KR20220134644A

KR20220134644A - 디클로페낙나트륨 함유 첩부제

Info

Publication number: KR20220134644A
Application number: KR1020227030959A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 사토; 히로시 이나쿠라
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2020-02-12
Filing date: 2021-02-09
Publication date: 2022-10-05
Also published as: EP4104826A4; WO2021162004A1; TWI830000B; BR112022014485A2; EP4104826A1; MY196311A; CN115052589A; KR102477520B1; JP6744511B1; US20230071174A1; TW202139990A; JP2021127300A

Abstract

본 발명은, 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 요통을 완화하기 위한 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제, 및 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고, 1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부하도록 사용되는, 첩부제를 제공한다.

Description

디클로페낙나트륨 함유 첩부제

본 발명은, 디클로페낙 함유 첩부제에 관한 것이다.

첩부제는, 지지체층 상에 약제를 함유하는 고체를 전연하여 제조되는 경피 흡수 제제의 일종이다. 첩부제를 환부에 가까운 피부에 적용함으로써, 간장에 있어서의 초회 통과 효과를 피하면서, 국소적으로 약제의 조직 내 농도를 높일 수 있다는 이점을 갖는다.

국제 공개 제2013/191128호

요통증은, (1) 동작 요인 (예를 들어, 요부에 동적 또는 정적으로 과도하게 부담을 가하는 경우 등), (2) 환경 요인 (예를 들어, 요부의 진동, 한랭, 플로어나 계단에서의 전도 등), (3) 개인적 요인 (예를 들어, 연령, 성, 체격, 근력 등의 차이, 요추 추간판 헤르니아, 골조송증 등의 기초 질환의 유무, 정신적인 긴장 등) 에 의해, 요부의 통증, 당김 등을 주징으로 하는 증상의 총칭이다.

요통의 치료를 목적으로 하여 첩부제를 적용할 때에는, 통상적으로, 그 환부인 요부에 첩부된다. 그러나, 요부는 환자 자신의 손이 닿기 어려운 장소이고, 고령 혹은 혼자 살고 있는 환자, 또는 신체에 장애를 안고 있는 환자가 요부에 첩부제를 적용하는 것은 곤란한 경우가 있다.

지금까지도, 고농도의 약제를 함유하는 첩부제는 검토되고 있다 (예를 들어, 특허문헌 1). 그러나, 환부 부근에 첩부하는 경우 (국소 투여) 와 달리, 환부 이외의 부위에 첩부한 경우에는, 혈액 순환에 수반하는 다른 조직으로의 분포, 간 대사, 신배설에 의한 영향을 받기 때문에, 단순하게 약제의 함유량을 증가시켰다고 해도, 원하는 요통 완화 효과를 발휘할지는 불명하다. 그래서, 본 발명은, 요부가 아닌 장소에 적용해도, 요통의 완화에 유효한 첩부제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 점착제층이 점착 기제 및 디클로페낙나트륨을 함유하고, 디클로페낙나트륨의 함유량이 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 인 첩부제이면, 요부 이외에 적용하였다고 해도 요통의 완화에 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 첩부제는, 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 요통을 완화하기 위한 첩부제로서, 점착제층이 점착 기제, 및 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고, 1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부하도록 사용된다.

본 발명에 관련된 첩부제는, 요부가 아닌 장소에 적용해도, 요통의 완화에 유효하다.

도 1 은, 요통의 완화 효과의 평가 시험의 개요를 나타내는 도면이다.
도 2 는, 요부 첩부율과 VAS 값의 변화량의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3 은, A 군 및 B 군에 있어서의 평균 VAS 값의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.

본 발명에 대해, 이하에 상세하게 서술한다.

본 발명의 일 실시형태는, 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 요통을 완화하기 위한 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제, 및 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고, 1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부하도록 사용되는, 첩부제이다. 첩부제에는, 필요에 따라, 점착제층의 다른 일방의 면 (지지체층이 적층되어 있는 면의 반대측의 면) 에 박리 가능한 필름이 적층된다.

