CN114430775A - Rad52的喹啉抑制剂和使用方法 - Google Patents

Rad52的喹啉抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及式I和式I的化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物、使用方法及其制备方法。本文所公开的化合物可用于调节RAD51活性，并且可用于治疗其中牵涉RAD51活性的病症，诸如癌症。

Description

RAD52的喹啉抑制剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2019年10月1日提交的美国临时申请第62/909,017号的优先权，所述申请的内容以引用方式整体并入本文。
背景技术
本公开涉及RAD52的小分子调节剂，其被设计用于治疗癌症和与RAD52相关的其他病症。
DNA修复对于维持所有生物体的基因组完整性至关重要。许多DNA修复***已经进化，以消除由外源性物质或代谢的基因毒性产物引起的多种DNA损伤。在正常细胞中，不同DNA修复机制的特异性重叠以确保有效的基因组保护。然而，由于内在的基因组不稳定性，癌细胞经常会失去一些DNA修复途径。在这种情况下，癌细胞的活力取决于剩余的替代DNA修复机制。聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)是一种参与DNA损害信号传导和DNA单链断裂(SSB)修复的蛋白质，它对于同源重组(HR)途径有缺陷的癌细胞的活力至关重要。此外，通常携带HR蛋白BRCA1或BRCA2突变的遗传性乳腺癌和卵巢癌细胞可以使用PARP1抑制剂消除，而对具有至少一个拷贝的功能性BRCA1/2基因的正常细胞的伤害最小。
BRCA1/2缺陷型癌细胞当RAD52蛋白失活时，无法存活。此外，RAD52敲除还会对PALB2(BRCA2的搭配物和***)及五种RAD51横向同源物(包括RAD51C)有缺陷的人类细胞造成致死。PALB2和RAD51C的突变也会促成遗传性乳腺癌和卵巢癌。以前，在鸡DT-40细胞中报道了RAD52和RAD51C基因双突变的不可行性。PARP1和RAD52的失活通过不同的机制导致BRCA1/2缺陷型和PALB2缺陷型细胞的致死。PARP1的失活导致DNA SSB修复的中断。在DNA复制过程中，未修复的SSB可能会造成DNA双链断裂(DSB)或停滞复制叉的形成，这些都由HR途径修复。BRCA1/2/PALB2构成HR的主要子途径；这些蛋白质的突变使HR丧失能力，从而使遗传性乳腺癌和卵巢癌细胞容易受到PARP1抑制剂的攻击。然而，最近的数据表明，除了BRCA1/2/PALB2子途径之外，次级HR子途径在依赖RAD52蛋白的哺乳动物细胞中起作用。在正常的哺乳动物细胞中，此途径起次要作用，因为RAD52-/-小鼠可以存活和繁殖，并且不会表现出DNA损害敏感性、异常或显著的癌症倾向。然而，这种子途径变得对BRCA1/2/PALB2子途径缺乏的细胞的活力至关重要。
因此，本领域中需要开发可用于治疗癌症以及受RAD52调节的疾病和病症的具有改善的RAD52调节(例如，RAD52的抑制)的化合物。本公开解决了这种未满足的需要。
发明内容
在一些方面，本公开提供了式I’的化合物：
Figure BDA0003556700210000021
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X是CH或N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure BDA0003556700210000031
Figure BDA0003556700210000032
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基；
R1'是H或C1-6烷基，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基；
R3是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3。
在一些方面，本公开提供了一种化合物，其可通过或通过用于制备如本文所述的化合物的方法(例如，包括方案1-23中所述的一个或多个步骤的方法)获得。
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体。
在一些方面，本公开提供了一种如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法中(例如，所述中间体选自实施例1中所述的中间体)。
在一些方面，本公开提供了一种调节RAD52活性(例如，体外或体内)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防本文所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗本文所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种用于调节RAD52活性(例如，体外或体内)的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗本文所公开的疾病或病症的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供调节RAD52活性(例如，体外或体内)用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防本文所公开的疾病或病症用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗本文所公开的疾病或病症用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了一种制备本公开化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种制备化合物的方法，其包括本文所述的一个或多个步骤。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在说明书中，除非上下文另外清楚地指出，单数形式还包括复数。虽然可以在本公开的实践或测试中使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但在下文中描述合适的方法和材料。在此提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。在此引用的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。在本文所公开的化合物的化学结构与名称之间存在冲突的情况下，以化学结构为准。
本公开的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。
附图简述
附图通常通过示例而非限制的方式说明本公开的一些实施方案。
图1A-1C描绘了RAD52小分子抑制剂的鉴定和表征。图1A描绘了RAD52 ssDNA退火活性的荧光淬灭测定的实验方案(FLU表示荧光素；BHQ 1表示黑洞淬灭剂1；且DNA底物含有错配以阻断自发反应)。图1B描绘了在FluoroMax3荧光计上测量的ssDNA退火动力学。图1C描绘了D环测定方案，其中RAD52与ssDNA形成复合物并促进其与pUC19质粒DNA的同源配对(星号表示ssDNA上的32P标记)。
图2A描绘了用化合物0047的DLD1 BRCA2+/+和BRCA2-/-细胞的CellTiterGlo发光测定的结果。图2B描绘了用化合物0056的DLD1 BRCA2+/+和BRCA2-/-细胞的CellTiterGlo发光测定的结果。
图3A描绘了在用10μM 6-羟基多巴胺(6-OH-多巴)处理后来自胰腺腺癌细胞系CAPAN-1的BRCA健全(黑色)和缺陷(灰色)细胞的活力。图3B描绘了在用5μM 6-OH-多巴处理后来自BRCA1缺陷型三阴性乳腺癌细胞系HCC1937的BRCA健全(黑色)和缺陷(灰色)细胞的活力。图3C描绘了在用6-OH-多巴处理后来自具有BRCA1/2低表达的患者的急性髓系白血病(AML)细胞的克隆源性存活。图3D描绘了在用6-OH-多巴处理后来自具有BRCA1低表达的患者的慢性骨髓性白血病(CML)细胞的克隆源性存活。图3E描绘了在用6-OH-多巴处理后来自细胞系MDA-MB-436的BRCA1缺陷型乳腺癌细胞的克隆源性存活。图3A、图3B、图3C、图3D和图3E改编自Cha ndramouly,Gurushankar等人“Small-Molecule Disruption of RAD52Ringsas a Mechanism for Precision Medicine in BRCA-Deficient Cancers.”Chemistry&Biology第22卷,11(2015):1491-1504。
图4描绘了在指定浓度的5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸存在下BRCA1空(null)HCC1937细胞(灰点)和它们的BRCA1重构对应物(黑点)的生长。图4改编自Sullivan,Katherine等人“Identification of a Small Molecule Inhibitor of RAD52 byStructure-Based Selecti on.”PloS one第11卷,1e0147230.2016年1月19日。
具体实施方式
本公开涉及喹啉衍生物、前药及其药学上可接受的盐，其可调节RAD52活性并因此可用于治疗人体或动物体的方法中。本公开还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗其中牵涉RAD52的病症诸如癌症中的用途。
虽然将结合所列举的权利要求描述所公开的主题，但应当理解，所例示的主题并非旨在将权利要求限制为所公开的主题。
定义
除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下阐述的下列含义。
在整个本文件中，以范围格式表示的值应以灵活的方式解释，不仅包括作为范围限值列举的数值，而且还包括该范围内所涵盖的所有单个数值或子范围，如同每个数值和子范围都被明确地列举出来一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应被解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且还包括指定范围内的单个值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另有说明，“约X至Y”的陈述与“约X至约Y”具有相同的含义。同样，除非另有说明，“约X、Y或约Z”的陈述与“约X、约Y或约Z”具有相同的含义。
如本文所用，术语“约”可允许在值或范围内有一定程度的可变性，例如，在规定值或规定范围限值的10％内、5％内或1％内，并且包括确切的规定值或范围。
如本文所用，术语“大体上”是指大部分或大多数，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或至少约99.999％或更多，或100％。如本文所用，术语“大体上不含”可意指不具有或具有微量的，使得存在的材料量不影响包含该材料的组合物的材料特性，由此组合物含有约0wt％至约5wt％的材料，或约0wt％至约1wt％或约5wt％或更少，或小于、等于或大于约4.5wt％、4wt％、3.5wt％、3wt％、2.5wt％、2wt％、1.5wt％、1wt％、0.9wt％、0.8wt％、0.7wt％、0.6wt％、0.5wt％、0.4wt％、0.3wt％、0.2wt％、0.1wt％、0.01wt％或约0.001wt％或更少。术语“大体上不含”可意指具有微量的，由此组合物含有约0wt％至约5wt％的材料，或约0wt％至约1wt％，或约5wt％或更少，或小于、等于或大于约4.5wt％、4wt％、3.5wt％、3wt％、2.5wt％、2wt％、1.5wt％、1wt％、0.9wt％、0.8wt％、0.7wt％、0.6wt％、0.5wt％、0.4wt％、0.3wt％、0.2wt％、0.1wt％、0.01wt％或约0.001wt％或更少，或约0wt％。
在本文件中，除非上下文另有明确规定，术语“一个”、“一种”或“所述”用于包括一个或多个。除非另有说明，术语“或”用于指代非排他性的“或”。陈述“A和B中的至少一个”或“A或B中的至少一个”与“A、B或A和B”具有相同的含义。此外，应当理解，本文中所使用的措辞或术语(未另外定义)仅用于描述而非限制的目的。任何章节标题的使用旨在帮助阅读文件，不应被解释为限制；与章节标题相关的信息可能出现在该特定章节的内部或外部。本文件中提及的所有出版物、专利和专利文献均通过引用整体并入本文，就好像单独通过引用并入一样。
在本文描述的方法中，除非明确叙述时间或操作顺序，这些行为可以任何顺序执行。此外，指定的行为可以同时执行，除非明确的权利要求语言叙述它们是分开执行的。例如，要求保护的执行X的行为和要求保护的执行Y的行为可以在单个操作中同时进行，由此产生的过程将落入要求保护的过程的字面范围内。
如本文所用，术语“有机基团”是指任何含碳官能团。实例可包括含氧基团，诸如烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)；羧基，包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯；含硫基团，诸如烷基和芳基硫醚基团；及其他含杂原子的基团。在一些实施方案中，有机基团的实例包括但不限于OR、OOR、OC(O)N(R)2、CN、CF3、OCF3、R、C(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2N(R)C(O)R、(CH2)0-2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、C(＝NOR)R、及取代或未取代的(C1-C100)烃基，其中R可以是氢(在包括其他碳原子的实例中)或基于碳的部分，且其中基于碳的部分可以是取代或未取代的。
如本文所用，与本文定义的分子或有机基团结合使用的术语“取代的”是指其中包含的一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子置换的状态。如本文所用，术语“官能团”或“取代基”是指可以被或被取代到分子上或有机基团上的基团。取代基或官能团的实例包括但不限于卤素(例如，F、Cl、Br和I)；在诸如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)、羧基(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)的基团中的氧原子；在诸如硫醇基、烷基和芳基硫醚基、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基的基团中的硫原子；在诸如胺、羟胺、腈、硝基、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺的基团中的氮原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。可与取代的碳(或其他)原子键合的取代基的非限制性实例包括但不限于F、Cl、Br、I、OR、OC(O)N(R)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R、O(氧代)、S(硫逐)、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2N(R)C(O)R、(CH2)0-2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R和C(＝NOR)R，其中R可以是氢或基于碳的部分；例如，R可以是氢、(C1-C100)烃基、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；或其中与氮原子或与相邻氮原子键合的两个R基团可以与一个或多个氮原子一起形成杂环基。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至40个碳原子、1至约20个碳原子、1至12个碳或在一些实施方案中1至8个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。在一些实施方案中，直链烷基的实例包括但不限于具有1至8个碳原子的那些，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲丙基。如本文所用，术语“烷基”包括正烷基、异烷基和反异烷基(anteisoalkyl)以及烷基的其他支链形式。代表性取代的烷基可以被本文列出的任一基团取代一次或多次，例如但不限于氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团。
如本文所用，术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“烯基”是指如本文所定义的直链和支链以及环状烷基，但在两个碳原子之间含有至少一个双键。因此，烯基具有2至40个碳原子、或2至约20个碳原子、或2至12个碳原子、或在一些实施方案中2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝C＝CH2、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
如本文所用，术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“炔基”是指直链和支链烷基，但在两个碳原子之间含有至少一个三键。因此，炔基具有2至40个碳原子、2至约20个碳原子、或2至12个碳、或在一些实施方案中2至8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。
如本文所用，术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、亚膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“酰基”是指含有羰基部分的基团，其中该基团经由羰基碳原子键合。羰基碳原子与氢键合形成“甲酰基”基团或与另一个碳原子键合，该碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等的一部分。酰基可包括0至约12、0至约20、或0至约40个与羰基键合的额外碳原子。酰基可包括本文含义内的双键或三键。丙烯酰基是酰基的一个实例。酰基还可以包括本文含义内的杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)是本文含义内的酰基的一个实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当包含与羰基碳原子键合的碳原子的基团包含卤素时，该基团被称为“卤酰基”基团。一个实例是三氟乙酰基。
如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷基，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目为3至4、5、6或7。环烷基进一步包括多环环烷基，诸如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基，以及稠环，诸如但不限于十氢萘基等。环烷基还包括被如本文所定义的直链或支链烷基取代的环。代表性取代的环烷基可以是单取代的或被取代多于一次，诸如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单、二或三取代的降冰片基或环庚基，它们可以被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团取代。术语“环烯基”单独或组合表示环状烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指环中不含杂原子的环状芳烃基团。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、茚基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、
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基、亚联苯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中包含约6至约14个碳。芳基可以是未取代的或取代的，如本文所定义。代表性取代的芳基可以是单取代的或被取代多于一次，诸如但不限于在苯环的2-、3-、4-、5-或6-位置中的任何一个或多个位置处取代的苯基或在其2-至8-位置中的任何一个或多个位置处取代的萘基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与如本文所定义的芳基的键置换。代表性芳烷基包括苄基和苯乙基以及稠合的(环烷基芳基)烷基，诸如4-乙基-茚满基。芳烯基是如本文所定义的烯基，其中烷基的氢或碳键被与如本文所定义的芳基的键置换。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有三个或更多个环成员的芳族和非芳族环化合物，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或者如果是多环的，则是它们的任何组合。在一些实施方案中，杂环基包括3至约20个环成员，而其他此类基团具有3至约15个环成员。被指定为C2-杂环基的杂环基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等等。同样，C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等等。碳原子数加上杂原子数等于环原子总数。杂环还可包括一个或多个双键。杂芳环是杂环基的一个实施方案。短语“杂环基”包括稠环种类，包括那些包括稠合芳族和非芳族基团的。例如，二氧戊环和苯并二氧戊环***(亚甲基二氧基苯环***)都是本文含义内的杂环基。该短语还包括含有杂原子的多环***，诸如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。杂环基可以是未取代的，或者可以如本文所讨论的那样被取代。杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性取代的杂环基可以是单取代的或被取代多于一次，诸如但不限于哌啶基或喹啉基，其是2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被基团诸如本文列出的那些基团二取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳环化合物，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O和S；例如，杂芳环可具有5至约8-12个环成员。杂芳基是具有芳族电子结构的多种杂环基。被指定为C2-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等等。同样，C4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等等。碳原子数加上杂原子数的和等于环原子总数。杂芳基包括但不限于诸如以下基团：吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是未取代的，或者可以被如本文所讨论的基团取代。代表性取代的杂芳基可以被基团诸如本文列出的那些基团取代一次或多次。
“芳基”和“杂芳基”的额外实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基***基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、***基(1,2,3-***-1-基、1,2,3-***-2-基、1,2,3-***-4-基、1,2,4-***-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]吖庚因(5H-二苯并[b,f]吖庚因-1-基、5H-二苯并[b,f]吖庚因-2-基、5H-二苯并[b,f]吖庚因-3-基、5H-二苯并[b,f]吖庚因-4-基、5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-1-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-3-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)等。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中如本文所定义的烷基的氢或碳键被与如本文所定义的杂环基的键置换。代表性杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中如本文所定义的烷基的氢或碳键被与如本文所定义的杂芳基的键置换。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指连接至如本文所定义的烷基(包括环烷基)的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包括约1至约12、约1至约20、或约1至约40个与氧原子键合的碳原子，并且可进一步包括双键或三键，并且还可包括杂原子。例如，烯丙氧基或甲氧基乙氧基也是本文含义内的烷氧基，正如在结构的两个相邻原子被其取代的上下文中的亚甲二氧基一样。
如本文所用，术语“胺”是指具有例如式N(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可独立地为H或非H，诸如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH2，例如烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中每个R是独立选择的，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R3N，其中每个R是独立选择的，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括如本文所用的铵离子。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +形式的取代基，其中每个R是独立选择的；以及每个的质子化形式，例外的是-NR3 +，其不能被质子化。因此，被氨基取代的任何化合物都可被视为胺。本文含义内的“氨基”可以是伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基。“烷基氨基”包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。
除非另有说明，本文所用的术语“卤基”、“卤素”或“卤化物”基团本身或作为另一取代基的一部分时意指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“卤烷基”包括单卤烷基、多卤烷基，其中所有卤原子可以相同或不同，以及全卤烷基，其中所有氢原子都被卤素原子诸如氟置换。卤烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。卤烷基中任何数量的氢原子都可以被卤素原子取代。
如本文所用，术语“环氧官能的”或“环氧取代的”是指其中氧原子、环氧取代基直接连接至碳链或环***的两个相邻碳原子的官能团。环氧取代的官能团的实例包括但不限于2,3-环氧丙基、3,4-环氧丁基、4,5-环氧戊基、2,3-环氧丙氧基、环氧丙氧基丙基、2-环氧丙氧基乙基、3-环氧丙氧基丙基、4-环氧丙氧基丁基、2-(环氧丙氧基羰基)丙基、3-(3,4-环氧环己基)丙基、2-(3,4-环氧环己基)乙基、2-(2,3-环氧环戊基)乙基、2-(4-甲基-3,4-环氧环己基)丙基、2-(3,4-环氧-3-甲基环己基)-2-甲基乙基和5,6-环氧己基。
如本文所用，术语“单价”是指经由单键连接到取代的分子上的取代基。当取代基为单价(例如像F或Cl)时，它通过单键连接到它所取代的原子上。
如本文所用，术语“烃”或“烃基”是指包括碳和氢原子的分子或官能团。该术语还可以指代通常包括碳原子和氢原子但其中所有氢原子都被其他官能团取代的分子或官能团。
如本文所用，术语“烃基”是指衍生自直链、支链或环状烃的官能团，并且可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、酰基或其任意组合。烃基可以显示为(Ca-Cb)烃基，其中a和b是整数并且意在具有a至b个碳原子中的任一个。例如，(C1-C4)烃基意味着烃基可以是甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)或丁基(C4)，且(C0-Cb)烃基意味着在某些实施方案中，不存在烃基。
取代基可按顺序包含多于一个官能团(例如C0-6烷基-C4-8杂环基)。每当以这种方式定义变量时，取代基可以在任一端连接到分子的其余部分。例如，术语“C4-8杂环基-C0-6烷基”应理解为包括至少两个以下取代基(其中
Figure BDA0003556700210000181
表示与分子其余部分的连接点)：
Figure BDA0003556700210000182
当包含多于一个官能团的取代基指示为“任选取代的”时，除非上下文另有说明，一个、两个官能团可如所示被取代或不被取代。例如，术语“任选取代的C3-6杂环基-C1-6烷基，其中任选的取代基是氯”应理解为包括至少以下取代基：
Figure BDA0003556700210000183
Figure BDA0003556700210000191
当取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与环中的任何原子键合。当列出的取代基没有指明该取代基通过哪个原子与给定式的化合物的其余部分键合时，则该取代基可以通过该式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是这种组合产生稳定的化合物。
当任何变量(例如，R)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其每次出现时的定义与其每次其它出现时的定义无关。因此，举例来说，如果基团显示被0-2个R部分取代，则该基团可以任选地被最多两个R部分取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是这种组合产生稳定的化合物。
如本文所用，术语“溶剂”是指可以溶解固体、液体或气体的液体。溶剂的非限制性实例是硅酮、有机化合物、水、醇、离子液体和超临界流体。
除非上下文另有明确指示，本文所用的术语“独立地选自”是指相同、不同的参考基团或其混合物。因此，在此定义下，短语“X1、X2和X3独立地选自惰性气体”将包括以下情况，例如，X1、X2和X3都相同；X1、X2和X3都不同；X1和X2相同但X3不同，以及其他类似的排列。
除非另有说明，如本文所用的表述“A、B或C中的一个或多个”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一个或多个”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用，并且均是指选自由A、B和/或C组成的组，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C或其任何组合。
如本文所用，术语“室温”是指约15℃至28℃的温度。
如本文所用，术语“标准温度和压力”是指20℃和101kPa。
应当理解，本公开提供了用于合成本文所述的任何式的化合物的方法。本公开还提供了根据以下方案以及实施例中所示的操作来合成本公开的各种公开化合物的详细方法。
应当理解，在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物可以任选地由所述组分组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包括或包含特定的过程步骤的情况下，过程也基本上由或由所述过程步骤组成。此外，应当理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
应当理解，本公开的合成方法可以耐受多种官能团，因此可以使用各种取代的起始材料。这些方法通常在整个过程结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能需要进一步将化合物转化为其药学上可接受的盐。
应当理解，本公开化合物可以使用市售的起始材料、文献中已知的化合物或从容易制备的中间体通过采用本领域技术人员已知的或者熟练技术人员鉴于本文的教导将显而易知的标准合成方法和程序以多种方式制备。用于制备有机分子以及官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或该领域的标准教科书中获得。尽管不限于任何一种或几种来源，经典教材诸如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,John Wiley&Sons:New York,2001；Gree ne,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999；R.Larock,Compre hensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette编,Encyclopedia of Rea gents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)(通过引用并入本文)是本领域技术人员已知有用且公认的有机合成参考教科书
本领域普通技术人员将会注意到，在本文所述的反应次序和合成方案中，某些步骤的顺序可以改变，诸如保护基的引入和去除。本领域普通技术人员将认识到，某些基团可能需要通过使用保护基免受反应条件的影响。保护基也可用于区分分子中的相似官能团。保护基的列表以及如何引入和去除这些基团可见于T.W.,Wuts,P.G.M.,Pro tectiveGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999中。
应当理解，除非另有说明，对治疗或预防方法的任何描述包括使用化合物来提供如本文所述的此类治疗或预防。应进一步理解，除非另有说明，对治疗或预防方法的任何描述包括使用化合物来制备治疗或预防此类疾患的药剂。治疗或预防包括治疗或预防人或非人动物，包括啮齿动物和其他疾病模型。
应当理解，除非另有说明，对治疗方法的任何描述包括使用化合物来提供如本文所述的此类治疗。应进一步理解，除非另有说明，对治疗方法的任何描述包括使用化合物来制备治疗此类疾患的药剂。治疗包括治疗人或非人动物，包括啮齿动物和本文使用的其他疾病模型，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”互换，两者均指患有疾病或发生该疾病的风险增加的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或合适的非人哺乳动物，诸如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、奶牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者也可以是鸟或家禽。在一个实施方案中，哺乳动物是人。有需要的受试者可以是先前被诊断或鉴定为患有本文所公开的疾病或病症的受试者。有需要的受试者也可以是患有本文所公开的疾病或病症的受试者。或者，有需要的受试者可以是相对于广大群体而言发生此类疾病或病症的风险增加的受试者(即，相对于广大群体而言易患此类病症的受试者)。有需要的受试者可以是本文所公开的疾病或病症难治性的或抵抗性的(即对治疗没有反应或尚未反应的本文所公开的疾病或病症)。受试者可能在治疗开始时有抗性或可能在治疗期间变得有抗性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受针对本文所公开的疾病或病症的所有已知有效疗法并且是失败的。在一些实施方案中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。
应当理解，本公开化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或还可用于预防相关疾病、疾患或病症，或用于鉴定用于此类目的的合适候选物。
应当理解，本领域技术人员可以参考一般参考教材对本文讨论的已知技术或等效技术进行详细描述。这些教材包括Ausubel等人,Cu rrent Protocols in MolecularBiology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,ALaboratory Manual(第3版),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology,JohnWiley&Sons,N.Y.；Fingl等人,ThePharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Pub lishing Co.,Easton,PA,第18版(1990)。当然，在制作或使用本公开的一个方面时也可以参考这些教材。
应当理解，本公开还提供了药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的本文所述的任何化合物。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种本文所述的化合物与药学上可接受的载体的制剂。药物组合物有助于将化合物施用于患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、经口、气溶胶、肠胃外、眼部、肺和局部施用。
