KR20220133171A - Rad52의 퀴놀린 저해제 및 사용 방법 - Google Patents

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알렌산더 브이. 마진
패트릭 와이. 에스. 람
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크리티카 하남™ˆ
미키르 수닐 파텔
얀밍 두
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I' 및 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 조성물, 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물은 RAD51 활성을 조절하는데 유용하며, 암과 같은 RAD51 활성이 연루된 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

RAD52의 퀴놀린 저해제 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2019년 10월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/909,017호에 대해 35 U.S.C. § 119(e)에 의거하여 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 개시내용은 RAD52와 관련된 암 및 기타 장애의 치료를 위해 설계된 RAD52의 소분자 조절제에 관한 것이다.
DNA 복구는 모든 유기체에서 게놈 온전성의 유지에 필수적이다. 수많은 DNA 복구 시스템이 외인성 작용제 또는 대사의 유전독성 산물로 인한 광범위한 DNA 병변을 제거하기 위해 진화되었다. 정상 세포에서, 상이한 DNA 복구 메커니즘의 특이성은 효율적인 게놈 보호를 보장하기 위해 중첩된다. 그러나, 암세포는 종종 고유한 게놈 불안정성으로 인해 일부 DNA 복구 경로를 잃는다. 이러한 경우에, 암세포 생존능력은 나머지 대안적인 DNA 복구 메커니즘에 의존한다. DNA 손상 신호전달 및 DNA 단일-가닥 파손(single-stranded break: SSB)의 복구에 관여하는 단백질인 폴리(ADP-리보스) 폴리머레이스 1(PARP1)은 상동 재조합(homologous recombination: HR) 경로가 결핍된 암세포의 생존에 필수적이다. 또한, HR 단백질 BRCA1 또는 BRCA2에 돌연변이가 자주 발생하는 유전성 유방암 및 난소암 세포는 PARP1 저해제를 사용하면 적어도 하나의 카피의 기능적 BRCA1/2 유전자가 있는 정상 세포에 해를 최소화하면서 제거될 수 있다.
BRCA1/2-결핍 암세포는 RAD52 단백질이 비활성화되면 생존할 수 없다. 또한, RAD52 넉다운은 또한 PALB2(파트너 및 BRCA2의 국재화) 및 RAD51C를 포함한 5개의 RAD51 파라로그가 결핍된 인간 세포에 치사(lethality)를 유발한다. PALB2 및 RAD51C의 돌연변이는 또한 유전성 유방암 및 난소암에 기여한다. 이전에는, 닭 DT-40 세포에서 RAD52 및 RAD51C 유전자의 이중 돌연변이의 생존 불가능성이 보고되었다. PARP1 및 RAD52의 불활성화는 상이한 메커니즘을 통해 BRCA1/2-결핍 및 PALB2-결핍 세포의 치사를 유발한다. PARP1의 불활성화는 DNA SSB의 복구를 방해한다. DNA 복제 동안, 복구되지 않은 SSB는 HR 경로에 의해 복구되는 DNA 이중-가닥 파손(double-stranded break: DSB) 또는 지연된 복제 분기(stalled replication fork)의 형성을 유발할 수 있다. BRCA1/2/PALB2는 HR의 주요 하위-경로를 구성한다; 이들 단백질의 돌연변이는 HR을 무력화시켜 유전성 유방암 및 난소암 세포를 PARP1 저해제에 취약하게 만든다. 그러나, 최근 데이터에 따르면 BRCA1/2/PALB2 하위-경로 외에도, 2차 HR 하위-경로가 RAD52 단백질에 의존하는 포유동물 세포에서 작동한다는 것이 입증되었다. 정상 포유동물 세포에서, 이 경로는 RAD52-/- 마우스가 생존 가능하고, 생식력이 있으며, DNA 손상 민감성, 이상 또는 심각한 암 소인을 나타내지 않기 때문에 작은 역할을 한다. 그러나, 이러한 하위-경로는 BRCA1/2/PALB2 하위-경로가 결핍된 세포의 생존에 필수적이다.
따라서, 암뿐만 아니라 RAD52에 의해 조절되는 질환 및 장애의 치료에 유용한 개선된 RAD52 조절(예를 들어, RAD52의 저해)을 갖는 화합물을 개발할 필요가 당업계에 존재한다. 본 개시내용은 이러한 충족되지 않은 요구를 다룬다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I'의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R1'는 H 또는 C1-6 알킬이거나 또는
R1 및 R1'은 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, R2로 표시되는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이고;
각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며; 그리고
n은 0 또는 1이고,
단, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아니다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 제조 방법(예를 들어, 반응식 1 내지 23에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는 방법)에 의해 수득될 수 있거나 또는 수득되는 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 사용하기에 적합한 본 명세서에 기재된 바와 같은 중간체(예를 들어, 중간체는 실시예 1에 기재된 중간체로부터 선택됨)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는, 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재되어 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 참조에 의해 원용된다. 본 명세서에 인용된 참고문헌은 본 발명에 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본 명세서에 개시된 화합물의 화학 구조 및 명칭이 상충하는 경우 화학 구조가 우선한다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도면은 일반적으로 제한이 아닌 예로서 본 개시내용의 일부 실시형태를 예시한다.
도 1a 내지 도 1c는 RAD52 소분자 저해제의 확인 및 특성화를 도시한다. 도 1a는 RAD52 ssDNA 어닐링 활성에 대한 형광-소광 검정(fluorescence-quenching assay)의 실험 계획을 도시한다(FLU는 플루오레세인을 나타내고; BHQ 1은 블랙홀 소광제 1(black hole quencher 1)을 나타내며; DNA 기질은 자발적 반응을 차단하기 위한 미스매치를 포함함). 도 1b는 FluoroMax3 형광계에서 측정된 ssDNA 어닐링의 동역학을 도시한다. 도 1c는 RAD52가 ssDNA와 복합체를 형성하고 pUC19 플라스미드 DNA와의 상동 페어링을 촉진하는 D-루프 검정의 방식을 도시한다(별표는 ssDNA 상의 32P 표지를 나타냄).
도 2a는 화합물 0047을 이용한 DLD1 BRCA2+/+ 및 BRCA2-/- 세포에 대한 CellTiterGlo 발광 검정의 결과를 도시한다. 도 2b는 화합물 0056을 이용한 DLD1 BRCA2+/+ 및 BRCA2-/- 세포에 대한 CellTiterGlo 발광 검정의 결과를 도시한다.
도 3a는 10μM의 6-하이드록시도파민(6-OH-도파)으로 처리한 후 췌장 선암종 암 세포주 CAPAN-1로부터의 BRCA 능숙(proficient)(검은색) 및 결함성(회색) 세포의 생존능력을 도시한다. 도 3b는 5μM의 6-OH-도파로 처리한 후 BRCA1 결핍 삼중 음성 유방암 세포주 HCC1937로부터의 BRCA 능숙(검은색) 및 결핍(회색) 세포의 생존능력을 도시한다. 도 3c는 6-OH-도파로 처리한 후 BRCA1/2의 낮은 발현을 보이는 환자로부터의 급성 골수구성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML) 세포의 클론원성 생존을 도시한다. 도 3d는 6-OH-도파로 처리한 후 BRCA1의 낮은 발현을 보이는 환자로부터의 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML) 세포의 클론원성 생존을 도시한다. 도 3e는 6-OH-도파로 처리한 후 세포주 MDA-MB-436로부터의 BRCA1-결핍 유방암 세포의 클론원성 생존을 도시한다. 도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e는 문헌[Chandramouly, Gurushankar et al. "Small-Molecule Disruption of RAD52 Rings as a Mechanism for Precision Medicine in BRCA-Deficient Cancers." Chemistry & Biology vol. 22,11 (2015): 1491-1504]으로부터 개작된 것이다.
도 4는 표시된 농도의 5-아미노이미다졸-4-카복사마이드 리보뉴클레오타이드의 존재하에 BRCA1-널(null) HCC1937 세포(회색 점) 및 이의 BRCA1-재구성된 대응물(검은색 점)의 성장을 도시한다. 도 4는 문헌[Sullivan, Katherine et al. "Identification of a Small Molecule Inhibitor of RAD52 by Structure-Based Selection." PloS one vol. 11,1 e0147230. 19 Jan. 2016]으로부터 개작된 것이다.
본 개시내용은 RAD52 활성을 조절할 수 있고 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 퀴놀린 유도체, 프로드러그 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 암과 같은 RAD52가 연루된 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
개시된 특허 대상이 열거된 청구범위와 관련하여 설명될 것이지만, 예시된 특허 대상은 청구 범위를 개시된 특허 대상으로 제한하도록 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
이 문서 전체에서, 범위 형식으로 표현된 값은 각각의 숫자 값과 하위-범위가 명시적으로 인용된 경우 범위의 한계로 인용된 숫자 값뿐만 아니라 해당 범위에 포함된 모든 개별 숫자 값 또는 하위-범위를 포함하도록 유연한 방식으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "약 0.1% 내지 약 5%" 또는 "약 0.1% 내지 5%"의 범위는 약 0.1% 내지 약 5%뿐만 아니라 개별 값(예를 들어, 1%, 2%, 3% 및 4%) 및 표시된 범위 내의 하위-범위(예를 들어, 0.1% 내지 0.5%, 1.1% 내지 2.2%, 3.3% 내지 4.4%)를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 어구 "약 X 내지 Y"는 달리 명시되지 않는 한 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 어구 "약 X, Y 또는 약 Z"는 달리 명시되지 않는 한 "약 X, 약 Y 또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 값 또는 범위의 가변성의 정도, 예를 들어, 명시된 값 또는 명시된 범위의 한계의 10% 이내, 5% 이내 또는 1% 이내를 허용할 수 있으며, 정확한 명시된 값 또는 범위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99% 또는 적어도 약 99.999% 이상 또는 100%의 경우와 같이 대다수 또는 대부분을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 없는"은 존재하는 물질의 양이 물질을 포함하는 조성물의 물질 특성에 영향을 미치지 않도록 하여 조성물이 물질의 약 0wt% 내지 약 5wt% 또는 약 0wt% 내지 약 1wt% 또는 약 5wt% 이하 또는 미만, 약 4.5wt% 이상, 4wt%, 3.5wt%, 3wt%, 2.5wt%, 2wt%, 1.5wt%, 1wt%, 0.9wt%, 0.8wt%, 0.7wt%, 0.6wt%, 0.5wt%, 0.4wt%, 0.3wt%, 0.2wt%, 0.1wt%, 0.01wt% 또는 약 0.001wt% 이하가 되도록 전혀 갖지 않거나 또는 미미한 양을 갖는 것을 의미할 수 있다. 용어 "실질적으로 없는"은 조성물이 물질의 약 0wt% 내지 약 5wt% 또는 약 0wt% 내지 약 1wt% 또는 약 5wt% 이하 또는 미만, 약 4.5wt% 이상, 4wt%, 3.5wt%, 3wt%, 2.5wt%, 2wt%, 1.5wt%, 1wt%, 0.9wt%, 0.8wt%, 0.7wt%, 0.6wt%, 0.5wt%, 0.4wt%, 0.3wt%, 0.2wt%, 0.1wt%, 0.01wt% 또는 약 0.001wt% 이하 또는 약 0wt%가 되도록 미미한 양을 갖는 것을 의미할 수 있다.
이 문서에서, 용어 단수 형태는 문맥에서 달리 명확하게 명시하지 않는 한 하나 또는 둘 이상을 포함하는데 사용된다. 용어 "또는"은 달리 표시하지 않는 한 비배타적인 "또는"을 지칭하는데 사용된다. 표현 "A 및 B 중 적어도 하나" 또는 "A 또는 B 중 적어도 하나"는 "A, B 또는 A 및 B"와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용된 어구 또는 용어 및 달리 정의되지 않은 것은 단지 설명을 위한 것이며 제한을 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 임의의 부문 표제의 사용은 문서 읽기를 돕기 위한 것이며 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며; 부문 표제와 관련된 정보는 특정 부문의 내부 또는 외부에서 발생할 수 있다. 이 문서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 문서는 참조에 의해 개별적으로 원용되는 것처럼 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 행위는 시간적 또는 작동적 순서가 명시적으로 인용되는 경우를 제외하고는 임의의 순서로 수행될 수 있다. 또한, 명시된 행위는 명백한 청구항 용어가 명시된 행위가 별도로 수행되는 것으로 언급하지 않는 한 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, 청구된 X를 하는 행위 및 청구된 Y를 하는 행위는 단일 작업 내에서 동시에 수행될 수 있으며, 그 결과로 발생하는 프로세스는 청구된 프로세스의 문자 그대로의 범위 내에 속할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유기기"는 임의의 탄소-함유 작용기를 지칭한다. 예로는 산소-함유기, 예컨대, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 옥소(카보닐)기; 카복실산, 카복실레이트 및 카복실레이트 에스터를 포함하는 카복실기; 황-함유기, 예컨대, 알킬 및 아릴 설파이드기; 및 기타 헤테로원자-함유기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기기의 예는 OR, OOR, OC(O)N(R)2, CN, CF3, OCF3, R, C(O), 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, N(R)2, SR, SOR, SO2R, SO2N(R)2, SO3R, C(O)R, C(O)C(O)R, C(O)CH2C(O)R, C(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, OC(O)N(R)2, C(S)N(R)2, (CH2)0-2N(R)C(O)R, (CH2)0-2N(R)N(R)2, N(R)N(R)C(O)R, N(R)N(R)C(O)OR, N(R)N(R)CON(R)2, N(R)SO2R, N(R)SO2N(R)2, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)R, N(R)C(S)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, N(COR)COR, N(OR)R, C(=NH)N(R)2, C(O)N(OR)R, C(=NOR)R 및 치환 또는 비치환된 (C1-C100)하이드로카빌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, R은 수소(다른 탄소 원자를 포함하는 예에서) 또는 탄소-기반 모이어티일 수 있고, 탄소-기반 모이어티는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 분자 또는 유기기와 함께 본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 그 안에 포함된 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소 원자로 대체된 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "작용기" 또는 "치환기"는 분자 또는 유기기 상에 치환될 수 있거나 치환되는 기를 지칭한다. 치환기 또는 작용기의 예는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 및 I); 하이드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 옥소(카보닐)기, 카복실산, 카복실레이트 및 카복실레이트 에스터를 포함하는 카복실기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 설파이드기, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰일기 및 설폰아마이드기와 같은 기 내의 황 원자; 아민, 하이드록시아민, 나이트릴, 나이트로기, N-옥사이드, 하이드라자이드, 아자이드 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자; 및 다양한 다른 기 내의 기타 헤테로원자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치환된 탄소(또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환기의 비제한적인 예는 F, Cl, Br, I, OR, OC(O)N(R)2, CN, NO, NO2, ONO2, 아지도, CF3, OCF3, R, O(옥소), S(티오노), C(O), S(O), 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, N(R)2, SR, SOR, SO2R, SO2N(R)2, SO3R, C(O)R, C(O)C(O)R, C(O)CH2C(O)R, C(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, OC(O)N(R)2, C(S)N(R)2, (CH2)0-2N(R)C(O)R, (CH2)0-2N(R)N(R)2, N(R)N(R)C(O)R, N(R)N(R)C(O)OR, N(R)N(R)CON(R)2, N(R)SO2R, N(R)SO2N(R)2, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)R, N(R)C(S)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, N(COR)COR, N(OR)R, C(=NH)N(R)2, C(O)N(OR)R 및 C(=NOR)R을 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, R은 수소 또는 탄소-기반 모이어티일 수 있고; 예를 들어, R은 수소, (C1-C100)하이드로카빌, 알킬, 아실, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬일 수 있거나; 또는 질소 원자 또는 인접한 질소 원자에 결합된 2개의 R기는 질소 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 40개의 탄소 원자, 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 1개 내지 12개의 탄소, 일부 실시형태에서는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알킬기 및 사이클로알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는"C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 직쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸기와 같은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 분지형 알킬기의 예는 아이소프로필, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 및 2,2-다이메틸프로필기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 n-알킬, 아이소알킬 및 안테아이소알킬기뿐만 아니라 알킬의 다른 분지쇄 형태를 포함한다. 대표적인 치환된 알킬기는, 예를 들어, 아미노, 하이드록시, 사이아노, 카복시, 나이트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기이지만 이들로 제한되지 않는 본 명세서에 열거된 기 중 어느 하나로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 알킬 또는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설핀일, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 고리형 알킬기를 지칭하지만, 이는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 따라서, 알켄일기는 2개 내지 40개의 탄소 원자 또는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자 또는 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 일부 실시형태에서는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예는 특히 바이닐, -CH=C=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥사다이엔일, 뷰타다이엔일, 펜타다이엔일 및 헥사다이엔일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알켄일"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 알켄일 또는 알켄일을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설핀일, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 지칭하지만, 이는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 포함한다. 따라서, 알킨일기는 2개 내지 40개의 탄소 원자, 2개 내지 약 20개의 탄소 원자 또는 2개 내지 12개의 탄소, 일부 실시형태에서는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예는 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알킨일"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 알킨일 또는 알킨일을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설핀일, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실"은 기가 카보닐 탄소 원자를 통해 결합된 카보닐 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 카보닐 탄소 원자는 "폼일"기를 형성하는 수소에 결합되거나 또는 알킬, 아릴, 아르알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬기 등의 일부일 수 있는 또 다른 탄소 원자에 결합된다. 아실기는 카보닐기에 결합된 0개 내지 약 12개, 0개 내지 약 20 또는 0개 내지 약 40개의 추가적인 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실기는 본 명세서의 의미 내에서 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴로일기는 아실기의 예이다. 아실기는 또한 본 명세서의 의미 내에서 헤테로원자를 포함할 수 있다. 나이코티노일(피리딜-3-카보닐)은 본 명세서의 의미 내에서 아실기의 예이다. 다른 예는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일기 등을 포함한다. 카보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유하는 경우, 기는 "할로아실"기로 지칭된다. 예는 트라이플루오로아세틸기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기와 같지만 이들로 제한되지 않는 고리형 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 약 8개 내지 12개의 고리 구성원을 가질 수 있는 반면, 다른 실시형태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3개 내지 4개, 5개, 6개 또는 7개 범위이다. 사이클로알킬기는 노본일, 아다만틸, 본일, 캄펜일, 아이소캄펜일 및 카렌일기와 같지만 이들로 제한되지 않는 다중고리형 사이클로알킬기 및 데칼린일 등과 같지만 이로 제한되지 않는 융합된 고리를 추가로 포함한다. 사이클로알킬기는 또한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는 일-치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있으며, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실기 또는, 예를 들어, 아미노, 하이드록시, 사이아노, 카복시, 나이트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기로 치환될 수 있는 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된 노본일 또는 사이클로헵틸기와 같지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "사이클로알켄일"은 단독으로 또는 조합하여 고리형 알켄일기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리에 헤테로원자를 함유하지 않는 고리형 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 따라서, 아릴기는 페닐, 아줄렌일, 헵타렌일, 바이페닐, 인다센일, 플루오렌일, 페난트렌일, 트라이페닐렌일, 피렌일, 나프타센일, 키리센일, 바이페닐렌일, 안트라센일 및 나프틸기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 약 6개 내지 약 14개의 탄소를 함유한다. 