요부란, 해부학적으로는, 요추 주변의 배부를 의미한다. 척추는, 경추 (7 추), 흉추 (12 추), 요추 (5 추), 선추 (5 추) 및 미추 (3 ∼ 6 추) 의 약 30 개의 추골로 형성되어 있다. 따라서, 본 명세서에 있어서, 요부란, 인간의 후면에 있어서의, 경부측부터 세어 20 ∼ 24 번째의 추골이 있는 위치에 대응하는 부분인 것을 나타내고, 이 요부보다 위의 부분을 상배부, 아래의 부분을 둔부로 정의한다. 흉부는, 인간의 전면에 있어서의 경부부터 횡격막까지의 범위를 의미하고, 복부는, 인간의 전면에 있어서의 횡격막부터 고관절까지의 범위를 의미한다. 상완부는, 견관절부터 주관절까지의 범위를 의미하고, 대퇴부는, 고관절부터 슬관절까지의 범위를 의미한다. 상완부 및 대퇴부는, 인간의 전면, 후면 및 측면 중 어느 것이어도 된다.

먼저, 점착제층에 대해 설명한다. 점착제층은, 첩부제 적용시에 피부에 압착하는 부위이고, 점착 기제 및 디클로페낙나트륨을 함유한다.

디클로페낙나트륨은, 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 이며, 동통을 완화하는 성분이다. 본 실시형태의 첩부제에서는, 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유한다. 또, 본 실시형태의 첩부제에서는, 바람직하게는 1 장당 50 ∼ 100 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 90 mg, 더욱 바람직하게는 70 ∼ 80 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유한다.

점착 기제는, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 및 실리콘계 점착 기제 에서 선택되는 적어도 하나의 점착 기제를 함유해도 된다. 고무계 점착 기제는, 예를 들어, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 (SIS) 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌 고무, 또는 이들의 조합이다. 이 중, 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 높이고, 또, 첩부제의 점착성을 보다 높인다는 점에서, SIS 블록 공중합체, PIB, 또는 이들의 조합이 바람직하고, SIS 블록 공중합체와 PIB 의 혼합물인 것이 보다 바람직하다. 아크릴계 점착 기제는, 예를 들어, (메트)아크릴산, (메트)아크릴산2-에틸헥실, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산하이드록시에틸 등의 (메트)아크릴 모노머 중 적어도 1 종을 중합 또는 공중합시킨 점착 기제이다. 실리콘계 점착 기제는, 예를 들어, 폴리디메틸실록산, 폴리메틸비닐실록산, 및 폴리메틸페닐실록산 등의 실리콘 고무를 주성분으로 한다.

점착 기제의 함유량은, 고무계 점착 기제인 경우, 첩부제의 점착성의 점에서, 점착제층의 전체 질량에 대해, 10 ∼ 70 질량％, 20 ∼ 50 질량％, 23 ∼ 40 질량％, 또는 25 ∼ 30 질량％ 이면 된다. 아크릴계 점착 기제 또는 실리콘계 점착 기제인 경우, 점착 기제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 50 ∼ 90 질량％ 이면 바람직하다. 고무계 점착 기제가 SIS 블록 공중합체와 PIB 의 혼합물인 경우, SIS 블록 공중합체와 PIB 의 질량비는 4 : 1 ∼ 1 : 4, 3 : 1 ∼ 1 : 1, 또는 3 : 1 ∼ 2 : 1 이면 바람직하다.

점착제층은, 디클로페낙나트륨을 용해시켜, 그 피부 투과성을 향상시키기 위해 등의 목적으로, 추가로 DMSO 를 함유해도 된다. 디메틸술폭시드 (DMSO) 의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 1 ∼ 20 질량％, 2 ∼ 10 질량％, 3 ∼ 10 질량％, 또는 5 ∼ 9 질량％ 이면 바람직하다.

디클로페낙나트륨과 DMSO 의 비는, 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 향상시키는 점, 및 디클로페낙나트륨의 결정의 석출을 방지하는 점에서, 1 : 0.3 ∼ 1 : 4 이면 되고, 1 : 0.4 ∼ 1 : 3, 1 : 0.6 ∼ 1 : 3, 또는 1 : 0.72 ∼ 1 : 3 이면 바람직하다.