“疾病”是动物的健康状态，其中动物不能维持体内平衡，并且其中如果疾病没有得到改善，则动物的健康继续恶化。
相比之下，动物的“病症”是一种健康状态，其中动物能够维持体内平衡，但动物的健康状态不如没有病症时的健康状态。如果不加以治疗，病症不一定会导致动物健康状态的进一步下降。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指剂的无毒但足以提供所需生物学结果的量。其结果可能是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或任何其他所需的生物***改变。本领域普通技术人员可以使用常规实验确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用，术语“功效”是指在测定中实现的最大效果(Emax)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型，即，所述材料可以施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，语言“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的所施用化合物的盐，包括无机酸或碱、有机酸或碱、溶剂化物、水合物或包合物。
合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。合适的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。
本文所述化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括例如铵盐、金属盐，包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐，例如像钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，例如像N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有这些盐都可以由相应的化合物通过例如合适的酸或碱与所述化合物反应来制备。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，它们涉及将本文所述的化合物载运或运送到患者体内或之中，以使得所述化合物可以执行其预期功能。通常，此类构建体从一个器官或身体的一部分载运或运送到另一器官或身体的另一部分。在与制剂的其他成分(包括本文所述的一种或多种化合物)相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；及其他用于药物制剂中的无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文所述的化合物的活性相容并且为患者生理学上可接受的任何及所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。也可将补充的活性化合物掺入组合物中。“药学上可接受的载体”还可包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。可包含在与本文所述的方法或化合物一起使用的药物组合物中的其他额外成分是本领域已知的并且描述于例如Remington's Pharmaceutica l Sciences(Genaro编,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其以引用方式并入本文。
术语“患者”、“受试者”或“个体”在本文中可互换使用，并且是指适用于本文所述的方法的任何动物或其细胞，无论是体外的还是原位的。在非限制性实施方案中，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，术语“效力”是指产生一半最大反应所需的剂量(ED50)。
“治疗性”治疗是对表现出病理征兆的受试者进行的治疗，目的是减少或消除这些征兆。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“治疗(tre at)”被定义为治疗剂，即如本文所述的一种或多种化合物(单独或与另一种药剂组合)向患者的应用或施用，或治疗剂向从患者分离的组织或细胞系的应用或施用(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者具有本文考虑的疾患或本文考虑的疾患的症状，目的是治愈、愈合、缓解、减轻、改变、补救、改善、改良或影响本文所考虑的疾患，或本文所考虑的疾患的症状。根据从药物基因组学领域获得的知识，可以专门定制或修改此类治疗。应当理解，对“治疗(treating)”或“治疗(treatmen t)”的提及包括减轻疾患的既定症状。因此，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”一种状态、病症或疾患包括：(1)预防或延迟在可能患有或易患该状态、病症或疾患但尚未经历或显示出该状态、病症或疾患的临床或亚临床症状的人中发展的该状态、病症或疾患的临床症状的出现，(2)抑制该状态、病症或疾患，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻疾病，即引起状态、病症或疾患或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
如本文所用，术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”或“防护”描述减少或消除此类疾病、疾患或病症的症状或并发症的发作。
用于配制和施用本公开所公开的化合物的技术可见于Remington:the Scienceand Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)中。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供本文所述范围内的所需剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另有说明，本文所用的所有百分比和比率均以重量计。本公开的其他特征和优点从不同的实施例中是显而易见的。所提供的实施例说明了在实践本公开中有用的不同组分和方法。实施例不限制要求保护的公开内容。基于本公开内容，熟练技术人员可以鉴别和采用可用于实践本公开的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为简单起见，可以用一种特定构型绘制化合物。此类特定构型不应被解释为将本公开内容限制为一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应当理解，给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可能比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体具有更高水平的活性。
本文引用的所有出版物和专利文献以引用方式并入本文，如同将每个单独的出版物或文献特定地和单独地指示为以引用方式并入本文一样。引用出版物和专利文献并不意味着承认任何是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。本发明现在已经通过书面说明的方式进行了描述，本领域技术人员将认识到本发明可以在多种实施方案中实施，并且前述说明和以下实施例是为了说明而不是对所附权利要求书的限制。
如本文所用，短语“本公开化合物”是指一般且具体地在本文中公开的那些化合物。
本公开化合物
式I’和式I的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或本文以其他方式描述的化合物可以使用本领域技术人员已知的合成方法通过本文所述的一般方案制备。以下实施例说明了本文所述的化合物及其制备的非限制性实施方案。
在一些方面，本公开提供了式I’的化合物：
Figure BDA0003556700210000271
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X是CH或N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure BDA0003556700210000272
Figure BDA0003556700210000273
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基；
R1'是H或C1-6烷基，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基；
R3是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不都是CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物：
Figure BDA0003556700210000291
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X是CH或N；
Y是CH2或N-R2；
Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0003556700210000292
Figure BDA0003556700210000293
R1选自由以下组成的组：H、被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基和任选地在杂环基上被以下基团取代的C4-8杂环基-C0-6烷基：＝O、杂环基-C0-2烷基、环烷基-C0-6烷基、CH3和CH2CH3；
R1'是H或CH3，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2选自由以下组成的组：H、Boc、任选取代的C1-5烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-5烷基、任选取代的C3-7杂环基-C0-5烷基、任选取代的芳基-C1-5烷基、任选取代的杂芳基-C1-5烷基、任选取代的C(＝O)-C1-5烷基、任选取代的C(＝O)-C5-7杂环基、任选取代的C(＝O)-O-C1-5烷基、任选取代的SO2-芳基、任选取代的C(＝O)-NH-芳基和任选取代的C(＝O)-NH-C1-5烷基，其中任选的取代是1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基：OH、NH2、NHBoc、卤素、C1-3烷基和苯基；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OR、SR、S(＝O)2R、C(＝O)R、OC(＝O)R、NR2和CO2R；
R4和R4'各自独立地选自由以下组成的组：H、Boc和C1-6烃基，或R4和R4’与R4和R4’所连接的氮一起形成C5-7杂环；
R在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-10烃基和氢；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3，并且
限制条件为所述化合物不是1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-异丙基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(4-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-丙基-硫脲、1-苄基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-噻吩-2-基甲基-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(2-甲氧基-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(4-氟-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-呋喃-2-基甲基-硫脲、1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-(4-氟-苯基)-硫脲、1-(2-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基))丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-硫代甲酰胺、1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基)硫脲或1-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。
在一些方面，本公开提供了式I’的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X是N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure BDA0003556700210000311
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基或-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基；
R1'是H或-CH3，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-6烷基、-C0-5烷基-C3-6环烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-C0-5烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-5烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基；
R3是H或C1-6烷基；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)或C1-6烷基；
R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H或C1-6烷基；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3。
在一些实施方案中，R2和R3不同时为CH3。
在一些实施方案中，R2是H、C2-5烷基、-C3-6环烷基-C0-5烷基、-C0-5烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-5烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-5烷基、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-5烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基且R3是CH3。
在一些实施方案中，R2是CH3且R3是H、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2和-CO2R。
在一些实施方案中，式I或式I’的化合物不是1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-异丙基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(4-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-丙基-硫脲、1-苄基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-噻吩-2-基甲基-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(2-甲氧基-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(4-氟-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-呋喃-2-基甲基-硫脲、1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-(4-氟-苯基)-硫脲、1-(2-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-硫代甲酰胺、1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基)硫脲或1-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。
在一些实施方案中，X是CH或N。在一些实施方案中，X是CH。在一些实施方案中，X是N。
在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000331
Figure BDA0003556700210000332
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000341
Figure BDA0003556700210000342
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000343
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000344
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000345
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000346
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000347
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0003556700210000348
Figure BDA0003556700210000349
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA00035567002100003410
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA00035567002100003411
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA00035567002100003412
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA00035567002100003413
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA00035567002100003414
在一些实施方案中，Z是
Figure BDA00035567002100003415
在一些实施方案中，Y是CH2或N-R2。在一些实施方案中，Y是CH2。在一些实施方案中，Y是N-R2。
在一些实施方案中，R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是H。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是丙基。在一些实施方案中，R1是异丙基。在一些实施方案中，R1是丁基。在一些实施方案中，R1是异丁基。在一些实施方案中，R1是仲丁基。在一些实施方案中，R1是叔丁基。在一些实施方案中，R1是戊基。在一些实施方案中，R1是己基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C1烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C5烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C1烷基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C5烷基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个N(R4)(R4’)取代的C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4)取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4’)取代的C1烷基。在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4’)取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4’)取代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4’)取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4’)取代的C5烷基。在一些实施方案中，R1是被一个N(R4)(R4’)取代的C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C1烷基。在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C5烷基。在一些实施方案中，R1是被两个N(R4)(R4’)取代的C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C1烷基。在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C5烷基。在一些实施方案中，R1是被三个N(R4)(R4’)取代的C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C1烷基。在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C2烷基。在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C3烷基。在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C4烷基。在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C5烷基。在一些实施方案中，R1是被四个N(R4)(R4’)取代的C6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4元杂环基)。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(5元杂环基)。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(6元杂环基)。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(7元杂环基)。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(8元杂环基)。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(5元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(6元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(7元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(5元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(6元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(7元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(8元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(4元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(5元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(6元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(7元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-C0-6烷基-(8元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(4至8元杂环基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(4元杂环基)-C0-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(5元杂环基)-C0-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(6元杂环基)-C0-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(7元杂环基)-C0-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(8元杂环基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(4元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(5元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(6元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(7元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是-(8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1’是H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1'是H或-CH3。
在一些实施方案中，R1’是H。在一些实施方案中，R1’是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1’是甲基。在一些实施方案中，R1’是甲基。在一些实施方案中，R1’是乙基。在一些实施方案中，R1'是丙基。在一些实施方案中，R1'是异丙基。在一些实施方案中，R1’是丁基。在一些实施方案中，R1’是仲丁基。在一些实施方案中，R1’是叔丁基。在一些实施方案中，R1’是戊基。在一些实施方案中，R1’是己基。
在一些实施方案中，R1是H、
Figure BDA0003556700210000411
Figure BDA0003556700210000412
在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成5元杂环基。在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5元杂环基。在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成被一个或多个R5取代的5至6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成被一个或多个R5取代的5元杂环基。在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成被一个或多个R5取代的6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成被一个R5取代的5至6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成被一个R5取代的5元杂环基。在一些实施方案中，R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成被一个R5取代的6元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自由
Figure BDA0003556700210000421
组成的组的杂环。
在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0003556700210000422
的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0003556700210000431
的取代的杂环。
在一些实施方案中，R2是H、C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-5烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是H、C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R2是C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是丙基。在一些实施方案中，R2是异丙基。在一些实施方案中，R2是丁基。在一些实施方案中，R2是异丁基。在一些实施方案中，R2是仲丁基。在一些实施方案中，R2是叔丁基。在一些实施方案中，R2是戊基。在一些实施方案中，R2是己基。
在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的C1-6烷基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的甲基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的乙基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的丙基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的异丙基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的异丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的仲丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的叔丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个以下基团取代的戊基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的C1-6烷基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的甲基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的乙基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的丙基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的异丙基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的异丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的仲丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的叔丁基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个以下基团取代的戊基：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基或-(3至7元杂环基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基或-(3至7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基或-(3至7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(3至7元杂环基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-(3至7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C16烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(3至7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C3环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C4环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C4环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C4环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C5环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C5环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C5环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-C6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3-6环烷基，被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-C3-6环烷基，其中由R2表示的烷基或环烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(4元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(4元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(4元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(5元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(5元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(5元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(6元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(6元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(6元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是3至7元杂环基。
在一些实施方案中，R2是3至7元杂环基，任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是3至7元杂环基，被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(3至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基或杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基或-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基或-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基或-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(C6-10芳基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C16烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(C6-10芳基)或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(C6-10芳基)或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(C6-10芳基)或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(苯基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(苯基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(苯基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2 C6-10芳基。
