii) 다중 약물 (친수성 및 친지성 둘 다)을 캡슐화하는 능력을 또한 갖는다 (나노담체 표제의 섹션 참조).
본 개시내용의 목적을 위해, 리포솜 제제의 주요 이점은 하기와 같다:
i) 리포솜 제제의 생체적합성/생분해성 및 일반적인 무독성;
ii) 요구되는 목적에 따른 크기 및 표면 전하의 유연성 및 조작. 리포솜 제제(들)는, 본 개시내용의 목적을 위해, 직경 40-150 nm의 크기 범위 및 -40 내지 + 40 mV 범위의 표면 전하를 가질 수 있음;
iii) 본 발명의 리포솜은 리포솜(들)의 구성성분 지질 부분으로서 단일 또는 다중 지질-전구약물을 가짐. 추가로, 상이한 용해도 프로파일 (친수성 또는 친지성)을 갖는 (예를 들어, 상이한 작용 메카니즘으로 작용하는) 다중 약물이 이들 리포솜 내에 (지질 이중층 내에 또는 친수성 코어 내에) 제제화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 리포솜을 제조하는 모든 방법은 하기 4 단계의 기본 단계를 포함한다:
(i) 유기 용매로부터 지질을 건조시키는 단계;
(ii) 지질을 수용액 중에 분산시키는 단계;
(iii) 생성된 리포솜을 정제하는 단계; 및
(iv) 최종 생성물을 분석하는 단계.
문헌 [AKBARZADEH, et al., Nanoscale Research Letters, 8:102 (2013)]을 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면은 약물을 전달하는 데 사용되는 전달 기술인 리포솜 캡슐화 기술 (LET)을 개시한다. LET는 수많은 물질을 캡슐화하는, 리포솜이라 불리는 초현미경적 발포체를 생성하는 방법이다. 이들 '리포솜'은 그의 내용물 주위에 장벽을 형성하며, 이는 인체에서 생성되는 구강 및 위 내의 효소, 알칼리성 용액, 소화즙, 담즙 염 및 장내 균총뿐만 아니라 자유 라디칼에 대해 내성이다. 따라서, 리포솜의 내용물은 산화 및 분해로부터 보호된다. 이러한 보호성 인지질 쉴드 또는 장벽은 리포솜의 내용물이 이용될 정확한 표적 샘, 기관 또는 시스템에 전달될 때까지 손상되지 않은 채로 유지된다 (나노담체 표제의 섹션 참조).
한 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜(들)은 복수의 상이한 비의 TB 전구약물, 지질 및/또는 지질-전구약물을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같이, TB 전구약물은 본원에 개시된 바와 같은 헬퍼 지질을 포함할 수 있다 (예를 들어, 표 II 참조).
한 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜(들)은 복수의 상이한 비의 TB 전구약물, 지질 및/또는 지질-전구약물을 사용하여 합성된다. 여기서 기재된 것처럼, TB 전구약물은 추가로 DSPE-PEG를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00026
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00027
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00028
여기서 지질 1은 TB4-전구약물을 포함하며, 지질 모이어티는 CHEMS를 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 리포솜은 하기 비(들)를 갖는 조성물을 포함한다:
Figure pct00029
여기서 지질 1은 TB4-전구약물을 포함하며, 지질 모이어티는 스테아르산을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
VIII.) 제약 제제
본원에 사용된 용어 "약물"은 "제약"과 동의어이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜은 질환의 치료를 위해 환자에게 캡슐화 투여 형태로 제조되고 환자에게 제공된다.
일반적으로 말해서, 제약 제제화는 상이한 화학 물질을 순수한 약물 물질과 조합하여 최종 약물 제품을 제조하는 방법이다. 제제화 연구는 환자에게 안정하고 또한 허용되는 약물의 제제를 개발하는 것을 포함한다. 경구 복용 약물의 경우, 이는 통상적으로 약물을 정제 또는 캡슐에 혼입하는 것을 포함한다. 투여 형태가 약물 자체와는 별개로 다양한 다른 물질을 함유한다는 것을 인지하는 것이 중요하고, 약물이 이들 다른 물질과 상용성인 것을 보장하기 위해 연구를 수행해야 한다.
부형제는 약물 제품, 본 발명의 경우에는 TB 전구약물을 포함하는 리포솜의 활성 성분을 위한 담체로서 사용되는 불활성 물질이다. 또한, 부형제는 약물 제품을 제조하는 방법을 보조하는데 사용될 수 있다. 이어서 활성 물질을 용해시키거나 부형제와 혼합한다. 부형제는 또한 때때로, 편리하고 정확한 투여량을 가능하게 하기 위해 매우 강력한 활성 성분을 갖는 제제를 증량시키는 데 사용된다. 활성 성분이 정제되면, 이는 장시간 동안 정제된 형태로 유지될 수 없다. 많은 경우에, 이는 변성되거나, 용액으로부터 분리되거나, 또는 용기의 측면에 점착될 것이다.
활성 성분을 안정화시키기 위해, 활성 성분이 활성을 유지하고, 제품의 보관 수명이 다른 제품에 비해 경쟁력있는 충분히 긴 기간 동안 안정하고 최종 사용자에게 안전하도록 보장하기 위해 부형제를 첨가한다. 부형제의 예는 부착방지제, 결합제, 코팅, 붕해제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 윤활제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 최종 제제는 활성 성분 및 부형제를 포함하며, 이는 이어서 제약 투여 형태에 둘러싸인다.
예비-제제화는 제제에 사용되어야 하는 다른 성분을 선택하기 위해서 약물의 물리적, 화학적 및 기계적 특성의 특징화를 수반한다. 이어서 제제 연구는 안정성, 입자 크기, 다형성, pH 및 용해도와 같은 인자를 고려하는데, 이들 모두가 생체이용률 및 이에 따른 약물의 활성에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 약물은 존재하는 약물의 양이 각각의 투여 단위 (예를 들어 각각의 바이알)에서 일관되도록 보장하는 방법에 의해 불활성 첨가제와 조합되어야 한다. 투여량은 균일한 외관을 가져야 한다.
임상 시험이 시작될 때까지 이러한 연구가 완료될 가능성은 거의 없다. 이는 초기에 I상 임상 시험에서 사용하기 위해 간단한 제제가 개발된다는 것을 의미한다. 이들은 전형적으로 바이알, 소량의 약물 및 희석제를 함유하는 수동-충전 캡슐로 이루어진다. 수일 내에 사용 (시험)될 것이기 때문에, 이들 제제의 장기간 안정성의 증거는 요구되지 않는다. 그러나, 최종 제제가 포장되어 환자에 도달할 때까지의 시간은 수개월 또는 수년일 수 있기 때문에, 장기간 안정성은 공급망 관리에서 중요하다. 소위 약물 로드 (즉, 활성 약물 대 용량의 총 함량의 비)가 고려되어야 한다. 낮은 약물 로드는 균질성 문제를 야기할 수 있다. 높은 약물 로드는 화합물이 낮은 벌크 밀도를 갖는 경우에 유동 문제를 제기하거나 또는 큰 캡슐을 필요로 할 수 있다. III상 임상 시험에 도달하는 시점까지, 약물의 제제는 궁극적으로 시장에서 사용될 제제에 가깝게 개발되어야 한다.
