KR20220125287A - Kras 억제제로서 트리사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물, KRAS 활성을 억제하기 위한 화합물을 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 화합물은 암과 같은 KRAS 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 경감시키는데 유용하다.

Description

KRAS 억제제로서 트리사이클릭 화합물
관련 출원
본 출원은 2020년 1월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제62/959,536호 및 2020년 7월 15일자로 출원된 미국 가특허원 제63/052,274호에 대한 우선권을 주장한다. 각각의 출원의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 화합물 뿐만 아니라 이의 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 화합물은 KRAS 활성을 조정하고 암을 포함하는 다양한 질환의 치료에 유용하다.
발명의 배경
Ras 단백질은 성장 인자 및 다양한 세포외 자극에 의해 활성화되는 작은 GTPase의 계열의 일부이다. Ras 계열은 세포의 성장, 이주, 생존 및 분화에 관여하는 세포내 신호전달 경로(intracellular signaling pathway)를 조절한다. 세포 막에서 RAS 단백질의 활성화는 세포 내에서 세포내 신호전달 경로, 예를 들면, RAF 및 PI3K 키나제 경로의 케스케이드(cascade)의 주요 효과인자의 결합 및 개시를 야기한다. RAS 내 체세포 돌연변이는 제어되지 않는 세포 성장 및 악성 형질전환을 야기할 수 있지만 RAS 단백질의 활성화는 정상 세포에서 엄격하게 조절된다(Simanshu, D. et al. Cell 170.1 (2017):17-33).
Ras 계열(family)은 3개의 구성원을 포함한다: KRAS, NRAS 및 HRAS. RAS 돌연변이체 암은 사람 암의 약 25%를 차지한다. KRAS는 모든 RAS 돌연변이체의 85%를 차지하는 가장 흔한 돌연변이된 동형(mutated isoform)인 반면 NRAS 및 HRAS는 각각 모든 Ras 돌연변이체 암의 12% 및 3%에서 돌연변이되어 발견된다(Simanshu, D. et al. Cell 170.1 (2017):17-33). KRAS 돌연변이는 상위 3개의 가장 치명적인 암 유형: 췌장암(pancreatic cancer)(97%), 결장직장 암(colorectal cancer)(44%), 및 폐암(lung cancer)(30%) 중에서 우세하다(Cox, A.D. et al. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51). 대부분의 RAS 돌연변이는 12, 13, 및 61번 아미노산 잔기에서 발생한다. 특이적인 돌연변이의 빈도는 RAS 유전자 동형 사이에서 변하지만 G12 및 Q61 돌연변이는 KRAS 및 NRAS 각각에서 우세하고, G12, G13 및 Q61 돌연변이는 HRAS에서 가장 흔하다. 더욱이, RAS 동형 내 돌연변이의 스펙트럼은 암 유형 사이에서 상이하다. 예를 들면, KRAS G12D 돌연변이는 췌장 암(51%)에 이어, 결장직장 선암종(colorectal adenocarcinoma)(45%) 및 폐암(17%)에서 우세하지만 KRAS G12 V 돌연변이는 췌장 암(30%)에 이어, 결장직장 선암종(27%) 및 폐 선암종(lung adenocarcinoma)(23%)에서 우세하다(Cox, A.D. et al. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51). 대조적으로, KRAS G12C 돌연변이는 폐 선암종 중의 11 내지 16%, 및 췌장 및 결장직장 선암종 중의 2 내지 5%를 포함하는 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)에서 우세하다(Cox, A.D. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51). 수백개의 암 세포주에 걸친 유전 연구는 KRAS 돌연변이를 지닌 암 세포가 세포 성장 및 생존을 위해 KRAS 기능에 크게 의존함이 입증되었다(McDonald, R. et al. Cell 170 (2017): 577-592). 종양원성 드라이버(oncogenic driver)로서 돌연변이체 KRAS의 역활은 돌연변이체 KRAS가 동물 모델에서 조기 종양 발생(early tumour onset) 및 유지에 요구됨을 나타내는 집중적인 생체 내(in vivo) 실험 증거에 의해 입증되었다(Cox, A.D. et al. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51).
이와 함께, 이러한 발견은 KRAS 돌연변이가 사람 암에서 중요한 역활을 함을 시사하며; 따라서 돌연변이체 KRAS를 표적화하는 억제제의 개발은 KRAS 돌연변이에 의해 특징화되는 질환의 임상 치료에 유용할 수 있다.