在一些实施方案中，R2是C6-10芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是C6-10芳基，被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C1烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C2烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C3烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C4烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C5烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C6烷基-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(3元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(3元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(4元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(4元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(4元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(5元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(5元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(5元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(6元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(6元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(6元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C0-6烷基-(7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C0-6烷基-(7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2 3至7元杂芳基。
在一些实施方案中，R2是3至7元杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是3至7元杂芳基，被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C16烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C1烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C1烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C2烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C2烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C3烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C3烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C4烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C4烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C5烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C5烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2-C6烷基-(3至7元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基或杂芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、杂环基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、杂环基或芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1-6烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C1烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C2烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C2烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C2烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C3烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C3烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C4烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C4烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C5烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C5烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C5烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-C6烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(C6-10芳基)，其中所述芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(C6-10芳基)，其中所述芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-苯基，其中所述苯基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5至7元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5至7元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(6元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(6元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(6元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(7元杂环基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(7元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-(5至7元杂环基)，其中所述杂环基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C1-6烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C1烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C1烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C1烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C2烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C2烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C2烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C3烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C3烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C4烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C4烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C5烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C5烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C5烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-O-C6烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-SO2-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-SO2-(C6-10芳基)，其中所述芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-SO2-(C6-10芳基)，其中所述芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-SO2-苯基。
在一些实施方案中，R2是-SO2-(C6-10芳基)，其中所述苯基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-SO2-苯基，其中所述苯基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C1-6烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C1烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C1烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C1烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C2烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C2烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C2烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C3烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C3烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C4烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C4烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C5烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C5烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C5烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-C6烷基，其中所述烷基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中所述芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中所述芳基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)-NH-苯基，其中所述苯基被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，R2是H、CH3、
Figure BDA0003556700210000721
Figure BDA0003556700210000722
Figure BDA0003556700210000731
-CH2CH3、
Figure BDA0003556700210000732
Figure BDA0003556700210000733
在一些实施方案中，R3是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R。
在一些实施方案中，R3是H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OR、SR、S(＝O)2R、C(＝O)R、OC(＝O)R、NR2或CO2R。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R。
在一些实施方案中，R3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤烷基。
在一些实施方案中，R3是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3是C1烷基。在一些实施方案中，R3是C2烷基。在一些实施方案中，R3是C3烷基。在一些实施方案中，R3是C4烷基。在一些实施方案中，R3是C5烷基。在一些实施方案中，R3是C6烷基。
在一些实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R3是乙基。在一些实施方案中，R3是丙基。在一些实施方案中，R3是异丙基。在一些实施方案中，R3是丁基。在一些实施方案中，R3是异丁基。在一些实施方案中，R3是仲丁基。在一些实施方案中，R3是叔丁基。在一些实施方案中，R3是戊基。在一些实施方案中，R3是己基。
在另一个实施方案中，R3是C2-6烯基。在另一个实施方案中，R3是C2-6炔基。
在一些实施方案中，R3是C1-6卤烷基。
在一些实施方案中，R3是C1卤烷基。在一些实施方案中，R3是C2卤烷基。在一些实施方案中，R3是C3卤烷基。在一些实施方案中，R3是C4卤烷基。在一些实施方案中，R3是C5卤烷基。在一些实施方案中，R3是C6卤烷基。
在一些实施方案中，R3是卤甲基。在一些实施方案中，R3是卤乙基。在一些实施方案中，R3是卤丙基。在一些实施方案中，R3是正卤丙基。在一些实施方案中，R3是卤异丙基。在一些实施方案中，R3是卤丁基。在一些实施方案中，R3是正卤丁基。在一些实施方案中，R3是卤异丁基。在一些实施方案中，R3是仲卤丁基。在一些实施方案中，R3是叔卤丁基。在一些实施方案中，R3是卤戊基。在一些实施方案中，R3是卤己基。
在一些实施方案中，R3是卤素、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，R3是卤素。
在一些实施方案中，R3是F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，R3是F、Cl或Br。在一些实施方案中，R3是F或Cl。在一些实施方案中，R3是F。在一些实施方案中，R3是Cl。在一些实施方案中，R3是Br。在一些实施方案中，R3是I。
在一些实施方案中，R3是CN。在一些实施方案中，R3是NO2。
在一些实施方案中，R3是-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2和-CO2R。
在一些实施方案中，R3是-OR。在一些实施方案中，R3是SR。在一些实施方案中，R3是S(＝O)2R。在一些实施方案中，R3是C(＝O)R。在一些实施方案中，R3是OC(＝O)R。在一些实施方案中，R3是NR2。在一些实施方案中，R3是CO2R。
在一些实施方案中，每个R4和R4’独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C1烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C2烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C3烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C4烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C5烷基)。在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(叔丁氧基)。在一些实施方案中，R4是-C(＝O)-O-(C6烷基)。
在一些实施方案中，R4是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4是C1烷基。在一些实施方案中，R4是C2烷基。在一些实施方案中，R4是C3烷基。在一些实施方案中，R4是C4烷基。在一些实施方案中，R4是C5烷基。在一些实施方案中，R4是C6烷基。
在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，R4是乙基。在一些实施方案中，R4是丙基。在一些实施方案中，R4是异丙基。在一些实施方案中，R4是丁基。在一些实施方案中，R4是异丁基。在一些实施方案中，R4是仲丁基。在一些实施方案中，R4是叔丁基。在一些实施方案中，R4是戊基。在一些实施方案中，R4是己基。
在一些实施方案中，R4是C2-6烯基。在一些实施方案中，R4是C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4是C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4是C3环烷基。在一些实施方案中，R4是C4环烷基。在一些实施方案中，R4是C5环烷基。在一些实施方案中，R4是C6环烷基。
在一些实施方案中，R4是环丙基。在一些实施方案中，R4是环丁基。在一些实施方案中，R4是环戊基。在一些实施方案中，R4是环己基。
在一些实施方案中，R4’是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4’是H。
在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C1烷基)。在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C2烷基)。在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C3烷基)。在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C4烷基)。在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C5烷基)。在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(叔丁氧基)。在一些实施方案中，R4’是-C(＝O)-O-(C6烷基)。
在一些实施方案中，R4’是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4’是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4’是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R4’是C1烷基。在一些实施方案中，R4’是C2烷基。在一些实施方案中，R4’是C3烷基。在一些实施方案中，R4’是C4烷基。在一些实施方案中，R4’是C5烷基。在一些实施方案中，R4’是C6烷基。
在一些实施方案中，R4’是甲基。在一些实施方案中，R4’是乙基。在一些实施方案中，R4’是丙基。在一些实施方案中，R4’是异丙基。在一些实施方案中，R4’是丁基。在一些实施方案中，R4’是异丁基。在一些实施方案中，R4’是仲丁基。在一些实施方案中，R4’是叔丁基。在一些实施方案中，R4’是戊基。在一些实施方案中，R4’是己基。
在一些实施方案中，R4’是C2-6烯基。在一些实施方案中，R4’是C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4’是C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4’是C3环烷基。在一些实施方案中，R4’是C4环烷基。在一些实施方案中，R4’是C5环烷基。在一些实施方案中，R4’是C6环烷基。
在一些实施方案中，R4’是环丙基。在一些实施方案中，R4’是环丁基。在一些实施方案中，R4’是环戊基。在一些实施方案中，R4’是环己基。
在一些实施方案中，R4和R4’与R4和R4’所连接的氮原子一起形成C5-7杂环。
在一些实施方案中，R4和R4’与R4和R4’所连接的氮原子一起形成C5-6杂环。在一些实施方案中，R4和R4’与R4和R4’所连接的氮原子一起形成C6-7杂环。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基或-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基或-(C3-6环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基或-(C3-6环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5元杂环基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(6元杂环基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(6元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(6元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(7元杂环基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(7元杂环基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是5至7元杂环基。
在一些实施方案中，R5是任选地被一个或多个C1-6烷基取代的5至7元杂环基。
在一些实施方案中，R5是被一个或多个C1-6烷基取代的5至7元杂环基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C1-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C1烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C1烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C2-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C2烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C2烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C3-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C3烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C3烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C4-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C4烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C4烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C5-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C5烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C5烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(5至7元杂环基)-C6烷基，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3环烷基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C4环烷基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C4环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C4环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C5环烷基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C5环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C5环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C6环烷基)-C0-6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C6环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C6环烷基)-C0-6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R5是C3-6环烷基，任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是C3-6环烷基，被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C1-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C1烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C1烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C2-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C2烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C2烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C3-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C3烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C3烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C4-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C4烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C4烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C5-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C5烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C5烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C6-烷基。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-(C3-6环烷基)-C6烷基，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(5元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(6元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(6元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(6元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C1-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C1-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C1-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C2-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C2-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C2-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C3-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C3-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C3-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C4-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C4-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C4-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C5-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C5-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C5-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C6-烷基-(5至7元杂环基)。
在一些实施方案中，R5是-C6-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C6-烷基-(5至7元杂环基)，其中由R5表示的烷基或杂环基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C3环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C3环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C3环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C4环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C4环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C4环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C5环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C5环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C5环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C0-6-烷基-(C6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C1-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C1-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C1-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C2-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C2-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C2-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C3-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C3-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C3-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C4-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C4-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C4-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C5-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C5-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C5-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C6-烷基-(C3-6环烷基)。
在一些实施方案中，R5是-C6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5是-C6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基或环烷基被一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，每个R独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，每个R独立地是H。
在一些实施方案中，每个R独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，每个R独立地是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R是C1-6烷基。在一些实施方案中，R是C1烷基。在一些实施方案中，R是C2烷基。在一些实施方案中，R是C3烷基。在一些实施方案中，R是C4烷基。在一些实施方案中，R是C5烷基。在一些实施方案中，R是C6烷基。
在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是丙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R是丁基。在一些实施方案中，R是异丁基。在一些实施方案中，R是仲丁基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是戊基。在一些实施方案中，R是己基。
在一些实施方案中，R是C2-6烯基。在一些实施方案中，R是C2-6炔基。
在一些实施方案中，每个R独立地是C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R是C3环烷基。在一些实施方案中，R是C4环烷基。在一些实施方案中，R是C5环烷基。在一些实施方案中，R是C6环烷基。
在一些实施方案中，R是环丙基。在一些实施方案中，R是环丁基。在一些实施方案中，R是环戊基。在一些实施方案中，R是环己基。