안정성에 대한 지식은 이 단계에 의해 필수적이고, 약물이 제제에서 안정하도록 보장하기 위한 조건이 개발되어야 한다. 약물이 불안정한 것으로 입증되면, 투여된 용량이 실제로 얼마인지 알 수 없기 때문에 임상 시험으로부터의 결과를 무효화시킬 것이다. 안정성 연구를 수행하여 온도, 습도, 산화 또는 광분해 (자외선 또는 가시광)가 어떠한 효과를 갖는지 여부를 시험하고, 제제를 분석하여 임의의 분해 생성물이 형성되었는지를 확인한다. 제제와 용기 사이에 임의의 원치않는 상호작용이 있는지 여부를 체크하는 것이 또한 중요하다. 플라스틱 용기가 사용되는 경우, 임의의 성분이 플라스틱 상에 흡착되는지 여부, 및 임의의 가소제, 윤활제, 안료 또는 안정화제가 플라스틱으로부터 제제 내로 침출되는지 여부를 알아보기 위해 시험을 수행한다. 심지어 용기 라벨을 위한 접착제도 플라스틱 용기를 통해 제제 내로 침출되지 않도록 하기 위해 시험될 필요가 있다. 약물이 제제화되는 방식은 경구 투여와 연관된 문제 중 일부를 피할 수 있다. 약물은 통상적으로 정제 또는 캡슐로서 경구로 복용된다. 약물 (활성 물질) 자체는 제어된 속도로 수용액 중에 가용성일 필요가 있다. 입자 크기 및 결정 형태와 같은 이러한 인자는 용해에 유의하게 영향을 미칠 수 있다. 빠른 용해가 항상 이상적인 것은 아니다. 예를 들어, 느린 용해 속도는 작용 지속기간을 연장시키거나 또는 초기의 높은 혈장 수준을 피할 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노담체 (예를 들어, TB 전구약물을 포함하는 리포솜) 및/또는 TB 전구약물을 포함하고 면역 조정제와 공동-제제화된 리포솜은 단독으로 또는 투여 경로 및 표준 제약 실시에 따라 선택된 생리학상 허용되는 담체 (예컨대 생리 염수 또는 포스페이트 완충제)와의 혼합물로 투여된다. 예를 들어, 주사제로서 사용되는 경우에, 나노담체는 제약상 허용되는 담체와 함께 멸균 현탁액, 분산액 또는 에멀젼으로서 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 생리 염수가 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 다른 적합한 담체는, 예를 들어 물, 완충수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 5% 글루코스 등, 예컨대 증진된 안정성을 위한 당단백질, 예컨대 알부민, 지단백질, 글로불린 등을 포함한다. 염수 또는 다른 염-함유 담체를 포함하는 조성물에서, 담체는 바람직하게는 나노담체 형성 후에 첨가된다. 따라서, 나노담체가 형성되고 적합한 약물(들)이 로딩된 후에, 나노담체는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 생리 염수 내로 희석될 수 있다. 유사하게, TB 전구약물 리포솜은 나노물질의 현탁을 용이하게 하는 담체 (예를 들어, 에멀젼, 희석물 등) 내로 도입될 수 있다.
제약 조성물은 통상의 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 생성된 수용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 등은 사용을 위해 포장되거나 무균 조건 하에 여과될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 나노담체 (예를 들어, LB-코팅된 나노입자)는 동결건조되며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수용액과 조합된다. 조성물은 또한 생리학적 조건에 근접하는데 필요한 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH-조정제 및 완충제, 장성 조정제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등을 함유할 수 있다.
추가로, 특정 실시양태에서, 제약 제제는 저장시 자유-라디칼 및 지질-과산화성 손상에 대해 지질을 보호하는 지질-보호제를 포함할 수 있다. 친지성 자유-라디칼 켄처, 예컨대 알파-토코페롤 및 수용성 철-특이적 킬레이트화제, 예컨대 페리옥사민이 적합하고 본원에서 고려된다. 제약 제제 중 나노담체 (예를 들어, TB 전구약물을 포함하는 리포솜)의 농도는, 예를 들어 대략 0.05 중량% 미만, 통상적으로 적어도 대략 2 내지 5 중량% 내지 10 내지 50 중량%, 또는 40 중량%, 또는 30 중량%로 광범위하게 달라질 수 있고, 선택된 특정한 투여 방식에 따라 주로 유체 부피, 점도 등에 의해 선택된다. 예를 들어, 농도는 치료와 연관된 유체 부하를 저하시키기 위해 감소될 수 있다. 이것은 아테롬성 동맥경화증-연관 울혈성 심부전증 또는 중증 고혈압 환자에서 특히 바람직할 수 있다. 대안적으로, 자극성 지질로 이루어진 나노담체 입자는 투여 부위에서 염증을 완화하기 위해 낮은 농도로 희석될 수 있다. 투여되는 나노담체의 양은 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 상태 및 임상의의 판단에 좌우될 것이지만, 일반적으로 체중 킬로그램당 대략 0.01 내지 대략 50 mg, 바람직하게는 체중 kg당 대략 0.1 내지 대략 5 mg일 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 정확한 투여량이 특정한 TB 전구약물 및 임의의 공동-제제화된 면역 조정제와 같은 인자 및 바람직한 의학적 효과, 뿐만 아니라 환자 인자 예컨대 연령, 성별, 일반적 상태 등에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 인자를 용이하게 고려하고, 이를 사용하여 과도한 실험에 의지하지 않고 효과적인 치료 농도를 확립할 수 있다.
본원에 기재된 질환의 치유적, 완화적, 지연적 또는 예방적 치료에서 인간 (또는 비-인간 포유동물)에게 투여하기 위해, 처방 의사는 궁극적으로 주어진 인간 (또는 비-인간) 대상체에 대한 약물의 적절한 투여량을 결정할 것이고, 이는 개체의 연령, 체중 및 반응, 뿐만 아니라 환자의 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것으로 예상될 수 있다. 특정 실시양태에서, 나노담체(들)에 의해 제공되는 약물의 투여량은 유리 약물에 대해 사용되는 것과 대략 동일할 수 있다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 나노담체는 그에 의해 투여되는 약물(들)의 독성을 유의하게 감소시키고, 치료 범위를 유의하게 증가시킬 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 유리 약물(들)에 대해 처방된 투여량을 초과하는 투여량이 이용될 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 본 발명의 기능 및 목적을 변경시키지 않으면서 개시된 실시양태에 대한 변경 및 변형을 인지하고 수행할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
IX.) 조합 요법
통상의 기술자가 인지하고 이해할 수 있는 바와 같이, 암 세포 성장 및 생존은 다중 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 조합하여 이러한 상태를 치료하는 것이 유용하다. 1종 초과의 신호전달 경로 (또는 주어진 신호전달 경로에 수반되는 1종 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 약물-내성이 발생할 가능성을 감소시키고/거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 1종 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제 또는 질환, 예컨대 암 또는 감염의 치료를 위한 1종 이상의 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 조합 요법으로 치료가능한 질환 및 적응증의 예는 본 개시내용에 제시된 것들을 포함한다. 암의 예는 고형 종양 및 액상 종양, 예컨대 혈액암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 감염의 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 암의 치료를 위해 하기 키나제 중 1종 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (알파, 베타, 감마, 델타), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM 키나제 (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 암 또는 감염의 치료를 위한 하기 억제제 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 암 및 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 억제제의 비제한적 예는 FGFR 억제제 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 억제제 (예를 들어, 에파카도스타트, NLG919, 또는 BMS-986205), LSD1 억제제 (예를 들어, INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제 (예를 들어, INCB50797 및 INCB50465), PI3K-감마 억제제 예컨대 PI3K-감마 선택적 억제제, Pim 억제제 (예를 들어, INCB53914), CSF1R 억제제, TAM 수용체 티로신 키나제 (Tyro-3, Axl, 및 Mer), 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, A2a/A2b 수용체 길항제), HPK1 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC) 예컨대 HDAC8 억제제, 혈관신생 억제제, 인터류킨 수용체 억제제, 브로모 및 말단외 패밀리 구성원 억제제 (예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제 예컨대 INCB54329 및 INCB57643), 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제 예컨대 루카파립, 올라파립, 니라파립, 벨리파립, 또는 탈라조파립, 아르기나제 억제제 (INCB01158), PD-1 억제제, PD-1/L-1 억제제, PD-1/L-2 억제제, CTLA-4 길항제 및 아데노신 수용체 길항제 또는 그의 조합을 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 추가로 암을 치료하는 다른 방법, 예를 들어 화학요법, 방사선조사 요법, 종양-표적화 요법, 아주반트 요법, 면역요법 또는 수술과 조합되어 사용될 수 있다.
면역요법의 예는 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 모노클로날 항체, 입양 T 세포 전달, 톨 수용체 효능제, STING 효능제, 종양용해 바이러스요법 및 탈리도미드 또는 JAK1/2 억제제를 포함한 면역조정 소분자 등을 포함한다.
TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 1종 이상의 항암 약물, 예컨대 화학요법제와 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부술판 정맥내, 부술판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄,이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 루카파립, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 니라파립, 벨리파립, 탈라조파립 및 졸레드로네이트.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴), 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4에 대한 항체 (예를 들어, 이필리무맙), 4-1BB에 대한 항체 (예를 들어 우렐루맙, 우토밀루맙), PD-1 및 PD-L1/L2에 대한 항체, 또는 시토카인에 대한 항체 (IL-10, TGF-베타 등)를 포함한다.