요약
본 개시내용은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 구성 변수는 본원에 정의된 바와 같다:
Figure pct00001
.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 개체(individual)에게 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, KRAS 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 본 개시내용은 또한 치료요법에서 사용하기 위한 의약의 제조시 본원에 기술된 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 치료요법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 환자에게 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
상세한 설명
화합물
일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
상기 화학식 I에서:
각각의
Figure pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, 및 BRh1Ri1로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 및 BRh2Ri2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy1는 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
여기서
Figure pct00004
이 단일 결합인 경우, R4는 =O 및 =S로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00005
이 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NORa3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 및 BRh3Ri3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00006
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O 및 C=S로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00007
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00008
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NORa6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, 및 BRh6Ri6으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NORa7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, 및 BRh7Ri7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, C(=NRe10)Rb10, C(=NORa10)Rb10, C(=NRe10)NRc10Rd10, NRc10C(=NRe10)NRc10Rd10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, S(O)2NRc10Rd10, 및 BRh10Ri10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11, 및 BRh11Ri11로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12, 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa20, SRa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, C(=NRe20)Rb20, C(=NORa20)Rb20, C(=NRe20)NRc20Rd20, NRc20C(=NRe20)NRc20Rd20, NRc20S(O)Rb20, NRc20S(O)2Rb20, NRc20S(O)2NRc20Rd20, S(O)Rb20, S(O)NRc20Rd20, S(O)2Rb20, S(O)2NRc20Rd20, 및 BRh20Ri20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, 및 BRh21Ri21로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R22는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa22, SRa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, NRc22C(O)NRc22Rd22, NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22, S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, S(O)2NRc22Rd22, 및 BRh22Ri22로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R23은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa23, SRa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, S(O)2NRc23Rd23, 및 BRh23Ri23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R24는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa24, SRa24, C(O)Rb24, C(O)NRc24Rd24, C(O)ORa24, OC(O)Rb24, OC(O)NRc24Rd24, NRc24Rd24, NRc24C(O)Rb24, NRc24C(O)ORa24, NRc24C(O)NRc24Rd24, NRc24S(O)Rb24, NRc24S(O)2Rb24, NRc24S(O)2NRc24Rd24, S(O)Rb24, S(O)NRc24Rd24, S(O)2Rb24, S(O)2NRc24Rd24, 및 BRh24Ri24로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa30, SRa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, NRc30C(O)NRc30Rd30, NRc30S(O)Rb30, NRc30S(O)2Rb30, NRc30S(O)2NRc30Rd30, S(O)Rb30, S(O)NRc30Rd30, S(O)2Rb30, S(O)2NRc30Rd30, 및 BRh30Ri30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa31, SRa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)NRc31Rd31, S(O)2Rb31, S(O)2NRc31Rd31, 및 BRh31Ri31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R32는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)Rb32, NRc32S(O)2Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32, S(O)2Rb32, S(O)2NRc32Rd32, 및 BRh32Ri32로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa50, SRa50, C(O)Rb50, C(O)NRc50Rd50, C(O)ORa50, OC(O)Rb50, OC(O)NRc50Rd50, NRc50Rd50, NRc50C(O)Rb50, NRc50C(O)ORa50, NRc50C(O)NRc50Rd50, NRc50S(O)Rb50, NRc50S(O)2Rb50, NRc50S(O)2NRc50Rd50, S(O)Rb50, S(O)NRc50Rd50, S(O)2Rb50, S(O)2NRc50Rd50, 및 BRh50Ri50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa51, SRa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)Rb51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)Rb51, S(O)NRc51Rd51, S(O)2Rb51, S(O)2NRc51Rd51, 및 BRh51Ri51로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R52는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa52, SRa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, NRc52C(O)NRc52Rd52, NRc52S(O)Rb52, NRc52S(O)2Rb52, NRc52S(O)2NRc52Rd52, S(O)Rb52, S(O)NRc52Rd52, S(O)2Rb52, S(O)2NRc52Rd52, 및 BRh52Ri52로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R60은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa60, SRa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, NRc60C(O)NRc60Rd60, NRc60S(O)Rb60, NRc60S(O)2Rb60, NRc60S(O)2NRc60Rd60, S(O)Rb60, S(O)NRc60Rd60, S(O)2Rb60, S(O)2NRc60Rd60, 및 BRh60Ri60으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R61은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa61, SRa61, C(O)Rb61, C(O)NRc61Rd61, C(O)ORa61, OC(O)Rb61, OC(O)NRc61Rd61, NRc61Rd61, NRc61C(O)Rb61, NRc61C(O)ORa61, NRc61C(O)NRc61Rd61, NRc61S(O)Rb61, NRc61S(O)2Rb61, NRc61S(O)2NRc61Rd61, S(O)Rb61, S(O)NRc61Rd61, S(O)2Rb61, S(O)2NRc61Rd61, 및 BRh61Ri61로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R62로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R62는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa62, SRa62, C(O)Rb62, C(O)NRc62Rd62, C(O)ORa62, OC(O)Rb62, OC(O)NRc62Rd62, NRc62Rd62, NRc62C(O)Rb62, NRc62C(O)ORa62, NRc62C(O)NRc62Rd62, NRc62S(O)Rb62, NRc62S(O)2Rb62, NRc62S(O)2NRc62Rd62, S(O)Rb62, S(O)NRc62Rd62, S(O)2Rb62, S(O)2NRc62Rd62, 및 BRh62Ri62로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R70은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa70, SRa70, C(O)Rb70, C(O)NRc70Rd70, C(O)ORa70, OC(O)Rb70, OC(O)NRc70Rd70, NRc70Rd70, NRc70C(O)Rb70, NRc70C(O)ORa70, NRc70C(O)NRc70Rd70, NRc70S(O)Rb70, NRc70S(O)2Rb70, NRc70S(O)2NRc70Rd70, S(O)Rb70, S(O)NRc70Rd70, S(O)2Rb70, S(O)2NRc70Rd70, 및 BRh70Ri70으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R71은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa71, SRa71, C(O)Rb71, C(O)NRc71Rd71, C(O)ORa71, OC(O)Rb71, OC(O)NRc71Rd71, NRc71Rd71, NRc71C(O)Rb71, NRc71C(O)ORa71, NRc71C(O)NRc71Rd71, NRc71S(O)Rb71, NRc71S(O)2Rb71, NRc71S(O)2NRc71Rd71, S(O)Rb71, S(O)NRc71Rd71, S(O)2Rb71, S(O)2NRc71Rd71, 및 BRh71Ri71로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R72는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa72, SRa72, C(O)Rb72, C(O)NRc72Rd72, C(O)ORa72, OC(O)Rb72, OC(O)NRc72Rd72, NRc72Rd72, NRc72C(O)Rb72, NRc72C(O)ORa72, NRc72C(O)NRc72Rd72, NRc72S(O)Rb72, NRc72S(O)2Rb72, NRc72S(O)2NRc72Rd72, S(O)Rb72, S(O)NRc72Rd72, S(O)2Rb72, S(O)2NRc72Rd72, 및 BRh72Ri72로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rh1 및 Ri1은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re2는 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh2 및 Ri2는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re3은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh3 및 Ri3은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh3 및 Ri3은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rj3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나,