아릴기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴기는 일-치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있으며, 페닐 고리의 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치 또는 6-위치 중 임의의 하나 이상에서 치환된 페닐기 또는 이의 2-위치 내지 8-위치 중 임의의 하나 이상에서 치환된 나프틸기와 같지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기에 대한 결합으로 대체되는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 아르알킬기는 벤질 및 페닐에틸기 및 융합된(사이클로알킬아릴)알킬기, 예컨대, 4-에틸-인단일을 포함한다. 아르알켄일기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기에 대한 결합으로 대체된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알켄일기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 3개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족 및 비-방향족 고리 화합물을 지칭하며, 이들 중 하나 이상은 N, O 및 S와 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로원자이다. 따라서, 헤테로사이클릴은 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있거나 또는 다중고리형인 경우, 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 3개 내지 약 20개의 고리 구성원을 포함하는 반면, 다른 이러한 기는 3개 내지 약 15개의 고리 구성원을 갖는다. C2-헤테로사이클릴로 지정된 헤테로사이클릴기는 2개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자와 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로사이클릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수에 헤테로원자의 수를 더하면 고리 원자의 총 수와 같다. 헤테로사이클릴 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 헤테로사이클릴기의 실시형태이다. 어구 "헤테로사이클릴기"는 융합된 방향족 및 비-방향족기를 포함하는 것을 포함하는 융합된 고리 종을 포함한다. 예를 들어, 다이옥소란일 고리 및 벤즈다이옥소란일 고리 시스템(메틸렌다이옥시페닐 고리 시스템)은 모두 본 명세서의 의미 내에서 헤테로사이클릴기이다. 어구는 또한 퀴누클리딜과 같지만 이로 제한되지 않는 헤테로원자를 함유하는 다중고리형 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 피롤리딘일, 피페리딘일, 페피라진일, 모폴린일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 피리딘일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 인돌일, 다이하이드로인돌일, 아자인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 아자벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 이미다조피리딘일, 이속사졸로피리딘일, 티아나프탈렌일, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀴녹살린일 및 퀴나졸린일기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는 일-치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있으며, 본 명세서에 열거된 것과 같은 기로 2-치환, 3-치환, 4-치환, 5-치환 또는 6-치환되거나 또는 2치환된 피페리딘일 또는 퀴놀린일기와 같지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족 고리 화합물을 지칭하며, 이들 중 하나 이상은 N, O 및 S와 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로원자이며; 예를 들어, 헤테로아릴 고리는 5개 내지 약 8개 내지 12개의 고리 구성원을 가질 수 있다. 헤테로아릴기는 방향족 전자 구조를 갖는 다양한 헤테로사이클릴기이다. C2-헤테로아릴로 지정된 헤테로아릴기는 2개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자와 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수에 헤테로원자의 수를 더하면 고리 원자의 총 수와 같다. 헤테로아릴기는 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 피리딘일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 인돌일, 아자인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 아자벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 이미다조피리딘일, 이속사졸로피리딘일, 티아나프탈렌일, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀴녹살린일 및 퀴나졸린일기와 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 논의된 바와 같은 기로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 본 명세서에 열거된 것과 같은 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"기의 추가적인 예는 페닐, 바이페닐, 인덴일, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드록시테트라졸일, N-하이드록시트라이아졸일, N-하이드록시이미다졸일, 안트라센일(1-안트라센일, 2-안트라센일, 3-안트라센일), 티오페닐(2-티엔일, 3-티엔일), 퓨릴(2-퓨릴, 3-퓨릴), 인돌일, 옥사다이아졸일, 이속사졸일, 퀴나졸린일, 플루오렌일, 잔텐일, 아이소인단일, 벤즈하이드릴, 아크리딘일, 티아졸일, 피롤일(2-피롤일), 피라졸일(3-피라졸일), 이미다졸일(1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일), 트라이아졸일(1,2,3-트라이아졸-1-일, 1,2,3-트라이아졸-2-일 1,2,3-트라이아졸-4-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일), 옥사졸일(2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일), 티아졸일(2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미딘일(2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일), 피라진일, 피리다진일(3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일), 퀴놀일(2-퀴놀일, 3-퀴놀일, 4-퀴놀일, 5-퀴놀일, 6-퀴놀일, 7-퀴놀일, 8-퀴놀일), 아이소퀴놀일(1-아이소퀴놀일, 3-아이소퀴놀일, 4-아이소퀴놀일, 5-아이소퀴놀일, 6-아이소퀴놀일, 7-아이소퀴놀일, 8-아이소퀴놀일), 벤조[b]퓨란일(2-벤조[b]퓨란일, 3-벤조[b]퓨란일, 4-벤조[b]퓨란일, 5-벤조[b]퓨란일, 6-벤조[b]퓨란일, 7-벤조[b]퓨란일), 2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일(2-(2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일), 3-(2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일), 4-(2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일), 5-(2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일), 6-(2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일), 7-(2,3-다이하이드로-벤조[b]퓨란일), 벤조[b]티오페닐(2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-다이하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌일(1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 7-인돌일), 인다졸(1-인다졸일, 3-인다졸일, 4-인다졸일, 5-인다졸일, 6-인다졸일, 7-인다졸일), 벤즈이미다졸일(1-벤즈이미다졸일, 2-벤즈이미다졸일, 4-벤즈이미다졸일, 5-벤즈이미다졸일, 6-벤즈이미다졸일, 7-벤즈이미다졸일, 8-벤즈이미다졸일), 벤즈옥사졸일(1-벤즈옥사졸일, 2-벤즈옥사졸일), 벤조티아졸일(1-벤조티아졸일, 2-벤조티아졸일, 4-벤조티아졸일, 5-벤조티아졸일, 6-벤조티아졸일, 7-벤조티아졸일), 카바졸일(1-카바졸일, 2-카바졸일, 3-카바졸일, 4-카바졸일), 5H-다이벤즈[b,f]아제핀(5H-다이벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-다이벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-다이벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-다이벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-다이벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-다이하이드로-5H-다이벤즈[b,f]아제핀(10,11-다이하이드로-5H-다이벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬기는 퓨란-2-일 메틸, 퓨란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함하는 알킬기에 연결된 산소 원자를 지칭한다. 선형 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 분지형 알콕시의 예는 아이소프로폭시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 아이소펜틸옥시, 아이소헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 고리형 알콕시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알콕시기는 산소 원자에 결합된 약 1개 내지 약 12개, 약 1개 내지 약 20개 또는 약 1개 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함할 수 있으며, 또한 헤테로원자도 포함할 수 있다. 예를 들어, 알릴옥시기 또는 메톡시에톡시기는 또한 구조의 2개의 인접한 원자가 치환되는 맥락에서 메틸렌다이옥시기와 마찬가지로 본 명세서의 의미 내에서 알콕시기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아민"은, 예를 들어, 화학식 N(기)3를 갖는 1차, 2차 및 3차 아민을 지칭하며, 여기서 각각의 기는 독립적으로 H 또는 비-H, 예컨대, 알킬, 아릴 등일 수 있다. 아민은 R-NH2, 예를 들어, 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; R2NH(여기서 각각의 R은 독립적으로 선택되며, 예컨대, 다이알킬아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로사이클릴아민 등임); R3N(여기서 각각의 R은 독립적으로 선택되며, 예컨대, 트라이알킬아민, 다이알킬아릴아민, 알킬다이아릴아민, 트라이아릴아민 등임)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "아민"은 또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 암모늄 이온을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노기"는 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 + 형태의 치환기를 지칭하되, 각각의 R은 독립적으로 선택되며 양성자화될 수 없는 -NR3 +를 제외한 각각의 양성자화된 형태이다. 따라서, 아미노기로 치환된 임의의 화합물은 아민으로 볼 수 있다. 본 명세서의 의미 내에서 "아미노기"는 1차, 2차, 3차 또는 4차 아미노기일 수 있다. "알킬아미노"기는 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 및 트라이알킬아미노기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"기는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 명시되지 않는 한 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오다인 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"기는 단일-할로 알킬기, 모든 할로 원자가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 다중-할로 알킬기 및 모든 수소 원자가 플루오로와 같은 할로겐 원자로 대체된 퍼-할로 알킬기를 포함한다. 할로알킬의 예는 트라이플루오로메틸, 1,1-다이클로로에틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,3-다이브로모-3,3-다이플루오로프로필, 퍼플루오로뷰틸 등을 포함한다. 할로알킬기에서 임의의 수의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에폭시-작용성" 또는 "에폭시-치환된"은 산소 원자인 에폭시 치환기가 탄소 사슬 또는 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 직접 부착된 작용기를 지칭한다. 에폭시-치환된 작용기의 예는 2,3-에폭시프로필, 3,4-에폭시뷰틸, 4,5-에폭시펜틸, 2,3-에폭시프로폭시, 에폭시프로폭시프로필, 2-글리시독시에틸, 3-글리시독시프로필, 4-글리시독시뷰틸, 2-(글리시독시카보닐)프로필, 3-(3,4-에폭시사이클로헥실)프로필, 2-(3,4-에폭시사이클로헥실)에틸, 2-(2,3-에폭시사이클로펜틸)에틸, 2-(4-메틸-3,4-에폭시사이클로헥실)프로필, 2-(3,4-에폭시-3-메틸사이클로헥실)-2-메틸에틸 및 5,6-에폭시헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "1가"는 단일 결합을 통해 치환된 분자에 연결되는 치환기를 지칭한다. 치환기가, 예를 들어, F 또는 Cl과 같은 1가인 경우, 이는 단일 결합에 의해 치환되는 원자에 결합된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "탄화수소" 또는 "하이드로카빌"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 분자 또는 작용기를 지칭한다. 용어는 또한 일반적으로 탄소 및 수소 원자를 모두 포함하지만 모든 수소 원자가 다른 작용기로 치환된 분자 또는 작용기를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드로카빌"은 직쇄, 분지형 또는 고리형 탄화수소로부터 유래되는 작용기를 지칭하며, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 아실 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 하이드로카빌기는 (Ca-Cb)하이드로카빌로 나타낼 수 있되, a 및 b는 정수이며 탄소 원자의 수가 임의의 a 내지 b임을 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)하이드로카빌은 하이드로카빌기가 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3) 또는 뷰틸(C4)일 수 있음을 의미하고, (C0-Cb)하이드로카빌은 소정의 실시형태에서 하이드로카빌기가 없음을 의미한다.
치환기는 하나 이상의 작용기를 순서대로 포함할 수 있다(예를 들어, C0-6 알킬-C4-8 헤테로사이클릴). 변수가 이러한 방식으로 정의될 때마다, 치환기는 분자의 양쪽 끝 부분에 연결될 수 있다. 예를 들어, 용어 "C4-8 헤테로사이클릴-C0-6 알킬"은 하기 치환기 중 적어도 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다(여기서
Figure pct00010
은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타냄):
Figure pct00011
및
Figure pct00012
.
하나 이상의 작용기를 포함하는 치환기가 "선택적으로 치환된" 것으로 표시된 경우, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 작용기 중 하나, 둘 다 또는 어느 것도 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들어, 용어 "선택적으로 치환된 C3-6 헤테로사이클릴-C1-6 알킬(여기서 선택적 치환은 클로린임)"은 적어도 하기 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
및
Figure pct00020
.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난다면, 이러한 치환기는 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않고 열거된다면, 이러한 치환기는 이러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용되지만, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0개 내지 2개의 R 모이어티로 치환되는 것으로 나타난다면, 기는 선택적으로 최대 2개의 R 모이어티로 치환될 수 있고, R은 각각의 경우에 R의 정의와는 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용되지만, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용매"는 고체, 액체 또는 기체를 용해할 수 있는 액체를 지칭한다. 용매의 비제한적인 예는 실리콘, 유기 화합물, 물, 알코올, 이온성 액체 및 초임계 유체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "~로부터 독립적으로 선택되는"은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 동일하거나, 상이하거나 또는 이들의 혼합인 언급된 그룹을 지칭한다. 따라서, 이러한 정의하에, 어구 "X1, X2 및 X3은 비활성 기체로부터 독립적으로 선택된다"는, 예를 들어, X1, X2 및 X3이 모두 동일한 경우, X1, X2 및 X3이 모두 상이한 경우, X1과 X2는 동일하지만 X3은 상이한 경우의 시나리오 및 기타 유사한 순열을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C","A, B 및 C 중 하나 이상","하나 이상의 A, B 및 C","A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되는","A, B 및 C로부터 선택되는" 등은 상호교환적으로 사용되며, 모두 A, B 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉, 달리 나타내지 않는 한 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실온"은 약 15℃ 내지 28℃의 온도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "표준 온도 및 압력"은 20℃ 및 101㎪을 지칭한다.
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 또한 하기 반응식뿐만 아니라 실시예에 나타낸 것들에 따른 본 개시내용의 다양한 개시된 화합물의 상세한 합성 방법을 제공한다.
설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나(including) 또는 포함하는(comprising) 것으로 기재되는 경우, 조성물은 선택적으로 인용된 성분으로 구성될 수 있음이 상정된다는 것이 이해되어야 한다. 유사하게는, 방법 또는 프로세스가 특정 프로세스 단계를 갖거나, 포함하거나(including) 또는 포함하는(comprising) 것으로 기재되는 경우, 프로세스는 또한 인용된 프로세싱 단계로 본질적으로 구성되거나 또는 구성된다. 또한, 소정의 작업을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 본 발명이 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해하여야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작업은 동시에 수행될 수 있다.
본 개시내용의 합성 프로세스는 광범위한 작용기를 용인할 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 프로세스는 일반적으로 전체 프로세스의 종료시 또는 거의 그 시점에서 목적하는 최종 화합물을 제공하지만, 소정의 경우에는 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하거나 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있거나, 또는 본 명세서의 교시에 비추어 당업자에게 명백할 것임을 이해하여야 한다. 유기 분자 및 작용기 변환 및 조작의 준비를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 해당 분야의 교과서에서 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 출처로 제한되는 것은 아니지만, 본 명세서에 참조로 원용되어 있는 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]과 같은 고전적인 교과서가 당업자에게 유용하고 인정된 유기 합성의 참고 교과서이다.
당업자는 본 명세서에 기재된 반응 순서 및 합성 반응식 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 소정의 단계의 순서가 변경될 수 있음을 알게 될 것이다. 당업자는 소정의 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터의 보호를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자에서 유사한 작용기를 구별하는데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이러한 기를 도입 및 제거하는 방법은 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 찾을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 임의의 치료 또는 예방 방법의 설명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 치료 또는 예방 방법의 설명은 이러한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 치료 또는 예방은 설치류 및 다른 질환 모델을 비롯한 인간 또는 비-인간 동물의 치료 또는 예방을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 임의의 치료 방법의 설명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 치료를 제공하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 치료 방법의 설명은 이러한 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 치료는 설치류 및 다른 질환 모델을 비롯한 인간 또는 비-인간 동물의 치료를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 용어 "이를 필요로 하는 대상체"와 상호교환 가능하며, 둘 다 질환이 있거나 또는 질환이 발병할 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어, 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예컨대, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 또한 새 또는 가금일 수 있다. 일 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 이를 필요로 하는 대상체는 이전에 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단되거나 또는 확인된 대상체일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상체는 일반 집단에 비해 이러한 질환 또는 장애가 발병할 위험이 증가된 대상체(즉, 일반 집단에 비해 이러한 장애가 발병하는 경향이 있는 대상체)일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 불응성(refractory) 또는 저항성인 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애(즉, 치료에 반응하지 않거나 아직 반응하지 않은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애)를 가질 수 있다. 대상체는 치료의 시작시에 저항성이 있을 수 있거나 또는 치료 중에 저항성이 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애에 대해 공지된 모든 효과적인 요법을 받았지만 실패하였다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 사전 요법을 받았다.
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있거나 또는 이러한 목적에 적합한 후보물질을 확인하기 위해 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
당업자는 본 명세서에 논의된 공지된 기법 또는 등가의 기법의 상세한 설명을 위해 일반 참조 교과서를 참조할 수 있음을 이해하여야 한다. 이들 교과서는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 물론, 이들 교과서는 또한 본 개시내용의 양태를 작성하거나 사용하는 데에도 참조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 본 명세서에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체의 제형을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기법이 당업계에 존재한다.
"질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없는 동물의 건강 상태이며, 질환이 개선되지 않으면 동물의 건강이 계속 악화된다.