암 또는 감염 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1/L2에 대한 항체의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 개시내용의 TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 질환, 예컨대 암 또는 감염의 치료를 위해 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 분자, 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137 (4-1BB로도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2에 대한 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택되는 자극 체크포인트 분자이다. 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, 및 VISTA로부터 선택된 억제 체크포인트 분자이다. 추가 실시양태에서, 본원에 제공된 TB 전구약물을 포함하는 리포솜은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGF 베타 억제제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
X.) TB 전구약물을 포함하는 나노담체를 ALK5를 발현하는 세포에 전달하는 방법
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 종양 세포를 사멸시키기 위해 전구약물 및/또는 나노담체를 사용하는 매우 다양한 조성물 및 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 암과 관련하여, 전형적인 방법은 종양을 갖는 포유동물에게 생물학적 유효량의 본 개시내용의 TB 전구약물 및/또는 TB 전구약물을 포함하는 본 개시내용의 나노담체를 투여하는 것을 수반한다.
전형적인 실시양태는 본 개시내용의 약물 모이어티를 연결 유닛을 통해 본 개시내용의 지질과 접합시킴으로써 TB 전구약물을 형성하고, 세포를 TB 전구약물에 노출시키는 것을 포함하는, ALK5를 발현하는 세포에 치료제를 전달하는 방법이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 II의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 II의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 III의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 III의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 TB4-전구약물을 포함하며, 여기서 지질 모이어티가 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 TB4-전구약물을 포함하느며, 여기서 지질 모이어티가 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 스테아르산을 포함한다.
또 다른 예시적인 실시양태는 전이된 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 개체에게, 연결 유닛을 통해 약물 모이어티를 본 개시내용의 지질과 접합시킴으로써 생산된 TB 전구약물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 비경구로 투여하고, 세포를 TB 전구약물에 노출시키는 단계를 포함하는, 상기 개체를 치료하는 방법이다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 I의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 II의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 II의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 III의 약물 모이어티 및 CHEMS를 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 화학식 III의 약물 모이어티 및 스테아르산을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 지질 모이어티가 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 CHEMS를 포함하는 TB4-전구약물을 포함한다.
한 실시양태에서, TB 전구약물은 지질 모이어티가 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU를 통해 접합된 스테아르산을 포함하는 TB4-전구약물을 포함한다.
본 개시내용의 TB 전구약물, 리포솜, 및 공동-제제화된 리포솜은 TGFβ 단백질/단백질 상호작용의 활성을 억제하고, 따라서 TGFβ의 활성과 연관된 질환 및 장애, 및 키나제 억제와 연관된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, TB 전구약물, 리포솜, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체는 백신접종에 대한 반응의 증진을 포함한, 암, 만성 감염 또는 패혈증에서 면역을 증진, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료적 투여에 유용하다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 ALK5 T-세포 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 개체 또는 환자에게 TB 전구약물, 리포솜, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 TB4 및/또는 TB4-전구약물)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 및 나노-캡슐화된 ALK5 억제제 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 및 나노-캡슐화된 ALK5 억제제 전구약물은 단독으로, 다른 작용제 또는 요법과 조합되어, 또는 암 및 다른 질환을 비롯한 질환 또는 장애의 치료를 위한 보조제 또는 신보조제로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 용도 및 방법을 위해, 임의의 실시양태를 포함한 본 개시내용의 임의의 TB 전구약물, 리포솜, 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물이 사용될 수 있다.
또한, 본 개시내용의 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 및 나노-캡슐화 TB 전구약물은 ALK5 및/또는 T-세포 기능을 억제하여 TGFβ 경로 차단을 일으킨다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 TB 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 사용하여 암성 종양의 성장이 억제되도록 하여 생체내 개체 또는 환자의 치료를 제공한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 TB 전구약물, 리포솜, 나노-캡슐화된 TB 전구약물 (예를 들어, TB4-전구약물), 본원에 기재되고 임의의 청구범위에 기재된 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 나노-캡슐화된 TB 전구약물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체는 암성 종양의 성장을 억제하는데 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어 TB4-전구약물), 또는 그의 염 또는 입체이성질체는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 다른 작용제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 시험관내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 시험관내 종양 세포를, 본 개시내용의 TB 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 TB4-전구약물)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 종양 세포를, 본 개시내용의 TB 전구약물, 리포솜, SLNP, 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (예를 들어 TB4-전구약물)의 것, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 TB 전구약물, 리포솜 및 나노-캡슐화된 TB 전구약물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다.
XI.) 암(들) 및 다른 면역 장애(들)을 치료하는 방법
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 암을 치료하는 방법이다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원의 TB 전구약물 (즉 TB4-전구약물)을 포함하는 리포솜, 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 암의 예는 그의 성장이 본 개시내용의 ALK5 억제제 및 본 개시내용의 TB 전구약물을 사용하여 억제될 수 있는 것, 및 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 TB 전구약물 및/또는 상기의 것 (즉, TB4-전구약물)을 포함하는 나노담체, 본원에 기재되고 임의의 청구범위에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 LNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 SLNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 TB 전구약물을 포함하는 리포솜, TB 전구약물 및 공동-제제화된 리포솜을 사용하여 치료가능한 암의 비제한적 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요도암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 화합물은 또한 전이성 암, 특히 ALK5를 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 리포솜 또는 TB 전구약물로 치료가능한 암은 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평 세포 두경부암, 요로상피암 (예를 들어 방광암) 및 높은 미소위성체 불안정성을 갖는 암 (MSIhigh)을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은, 본 개시내용의 리포솜, 또는 TB 전구약물 또는 공동-제제화된 리포솜을 사용하여 성장을 억제할 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물을 사용하여 치료가능한 암은 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암 (예를 들어, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물을 사용하여 치료가능한 암은 담관암종, 담관암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포성 암종, 유잉 육종, 뇌암, 뇌 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저 세포 암종, 연골육종, 상피양 육종, 안암, 난관암, 위장암, 위장 기질 종양, 모발상 세포 백혈병, 장암, 도세포암, 구강암, 인후암, 후두암, 구순암, 중피종, 경부암, 비강암, 안구암, 안구 흑색종, 골반암, 직장암, 신세포 암종, 타액선암, 부비동암, 척수암, 설암, 관상 암종, 요도암 및 요관암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물은 겸상 적혈구 질환 및 겸상 적혈구성 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물을 사용하여 치료가능한 질환 및 적응증은 혈액암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암 및 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들어, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 다혈구혈증 (PV) 및 본태성 혈소판증가증 (ET)), 골수이형성증 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종 (T-ALL) 및 다발성 골수종 (MM)을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과오종 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암, 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골성 과오종 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장암은 식도암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 및 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관암은 신장암 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종]), 방광암 및 요도암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암 (선암종, 육종), 및 고환암 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수암 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 뿐만 아니라 신경모세포종 및 레르미트-두크로스병을 포함한다.
예시적인 부인과암은 자궁암 (자궁내막 암종), 자궁경부암 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소암 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 및 난관암 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료가능한 질환 및 적응증은 겸상 적혈구 질환 (예를 들어, 겸상 적혈구성 빈혈), 삼중-음성 유방암 (TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암 및 요로상피 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 개시내용의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물을 사용한 TGFβ, ALK5 및/또는 키나제 경로 차단은 또한 감염, 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용은 감염, 예컨대 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, TB4-전구약물)의 것, 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 LNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 SLNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 바이러스의 예는 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스 및 홍역 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 바이러스는 간염 (A, B, 또는 C), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 개시내용은 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, TB4-전구약물)의 것, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 예는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리아, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모노코쿠스, 메닝고코쿠스 및 코노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 개시내용은 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, TB4-전구약물)의 것, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 LNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 SLNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 예는 칸디다 (Candida) (알비칸스 (albicans), 크루세이 (krusei), 글라브라타 (glabrata), 트로피칼리스 (tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스 (Aspergillus) (푸미가투스 (fumigatus), 니게르 (Niger) 등), 뮤코랄레스 (Mucorales) 속 (뮤코르 (Mucor), 압시디아 (absidia), 리조푸스 (rhizophus)), 스포로트릭스 쉔크키가 (Sporothrix schenkii), 블라스토미세스 더마티티디스 (Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스 (Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스 (Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼 (Histoplasma capsulatum)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 개시내용은 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 또는 TB 전구약물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, TB4-전구약물)의 것, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 LNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 SLNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 범주 내에 있는 실시양태의 추가의 세트에서, 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체, 리포솜, SLNP 또는 TB 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 (즉, TB4-전구약물)은 본 개시내용에서 언급된 임의의 질환이 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는데; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 상태 또는 장애가 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는데 유용하다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 LNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 SLNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
XII.) 키트/제조 물품
본원에 기재된 실험실, 예후, 예방, 진단 및 치료 적용에서의 사용을 위해, 키트가 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 키트는, 1개 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함할 수 있으며, 용기(들) 각각은 사용 (예컨대 본원에 기재된 사용) 지침을 포함하는 라벨 또는 삽입물과 함께, 방법에서 사용되는 별도의 요소들 중 1종을 포함한다. 예를 들어, 용기(들)는 개시내용의 TB 전구약물이 검출가능하게 표지되거나 표지될 수 있고/거나 로딩된 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체를 포함할 수 있다. 키트는 약물 단위를 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 키트는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체 및/또는 TB 전구약물의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 전형적으로, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 재료, 예컨대 완충제, 희석제, 필터, 니들, 시린지를 포함하는 상기 기재된 용기 및 그와 연관된 1개 이상의 다른 용기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨 (내용물 및/또는 사용 지침을 열거), 및 사용 지침이 있는 패키지 삽입물을 포함할 것이다.