应理解，对于式I'或式I的化合物，X、Y、Z、R1、R1'、R2、R3、R4、R4'、R5或n在适用的情况下可各自选自本文所述的组，并且本文针对X、Y、Z、R1、R1'、R2、R3、R4、R4'、R5或n中的任一个所述的任何组在适用的情况下，可以与本文针对X、Y、Z、R1、R1'、R2、R3、R4、R4'、R5或n中的其余一个或多个所述的任何组组合。在一些实施方案中，上述变量中的任一个可以与上述其他变量中的任一个组合。
在一些实施方案中，式I'或式I的化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id、Id'、Ie、If、Ig或Ih：
Figure BDA0003556700210000901
Figure BDA0003556700210000911
或其药学上可接受的盐，其中R1、R1'、R2和n如本文所述，且其中环A是任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基。
在一些实施方案中，化合物具有式Ia或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Ib或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Ic或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Id或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Id’或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Ie或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式If或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Ig或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有式Ih或是其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I'化合物是式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id'、式Ie、式If、式Ig或式Ih的化合物或其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I'化合物是式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id'、式Ie、式If、式Ig或式Ih的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I'化合物是式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id'、式Ie、式If、式Ig或式Ih的化合物。
在一些实施方案中，式Ia化合物选自表1:
Figure BDA0003556700210000921
表1：式Ia化合物
Figure BDA0003556700210000931
Figure BDA0003556700210000941
在一些实施方案中，式Ib化合物选自表2：
Figure BDA0003556700210000942
表2：式Ib化合物
Figure BDA0003556700210000951
在一些实施方案中，式Ic化合物选自表3：
Figure BDA0003556700210000952
表3：式Ic化合物
Figure BDA0003556700210000953
Figure BDA0003556700210000961
在一些实施方案中，式Id’化合物选自表4：
Figure BDA0003556700210000962
表4：式Id'化合物
Figure BDA0003556700210000963
Figure BDA0003556700210000971
Figure BDA0003556700210000981
在一些实施方案中，式Ie化合物选自表5：
Figure BDA0003556700210000982
表5：式Ie化合物
Figure BDA0003556700210000983
Figure BDA0003556700210000991
在一些实施方案中，式If化合物选自表6：
Figure BDA0003556700210000992
表6：式If化合物
Figure BDA0003556700210000993
在一些实施方案中，式Ig化合物选自表7：
Figure BDA0003556700210001001
表7：式Ig化合物
Figure BDA0003556700210001002
在一些实施方案中，式Ih化合物选自表8：
Figure BDA0003556700210001003
表8：式Ih化合物
Figure BDA0003556700210001004
在一些实施方案中，化合物选自表9中的化合物。
在一些实施方案中，化合物选自表9中所述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物选自表9中所述的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物选自表9中所述的化合物的前药及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物选自表9中所述的化合物。
表9
Figure BDA0003556700210001011
Figure BDA0003556700210001021
Figure BDA0003556700210001031
Figure BDA0003556700210001041
Figure BDA0003556700210001051
Figure BDA0003556700210001061
Figure BDA0003556700210001071
Figure BDA0003556700210001081
Figure BDA0003556700210001091
Figure BDA0003556700210001101
Figure BDA0003556700210001111
Figure BDA0003556700210001121
Figure BDA0003556700210001131
Figure BDA0003556700210001141
在一些实施方案中，化合物是表1-9中所述的任一种化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是表9中所述的任一种化合物的药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了作为本文所公开的式的任一种化合物的同位素衍生物(例如同位素标记的化合物)的化合物。
在一些实施方案中，化合物是表9中所述的任一种化合物的同位素衍生物及其前药和药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是表9中所述的任一种化合物的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是表9中所述的化合物的任一种前药的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是表9中所述的任一种化合物的同位素衍生物。
应当理解，同位素衍生物可以使用多种本领域公认的技术中的任一种来制备。例如，同位素衍生物通常可以通过执行方案中和/或本文所述的实施例中公开的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
在一些实施方案中，同位素衍生物是氘标记的化合物。
在一些实施方案中，同位素衍生物是本文所公开的式的任一种化合物的氘标记的化合物。
如本文所用，术语“同位素衍生物”是指其中一个或多个原子被同位素富集或标记的化合物的衍生物。例如，与相应的式I'或式I化合物相比，式I'或式I化合物的同位素衍生物在一种或多种同位素方面是同位素富集的，或用一种或多种同位素标记。在一些实施方案中，同位素衍生物富集或标记有一个或多个选自2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P和34S的原子。在一些实施方案中，同位素衍生物是氘标记的化合物(即，关于其一个或多个原子富集2H)。在一些实施方案中，化合物是18F标记的化合物。在一些实施方案中，化合物是123I标记的化合物、124I标记的化合物、125I标记的化合物、129I标记的化合物、131I标记的化合物、135I标记的化合物或其任何组合。在一些实施方案中，化合物是33S标记的化合物、34S标记的化合物、35S标记的化合物、36S标记的化合物或其任何组合。
应了解，18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S标记的化合物可以使用多种本领域公认的技术中的任一种来制备。例如，氘标记的化合物通常可以通过执行方案中和/或本文所述的实施例中公开的程序，通过用18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
含有上述18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和36S原子中的一种或多种的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围内。另外，用同位素(例如，18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S)的取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)。
本文所述的化合物可以具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可以独立地以(R)或(S)构型存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物以光学活性形式或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗有用特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过使用重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。在一些实施方案中，一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗性化合物。在其他实施方案中，本文所述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式来制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或分离对映异构体和/或非对映异构体的混合物。化合物及其异构体的拆分可通过任何方式实现，包括但不限于化学过程、酶促过程、分步结晶、蒸馏和色谱法。
本文所述的方法和制剂包括使用具有本文所述的任何化合物的结构的化合物的N-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂化物、无定形相和/或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如乙醇)溶剂化物、乙酸酯等。在一些实施方案中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂诸如水和乙醇的溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文所提供的化合物的范围内。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的剂。在一些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为该化合物的生物、药学或治疗活性形式。在其他实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物、药学或治疗活性形式。
在一些实施方案中，例如本文所述化合物的芳环部分上的位点易受各种代谢反应的影响。在芳环结构上加入适当的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在一些实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适取代基是(仅作为示例)氘、卤素或烷基。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物及具有不同取代基的其他相关化合物是使用本文所述的技术和材料合成的，并且描述于例如以下文献中：Fieser&Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of CarbonCompounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),Larock's ComprehensiveOrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced OrganicChemistry第4版,(Wiley 1992)；Carey&Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版,A卷和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green&Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis第3版，(Wiley 1999)(所有这些内容均通过引用并入以用于此类公开)。用于制备如本文所述的化合物的一般方法通过使用合适的试剂和条件进行修改，以引入如本文提供的式中所见的各种部分。
本文所述的化合物使用任何合适的程序从可由商业来源获得的化合物开始合成，或使用本文所述的程序制备。
在一些实施方案中，反应性官能团诸如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基被保护以避免它们不希望地参与反应。保护基用于封闭一些或所有反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到保护基被去除。在其他实施方案中，每个保护基可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异去除的要求。
在一些实施方案中，保护基通过酸、碱、还原条件(例如像氢解)和/或氧化条件去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团对酸不稳定，并且在受Cbz基团(可通过氢解去除)和Fmoc基团(碱不稳定)保护的氨基存在下用于保护羧基和羟基反应性部分。在被酸不稳定基团(例如氨基甲酸叔丁酯)或对酸和碱均稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺存在下，羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定基团(诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基)封闭。
在一些实施方案中，羧酸和羟基反应性部分被可水解去除的保护基诸如苄基封闭，而能够与酸形成氢键的胺基团被碱不稳定基团诸如Fmoc封闭。羧酸反应性部分通过转化为本文例示的简单酯化合物(包括转化为烷基酯)来保护，或者用可氧化去除的保护基诸如2,4-二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷酯封闭。
烯丙基封闭基在酸保护基和碱保护基存在下可能有用，因为前者是稳定的，且随后会被金属或pi-酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基存在下，用钯催化的反应将烯丙基封闭的羧酸脱保护。另一种形式的保护基是连接有化合物或中间体的树脂。只要残基附着在树脂上，该官能团就会被封闭并且不会反应。一旦从树脂中释放出来，官能团就可以进行反应。
在一些实施方案中，封闭基/保护基可以选自：
Figure BDA0003556700210001191
其他保护基以及适用于创建保护基及其去除的技术的详细说明描述于以下文献中：Greene&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994，这些内容通过引用并入本文以用于此类公开。
生物测定
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，就可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征以确定化合物是否具有生物活性。例如，分子可以通过常规测定来表征，包括但不限于下面描述的那些测定，以确定它们是否具有预测活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速使用此类测定的分析。因此，可使用本领域已知的技术快速筛选本文所述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker及美国专利号5,763,263中。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于以下描述的那些。
各种体外或体内生物测定可适用于检测本公开化合物的效果。这些体外或体内生物测定可包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定及本文所述的测定。
在一些实施方案中，生物测定是细胞活力测定、克隆源性存活测定、表面等离子体共振测定、荧光淬灭测定、D环形成测定或吖啶橙置换测定。
在一些实施方案中，生物测定在本文的实施例中描述。
RAD52抑制剂在BRCA缺陷型癌症中的适用性可见于Chandramouly,Gurushankar等人“Small-Molecule Disruption of RAD52 Rings as a Mechanism for PrecisionMedicine in BRCA-Deficient Cancers.”Chemistry&Biology第22卷,11(2015):1491-1504中，其中图3A描绘了在用10μM 6-羟基多巴胺(6-OH-多巴)处理后来自胰腺腺癌细胞系CAPAN-1的BRCA健全(黑色)和缺陷(灰色)细胞的活力。图3B描绘了在用5μM 6-OH-多巴处理后来自BRCA1缺陷型三阴性乳腺癌细胞系HCC1937的BRCA健全(黑色)和缺陷(灰色)细胞的活力。图3C描绘了在用6-OH-多巴处理后来自具有BRCA1/2低表达的患者的急性髓系白血病(AML)细胞的克隆源性存活。图3D描绘了在用6-OH-多巴处理后来自具有BRCA1低表达的患者的慢性骨髓性白血病(CML)细胞的克隆源性存活。图3E描绘了在用6-OH-多巴处理后来自细胞系MDA-MB-436的BRCA1缺陷型乳腺癌细胞的克隆源性存活。图3A、3B、3C、3D和3E改编自。
RAD52抑制剂的适用性示于图4中，该图描绘了在指定浓度的5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸存在下BRCA1空HCC1937细胞(灰点)及其BRCA1重构对应物(黑点)的生长(改编自Sullivan,Katherine等人“Identification of a Small Molecule Inhibitor ofRAD52 by Structure-Based Selection.”PloS one第11卷,1e0147230.2016年1月19日)。
治疗方法
在一些方面，本公开提供了一种调节RAD52活性(例如，体外或体内)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的本文所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的本文所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些实施方案中，疾病或病症与所牵涉的RAD52活性相关。在一些实施方案中，疾病或病症是其中牵涉RAD52活性的疾病或病症。
在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。
在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种用于调节RAD52活性(例如，体外或体内)的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗本文所公开的疾病或病症的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种本公开化合物或其药学上可接受的盐，它们是用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的。
在一些方面，本公开提供了一种本公开化合物或其药学上可接受的盐，它们是用于治疗有需要的受试者的癌症的。
在一些方面，本公开提供了一种本公开化合物或其药学上可接受的盐，它们是用于治疗或预防有需要的受试者的乳腺癌的。
在一些方面，本公开提供了一种本公开化合物或其药学上可接受的盐，它们是用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的。
在一些方面，本公开提供了一种本公开化合物或其药学上可接受的盐，它们是用于治疗或预防有需要的受试者的卵巢癌的。
在一些方面，本公开提供了一种本公开化合物或其药学上可接受的盐，它们是用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供调节RAD52活性(例如，体外或体内)用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防本文所公开的疾病或病症用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗本文所公开的疾病或病症用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防有需要的受试者的癌症用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗有需要的受试者的癌症用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防有需要的受试者的乳腺癌用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗有需要的受试者的乳腺癌用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防有需要的受试者的卵巢癌用的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗有需要的受试者的卵巢癌用的药剂的用途。
本公开提供了用作RAD52活性调节剂的化合物。
在一些实施方案中，本公开化合物抑制RAD52。
在一些实施方案中，调节是抑制。
本公开化合物的有效性可以通过行业接受的测定/疾病模型根据本领域中描述的阐明相同内容的标准实践来确定并且见于当前的常识中。
本公开还提供了一种治疗需要这种治疗的患者中牵涉到RAD52活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
本公开包括一种使用式I'或式I的化合物来治疗癌症的方法。本公开包括一种使用式I'化合物来治疗癌症的方法。本公开包括一种使用式I化合物来治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括抑制有需要的受试者中的RAD52，从而治疗受试者的癌症。
在一些实施方案中，癌症具有功能失调的RAD52活性。
在一些实施方案中，癌症具有功能失调的BRCA1、BRCA2、PALB2或RAD51横向同源物(例如，RAD51D或XRCC3)活性。在一些实施方案中，癌症具有功能失调的BRCA1活性。在一些实施方案中，癌症具有功能失调的BRCA2活性。在一些实施方案中，癌症具有功能失调的PALB2活性。在一些实施方案中，癌症具有功能失调的RAD51横向同源物(例如，RAD51D或XRCC3)活性。
在一些实施方案中，功能失调是突变。在一些实施方案中，功能失调是组成性下调。
在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌、肺癌、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)包括胃肠癌、胃食管癌、胰腺癌、脑癌、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer/renal cancer)、***癌、肝癌、胆道癌、***癌、***癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或头颈癌。
在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。
在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌具有BRCA1和/或BRCA2突变。在一些实施方案中，卵巢癌具有BRCA1和BRCA2突变。在一些实施方案中，卵巢癌具有BRCA1或BRCA2突变。在一些实施方案中，卵巢癌具有BRCA1突变。在一些实施方案中，卵巢癌具有BRCA2突变。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌具有BRCA1和/或BRCA2突变。在一些实施方案中，乳腺癌具有BRCA1和BRCA2突变。在一些实施方案中，乳腺癌具有BRCA1或BRCA2突变。在一些实施方案中，乳腺癌具有BRCA1突变。在一些实施方案中，乳腺癌具有BRCA2突变。在一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺腺癌。
在一些实施方案中，癌症是脑癌。在一些实施方案中，脑癌是胶质母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，白血病是急性髓系白血病、慢性骨髓性白血病或慢性骨髓性白血病。
在一些实施方案中，白血病是急性髓系白血病。在一些实施方案中，白血病是慢性骨髓性白血病。在一些实施方案中，白血病是慢性骨髓性白血病。
在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。
在一些实施方案中，受试者具有BRCA1和/或BRCA2突变。
在一些实施方案中，受试者具有BRCA1和BRCA2突变。在一些实施方案中，受试者具有BRCA1或BRCA2突变。在一些实施方案中，受试者具有BRCA1突变。在一些实施方案中，受试者具有BRCA2突变。
本文所述的实施例证明RAD52的抑制导致BRCA-1和/或BRCA-2缺陷型细胞的死亡。
在一些实施方案中，癌症包含PARP抑制剂抗性细胞。
在一些实施方案中，受试者先前已被施用PARP抑制剂。在一些实施方案中，受试者对PARP抑制剂具有抗性。
在一些实施方案中，癌症包含同源重组DNA损伤修复突变。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的RAD52相关疾病或病症的方法包括施用至少一种式I'或式I的化合物。在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的RAD52相关疾病或病症的方法包括施用至少一种式I'化合物。在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的RAD52相关疾病或病症的方法包括施用至少一种式I化合物。在一些实施方案中，RAD52相关疾病或病症是本文所述的任何癌症。
本文所述的方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物，其任选地配制于药物组合物中。在一些实施方案中，存在于药物组合物中的治疗有效量的至少一种本文所述的化合物是药物组合物中唯一的治疗活性化合物。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用一种治疗癌症的额外治疗剂。
在一些实施方案中，与在治疗受试者的癌症中获得类似结果所需的单独额外治疗剂的剂量相比，向受试者施用本文所述的化合物允许施用较低剂量的额外治疗剂。例如，在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物增强额外治疗性化合物的活性，从而允许较低剂量的额外治疗性化合物以提供相同的效果。
在一些实施方案中，将本文所述的一种或多种化合物与治疗剂共施用于受试者。在其他实施方案中，将本文所述的一种或多种化合物与治疗剂共配制并共施用于受试者。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在其他实施方案中，哺乳动物是人。
组合疗法
在本文所述的方法中有用的化合物可以与一种或多种可用于治疗癌症的额外治疗剂组合使用。这些额外的治疗剂可以包括本领域技术人员可商购或合成可得的化合物。已知这些额外的治疗剂可治疗或减轻癌症的症状。
在非限制性实例中，可用于本发明中的化合物可与一种或多种以下治疗剂组合使用：厄洛替尼(
Figure BDA0003556700210001271
Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(
Figure BDA0003556700210001272
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS编号51-21-8)、吉西他滨(
Figure BDA0003556700210001273
Lilly)、PD-0325901(CAS编号391210-10-9,Pfizer)、顺铂(顺式-二胺，二氯铂(II)，CAS编号15663-27-1)、卡铂(CAS编号41575-94-4)、紫杉醇(
Figure BDA0003556700210001274
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、培美曲塞(
Figure BDA0003556700210001276
Figure BDA0003556700210001275
Eli Lilly)、曲妥珠单抗(
Figure BDA0003556700210001277
Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS编号85622-93-1，
Figure BDA0003556700210001278
Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，
Figure BDA00035567002100012710
Figure BDA0003556700210001279
)和多柔比星(
Figure BDA00035567002100012712
Figure BDA00035567002100012711
)、Akti-1/2、HPPD、雷帕霉素、奥沙利铂(
Figure BDA00035567002100012716
Sanofi)、硼替佐米(
Figure BDA00035567002100012713
Millennium Pharm.)、索坦(
Figure BDA00035567002100012715
SU11248,Pfizer)、来曲唑(
Figure BDA00035567002100012714
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(G
Figure BDA0003556700210001281
Novartis)、XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244,Array BioPharma,AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(
Figure BDA0003556700210001283
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0003556700210001284
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA0003556700210001282
GSK572016,Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SARASARTM,SCH 66336,Schering Plough)、索拉非尼(
Figure BDA0003556700210001285
BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非替尼(
Figure BDA0003556700210001286
AstraZeneca)、伊立替康(
Figure BDA0003556700210001287
CPT-11,Pfizer)、替比法尼(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(不含Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)、凡德他尼(rINN,ZD6474,
Figure BDA00035567002100012812
AstraZeneca)、苯丁酸氮芥、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、替西罗莫司(TO
Figure BDA0003556700210001288
Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺(
Figure BDA00035567002100012810
Figure BDA0003556700210001289
Telik)、噻替哌和环磷酰胺
Figure BDA00035567002100012811
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与放射疗法组合使用。在其他实施方案中，施用本文所述化合物与应用放射疗法的组合在治疗或预防癌症方面比单独应用放射疗法更有效。在其他实施方案中，施用本文所述化合物与应用放射疗法的组合允许使用较低量的放射疗法来治疗受试者。
在一些实施方案中，当如本文所述的化合物与一种或多种额外治疗剂或化合物一起施用时观察到协同效应。例如，可以使用合适的方法计算协同效应，例如像Sigmoid-Emax方程(Holford&Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Loewe可加性方程(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)及中值效应方程(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。上面提到的每个方程都可以应用于实验数据以生成相应的图表，以帮助评估药物组合的效果。与上面提到的方程相关的相应图表分别是浓度效应曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
施用/剂量/制剂
施用方案可能影响有效量的构成。治疗制剂可以在癌症发作之前或之后施用于受试者。此外，可以每天或依次施用多个分开的剂量以及交错的剂量，或者可以连续输注该剂量，或者可以是推注。此外，治疗制剂的剂量可以根据治疗或预防情况的需要按比例增加或减少。
可以使用已知程序，以有效治疗患者癌症的剂量和时间段将本文所述的组合物施用于患者，优选哺乳动物，更优选人。达到治疗效果所必需的治疗性化合物的有效量可根据以下因素而变化：诸如患者的疾病或病症的状态；患者的年龄、性别和体重；以及治疗性化合物治疗患者癌症的能力。可调整给药方案以提供最佳治疗反应。例如，可以每天施用几个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的需要按比例减少剂量。本文所述的治疗性化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约1至5,000mg/kg体重/天。本领域普通技术人员无需过多实验就能够研究相关因素并确定治疗性化合物的有效量。
可改变本文所述的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得有效实现针对特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应且对患者无毒性的活性成分的量。
具体而言，所选剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、施用时间、化合物的***速率、治疗持续时间、与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料、接受治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史、以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师，例如内科医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以低于实现所需治疗效果所需的水平开始在药物组合物中使用的本文所述化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现所需效果。
在一些实施方案中，有利地以剂量单位形式配制化合物以便于施用和统一剂量。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理离散单位；每个单位包含经计算可产生所需治疗效果的预定量的治疗性化合物以及所需的药物媒介物。本文所述的一种或多种化合物的剂量单位形式由以下指示并直接取决于：(a)治疗性化合物的独特特征和要达到的特定治疗效果，及(b)在本领域中混合/配制这样的治疗性化合物所固有的局限性。