대조적으로, 동물의 "장애"는 동물이 항상성은 유지할 수 있는 건강 상태이지만, 동물의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 덜 유리하다. 치료하지 않고 방치하면, 장애로 인해 동물의 건강 상태가 더 나빠지는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량", "약제학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 무독성이지만 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 치료량은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "효능"은 검정 내에서 달성되는 최대 효과(Emax)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적 활성 또는 화합물의 특성을 없애지 않고 상대적으로 비-독성인, 즉, 물질이 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 또는 그것이 포함되는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무기산 또는 염기, 유기산 또는 염기, 이의 용매화물, 수화물 또는 포접화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조되는 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산(설페이트 및 하이드로겐 설페이트를 포함) 및 인산(하이드로겐 포스페이트 및 다이하이드로겐 포스페이트를 포함)을 포함한다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로고리형, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 폼산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 말론산, 사카린, 퓨마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(파모산), 메테인설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트라이플루오로메테인설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시뷰티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은, 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 금속, 알칼리성 토금속을 포함하는 금속염 및, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연염과 같은 전이 금속염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 또한, 예를 들어, N,N'-다이벤질에틸렌-다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조되는 유기염을 포함한다. 이들 염 모두는, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시켜 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 명세서에 기재된 화합물을 운반 또는 수송하는데 관여하는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물은 신체의 하나의 기관 또는 신체의 일부에서 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 포함하는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있으며 환자에게 해를 끼치지 않는다는 측면에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 계면 활성제; 알긴산; 무발열원수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 비-독성의 상용성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 또한 본 명세서에 기재된 화합물(들)의 활성과 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 임의의 및 모든 코팅제, 항균제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 명세서에 기재된 화합물(들)의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 화합물과 함께 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가적인 성분은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기술되어 있다.
용어 "환자", "대상체" 또는 "개체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 본 명세서에 기재된 방법에 따를 수 있는 시험관내 또는 현장에 있는 임의의 동물 또는 이의 세포를 지칭한다. 비제한적인 실시형태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "효능(potency)"은 최대 반응의 절반을 일으키는데 필요한 용량(ED50)을 지칭한다.
"치료적" 치료제는 병리 징후를 감소시키거나 또는 제거할 목적으로 병리 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 치료제이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는 본 명세서에서 상정되는 병태 또는 본 명세서에서 상정되는 병태의 증상을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 구제, 개선, 향상 또는 이에 영향을 주기 위한 환자에 대한 치료적 작용제, 즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물들(단독으로 또는 또 다른 약제학적 작용제와 조합하여)의 적용 또는 투여 또는 본 명세서에서 상정되는 병태 또는 본 명세서에서 상정되는 병태의 증상이 있는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주(예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해)에 대한 치료적 작용제의 적용 또는 투여로 정의된다. 이러한 치료는 약리유전체학 분야에서 얻은 지식을 기반으로 특별히 맞춤화되거나 또는 수정될 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 확립된 병태의 증상의 완화를 포함함을 이해하여야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 병태를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 또는 걸리기 쉽지만 그 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 또는 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 질환의 발병 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지, 감소 또는 지연시키는 것 또는 (3) 상태, 장애 또는 병태 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 완화 또는 약화시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "~에 대해 예방하는"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 설명한다.
본 개시내용의 개시된 화합물의 제형 및 투여를 위한 기법은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 제제에 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본 명세서에 기재된 범위에서 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약제학적 조성물에 존재할 것이다.
달리 표시하지 않는, 한 본 명세서에서 사용되는 모든 백분율 및 비는 중량 기준이다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 상이한 예로부터 명백하다. 제공되는 예는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 상이한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 예는 청구되는 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 당업자는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 확인하고 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순성을 위해 하나의 특정 구성으로 그려질 수 있다. 이러한 특정 구성은 본 개시내용을 하나 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 또한 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 배제하지도 않는다; 그러나, 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 이러한 간행물 또는 문서가 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 경우 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 간행물 및 특허 문서의 인용은 관련 선행 기술이 있음을 인정하는 것으로 의도된 것이 아니며, 동일한 내용이나 날짜에 대한 어떠한 인정을 하는 것도 아니다. 본 발명은 이제 서면 설명을 통해 기술되었으며, 당업자는 본 발명이 다양한 실시형태에서 실시될 수 있고, 전술한 설명 및 아래의 실시예는 설명을 위한 것일 뿐 이어지는 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "본 개시내용의 화합물"은 일반적으로 및 구체적으로 본 명세서에 개시된 화합물을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물
화학식 I'의 화합물 및 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 그렇지 않으면 본 명세서에 기재된 것은 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 일반 반응식에 의해 제조될 수 있다. 하기 예는 본 명세서에 기재된 화합물(들) 및 이의 제조의 비제한적인 실시형태를 예시한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I'의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00021
상기 식에서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R1'는 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는
R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이고;
각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며; 그리고
n은 0 또는 1이고,
단, R2 및 R3 은 둘 다 CH3이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00030
상기 식에서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
및
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴 상에서 =O로 선택적으로 치환된 C4-8 헤테로사이클릴-C0-6 알킬, 헤테로사이클릴-C0-2 알킬, 사이클로알킬-C0-6 알킬, CH3 및 CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1'는 H 또는 CH3이거나, 또는
R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, Boc, 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 헤테로사이클릴-C0-5 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C(=O)-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C(=O)-C5-7 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C(=O)-O-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 SO2-아릴, 선택적으로 치환된 C(=O)-NH-아릴 및 선택적으로 치환된 C(=O)-NH-C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 선택적 치환은 OH, NH2, NHBoc, 할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기이며;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OR, SR, S(=O)2R, C(=O)R, OC(=O)R, NR2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 H, Boc 및 C1-6 하이드로카빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R4와 R4'는 R4 및 R4' 가 연결된 질소와 함께 C5-7 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
각각의 경우, R은 C1-10 하이드로카빌 및 수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 0 또는 1이되,
단, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아니고, 그리고
단, 화합물은 1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-아이소프로필-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-프로필-티오우레아, 1-벤질-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-(4-에톡시-페닐)-1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-티오펜-2-일메틸-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(2-메톡시-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(4-플루오로-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-퓨란-2-일메틸-티오우레아, 1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-(4-플루오로-페닐)-티오우레아, 1-(2-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아, N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카보티오아마이드, 1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(2-에틸피페리딘-1-일)프로필)티오우레아 또는 1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아가 아니다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I'의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공하되,
X는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00038
이고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R1'는 H 또는 -CH3이거나, 또는
R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, C1-6 알킬, -C0-5 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬) 또는 C1-6 알킬이며;
R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며; 그리고
n은 0 또는 1이고,
단, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아니다.
일부 실시형태에서, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아니다.
일부 실시형태에서, R2는 H, C2-5 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되고, R3은 CH3이다.
일부 실시형태에서, R2는 CH3이고, R3은 H, C2-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 및 -CO2R이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-아이소프로필-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-프로필-티오우레아, 1-벤질-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-(4-에톡시-페닐)-1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-티오펜-2-일메틸-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(2-메톡시-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(4-플루오로-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-퓨란-2-일메틸-티오우레아, 1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-(4-플루오로-페닐)-티오우레아, 1-(2-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아, N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카보티오아마이드, 1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(2-에틸피페리딘-1-일)프로필)티오우레아 또는 1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아가 아니다.
일부 실시형태에서, X는 CH 또는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00054
,
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00059
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00060
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00061
이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00071
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00072
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00073
이다. 일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00074
이다.
일부 실시형태에서, Z는
Figure pct00075
이다.
일부 실시형태에서, Y는 CH2 또는 N-R2이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시형태에서, Y는 N-R2이다.
일부 실시형태에서, R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 헥실이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 치환된 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 하나의 N(R4)(R4')로 치환된 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')로 치환된 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')로 치환된 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')로 치환된 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')로 치환된 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')로 치환된 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 2개의 N(R4)(R4')로 치환된 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 3개의 N(R4)(R4')로 치환된 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 4개의 N(R4)(R4')로 치환된 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(8-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -C0-6 알킬-(8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 -(4-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 -(5-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 -(6-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 -(7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 -(8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -(4-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -(5-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -(6-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -(7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -(8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1'는 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1'는 H 또는 -CH3이다.
일부 실시형태에서, R1'는 H이다. 일부 실시형태에서, R1'는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 프로필이다. 일부 실시형태에서, R1'는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R1'는 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 헥실이다.
일부 실시형태에서, R1은 H,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
또는
Figure pct00110
이다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나의 R5로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나의 R5로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나의 R5로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00111
및
Figure pct00112
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00113
및
Figure pct00114
로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하되, 헤테로사이클은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00115
,
Figure pct00116
및
Figure pct00117
로부터 선택되는 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다.
일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 헥실이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 에틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 펜틸이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 에틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 펜틸이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬 또는 -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬 또는 -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬 또는 -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C3 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C4 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C4 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐 선택적으로 치환된.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C4 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C5 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C5 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C5 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-C6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 -C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 -C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2 로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-C3-6 사이클로알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬 또는 -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬 또는 -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬 또는 -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C16 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴) 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴) 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴) 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(페닐)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(페닐)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(페닐), R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(3-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(4-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(5-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(6-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C0-6 알킬-(7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 3-원 내지 7-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C16 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된 3-원 내지 7-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C2 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C3 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C1 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C2 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C2 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C2 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C3 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C4 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C4 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C5 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C5 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C5 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-C6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(C6-10 아릴)이되, 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(C6-10 아릴)이되, 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-페닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-페닐이되, 페닐은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-페닐이되, 페닐은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(6-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(6-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(6-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C1-6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C1 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C1 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C1 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C2 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C2 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C2 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C3 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C4 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C4 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C5 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C5 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C5 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-O-C6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -SO2-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -SO2-(C6-10 아릴)이되, 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -SO2-(C6-10 아릴)이되, 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -SO2-페닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 -SO2-(C6-10 아릴)이되, 페닐은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -SO2-페닐이되, 페닐은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C1-6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C1-6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C1 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C1 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C1 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C2 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C2 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C2 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C3 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C3 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C4 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C4 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C5 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C5 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C5 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-C6 알킬이되, 알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH-페닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH- 페닐이되, 페닐은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(=O)-NH- 페닐이되, 페닐은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 H, CH3,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
, -CH2CH3,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
또는
Figure pct00162
,
Figure pct00163
이다.
일부 실시형태에서, R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이다.
일부 실시형태에서, R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OR, SR, S(=O)2R, C(=O)R, OC(=O)R, NR2 또는 CO2R이다.
일부 실시형태에서, R3은 H이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C1-6 할로알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R3은 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R3은 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 헥실이다.
일부 실시형태에서, R3은 C2-6 알켄일이다. 일부 실시형태에서, R3은 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6 할로알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C2 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C3 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C4 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C5 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C6 할로알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 할로메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로에틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3은 n-할로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 n-할로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 sec-할로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 tert-할로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로헥실이다.
일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -CN 또는 -NO2이다.
일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다.
일부 실시형태에서, R3은 F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, R3은 F, Cl 또는 Br이다. 일부 실시형태에서, R3은 F 또는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R3은 F이다. 일부 실시형태에서, R3은 Cl이다. 일부 실시형태에서, R3은 Br이다. 일부 실시형태에서, R3은 I이다.
일부 실시형태에서, R3은 CN이다. 일부 실시형태에서, R3은 NO2이다.
일부 실시형태에서, R3은 -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 및 -CO2R이다.
일부 실시형태에서, R3은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 SR이다. 일부 실시형태에서, R3은 S(=O)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(=O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 OC(=O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 CO2R이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬)이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C1 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C2 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C3 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C4 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C5 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(tert-뷰톡시)이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(=O)-O-(C6 알킬)이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 프로필이다. 일부 실시형태에서, R4는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R4는 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 헥실이다.
일부 실시형태에서, R4는 C2-6 알켄일이다. 일부 실시형태에서, R4는 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R4는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 C3 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C4 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C5 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R4는 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 사이클로헥실이다.
일부 실시형태에서, R4'는 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 H이다.
일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬)이다.
일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C1 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C2 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C3 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C4 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C5 알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(tert-뷰톡시)이다. 일부 실시형태에서, R4'는 -C(=O)-O-(C6 알킬)이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 프로필이다. 일부 실시형태에서, R4'는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R4'는 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 헥실이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C2-6 알켄일이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 C3 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C4 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C5 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R4'는 C6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R4'는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R4'는 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R4'는 사이클로헥실이다.
일부 실시형태에서, R4와 R4'는 R4 및 R4'가 부착된 질소 원자와 함께 C5-7 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R4와 R4'는 R4 및 R4'가 부착된 질소 원자와 함께 C5-6 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R4와 R4'는 R4 및 R4'가 부착된 질소 원자와 함께 C6-7 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬 또는 -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬 또는 -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬 또는 -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(6-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(6-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(6-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R5는 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R5는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C1-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C1-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C1-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C2-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C2-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C2-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C3-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C3-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C3-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C4-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C4-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C4-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C5-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C5-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C5-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3 사이클로알킬)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C4 사이클로알킬)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C4 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C4 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C5 사이클로알킬)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C5 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C5 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C6 사이클로알킬)-C0-6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C1-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C1-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C1-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C2-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C2-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C2-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C3-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C3-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C3-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C4-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C4-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C4-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C5-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C5-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C5-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C6-알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -(C3-6 사이클로알킬)-C6-알킬이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(6-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C1-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C1-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C1-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C2-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C2-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C2-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C3-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C3-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C3-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C4-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C4-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C4-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C5-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C5-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C5-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C3 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C3 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C3 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C4 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C4 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C4 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C5 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C5 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C5 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C0-6-알킬-(C6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C1-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C1-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C1-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C2-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C2-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C2-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C3-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C3-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C3-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C4-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C4-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C4-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C5-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C5-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C5-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 -C6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, R은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C1 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 헥실이다.
일부 실시형태에서, R은 C2-6 알켄일이다. 일부 실시형태에서, R은 C2-6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R은 C3 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C4 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C5 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 C6 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로헥실이다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 경우, X, Y, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 또는 n은 각각, 적용 가능한 경우, 본 명세서에 기재된 기로부터 선택될 수 있고, 임의의 X, Y, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 또는 n에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 기는, 적용 가능한 경우, X, Y, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 또는 n의 나머지 중 하나 이상에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 위의 변수 중 어느 하나는 위의 다른 변수 중 어느 하나와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Id', Ie, If, Ig 또는 Ih 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00164
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Figure pct00165
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Figure pct00166
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Figure pct00167
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Figure pct00168
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Figure pct00169
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Figure pct00170
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Figure pct00171
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Figure pct00172
상기 식에서, R1, R1' , R2 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같고, 고리 A는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Id'의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 If의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Id', 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Id', 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Id', 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 표 1로부터 선택된다:
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물은 표 2로부터 선택된다:
Figure pct00177
Figure pct00178
일부 실시형태에서, 화학식 Ic의 화합물은 표 3으로부터 선택된다:
Figure pct00179
Figure pct00180
일부 실시형태에서, 화학식 Id'의 화합물은 표 4로부터 선택된다:
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
일부 실시형태에서, 화학식 Ie의 화합물은 표 5로부터 선택된다:
Figure pct00184
Figure pct00185
일부 실시형태에서, 화학식 If의 화합물은 표 6으로부터 선택된다:
Figure pct00186
Figure pct00187
일부 실시형태에서, 화학식 Ig의 화합물은 표 7로부터 선택된다:
Figure pct00188
Figure pct00189
일부 실시형태에서, 화학식 Ih의 화합물은 표 8로부터 선택된다:
Figure pct00190
Figure pct00191
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9의 화합물로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물의 프로드러그 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
일부 실시형태에서, 화합물은 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화학식의 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체(예를 들어, 동위원소 표지된 화합물)인 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약제학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물의 프로드러그 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 9에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
동위원소 유도체는 당업계에서 인정된 임의의 다양한 기법을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 동위원소 유도체는 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본 명세서에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시형태에서, 동위원소 유도체는 본 명세서에 개시된 화합식의 화합물 중 어느 하나의 중수소 표지된 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동위원소 유도체"는 하나 이상의 원자가 동위원소 농축되거나 또는 표지된 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 동위원소 유도체는 상응하는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물과 비교하여 하나 이상의 동위원소와 관련하여 동위원소 농축되거나 또는 이로 표지된다. 일부 실시형태에서, 동위원소 유도체는 2H, 13C, 14C, 15N, 18O, 29Si, 31P 및 34S로부터 선택되는 하나 이상의 원자와 관련하여 농축되거나 또는 이로 표지된다. 일부 실시형태에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지된 화합물이다(즉, 이의 하나 이상의 원자에 대해 2H가 농축됨). 일부 실시형태에서, 화합물은 18F 표지된 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 123I 표지된 화합물, 124I 표지된 화합물, 125I 표지된 화합물, 129I 표지된 화합물, 131I 표지된 화합물, 135I 표지된 화합물 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 33S 표지된 화합물, 34S 표지된 화합물, 35S 표지된 화합물, 36S 표지된 화합물 또는 이들의 임의의 조합이다.
18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 32S, 34S, 35S 및/또는 36S 표지된 화합물은 당업계에서 인정된 임의의 다양한 기법을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 중수소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지된 시약을 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S 및/또는 36S 표지된 시약으로 대체함으로써 본 명세서에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
전술한 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 32S, 34S, 35S 및 36S 원자(들) 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 동위원소(예를 들어, 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S 및/또는 36S)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 포함할 수 있고, 각각의 입체중심은 (R) 또는 (S) 배열로 독립적으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 치료학적으로 유용한 특성을 갖는 라세미, 광학-활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 광학 활성 형태의 제조는 비제한적인 예로서, 재결정화 기법을 이용한 라세미 형태의 분해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 카이랄 합성 또는 카이랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물은 본 명세서에 기재된 치료적 화합물로서 이용된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 입체선택적(stereoselective) 합성, 거울상선택적(enantioselective) 합성 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리를 포함한 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 이의 이성질체의 분해는 비제한적인 예로서, 화학적 공정, 효소적 공정, 분별 결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제형은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물(들)의 구조를 갖는 화합물의 N-옥사이드(적절한 경우), 결정형 형태(다형체로도 공지됨), 용매화물, 무정형상 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 대사산물 및 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 용매화물은 물, 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-뷰틸 에터) 또는 알코올(예를 들어, 에탄올) 용매화물, 아세테이트 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본 명세서에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 생체내 투여시, 프로드러그는 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 다른 실시형태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
일부 실시형태에서, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물(들)의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 방향족 고리 구조 상에 적절한 치환기의 혼입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대사 반응에서 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예로서 중수소, 할로겐 또는 알킬기이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광성 표지 또는 화학발광성 표지의 사용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 본 명세서에 기재된 기법 및 물질을 사용하여 그리고, 예를 들어, 문헌[Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001) 및 Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 모두 이러한 개시내용에 대해 참조에 의해 원용됨)에 기술되어 있는 바와 같이 합성된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본 명세서에 제공되는 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수 가능한 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나 또는 본 명세서에 기재된 절차를 사용하여 제조된다.