점착제층은, 디클로페낙나트륨의 경피 흡수를 촉진하기 위해, 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 시간 경과적으로 석출되는 것을 방지하기 위해 등의 목적으로, 추가로 유기산을 함유해도 된다. 유기산으로는, 지방족 모노카르복실산 (포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 이소스테아르산, 소르브산, 피루브산 등), 지방족 디카르복실산 (옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 세바크산, 말레산, 푸마르산, 옥살로아세트산 등), 및 지방족 트리카르복실산 (아코니트산, 프로판트리카르복실산 등) 등의 지방족 카르복실산, 하이드록시산 (글리콜산, 락트산, 타르트론산, 글리세르산, 하이드록시부티르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 이소시트르산, 당산, 글루콘산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 에리소르브산 등), 방향족 카르복실산 (벤조산, 갈산, 살리실산, 아세틸살리실산, 프탈산 등), 그 밖의 유기산 (메실산, 베실산 등), 또는, 이들의 염 (예를 들어, 나트륨염 등의 알칼리 금속염) 이 예시된다. 이들 유기산은, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 유기산 중에서도, 디클로페낙나트륨의 경피 흡수를 촉진하고, 디클로페낙나트륨의 결정이 시간 경과적으로 석출되는 것을 방지하는 점에서, 특히, 시트르산, 올레산, 메실산, 또는 이들의 알칼리 금속염이 바람직하고, 올레산이 보다 바람직하다. 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 향상시키고, 또한 디클로페낙나트륨의 결정이 시간 경과적으로 석출되는 것을 방지하는 점에서, 유기산의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 0.1 ∼ 20 질량％, 0.5 ∼ 10 질량％, 1 ∼ 8 질량％, 또는 2 ∼ 7 질량％ 이면 바람직하다.

점착제층은, 점착 부여제, 가소제, 용해제, 안정화제, 충전제 등의 그 밖의 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.

점착 부여제는, 예를 들어, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소 첨가 로진 (수첨 로진이라고도 한다.), 수소 첨가 로진글리세린에스테르 및 로진의 펜타에리트리톨에스테르 등의 로진 유도체, 아르콘 P100 (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조) 등의 지환족 포화 탄화수소 수지, 퀸톤 B170 (상품명, 닛폰 제온 주식회사 제조) 등의 지방족 탄화수소 수지, 클리어론 P-125 (상품명, 야스하라 케미컬 주식회사 제조) 등의 테르펜 수지, 말레산 레진 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 수소 첨가 로진글리세린에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 또는 테르펜 수지가 바람직하고, 지환족 탄화수소 수지가 보다 바람직하다. 이들 점착 부여 수지는 2 종 이상 조합해도 된다. 점착 부여 수지를 함유함으로써, 점착제층의 접착성을 향상시키고, 다른 물성을 안정적으로 유지할 수 있다. 점착 부여 수지의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 예를 들어, 5 ∼ 60 질량％, 10 ∼ 50 질량％, 30 ∼ 45 질량％, 또는 35 ∼ 40 질량％ 이면 바람직하다. 점착 부여제로는, 지환족 포화 탄화수소 수지와 수소 첨가 로진글리세린에스테르의 조합이 보다 바람직하다. 지환족 포화 탄화수소 수지와 수소 첨가 로진글리세린에스테르의 질량비는, 4 : 1 ∼ 1 : 4, 4 : 1 ∼ 2 : 3, 또는 3 : 1 ∼ 2 : 1 이면 바람직하다.

가소제로는, 예를 들어, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란 ; 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 실리콘 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산 에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸 및 세바크산디이소프로필 등의 액상 지방산 에스테르류 ; 디에틸렌글리콜 ; 폴리에틸렌글리콜 ; 살리실산글리콜 ; 프로필렌글리콜 ; 디프로필렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 시트르산트리에틸 ; 크로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필, 세바크산디에틸 및 라우르산헥실이 바람직하고, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필 및 유동 파라핀이 보다 바람직하고, 유동 파라핀이 특히 바람직하다. 이들 가소제는 2 종 이상 조합해도 된다. 가소제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 예를 들어, 7 ∼ 70 질량％, 8 ∼ 40 질량％, 10 ∼ 20 질량％, 또는 12 ∼ 15 질량％ 이면 바람직하다.

용해제는, 예를 들어, 액상 지방산 에스테르류 (미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필 등), 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 중, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜이 바람직하고, 폴리에틸렌글리콜이 보다 바람직하다. 용해제가 폴리에틸렌글리콜인 경우, 폴리에틸렌글리콜의 수평균 분자량은 200 ∼ 20000 이면 되고, 400 ∼ 6000 이면 바람직하고, 1000 ∼ 6000 이면 보다 바람직하다. 이들 용해제는 2 종 이상 조합해도 된다. 용해제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 예를 들어, 0.1 ∼ 10 질량％, 또는 0.5 ∼ 5 질량％ 이다.