라벨은, 조성물이 예후, 예방, 진단 또는 실험실 적용과 같은 특정 요법 또는 비-치료적 적용을 위해 사용됨을 지시하도록 용기 상에 또는 그와 함께 존재할 수 있으며, 또한 본원에 기재된 것들과 같은 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 지침을 가리킬 수도 있다. 지침 및/또는 다른 정보는 또한 키트와 함께 또는 키트 상에 포함되는 삽입물(들) 또는 라벨(들) 상에 포함될 수 있다. 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 회합될 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 그 자체로 성형 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 있을 수 있고; 라벨이 용기를 또한 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에, 예를 들어 패키지 삽입물로서 존재할 때 라벨은 용기와 회합될 수 있다. 라벨은 조성물이 암 또는 기타 면역 장애와 같은 병태의 진단, 치료, 예방 또는 예후에 사용됨을 안내할 수 있다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물, 예컨대 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체 및/또는 TB 전구약물을 함유하는 제조 물품(들)은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 제조 물품은 전형적으로 적어도 1개의 용기 및 적어도 1개의 라벨을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리, 금속 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 TB 전구약물이 로딩된 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체를 보유할 수 있다.
용기는 대안적으로, 병태의 치료, 진단, 예후 또는 예방에 효과적인 조성물을 보유할 수 있으며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 니들에 의해 천공가능한 마개를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액 백일 수 있음). 조성물 중 활성제는 본원에 개시된 바와 같은 TB 전구약물 및/또는 TB 전구약물이 로딩된 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체일 수 있다.
제조 물품은, 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 포스페이트-완충 염수, 링거 용액 및/또는 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 교반기, 니들, 시린지, 및/또는 사용 지침 및/또는 지시가 있는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 LNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법(들)은 환자에게 치료 유효량의 SLNP-TB4 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
예시적 실시양태
특히 하기 실시양태를 제공한다:
1)
(i) 약물 모이어티;
(ii) 지질 모이어티; 및
(iii) 연결 단위 ("LU")
를 포함하고, 여기서 약물 모이어티는 TGFβ 길항제를 포함하고, LU는 약물 모이어티를 지질 모이어티와 접합시키는 것인 TB 전구약물 조성물.
2) 제1항에 있어서, 화학식 I에 제시된 화학 구조를 추가로 포함하는 TB 전구약물.
3) 제1항에 있어서, 화학식 II에 제시된 화학 구조를 추가로 포함하는 TB 전구약물.
4) 제1항에 있어서, 화학식 III에 제시된 화학 구조를 추가로 포함하는 TB 전구약물.
5) 제1항에 있어서, 약물 모이어티가 TB4로서 제시된 화학 구조를 포함하는 것인 TB 전구약물.
6) 제1항에 있어서, LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 TB 전구약물.
7) 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 표 I에 제시된 지질을 포함하는 것인 TB 전구약물.
8) 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 표 III에 제시된 지질을 포함하는 것인 TB 전구약물.
9) 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 CHEMS를 포함하는 것인 TB 전구약물.
10) 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 스테아르산을 포함하는 것인 TB 전구약물.
11) 제1항에 있어서, 약물 모이어티가 TB4로서 기재된 화학 구조를 포함하고, 지질 모이어티가 스테아르산을 포함하고, 화합물이 하기 화학 구조를 갖는 것인 TB 전구약물.
Figure pct00030
12)
(i) TB4를 포함하는 약물 모이어티;
(ii) CHEMS를 포함하는 지질 모이어티; 및
(iii) 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU
를 포함하는 TB 전구약물 조성물.
13) TB 전구약물 조성물
(i) TB4를 포함하는 약물 모이어티;
(ii) 스테아르산을 포함하는 지질 모이어티; 및
(iii) 히드로메틸카르바메이트 링커를 포함하는 LU
를 포함하는 TB 전구약물 조성물.
14) 제13항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 TB 전구약물 조성물:
Figure pct00031
15) TB 전구약물을 포함하며, LU의 절단 후에 활성 ALK5 억제제를 방출하는 나노담체.
16) 제15항에 있어서, LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 나노담체.
17) 제15항에 있어서, 헬퍼 지질을 추가로 포함하며, 여기서 헬퍼 지질은 표 II에 제시된 것인 나노담체.
18) 제15항에 있어서, TB 전구약물이 TB4를 포함하는 것인 나노담체.
19) 제15항에 있어서, 나노담체가 리포솜인 나노담체.
20) 제19항에 있어서, TB 전구약물이 TB4를 포함하고 LNP-TB4로 표시된 것인 리포솜.
21) 제19항에 있어서, 리포좀이 1종 이상의 면역 조정제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되며, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨-수용체 효능제, STING 효능제, CTLA-4 억제제, IDO 억제제, PD-1/PD-L1 억제제, CD1D 효능제 및/또는 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
22) 제19항에 있어서, 리포솜이 ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화되고, 여기서 ICD-유도 화학요법제는 DOX, MTO, OXA, CP, 보르테조밉, 카르필지밉 또는 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
23) 제19항에 있어서, DOX를 추가로 포함하는 리포솜.
24) 제19항에 있어서, MTO를 추가로 포함하는 리포솜.
25) 제22항에 있어서, DOX를 추가로 포함하는 리포솜.
26) 제22항에 있어서, MTO를 추가로 포함하는 리포솜.
27) 제19항에 있어서, 리포솜이 톨-수용체 효능제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되고, 여기서 톨-수용체 효능제는 레시퀴모드 (R848), 가르디퀴모드, 852A, DSR 6434, 텔라톨리모드, CU-T12-9, 모노포스포릴 지질 A (MPLA), 3D(6-아실)-PHAD®, SMU127, Pam3CSK4, 또는 3D-PHAD®로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
28) 제19항에 있어서, 리포솜이 PD-1/PD-L1 길항제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되고, 여기서 PD-1/PD-L1 길항제는 AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 리포솜.
29) 제15 내지 제28항 중 어느 한 항의 리포솜을 포함하는 키트.
30) 제15항에 있어서, 나노담체가 고체-지질 나노입자 (SLNP)인 나노담체.
31) 제30항에 있어서, TB 전구약물이 TB4를 포함하고 SLNP-TB4로 표시되는 것인 SLNP.
32) 제30항에 있어서, SLNP가 1종 이상의 면역 조정제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되고, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨-수용체 효능제, STING 효능제, CTLA-4 억제제, IDO 억제제, PD-1/PD-L1 억제제, CD1D 효능제 및/또는 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 SLNP.
33) 제30항에 있어서, ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화되며, 여기서 ICD-유도 화학요법제는 DOX, MTO, OXA, CP, 보르테조밉, 카르필지밉 또는 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 SLNP.
34) 제30항에 있어서, 추가로 DOX를 포함하는 SLNP.
35) 제30항에 있어서, 추가로 MTO를 포함하는 SLNP.
36) 제33항에 있어서, 추가로 DOX를 포함하는 SLNP.
37) 제33항에 있어서, 추가로 MTO를 포함하는 SLNP.
38) 제30항에 있어서, 리포솜이 톨-수용체 효능제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되고, 여기서 톨-수용체 효능제는 레시퀴모드 (R848), 가르디퀴모드, 852A, DSR 6434, 텔라톨리모드, CU-T12-9, 모노포스포릴 지질 A (MPLA), 3D(6-아실)-PHAD®, SMU127, Pam3CSK4, 또는 3D-PHAD®로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 SLNP.
39)제30항에 있어서, 리포솜이 PD-1/PD-L1 길항제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되며, 여기서 PD-1/PD-L1 길항제는 AUNP12, CA-170 또는 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 SLNP.