일부 실시형태에서, 반응성 작용기, 예컨대, 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기는 반응에서 원치 않는 참여를 피하기 위해 보호된다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전체를 차단하고 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학적 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된다. 다른 실시형태에서, 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거될 수 있다. 완전히 별개의 반응 조건하에서 절단되는 보호기는 차등 제거의 요건을 충족한다.
일부 실시형태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건(예컨대, 예를 들어, 가수소분해) 및/또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트라이틸, 다이메톡시트라이틸, 아세탈 및 t-뷰틸다이메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 Cbz기 및 염기에 불안정한 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에서 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는데 사용된다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 t-뷰틸 카바메이트와 같은 산에 불안정한 기 또는 산과 염기 모두에 안정하지만 가수분해적으로 제거 가능한 카바메이트로 차단된 아민의 존재하에서 메틸, 에틸 및 아세틸과 같지만 이들로 제한되지 않는 염기에 불안정한 기로 차단된다.
일부 실시형태에서, 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 벤질기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기로 차단되는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기에 불안정한 기로 차단된다. 카복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스터로의 전환을 포함하는 본 명세서에서 예시된 바와 같은 단순 에스터 화합물로의 전환에 의해 보호되거나 또는 2,4-다이메톡시벤질과 같은 산화적으로-제거 가능한 보호기로 차단되는 반면, 공존하는 아미노기는 플루오라이드에 불안정한 실릴 카바메이트로 차단된다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기의 존재하게 유용할 수 있으며, 이는 전자가 안정하며 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 후속적으로 제거되기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카복실산은 산 불안정한 t-뷰틸 카바메이트 또는 염기-불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에서 팔라듐-촉매된 반응으로 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 작용기는 차단되어 반응하지 않는다. 수지로부터 일단 방출되면, 작용기가 반응할 수 있다.
일부 실시형태에서, 차단/보호기는 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00207
기타 보호기와 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용 가능한 기법의 상세한 설명은 문헌[Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기술되어 있으며, 이들은 이러한 개시내용에 대한 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
생물학적 검정
위에 기재된 방법에 의해 설계되고, 선택되고/되거나 최적화된 화합물은 일단 생성되면 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 아래에 기재된 검정을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 종래의 검정에 의해 특성화될 수 있다.
또한, 고속대량 스크리닝은 이러한 검정을 사용하는 분석 속도를 높이는데 사용될 수 있다. 그 결과, 당업계에 공지된 기법을 사용하여 활성에 대해 본 명세서에 기재된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고속대량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법론은, 예를 들어, 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기술되어 있다. 고속대량 검정은 아래에 기재된 것들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 상이한 검정 기법을 사용할 수 있다.
다양한 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정이 본 개시내용의 화합물의 효과를 검출하는데 적합할 수 있다. 이러한 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정은 효소적 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존능력 검정 및 본 명세서에 기재된 검정을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 생물학적 검정은 세포 생존능력 검정, 클론원성 생존 검정, 표면 플라즈몬 공명 검정, 형광-소광 검정, D-루프 형성 검정 또는 아크리딘 오렌지 치환 검정이다.
일부 실시형태에서, 생물학적 검정은 본 명세서의 실시예에 기재되어 있다.
BRCA-결핍 암에서의 RAD52 저해제의 적용 가능성은 문헌[Chandramouly, Guruhankar et al. "Small-Molecule Disruption of RAD52 Rings as a Mechanism for Precision Medicine in BRCA-Deficient Cancers." Chemistry & Biology vol. 22,11 (2015): 1491-1504]에서 찾아볼 수 있되, 도 3a는 10μM의 6-하이드록시도파민(6-OH-도파)으로 처리한 후 췌장 선암종 암 세포주 CAPAN-1로부터의 BRCA 능숙(검은색) 및 결핍(회색) 세포의 생존능력을 도시한다. 도 3b는 5μM의 6-OH-도파로 처리한 후 BRCA1 결핍 삼중 음성 유방암 세포주 HCC1937로부터의 BRCA 능숙(검은색) 및 결핍(회색) 세포의 생존능력을 도시한다. 도 3c는 6-OH-도파로 처리한 후 BRCA1/2의 낮은 발현을 보이는 환자로부터의 급성 골수구성 백혈병(AML) 세포의 클론원성 생존을 도시한다. 도 3d는 6-OH-도파로 처리한 후 BRCA1의 낮은 발현을 보이는 환자로부터의 만성 골수성 백혈병(CML) 세포의 클론원성 생존을 도시한다. 도 3e는 6-OH-도파로 처리한 후 세포주 MDA-MB-436으로부터의 BRCA1-결핍 유방암 세포의 클론원성 생존을 도시한다. 도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e는 상기에서 개작되었다.
RAD52 저해제의 적용 가능성은 표시된 농도의 5-아미노이미다졸-4-카복사마이드 리보뉴클레오타이드의 존재하에 BRCA1-널 HCC1937 세포(회색 점) 및 이의 BRCA1-재구성 대응물(검은색 점)의 성장을 도시하는 도 4에 나타나 있다(문헌[Sullivan, Katherine et al. "Identification of a Small Molecule Inhibitor of RAD52 by Structure-Based Selection." PloS one vol. 11,1 e0147230. 19 Jan. 2016]에서 개작됨).
치료 방법
일부 양태에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, RAD52 활성을 조절하는(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서) 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 연루된 RAD52 활성과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 RAD52 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애이다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 난소암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 난소암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 난소암을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 소암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 난소암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 난소암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 RAD52 활성의 조절제로서 작용하는 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 RAD52를 저해한다.
일부 실시형태에서, 조절은 저해이다.
본 개시내용의 화합물의 효과는 당업계에 기재되고 현재의 일반적인 지식에서 발견되는 것과 같은 것을 설명하는 표준 관행에 따라 산업계에서 허용되는 검정/질환 모델에 의해 결정될 수 있다.
본 개시내용은 또한 RAD52 활성이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 연루된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 화학식 I'의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RAD52를 저해하여 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 기능장애 RAD52 활성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 암은 기능장애 BRCA1, BRCA2, PALB2 또는 RAD51 파라로그(예를 들어, RAD51D 또는 XRCC3) 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 기능장애 BRCA1 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 기능장애 BRCA2 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 기능장애 PALB2 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 기능장애 RAD51 파라로그(예를 들어, RAD51D 또는 XRCC3) 활성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기능장애는 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 기능장애는 구성적 하향조절이다.
일부 실시형태에서, 암은 편평세포암, 폐암, 외음부암, 갑상선암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함한 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer), 위식도암, 췌장암, 뇌암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 간암종, 담도암종, 항문암종, 음경암종, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 두경부암이다.
일부 실시형태에서, 폐암은 소-세포 폐암 또는 비-소세포 폐암이다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 난소암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 난소암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 난소암은 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 난소암은 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방암은 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방암은 BRCA1 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방암은 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 췌장 선암종이다.
일부 실시형태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시형태에서, 뇌암은 교모세포종이다.
일부 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 백혈병은 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병이다.
일부 실시형태에서, 백혈병은 급성 골수구성 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다.
일부 실시형태에서, 암은 위암이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 BRCA1 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
본 명세서에 기재된 실시예는 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 결핍 세포의 사멸을 야기하는 RAD52의 저해를 입증한다.
일부 실시형태에서, 암은 PARP 저해제 저항성 세포를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 PARP 저해제를 투여받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 PARP 저해제에 대해 저항성이다.
일부 실시형태에서, 암은 상동 재조합 DNA 손상 복구 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, RAD52 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RAD52 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 적어도 하나의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, RAD52 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RAD52 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 적어도 하나의 화학식 I'의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, RAD52 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RAD52 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, RAD52 관련 질환 또는 장애는 본 명세서에 기재된 임의의 암이다.
본 명세서에 기재된 방법은 치료적 유효량의 약제학적 조성물로 선택적으로 제형화되는 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적 조성물에서 유일한 치료적 활성 화합물이다. 일부 실시형태에서, 방법은 암을 치료하는 추가적인 치료적 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 암 치료에서 유사한 결과를 달성하는데 필요한 추가적인 치료적 작용제 단독의 용량과 비교하여 더 낮은 용량의 추가적인 치료적 작용제를 투여할 수 있게 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 추가적인 치료적 화합물의 활성을 향상시켜 더 낮은 용량의 추가적인 치료적 화합물로 동일한 효과를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들) 및 치료적 작용제는 대상체에게 병용 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들) 및 치료적 작용제는 공동제형화되고, 대상체에게 병용 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
병용 요법
본 명세서에 기재된 방법 내에서 유용한 화합물은 암을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 추가적인 치료적 작용제는 상업적으로 이용 가능하거나 또는 당업자에게 합성적으로 접근 가능한 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 추가적인 치료적 작용제는 암의 증상을 치료하거나 또는 감소시키는 것으로 알려져 있다.
비제한적인 예에서, 본 발명 내에서 유용한 화합물은 하기 치료적 작용제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다: 에를로티닙(Erlotinib)(TARCEVA® 제넨테크(Genentech)/오에스아이 팜.(OSI Pharm.)), 도세탁셀(docetaxel)(TAXOTERE®, 사노피-어벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(gemcitabine)(GEMZAR®, 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(cisplatin)(시스-다이아민, 다이클로로백금(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(carboplatin)(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(paclitaxel)(TAXOL®, 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지, 뉴저지주 프린스턴 소재), 페메트렉세이드(pemetrexed)(ALIMTA®, 엘리 릴리(Eli Lilly)), 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN®, 제넨테크), 테모졸로마이드(temozolomide)(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로[4.3.0]노나-2,7,9-트라이엔-9-카복사마이드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, 쉐링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐뷰트-1-엔일)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) 및 독소루비신(doxorubicin)(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 라파마이신(rapamycin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)(ELOXATIN®, 사노피), 보르테조밉(bortezomib)(VELCADE®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 수텐트(sutent)(S단위INIB®, SU11248, 화이자), 레트로졸(letrozole)(FEMARA®, 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)(GLEEVEC®, 노바티스), XL-518(Mek 저해제, 엑셀리시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 저해제, AZD6244, 어레이 바이오파르마(어레이 BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 저해제, 세마포레 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 저해제, 노바티스), XL-147(PI3K 저해제, 엑셀리시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(fulvestrant)(FASLODEX®, 아스트라제네카), 류코보린(leucovorin)(폴린산), 라파마이신(rapamycin)(시롤리무스(sirolimus), RAPAMUNE®, 와이어스(Wyeth)), 라파티닙(lapatinib)(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파닙(lonafarnib)(SARASAR®, SCH 66336, 쉐링 플라우), 소라페닙(sorafenib)(NEXAVAR®, BAY43-9006, 베이어 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙(gefitinib)(IRESSA®, 아스트라제네카), 이리노테칸(irinotecan)(CAMPTOSAR®, CPT-11, 화이자), 티피파닙(tipifarnib)(ZARNESTRA®, 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), ABRAXANE®(크레모포어-프리(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샴버그 소재), 반데타닙(vandetanib)(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 슈겐(Sugen)), 템시롤리무스(temsirolimus)(TORISEL®, 와이어스), 파조파닙(pazopanib)(글락소스미스클라인), 칸포스파마이드(canfosfamide)(TELCYTA®, 텔릭(Telik)), 티오테파(thiotepa) 및 사이클포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 방사선 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여와 방사선 요법의 적용의 조합은 방사선 요법 자체의 적용보다 암을 치료 또는 예방하는데 더욱 효과적이다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여와 방사선 요법의 적용의 조합은 대상체를 치료하는데 있어서 보다 적은 양의 방사선 요법의 사용을 가능하게 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제 또는 화합물과 함께 투여될 때 상승 효과가 관찰된다. 상승 효과는, 예를 들어, S모양-Emax 방정식(문헌[Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453]), 로에베 가산성(Loewe additivity)의 방정식(문헌[Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326]) 및 중앙값-효과 방정식(median-effect equation)(문헌[Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55])과 같은, 예를 들어, 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 위에 언급된 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는데 도움이 되는 해당 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 위에 언급된 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
투여/투여량/제형
투여 양생법(regimen)은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료적 제형은 암의 발병 전 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 수회 분할된 투여량뿐만 아니라 시차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 투여량이 연속적으로 주입될 수 있거나 또는 볼루스 주사될 수 있다. 또한, 치료적 제형의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 증가되거나 또는 감소될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물의 환자, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에 대한 투여는 환자에서 암을 치료하기에 효과적인 투여량 및 기간 동안 공지의 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 치료적 효과를 달성하는데 필요한 치료적 화합물의 유효량은 환자의 질환 또는 장애의 상태; 환자의 연령, 성별 및 체중; 및 환자에서 암을 치료하는 치료적 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 양생법은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 수회 분할된 투여량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 치료적 상황의 긴급성에 의해 나타나는 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 본 명세서에 기재된 치료적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 약 1㎎/㎏ 내지 5,000㎎/㎏의 체중/하루당이다. 당업자는 과도한 실험 없이 관련 인자를 연구하고, 치료적 화합물의 유효량에 관해 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 내 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
특히, 선택된 투여량 수준은 이용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배설률, 치료 기간, 화합물과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 또는 물질, 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 치료 중인 환자의 이전 병력 등 의학 분야에 잘 알려진 인자 등을 포함한 다양한 인자에 따라 다르다.
당해 분야의 숙련된 당업자인 의사, 예를 들어, 내과의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 내과의사 또는 수의사는 목적하는 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물에 사용되는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료될 환자를 위한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 미리 결정된 양의 치료적 화합물을 함유하는 각각의 단위는 필요한 약제학적 비히클과 관련하여 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된다. 본 명세서에 기재된 화합물(들)의 투여 단위 형태는 (a) 치료적 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료적 효과 및 (b) 이러한 치료적 화합물을 배합/제형화하는 분야에 내재된 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 예를 들어, 당, 소듐 클로라이드 또는 폴리알코올, 예컨대, 만니톨 및 소르비톨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 1일 1회 내지 5회 이상의 범위의 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 1일 1회, 2일마다, 3일마다 내지 1주에 1회 및 2주마다 1회를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 투여량의 범위로 환자에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료될 질환 또는 장애, 성별, 전반적인 건강 및 다른 인자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 많은 인자에 따라 개체마다 다르다는 것은 당업자에게 용이하게 명백하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 임의의 특정 투여 양생법으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 임의의 환자에게 투여될 정확한 투여량 및 조성물은 환자에 대한 다른 모든 인자를 고려하여 주치의에 의해 결정된다.
투여를 위한 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 약 1㎍ 내지 약 10,000㎎, 약 20㎍ 내지 약 9,500㎎, 약 40㎍ 내지 약 9,000㎎, 약 75㎍ 내지 약 8,500㎎, 약 150㎍ 내지 약 7,500㎎, 약 200㎍ 내지 약 7,000㎎, 약 350㎍ 내지 약 6,000㎎, 약 500㎍ 내지 약 5,000㎎, 약 750㎍ 내지 약 4,000㎎, 약 1㎎ 내지 약 3,000㎎, 약 10㎎ 내지 약 2,500㎎, 약 20㎎ 내지 약 2,000㎎, 약 25㎎ 내지 약 1,500㎎, 약 30㎎ 내지 약 1,000㎎, 약 40㎎ 내지 약 900㎎, 약 50㎎ 내지 약 800㎎, 약 60㎎ 내지 약 750㎎, 약 70㎎ 내지 약 600㎎, 약 80㎎ 내지 약 500㎎ 및 이들 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분(increment)의 범위일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 용량은 약 1㎎ 내지 약 2,500㎎이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물에 사용된 본 명세서에 기재된 화합물의 용량은 약 10,000㎎ 미만, 또는 약 8,000㎎ 미만, 또는 약 6,000㎎ 미만, 또는 약 5,000㎎ 미만, 또는 약 3,000㎎ 미만, 또는 약 2,000㎎ 미만, 또는 약 1,000㎎ 미만, 또는 약 500㎎ 미만, 또는 약 200㎎ 미만 또는 약 50㎎ 미만이다. 유사하게는, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000㎎ 미만, 또는 약 800㎎ 미만, 또는 약 600㎎ 미만, 또는 약 500㎎ 미만, 또는 약 400㎎ 미만, 또는 약 300㎎ 미만, 또는 약 200㎎ 미만, 또는 약 100㎎ 미만, 또는 약 50㎎ 미만, 또는 약 40㎎ 미만, 또는 약 30㎎ 미만, 또는 약 25㎎ 미만, 또는 약 20㎎ 미만, 또는 약 15㎎ 미만, 또는 약 10㎎ 미만, 또는 약 5㎎ 미만, 또는 약 2㎎ 미만, 또는 약 1㎎ 미만, 또는 약 0.5㎎ 및 이들의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 단독으로 또는 제2 약제학적 작용제와 조합하여 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물이 담긴 용기; 및 환자의 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하기 위한 지침을 포함하는 패키징된 약제학적 조성물이다.
제형은 종래의 부형제, 즉, 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 장용성 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충액에 영향을 미치는 염, 착색제, 향료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 원하는 경우 다른 활성 작용제, 예를 들어, 다른 진통제와 조합될 수 있다.