안정화제는, 지방산 금속염 (스테아르산마그네슘 등), 산화 방지제 (토코페롤 유도체, 아스코르브산 유도체, 에리소르브산 유도체, 노르디하이드로구아이아레트산, 갈산 유도체, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸하이드록시아니솔, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등), 자외선 흡수제 (이미다졸 유도체, 벤조트리아졸 유도체, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 신남산 유도체, 벤조페논 유도체, 쿠마린산 유도체, 캠퍼 유도체 등) 등을 들 수 있다. 이들 안정화제는 2 종 이상 조합해도 된다. 안정화제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 ∼ 2 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 점착제층이 안정화제를 함유함으로써, 디클로페낙나트륨의 안정성이 보다 향상될 수 있다.

충전제는, 금속 산화물 (산화아연, 산화티탄 등), 금속염 (탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산아연 등), 규산 화합물 (카올린, 탤크, 벤토나이트, 아에로질, 함수 실리카, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등), 금속 수산화물 (수산화알루미늄 등) 등을 들 수 있다. 이들 충전제는 2 종 이상 조합해도 된다. 충전제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 ∼ 5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

점착제층은, 1 종의 조성으로 이루어지는 단층이어도 되고, 조성이 상이한 복수의 층이 적층하여 이루어지는 복층이어도 된다. 점착제층의 전체의 고체 (膏體) 질량은, 첩부제를 적절히 피부에 점착시키는 점에서, 10 ∼ 1000 g/m² 가 바람직하고, 30 ∼ 300 g/m² 가 보다 바람직하고, 150 ∼ 250 g/m² 가 더욱 바람직하다.

다음으로, 지지체층에 대해 설명한다. 지지체층은, 점착제층을 유지한다. 지지체층은, 섬유를 포상 (직포, 부직포, 또는 편포) 으로 한 것의, 또는 무공성 혹은 다공성의 필름 (시트) 의, 단층체 또는 적층체인 것이 바람직하다. 지지체층의 재질은, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리에틸렌 이소프탈레이트, 폴리프로필렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌이소프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 또는 폴리에틸렌나프탈레이트 등), 폴리올레핀 (에틸렌, 프로필렌, 아세트산비닐, 또는 아크릴로니트릴 등의 비닐계 모노머의 중합체 또는 공중합체), 폴리아미드 (나일론 또는 견 등), 폴리우레탄 (PU), 또는 셀룰로오스 (목면 또는 마 등) 에서 선택되는 1 종 이상의 재질인 것이 바람직하다. 포 (직포, 부직포, 또는 편포) 에는 고무 조성물이 코팅되어 있어도 된다. 고무 조성물은, 고무계 점착 기제를 함유한다. 고무계 점착 기제는, 예를 들어, 폴리이소프렌, PIB, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, SIS 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌 고무, 또는 이들의 조합이다. 고무 조성물은, 점착 부여제를 함유해도 된다. 점착 부여제는, 예를 들어, 지환족 포화 탄화수소 수지, 수첨 로진에스테르, 테르펜 수지, 또는 이들의 조합이다. 또, 고무 조성물은, 가소제, 충전제 등의 첨가제를 추가로 함유해도 된다. 지지체층의 두께는, 예를 들어, 0.1 ∼ 2 ㎜ 이다. 지지체층의 겉보기 중량은, 예를 들어, 30 ∼ 200 g/m² 이다. 본 명세서에 있어서, 지지체층의 두께 및 겉보기 중량은, JIS L 1906 : 2000 의 규격에 준하여 측정된다.

지지체층의 투습도는 1000 g/m²·24 hr 이상인 것이 바람직하다. 이와 같은 높은 투습도의 지지체층을 사용하면, 피부에 적용한 첩부제로부터 DMSO 가 서서히 휘산되기 때문에, 첩부제의 점착성이 향상되어, 첩부제를 장시간 적용해도, 박리되어 떨어지기 어렵다. 투습도의 상한값은, 20000 g/m²·24 hr 이어도 된다. 지지체층의 투습도가 이와 같은 범위에 있으면, DMSO 가 점착제층으로부터 보다 휘산되기 쉽기 때문에, 첩부제의 점착성의 향상에 보다 효과적이다. 또한, 지지체층의 투습도는, JIS Z 0208 : 1976 의 규격 (방습 포장 재료의 투습도 시험 방법 (컵법)) 에 있어서 정의되는, 40 ℃ 에 있어서의 투습도를 의미한다.