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rj3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re6은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh6 및 Ri6은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc7 및 Rd7은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re7은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh7 및 Ri7은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh7 및 Ri7은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc10 및 Rd10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re10은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh10 및 Ri10은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh10 및 Ri10은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra11, Rb11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh11 및 Ri11은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra12, Rb12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh12 및 Ri12는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc20 및 Rd20은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re20은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh20 및 Ri20은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh20 및 Ri20은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra21, Rb21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc21 및 Rd21은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh21 및 Ri21은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh21 및 Ri21은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra22, Rb22, Rc22 및 Rd22는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc22 및 Rd22는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh22 및 Ri22는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh22 및 Ri22는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra23, Rb23, Rc23 및 Rd23은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc23 및 Rd23은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh23 및 Ri23은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh23 및 Ri23은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra24, Rb24, Rc24 및 Rd24는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh24 및 Ri24는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh24 및 Ri24는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh30 및 Ri30은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh30 및 Ri30은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rb31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc31 및 Rd31은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh31 및 Ri31은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh31 및 Ri31은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra32, Rb32, Rc32 및 Rd32는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc32 및 Rd32는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh32 및 Ri32는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh32 및 Ri32는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra50, Rb50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh50 및 Ri50은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh50 및 Ri50은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra51, Rb51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc51 및 Rd51은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh51 및 Ri51은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh51 및 Ri51은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra52, Rb52, Rc52 및 Rd52는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc52 및 Rd52는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh52 및 Ri52는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh52 및 Ri52는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc60 및 Rd60은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh60 및 Ri60은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh60 및 Ri60은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra61, Rb61, Rc61 및 Rd61은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R62로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc61 및 Rd61은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R62로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh61 및 Ri61은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh61 및 Ri61은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra62, Rb62, Rc62 및 Rd62는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc62 및 Rd62는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh62 및 Ri62는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh62 및 Ri62는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra70, Rb70, Rc70 및 Rd70은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc70 및 Rd70은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh70 및 Ri70은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh70 및 Ri70은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra71, Rb71, Rc71 및 Rd71은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc71 및 Rd71은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh71 및 Ri71은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh71 및 Ri71은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra72, Rb72, Rc72 및 Rd72는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc72 및 Rd72는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh72 및 Ri72은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh72 및 Ri72은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rg는 D, OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-6 알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단, Cy1은 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 또는 4-(1-옥소-2-프로펜-1-일)페닐이외의 것이다.