임의의 본 명세서에 기재된 조성물의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하 또는 국소를 포함한다. 본 명세서에 기재된 조성물에 사용하기 위한 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어, 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어, 경- 및 질주위), 비강(내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 위한 것과 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여를 위한 액체 스프레이, 흡입을 위한 건조 분말 또는 에어로졸화된 제형, 방광내 투여를 위한 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 제형 및 조성물은 본 명세서에 기재된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
경구 투여
경구 적용을 위한 일부 실시형태에서, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 좌약 또는 캡슐, 캐플릿 및 겔캡이 적합하다. 경구 사용을 위한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성, 비-독성의 약제학적 부형제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 락토스와 같은 불활성 희석제; 옥수수전분과 같은 과립제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 우아함을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
경구 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 결합제(예를 들어, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해물(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 종래의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예컨대, 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 칼라콘(Colorcon)으로부터 입수 가능한 OPADRY™ 필름 코팅 시스템(예를 들어, OPADRY™ OY 유형, OYC 유형, 유기 장용성 OY-P 유형, 수성 장용성 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY™ 화이트, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스터 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 경구 또는 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 정제는, 예를 들어, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 성분과 함께 활성 성분을 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 장치에서 활성 성분을 선택적으로 결합제, 윤활제, 부형제, 표면활성제 및 분산제 중 하나 이상과 혼합된 분말 또는 과립 제제와 같은 자유-유동성 형태로 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치에서 활성 성분, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 적어도 혼합물을 습윤시키기에 충분한 액체의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 분산제, 표면활성제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 적합한 분산제는 감자 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴록사머 407 또는 폴록사머 188을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 분산제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 약 0.01% w/w 내지 약 90%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 하나 이상의 분산제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% w/w 초과 또는 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
표면활성제(계면활성제)는 양이온성, 음이온성 또는 비-이온성 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 계면활성제는 베헨트라이모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 카베토펜데시늄 브로마이드, 세탈코늄 클로라이드, 세트라이모늄 브로마이드, 세트라이모늄 클로라이드, 세틸피리딘 클로라이드, 다이데실다이메틸암모늄 클로라이드, 다이메틸다이옥타데실암모늄 브로마이드, 다이메틸다이옥타데실암모늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 라우릴 메틸 글루세트-10 하이드록시프로필 다이모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 톤조늄 브로마이드, 스테아랄코늄 클로라이드, 옥테니딘 다이하이드로클로라이드, 올라플루르, N-올레일-1,3-프로페인다이아민, 2-아크릴아미도-2-메틸프로페인 설폰산, 알킬벤젠 설포네이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 암모늄 퍼플루오로노나노에이트, 도큐세이트, 다이소듐 코코암포다이아세테이트, 마그네슘 라우레트 설페이트, 퍼플루오로뷰테인설폰산, 퍼플루오로노난산, 퍼플루오로옥테인설폰산, 퍼플루오로옥탄산, 포타슘 라우릴 설페이트, 소듐 알킬 설페이트, 소듐 도데실 설페이트, 소듐 라우레이트, 소듐 라우레트 설페이트, 소듐 라우로일 사코시네이트, 소듐 마이레트 설페이트, 소듐 노나노일옥시벤젠설포네이트, 소듐 파레트 설페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 설포석시네이트 에스터, 세토마크로골 1000, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 코카마이드 다이에탄올아민, 코카마이드 모노에탄올아민, 데실 글루코시드, 데실 폴리글루코스, 글리세롤 모노스테아레이트, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 CA-630, 아이소세테트-20, 라우릴 글루코시드, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 P-40, 논옥시놀-9, 논옥시놀, 논일 페녹시폴리에톡실에탄올(NP-40), 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, N-옥틸 베타-D-티오글루코피라노시드, 옥틸 글루코시드, 올레일 알코올, PEG-10 해바라기 글리세라이드, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, 폴리도카놀, 폴록사머, 폴록사머 407, 폴리에톡실화 수지 아민, 폴리글리세롤 폴리리신올레이트, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 소르비탄, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트라이스테아레이트, 스테아릴 알코올, 설팍틴, Triton X-100 및 Tween 80을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 계면활성제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 하나 이상의 계면활성제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% w/w 초과 또는 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적합한 희석제는 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 소듐 카보네이트, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트 및 소듐 포스페이트, Cellactose® 80(75% α-락토스 모노수화물 및 25% 셀룰로스 분말), 만니톨, 전호화 전분, 전분, 수크로스, 소듐 클로라이드, 활석, 무수 락토스 및 과립화된 락토스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 희석제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 하나 이상의 희석제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% w/w 초과 또는 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적합한 과립화제 및 붕해제는 수크로스, 코포비돈, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 포비돈, 소듐 카복시 메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 시트르산, 크로스카멜로스 소듐, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 크로스포비돈 및 알긴산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 과립화제 또는 붕해제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 하나 이상의 과립화제 또는 붕해제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% w/w 초과 또는 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적합한 결합제는 젤라틴, 아카시아, 전호화 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 무수 락토스, 락토스 모노수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 폴리아크릴아마이드, 수크로스, 덱스트로스, 말토스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 결합제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 하나 이상의 결합제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% w/w 초과 또는 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 소듐 라우레트 설페이트, 소듐 벤조에이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 실리카 및 활석을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 윤활제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 하나 이상의 윤활제는 각각 개별적으로 투여 형태의 중량 대비 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% w/w 초과 또는 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 이들은 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하여 활성 성분의 지연된 방출 및 흡수를 제공하기 위해 공지의 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질이 정제를 코팅하는데 사용될 수 있다. 또한 예로서, 정제는 삼투압 조절 방출 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 정제는 약제학적으로 우아하고 및 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 보존제 또는 이들의 일부 조합을 더 포함할 수 있다.
정제는 또한 코팅이 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.5에서와 같은 소정의 pH에서 용해되기 시작하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 방출하도록 장용 코팅될 수 있다. 코팅은 장의 임의의 목적하는 부분(들)을 포함하는 특정 위치에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 방출을 허용하도록, 예를 들어, 산성 또는 알칼리성 기를 갖는 EUDRAGIT® L, S, FS 및/또는 E 중합체를 포함할 수 있다. 코팅은 또한 pH-독립적 팽창에 의해 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 시간 제어된 방출을 허용하도록, 예를 들어, 양이온성 또는 중성 기를 갖는 EUDRAGIT® RL 및/또는 RS 중합체를 포함할 수 있다.
비경구 투여
비경구 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 주사 또는 주입, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입을 위해 또는 볼루스 용량의 투여 및/또는 지속적인 주입을 위해 제형화될 수 있다. 선택적으로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 다른 제형제(formulatory agent)를 포함하는 유성 또는 수성 비히클 중 용액 또는 에멀션이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어, 1, 3-뷰테인다이올 중 용액으로서 비-독성의 비경구적으로-허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하며, 올리브유 또는 피마자유, 선택적으로 이들의 폴리옥시에틸화된 버전과 같은 천연의 약제학적으로 허용 가능한 오일도 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 Ph. Helv 또는 유사한 알코올과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
추가적인 투여 형태
본 명세서에 기재된 화합물(들) 및 조성물과 함께 사용하기에 적합한 추가적인 투여 형태는 미국 특허 제6,340,475호; 제6,488,962호; 제6,451,808호; 제5,972,389호; 제5,582,837호; 및 제5,007,790호에 기술되어 있는 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물(들) 및 조성물과 함께 사용하기에 적합한 추가적인 투여 형태는 또한 미국 출원 제20030147952호; 제20030104062호; 제20030104053호; 제20030044466호; 제20030039688호; 및 제20020051820호에 기술되어 있는 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물(들) 및 조성물과 함께 사용하기에 적합한 추가적인 투여 형태는 또한 PCT 출원 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757에 기술되어 있는 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
제어 방출 제형 및 약물 전달 시스템
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 단기의, 빠른 상쇄(rapid-offset)뿐만 아니라 제어된, 예를 들어, 지속 방출, 지연 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 지속 방출은 장기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용되며, 이는 반드시 그런 것은 아니지만 장기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 수준을 초래할 수 있다. 기간은 1개월 이상일 수 있으며, 볼루스 형태로 투여되는 동일한 양의 작용제보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속 방출을 위해, 화합물은 화합물에 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 기재된 방법(들)과 함께 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어, 주사에 의해 마이크로입자의 형태로 또는 이식에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 사용되는 투여 형태는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜 또는 마이크로스피어 또는 이들의 조합을 사용하여 그 안의 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출로서 제공될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것들을 포함하는 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제형은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 제어-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태는 본 명세서에 기재된 조성물 및 투여 형태에 포함된다.
대부분의 제어-방출 의약품은 비-제어 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선하는 공통 목표를 갖고 있다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어-방출 제제의 사용은 최소한의 시간 내에 병태를 치료 또는 조절하기 위해 사용되는 약물 물질을 특징으로 한다. 제어-방출 제형의 이점은 약물의 확장된 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 또한, 제어-방출 제형은 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 수준과 같은 다른 특성에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있으므로, 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제형은 초기에 목적하는 치료적 효과를 신속하게 생성하는 약물의 양을 방출하고 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 효과를 유지하기 위해 다른 양의 약물을 점진적으로 그리고 지속적으로 방출하도록 설계된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 대사되어 체내로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 속도의 투여 형태로 방출되어야 한다.
활성 성분의 제어-방출은 다양한 유도인자, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 용어 "제어-방출 성분"은 본 명세서에서 활성 성분의 제어-방출을 촉진하는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포솜 또는 마이크로스피어 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 화합물 또는 화합물들로 정의된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 단독으로 또는 지속 방출 제형을 사용하여 또 다른 약제학적 작용제와 조합하여 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 단독으로 또는 지속 방출 제형을 사용하여 또 다른 약제학적 작용제와 조합하여 환자에게 투여된다.
용어 지연 방출은 본 명세서에서 약물 투여 후 약간의 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용되며, 해당 매트(mat)는 반드시 그런 것은 아니지만 약 10분에서 최대 약 12시간의 지연을 포함한다.
용어 박동성 방출은 본 명세서에서 약물 투여 후 약물의 펄스형 혈장 프로파일을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다.
용어 즉시 방출은 약물 투여 직후 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단기는 약물 투여 후 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분 또는 약 10분 및 이들의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 빠른 상쇄는 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분 또는 약 10분 및 이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
투여
본 명세서에 기재된 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태 및 치료될 환자의 암 진행에 의존한다. 당업자는 이러한 인자 및 기타 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 적합한 용량은 1일 약 0.01㎎ 내지 약 5,000㎎, 예컨대, 약 0.1㎎ 내지 약 1,000㎎, 예를 들어, 1일 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 예컨대, 약 5㎎ 내지 약 250㎎의 범위일 수 있다. 용량은 단일 투여량 또는 다중 투여량, 예를 들어, 1일 1회 내지 4회 이상으로 투여될 수 있다. 다중 투여량이 사용되는 경우, 각 투여량의 양은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 1일 1㎎의 용량은 투여 사이에 약 12-시간 간격으로 0.5㎎의 2회 용량으로 투여될 수 있다.
하루에 투여되는 화합물의 양은 비제한적인 예로서, 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다 또는 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 격일로 투여하는 경우, 1일 5㎎의 용량이 월요일에 시작될 수 있고, 첫 번째 후속 1일 5㎎ 용량은 수요일에 투여되고, 두 번째 후속 1일 5㎎은 금요일 등에 투여되는 식으로 계속될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 본 명세서에 기재된 화합물(들)은 선택적으로 연속적으로 제공되며; 대안적으로, 투여중인 약물의 용량은 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 소정의 기간 동안 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴약기(drug holiday)". 약물 휴약기의 길이는 선택적으로 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 포함하여 2일 내지 1년 사이로 다양하다. 약물 휴약기 중 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함하여 10% 내지 100%를 포함한다.
환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 그 후에, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 모두는 개선된 질환이 유지되는 수준으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자는 임의의 증상 및/또는 감염의 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 치료를 받고 있는 환자를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 선택적으로 적합한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함한다. 단위 투여 형태는 1일 1회 투여 또는 1일 다회 투여(예를 들어, 1일 약 1회 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 1일 다회 투여가 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각 투여에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
이러한 치료적 양생법의 독성 및 치료적 효능은 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 효과적인 용량)의 결정을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 세포 배양물 또는 실험 동물에서 선택적으로 결정된다. 독성과 치료적 효과 사이의 용량비는 LD50과 ED50 사이의 비로 표시되는 치료 지수이다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 선택적으로 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 선택적으로 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라진다.
합성 방법
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 단계를 포함하는 화합물의 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득 가능하거나 또는 수득되거나 또는 직접 수득되는 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에서 사용하기에 적합한 본 명세서에 기재된 바와 같은 중간체를 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 기법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 특정한 제조 방법은 첨부된 실시예에 추가로 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 합성 방법 및 출발 물질을 제조하는데 사용되는 임의의 참조된 합성 방법에 대한 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차의 선택을 포함하여 제안된 모든 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있음을 이해하여야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 사용되는 시약 및 반응 조건과 양립 가능해야 함을 이해한다.
실시예
본 출원의 일부 실시형태는 예시로서 제공되는 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 본 출원의 범위는 본 명세서에 제공된 실시예로 제한되지 않는다.
예시적인 목적을 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 중성 화합물을 합성하고 실시예에서 시험하였다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 중성 화합물은 당업계의 일상적인 기법을 사용하여 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있는 것으로 이해된다.
약어:
Figure pct00208
Figure pct00209
실시예 1. 본 개시내용의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반 합성 반응식
본 명세서에 기재된 화합물의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 입수하거나 또는 문헌에 기술된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 중 하나에 의해 생성될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 첫 번째 양태는 화학식 I' 또는 화학식 I을 갖는 퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 반응식 17에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00210
반응식 1. 6-아민기에서의 반응으로부터 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 제조.
따라서, 화학식(A)의 적합하게 치환된 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 선택적으로 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에테인, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸 형태아마이드 등과 같은 유기 용매의 존재하에, 선택적으로 냉각 또는 가열(선택적으로 마이크로파 조사를 사용)하여 화합물 B, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물' 또는 화학식 I을 수득하였다. 화합물 B는 티오-아이소사이아네이트(반응식 2), 아이소사이아네이트(반응식 3), 카밤산 클로라이드(반응식 4), 치환된 아미노-2-옥소아세틸 클로라이드(반응식 5) 또는 페닐 N'-사이아노-N,N-R1R1'-카밤이미데이트(반응식 6)일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
Figure pct00211
반응식 2. 티오-아이소사이아네이트를 사용한 티오우레아의 합성
Figure pct00212
반응식 3. 아이소사이아네이트를 사용한 우레아의 합성
Figure pct00213
반응식 4. 카바모티오산 클로라이드 또는 카밤산 클로라이드를 사용한 티오우레아 또는 우레아의 합성
Figure pct00214
반응식 5. 치환된 아미노-2-옥소아세틸 클로라이드를 사용한 옥살아마이드의 합성
Figure pct00215
반응식 6. 사이아노구아니딘의 합성
대안적으로, 화학식(A)의 적합하게 치환된 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 활성화시켜 티오-아이소사이아네이트 7(반응식 7) 또는 아이소사이아네이트 8(반응식 8) 또는 아미노-2-옥소아세틸 클로라이드 9(반응식 9)와 같은 활성 중간체를 형성하고, 이를 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸형태아마이드, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에테인, 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매의 존재하에, 선택적으로 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등과 같은 염기의 존재하에, 선택적으로 4-N,N-다이메틸아미노피리딘의 존재하에, 선택적으로 가열, 선택적으로 마이크로파 조사를 사용하여 아민과 추가로 반응시켜 화학식 1 내지 화학식 2 및 화학식 4의 상응하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00216
반응식 7. 티오포스겐을 사용한 티오우레아의 합성
Figure pct00217
반응식 8. 포스겐을 사용한 우레아의 합성
Figure pct00218
반응식 9. 옥살일 클로라이드를 사용한 옥살아마이드의 합성
화학식(B, Y = N)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물(여기서, Q는 나이트로 또는 화합물 1 내지 화합물 6에서 퀴놀린의 6번 위치에 있는 상응하는 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 선택적으로 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에테인, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸 형태아마이드 등과 같은 유기 용매의 존재하에, 선택적으로 가열, 선택적으로 마이크로파 조사를 사용하여 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 예컨대, 알킬 할라이드(반응식 10), 알데하이드(반응식 11), 클로로포메이트(반응식 12), 산 클로라이드(반응식 13), 아이소사이아네이트(반응식 14), 설폰일 클로라이드(반응식 15)와 반응시켜 화합물 10 내지 화합물 15(하기 반응식 10 내지 반응식 15에서 볼 수 있음)를 수득하였다.
Figure pct00219
반응식 10. 알킬화를 통한 유도체화
Figure pct00220
상기 식에서, R2a는 H, C1-4 알킬, -C0-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-4 알킬-(C6-10 아릴) 또는 -C0-4 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
반응식 11. 환원성 아민화를 통한 유도체화
Figure pct00221
상기 식에서, R2b는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
반응식 12. 클로로포메이트를 사용한 반응을 통한 유도체화
Figure pct00222
상기 식에서, R2b는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
반응식 13. 산 클로라이드를 사용한 반응을 통한 유도체화
Figure pct00223
상기 식에서, R2c는 -C1-6 알킬 또는 - C6-10 아릴이되, R2c로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
반응식 14. 아이소사이아네이트를 사용한 반응을 통한 유도체화
Figure pct00224
상기 식에서, R2d는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
반응식 15. 설폰일 클로라이드를 사용한 반응을 통한 유도체화
화학식(B)의 화합물을 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 다이클로로비스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(II), 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0) 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 리간드 및 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 세슘 카보네이트, 리튬 바이카보네이트, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에, 선택적으로 물, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸 형태아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 메틸렌 클로라이드, 1,2-다이클로로에테인 등과 같은 용매의 존재하에, 선택적으로 가열, 선택적으로 마이크로파 조사를 사용하여 방향족 할라이드 또는 헤테로방향족 할라이드(11), 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 화학식(16)의 화합물을 수득하였다. 또는, 화학식(B)의 화합물을 구리(II) 아세테이트 등과 같은 구리 촉매의 존재하에, 염기의 존재하에 방향족 브롬산 또는 헤테로방향족 브롬산, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 화학식(16)의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00225
상기 식에서, R2e는 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐이다.