在一些实施方案中，本文所述的组合物使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体。
载体可为溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、和植物油。适当的流动性可例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇诸如甘露糖醇和山梨糖醇。可通过在组合物中纳入延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝或明胶，来实现可注射组合物的延长吸收。
在一些实施方案中，将本文所述的组合物以每天一至五次或更多次的剂量施用于患者。在其他实施方案中，将本文所述的组合物以包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至每周一次和每两周一次的剂量范围施用于患者。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本文所述的各种组合组合物的施用频率因个体而异，这取决于许多因素，包括但不限于年龄、待治疗的疾病或病症、性别、总体健康状况等因素。因此，不应将本文所述的化合物和组合物的施用视为限于任何特定的剂量方案，并且要施用给任何患者的精确剂量和组合物由主治医师在考虑与患者有关的所有其他因素的情况下确定。
供施用的本文所述的一种或多种化合物可在以下范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约350μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg，以及介于其间的任何及所有全部或部分增量。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方案中，本文所述的组合物中使用的本文所述的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方案中，如本文所述的第二化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg，以及其任何及所有全部或部分增量。
在一些实施方案中，如本文所述的组合物是包装过的药物组合物，其包含容器，所述容器容纳单独或与第二药剂组合的治疗有效量的本文所述的化合物；以及使用所述化合物来治疗、预防或减轻患者的疾病或病症的一种或多种症状的说明书。
制剂可以与常规赋形剂混合使用，即适用于经口、肠胃外、鼻腔、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其他合适施用方式的药学上可接受的有机或无机载体物质。药物制剂可以被灭菌并且如果需要，可以与辅助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压缓冲液的盐、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。如果需要，它们也可以与其他活性剂，例如其他镇痛剂组合。
本文所述的任何组合物的施用途径包括经口、鼻腔、直肠、***内、肠胃外、颊、舌下或局部。用于本文所述的组合物中的化合物可被配制来通过任何合适的途径施用，诸如经口或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、***(例如，经***和***周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
在一些实施方案中，合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶锭、糖锭、分散剂、混悬液、溶液、糖浆、颗粒、珠、透皮贴剂、凝胶、粉剂、微丸、乳浆剂、锭剂、霜剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、盘剂、栓剂、用于鼻腔或经口施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉剂或气溶胶制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，本文所述的制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。
经口施用
在口服应用的一些实施方案中，片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和胶囊锭是合适的。意图供口服使用的组合物可根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种选自由适于制造片剂的惰性、无毒药用赋形剂组成的组的剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉；粘合剂，诸如淀粉；及润滑剂，诸如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的技术被包衣以达成精致或延迟活性成分的释放。口服制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于经口施用，本文所述的一种或多种化合物可以是通过常规方式与以下药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊形式：诸如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。如果需要，可以使用合适的方法和包衣材料对片剂进行包衣，例如可从Colorcon,West Point,Pa.获得的OPA DRYTM薄膜包衣***(例如，OPADRYTM OY型、OYC型、Organic Enteric OY-P型、Aqueous Enteric OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM White,32K18400)。用于经口施用的液体制剂可以是溶液、糖浆或混悬液的形式。液体制剂可以通过常规方法用以下药学上可接受的添加剂制备，诸如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或***胶)；非水性媒介物(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
如本文所述的组合物可以适于经口或颊施用的制剂形式制备、包装或出售。包含如本文所述的化合物的片剂可以例如通过压制或模制活性成分，任选地与一种或多种额外成分一起制成。压制片剂可以通过在合适的装置中压制自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒制剂，任选地与粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂中的一种或多种混合，来制备。模制片剂可以通过在合适的装置中模制活性成分、药学上可接受的载体和至少足以润湿混合物的液体的混合物来制备。用于制造片剂的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、造粒和崩解剂、分散剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
在一些实施方案中，合适的分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188。一种或多种分散剂可各自以相对于剂型重量约0.01％w/w至约90％w/w的量单独存在于组合物中。一种或多种分散剂可各自以相对于剂型重量至少、大于或小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％w/w的量单独存在于组合物中。
表面活性剂(surface-active agent/surfactant)包括阳离子、阴离子或非离子表面活性剂，或其组合。合适的表面活性剂包括但不限于山嵛基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯扎溴铵、碳烯十溴铵、西他氯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、氯化十六烷基吡啶、二癸基二甲基氯化铵、二甲基双十八烷基溴化铵、二甲基双十八烷基氯化铵、度米芬(domiphenbromide)、月桂基甲基葡萄糖-10羟丙基二氯铵、四甲基氢氧化铵、通佐溴铵(thonzoniumbromide)、司拉氯铵(stearalkoniumchloride)、奥替尼啶二盐酸盐(octenidinedihydrochloride)、奥拉氟(olaflur)、N-油烯基-1,3-丙二胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、烷基苯磺酸盐、月桂基硫酸铵、全氟壬酸铵、多库酯、椰油二乙酸二钠、月桂醇聚醚硫酸镁、全氟丁烷磺酸、全氟壬酸、全氟辛烷磺酸、全氟辛酸、月桂基硫酸钾、烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、肉豆蔻醇硫酸钠、壬酰氧基苯磺酸钠、烷醇聚醚硫酸钠、硬脂酸钠、磺基琥珀酸钠、聚西托醇1000、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、椰油酰胺二乙醇胺、椰油酰胺单乙醇胺、癸基葡糖苷、癸基聚葡糖、单硬脂酸甘油酯、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇CA-630、异鲸蜡醇聚醚-20、月桂基葡糖苷、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇P-40、壬苯醇醚-9、壬苯醇醚、壬基苯氧基聚乙氧基乙醇(NP-40)、八甘醇单十二烷基醚、N-辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、辛基葡糖苷、油醇、PEG-10向日葵甘油酯、五甘醇单十二烷基醚、聚多卡醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、聚乙氧基化牛脂胺、聚甘油聚蓖麻油酸酯、聚山梨酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、山梨糖醇酐、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、硬脂醇、表面活性素、Triton X-100和Tween 80。一种或多种表面活性剂可各自以相对于剂型重量约0.01％w/w至约90％w/w的量单独存在于组合物中。一种或多种表面活性剂可各自以相对于剂型重量至少、大于或小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％w/w的量单独存在于组合物中。
在一些实施方案中，合适的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠、
Figure BDA0003556700210001351
80(75％α-乳糖一水合物和25％纤维素粉)、甘露糖醇、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、氯化钠、滑石、无水乳糖和粒状乳糖。一种或多种稀释剂可各自以相对于剂型重量约0.01％w/w至约90％w/w的量单独存在于组合物中。一种或多种稀释剂可各自以相对于剂型重量至少、大于或小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％w/w的量单独存在于组合物中。
在一些实施方案中，合适的造粒和崩解剂包括但不限于蔗糖、共聚维酮、玉米淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、纤维素、羧甲基纤维素钙、胶体二氧化硅、交联聚维酮和海藻酸。一种或多种造粒或崩解剂可各自以相对于剂型重量约0.01％w/w至约90％w/w的量单独存在于组合物中。一种或多种造粒或崩解剂可各自以相对于剂型重量至少、大于或小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％w/w的量单独存在于组合物中。
在一些实施方案中，合适的粘合剂包括但不限于明胶、***胶、预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、无水乳糖、乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、聚丙烯酰胺、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、明胶、聚乙二醇。一种或多种粘合剂可各自以相对于剂型重量约0.01％w/w至约90％w/w的量单独存在于组合物中。一种或多种粘合剂可各自以相对于剂型重量至少、大于或小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％w/w的量单独存在于组合物中。
在一些实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、月桂醇醚硫酸钠、苯甲酸钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅和滑石。一种或多种润滑剂可各自以相对于剂型重量约0.01％w/w至约90％w/w的量单独存在于组合物中。一种或多种润滑剂可各自以相对于剂型重量至少、大于或小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％w/w的量单独存在于组合物中。
片剂可以是未包衣的，或者它们可以使用已知方法被包衣以实现在受试者胃肠道中的延迟崩解，从而提供活性成分的持续释放和吸收。举例来说，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料可用于包衣片剂。进一步举例来说，片剂可以使用美国专利号4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的方法进行包衣，以形成渗透控制释放片剂。片剂还可包含甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或这些试剂的一些组合，以提供药学上精致和可口的制剂。
片剂也可以被肠溶包衣，使得包衣在某个pH值下开始溶解，诸如在约pH 5.0至约pH 7.5下，从而释放如本文所述的化合物。包衣可包含例如具有酸性或碱性基团的
Figure BDA0003556700210001361
L、S、FS和/或E聚合物以允许在特定位置释放如本文所述的化合物，包括在肠的任何所需部分。包衣还可以包含例如具有阳离子或中性基团的
Figure BDA0003556700210001362
Figure BDA0003556700210001371
RL和/或RS聚合物以允许通过非pH依赖性溶胀来在时间上控制释放如本文所述的化合物。
肠胃外施用
对于肠胃外施用，如本文所述的化合物可被配制用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量和/或连续输注形式施用。可以使用在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，任选地包含其他配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。无菌不挥发性油在常规上用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物适用于制备注射剂，天然药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油也一样，任选地以它们的聚氧乙烯化形式存在。这些油溶液或混悬液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph.Helv或类似醇。
额外的施用形式
适用于本文所述的一种或多种化合物和组合物的额外剂型包括美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837；和5,007,790中描述的剂型。适用于本文所述的一种或多种化合物和组合物的额外剂型还包括如美国专利申请号20030147952；20030104062；20030104053；20030044466；20030039688；和20020051820中所述的剂型。适用于本文所述的一种或多种化合物和组合物的额外剂型还包括如PCT申请号WO 03/35041；WO 03/35040；WO 03/35029；WO 03/35177；WO 03/35039；WO 02/96404；WO02/32416；WO 01/97783；WO 01/56544；WO 01/32217；WO 98/55107；WO 98/11879；WO 97/47285；WO 93/18755；和WO 90/11757中所述的剂型。
控制释放制剂和药物递送***
在一些实施方案中，本文所述的制剂可以是但不限于短期、快速抵消(rapid-offset)以及受控的，例如持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放以其常规意义使用，是指药物制剂可以在一段延长的时间内逐渐释放药物，并且可能(尽管不一定)导致药物在一段延长的时间内大体恒定的血液水平。该时间段可以长达一个月或更长时间并且应该是比以推注形式施用的相同量的剂更长的释放。
对于持续释放，化合物可以与合适的聚合物或疏水材料一起配制，从而为化合物提供持续释放特性。因此，用于本文所述方法的化合物可以微粒形式例如通过注射施用或以薄片或以圆盘形式通过植入施用。
在一些实施方案中，待使用的剂型可提供作为使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体或微球体或其组合缓慢释放或控制释放其中的一种或多种活性成分，以提供按不同比例的所需释放曲线。可易于选择本领域普通技术人员已知的合适的控制释放制剂(包括本文所述的那些)，以便与本文所述的药物组合物一起使用。因此，适用于经口施用的单一单位剂型，诸如适于控制释放的片剂、胶囊、胶囊锭和囊片，涵盖在本文所述的组合物和剂型中。
大多数控制释放的药物产品都有一个共同目标，即改善药物疗法，使得优于其非受控对应物所达到的。理想情况下，在医学治疗中使用优化设计的控制释放制剂的特点是使用最少的药物在最短的时间内治愈或控制病情。控制释放制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控制释放制剂可用于影响起效时间或其他特征，诸如药物的血液水平，从而影响副作用的发生。
大多数控制释放制剂的设计初衷是先释放一定量的药物，迅速产生所需的治疗效果，然后逐渐并持续释放其他量的药物，以在延长的时间内保持这种治疗效果水平。为了在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放，以取代被代谢和从体内排出的药物量。
活性成分的控制释放可受各种诱导因子的刺激，例如pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。术语“控制释放的组分”在本文中被定义为一种或多种化合物，包括但不限于聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体或微球体或其组合，其促进活性成分的控制释放。在一些实施方案中，使用持续释放制剂将本文所述的一种或多种化合物单独或与另一种药剂组合施用于患者。在一些实施方案中，使用持续释放制剂将本文所述的一种或多种化合物单独或与另一种药剂组合施用于患者。
术语延迟释放在本文中以其常规意义使用，是指药物制剂在药物施用后的一定延迟之后提供药物的初始释放，并且虽然不是必须的，但可包括从约10分钟至约12小时的延迟。
术语脉冲释放在本文中以其常规意义使用，是指药物制剂以在药物施用后产生药物脉冲式血浆曲线的方式提供药物释放。
术语立即释放以其常规意义使用，是指药物制剂在药物施用后立即释放药物。
如本文所用，短期是指至多并且包括药物施用后约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟及其任何或所有全部或部分增量的任何时间段。
如本文所用，快速抵消是指至多并且包括药物施用后约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟及其任何或所有全部或部分增量的任何时间段。
给药
本文所述的化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者目前的医疗状况以及被治疗患者的癌症进展。熟练技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
本文所述化合物的合适剂量可在每天约0.01mg至约5,000mg范围内，诸如约0.1mg至约1,000mg，例如约1mg至约500mg，诸如每天约5mg至约250mg。该剂量可以单一剂量或多个剂量施用，例如每天1至4次或更多次。当使用多个剂量时，每个剂量的量可以相同或不同。例如，每天1mg的剂量可以作为两个0.5mg的剂量施用，两次给药之间的间隔约为12小时。
应当理解，在非限制性实例中，每天给予的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用。例如，在每隔一天施用时，5mg/天的剂量可以在星期一开始，随后的第一个5mg/天剂量在星期三施用，接下来的第二个5mg/天剂量在星期五施用，依此类推。
在患者状态确实改善的情况下，根据医生的判断，任选地连续给予本文所述的一种或多种化合物；或者，正在施用的药物剂量暂时减少或暂停一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度任选地在2天与1年之间变化，包括(仅作为示例)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假期期间的剂量减少包括10％-100％，包括(仅作为示例)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病情出现改善，必要时施用维持剂量。随后，将施用的剂量或频率或两者降低到使改善的疾病得以保持的水平。在一些实施方案中，患者在症状和/或感染出现任何复发时需要长期的间歇性治疗。
本文所述的化合物可被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的患者的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以用于单个日剂量或多个日剂量之一(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
任选地在细胞培养物或实验动物中确定此类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比为治疗指数，用LD50与ED50的比值表示。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据任选地用于制定用于人中的剂量范围。此类化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量任选地在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。
合成方法
在一些方面，本公开提供了一种制备本公开化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种化合物的方法，其包括一个或多个如本文所述的步骤。
在一些方面，本公开提供了一种可通过用于制备如本文所述的化合物的方法获得或通过其获得或通过其直接获得的化合物。
在一些方面，本公开提供了一种如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法中。
本公开化合物可以通过本领域已知的任何合适的技术来制备。在所附实施例中进一步描述了制备这些化合物的具体方法。
在本文所述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的任何参考合成方法中，应理解所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，可由本领域技术人员选择。
有机合成领域的技术人员可以理解，存在于分子不同部分上的官能团必须与所用的试剂和反应条件相容。
实施例
本申请的一些实施方案可以通过参考以下以说明方式提供的实施例来更好地理解。本申请的范围不限于本文给出的实施例。
出于示例性目的，在实施例中合成并测试了式I'或式I的中性化合物。应当理解，可以使用本领域的常规技术将式I'或式I的中性化合物转化为化合物的相应药学上可接受的盐。
缩写：
BOC 氨基甲酸叔丁酯
BSA 牛血清白蛋白
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA/DIPEA N,N-二异丙基乙胺
ds(DNA) 双链DNA
DTT 二硫苏糖醇
EtOAc 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
Et3N 三乙胺
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBT 羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
HTS 高通量筛选
LC 液相色谱
MeCN 乙腈
MS 质谱
NMR 核磁共振
rt 室温
SDS 十二烷基硫酸钠
ssDNA 单链DNA
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
Tris 三(羟甲基)氨基甲烷
UV 紫外线
UV-VIS 紫外线/可见光
实施例1.本公开化合物的合成
制备式I化合物的一般合成方案
用于制备本文所述化合物的试剂可商购获得或通过文献中所述的标准程序制备。式I'或式I的化合物可通过以下反应方案中的一种产生。
本公开方法的第一方面涉及制备具有式I'或式I的喹啉的方法。
式I'或式I的化合物可以根据方案1-17中概述的方法制备。
Figure BDA0003556700210001431
方案11.从6-胺基团处的反应制备式I'或式I的化合物
因此，适当取代的式(A)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与化合物B(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，任选在有机溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等存在下，任选在冷却或加热(任选用微波辐射)下反应，以提供式I'或式I的化合物。化合物B可以是但不限于硫代异氰酸酯(方案2)、异氰酸酯(方案3)、氨基甲酰氯(方案4)、取代的氨基-2-氧代乙酰氯(方案5)或N'-氰基-N,N-R1R1'-氨基甲酰亚胺苯酯(方案6)。
Figure BDA0003556700210001441
方案22.用硫代异氰酸酯合成硫脲
Figure BDA0003556700210001442
方案33.用异氰酸酯合成脲
Figure BDA0003556700210001443
方案44.用氨基甲硫酰氯或氨基甲酰氯合成硫脲或脲
Figure BDA0003556700210001451
方案55.用取代的氨基-2-氧代乙酰氯合成草酰胺
Figure BDA0003556700210001452
方案66.氰基胍的合成
或者，将适当取代的式(A)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)活化以形成活性中间体，诸如硫代异氰酸酯7(方案7)，或异氰酸酯8(方案8)，或氨基-2-氧代乙酰氯9(方案9)，其可与胺进一步反应，以提供式1-2和4的相应产物，在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等存在下，任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等存在下，任选在4-N,N-二甲氨基吡啶存在下，任选在加热下，任选用微波辐射。
Figure BDA0003556700210001453
方案77.用硫光气合成硫脲
Figure BDA0003556700210001454
方案88.用光气合成脲
Figure BDA0003556700210001461
方案99.用草酰氯合成草酰胺
式(B,Y＝N)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Q选自由硝基或在化合物1-6中的喹啉的位置6处的相应部分组成的组)与已知化合物或通过已知方法制备的化合物诸如卤代烷(方案10)、醛(方案11)、氯甲酸酯(方案12)、酰基氯(方案13)、异氰酸酯(方案14)、磺酰氯(方案15)，任选在有机溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等存在下，任选在加热下(任选用微波辐射)反应，以提供化合物10-15(如以下方案10-15中所见)。
Figure BDA0003556700210001462
方案1010.通过烷基化进行衍生化
Figure BDA0003556700210001463
其中R2a是H、C1-4烷基、-C0-4烷基-C3-6环烷基、-C0-4烷基-(3至7元杂环基)、-C0-4烷基-(C6-10芳基)或-C0-4烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
方案11.通过还原胺化进行衍生化
Figure BDA0003556700210001471
其中R2b是C1-6烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
方案1212.通过与氯甲酸酯反应进行衍生化
Figure BDA0003556700210001472
其中R2b如本文所述。
方案1313.通过与酰基氯反应进行衍生化
Figure BDA0003556700210001473
其中R2c是-C1-6烷基或-C6-10芳基，其中由R2c表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
方案1414.通过与异氰酸酯反应进行衍生化
Figure BDA0003556700210001481
其中R2d是C6-10芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
方案1515.通过与磺酰氯反应进行衍生化
式(B)化合物与芳族卤化物或杂芳族卤化物(11)(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在钯催化剂诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等存在下，在配体和碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等存在下，任选在水的存在下，在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等中，任选在加热下(任选用微波辐射)反应，以提供式(16)的化合物。或者，式(B)的化合物与芳族硼酸或杂芳族硼酸(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在铜催化剂诸如乙酸铜(II)等的存在下，在碱存在下反应，以制备式(16)的化合物。
Figure BDA0003556700210001482
其中R2e是-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
方案1616.通过Pd催化的N-芳基化进行衍生化
Figure BDA0003556700210001491
方案1717.通过铜催化的Chan-Lam偶联进行衍生化
一般化学方法
所有试剂和溶剂均以购自商业来源的形式使用。反应在氩气气氛下进行。使用适当尺寸的Teledyne ISCO柱(20-40微米或40-60微米)和预装硅胶填充筒在CombiFlash Rf+或CombiFlash Companion上进行快速柱色谱。使用Gilson 331和332泵与UV/VIS-155检测器和GX-271液体处理器进行制备型高效液相色谱(HPLC)。柱为Phenomenex Luna LC柱(5μmC18
Figure BDA0003556700210001492
150×21.2mm)。1H NMR谱在300MHz INOVA VARIAN谱仪上记录。化学位移值以ppm为单位给出并且以TMS(四甲基硅烷)作为内标。峰型如下所示：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；以及dd，两个双重峰。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位报告。质谱在带有电喷雾电离源的Agilent 6120质谱仪(1200Aligent LC-MS谱仪，正)上获得。流动相流量为1.0mL/min，从20％水性介质(0.1％甲酸)至95％CH3CN(0.1％甲酸)的梯度为3.0分钟，且总采集时间为9.0分钟。所有测试化合物的纯度为至少90％，这是通过使用Agilent1200液相色谱仪和Agilent 6120质谱仪记录的LC/MS数据确定，并得到清晰的NMR谱的进一步支持。
Figure BDA0003556700210001501
方案18.R1和R2有变化的化合物的合成
将起始材料17溶解在DCM中，并逐滴添加在DCM中的Boc2O(1当量)。将反应搅拌过夜之后，将其浓缩并重新溶解在THF中。添加Pd/C，并将反应放入约1.0-1.5atm H2下的氢化器中，并放置过夜。然后将混合物经由硅藻土过滤，并收集和浓缩滤液以提供用于下一步的中间体19。将19溶解在DCM中，并向其中添加4当量溶解在等量水中的NaHCO3。将反应置于冰浴中以冷却至0℃，并逐滴添加在DCM中的硫光气(1.5当量)。10分钟后，将反应从冰浴中取出并在室温下继续进行过夜。然后分离有机相与水相，并将有机层用盐水洗涤，用固体Na2SO4干燥并浓缩。将中间体20重新溶解在DCM中，并添加Et3N和N,N-二乙基乙二胺(或不同胺)(1.2当量)。过夜后，将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。然后将其通过HPLC在含0.1％TFA的H2O:MeCN中纯化，得到21。接着通过在1:1 4M HCl的二噁烷溶液和MeOH中搅拌中间体21持续2小时除去Boc。之后，将其浓缩并与MeOH共蒸发3次以除去过量的HCl。
所得中间体22随后可与醛或羧酸反应。对于羧酸(1当量)，将酸6、EDC·HCl(1当量)、HOBT·H2O(1当量)和Et3N在DCM中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过HPLC纯化；对于醛，将醛22、NaBH(OAc)3(3当量)溶解在1,2-二氯乙烷(DCE)中，并加入几滴Et3N以中和酸式盐。搅拌反应过夜之后，将其用NaHCO3水溶液淬灭并剧烈搅拌数小时。分离各相，并将水相用DCM萃取两次。合并有机相并用固体Na2SO4干燥，然后用HPLC纯化。
Figure BDA0003556700210001511
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@387.6。
Figure BDA0003556700210001512
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@401.6。
Figure BDA0003556700210001513
1-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@477.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.24-2.15(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.62-7.50(m,5H),7.40-7.32(m,1H),5.06-4.80(m,6H),4.42(s,2H),4.24-3.96(m,4H),3.50-3.34(m,6H),1.46-1.28(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001514
1-(2-(4-丁酰基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@457.7；1HNMR(δ,ppm,CD3OD)8.42-8.34(m,1H),8.09-8.03(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.53-7.45(m,1H),4.07-3.92(m,6H),3.92-3.84(m,4H),3.50-3.41(m,2H),3.40-3.20(m,4H),2.50-2.40(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.42-1.32(m,6H),1.05-0.96(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001521