지지체층이 포상인 경우, 지지체층의 세로 방향 (재료 흐름 방향) 및 가로 방향 (재료 폭 방향) 중 어느 방향의 50 ％ 모듈러스 (JIS L 1018 : 1999 또는 JIS L 1096 : 2010 의 규격에 준하여 측정) 도, 1 N/50 ㎜ ∼ 12 N/50 ㎜ 인 것이 바람직하다. 50 ％ 모듈러스가 12 N/50 ㎜ 이하인 경우, 피부의 신축에 의해 첩부제가 받는 스트레스가 보다 작기 때문에, 피부에 대한 부착성이 양호해진다.

지지체층이 필름인 경우, 재질은 폴리우레탄과 같은, 고투습성 (고 DMSO 투과성) 인 것이 바람직하다. 폴리우레탄으로 이루어지는 필름은, 신축성이 우수하기 때문에, 첩부제의, 피부에 대한 부착성 및 신축 추종성을 높이는 점에서 바람직하다.

지지체층은, 예를 들어, 폴리우레탄으로 이루어지는 부직포 혹은 필름, 폴리에틸렌테레프탈레이트로 이루어지는 편포, 고무 조성물로 코팅된 폴리에스테르의 포 또는 이들의 조합인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 지지체층은, 폴리우레탄으로 이루어지는 필름과 폴리우레탄 섬유로 이루어지는 부직포의 적층체, PET 섬유로 이루어지는 부직포, 또는 고무 조성물로 코팅된 폴리에스테르의 포인 것이 바람직하다.

충분한 점착력을 확보하고, 또한, 충분한 디클로페낙나트륨의 피부 투과량을 확보하기 위해, 첩부제의 첩부 면적은, 30 ∼ 300 ㎝² 인 것이 바람직하고, 50 ∼ 150 ㎝² 인 것이 보다 바람직하다. 본 실시형태에 관련된 디클로페낙나트륨의 함유량은, 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 이기 때문에, 1 장당 35 ∼ 225 mg 이다. 바람직한 디클로페낙나트륨의 함유량은, 1 장당 50 ∼ 100 mg 이다.

첩부제는, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이것에 한정되지 않고, 공지된 방법을 사용할 수 있다. 먼저, 점착제층을 구성하는 각 성분을 소정의 비율로 혼합하여 균일한 용해물을 얻는다. 다음으로, 박리 가능한 필름 (박리 필름, 박리 라이너) 상에 용해물을 소정의 두께로 전연하여 점착제층을 형성한다. 이어서, 점착제층이 박리 라이너와 지지체층 사이에 놓이도록, 점착제층에 지지체층을 압착한다. 마지막으로, 원하는 형상으로 절단함으로써, 첩부제를 얻을 수 있다. 이 경우, 박리 라이너는, 첩부제의 적용시에 제거된다. 또, 동일하게 하여, 지지체층 상에 용해물을 소정의 두께로 전연하여 점착제층을 형성한 후, 박리 가능한 필름 (박리 필름, 박리 라이너) 에 지지체층을 압착해도 된다.

첩부제는, 인간 성인에 대해, 1 일 1 회당 적어도 1 장을 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부 등에 첩부하고, 1 일 (약 24 시간) 마다 바꾸어 붙인다. 요통의 완화 효과가 충분히 얻어지지 않는 경우에는, 1 일 1 회당 2 또는 3 장을 첩부해도 된다. 피부 자극을 피하기 위해, 매회 첩부 부위를 바꾸는 것이 바람직하다.

본 실시형태의 첩부제를, 1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부함으로써 (예를 들어, 4 주간의 반복 투여), 디클로페낙나트륨의 평균 혈장 중 농도는, 20 ∼ 90 ng/mL 가 될 수 있다. 요부 이외에 적용한 경우라도, 평균 혈장 중 농도가 상기 범위 내에서 유지되면, 요통을 보다 확실하게 완화시킬 수 있다.

본 실시형태는, 이하의 측면도 갖는다.

[1] 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 요통을 완화시키기 위한 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제, 및 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고, 1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부하도록 사용되는, 첩부제.

[2] 상기 점착 기제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 함유하는, [1] 에 기재된 첩부제.

[3] 상기 점착 기제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 함유하는, [2] 에 기재된 첩부제.

[4] 상기 점착제층이, 디메틸술폭시드를 추가로 함유하는, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[5] 상기 점착제층이, 유기산을 추가로 함유하는, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[6] 상기 유기산이, 올레산인, [5] 에 기재된 첩부제.