반응식 16. Pd-촉매된 N-아릴화를 통한 유도체화
Figure pct00226
반응식 17. Cu-촉매된 찬-람 커플링(Chan-Lam coupling)을 통한 유도체화
일반 화학 방법
모든 시약 및 용매는 상업적 공급처에서 구입한 대로 사용하였다. 아르곤 분위기하에서 수행하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 적절한 크기의 Teledyne ISCO 칼럼(20 내지 40 마이크론 또는 40 내지 60 마이크론) 및 미리 패키징된 실리카 충전 카트리지를 사용하여 CombiFlash Rf+ 또는 CombiFlash Companion에서 수행하였다. 분취 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 UV/VIS-155 검출기 및 GX-271 액체 처리기가 구비된 Gilson 331 및 332 펌프를 사용하여 수행하였다. 칼럼은 Phenomenex Luna LC 칼럼(5㎛ C18 100Å 150×21.2㎜)이었다. 1H NMR 스펙트럼은 300 MHz INOVA VARIAN 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동 값은 ppm 단위로 주어지며, TMS(테트라메틸실레인)에 대한 내부 표준으로 지칭된다. 피크 패턴은 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; 및 dd, 이중선의 이중선. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 보고하였다. 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화 공급원(1200 Aligent LC-MS 분광계, 양성)이 구비된 Agilent 6120 질량 분광계에서 얻었다. 이동상 흐름은 20% 수성 매질(0.1% 폼산)에서 95% CH3CN(0.1% 폼산)까지 3.0분 구배 및 9.0분의 총 획득 시간으로 1.0 ㎖/분이었다. 테스트된 모든 화합물은 적어도 90%의 순도를 가지며, 이는 Agilent 1200 액체 크로마토그래피 및 Agilent 6120 질량 분광계를 사용하여 기록된 LC/MS 데이터에 의해 결정하였으며, 이는 깨끗한 NMR 스펙트럼에 의해 추가로 뒷받침되었다.
Figure pct00227
반응식 18. R 1 및 R 2 의 변형을 갖는 화합물의 합성
출발 물질 17을 DCM에 용해시키고, DCM 중 Boc2O(1당량)를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 이를 농축시키고, THF에 재용해시켰다. Pd/C를 첨가하고, 반응물을 약 1.0 내지 1.5 atm H2의 수소화기에 넣고 밤새 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 수집하고, 농축시켜 다음 단계를 위한 중간체 19를 수득하였다. 19를 DCM에 용해시키고, 동일한 양의 물에 용해시킨 4당량의 NaHCO3을 여기에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 얼음 수조에 넣고, DCM 중 티오포스겐(1.5당량)을 적가하였다. 10분 후, 반응물을 얼음 수조에서 꺼내어 실온에서 밤새 진행되도록 하였다. 그런 다음, 유기상 및 수성상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 고체 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 중간체 20을 DCM에 재용해시키고, Et3N 및 N,N-다이에틸에틸렌다이아민(또는 상이한 아민)(1.2당량)을 첨가하였다. 밤새도록 놔둔 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 농축시켰다. 그런 다음, 이를 H2O:MeCN의 0.1% TFA에서 HPLC로 정제하여 21을 수득하였다. 그런 다음, Boc를 중간체 21을 다이옥세인 및 MeOH 중 1:1 4M HCl에서 2시간 동안 교반하여 제거하였다. 그 후, 이를 농축시키고, MeOH로 3회 동시-증발시켜 과량의 HCl을 제거하였다.
그런 다음, 생성된 중간체 22는 알데하이드 또는 카복실산과 함께 반응시킬 수 있다. 카복실산(1당량)의 경우, 산, 6, EDC·HCl(1당량), HOBT·H2O(1당량) 및 Et3N을 DCM에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC로 정제하였다; 알데하이드의 경우, 알데하이드, 22, NaBH(OAc)3(3당량)을 몇 방울의 Et3N과 함께 1,2-다이클로로에테인(DCE)에 용해시켜 산 염을 중화시켰다. 반응물을 밤새 교반한 후, 이를 수성 NaHCO3으로 반응 중시키시고, 몇 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 고체 Na2SO4로 건조시킨 다음 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00228
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 387.6.
Figure pct00229
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 401.6.
Figure pct00230
1-(2-(4-벤질피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 477.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.24-2.15 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H),7.62-7.50 (m, 5H), 7.40-7.32 (m, 1H), 5.06-4.80 (m, 6H), 4.42 (s, 2H), 4.24-3.96 (m, 4H), 3.50-3.34 (m, 6H), 1.46-1.28 (m, 6H).
Figure pct00231
1-(2-(4-뷰티릴피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 457.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.42-8.34 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 6H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 6H), 1.05-0.96 (m, 3H).
Figure pct00232
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-아이소뷰티릴피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 457.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.40-8.33 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 6H), 1.20-1.11 (m, 6H).
Figure pct00233
1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 429.6; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.40-8.32 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.92- 3.82 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.42-2.30 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.44-1.32 (m, 6H).
Figure pct00234
(S)-tert-뷰틸(1-(4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 559.8.
Figure pct00235
(S)-tert-뷰틸(1-(4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)카바메이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 586.9.
Figure pct00236
(S)-tert-뷰틸(1-(4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 634.9.
Figure pct00237
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-토실피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 541.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.26-8.20 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.42-1.32 (m, 6H).
Figure pct00238
벤질 4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복실레이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 521.8.
Figure pct00239
(S)-1-(2-(4-(2-아미노프로파노일)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 458.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.50-8.40 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.20-3.80 (m, 10H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.42-3.20 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 6H).
Figure pct00240
(S)-1-(2-(4-(2-아미노-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 486.8; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.48-8.41 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.22-3.75 (m, 10H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 6H), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.11-1.02 (m, 3H).
Figure pct00241
1-(2-(4-((2S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 500.8; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.49-8.40 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.20-3.96 (m, 10H), 3.50-3.20 (m, 6H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 6H), 1.18-1.10 (m, 3H), 1.10-0.96 (m, 3H).
Figure pct00242
(S)-1-(2-(4-(2-아미노-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 534.8; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.44-8.38 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 6H), 4.82-4.70 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 4H), 4.92-3.60 (m, 7H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 6H).
Figure pct00243
1-(2-(4-벤조일피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 491.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.41-8.34 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 6H), 4.16-3.72 (m, 10H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.44-1.33 (m, 6H).
Figure pct00244
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 469.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.39-8.32 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 6H).
Figure pct00245
N-(tert-뷰틸)-4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복사마이드. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 486.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.40-8.33 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 6H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.41-3.20 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 15H).
Figure pct00246
tert-뷰틸 4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복실레이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 487.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.40-8.32 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 6H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 9H), 1.41-1.32 (m, 6H).
Figure pct00247
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(6-(3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복사마이드. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 558.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.38-8.30 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 6H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 6H).
Figure pct00248
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 413.6; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.52-8.44 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 10H), 2.06-1.84 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 4H).
Figure pct00249
1-(3-(아제판-1-일)프로필)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 427.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.50-8.40 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 1H), 8.00-7.84 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 8H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H).
Figure pct00250
tert-뷰틸 4-(6-(3-(2-(아제판-1-일)에틸)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복실레이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 513.8.
Figure pct00251
tert-뷰틸 4-(6-(3-(3-(아제판-1-일)프로필)티오우레이도)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복실레이트. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 527.8.
Figure pct00252
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 415.7.
Figure pct00253
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 401.6.
Figure pct00254
1-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 455.8; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.22 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.30-4.14 (m, 3H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 3H), 3.26-3.10 (m, 5H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 6H), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 2H), 0.44-0.34 (m, 2H).
Figure pct00255
1-(6-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일)-8-메틸나프탈렌-2-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 497.8.
Figure pct00256
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 498.8; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.36-8.32 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 6H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.16-1.80 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 6H).
Figure pct00257
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 498.8; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.38-8.32 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 6H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 6H).
Figure pct00258
1-(2-(4-((2S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 514.9.
Figure pct00259
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피롤리딘-2-카보닐)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 498.7.
Figure pct00260
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페라진-2-카보닐)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 513.8.
Figure pct00261
1-(2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 444.7.
Figure pct00262
(S)-1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피롤리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 484.8.
Figure pct00263
1-(2-(4-((1H-피롤-2-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 480.8; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.08-7.98 (m, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.24-6.14 (m, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 8H), 3.20-3.08 (m, 6H), 2.58-2.51 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 6H).
Figure pct00264
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-((1-메틸-1H-이미다조l-2-일)메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 495.8.
Figure pct00265
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-((3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 495.8; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.16-8.10 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.14-4.06 (m, 4H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.38-1.29 (m, 6H).
Figure pct00266
1-(2-(4-(2-아미노-3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 474.8.
Figure pct00267
1-(2-(4-(2-(4-아미노사이클로헥실)에틸)피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 526.9.
Figure pct00268
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 524.9.
Figure pct00269
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 524.9.
Figure pct00270
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페라진-2-카보닐)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 537.9.
Figure pct00271
1-(3-(아제판-1-일)프로필)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 538.9.
Figure pct00272
1-(3-(아제판-1-일)프로필)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 538.9.
Figure pct00273
1-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 510.9.
Figure pct00274
1-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 18에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 510.9.
화합물 0108 내지 화합물 0112에 대한 절차
Figure pct00275
반응식 19. R2가 먼저 설정된 화합물의 합성
1,2-다이클로로에테인(DCE) 중 출발 물질 17을 DCE 중 알데하이드(1당량) 및 NaBH(OAc)3(3당량)의 교반 반응물에 적가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 이를 포화 수성 NaHCO3으로 반응을 중지시키고, 몇 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 농축시켰다. 그런 다음, 중간체 25를 THF에 용해시키고, 1.5 atm H2에서 Pd/C하에 환원시키고, 밤새 방치하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 수집하고, 농축시켰다. 중간체 26을 DCM에 용해시키고, 동일한 양의 물에 용해시킨 NaHCO3(4당량)을 여기에 첨가하였다. 반응물을 얼음 수조에 넣고, 티오포스겐(1.5당량)을 적가하였다. 10분 후, 반응물을 얼음 수조에서 꺼내어 실온으로 가온시키고, 이를 밤새 교반하였다. 유기상 및 수성상은 반응이 끝날 때 여전히 섞이지 않으면 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고; 상이 혼화성인 경우, 전체 반응 혼합물을 농축시키고 다음 단계에 사용하였다. 생성된 중간체를 DCM에 재용해시키고, Et3N 및 아민(1.2당량)을 첨가하였다. 반응이 종결되면, 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 그런 다음, 이를 MeOH에 용해시켜 0.1% TFA H2O:MeCN에서 HPLC로 정제하였다. 알데하이드 또는 아민에 존재하는 임의의 Boc를 다이옥세인 및 MeOH 중 1:1 4M HCl에서 2시간 동안 교반하여 제거하였다. 그 뒤에, 이를 농축시키고, MeOH로 3회 동시-증발시켜 과량의 HCl을 제거하였다.
Figure pct00276
1-(4-아미노뷰틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 19에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 470.8.
Figure pct00277
1-(2-아미노에틸)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 19에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 442.8.
Figure pct00278
1-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 19에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 496.8.
Figure pct00279
1-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 19에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 525.9.
출발 물질 2에 대한 절차
Figure pct00280
반응식 20. 2-에틸 피페라진 치환을 갖는 화합물의 합성
출발 물질 12를 약 1.0 내지 1.5 atm H2에서 Pd/C하에 환원시키고 밤새 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 수집하고, 농축시켜 아민 13을 수득하고, 이를 DCM에 용해시키고, 동일한 양의 물에 용해시킨 4당량의 NaHCO3을 여기에 첨가하였다. 반응물을 얼음 수조에 넣어 0℃로 냉각시키고, DCM 중 티오포스겐(1.5당량)을 적가하였다. 10분 후, 반응물을 얼음 수조에서 꺼내어 실온에서 밤새 진행시켰다. 그런 다음, 유기상 및 수성상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 고체 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 티오-아이소사이아네이트 중간체 14를 DCM에 재용해시키고, Et3N 및 아민(R1NH2, 1.2당량)을 첨가하였다. 하룻밤 후, 이를 EtOAc에 희석하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 그런 다음, 이를 H2O:MeCN의 0.1% TFA에서 HPLC로 정제하여 15를 수득하였다.
Figure pct00281
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.6.
Figure pct00282
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 455.7.
Figure pct00283
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 455.7.
Figure pct00284
1-(3-(아제판-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 469.7.
Figure pct00285
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 427.7.
Figure pct00286
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.7.
Figure pct00287
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-모폴리노에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 443.7.
Figure pct00288
1-(2-(1,1-다이옥시도티오모폴리노)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 491.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.30-8.22 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 6H), 3.26-3.13 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.46-1.46 (m, 3H).
Figure pct00289
1-(2-아미노에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 373.6.
Figure pct00290
tert-뷰틸(2-(3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레이도)에틸)카바메이트. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 473.7.
Figure pct00291
1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 457.7.
Figure pct00292
1-(4-(다이에틸아미노)뷰틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 457.7.
Figure pct00293
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 330.5.
Figure pct00294
1-(2-(아조칸-1-일)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 469.7.
Figure pct00295
1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 427.7.
Figure pct00296
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피페리딘-1-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 413.7.
Figure pct00297
1-(3-아미노-2-(아미노메틸)-2-메틸프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 430.7.
Figure pct00298
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 442.7.
Figure pct00299
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 456.7.
Figure pct00300
1-(4-아미노뷰틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 401.6.
Figure pct00301
1-(5-아미노펜틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 415.7.
Figure pct00302
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(메틸아미노)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 401.6.
Figure pct00303
1-(3-아미노프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-1-메틸티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 401.6.
Figure pct00304
3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-1-메틸-1-(3-(메틸아미노)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 415.7.
Figure pct00305
1-(4-(다이메틸아미노)뷰틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 429.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.26-8.20 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 8H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.80-2.74 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 3H).
Figure pct00306
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.7.
Figure pct00307
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 427.6.
Figure pct00308
N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카보티오아마이드. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 467.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.02-7.98 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 6.96 (broad s, 1H), 4.18-4.00 (m, 4H), 4.00-3.60 (m, 3H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 3H).
Figure pct00309
4-(사이클로헥실메틸)-N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)피페라진-1-카보티오아마이드. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 495.8.
Figure pct00310
N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카보티오아마이드. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 496.8.
Figure pct00311
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 510.9.
Figure pct00312
1-(2-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 538.9.
Figure pct00313
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.12-8.06 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 8H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 3H), 1.14-1.08 (m, 3H).
Figure pct00314
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.6.
Figure pct00315
1-(3-아미노프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 387.6.
Figure pct00316
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.7.
Figure pct00317
1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 20에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 456.8.
출발 물질 4 및 5에 대한 절차
Figure pct00318
반응식 21. 2-단일-고리형 아민(1-일) 치환을 갖는 화합물의 합성
출발 물질 32를 DCM에 용해시키고, 동일한 양의 물에 용해시킨 4당량의 NaHCO3을 여기에 첨가하였다. 반응물을 얼음 수조에 넣어 0℃로 냉각시키고, DCM 중 티오포스겐(1.5당량)을 적가하였다. 10분 후, 반응물을 얼음 수조에서 꺼내어 실온에서 밤새 진행시켰다. 그런 다음, 유기상 및 수성상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 고체 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 티오-아이소사이아네이트 중간체 33을 DCM에 재용해시키고, Et3N 및 아민(R1NH2, 1.2당량)을 첨가하였다. 하룻밤 후, 이를 EtOAc에 희석하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 그런 다음, H2O:MeCN의 0.1% TFA에서 HPLC에 의해 정제하여 34를 수득하였다.
Figure pct00319
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 386.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.19-8.14 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.90-3.56 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 6H).
Figure pct00320
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 412.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.20-8.14 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 4H) 3.42-3.32 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H).
Figure pct00321
1-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 398.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.20-1.14 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.86-3.54 (m, 6H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.78 (m, 6H).
Figure pct00322
1-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 412.7.
Figure pct00323
1-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 398.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.26-8.20 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.78-3.58 (m, 8H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 10H).
Figure pct00324
1-(2-아미노에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 330.6; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.24-8.18 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 3H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 4H).
Figure pct00325
1-(3-아미노프로필)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 344.6; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.25-8.20 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H).
Figure pct00326
1-(4-아미노뷰틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 358.6; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.02-7.96 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 4H).
Figure pct00327
1-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 399.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.26-8.22 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 12H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 4H).
Figure pct00328
1-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 413.7.
Figure pct00329
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 400.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.19-8.15 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.39-3.12 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 6H).
Figure pct00330
1-(2-(아제판-1-일)에틸)-3-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 426.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.20-8.12 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.00-1.60 (m, 14H).
Figure pct00331
1-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 412.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.19-1.13 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.80 (m, 6H), 1.80-1.70 (m, 6H).
Figure pct00332
1-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 426.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.23-8.17 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84-3.70 (m, 6H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 6H), 1.80-1.70 (m, 6H).
Figure pct00333
1-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 412.7.
Figure pct00334
1-(2-아미노에틸)-3-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 344.6.
Figure pct00335
1-(3-아미노프로필)-3-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 358.6; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.20-8.14 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85-3.70 (m, 6H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 6H).
Figure pct00336
1-(4-아미노뷰틸)-3-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 372.6.
Figure pct00337
1-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 413.7; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.26-8.22 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.75-3.35 (m, 10H), 2.73-2.69 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 6H).