구현예에서,
각각의
Figure pct00009
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자을 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00010
이 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00011
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00012
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고;
R5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00013
가 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00014
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)2Rb7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, S(O)2Rb11, 및 S(O)2NRc11Rd11로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa20, SRa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, NRc20S(O)2Rb20, NRc20S(O)2NRc20Rd20, S(O)2Rb20, 및 S(O)2NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, S(O)2Rb21, 및 S(O)2NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R22는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, S(O)2Rb22, 및 S(O)2NRc22Rd22로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa30, SRa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, S(O)2Rb30, 및 S(O)2NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, S(O)2Rb31, 및 S(O)2NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R32는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, S(O)2Rb32, 및 S(O)2NRc32Rd32로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, C(O)Rb50, C(O)NRc50Rd50, C(O)ORa50, OC(O)Rb50, OC(O)NRc50Rd50, NRc50Rd50, NRc50C(O)Rb50, NRc50C(O)ORa50, S(O)2Rb50, 및 S(O)2NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, S(O)2Rb51, 및 S(O)2NRc51Rd51로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R52는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, S(O)2Rb52, 및 S(O)2NRc52Rd52로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R60은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa60, SRa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, S(O)2Rb60, 및 S(O)2NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R61은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa61, C(O)Rb61, C(O)NRc61Rd61, C(O)ORa61, OC(O)Rb61, OC(O)NRc61Rd61, NRc61Rd61, NRc61C(O)Rb61, NRc61C(O)ORa61, S(O)2Rb61, 및 S(O)2NRc61Rd61로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R70은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa70, C(O)Rb70, C(O)NRc70Rd70, C(O)ORa70, OC(O)Rb70, OC(O)NRc70Rd70, NRc70Rd70, NRc70C(O)Rb70, NRc70C(O)ORa70, S(O)2Rb70, 및 S(O)2NRc70Rd70으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rj3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
임의의 Rc3 및 Rj3은 동일한 N 원자에 부착된, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc10 및 Rd10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra11, Rb11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc20 및 Rd20은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra21, Rb21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra22, Rb22, Rc22 및 Rd22는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rb31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc31 및 Rd31은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra32, Rb32, Rc32 및 Rd32는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra50, Rb50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra51, Rb51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra52, Rb52, Rc52 및 Rd52는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
임의의 Rc60 및 Rd60은 동일한 N 원자에 부착된, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra61, Rb61, Rc61 및 Rd61은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra70, Rb70, Rc70 및 Rd70은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 D, OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00015
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 선택되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00016
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00017
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 및 S(O)2Rb3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00018
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6는 C=O이고;
R5는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00019
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00020
가 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, 및 S(O)2Rb6로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa7, 및 NRc7Rd7로부터 선택되고;
Cy2는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, 및 S(O)2Rb30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, 및 NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa51, 및 NRc51Rd51로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R60은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, 및 S(O)2Rb60으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rj3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rj3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc60 및 Rd60은 , 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
여전히 다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00021
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, 및 CN으로부터 선택되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00022
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00023
이 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, 및 NRc3Rj3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00024
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고;
R5는 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
Figure pct00025
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00026
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa6, 및 NRc6Rd6으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 선택되고;
Cy2는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, 및 NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, 및 NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R51로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R60은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa60, 및 NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3 및 Rc3은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 Rj3은 C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 Ra6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-3 알킬, C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
여전히 다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00027
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H이고;
R2는 H, C1-6 알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
Figure pct00028
이 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Figure pct00029
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 C6-10 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00030
가 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6는 C=O이고;