40) 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항의 SLNP를 포함하는 키트.
41)
(i) 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 TB-전구약물을 포함하는 나노담체; 및
(ii) 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있거나 암으로 진단된 대상자를 치료하는 방법.
42) 제41항에 있어서, TB 전구약물이 TB4-전구약물을 포함하는 것인 방법.
43) 제41항에 있어서, 나노담체가 ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함하는 것인 방법.
44) 제41항에 있어서, 나노담체가 면역 조정제와 추가로 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함하는 것인 방법.
45) 제41항에 있어서, 나노담체가 리포솜인 방법.
46) 제45항에 있어서, 리포솜이 LNP-TB4인 방법.
47) 제41항에 있어서, 나노담체가 고체-지질 나노입자인 방법.
48) 제47항에 있어서, 리포솜이 SLNP-TB4인 방법.
49)
(iii) 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효랑의 TB-전구약물을 포함하는 나노담체;
(iv) 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있거나 암으로 진단된 대상체를 치료하는 방법.
50) 제49항에 있어서, TB 전구약물이 TB4-전구약물을 포함하는 것인 방법.
51) 제49항에 있어서, 나노담체가 ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함하는 것인 방법.
52) 제49항에 있어서, 나노담체가 면역 조정제와 추가로 공동-제제화된 TB4-전구약물을 포함하는 것인 방법.
53) 제49항에 있어서, 나노담체가 고체-지질 나노입자 ("SLNP")인 방법.
54) 제53항에 있어서, SLNP가 SLNP-TB4인 방법.
55) 제49항에 있어서, 나노담체가 리포솜인 방법.
56) 제55항에 있어서, 리포솜이 LNP-TB4인 방법.
57) 하기 화학 구조를 갖는 TB4 전구약물:
Figure pct00032
58) 제57항의 TB4 전구약물을 포함하는 리포솜.
59) 제57항의 TB4 전구약물을 포함하며, 추가로 헬퍼 지질을 포함하는 리포솜.
60) 제59항에 있어서, 헬퍼 지질이 표 II에 제시된 것인 리포솜.
61) 제57항의 TB4 전구약물을 포함하는 고체-지질 나노입자 (SLNP).
62) 하기 화학 구조를 갖는 TB4 전구약물:
Figure pct00033
63) 제62항의 TB4 전구약물을 포함하는 리포솜.
64) 제62항의 TB4 전구약물을 포함하며, 추가로 헬퍼 지질을 포함하는 리포솜.
65) 제64항에 있어서, 헬퍼 지질이 표 II에 제시된 것인 리포솜.
66) 제62항에 있어서, LNP-TB4로 표시된 리포솜.
67) 제62항의 TB4-전구약물을 포함하는 고체 지질 나노입자 (SLNP).
68) 제67항에 있어서, SLNP-TB4로 표시된 SLNP.
69) 제63항에 있어서, AR5와 공동-제제화된 리포솜.
70) 제63항에 있어서, TR6과 공동-제제화된 리포솜.
71) 제63항에 있어서, ID3과 공동-제제화된 리포솜.
72) 제63항에 있어서, PD3과 공동-제제화된 리포솜.
73) 제63항에 있어서, MTO와 공동-제제화된 리포솜.
74) 제63항에 있어서, MTO 및 ID3과 공동-제제화된 리포솜.
75) 제63항에 있어서, MTO 및 AR5와 공동-제제화된 리포솜.
76) 제68항에 있어서, MTO와 공동-제제화된 SLNP.
77) 제68항에 있어서, AR5와 공동-제제화된 SLNP.
78) 제68항에 있어서, ID3과 공동-제제화된 SLNP.
79) 제68항에 있어서, PD3과 공동-제제화된 SLNP.
80) 제68항에 있어서, MTO 및 ID3과 공동-제제화된 SLNP.
81) 제68항에 있어서, MTO 및 AR5와 공동-제제화된 SLNP.
실시예:
이어지는 몇몇 실시예를 통해 본 발명의 다양한 측면을 추가로 기재 및 예시하며, 이들 중 어느 것도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1: 스테아르산을 포함하는 TB4 전구약물의 화학적 합성.
스테아르산을 포함하는 TB4 전구약물의 화학적 합성을 하기 프로토콜을 사용하여 합성하였다. 먼저, 화합물 (1)을 화합물 (2) 및 KHMDS로 처리하여 중간체 3을 수득하였다. 이어서, 중간체 3을 DMF 디메틸 아세탈에 이어서 히드라진 수화물로 연속적으로 처리하여 중간체 4를 얻었다. 이어서, 중간체 4를 트리틸 클로라이드로 처리하여 중간체 5를 수득하였다. 다음에, 중간체 5를 시약 (6) 및 팔라듐트리페닐포스핀에 이어서 수산화나트륨으로 가수분해하여 중간체 7을 수득하였다. 이어서, 중간체 7을 시약 (8) 및 EDCI/HOBt로 처리하여 중간체 9를 수득하였다. 이어서, 중간체 9를 리튬헥사메틸디실라지드에 이어서 클로로메틸 클로로포르메이트 (10)로 처리하여 중간체 11을 수득하였다. 최종적으로, DMF 중 중간체 11을 스테아르산, 이어서 탄산은, 이어서 아이오딘화나트륨으로 80℃에서, 이어서 메탄올 중 HCL을 연속적으로 처리하여 스테아르산을 포함하는 최종 전구약물 TB4를 수득하였다. (12). (도 1). 본 실시예에 제시된 합성에서 하기 화학 구조의 TB4-전구약물을 수득하였다:
Figure pct00034
실시예 2: TB4 전구약물로의 경로에서 보호기 중간체의 화학적 합성.
하기 프로토콜을 사용해 보호기 중간체를 합성하였다. 간략하게, DCM (1.50 L) 중 TB4 (13.0g, 30.5mmol, 1.00 당량)의 용액에 Boc2O (8.00g, 36.7mmol, 8.42mL, 1.20당량) 및 DMAP (746 mg, 6.11 mmol, 0.20 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 30℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)는 TB4 (Rf = 0.2)가 소비되었고 1개의 주요 신규한 반점 (Rf = 0.5) 이 형성되었음을 나타내었다. LCMS에 의해 목적 질량 (RT = 0.850 분)이 검출되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 50:1-30:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 화합물 2 (13.0 g, 24.7 mmol, 80.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성된 화합물을 도 2에 나타내었다.
실시예 3: TB4 전구약물로의 경로에서 보호기 중간체를 위한 화학적 합성.
또 다른 실시양태에서, 추가의 보호기 중간체를 하기 방식으로 합성하였다. 간략하게, DCM (225 mL) 중 화합물 3 (4.50 g, 7.28 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (16.6 g, 145 mmol, 10.8 mL, 20.0 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완결되었고 목적 질량 (RT = 0.874분)이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 7 - 8로 조정하고, DCM (150 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 4 (3.50 g, 6.76 mmol, 92.81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 생성된 화합물은 도 3에 제시된다.
실시예 4: 스테아르산을 포함하는 TB4 전구약물의 화학적 합성.