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@457.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.40-8.33(m,1H),8.07-8.01(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.52-7.44(m,1H),4.08-3.99(m,4H),3.99-3.90(m,4H),3.90-3.82(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.40-3.20(m,4H),3.10-2.95(m,1H),1.42-1.32(m,6H),1.20-1.11(m,6H)
Figure BDA0003556700210001522
1-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@429.6；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.40-8.32(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.52-7.44(m,1H),4.08-3.99(m,4H),3.99-3.92(m,2H),3.92-3.82(m,4H),3.50-3.42(m,2H),3.42-2.30(m,4H),2.19(s,3H),1.44-1.32(m,6H)
Figure BDA0003556700210001531
(S)-(1-(4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@559.8。
Figure BDA0003556700210001532
(S)-(1-(4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@586.9。
Figure BDA0003556700210001533
(S)-(1-(4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@634.9。
Figure BDA0003556700210001534
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@541.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.26-8.20(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.81-7.68(m,4H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,1H),4.05-3.90(m,6H),3.46-3.38(m,2H),3.28-3.14(m,6H),2.41(s,3H),1.42-1.32(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001541
4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯。
此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@521.8。
Figure BDA0003556700210001542
(S)-1-(2-(4-(2-氨基丙酰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@458.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.50-8.40(m,1H),8.12(s,1H),8.06-7.97(m,1H),7.97-7.88(m,1H),7.60-7.50(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.20-3.80(m,10H),3.52-3.42(m,2H),3.42-3.20(m,4H),1.58-1.46(m,3H),1.46-1.32(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001543
(S)-1-(2-(4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@486.8；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.48-8.41(m,1H),8.14-8.08(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.58-7.50(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.22-3.75(m,10H),3.50-3.42(m,2H),3.42-3.20(m,4H),2.34-2.18(m,1H),1.44-1.34(m,6H),1.20-1.11(m,3H),1.11-1.02(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001551
1-(2-(4-((2S)-2-氨基-3-甲基戊酰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@500.8；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.49-8.40(m,1H),8.11(s,1H),8.04-7.96(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.58-7.50(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.20-3.96(m,10H),3.50-3.20(m,6H),2.06-1.94(m,1H),1.70-1.48(m,2H),1.46-1.34(m,6H),1.18-1.10(m,3H),1.10-0.96(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001552
(S)-1-(2-(4-(2-氨基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@534.8；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.44-8.38(m,1H),8.12-8.06(m,1H),8.00-7.86(m,2H),7.46-7.26(m,6H),4.82-4.70(m,2H),4.10-3.92(m,4H),4.92-3.60(m,7H),3.50-3.42(m,2H),3.27-3.10(m,4H),1.44-1.34(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001561
1-(2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@491.7；1HNMR(δ,ppm,CD3OD)8.41-8.34(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.57-7.49(m,6H),4.16-3.72(m,10H),3.50-3.40(m,2H),3.40-3.20(m,4H),1.44-1.33(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001562
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@469.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.39-8.32(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.55-7.48(m,1H),4.06-3.99(m,2H),3.99-3.90(m,4H),3.49-3.40(m,2H),3.28-3.16(m,4H),3.00-2.90(m,4H),1.42-1.33(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001563
N-(叔丁基)-4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@486.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.40-8.33(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.92-7.84(m,2H),7.54-7.46(m,1H),4.07-3.90(m,6H),3.72-3.62(m,4H),3.49-3.41(m,2H),3.41-3.20(m,4H),1.42-1.32(m,15H)。
Figure BDA0003556700210001571
4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@487.7；1HNMR(δ,ppm,CD3OD)8.40-8.32(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.53-7.46(m,1H),4.06-3.90(m,6H),3.76-3.66(m,4H),3.49-3.40(m,2H),3.40-3.20(m,4H),1.52-1.46(m,9H),1.41-1.32(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001572
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(6-(3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@558.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.38-8.30(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.92-7.80(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,1H),4.07-3.98(m,6H),3.88-3.80(m,4H),3.48-3.40(m,2H),3.40-3.20(m,4H),1.42-1.33(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001573
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@413.6；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.52-8.44(m,1H),8.16-8.09(m,1H),8.04-7.87(m,2H),7.60-7.50(m,1H),4.26-4.14(m,4H),4.10-4.00(m,2H),3.70-3.40(m,10H),2.06-1.84(m,4H),1.82-1.66(m,4H)。
Figure BDA0003556700210001581
1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@427.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.50-8.40(m,1H),8.14-8.04(m,1H),8.00-7.84(m,2H),7.58-7.50(m,1H),4.25-4.13(m,4H),3.80-3.70(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.62-3.40(m,8H),2.18-2.06(m,2H),2.06-1.86(m,4H),1.82-1.70(m,4H)。
Figure BDA0003556700210001582
4-(6-(3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@513.8。
Figure BDA0003556700210001583
4-(6-(3-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)硫脲基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@527.8。
Figure BDA0003556700210001591
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@415.7。
Figure BDA0003556700210001592
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@401.6。
Figure BDA0003556700210001593
1-(2-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@455.8；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.22(s,1H),7.95-7.88(m,1H),7.84-7.76(m,1H),6.91(s,1H),4.30-4.14(m,3H),4.08-4.00(m,2H),3.56-3.44(m,3H),3.44-3.36(m,3H),3.26-3.10(m,5H),3.02-2.94(m,2H),2.65(s,3H),1.40-1.30(m,6H),1.18-1.04(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.44-0.34(m,2H)。
Figure BDA0003556700210001594
1-(6-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-8-甲基萘-2-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@497.8。
Figure BDA0003556700210001601
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@498.8；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.36-8.32(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.52(s,1H),4.08-4.02(m,2H),3.78-3.67(m,4H),3.67-3.62(m,6H),3.60-3.54(m,2H),3.50-3.40(m,3H),3.40-3.30(m,3H),3.02-2.82(m,2H),2.78(s,3H),2.58-2.44(m,1H),2.16-1.80(m,4H),1.42-1.34(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001602
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@498.8；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.38-8.32(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.53(s,1H),4.10-4.00(m,3H),3.98-3.80(m,2H),3.77-3.71(m,1H),3.70-3.62(m,4H),3.62-3.52(m,2H),3.52-3.40(m,6H),3.18-3.00(m,4H),2.78(s,3H),2.46-2.30(m,1H),2.28-2.16(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.44-1.34(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001603
1-(2-(4-((2S)-2-氨基-3-甲基戊酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@514.9。
Figure BDA0003556700210001611
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@498.7。
Figure BDA0003556700210001612
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@513.8。
Figure BDA0003556700210001613
1-(2-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@444.7。
Figure BDA0003556700210001614
(S)-1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(吡咯烷-2-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@484.8。
Figure BDA0003556700210001621
1-(2-(4-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@480.8；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.08-7.98(m,1H),7.76-7.60(m,2H),6.90-6.76(m,2H),6.24-6.14(m,1H),6.12-6.02(m,1H),4.24-4.14(m,2H),4.00-3.98(m,2H),3.30-3.21(m,8H),3.20-3.08(m,6H),2.58-2.51(m,3H),1.33-1.23(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001622
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@495.8。
Figure BDA0003556700210001623
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@495.8；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.16-8.10(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.62-7.56(m,1H),6.90(s,1H),4.14-4.06(m,4H),4.04-3.98(m,2H),3.42-3.34(m,4H),3.34-3.24(m,4H),3.24-3.13(m,4H),2.70-2.50(m,3H),2.26(s,3H),1.38-1.29(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001631
1-(2-(4-(2-氨基-3-羟丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@474.8。
Figure BDA0003556700210001632
1-(2-(4-(2-(4-氨基环己基)乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(二乙氨基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@526.9。
Figure BDA0003556700210001633
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@524.9。
Figure BDA0003556700210001634
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@524.9。
Figure BDA0003556700210001641
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@537.9。
Figure BDA0003556700210001642
1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@538.9。
Figure BDA0003556700210001643
1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@538.9。
Figure BDA0003556700210001644
1-(4-甲基-2-(4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@510.9。
Figure BDA0003556700210001651
1-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案18来制备。LC-MS,(M+H)+@510.9。
化合物0108-0112的程序
Figure BDA0003556700210001652
方案19.以R2为先的化合物的合成
将在1,2-二氯乙烷(DCE)中的起始材料17逐滴加入到醛(1当量)和NaBH(OAc)3(3当量)在DCE中的搅拌反应中。搅拌反应过夜之后，将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭并剧烈搅拌数小时。分离各相，并将水相用DCM萃取两次。将有机相合并，并浓缩。然后，将中间体25溶解在THF中并在Pd/C和1.5atm H2下还原并放置过夜。将混合物经由硅藻土过滤并收集和浓缩滤液。将中间体26溶解在DCM中，并向其中添加溶解在等量水中的NaHCO3(4当量)。将反应置于冰浴中，并逐滴添加硫光气(1.5当量)。10分钟后，将反应物从冰浴中取出并温热至室温，在室温下搅拌过夜。如果在反应结束时仍然不混溶，则分离有机相与水相，并且将有机层用盐水洗涤并浓缩；如果各相是混溶的，则将整个反应混合物浓缩并用于下一步。将所得中间体重新溶解在DCM中，并添加Et3N和胺(1.2当量)。一旦反应结束，将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。然后将其溶解在MeOH中，以便在0.1％TFA H2O:MeCN中通过HPLC来纯化。通过在1:14M HCl的二噁烷溶液和MeOH中搅拌2小时，从醛或胺中分离出任何Boc。之后，将其浓缩并与MeOH共蒸发3次以除去过量的HCl。
Figure BDA0003556700210001661
1-(4-氨基丁基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案19来制备。LC-MS,(M+H)+@470.8。
Figure BDA0003556700210001662
1-(2-氨基乙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案19来制备。LC-MS,(M+H)+@442.8。
Figure BDA0003556700210001663
1-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案19来制备。LC-MS,(M+H)+@496.8。
Figure BDA0003556700210001671
1-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案19来制备。LC-MS,(M+H)+@525.9。
起始材料2的程序
Figure BDA0003556700210001672
方案20.具有2-乙基哌嗪取代的化合物的合成
将起始材料12在Pd/C下在大约1.0-1.5atm H2下还原并放置过夜。然后将混合物经由硅藻土过滤，并收集和浓缩滤液以提供胺13，将其溶解在DCM中，并向其中添加4当量溶解在等量水中的NaHCO3。将反应置于冰浴中以冷却至0℃，并逐滴添加在DCM中的硫光气(1.5当量)。10分钟后，将反应从冰浴中取出并在室温下继续进行过夜。然后分离有机相与水相，并将有机层用盐水洗涤，用固体Na2SO4干燥并浓缩。将硫代异氰酸酯中间体14重新溶解在DCM中，并添加Et3N和胺(R1NH2，1.2当量)。过夜后，将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。然后将其在含0.1％TFA的H2O:MeCN中通过HPLC纯化，得到15。
Figure BDA0003556700210001681
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@441.6。
Figure BDA0003556700210001682
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@455.7。
Figure BDA0003556700210001683
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@455.7。
Figure BDA0003556700210001684
1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@469.7。
Figure BDA0003556700210001691
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@427.7。
Figure BDA0003556700210001692
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@441.7。
Figure BDA0003556700210001693
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-吗啉代乙基)硫脲。
此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@443.7。
Figure BDA0003556700210001694
1-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@491.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.30-8.22(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.44-7.36(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.62-3.45(m,4H),3.45-3.35(m,4H),3.35-3.26(m,6H),3.26-3.13(m,4H),3.13-3.02(m,2H),2.73(s,3H),1.46-1.46(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001701
1-(2-氨基乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@373.6。
Figure BDA0003556700210001702
(2-(3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@473.7。
Figure BDA0003556700210001703
1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@457.7。
Figure BDA0003556700210001704
1-(4-(二乙氨基)丁基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@457.7。
Figure BDA0003556700210001711
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@330.5。
Figure BDA0003556700210001712
1-(2-(氮杂环辛烷-1-基)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@469.7。
Figure BDA0003556700210001713
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@427.7。
Figure BDA0003556700210001714
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(哌啶-1-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@413.7。
Figure BDA0003556700210001721
1-(3-氨基-2-(氨基甲基)-2-甲基丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@430.7。
Figure BDA0003556700210001722
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@442.7。
Figure BDA0003556700210001723
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@456.7。
Figure BDA0003556700210001724
1-(4-氨基丁基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@401.6。
Figure BDA0003556700210001731
1-(5-氨基戊基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@415.7。
Figure BDA0003556700210001732
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(甲基氨基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@401.6。
Figure BDA0003556700210001733
1-(3-氨基丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-1-甲基硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@401.6。
Figure BDA0003556700210001734
3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-1-甲基-1-(3-(甲基氨基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@415.7。
Figure BDA0003556700210001735
1-(4-(二甲氨基)丁基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@429.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.26-8.20(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.72-7.65(m,1H),6.94(s,1H),3.68-3.58(m,2H),3.40-3.26(m,8H),3.15-3.00(m,4H),2.80-2.74(m,6H),2.60(s,3H),1.86-1.73(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.38-1.28(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001741
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@441.7。
Figure BDA0003556700210001742
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@427.6。
Figure BDA0003556700210001743
N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@467.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.02-7.98(m,1H),7.84-7.78(m,2H),6.96(broad s,1H),4.18-4.00(m,4H),4.00-3.60(m,3H),3.54-3.42(m,1H),3.25-3.15(m,4H),3.15-3.05(m,4H),2.94-2.80(m,2H),2.80-2.63(m,2H),2.60(s,3H),2.30-2.16(m,1H),2.12-2.00(m,5H),1.70-1.50(m,1H),1.36-1.28(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001751
4-(环己基甲基)-N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)哌嗪-1-硫代甲酰胺。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@495.8。
Figure BDA0003556700210001752
N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰胺。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@496.8。
Figure BDA0003556700210001753
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@510.9。
Figure BDA0003556700210001754
1-(2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@538.9。
Figure BDA0003556700210001761
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@441.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.12-8.06(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.72-7.65(m,1H),6.92-6.88(m,1H),4.01-3.95(m,2H),3.46-3.38(m,2H),3.35-3.26(m,8H),3.12-3.07(m,2H),2.61(s,3H),2.32-2.40(m,3H),2.28-2.14(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.38-1.31(m,3H),1.14-1.08(m,3H)。
Figure BDA0003556700210001762
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@441.6。
Figure BDA0003556700210001763
1-(3-氨基丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@387.6。
Figure BDA0003556700210001771
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@441.7。
Figure BDA0003556700210001772
1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案20来制备。LC-MS,(M+H)+@456.8。
起始材料4和5的程序
Figure BDA0003556700210001773
方案21.具有2-单环胺(1-基)取代的化合物的合成
将起始材料32溶解在DCM中，并向其中添加4当量溶解在等量水中的NaHCO3。将反应置于冰浴中以冷却至0℃，并逐滴添加在DCM中的硫光气(1.5当量)。10分钟后，将反应从冰浴中取出并在室温下继续进行过夜。然后分离有机相与水相，并将有机层用盐水洗涤，用固体Na2SO4干燥并浓缩。将硫代异氰酸酯中间体33重新溶解在DCM中，并添加Et3N和胺(R1NH2，1.2当量)。过夜后，将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。然后将其在含0.1％TFA的H2O:MeCN中通过HPLC纯化，得到34。
Figure BDA0003556700210001781
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@386.7；1HNMR(δ,ppm,CDCl3)8.19-8.14(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.78-7.71(m,1H),6.65(s,1H),4.08-3.99(m,2H),3.90-3.56(m,4H),3.43-3.36(m,2H),3.26-3.16(m,4H),2.58(s,3H),2.18-2.10(m,4H),1.40-1.32(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001782