Figure pct00338
1-(4-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)티오우레아. 이 화합물은 합성 반응식 21에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 427.7; 1H NMR (δ, ppm, CDCl3) 8.30-8.24 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.26-2.14 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 6H).
화합물 0038, 0039 및 0113에 대한 절차
Figure pct00339
반응식 22. 우레아 유사체의 합성
아닐린 26을 아르곤 기체하에 클로로폼에 용해시키고, DIPEA(6당량) 및 3당량의 포스겐을 여기에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공하에 교반하여 과량의 포스겐을 제거한 다음, 완전히 농축시켰다. 아이소사이아네이트 중간체 35를 DCM에 즉시 재용해시키고, Et3N(2당량) 및 아민(R1NH2, 1.1당량)을 첨가하였다. 하룻밤 후, 이를 EtOAc에 희석하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 그런 다음, H2O:MeCN의 0.1% TFA에서 HPLC로 정제하여 36을 수득하였다.
Figure pct00340
1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)우레아. 이 화합물은 합성 반응식 22에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 413.7.
Figure pct00341
1-(3-(아제판-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)우레아. 이 화합물은 합성 반응식 22에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 453.8.
Figure pct00342
1-(3-(아제판-1-일)프로필)-3-(4-메틸-2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)우레아. 이 화합물은 합성 반응식 22에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 522.9; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.30-8.26 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.30-3.02 (m, 10H), 2.76 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 8H), 1.80-1.50 (m, 5H).
화합물 0114에 대한 절차
Figure pct00343
반응식 23. 옥살아마이드 유사체의 합성
1.2당량의 옥살일 클로라이드를 아르곤 기체하에 DCM에 용해시키고, 얼음 수조에 넣어 0℃로 냉각시켰다. 출발 물질 29를 DCM에 용해시키고, 옥살일 클로라이드에 적가하였다. 10분 후, 반응물을 얼음 수조에서 꺼내어 실온에서 밤새 진행시켰다. 그런 다음, 반응물을 농축시키고, 중간체 37을 DCM에 재용해시키고, Et3N(2당량) 및 아민(R1NH2, 1.1당량)을 첨가하였다. 하룻밤 후, 이를 EtOAc에 희석하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 그런 다음, H2O:MeCN의 0.1% TFA에서 HPLC로 정제하여 38을 수득하였다.
Figure pct00344
N1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-N2-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)옥살아마이드. 이 화합물은 합성 반응식 23에 따라 제조하였다. LC-MS, (M + H)+ @ 441.8; 1H NMR (δ, ppm, CD3OD) 8.50-8.45 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 5H), 3.33-3.22 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 9H).
생화학적 검정
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성을 본 명세서에 기재된 검정을 사용하여 결정하였다.
실시예 2. 세포 검정
세포주:
1. BRCA1 결핍/능숙 세포주: UWB1.298/UWB1.298(BRCA1+).
2. BRCA2 결핍/능숙 세포주: Capan-1/Capan-1(BRCA2+)
프로토콜:
Capan-1 및 Capan-1(BRCA2+) 세포를 20% FBS(깁코)를 함유하는 IMDM(ATCC) 배지에 보관하였다. UWB1.298 및 UWB1.298(BRCA1+) 세포를 각각 48.5% RPMI1640(ATCC), 48.5% MEGM(클로네틱스(Clonetics)/론자(Lonza), MEGM 키트, CC-3150) 및 3% FBS(깁코)에 보관하였다. 대수기의 세포를 수확하고, 100㎕의 세포 현탁액을 4000개 세포/웰의 최종 밀도로 96-웰 플레이트에 재플레이팅하였다. 밤새 성장시킨 후, 세포를 표시된 농도의 화합물로 처리하였다. 변하지 않는 농도의 화합물을 함유하는 배지를 30㎕/웰의 Promega CellTiter-Glo 시약에 의해 최종적으로 용해되고, 제10일(9일 노출)에 Promega GloMax 96 판독기에서 판독될 때까지 3일마다 새로 교체하였다.
실시예 3. 클론원성 생존 검정
MDA-MB-436 세포를 RPMI + 10% FBS에서 배양하였다. BRCA-능숙 및 BRCA-결핍 세포를 제0일에 5,000개 세포/웰로 삼중으로 플레이팅하였다. 세포를 제4일에 트립판 블루 배제를 사용하여 혈구계에서 계수하고, 즉시 RPMI + 10% FBS가 있는 6웰 플레이트에 500개 세포/웰의 밀도로 클론원성 검정에 플레이팅하였다. 2주 후, 콜로니를 50% 에탄올 중 0.05%의 10 ㎎/㎖ 에티듐 브로마이드로 고정/염색하고, Alphaimager 겔 영상 장치(알파 이노테크(Alpha Innotech))로 시각화하였다.
실시예 4. CML 생존능력 검정
EasySep 음성 선택 인간 전구세포 농축 칵테일을 사용하여 자기 분류 인간 CD34 양성 선택 칵테일(스템셀 테크놀로지스(StemCell Technologies))로 처리하여 Lin-CD34+ 1차 CML 및 정상 세포를 얻고, 그 후에 성장 인자 칵테일(100 ng/㎖의 줄기세포 인자, 20 ng/㎖의 인터류킨3[IL-3], 100 ng/㎖의 fms-관련 타이로신 카이네이스 3 리간드, 20 ng/㎖의 과립구 콜로니-자극 인자, 20 ng/㎖의 IL-6)이 보충된 StemSpan H3000 배지(스템셀 테크놀로지스)에서 배양하였다.
실시예 5. 화학물질, 단백질 및 DNA
시스플라틴은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에서 구입하였다. 인간 RAD52 및 RAD51은 기재된 바와 같이 정제하였다(문헌[Bugreev et al., 2005, Mol. Cell. Biol. 33, 387-395]). 올리고뉴클레오타이드(표 A)는 아이디티 인코포레이티드(IDT, Inc)로부터 구입하였고, 전기영동에 의해 추가로 정제하였다(문헌[Rossi et al., 2010, Methods 51, 336-346]). 초나선형 pUC19 플라스미드 DNA는 Qiagen 키트를 사용하여 정제하였다. 모든 DNA 농도는 뉴클레오타이드의 몰로 표시하였다.
Figure pct00345
실시예 6. SPR에 의한 RAD52에 대한 화합물 결합의 측정
실험은 ProteOn XPR36 SPR 어레이 시스템(바이오-래드(Bio-Rad))를 사용하여 수행하였다. ProteOn GLH 센서 칩을 각각 50mM NaOH, 100mM HCl 및 0.5% SDS의 2개의 짧을 펄스(10초)로 사전 조정하였다. 그런 다음, 시스템을 PBS-T 완충액(20mM Na-포스페이트, 150mM NaCl 및 0.1% 폴리소르베이트 20, pH 7.4)으로 평형화하였다. 개별 리간드 유동 채널을 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노 프로필 카보다이이미드 하이드로클로라이드)(0.2M) 및 설포-N-하이드록시 석신이미드(0.05M)의 혼합물로 25℃에서 5분 동안 활성화하였다. 칩 활성화 직후, RAD52(25mM 트리스-아세테이트, 20mM KCl, 0.3mM 마그네슘 아세테이트(pH 7.5) 중 100 ㎍.ml-1) 또는 항-HIV mAb 2F5(10mM 소듐 아세테이트(pH 5.0) 중 100 ㎍.ml-1)를 30 ㎕/분-1의 유속으로 5분 동안 리간드 유동 채널을 통해 주입하였다.
센서 표면 상의 과잉의 활성 에스터기를 1M 에탄올아민 HCl(pH 8.5)을 5-분 동안 주입하여 캐핑하였다. 그 결과 9,000 RU(반응 단위, 1 pg/㎟에 해당하는 임의의 단위임)의 밀도에서 RAD52 및 2F5가 커플링되었다. 각 채널 내의 6개의 지점에서 고정화 수준의 표준 편차는 4% 미만이었다.
상호작용의 특성으로 인해 주입 사이의 특정 표면 재생은 필요하지 않았다. ProteOn Manager 소프트웨어 버전 3.0(바이오-래드)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 비특이적 결합을 설명하기 위해 완충액 주입의 반응 및 참조 유동 세포로부터의 반응을 뺐다. 실험 데이터를 간단한 1:1 결합 모델에 전체적으로 피팅하였다. 3개의 데이터 세트로부터 생성된 평균 동역학 매개변수(결합 속도[ka] 및 해리 속도[kd])를 사용하여 평형 해리 상수(KD)를 정의하였다. 결합 모델에 적절하게 피팅할 수 없는 데이터는 평형 분석을 사용하여 분석하였으며, 평형 대 농도에서의 반응을 플로팅하고, 정상 상태 모델에 피팅하였다.
실시예 7. GFP-RAD52 및 RAD51 병소 형성에 대한 저해제의 효과 측정
GFP-RAD52 병소 형성을 GFP-RAD52를 발현하는 BCR-ABL1-양성 BRCA1-결핍 32Dcl3 뮤린 조혈 세포주에서 측정하였다(문헌[Cramer-Morales et al., 2013, Blood 122, 1293-1304]). RAD51 병소 형성을 모 32Dcl3에서 측정하였다. 두 세포주를 모두 IMDM + 10% FBS에서 배양하였다.
실시예 8. RAD52 DNA 어닐링에 대한 형광-소광 검정
도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 꼬리가 있는(꼬리가 있는) dsDNA 기질을 각각 5' 및 3' 말단에 플루오레세인 및 블랙홀 소광제 1 잔기를 함유하는 ssDNA 올리고뉴클레오타이드 337-F 및 1337-BHQ1(표 A)의 열 어닐링에 의해 제조하였다. RAD52(20nM)를 25mM 트리스-아세테이트(pH 7.5), 100 ㎍.ml-1 BSA 및 1mM DTT를 함유하는 완충액 중 ssDNA 올리고뉴클레오타이드 265-55(표 A)(5nM, 분자) 및 꼬리가 있는 dsDNA 337-F/1337-BHQ1(표 A)(5nM, 분자)의 혼합물에 첨가하여 DNA 어닐링을 시작하였다. 492㎚ 여기 파장 및 520㎚ 방출 파장을 갖는 FluoroMax-3(HORIBA) 형광계를 사용하여 30℃에서 적어도 2000초 동안 3-㎜ 석영 큐벳(스타나 셀즈(Starna Cells))에서 형광 강도를 측정하였다.
실시예 9. RAD52 저해제에 대한 HTS
RAD52-촉진 DNA 어닐링에 대한 형광-소광 검정을 25mM 트리스-아세테이트(pH 7.5), 100 ㎍.mL-1 BSA, 1mM DTT 및 0.01% 플루로닉 F-68을 함유하는 완충액 중 25nM의 RAD52 및 8nM(분자)의 DNA를 사용하여 4㎕ 1536웰 프로토콜에 최적화하였다. RAD52를 포함하지 않는 웰을 양성 대조군으로 사용하여 완전히 저해된 단백질의 활성을 추정하고; 화합물이 비히클(DMSO)로만 대체된 웰을 중성 대조군으로 사용하였다. 시약 분배를 위해 8 채널 BioRAPTR 1536(벡크만(Beckman))을 사용하여 HTS를 수행하였다. 반응을 30분 동안 수행한 후, EnVision 멀티모드 플레이트 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 종점 형광(485㎚ 여기, 535㎚ 방출)을 측정하였다. RAD52 효소를 포함하지 않는 웰을 양성 대조군으로 사용하였고, Genedata를 사용하여 데이터를 분석하였다. 30% 이상의 저해 효과를 갖는 화합물을 RAD51 저해의 농도 의존성(1nM 내지 100μM 범위)을 측정함으로써 추가로 테스트하였다. 비-형광성 검정을 사용하여 가장 강력한 저해 화합물을 추가로 분석하였다. RAD52 스크리닝에 대한 자세한 방법은 PubMed: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/assay/assay.cgi?aid=651660에 있다.
실시예 10. RAD52 또는 RAD51에 의한 D-루프 형성
도 1c에 나타낸 바와 같이, RAD52 핵단백질 복합체를 형성하기 위해, RAD52(0.45μM)를 25mM 트리스-아세테이트(pH 7.5), 100 ㎍.㎖-1 BSA, 0.3mM 마그네슘 아세테이트 및 2mM DTT를 포함하는 완충액에서 32P-표지된 ssDNA(올리고 90/서열번호 4)(3μM, nt)와 함께 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. RAD51 핵단백질 필라멘트를 형성하기 위해, RAD51(1μM)을 25mM 트리스-아세테이트(pH 7.5), 100 ㎍.㎖-1 BSA, 1mM 칼슘 클로라이드, 1mM ATP 및 2mM DTT를 포함하는 완충액에서 32P-표지된 ssDNA(3μM, nt)와 함께 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 저해제를 두 반응물에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션을 계속하였다. 초나선형 pUC19 DNA(50μM, 뉴클레오타이드)를 첨가하여 D-루프 형성을 시작하여 37℃에서 15분 동안 수행하였다. 반응을 중지시키고, 1.5% SDS 및 프로테이네이스 K(0.8 ㎎/㎖)를 첨가하여 37℃에서 15분 동안 단백질을 제거하고, 0.10 부피의 로딩 완충액(70% 글리세롤, 0.1% 브롬페놀 블루)과 혼합하고, TAE 완충액(40mM 트리스 아세테이트(pH 8.3) 및 1mM EDTA) 중 1% 아가로스 겔에서 5 V/㎝에서 3시간 동안 전기영동으로 분석하였다. DEAE-81 페이퍼(와트만(Whatman)) 위에서 겔을 건조시키고, Storm 840 PhosphorImager 및 ImageQuant 5.2(지이 헬스케어(GE Healthcare))를 사용하여 D-루프의 수율을 정량화하였다. D-루프 수율은 총 플라스미드 DNA에 대한 D-루프를 운반하는 플라스미드의 백분율로 나타내었다. D-루프 실험의 결과는 아래 표 B에 나타나 있다.
Figure pct00346
RAD52 저해제에 대한 IC 50 값의 계산
GraphPad Prism V5.0 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 세 번의 독립적인 반복 실험으로부터 데이터를 얻었다.
실시예 11. 발광 세포 생존능력 검정
BxPC3 세포는 10% FBS(깁코(Gibco))가 보충된 RPMI 1640(ATCC) 배지에 보관하고; Capan-1 세포는 20% FBS(깁코)를 포함하는 IMDM(ATCC) 배지에 보관하고; UWB1.298 및 UWB1.298(BRCA1+) 세포는 각각 48.5% RPMI1640(ATCC), 48.5% MEGM(클로네틱스/론자, MEGM 키트, CC-3150) 및 3% FBS(깁코)에 보관하였다. 대수기의 세포를 수확하고, 100㎕의 세포 현탁액을 4000개 세포/웰의 최종 밀도로 96-웰 플레이트에 재플레이팅하였다. 밤새 성장시킨 후, 세포를 표시된 농도의 화합물로 처리하였다. 변하지 않는 농도의 화합물을 함유하는 배지를 30㎕/웰의 Promega CellTiter-Glo 시약에 의해 최종적으로 용해되고, 제10일(9일 노출)에 Promega GloMax 96 판독기에서 판독될 때까지 3일마다 새로 교체하였다.
실시예 12. DLD1 BRCA2 +/+ 및 BRCA2 -/- 세포에 대한 발광 세포 생존능력 검정.
96-웰 플레이트에 각각의 테스트 화합물에 대해 삼중으로 DLD1 BRCA2+/+(200개 세포/웰) 및 BRCA2-/- 세포(600개 세포/웰)를 시딩하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하여 세포가 웰의 표면에 부착되도록 하였다. 제1일, 제4일 및 제7일에, 배지를 새로운 배지 및 테스트 화합물(사전 혼합됨, 100㎕)로 교체한 후, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 제10일에, 30㎕의 CellTiterGlo 시약을 각 웰에 직접 주입하였다. 플레이트를 알루미늄 포일로 덮고, 0.8 설정에서 2분 동안 진탕기에 두어 적절하게 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화한 다음, Promega GloMax 96 판독기에서 판독하였다. 화합물 0047 및 0056에 대한 이러한 검정의 결과는 각각 도 2a 및 도 2b에 나타나 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 및 표현은 설명의 용어로 사용되며 제한을 두지 않고, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 도시 및 설명된 특징의 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제하려는 의도는 없지만, 본 출원의 실시예의 범위 내에서 다양한 수정이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 출원이 특정 실시형태 및 선택적인 특징을 기술하지만, 본 명세서에 개시된 조성물, 방법 및 개념의 수정 및 변형은 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 수정 및 변형은 본 출원의 실시형태의 범위 내에 있는 것으로 고려된다는 것을 이해하여야 한다.
열거된 실시형태
하기 실시형태가 제공되며, 그 번호는 중요도를 지정하는 것으로 해석되어서는 안된다:
실시형태 1은 하기 화학식 I'의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00347
상기 식에서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
또는
Figure pct00355
이고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4'), -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R1'는 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는
R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이고;
각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며; 그리고
n은 0 또는 1이고,
단, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아니다.
실시형태 2는 화합물 실시형태 1의 화합물을 제공하되,
X는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00356
이고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4') 또는 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-2 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환되며;
R1'는 H 또는 -CH3이거나, 또는
R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, C1-5 알킬, -C0-5 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-5 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-5 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-5 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-3 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-5 알킬) 또는 C1-6 알킬이며;
R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며; 그리고
n은 0 또는 1이고,
단, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아니다.
실시형태 3은 실시형태 1 또는 실시형태 2의 화합물을 제공하되, R2는 H, C2-5 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-5 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-5 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-5 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-5 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-3 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되고, R3은 CH3이다.
실시형태 4는 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 CH3이고, R3은 H, C2-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 및 -CO2R이다.