[7] 상기 점착제층이, 점착 부여제를 추가로 함유하는, [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[8] 상기 점착 부여제가, 지환족 포화 탄화수소 수지 및 수소 첨가 로진글리세린에스테르인, [7] 에 기재된 첩부제.

[9] 상기 점착제층이, 가소제를 함유하는, [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[10] 상기 가소제가, 유동 파라핀인, [9] 에 기재된 첩부제.

[11] 디클로페낙나트륨의 함유량이, 50 ∼ 100 mg 인, [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[12] 1 회당 첩부 장수가 1 ∼ 3 장인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[13] 지지체가, 투습도가 1000 g/m²·24 hr 이상인 폴리에틸렌테레프탈레이트 편포인, [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[14] 첩부 면적이, 50 ∼ 150 ㎝² 인, [1] ∼ [13] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[15] 인간에게 첩부제를 첩부하는 것을 포함하는, 인간의 요통을 완화시키는 방법으로서, 상기 첩부제는, 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하고, 점착제층이, 점착 기제, 및 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고, 상기 첩부제를 1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부하는, 방법.

[16] 상기 첩부제는, 점착 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 함유하는 첩부제인, [15] 에 기재된 방법.

[17] 상기 첩부제는, 점착 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 함유하는 첩부제인, [16] 에 기재된 방법.

[18] 상기 첩부제는, 점착제층에 디메틸술폭시드를 추가로 함유하는 첩부제인, [15] ∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[19] 상기 첩부제는, 점착제층에 유기산을 추가로 함유하는 첩부제인, [15] ∼ [18] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[20] 상기 첩부제가, 유기산으로서 올레산을 함유하는 첩부제인, [19] 에 기재된 방법.

[21] 상기 첩부제는, 점착제층에 점착 부여제를 추가로 함유하는 첩부제인, [15] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[22] 상기 첩부제가, 점착 부여제로서 지환족 포화 탄화수소 수지 및 수소 첨가 로진글리세린에스테르를 함유하는 첩부제인, [21] 에 기재된 방법.

[23] 상기 첩부제는, 점착제층에 가소제를 추가로 함유하는 첩부제인, [15] ∼ [22] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[24] 상기 첩부제가, 가소제로서 유동 파라핀을 함유하는 첩부제인, [23] 에 기재된 방법.

[25] 디클로페낙나트륨의 함유량이, 50 ∼ 100 mg 인, [15] ∼ [24] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[26] 1 회당 1 ∼ 3 장의 상기 첩부제를 첩부하는, [15] ∼ [25] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[27] 상기 첩부제는, 투습도가 1000 g/m²·24 hr 이상인 폴리에틸렌테레프탈레이트 편포를 지지체로 하는, [15] ∼ [26] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[28] 상기 첩부제는, 첩부 면적이 50 ∼ 150 ㎝² 인, [15] ∼ [27] 중 어느 하나에 기재된 방법.

실시예

(첩부제의 조제)

디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 이하의 방법으로 조제하였다. 표 1 에 나타내는 각 성분을 혼화하고, 박리 라이너 (이형 처리를 한 PET 필름) 상에 고체 질량 214 g/m² 가 되도록 전연하였다. 전연한 고체액 (점착제층) 상에 지지체층을 라미네이트하고, 1 장당 7 ㎝ × 10 ㎝ 의 크기의 직사각형으로 재단하여 첩부제를 얻었다 (첩부 면적 : 70 ㎝²). 지지체층으로서, 투습도가 5667 g/m²·24 hr 인 PET 편포를 사용하였다. 첩부제 1 장당의 디클로페낙나트륨의 함유량은, 75 mg 이다.

(플라세보 첩부제의 조제)

디클로페낙나트륨을 함유하지 않는 점 이외에는 동일한 조성의 플라세보 첩부제를 상기와 동일한 방법으로 조제하였다.

(요통의 완화 효과의 평가)

평가 시험의 개요를 도 1 에 나타낸다. 도 1 에 있어서, 각 선정일 또는 이행 판정일 (V1, V2, V3 등) 의 간격은 7 일간이다.

먼저, 환자 선정일 V1 에 있어서, 이하의 선정 기준을 모두 만족하는 환자에게, 1 주간 (선정일 V1 을 포함한다) 의 휴약기를 두었다.

＜선정 기준＞

(1-1) 동의 취득의 3 개월 이상 전부터 요통증인 것으로 임상적으로 진단된 환자이다.