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@412.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.20-8.14(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.78-7.72(m,1H),6.65(s,1H),4.06-3.98(m,2H),3.68-3.48(m,4H)3.42-3.32(m,4H),3.16-3.04(m,2H),2.57(s,3H),2.17-2.08(m,4H),1.96-1.84(m,4H),1.80-1.60(m,4H)。
Figure BDA0003556700210001783
1-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@398.7；1HNMR(δ,ppm,CDCl3)8.20-1.14(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.80-7.72(m,1H),6.64(s,1H),4.09-3.98(m,2H),3.86-3.54(m,6H),3.38-3.28(m,2H),2.86-2.72(m,2H),2.70-2.40(m,4H),2.13(s,3H),1.98-1.78(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001791
1-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)硫脲。
此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@412.7。
Figure BDA0003556700210001792
1-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@398.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.26-8.20(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.68(m,1H),6.63(s,1H),3.78-3.58(m,8H),3.25-3.17(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.53(s,3H),2.17-2.04(m,10H)。
Figure BDA0003556700210001793
1-(2-氨基乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@330.6；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.24-8.18(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.74-7.67(m,1H),6.66(s,1H),3.94-3.86(m,2H),3.41-3.38(m,3H),3.38-3.34(m,1H),3.24-3.18(m,2H),2.58(s,3H),2.18-2.10(m,4H)。
Figure BDA0003556700210001794
1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@344.6；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.25-8.20(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.72-7.64(m,1H),6.66(s,1H),3.78-3.70(m,2H),3.42-3.39(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.58(s,3H),2.18-2.10(m,4H),2.02-1.92(m,2H)。
Figure BDA0003556700210001801
1-(4-氨基丁基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@358.6；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.02-7.96(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),6.74-6.70(m,1H),3.86-3.70(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.36-3.28(m,2H),2.65(s,3H),2.62-2.56(m,2H),2.20-2.10(m,4H),1.78-1.70(m,4H)。
Figure BDA0003556700210001802
1-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@399.7；1HNMR(δ,ppm,CDCl3)8.26-8.22(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.13(s,1H),4.12-4.05(m,2H),3.84-3.58(m,12H),3.50-3.42(m,2H),2.71(s,3H),2.25-2.14(m,4H)。
Figure BDA0003556700210001803
1-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@413.7。
Figure BDA0003556700210001811
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@400.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.19-8.15(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.77-7.70(m,1H),6.90-6.85(m,1H),4.00-3.94(m,2H),3.80-3.74(m,4H),3.39-3.12(m,8H),2.60(s,3H),1.80-1.60(m,6H),1.35-1.25(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001812
1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@426.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.20-8.12(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.78-7.69(m,1H),6.90-6.84(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.86-3.74(m,4H),3.63-3.48(m,2H),3.42-3.34(m,2H),3.18-3.02(m,2H),2.58(s,3H),2.00-1.60(m,14H)。
Figure BDA0003556700210001813
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@412.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.19-1.13(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.77-7.70(m,1H),6.87(s,1H),4.18-4.00(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.68-3.56(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.57(s,3H),1.96-1.80(m,6H),1.80-1.70(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001821
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@426.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.23-8.17(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.74-7.67(m,1H),6.87(s,1H),3.84-3.70(m,6H),3.58-3.48(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.78-2.64(m,2H),2.56(s,3H),2.16-2.04(m,2H),1.94-1.80(m,6H),1.80-1.70(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001822
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@412.7。
Figure BDA0003556700210001823
1-(2-氨基乙基)-3-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@344.6。
Figure BDA0003556700210001824
1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@358.6；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.20-8.14(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.67-7.60(m,1H),6.88(s,1H),3.85-3.70(m,6H),3.05-2.95(m,2H),2.55(s,3H),2.04-1.92(m,2H),1.82-1.72(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001831
1-(4-氨基丁基)-3-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@372.6。
Figure BDA0003556700210001832
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@413.7；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.26-8.22(m,1H),7.88-7.85(m,2H),7.41(s,1H),4.11-4.02(m,2H),3.93-3.85(m,4H),3.75-3.35(m,10H),2.73-2.69(m,3H),1.88-1.78(m,6H)。
Figure BDA0003556700210001833
1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫脲。此化合物根据合成方案21来制备。LC-MS,(M+H)+@427.7；1H NMR(δ,ppm,CDCl3)8.30-8.24(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.73-7.66(m,1H),6.87(s,1H),3.92-3.83(m,2H),3.83-3.74(m,4H),3.40-3.30(m,4H),3.26-2.14(m,4H),3.08-3.00(m,2H),2.80(s,3H),2.57(s,3H),1.80-1.72(m,6H)。
化合物0038、0039和0113的程序
Figure BDA0003556700210001841
方案22.脲类似物的合成
将苯胺26在氩气下溶解在氯仿中，并向其中添加DIPEA(6当量)和3当量光气。2小时后，将反应在真空下搅拌以除去过量的光气，然后完全浓缩。将异氰酸酯中间体35立即重新溶解在DCM中，并添加Et3N(2当量)和胺(R1NH2，1.1当量)。过夜后，将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。然后将其在含0.1％TFA的H2O:MeCN中通过HPLC纯化，得到36。
Figure BDA0003556700210001842
1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)脲。此化合物根据合成方案22来制备。LC-MS,(M+H)+@413.7。
Figure BDA0003556700210001843
1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)脲。此化合物根据合成方案22来制备。LC-MS,(M+H)+@453.8。
Figure BDA0003556700210001851
1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(4-甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)脲。此化合物根据合成方案22来制备。LC-MS,(M+H)+@522.9；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.30-8.26(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.51(s,1H),3.55-3.40(m,4H),3.40-3.33(m,1H),3.33-3.30(m,4H),3.30-3.02(m,10H),2.76(s,3H),2.26-2.14(m,2H),2.10-1.82(m,8H),1.80-1.50(m,5H)。
化合物0114的程序
Figure BDA0003556700210001852
方案23.草酰胺类似物的合成
将1.2当量草酰氯在氩气下溶解在DCM中，并置于冰浴上以冷却至0℃。将起始材料29溶解在DCM中，并逐滴添加到草酰氯中。10分钟后，将反应从冰浴中取出并在室温下继续进行过夜。然后将反应浓缩，并将中间体37重新溶解在DCM中，并添加Et3N(2当量)和胺(R1NH2，1.1当量)。过夜后，将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。然后将其在含0.1％TFA的H2O:MeCN中通过HPLC纯化，得到38。
Figure BDA0003556700210001853
N1-(2-(二乙氨基)乙基)-N2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)草酰胺。此化合物根据合成方案23来制备。LC-MS,(M+H)+@441.8；1H NMR(δ,ppm,CD3OD)8.50-8.45(m,1H),8.06-7.98(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.36-7.30(m,1H),3.76-3.69(m,2H),3.58-3.43(m,3H),3.43-3.33(m,5H),3.33-3.22(m,8H),2.71(s,3H),1.42-1.31(m,9H)。
生物化学测定
本公开化合物的生物活性利用本文所述的测定来测定
实施例2.细胞测定
细胞系：
1.BRCA1缺陷/健全细胞系：UWB1.298/UWB1.298(BRCA1+)
2.BRCA2缺陷/健全细胞系：Capan-1/Capan-1(BRCA2+)
方案：
将Capan-1和Capan-1(BRCA2+)细胞保存在含有20％FBS(GIBCO)的IMDM(ATCC)培养基中。将UWB1.298和UWB1.298(BRCA1+)细胞分别保存在48.5％RPMI1640(ATCC)、48.5％MEGM(Clonetics/Lonza,MEGM试剂盒，CC-3150)和3％FBS(GIBCO)中。收获对数期细胞，并将100μl细胞悬液以4000个细胞/孔的最终密度铺于96孔板中。过夜生长后，用指定浓度的化合物处理细胞。将含有恒定浓度化合物的培养基每3天更新一次，直到细胞最终被30μl/孔的Promega CellTiter-Glo试剂裂解，并在第10天(暴露9天)在Promega GloMax 96读数器上读取。
实施例3.克隆源性存活测定
将MDA-MB-436细胞在RPMI+10％FBS中培养。将BRCA健全细胞和BRCA缺陷细胞在第0天以5,000个细胞/孔铺板，一式三份。在第4天在血细胞计数器上使用台盼蓝排除法对细胞进行计数，并立即在克隆源性测定中以500个细胞/孔的密度在6孔板中铺板于RPMI+10％FBS中。两周后，用0.05％的10mg/ml溴化乙锭的50％乙醇溶液固定/染色集落，并用Alphaimager凝胶成像仪(Alpha Innotech)进行可视化。
实施例4.CML活力测定
使用EasySep阴性选择人祖细胞富集混合物，接着用人CD34阳性选择混合物(StemCell Technologies)处理，通过磁性分选获得Lin-CD34+原代CML和正常细胞，随后在补充有生长因子(100ng/ml干细胞因子、20ng/ml白细胞介素3[IL-3]、100ng/ml fms相关酪氨酸激酶3配体、20ng/ml粒细胞集落刺激因子、20ng/ml IL-6)混合物的StemSpan H3000培养基(StemCell Technologies)中培养。
实施例5.化学品、蛋白质和DNA
顺铂购自Sigma-Aldrich。人RAD52和RAD51如所述进行纯化(Bugreev等人,2005,Mol.Cell.Biol.33,387-395)。寡核苷酸(表A)购自IDT,Inc并通过电泳进一步纯化(Rossi等人,2010,Methods 51,336-346)。使用Qiagen试剂盒纯化超螺旋pUC19质粒DNA。所有DNA浓度都表示为核苷酸的摩尔数。
表A.寡核苷酸的序列
Figure BDA0003556700210001871
Figure BDA0003556700210001881
注：“FLU”和“BHQ1”分别表示荧光素和黑洞淬灭剂1。
实施例6.通过SPR测量化合物与RAD52的结合
使用ProteOn XPR36 SPR阵列***(Bio-Rad)进行实验。将ProteOn GLH传感器芯片用两个短脉冲(10s)进行预处理，每个包含50mM NaOH、100mM HCl和0.5％SDS。然后用PBS-T缓冲液(20mM磷酸钠、150mM NaCl和0.1％聚山梨酸酯20，pH 7.4)平衡***。将单个配体流动通道在25℃下用以下各物的混合物激活5分钟：1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐)(0.2M)和磺基-N-羟基琥珀酰亚胺(0.05M)。芯片激活后立即以30μL.min-1的流速经配体流动通道注入RAD52(100μg.ml-1，于25mM Tris-乙酸盐、20mM KCl、0.3mM乙酸镁pH7.5中)或抗HIV mAb 2F5(100μg.ml-1，于10mM乙酸钠pH 5.0中)持续5分钟。
传感器表面上过量的活性酯基团通过5分钟的1M乙醇胺HCl(pH 8.5)注入被封盖。这导致RAD52和2F5以9,000RU(响应单位，这是一个任意单位，对应于1pg/mm2)密度的偶联。每个通道内六个点的固定水平的标准偏差小于4％。
由于相互作用的性质，在注入之间不需要表面的特定再生。使用ProteOn ManagerSoftware 3.0版(Bio-Rad)分析数据。减去注射缓冲液的响应和来自参考流动池的响应以解释非特异性结合。将实验数据全局拟合至简单的1:1结合模型。从三个数据集生成的平均动力学参数(结合[ka]和解离[kd]速率)用于定义平衡解离常数(KD)。使用平衡分析对不能充分拟合至结合模型的数据进行分析，绘制平衡响应与浓度的关系图并拟合至稳态模型。
实施例7.测量抑制剂对GFP-RAD52和RAD51病灶形成的影响
在表达GFP-RAD52的BCR-ABL1阳性BRCA1缺陷型32Dcl3鼠造血细胞系中测量GFP-RAD52病灶的形成(Cramer-Morales等人,2013,Blood 122,1293-1304)。在亲本32Dcl3中测量RAD51病灶的形成。两种细胞系均在IMDM加10％FBS中培养。
实施例8.RAD52 DNA退火的荧光淬灭测定
如图1A和图1B所示，通过热退火分别在5'和3'端含有荧光素和黑洞淬灭剂1残基的ssDNA寡核苷酸337-F和1337-BHQ1(表A)来制备加尾的dsDNA底物。通过将RAD52(20nM)添加到ssDNA寡核苷酸265-55(表A)(5nM，分子)和加尾的dsDNA 337-F/1337-BHQ1(表A)(5nM，分子)在含有25mM Tris-乙酸盐pH 7.5、100μg.ml-1BSA和1mM DTT的缓冲液中的混合物中开始DNA退火。使用FluoroMax-3(HORIBA)荧光计在3-mm石英比色皿(Starna Cells)中测量荧光强度，其中激发波长为492nm且发射波长为520nm，在30℃下持续至少2000秒。
实施例9.RAD52抑制剂的HTS
使用25nM RAD52和8nM(分子)DNA在含有25mM Tris-乙酸盐pH 7.5、100μg.mL-1BSA、1mM DTT和0.01％PluronicF-68的缓冲液中，将用于RAD52促进的DNA退火的荧光淬灭测定优化为4μl 1536孔方案。不含RAD52的孔用作阳性对照以估计完全抑制的蛋白质的活性；使用仅用媒介物(DMSO)代替化合物的孔作为中性对照。HTS使用8通道BioRAPTR 1536(Beckman)进行以便于试剂分配。反应进行30分钟，然后使用EnVision多模式读板机(Perkin Elmer)测量终点荧光(485nm激发，535nm发射)。不含RAD52酶的孔用作阳性对照，并使用Genedata分析数据。通过测量它们对RAD51抑制的浓度依赖性(在1nM至100μM的范围内)，进一步测试具有30％或更高抑制作用的化合物。使用非荧光测定进一步分析最有效的抑制化合物。RAD52筛选的详细方法见于PubMed:pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/assay/assay.cgi？aid＝651660中。
实施例10.通过RAD52或RAD51形成D环
如图1C所示，为了形成RAD52核蛋白复合物，将RAD52(0.45μM)与32P标记的ssDNA(寡90/SEQ ID NO:4)(3μM,nt)在含有25mM Tris-乙酸盐pH 7.5、100μg.mL-1BSA、0.3mM乙酸镁和2mM DTT的缓冲液中在37℃下培育15分钟。为了形成RAD51核蛋白丝，将RAD51(1μM)与32P标记的ssDNA(3μM，nt)在含有25mM Tris-乙酸盐pH 7.5、100μg.ml-1BSA、1mM氯化钙、1mM ATP和2mM DTT的缓冲液中在37℃下培育15分钟。然后将抑制剂添加到两个反应中，并在37℃下继续培育15分钟。通过添加超螺旋pUC19 DNA(50μM，核苷酸)开始D环形成，并在37℃下进行15分钟。停止反应，通过在37℃下添加1.5％SDS和蛋白酶K(0.8mg/ml)持续15分钟脱蛋白，与0.10体积的加样缓冲液(70％甘油，0.1％溴酚蓝)混合，并在1％琼脂糖凝胶中在TAE缓冲液(40mM Tris乙酸盐pH 8.3和1mM EDTA)中在5V/cm下通过电泳分析3小时。将凝胶在DEAE-81纸(Whatman)上干燥，并使用Storm 840PhosphorImager和ImageQuant 5.2(GEHealthcare)量化D环的产量。D环产量表示为携带D环的质粒DNA相对于总质粒DNA的百分比。D环实验的结果如下示于表B中。
表B：在D环实验中示例性化合物在10μM下的活性
Figure BDA0003556700210001901
Figure BDA0003556700210001911
计算RAD52抑制剂的IC50值
IC50值使用GraphPad Prism V5.0软件计算。数据是从三个独立的重复实验中获得的。
实施例11.发光细胞活力测定
分别将BxPC3细胞保存在补充有10％FBS(Gibco)的RPMI 1640(ATCC)培养基中；将Capan-1细胞保存在含有20％FBS(GIBCO)的IMDM(ATCC)培养基中；将UWB1.298和UWB1.298(BRCA1+)细胞保存在48.5％RPMI1640(ATCC)、48.5％MEGM(Clonetics/Lonza,MEGM试剂盒，CC-3150)和3％FBS(GIBCO)中。收获对数期细胞，并将100μL细胞悬液以4000个细胞/孔的最终密度重新铺于96孔板中。过夜生长后，用指定浓度的化合物处理细胞。将含有恒定浓度化合物的培养基每3天更新一次，直到细胞最终被30μl/孔的Promega CellTiter-Glo试剂裂解，并在第10天(暴露9天)在Promega GloMax 96读数器上读取。
实施例12.DLD1 BRCA2+/+和BRCA2-/-细胞的发光细胞活力测定。
将96孔板用DLD1 BRCA2+/+(200个细胞/孔)和BRCA2-/-细胞(600个细胞/孔)接种，每种测试化合物一式三份。将板在37℃下培育24小时以确保细胞粘附在孔表面上。在第1、4和7天，将培养基更换为新鲜培养基和测试化合物(预混，100μL)，然后在37℃下培育72小时。在第10天，将30μL CellTiterGlo试剂直接加入每个孔中。将板用铝箔覆盖，并在0.8设置下放置在振荡器上2分钟以确保适当混合。将板在室温下培育10分钟以稳定发光信号，然后在Promega GloMax 96读数器上读取。针对化合物0047和0056的此测定结果分别示于图2A和图2B中。
在此使用的术语和表达仅用作描述性而非限制性术语，并且在使用此类术语和表达时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到各种修改在本申请的实施方案的范围内是可能的。因此，应当理解，虽然本申请描述了具体实施方案和可选特征，但本领域普通技术人员可以诉诸本文所公开的组合物、方法和概念的修改和变化，并且这样的修改和变化被认为在本申请的实施方案的范围内。
列举的实施方案
提供了以下实施方案，其编号不应被解释为指定重要性的级别：
实施方案1提供式I’的化合物：
Figure BDA0003556700210001921
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X是CH或N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure BDA0003556700210001931
Figure BDA0003556700210001932
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基；
R1'是H或C1-6烷基，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基；
R3是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3。
实施方案2提供实施方案1的化合物，其中：
X是N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure BDA0003556700210001941
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基或-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-2烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-3烷基；
R1'是H或-CH3，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-5烷基、-C0-5烷基-C3-6环烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-C0-5烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-5烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-5烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-5烷基)、卤素、C1-3烷基或苯基；
R3是H或C1-6烷基；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-5烷基)或C1-6烷基；
R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H或C1-6烷基；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3。
实施方案3提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H、C2-5烷基、-C3-6环烷基-C0-5烷基、-C0-5烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-5烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-5烷基、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-5烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-5烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-5烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-5烷基)、卤素、C1-3烷基或苯基且R3是CH3。
实施方案4提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是CH3且R3是H、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2和-CO2R。
实施方案5提供前述实施方案中任一项的化合物，其中式I化合物不是1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-异丙基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(4-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-丙基-硫脲、1-苄基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-噻吩-2-基甲基-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(2-甲氧基-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(4-氟-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-呋喃-2-基甲基-硫脲、1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-(4-氟-苯基)-硫脲、1-(2-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基))丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-硫代甲酰胺、1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基)硫脲或1-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。
实施方案6提供前述实施方案中任一项的化合物，其中X是N。
实施方案7提供前述实施方案中任一项的化合物，其中n是1。
实施方案8提供前述实施方案中任一项的化合物，其中Z是
Figure BDA0003556700210001961
Figure BDA0003556700210001962
实施方案9提供前述实施方案中任一项的化合物，其中Z是
Figure BDA0003556700210001963
Figure BDA0003556700210001964
实施方案10提供前述实施方案中任一项的化合物，其中Z是
Figure BDA0003556700210001971
实施方案11提供前述实施方案中任一项的化合物，其中Y是N-R2。
实施方案12提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是H。
实施方案13提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
实施方案14提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基或-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
实施方案15提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基。
实施方案16提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基。
实施方案17提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
实施方案18提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)。
实施方案19提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
实施方案20提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1’是H或甲基。
实施方案21提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1’是H。
实施方案22提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1’是甲基。
实施方案23提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是H、
Figure BDA0003556700210001981
实施方案24提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成5元杂环基。
实施方案25提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成6元杂环基。
实施方案26提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5元杂环基。
实施方案27提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的6元杂环基。
实施方案28提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自由以下组成的组的杂环：
Figure BDA0003556700210001991
实施方案29提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0003556700210001992
的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个R5取代。
实施方案30提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0003556700210001993
Figure BDA0003556700210001994
的取代的杂环。
实施方案31提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H。
实施方案32提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
实施方案33提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-5烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
实施方案34提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H、C1-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
实施方案35提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H、C1-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
实施方案36提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是任选地被一个或多个-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基。
实施方案37提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)。