실시형태 5는 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 화학식 I의 화합물은 1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-아이소프로필-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-프로필-티오우레아, 1-벤질-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-(4-에톡시-페닐)-1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-티오펜-2-일메틸-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(2-메톡시-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(4-플루오로-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-퓨란-2-일메틸-티오우레아, 1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-(4-플루오로-페닐)-티오우레아, 1-(2-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아, N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카보티오아마이드, 1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(2-에틸피페리딘-1-일)프로필)티오우레아 또는 1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아가 아니다.
실시형태 6은 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, X는 N이다.
실시형태 7은 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, n은 1이다.
실시형태 8은 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00357
,
Figure pct00358
또는
Figure pct00359
이다.
실시형태 9는 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00360
또는
Figure pct00361
이다.
실시형태 10은 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00362
이다.
실시형태 11은 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Y는 N-R2이다.
실시형태 12는 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 H이다.
실시형태 13은 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4'), -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
실시형태 14는 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
실시형태 15는 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
실시형태 16은 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이다.
실시형태 17은 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
실시형태 18은 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이다.
실시형태 19는 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)이되, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
실시형태 20은 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1'는 H 또는 메틸이다.
실시형태 21은 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1'는 H이다.
실시형태 22는 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1'는 메틸이다.
실시형태 23은 실시형태 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 H,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
또는
Figure pct00397
이다.
실시형태 24는 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 25는 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 26은 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 27 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 28은 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00398
및
Figure pct00399
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성한다.
실시형태 29는 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00400
및
Figure pct00401
로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하되, 헤테로사이클은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된다.
실시형태 30은 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00402
,
Figure pct00403
및
Figure pct00404
로부터 선택되는 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
실시형태 31은 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 H이다.
실시형태 32는 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
실시형태 33은 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
실시형태 34는 실시형태 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 H, C1-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
실시형태 35는 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 H, C1-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
실시형태 36은 실시형태 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
실시형태 37은 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이다.
실시형태 38은 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
실시형태 39는 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴) 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이다.
실시형태 40은 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 -C0-6 알킬-(C6-10 아릴) 또는 -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
실시형태 41은 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이다.
실시형태 42는 실시형태 1 내지 41 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, R2로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된다.
실시형태 43은 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 H, CH3,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
, -CH2CH3,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
또는
Figure pct00449
,
Figure pct00450
이다.
실시형태 44는 실시형태 1 내지 43 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R3 은 H이다.
실시형태 45는 실시형태 1 내지 44 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이다.
실시형태 46은 실시형태 1 내지 45 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R4는 H이다.
실시형태 47은 실시형태 1 내지 46 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R4는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
실시형태 48은 실시형태 1 내지 47 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R4'는 H이다.
실시형태 49는 실시형태 1 내지 48 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R4'는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
실시형태 50은 실시형태 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R4와 R4'는 R4 및 R4'가 부착된 질소 원자와 함께 C5-6 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
실시형태 51은 실시형태 1 내지 50 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이다.
실시형태 52는 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된다.
실시형태 53은 실시형태 1 내지 52 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 각각의 R은 독립적으로 H이다.
실시형태 54는 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
실시형태 55는 실시형태 1 내지 54 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Id', Ie, If, Ig 또는 Ih 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00451
;
Figure pct00452
;
Figure pct00453
;
Figure pct00454
;
Figure pct00455
;
Figure pct00456
;
Figure pct00457
;
Figure pct00458
;
Figure pct00459
상기 식에서, R1, R1' , R2 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같고, 고리 A는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
실시형태 56은 실시형태 1 내지 55 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 화합물은 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
실시형태 57은 실시형태 1 내지 56 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 화합물은 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
실시형태 58은 실시형태 1 내지 57 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, 화합물은 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물로부터 선택된다.
실시형태 59는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 수득 가능하거나 또는 수득되는 화합물을 제공하되; 선택적으로, 방법은 반응식 1 내지 반응식 23에 기재된 하나 이상의 단계를 포함한다.
실시형태 60은 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시형태 61은 실시형태 60의 약제학적 조성물을 제공하되, 화합물은 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물로부터 선택된다.
실시형태 62는 세포를 유효량의 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시형태 60 또는 61의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하는 방법을 제공한다.
실시형태 63은 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 60 또는 61의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
실시형태 64는 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하는데 사용하기 위한 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시형태 60 또는 61의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
실시형태 65는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시형태 60 또는 61의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
실시형태 66은 RAD52 활성을 조절(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서)하기 위한 약제의 제조에서의 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시형태 60 또는 61의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
실시형태 67은 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시형태 60 또는 61의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
실시형태 68은 실시형태 62 내지 67 중 어느 하나에 따른 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 질환 또는 장애는 연루된 RAD52 활성과 관련이 있다.
실시형태 69는 실시형태 62 내지 67 중 어느 하나에 따른 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 질환 또는 장애는 암이다.
실시형태 70 실시형태 62 내지 67 중 어느 하나에 따른 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 암은 기능장애 BRCA1, BRCA2, PALB2 또는 RAD51 파라로그(예를 들어, RAD51D 또는 XRCC3) 활성을 갖는다.
실시형태 71은 실시형태 62 내지 67 중 어느 하나에 따른 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 암은 편평세포암, 폐암, 외음부암, 갑상선암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer), 위식도암, 췌장암, 뇌암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 간암종, 담도암종, 항문암종, 음경암종, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 두경부암이다.
실시형태 72는 실시형태 62 내지 71 중 어느 하나에 따른 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 암은 난소암이다.
실시형태 73은 실시형태 72의 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 난소암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
실시형태 74는 실시형태 62 내지 71 중 어느 하나에 따른 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 암은 유방암이다.
실시형태 75는 실시형태 74의 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, 유방암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
실시형태 A는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00460
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH2 또는 N-R2이며;
Z는
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
및
Figure pct00467
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4')로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로사이클릴 상에서 선택적으로 치환된 C0-6 알킬-C4-8 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴 상에서 선택적으로 치환된 C4-8 헤테로사이클릴-C0-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 헤테로사이클 상에서의 선택적 치환은 =O, 헤테로사이클릴-C0-2 알킬, 사이클로알킬-C0-6 알킬, C0-2 알킬-헤테로사이클릴, C0-6 알킬-사이클로알킬, CH3 및 CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1'는 H 또는 CH3이거나, 또는
R1과 R1'는 R1 및 R1'가 연결되는 질소와 함께 R5로 선택적으로 치환된 C5-6 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, Boc, 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 헤테로사이클릴-C0-5 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C(=O)-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C(=O)-C5-7 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C(=O)-O-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 SO2-(C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 C(=O)-NH-(C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 C(=O)-NH-C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C0-5 알킬-C3-7 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-5 알킬-(C6-10 아릴) 및 선택적으로 치환된 C1-5 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 선택적 치환은 OH, NH2, NHBoc, 할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기이며;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OR, SR, S(=O)2R, C(=O)R, OC(=O)R, NR2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 각각 H, Boc 및 C1-6 하이드로카빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R4와 R4'는 R4 및 R4'가 연결되는 질소와 함께 C5-7 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
R5는 헤테로사이클릴-C0-6-알킬, 사이클로알킬-C0-6-알킬, C0-6-알킬-헤테로사이클릴 및 C0-6-알킬-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 경우, R은 C1-10 하이드로카빌 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0 또는 1이고; 그리고
단, R2 및 R3은 둘 다 CH3이 아니며, 그리고
단, 화합물은 1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-아이소프로필-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-프로필-티오우레아, 1-벤질-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-(4-에톡시-페닐)-1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-티오펜-2-일메틸-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(2-메톡시-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(4-플루오로-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-퓨란-2-일메틸-티오우레아, 1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-(4-플루오로-페닐)-티오우레아, 1-(2-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아, N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카보티오아마이드, 1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(2-에틸피페리딘-1-일)프로필)티오우레아 또는 1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아가 아니다.
실시형태 B는 실시형태 A의 화합물을 제공하되, X는 N이다.
실시형태 C는 실시형태 A 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, n은 1이다.
실시형태 D는 실시형태 A 내지 C 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00468
,
Figure pct00469
및
Figure pct00470
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 E는 실시형태 A 내지 C 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00471
이다.
실시형태 F는 실시형태 A 내지 C 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00472
이다.
실시형태 G는 실시형태 A 내지 C 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Z는
Figure pct00473
이다.
실시형태 H는 실시형태 A 내지 G 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Y는 CH2이다.
실시형태 I는 실시형태 A 내지 G 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, Y는 N-R2이다.
실시형태 J는 실시형태 A 내지 I 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 C1-6 알킬-N(R4)(R4')이다.
실시형태 K는 실시형태 A 내지 I 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 C0-6 알킬-C4-8 헤테로사이클릴이다.
실시형태 L은 실시형태 A 내지 K 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은 H,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
및
Figure pct00507
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 M은 실시형태 A 내지 H 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1은
Figure pct00508
이다.
실시형태 N은 실시형태 A 내지 M 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 연결되는 질소와 함께 R5로 선택적으로 치환된 C5-6 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 O는 실시형태 A 내지 N 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 연결되는 질소와 함께 비치환된 C5-6 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 P는 실시형태 A-O 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 연결되는 질소와 함께
Figure pct00509
인 비치환된 헤테로사이클을 형성한다.
실시형태 Q는 실시형태 A 내지 I 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 연결되는 질소와 함께
Figure pct00510
및
Figure pct00511
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하되, 헤테로사이클은 선택적으로 R5로 추가로 치환된다.
실시형태 R은 실시형태 A 내지 Q 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 연결되는 질소와 함께
Figure pct00512
,
Figure pct00513
및
Figure pct00514
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
실시형태 S는 실시형태 A 내지 R 중 어느 하나의 화합물을 제공하되, R2는 H, CH3,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
, Boc, CH2CH3,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
및
Figure pct00558
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 T는 실시형태 A 내지 S 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공하되, 화합물은
Figure pct00559
;
Figure pct00560
;
Figure pct00561
;
Figure pct00562
;
Figure pct00563
;
Figure pct00564
;
Figure pct00565
; 및
Figure pct00566
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는다.
실시형태 U는 실시형태 A 내지 T 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시형태 V는 실시형태 U의 조성물을 제공하되, 암을 치료하는 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제를 더 포함한다.
실시형태 W는 치료적 유효량의 실시형태 A 내지 V 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
실시형태 X는 실시형태 W의 방법을 제공하되, 방법은 대상체 암을 치료하는 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 Y는 실시형태 W 내지 X 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제는 대상체에게 병용 투여된다.
실시형태 Z는 실시형태 W 내지 Y 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 대상체는 인간이다.
실시형태 AA는 실시형태 W 내지 Z 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 암은 편평세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암, 외음부암, 갑상선암, 폐의 선암종 및 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 간암종, 항문암종, 음경암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 BB는 실시형태 W 내지 AA 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 암은 난소암 또는 유방암이다.
실시형태 CC는 실시형태 W 내지 BB 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 인간은 BRCA1 및/또는 BRCA2에 돌연변이를 갖는다.
실시형태 DD는 치료적 유효량의 실시형태 A 내지 V 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RAD52 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RAD52 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
실시형태 EE는 실시형태 30의 방법을 제공하되, RAD52 관련 질환 또는 장애는 암을 포함한다.
실시형태 FF는 실시형태 DD 내지 EE 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 방법은 대상체 암을 치료하는 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 GG는 실시형태 DD 내지 FF 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제는 대상체에게 병용 투여된다.
실시형태 HH는 실시형태 DD 내지 GG 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제는 공동 제형화된다.
실시형태 II는 실시형태 DD 내지 HH 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 대상체는 인간이다.
실시형태 JJ는 실시형태 DD 내지 II 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 암은 편평세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암, 외음부암, 갑상선암, 폐의 선암종 및 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 간암종, 항문암종, 음경암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 KK는 실시형태 DD 내지 JJ 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 암은 난소암 또는 유방암이다.
실시형태 LL은 실시형태 DD 내지 KK 중 어느 하나의 방법을 제공하되, 대상체는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 돌연변이를 갖는다.
등가물
본 개시내용의 하나 이상의 실시형태의 세부사항은 위의 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조에 의해 원용된다.
전술한 설명은 예시의 목적으로만 제시되었으며, 개시된 정확한 형태로 본 개시내용을 제한하려는 것이 아니라 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에 의해 개시된다.
SEQUENCE LISTING <110> Drexel University <120> QUINOLINE INHIBITORS OF RAD52 AND METHODS OF USE <130> WO2021067604 <140> PCT/US2020/053813 <141> 2020-10-01 <150> US 62/909,017 <151> 2019-10-01 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <400> 1 cactgtgatg cacgatgatc gacgacagta gtcagtgctg ggtcaacatc tgtatgcagg 60 <210> 2 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <400> 2 agcactgact actgtcgtcg atcatcgtgc atcacagtg 39 <210> 3 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <400> 3 atacagatgt tgacccagca ctgactactg tcgtcaatca tcgtgcatca cagtg 55 <210> 4 <211> 90 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemicaly synthesized <400> 4 cgggtgtcgg ggctggctta actatgcggc atcagagcag attgtactga gagtgcacca 60 tatgcggtgt gaaataccgc acagatgcgt 90

Claims (46)

  1. 화학식 I'의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00567

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH2 또는 N-R2이며;
    Z는
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    또는
    Figure pct00575
    이고;
    R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4'), -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되며;
    R1'는 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 H, C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C6-10 아릴)-C0-6 알킬, -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -(3-원 내지 7-원 헤테로아릴)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, 상기 R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-6 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R이고;
    각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
    R5는 -(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴)-C0-6-알킬, -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -(C3-6 사이클로알킬)-C0-6-알킬 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, 상기 R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬이며; 그리고
    n은 0 또는 1이되,
    단, R2 및 R3은 동시에 CH3가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 CH2 또는 N-R2이며;
    Z는
    Figure pct00576
    이고;
    R1은 H, 하나 이상의 N(R4)(R4') 또는 -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -C0-2 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환되며;
    R1'는 H 또는 -CH3 이거나; 또는
    R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 H, C1-5 알킬, -C0-5 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-5 알킬-(C6-10 아릴), -C0-5 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-5 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-5 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-5 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, 상기 R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-3 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되며;
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R4 및 R4'는 독립적으로 H, -C(=O)-O-(C1-5 알킬) 또는 C1-6 알킬이며;
    R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, 상기 R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며; 그리고
    n은 0 또는 1이되,
    단, R2 및 R3은 동시에 CH3이 아닌, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I'의 화합물은 1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-아이소프로필-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-프로필-티오우레아, 1-벤질-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-(4-에톡시-페닐)-1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-티오펜-2-일메틸-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(2-메톡시-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-(4-플루오로-벤질)-티오우레아, 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-3-퓨란-2-일메틸-티오우레아, 1-에틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-(4-플루오로-페닐)-티오우레아, 1-(2-에틸-페닐)-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-1-메틸-티오우레아, 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-퀴놀린-6-일]-티오우레아, 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아, 1-(3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로필)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)티오우레아, N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카보티오아마이드, 1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(3-(2-에틸피페리딘-1-일)프로필)티오우레아 또는 1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-3-(2-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)티오우레아가 아닌, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    또는
    Figure pct00579
    인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N-R2인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 N(R4)(R4'), -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴) 또는 -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소, -(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴)-C0-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬)-C0-6 알킬, -C0-6 알킬-(4-원 내지 8-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C3-7 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1'는 H 또는 메틸인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    ,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    ,
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    ,
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    또는
    Figure pct00614
    인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께
    Figure pct00615
    및
    Figure pct00616
    로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하되, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R1'는 R1 및 R1'가 부착되는 질소 원자와 함께
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    및
    Figure pct00619
    로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬, -C0-6 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C0-6 알킬-(C6-10 아릴), -C0-6 알킬-(3-원 내지 7-원 헤테로아릴), -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-(C6-10 아릴), -C(=O)-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴), -C(=O)-O-C1-6 알킬, -SO2-(C6-10 아릴), -C(=O)-NH-C1-6 알킬 또는 -C(=O)-NH-(C6-10 아릴)이되, 상기 R2로 표시되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 -OH, -NH2, -NH-C(=O)-O-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-6 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, CH3,
    Figure pct00620
    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    , -CH2CH3,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    또는
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -S(=O)2R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -NR2 또는 -CO2R인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4 또는 R4'는 H인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4 또는 R4'는 -C(=O)-O-(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R4'는 R4 및 R4'가 부착되는 질소 원자와 함께 C5-6 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C0-6-알킬-(5-원 내지 7-원 헤테로사이클릴) 또는 -C0-6-알킬-(C3-6 사이클로알킬)이되, 상기 R5로 표시되는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 독립적으로 H인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 또는 C3-6 사이클로알킬인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I'의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Id', Ie, If, Ig 또는 Ih 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00666
    ;
    Figure pct00667
    ;
    Figure pct00668
    ;
    Figure pct00669
    ;
    Figure pct00670
    ;
    Figure pct00671
    ;
    Figure pct00672
    ;
    Figure pct00673
    ;
    Figure pct00674

    상기 식에서 R1, R1' , R2 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같고, 상기 고리 A는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물 및 이의 프로드러그 및 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화합물은 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  33. RAD52 활성을 조절하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 임의의 또는 제31항 또는 제32항의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, RAD52 활성을 조절하는 방법.
  34. 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제31항 또는 제32항의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  35. RAD52 활성을 조절하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제31항 또는 제32항의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제31항 또는 제32항의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. RAD52 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제31항 또는 제32항의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  38. 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제31항 또는 제32항의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 연루된 RAD52 활성과 관련된, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  40. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암은 기능장애 BRCA1, BRCA2, PALB2 또는 RAD51 파라로그 활성을 갖는, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 암은 편평세포암, 폐암, 외음부암, 갑상선암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer), 위식도암, 췌장암, 뇌암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 간암종, 담도암종, 항문암종, 음경암종, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 두경부암인, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  45. 제42항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
  46. 제45항에 있어서, 상기 유방암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법, 화합물, 약제학적 조성물 또는 용도.
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