스테아르산을 포함하는 TB4 전구약물의 화학적 합성은 하기 프로토콜을 사용하여 합성하였다. 먼저, DCM (1.50 L) 중 TB4 (13.0 g, 30.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Boc2O (8.00 g, 36.7 mmol, 8.42 mL, 1.20 당량) 및 DMAP (746 mg, 6.11 mmol, 0.20 당량)를 15℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 30℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)는 TB4 (Rf = 0.2)가 소비되었고 1개의 주요 신규한 반점 (Rf = 0.5)이 형성되었음을 나타내었다. LCMS는 목적 질량 (RT = 0.850 분)이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 50:1-30:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 화합물 2 (13.0 g, 24.7 mmol, 80.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이어서, DCM (1000 mL) 중 화합물 2 (9.00 g, 17.1 mmol, 1.00 당량)의 용액에 LiHMDS (1 M, 37.6 mL, 2.20 당량)를 -70℃에서 N2 하에 1 시간 동안 첨가하였다. 혼합물에 -70℃에서 DCM (50 mL) 중 화합물 2a (9.36 g, 72.5 mmol, 6.45 mL, 4.24 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 추가로 6 시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 2 (RT = 1.038 분)의 18.4%가 남았고 33.1%의 목적 질량 (RT = 1.195 분)이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (500 mL)에 붓고, DCM (200 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 LCMS에 의해 확인하였다. 조 생성물을 역-MPLC (ACN/H2O, TFA 조건)에 의해 정제하고, ACN을 제거한 후, 수상을 에틸 아세테이트 (300 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 3 (6.20 g, 10.0 mmol, 29.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 LCMS에 의해 확인하였다. 이어서, DCM (225 mL) 중 화합물 3 (4.50 g, 7.28 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (16.6 g, 145 mmol, 10.8 mL, 20.0 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었고 목적 질량 (RT = 0.874 분)이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 7 - 8로 조정하고, DCM (150 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 4 (3.50 g, 6.76 mmol, 92.81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 최종적으로, ACN (175 mL) 중 화합물 4 (3.50 g, 6.76 mmol, 1.00 당량) 및 스테아르산 (2.88 g, 10.1 mmol, 3.41 mL, 1.50 당량)의 용액에 DIEA (2.62 g, 20.3 mmol, 3.53 mL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 36 시간 동안 교반하였다. LCMS은 화합물 4가 불완전하게 완결되었고, 목적 질량 (RT = 1.383분)이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 45℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 LCMS에 의해 확인하였다. 조 생성물을 ET34822-17과 합하여 역-MPLC (MeOH/H2O/TFA 조건)에 의해 정제하였고 이어서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1에서 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하였고 TLC (에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1, Rf = 0.3)로 검출하였다. 스테아르산을 포함하는 TB4 (1.3 g, 1.59 mmol, 21.2% 수율, 93.9% 순도)를 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 1H NMR, FNMR, LCMS, 및 HPLC로 확인하였다. 생성된 화합물 및 합성은 도 7에 제시된다. 본 실시예에 제시된 합성으로 하기 화학 구조의 TB4-전구약물을 수득하였다:
Figure pct00035
실시예 5: LNP-TB4 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, TB4 전구약물을 포함하는 리포솜 (LNP-TB4로 표시됨)을 하기 방식으로 합성하였다. 간략하게, 제1 단계에서, POPC (1-팔미토일-2-올레오일-글리세로-3-포스포콜린), CHOL, 및 DSPE-PEG의 지질 원액을 에탄올 (20mg/ml) 중에 개별적으로 제조하였다. TB4 전구약물 (TB4 + 스테아르산) 원액은 에탄올 중에 녹지 않기 때문에 아세토니트릴 (20mg/ml) 중에 제조하였다. POPC, CHOL, TB4+스테아르산 및 DSPE-PEG의 지질 혼합물을 51:29:16.5:3.5의 몰비로 혼합하였고, 이어서 에탄올로 희석시켜 총 지질 농도 10mg/ml를 수득하였다. 본 지질 혼합물은 미세유동화기에서 가열 블록 부착을 이용하여 55-60 섭씨 온도에서 가열하였다. 유사하게, 1mM PBS 완충제를 포함하는 수상은 또한 55-60 섭씨 온도에서 예열하였고 유량 5:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)로 마이크로유체 카트리지를 통과시켰다. 용매를 적어도 24 시간 동안 DI수에 대해 컷오프 12 KDa 크기의 투석 막 (시그마 알드리치)을 사용하여 용매를 제거하였다. 투석수를 24 시간의 기간 동안 적어도 5회 교환하여 용매 제거를 최대화하였다. 용매 제거 후에, LNP-TB4를 아미콘 원심 여과 장치 (컷오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 필요에 따라 농축시켰다.
LNP-TB4 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루먼테이션 캄파니(Malvern Instrumentation Co.), 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 2 ml LNP-TB4 리포솜 (0.5-1 mg/ml 농도)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고 25℃에서 직접 분석하였다. 도 8에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 0.265의 PDI로 대략 87 nm였음을 나타내었다.
추가적으로, 수성 분산액 중 LNP-TB4 리포솜의 제타 전위를 말번 제타사이저 기기 (말번 인스트루먼테이션 캄파니, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 대략 1 ml 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정하였다. 결과는 LNP-TB4의 제타 전위 측정이 대략 -15.1 mV임을 나타낸다 (도 9).
실시예 6: LNP-TB4-ID3 리포솜의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, TB4 전구약물을 포함하는 리포솜 (LNP-TB4로 표시됨)을 하기 방식으로 ID3과 공동-제제화하고 합성하였다. 간략하게, 제1 단계에서, POPC (1-팔미토일-2-올레오일-글리세로-3-포스포콜린), CHOL, 및 DSPE-PEG의 지질 원액을 에탄올 (20mg/ml) 중에 개별적으로 제조하였다. TB4 전구약물 (TB4 + 스테아르산) 및 ID3 전구약물의 원액은 에탄올 중에 녹지 않기 때문에 아세토니트릴 (20mg/ml) 중에 제조하였다. 이어서 POPC, CHOL, TB4+스테아르산, ID3 및 DSPE-PEG의 지질 혼합물을 53:31:6:6:4의 몰비로 함께 혼합하고, 연속적으로 에탄올로 희석시켜 총 지질 농도 10mg/ml를 수득하였다. 본 지질 혼합물은 미세유동화기에서 가열 블록 부착을 이용하여 50 섭씨 온도에서 가열하였다. 유사하게, 1mM PBS 완충제를 함유하는 수상은 또한 50 섭씨 온도에서 예열하고 유량 4.5:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)로 마이크로유체 카트리지를 통과시켰다. 용매를 적어도 24시간 동안 DI수에 대해 컷오프 12 KDa 크기의 투석 막(시그마 알드리치(Sigma Aldrich))을 사용하여 제거하였다. 투석수를 24 시간의 기간 동안 적어도 5회 교환하여 용매 제거를 최대화하였다. 용매 제거 후에, LNP-TB4-ID3을 아미콘 원심 여과 장치 (컷오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 필요에 따라 농축시켰다.
LNP-TB4-ID3 리포솜의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루먼테이션 캄파니, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 2 ml LNP-TB4-ID3 리포솜 (리포솜 농도는 0.5-1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고 25℃에서 직접 분석하였다. 도 10에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 0.075의 PDI로 대략 87 nm였음을 나타낸다.
추가적으로, 수성 분산액 중 LNP-TB4-ID3 리포솜의 제타 전위를 말번 제타사이저 기기 (말번 인스트루먼테이션 캄파니, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 대략 1 ml 리포솜 (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)을 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정하였다. 결과는 LNP-TB4-ID3의 제타 전위 측정이 대략 -11.5 mV임을 나타낸다 (도 11).
추가적으로, 추가 공동-제제화된 LNP-TB4의 요약표가 표 IV에 제시된다.
실시예 7: SLNP-TB4 고체-지질 나노입자의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, TB4 전구약물을 포함하는 고체-지질 나노입자 (SLNP) (SLNP-TB4로 표시됨)를 하기 방식으로 합성하였다. 간략하게, TB4 전구약물을 포함하는 SLNP를 예컨대 몰리월 488 (폴리비닐 알콜), 플루로닉 F 127, 및 콜리포르 RH 40의 상이한 유형의 유화제(들)를 사용하여 제조하였다. 제1 단계에서, POPC, CHOL, 및 DSPE-PEG의 지질 원액을 에탄올 (20mg/ml) 중에 제조하였다. 이어서, TB4 전구약물 원액을 아세토니트릴 (20mg/ml) 중에 제조하였다. POPC, CHOL, TB4 및 DSPE-PEG의 지질 혼합물을 51:29:15:5의 몰비로 함께 혼합하고 이어서 에탄올로 희석시켜 총 지질 농도 10 mg/ml를 수득하였다. 본 지질 혼합물은 미세유동화기에서 가열 블록 부착을 이용하여 55 섭씨 온도에서 가열하였다. 유사하게, 2% w/v 몰리월 488 (또는 2% w/v 플루로닉 F127/콜리포르 RH 40) 용액을 함유하는 수상을 또한 55 섭씨 온도에서 예열하고 이어서 유량 5:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)로 마이크로유체 카트리지를 통과시켰다. 용매를 적어도 24 시간 동안 DI수에 대해 컷오프 12 KDa 크기의 투석 막 (시그마 알드리치)을 사용하여 용매를 제거하였다. 투석수를 24 시간의 기간 동안 적어도 5회 교환하여 용매 제거를 최대화하였다. 용매 제거 후에, SLNP는 0.2-마이크로미터 필터막(셀룰로스 아세테이트)에 통과시켰다. SLNP-TB4를 아미콘 원심 여과 장치 (컷오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 필요에 따라 농축시켰다.