(1-2) 동의 취득의 4 주간 이상 전부터 요통증에 대해 NSAID 또는 아세트아미노펜에 의한 치료를 계속하고 있고, 또한 동의 취득 전 4 주간 이내에 그 용법 및 용량을 변경하고 있지 않다.

이행 판정일 V2 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V2 는 포함하지 않는다) 의 VAS (Visual Analogue Scale) 값을 평가하고, 이행 판정일 V2 에 있어서, 하기의 이행 기준을 모두 만족하는 환자를, 추가로 1 주간 (이행 판정일 V2 를 포함한다) 의 관찰기로 이행시켰다. 관찰기에서는, 단맹검으로 플라세보 첩부제를 1 일 1 장 첩부하고, 1 일마다 바꾸어 붙였다. 첩부하는 부위는, 환자 자신이 그때마다, 흉부, 요부, 복부, 배부, 상완부 및 대퇴부 등에서 선택하고, 기록하였다.

＜관찰기로의 이행 기준＞

(2-1) 이행 판정일 V2 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V2 는 포함하지 않는다) 의 VAS 값의 평균값이, 40 ㎜ 이상이다.

(2-2) 휴약기 전의 VAS 값과 비교하여, 이행 판정일 V2 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V2 는 포함하지 않는다) 의 평균 VAS 값이 10 ㎜ 이상 증가되어 있다.

(2-3) 휴약기 전과 비교하여, 이행 판정일 V2 에서의 환자의 치료 만족도가 개선되어 있지 않다.

이행 판정일 V3 에 있어서, 이하의 선정 조건을 모두 만족하는 환자를 치료기로 이행시켰다.

＜치료기로의 이행 기준＞

(3-1) 이행 판정일 V3 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V3 은 포함하지 않는다) 의 VAS 값의 평균값이, 40 ㎜ 이상이다.

(3-2) 이행 판정일 V3 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V3 은 포함하지 않는다) 의 각 VAS 값이, 상기 평균값의 ±15 ㎜ 이내이다.

(3-3) 이행 판정일 V3 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V3 은 포함하지 않는다) 의 VAS 값의 평균값이, 이행 판정일 V2 의 직전 3 일간의 평균 VAS 값과 비교하여, 20 ㎜ 이상 감소되어 있지 않다.

(3-4) 이행 판정일 V2 에 있어서의 AST (아스파르트산아미노트랜스페라아제) 값이 기준값 상한 (40 U/L) 의 3 배 이하이고, ALT (알라닌아미노트랜스페라아제) 값이 기준값 상한 (45 U/L) 의 3 배 이하이며, 혈청 크레아티닌값이 기준값 상한 (남성이면 1.04 mg/dL, 여성이면 0.79 mg/dL) 의 1.5 배 이하이다.

환자를 약물 투여군 및 대조군으로 나누고, 이중맹검으로, 약물 투여군에는 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 1 일에 1 회, 1 장 첩부하고, 대조군에는 플라세보 첩부제를 1 일 1 장 첩부하고, 1 일마다 바꾸어 붙였다. 첩부하는 부위는, 환자 자신이 그때마다, 흉부, 요부, 복부, 배부, 상완부 및 대퇴부 등에서 선택하였다. 이행 판정일 V3 이후, 매일 VAS 값을 평가하였다. 판정일 V5 및 V6 의 각각에 있어서, 「그 직전 3 일간의 평균 VAS 값이, 판정일 V3 시점에 있어서의 VAS 값보다 15 ㎜ 이상 개선되어 있지 않다」고 판정하고, 또한, 안전상의 이유에 의해 문제가 없는 경우에는, 첩부하는 장수를 1 장 추가하였다. 즉, 판정일 V5 및 V6 의 양방에서, 이행 판정일 V3 의 직전 3 일간 (이행 판정일 V3 은 포함하지 않는다) 에 있어서의 VAS 값의 평균값보다 15 ㎜ 이상 개선되어 있지 않다고 판정된 환자에게는, 판정일 V6 이후, 첩부제 3 장을 첩부하였다.

얻어진 데이터에 기초하여, 요통의 완화 효과를 평가하였다.

(1) 요부 첩부율에 의한 비교

이하의 식으로부터 요부 첩부율을 산출하고, 요부 첩부율과 판정일 V5 의 직전 3 일간 (판정일 V5 는 포함하지 않는다) VAS 값의 평균값의 변화량을 비교한 결과를 도 2 에 나타낸다. 요부 첩부율의 대소에 관계없이, 약물 투여군에서는, 대조군과 비교하여 VAS 값의 저하는 컸다.