实施方案38提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C0-6烷基-C3-6环烷基或-C0-6烷基-(3至7元杂环基)，其中由R2表示的烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
实施方案39提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C0-6烷基-(C6-10芳基)或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)。
实施方案40提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C0-6烷基-(C6-10芳基)或-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)，其中由R2表示的烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
实施方案41提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)。
实施方案42提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的烷基、杂环基或芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
实施方案43提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H、CH3、
Figure BDA0003556700210002011
Figure BDA0003556700210002012
Figure BDA0003556700210002013
-CH2CH3、
Figure BDA0003556700210002014
Figure BDA0003556700210002021
实施方案44提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是H。
实施方案45提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R。
实施方案46提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R4是H。
实施方案47提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R4是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
实施方案48提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R4’是H。
实施方案49提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R4’是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
实施方案50提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R4和R4'与R4和R4'所连接的氮原子一起形成C5-6杂环。
实施方案51提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)。
实施方案52提供前述实施方案中任一项的化合物，其中R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
实施方案53提供前述实施方案中任一项的化合物，其中每个R独立地是H。
实施方案54提供前述实施方案中任一项的化合物，其中每个R独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
实施方案55提供前述实施方案中任一项的化合物，其中式I'或式I的化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id、Id'、Ie、If、Ig或Ih：
Figure BDA0003556700210002031
或其药学上可接受的盐，其中R1、R1'、R2和n如本文所述，且其中环A是任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基。
实施方案56提供前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物选自表1-9中描述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
实施方案57提供前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物选自表1-9中描述的化合物及其药学上可接受的盐。
实施方案58提供前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物选自表1-9中描述的化合物。
实施方案59提供可通过本文所述的方法获得或通过本文所述的方法获得的化合物；任选地，所述方法包括方案1-23中描述的一个或多个步骤。
实施方案60提供一种药物组合物，其包含实施方案1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案61提供实施方案60的药物组合物，其中所述化合物选自表1-9中描述的化合物。
实施方案62提供一种调节RAD52活性(例如，体外或体内)的方法，其包括使细胞与有效量的实施方案1-59中任一项的化合物或实施方案60或61的药学上可接受的盐接触。
实施方案63提供一种治疗或预防有需要的受试者的本文所公开的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案1-59中任一项的化合物或实施方案60或61的药学上可接受的盐或其药物组合物。
实施方案64提供实施方案1-59中任一项的化合物或实施方案60或61的药学上可接受的盐，它们用于调节RAD52活性(例如，体外或体内)。
实施方案65提供实施方案1-59中任一项的化合物或实施方案60或61的药学上可接受的盐，它们用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症。
实施方案66提供实施方案1-59中任一项的化合物或实施方案60或61的药学上可接受的盐用于制造供调节RAD52活性(例如，体外或体内)用的药剂的用途。
实施方案67提供实施方案1-59中任一项的化合物或实施方案60或61的药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防本文所公开的疾病或病症用的药剂的用途。
实施方案68提供实施方案62-67中任一项的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症与所牵涉的RAD52活性相关。
实施方案69提供实施方案62-67中任一项的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是癌症。
实施方案70提供实施方案62-67中任一项的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症具有功能失调的BRCA1、BRCA2、PALB2或RAD51横向同源物(例如，RAD51D或XRCC3)活性。
实施方案71提供实施方案62-67中任一项的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症是鳞状细胞癌、肺癌、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胃食管癌、胰腺癌、脑癌、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、肝癌、胆道癌、***癌、***癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或头颈癌。
实施方案72提供实施方案62-71中任一项的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症是卵巢癌。
实施方案73实施方案72的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述卵巢癌具有BRCA1和/或BRCA2突变。
实施方案74提供实施方案62-71中任一项的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方案75实施方案74的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述乳腺癌具有BRCA1和/或BRCA2突变。
实施方案A提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003556700210002061
其中
X是CH或N；
Y是CH2或N-R2；
Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0003556700210002062
Figure BDA0003556700210002063
R1选自由以下组成的组：H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、任选地在杂环基上被取代的C0-6烷基-C4-8杂环基和任选地在杂环基上被取代的C4-8杂环基-C0-6烷基，其中杂环上的任选取代基选自由以下组成的组：＝O、杂环基-C0-2烷基、环烷基-C0-6烷基、C0-2烷基-杂环基、C0-6烷基-环烷基、CH3和CH2CH3；
R1'是H或CH3，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮一起形成任选地被R5取代的C5-6杂环基；
R2选自由以下组成的组：H、Boc、任选取代的C1-5烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-5烷基、任选取代的C3-7杂环基-C0-5烷基、任选取代的芳基-C1-5烷基、任选取代的杂芳基-C1-5烷基、任选取代的C(＝O)-C1-5烷基、任选取代的C(＝O)-C5-7杂环基、任选取代的C(＝O)-O-C1-5烷基、任选取代的SO2-(C6-10芳基)、任选取代的C(＝O)-NH-(C6-10芳基)、任选取代的C(＝O)-NH-C1-5烷基、任选取代的C0-5烷基-C3-7杂环基、任选取代的C1-5烷基-(C6-10芳基)和任选取代的C1-5烷基-杂芳基，其中任选的取代是1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基：OH、NH2、NHBoc、卤素、C1-3烷基和苯基；
R3选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OR、SR、S(＝O)2R、C(＝O)R、OC(＝O)R、NR2和CO2R；
R4和R4’各自独立地选自由以下组成的组：H、Boc和C1-6烃基，或R4和R4’与R4和R4’所连接的氮一起形成C5-7杂环；
R5选自由以下组成的组：杂环基-C0-6-烷基、环烷基-C0-6-烷基、C0-6-烷基-杂环基和C0-6-烷基-环烷基；
R在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-10烃基和H；并且
n是0或1；并且
限制条件为R2和R3不都为CH3，且
限制条件为所述化合物不是1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-异丙基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(4-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-丙基-硫脲、1-苄基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-噻吩-2-基甲基-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(2-甲氧基-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(4-氟-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-呋喃-2-基甲基-硫脲、1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-(4-氟-苯基)-硫脲、1-(2-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基))丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-硫代甲酰胺、1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基)硫脲或1-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。
实施方案B提供实施方案A的化合物，其中X是N。
实施方案C提供实施方案A中任一项的化合物，其中n是1。
实施方案D提供实施方案A-C中任一项的化合物，其中Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0003556700210002081
实施方案E提供实施方案A-C中任一项的化合物，其中Z是
Figure BDA0003556700210002082
实施方案F提供实施方案A-C中任一项的化合物，其中Z是
Figure BDA0003556700210002083
实施方案G提供实施方案A-C中任一项的化合物，其中Z是
Figure BDA0003556700210002091
实施方案H提供实施方案A-G中任一项的化合物，其中Y是CH2。
实施方案I提供实施方案A-G中任一项的化合物，其中Y是N-R2。
实施方案J提供实施方案A-I中任一项的化合物，其中R1是C1-6烷基-N(R4)(R4')。
实施方案K提供实施方案A-I中任一项的化合物，其中R1是C0-6烷基-C4-8杂环基。
实施方案L提供实施方案A-K中任一项的化合物，其中R1选自由以下组成的组：H、
Figure BDA0003556700210002092
Figure BDA0003556700210002093
实施方案M提供实施方案A-H中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003556700210002094
实施方案N提供实施方案A-M中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮一起形成任选地被R5取代的C5-6杂环基。
实施方案O提供实施方案A-N中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮一起形成未取代的C5-6杂环基。
实施方案P提供实施方案A-O中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮一起形成未取代的杂环，其为
Figure BDA0003556700210002101
实施方案Q提供实施方案A-I中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮一起形成选自由
Figure BDA0003556700210002102
组成的组的杂环，其中所述杂环任选地进一步被R5取代。
实施方案R提供实施方案A-Q中任一项的化合物，其中R1和R1'与R1和R1'所连接的氮一起形成选自由
Figure BDA0003556700210002103
Figure BDA0003556700210002104
组成的组的取代的杂环。
实施方案S提供实施方案A-R中任一项的化合物，其中R2选自由以下组成的组：H、CH3、
Figure BDA0003556700210002105
Figure BDA0003556700210002106
Figure BDA0003556700210002107
Boc、CH2CH3、
Figure BDA0003556700210002108
Figure BDA0003556700210002109
Figure BDA0003556700210002111
实施方案T提供实施方案A-S中任一项的化合物，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的结构：
Figure BDA0003556700210002112
实施方案U提供一种药物组合物，其包含实施方案A-T中任一项的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体。
实施方案V提供实施方案U的组合物，其进一步包含至少一种治疗癌症的额外治疗剂。
实施方案W提供一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案A-V中任一项的至少一种化合物。
实施方案X提供实施方案W的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种治疗癌症的额外治疗剂。
实施方案Y提供实施方案W-X中任一项的方法，其中将至少一种化合物和至少一种额外治疗剂共施用于受试者。
实施方案Z提供实施方案W-Y中任一项的方法，其中所述受试者是人。
实施方案AA提供实施方案W-Z中任一项的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：鳞状细胞癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、肝癌、***癌、***癌和头颈癌。
实施方案BB提供实施方案W-AA中任一项的方法，其中所述癌症是卵巢癌或乳腺癌。
实施方案CC提供实施方案W-BB中任一项的方法，其中所述人在BRCA1和/或BRCA2中具有突变。
实施方案DD提供一种在有需要的受试者中治疗RAD52相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案A-V中任一项的至少一种化合物。
实施方案EE提供实施方案30的方法，其中所述RAD52相关疾病或病症包括癌症。
实施方案FF提供实施方案DD-EE中任一项的方法，所述方法还包括向所述受试者施用至少一种治疗癌症的额外治疗剂。
实施方案GG提供实施方案DD-FF中任一项的方法，其中将至少一种化合物和至少一种额外治疗剂共施用于受试者。
实施方案HH提供实施方案DD-GG中任一项的方法，其中将至少一种化合物和至少一种额外治疗剂共配制。
实施方案II提供实施方案DD-HH中任一项的方法，其中所述受试者是人。
实施方案JJ提供实施方案DD-II中任一项的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：鳞状细胞癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、肝癌、***癌、***癌和头颈癌。
实施方案KK提供实施方案DD-JJ中任一项的方法，其中所述癌症是卵巢癌或乳腺癌。
实施方案LL提供实施方案DD-KK中任一项的方法，其中所述受试者在BRCA1和/或BRCA2中具有突变。
等效方案
本公开的一个或多个实施方案的细节在以上所附描述中阐述。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的那些相似或等效的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。根据描述和权利要求，本公开的其他特征、目标和优点将显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，单数形式包括复数个参照对象。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均以引用的方式并入。
前面的描述仅用于说明目的，并不旨在将本公开内容限制为所公开的确切形式，而是由所附权利要求书限制。
序列表
<110> 德雷克塞尔大学(Drexel University)
A•V•马津(Mazin, Alexander V)
P•Y•S•拉姆(Lam, Patrick YS)
K•哈纳姆谢(Hanamshet, Kritika)
M•S•帕特尔(Patel, Mikir S)
Y•杜(Du, Yanming)
N•黄(Hwang, Nicky)
<120> RAD52的喹啉抑制剂和使用方法
<130> 046528-7100WO1(00906)
<150> US 62/909,017
<151> 2019-10-01
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1
cactgtgatg cacgatgatc gacgacagta gtcagtgctg ggtcaacatc tgtatgcagg 60
<210> 2
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 化学合成的
<400> 2
agcactgact actgtcgtcg atcatcgtgc atcacagtg 39
<210> 3
<211> 55
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 化学合成的
<400> 3
atacagatgt tgacccagca ctgactactg tcgtcaatca tcgtgcatca cagtg 55
<210> 4
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 化学合成的
<400> 4
cgggtgtcgg ggctggctta actatgcggc atcagagcag attgtactga gagtgcacca 60
tatgcggtgt gaaataccgc acagatgcgt 90

Claims (46)

1.一种式I’的化合物：
Figure FDA0003556700200000011
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X是CH或N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure FDA0003556700200000012
Figure FDA0003556700200000013
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基；
R1'是H或C1-6烷基，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-6烷基、-C3-6环烷基-C0-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-(3至7元杂环基)-C0-6烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-(C6-10芳基)-C0-6烷基、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-(3至7元杂芳基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基；
R3是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
R5是-(5至7元杂环基)-C0-6-烷基、-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)、-(C3-6环烷基)-C0-6-烷基或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的所述烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
X是N；
Y是CH2或N-R2；
Z是
Figure FDA0003556700200000031
R1是H、任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基或-C0-6烷基-(4至8元杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-C0-2烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-3烷基；
R1'是H或-CH3，或
R1和R1'与R1和R1'所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基；
R2是H、C1-5烷基、-C0-5烷基-C3-6环烷基、-C0-5烷基-(3至7元杂环基)、-C0-5烷基-(C6-10芳基)、-C0-5烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-5烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-5烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-5烷基)、卤素、C1-3烷基或苯基；
R3是H或C1-6烷基；
每个R4和R4'独立地是H、-C(＝O)-O-(C1-5烷基)或C1-6烷基；
R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的所述烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
每个R独立地是H或C1-6烷基；并且
n是0或1，
限制条件为R2和R3不同时为CH3。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I’化合物不是1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-异丙基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(4-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-丙基-硫脲、1-苄基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-噻吩-2-基甲基-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(2-甲氧基-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-(4-氟-苄基)-硫脲、1-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-3-呋喃-2-基甲基-硫脲、1-乙基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-(4-氟-苯基)-硫脲、1-(2-乙基-苯基)-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-甲基-硫脲、1-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-硫脲、1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫脲、1-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)硫脲、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-硫代甲酰胺、1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基喹啉-6-基)-3-(3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基)硫脲或1-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫脲。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是N。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是
Figure FDA0003556700200000041
Figure FDA0003556700200000042
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是N-R2。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个N(R4)(R4')取代的C1-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)或-(4至8元杂环基)-C0-6烷基，其中所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、-(4至8元杂环基)-C0-6烷基、-(C3-7环烷基)-C0-6烷基、-C0-6烷基-(4至8元杂环基)、-C0-6烷基-(C3-7环烷基)或C1-6烷基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1'是H或甲基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H、
Figure FDA0003556700200000051
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R1’与R1和R1’所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的5元杂环基。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R1’与R1和R1’所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R5取代的6元杂环基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自
Figure FDA0003556700200000061
的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个R5取代。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R1’与R1和R1'所连接的氮原子一起形成选自
Figure FDA0003556700200000062
Figure FDA0003556700200000063
的取代的杂环。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-C0-6烷基-(3至7元杂环基)、-C0-6烷基-(C6-10芳基)、-C0-6烷基-(3至7元杂芳基)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(C6-10芳基)、-C(＝O)-(5至7元杂环基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-SO2-(C6-10芳基)、-C(＝O)-NH-C1-6烷基或-C(＝O)-NH-(C6-10芳基)，其中由R2表示的所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：-OH、-NH2、-NH-C(＝O)-O-(C1-5烷基)、卤素、C1-6烷基或苯基。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H、CH3、
Figure FDA0003556700200000064
Figure FDA0003556700200000065
Figure FDA0003556700200000066
-CH2CH3、
Figure FDA0003556700200000067
Figure FDA0003556700200000068
Figure FDA0003556700200000071
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NR2或-CO2R。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4或R4’是H。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4或R4'是-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4和R4’与R4和R4'所连接的氮原子一起形成C5-6杂环。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是-C0-6-烷基-(5至7元杂环基)或-C0-6-烷基-(C3-6环烷基)，其中由R5表示的所述烷基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R独立地是H。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I'化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id、Id'、Ie、If、Ig或Ih：
Figure FDA0003556700200000081
或其药学上可接受的盐，其中R1、R1'、R2和n如本文所述，且其中环A是任选地被一个或多个R5取代的5至6元杂环基。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自表1-9中所述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自表1-9中所述的化合物及其药学上可接受的盐。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自表1-9中所述的化合物。
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述化合物选自表1-9中所述的化合物。
33.一种调节RAD52活性的方法，其包括使细胞与有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物或如权利要求31或32所述的药学上可接受的盐接触。
34.一种治疗或预防有需要的受试者的本文所公开的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物或如权利要求31或32所述的药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
35.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或如权利要求31或32所述的药学上可接受的盐，其用于调节RAD52活性。
36.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或如权利要求31或32所述的药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症。
37.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或如权利要求31或32所述的药学上可接受的盐在制备用于调节RAD52活性的药剂中的用途。
38.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或如权利要求31或32所述的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症的药剂中的用途。
39.如权利要求33-38中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症与所牵涉的RAD52活性相关。
40.如权利要求33-38中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是癌症。
41.如权利要求40所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症具有功能失调的BRCA1、BRCA2、PALB2或RAD51横向同源物活性。
42.如权利要求40或41所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症是鳞状细胞癌、肺癌、外阴癌、甲状腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胃食管癌、胰腺癌、脑癌、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、肝癌、胆道癌、***癌、***癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或头颈癌。
43.如权利要求42所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症是卵巢癌。
44.如权利要求43所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述卵巢癌具有BRCA1和/或BRCA2突变。
45.如权利要求42所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述癌症是乳腺癌。
46.如权利要求45所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述乳腺癌具有BRCA1和/或BRCA2突变。
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