SLNP-TB4의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루먼테이션, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 2 ml SLNP-TB4 (SLNP 농도는 0.5 -1 mg/ml였음)를 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고 25℃에서 직접 분석하였다. 도 12에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 0.074의 PDI로 대략 90 nm였음을 나타내였다.
추가적으로, 수성 분산액 중 SLNP-TB4 고체-지질 나노입자의 제타 전위를 말번 제타사이저 기기 (말번 인스트루먼테이션, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 대략 1 ml SLNP (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)를 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정하였다. 결과는 SLNP-TB4의 제타 전위 측정이 대략 -11.9 mV임을 나타낸다 (도 13).
실시예 8: SLNP-TB4-ID3 고체-지질 나노입자의 합성 및 특징화.
또 다른 실험에서, ID3와 공동-제제화된 TB4 전구약물을 포함하는 고체-지질 나노입자 (SLNP)(SLNP-TB4-ID3로 표시됨)를 하기 방식으로 합성하였다. 간략하게, TB4 전구약물을 포함하는 SLNP를 예컨대 몰리월 488 (폴리비닐 알콜), 플루로닉 F 127, 및 콜리포르 RH 40의 상이한 유형의 유화제를 사용하여 제조하였다. 제1 단계에서, POPC, CHOL, DSPE-PEG의 지질 원액을 에탄올 중에 제조하였다 (20mg/ml). 이어서, TB4 및 ID3 전구약물 원액을 아세토니트릴 중에 제조하였다 (20mg/ml). POPC, CHOL, TB4, ID3, 및 DSPE-PEG의 지질 혼합물을 52:29:7:7:5의 몰비로 함께 혼합하고 이어서 에탄올로 희석시켜 지질 농도 10mg/ml를 수득하였다. 본 지질 혼합물은 미세유동화기에서 가열 블록 부착을 이용하여 55 섭씨 온도에서 가열하였다. 유사하게, 2% w/v 몰리월 488 (또는 2% w/v 플루로닉 F127/콜리포르 RH 40) 용액을 함유하는 수상을 또한 55 섭씨 온도에서 예열하고 이어서 유량 5:1 (수성: 유기 상, 지질 혼합물)로 마이크로유체 카트리지를 통과시켰다. 용매를 적어도 24시간 동안 DI수에 대해 컷오프 12 KDa 크기의 투석 막 (시그마 알드리치)을 사용하여 용매를 제거하였다. 투석수를 24 시간의 기간 동안 적어도 5회 교환하여 용매 제거를 최대화하였다. 용매 제거 후에, SLNP는 0.2-마이크로미터 필터막(셀룰로스 아세테이트)에 통과시켰다. SLNP-TB4-ID3을 아미콘 원심 여과 장치 (컷오프 크기 10 KDa, 3000g)를 사용하여 필요에 따라 농축시켰다.
SLNP-TB4-ID3의 특징화를 말번 제타사이저 (말번 인스트루먼테이션, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 2 ml SLNP-TB4-ID3 (SLNP 농도는 0.5 -1 mg/ml였음)을 4-면 투명 플라스틱 큐벳에 넣고 25℃에서 직접 분석하였다. 도 14에 제시된 결과는 나노입자의 Zav 크기가 대략 0.119의 PDI로 대략 104.3nm였음을 나타낸다.
추가적으로, 수성 분산액 중 SLNP-TB4-ID3 고체-지질 나노입자의 제타 전위를 말번 제타사이저 기기 (말번 인스트루먼테이션, 웨스트버러, MA, USA)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 대략 1 ml SLNP (20mM NaCl 중 대략 2mg/ml 농도)를 제타사이저에 이용가능한 일회용 모세관 제타 전위 셀에 넣었다. 25℃에서 측정하였다. 결과는 SLNP-TB4-ID3의 제타 전위 결정이 대략 -10.3 mV임을 나타낸다 (도 15).
추가적으로 추가 공동-제제화된 SLNP-TB4의 요약표는 표 V에 제시된다.
실시예 9: 생체내 B16F10 세포를 사용한 SLNP-TB4의 종양 억제.
본 실험에서, SLNP-TB4의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 뮤린 흑색종 암 B16F10 세포 (세포 (0.2x106))를 C57BL/6 마우스의 우측 후방 측복부 영역 중에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 3 mg/kg의 LNP-MTO (리포솜 형태의 미톡산트론 디히드로클로라이드), 3 mg/kg의 LNP-AR5 (리포솜 형태의 AR5-스테아르산), 3 mg/kg의 LNP-AR5 및 LNP-TB4 (리포솜 형태의 TB4-스테아르산)의 조합 및 3 mg/kg의 LNP-MTO 및 SLNP-TB4 (고체 지질 나노입자 중의 TB4-스테아르산)의 조합으로 iv 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 이용해 2차원으로 3회 측정하고 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다: V = (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수), 및 W는 종양 폭 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수). 종양 성장 억제 (TGI)는 제15일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과는 LNP-MTO와 조합된 SLNP-TB4의 조합이 유의한 항종양 활성을 제공하였음을 보여준다. TGI는 44.12%로 계산되었다 (모든 p < 0.05). (도 16).
실시예 10: 생체내 B16F10 세포를 사용한 다중 조합(들)에서의 LNP-TB4의 종양 억제.
본 실험에서, LNP-TB4의 평가를 하기 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 뮤린 흑색종 암 B16F10 세포 (세포 (0.2x106))를 C57BL/6 마우스의 우측 후방 측복부 영역 중에 피하로 접종하였다. 동물을 비히클 대조군, 3 mg/kg의 LNP-MTO (리포솜 형태의 미톡산트론 디히드로클로라이드), 3 mg/kg의 LNP-TB4 (리포솜 형태의 TB4-스테아르산) 및 LNP-TR6 (리포솜 형태의 TR6-Chemes)의 조합, 3 mg/kg의 LNP-TB4 및 LNP-AR5 (리포솜 형태의 AR5-스테아르산)의 추가의 조합, 및 3 mg/kg의 LNP-TB4 및 LNP-ID3 (리포솜 형태의 ID3-스테아르산)의 추가의 조합, 및 3 mg/kg의 LNP-TB4 및 LNP-PD3 (PD3-콜레스트롤)의 추가의 조합, 3 mg/kg의 LNP-TB4, LNP-MTO 및 LNP-ID3의 추가의 조합, 및 3 mg/kg의 LNP-TB4, LNP-MTO 및 LNP-AR5의 추가의 조합으로 iv 주사를 통해 매주 2회 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 이용해 2차원으로 3 회 측정하고 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다: V = (L x W x W) X 0.5, 여기서 V는 종양 부피, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수), 및 W는 종양 폭 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수). 종양 성장 억제 (TGI)는 제16일의 종양 크기 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과는 단일 작용제로서 3 mg/kg LNP-MTO의 처리가 항종양 활성을 제공하였음을 보여준다. TGI는 32.6% (p<0.05)로 계산되었다. 또한, LNP-TB4 + LNP-MTO + LNP-ID3 및 LNP-AR5 + LNP-MTO + LNP-TB4의 조합은 항종양 활성을 제공하였다. TGI는 각각 32.86% (p < 0.05) 및 37.86% (p < 0.05)로 계산되었다. (도 17).
실시예 11: LNP-TB4 및 SLNP-TB4의 작용 메카니즘의 시험관내 검증.
본 실험에서, LNP-TB4 및 SLNP-TB4의 작용 메카니즘의 평가는 하기 프로토콜을 사용하여 시험관내에서 수행하였다. 하기 검정을 수행하여 리포솜 형태 (LNP)의 TB4 및 고체-지질 나노입자 형태 (SLNP)의 TB4가 시험관내에서 생물학적 효과를 가진다는 것을 확인하였다. 간략하게, 표준 방법을 사용하여 HEK-블루™ TGF-β 세포 및 QUANTI-블루™ (인비보젠(InvivoGen), 샌디에이고, CA) 검정을 사용하였다. TGF-β에 의한 HEK-블루™ TGF-β 세포의 자극은 TGF-β/Smad 신호전달 경로의 활성화를 유도하여 Smad3/Smad4 복합체의 형성을 유도한다. 헤테로복합체는 핵에 들어가고 SBE 부위에 결합하여 SEAP의 생성을 유발한다. 상청액 중 분비된 SEAP의 양은 QUANTI-블루를 사용하여 쉽게 평가할 수 있다. 세포를 10 ng/ml의 TGF-β의 존재 하에 상이한 농도의 TB4, LNP-TB4 및 SLNP-TB4와 함께 인큐베이션하였다. 각각의 화합물과 함께 24시간 인큐베이션한 후, QUANTI-블루™ 검정을 사용하여 SEAP 최적 밀도 (OD)의 수준을 측정하고, 데이터를 대조군 (TGF-β만으로 처리된 세포)에 대해 정규화함으로써 TGF-β 억제의 퍼센트 (%)를 평가하였다.