요부 첩부율 (％) = 요부에 첩부한 일수/이행 판정일 V3 부터 판정일 V5 의 전날까지의 일수 × 100

(2) 요부에 대한 첩부군과 요부 이외에 대한 첩부군의 비교

얻어진 데이터로부터, 요부에만 첩부한 군 (A 군) 과 요부 이외의 부위에 첩부하고, 요부에는 첩부하지 않은 군 (B 군) 의 각 데이터를 추출하여, 해석하였다. A 군 및 B 군에 있어서의, 각 판정일 V4, V5, V6, V7 의 직전 3 일간의 평균 VAS 값의 평균값을 표 2 및 도 3 에 나타낸다. 표 2 중, 괄호 내의 숫자는, 그 판정일의 직전 3 일간에 있어서의 첩부 부위에 따라 계수한 환자수를 의미한다.

B 군의 VAS 값의 평균값의 변화량은, A 군의 VAS 값의 평균값의 변화량과 큰 차이는 없었다. 본 발명의 첩부제이면, 요부 이외 (흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부) 에 첩부한 경우라도, 요부 (환부) 에 첩부한 경우와 동일한 정도의 요통의 완화 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.

(3) 단회 투여시의 약물 동태

건강 성인 남성 14 명에게, 표 1 의 기재에 따라 조제한 첩부제 (첩부 면적 : 70 ㎝²) 2 장을 배부에 첩부하고, 24 시간 후에 박리하였다. 첩부 직전 ∼ 첩부 개시부터 36 시간 후까지 채혈하고, 혈중 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 각 시점에서의 혈중 약물 농도로부터, 최대 혈중 약물 농도 (C_max) 및 그 시간 (T_max) 을 판정하였다. 또, 가로축에 시간, 세로축에 혈중 약물 농도를 취한 그래프를 작성하고, 그 곡선하 면적 (AUC) 및 약물의 반감기를 구하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다.

(4) 반복 투여시의 약물 동태

건강 성인 남성 14 명에게, 표 1 의 기재에 따라 조제한 첩부제 (첩부 면적 : 70 ㎝²) 1 장을 배부에 첩부하고, 24 시간마다 박리하여, 새로운 첩부제로 바꾸어 붙였다. 이 조작을 14 회 반복하고, 15 일째에 첩부제를 박리하였다. 첩부 직전 ∼ 첩부 개시부터 360 시간 후까지 채혈하고, 혈중 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 각 시점에서의 혈중 약물 농도로부터, 최대 혈중 약물 농도 (C_max) 및 그 시간 (T_max) 을 판정하였다. 또, 가로축에 시간, 세로축에 혈중 약물 농도를 취한 그래프를 작성하고, 그 곡선하 면적 (AUC) 및 약물의 반감기를 구하였다.

결과를 표 4 에 나타낸다.

Claims

지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 요통을 완화하기 위한 첩부제로서,
점착제층이, 점착 기제, 및 첩부 면적 1 ㎝² 당 0.70 ∼ 1.50 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고,
1 일에 1 회, 인간의 흉부, 복부, 배부, 상완부 또는 대퇴부에 첩부하도록 사용되는, 첩부제.
제 1 항에 있어서,
점착 기제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 함유하는, 첩부제.
제 2 항에 있어서,
점착 기제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 함유하는, 첩부제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
점착제층이, 디메틸술폭시드를 추가로 함유하는, 첩부제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
점착제층이, 유기산을 함유하는, 첩부제.
제 5 항에 있어서,
유기산이, 올레산인, 첩부제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
점착제층이, 점착 부여제를 추가로 함유하는, 첩부제.
제 7 항에 있어서,
점착 부여제가, 지환족 포화 탄화수소 수지 및 수소 첨가 로진글리세린에스테르인, 첩부제.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
점착제층이, 가소제를 함유하는, 첩부제.
제 9 항에 있어서,
가소제가, 유동 파라핀인, 첩부제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
디클로페낙나트륨의 함유량이, 50 ∼ 100 mg 인, 첩부제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 회당 첩부 장수가 1 ∼ 3 장인, 첩부제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
지지체가, 투습도가 1000 g/m²·24 hr 이상인 폴리에틸렌테레프탈레이트 편포인, 첩부제.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
첩부 면적이, 50 ∼ 150 ㎝² 인, 첩부제.