결과는 세포를 LNP-TB4 및 SLNP-TB4로 처리하는 것이 TGF-β의 억제를 유발함을 나타내었다 (도 18 참조).
실시예 12: TB 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 사용을 통한 인간 암종 치료를 위한 인간 임상 시험.
TB 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 본 발명에 따라 사용하고, 이는 종양 세포에 특이적으로 축적되고, 특정 종양 및 다른 면역학적 장애 및/또는 다른 질환의 치료에 사용된다. 이들 적응증 각각과 관련하여, 2가지 임상적 접근법이 성공적으로 수행된다.
I.) 보조 요법: 보조 요법에서, 환자는 화학요법제 또는 제약 또는 생물제약 작용제 또는 그의 조합과 조합된 TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜으로 치료된다.　　원발성 암 표적은 TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 첨가에 의해 표준 프로토콜 하에 치료된다. 프로토콜 설계는 원발성 또는 전이성 병변의 종양 질량의 감소, 증가된 무진행 생존, 전체 생존, 환자의 건강의 개선, 질환 안정화, 뿐만 아니라 표준 화학요법 및 다른 생물학적 작용제의 통상적인 용량을 감소시키는 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 하기 실시예에 의해 평가되는 유효성을 다룬다. 이들 투여량 감소는 화학요법제 또는 생물학적 작용제의 용량-관련 독성을 감소시킴으로써 추가의 및/또는 장기간의 요법을 허용한다.
II.) 단독요법: 종양의 단독요법에서 TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 사용과 관련하여, TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜은 화학요법제 또는 제약 또는 생물학적 작용제 없이 환자에게 투여된다.　　한 실시양태에서, 단독요법은 광범위한 전이성 질환을 갖는 말기 암 환자에서 임상적으로 수행된다. 프로토콜 설계는 원발성 또는 전이성 병변의 종양 질량의 감소, 증가된 무진행 생존, 전체 생존, 환자의 건강의 개선, 질환 안정화, 뿐만 아니라 표준 화학요법 및 다른 생물학적 작용제의 통상적인 용량을 감소시키는 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 하기 실시예에 의해 평가되는 유효성을 다룬다.
투여량
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정할 수 있다.　 예를 들어, TB 전구약물을 포함하는 단일 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 투여할 수 있거나, 여러 분할 용량을 시간 경과에 따라 투여할 수 있거나, 또는 용량을 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가할 수 있다. 본원에 사용된 "투여량 단위 형태"는 치료할 포유동물 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세는 (a) TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜의 독특한 특징, (b) 조합 화합물 (존재하는 경우)의 개별 역학, (c) 달성될 특정한 치료 또는 예방 효과, 및 (d) 개체에서의 민감성의 치료를 위해 이러한 화합물을 배합하는 관련 기술분야의 고유한 제한에 의해 좌우되고 그에 직접적으로 의존한다.
임상 개발 계획 (CDP)
CDP는 보조 요법 또는 단독요법과 관련하여 TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 사용하는 치료를 따르고 개발한다. 　시험은 초기에 안전성을 입증한 후, 반복 용량에서 효능을 확인한다. 시험은 표준 화학요법 및/또는 현행 표준 요법에 더해 TB 전구약물을 포함하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜을 비교하는 개방 표지이다. 이해되는 바와 같이, 환자의 등록과 관련하여 이용될 수 있는 하나의 비-제한적인 기준은 관련 기술분야에 공지된 표준 검출 방법에 의해 결정된 바와 같은 종양에서의 TGFβ의 발현이다.
제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜, 또는 본원에 개시된 임의의 실시양태는 만족스러운 약리학적 프로파일 및 유망한 생물제약 특성, 예컨대 독성학적 프로파일, 대사 및 약동학적 특성, 용해도 및 투과성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 　적절한 생물제약 특성의 결정, 예를 들어, 잠재적인 독성을 결정하기 위한 특정 표적 또는 채널의 억제 또는 세포에서의 세포독성의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식 내에 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명은 본 발명의 개별 양태들의 단일 예시로서 의도되는 본 명세서에 개시된 실시양태들에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가인 임의의 것은 본 발명의 범주 내에 있다.　　본 명세서에 설명된 것들에 더하여, 본 발명의 모델들, 방법들, 및 수명 주기 방법론에 대한 다양한 수정들은 전술한 설명 및 교시로부터 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이며, 유사하게 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 이러한 변형들 또는 다른 실시양태들은 본 발명의 진정한 범주 및 사상으로부터 벗어나지 않고 실시할 수 있다.
표 I. 지질의 예.
Figure pct00036
표 II. 헬퍼 지질의 예.
Figure pct00037
표 Ⅲ. 인지질 / 지방산의 예.
Figure pct00038
표 IV. LNP-TB4 공동-제제의 개요.
Figure pct00039
표 V. SLNP-TB4 제제와 공동-제제의 개요.
Figure pct00040

Claims (20)

  1. (i) 약물 모이어티;
    (ii) 지질 모이어티; 및
    (iii) 연결 단위 ("LU")
    를 포함하는 TB 전구약물 조성물이며,
    여기서 약물 모이어티는 TGFβ 길항제를 포함하고, LU는 약물 모이어티를 지질 모이어티와 접합시키는 것인 TB 전구약물 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약물 모이어티가 TB4로서 제시된 화학 구조를 포함하는 것인 TB 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 스테아르산을 포함하는 것인 TB 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, 지질 모이어티가 스테아르산을 포함하는 것인 TB 전구약물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학 구조:
    Figure pct00041

    를 포함하는 TB 전구약물.
  6. TB 전구약물을 포함하며, LU의 절단 후에 활성 ALK5 억제제를 방출하는 나노담체.
  7. 제6항에 있어서, LU가 히드로메틸카르바메이트 링커인 나노담체.
  8. 제6항에 있어서, 헬퍼 지질을 추가로 포함하며, 여기서 헬퍼 지질은 표 II에 기재된 것인 나노담체.
  9. 제6항에 있어서, TB 전구약물이 TB4를 포함하는 것인 나노담체.
  10. 제6항에 있어서, TB 전구약물이 TB4를 포함하고, 스테아르산을 추가로 포함하는 것인 나노담체.
  11. 제10항에 있어서, TB4 전구약물이 하기 화학 구조:
    Figure pct00042

    를 갖는 것인 나노담체.
  12. 제11항에 있어서, 1종 이상의 면역 조정제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되며, 여기서 면역 조정제는 면역원성-세포 사멸 유도 화학요법제, 톨-수용체 효능제, STING 효능제, CTLA-4 억제제, IDO 억제제, PD-1/PD-L1 억제제, CD1D 효능제 및/또는 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 나노담체.
  13. 제11항에 있어서, ICD-유도 화학요법제와 추가로 공동-제제화되며, 여기서 ICD-유도 화학요법제는 DOX, MTO, OXA, CP, 보르테조밉, 카르필지밉 또는 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 나노담체.
  14. 제11항에 있어서, 톨-수용체 효능제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되며, 여기서 톨-수용체 효능제는 레시퀴모드 (R848), 가르디퀴모드, 852A, DSR 6434, 텔라톨리모드, CU-T12-9, 모노포스포릴 지질 A (MPLA), 3D(6-아실)-PHAD®, SMU127, Pam3CSK4, 또는 3D-PHAD®로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 나노담체.
  15. 제11항에 있어서, PD-1/PD-L1 길항제 또는 그의 지질-전구약물과 추가로 공동-제제화되며, 여기서 PD-1/PD-L1 길항제는 AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 나노담체.
  16. 제11항에 있어서, 리포솜을 포함하는 나노담체.
  17. 제16항에 있어서, 리포솜이 LNP-TB4인 리포솜.
  18. 제11항에 있어서, 고체-지질 나노입자 (SLNP)를 포함하는 나노담체.
  19. 제18항에 있어서, SLNP가 SLNP-TB4인 SLNP.
  20. (i) 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 TB-전구약물을 포함하는 나노담체;
    (ii) 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있거나 암으로 진단된 대상체를 치료하는 방법.
KR1020227031715A 2020-02-19 2021-02-19 암의 치료에 유용한 TGFβ 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 KR20220143063A (ko)

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