R5는 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Figure pct00031
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00032
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 할로이고;
Cy2는 R20으로부터 선택되고 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, 할로, CN, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, CN, ORa20, C(O)Rb20, 및 C(O)NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 CN이고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬이고;
각각의 R50은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R51은 C1-6 알킬이고;
각각의 R60은 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, ORa60, 및 NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 Ra10은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, 및 C2-6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 C2-6 알케닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra60, Rc60 및 Rd60은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고, 여기서:
각각의
Figure pct00033
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, 및 BRhRi로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00034
가 단일 결합인 경우, R4는 =O 및 =S로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00035
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NORa3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 및 BRh3Ri3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00036
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O 및 C=S로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00037
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00038
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 BRh6Ri6으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NORa7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, 및 BRh7Ri7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, C(=NRe10)Rb10, C(=NORa10)Rb10, C(=NRe10)NRc10Rd10, NRc10C(=NRe10)NRc10Rd10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, S(O)2NRc10Rd10, 및 BRh10Ri10으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11, 및 BRh11Ri11로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12, 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa20, SRa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, C(=NRe20)Rb20, C(=NORa20)Rb20, C(=NRe20)NRc20Rd20, NRc20C(=NRe20)NRc20Rd20, NRc20S(O)Rb20, NRc20S(O)2Rb20, NRc20S(O)2NRc20Rd20, S(O)Rb20, S(O)NRc20Rd20, S(O)2Rb20, S(O)2NRc20Rd20, 및 BRh20Ri20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, 및 BRh21Ri21로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa30, SRa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, NRc30C(O)NRc30Rd30, NRc30S(O)Rb30, NRc30S(O)2Rb30, NRc30S(O)2NRc30Rd30, S(O)Rb30, S(O)NRc30Rd30, S(O)2Rb30, S(O)2NRc30Rd30, 및 BRh30Ri30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa31, SRa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)NRc31Rd31, S(O)2Rb31, S(O)2NRc31Rd31, 및 BRh31Ri31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R32는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)Rb32, NRc32S(O)2Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32, S(O)2Rb32, S(O)2NRc32Rd32, 및 BRh32Ri32로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa50, SRa50, C(O)Rb50, C(O)NRc50Rd50, C(O)ORa50, OC(O)Rb50, OC(O)NRc50Rd50, NRc50Rd50, NRc50C(O)Rb50, NRc50C(O)ORa50, NRc50C(O)NRc50Rd50, NRc50S(O)Rb50, NRc50S(O)2Rb50, NRc50S(O)2NRc50Rd50, S(O)Rb50, S(O)NRc50Rd50, S(O)2Rb50, S(O)2NRc50Rd50, 및 BRh50Ri50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa51, SRa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)Rb51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)Rb51, S(O)NRc51Rd51, S(O)2Rb51, S(O)2NRc51Rd51, 및 BRh51Ri51로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R52는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa52, SRa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, NRc52C(O)NRc52Rd52, NRc52S(O)Rb52, NRc52S(O)2Rb52, NRc52S(O)2NRc52Rd52, S(O)Rb52, S(O)NRc52Rd52, S(O)2Rb52, S(O)2NRc52Rd52, 및 BRh52Ri52로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R70은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa70, SRa70, C(O)Rb70, C(O)NRc70Rd70, C(O)ORa70, OC(O)Rb70, OC(O)NRc70Rd70, NRc70Rd70, NRc70C(O)Rb70, NRc70C(O)ORa70, NRc70C(O)NRc70Rd70, NRc70S(O)Rb70, NRc70S(O)2Rb70, NRc70S(O)2NRc70Rd70, S(O)Rb70, S(O)NRc70Rd70, S(O)2Rb70, S(O)2NRc70Rd70, 및 BRh70Ri70으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R71은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa71, SRa71, C(O)Rb71, C(O)NRc71Rd71, C(O)ORa71, OC(O)Rb71, OC(O)NRc71Rd71, NRc71Rd71, NRc71C(O)Rb71, NRc71C(O)ORa71, NRc71C(O)NRc71Rd71, NRc71S(O)Rb71, NRc71S(O)2Rb71, NRc71S(O)2NRc71Rd71, S(O)Rb71, S(O)NRc71Rd71, S(O)2Rb71, S(O)2NRc71Rd71, 및 BRh71Ri71로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R72는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa72, SRa72, C(O)Rb72, C(O)NRc72Rd72, C(O)ORa72, OC(O)Rb72, OC(O)NRc72Rd72, NRc72Rd72, NRc72C(O)Rb72, NRc72C(O)ORa72, NRc72C(O)NRc72Rd72, NRc72S(O)Rb72, NRc72S(O)2Rb72, NRc72S(O)2NRc72Rd72, S(O)Rb72, S(O)NRc72Rd72, S(O)2Rb72, S(O)2NRc72Rd72, 및 BRh72Ri72로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh 및 Ri는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh 및 Ri는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re3은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh3 및 Ri3은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh3 및 Ri3은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh6 및 Ri6은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc7 및 Rd7은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re7은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh7 및 Ri7은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh7 및 Ri7은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc10 및 Rd10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re10은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh10 및 Ri10은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh10 및 Ri10은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra11, Rb11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh11 및 Ri11은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra12, Rb12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh12 및 Ri12는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc20 및 Rd20은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Re20은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh20 및 Ri20은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh20 및 Ri20은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra21, Rb21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc21 및 Rd21은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh21 및 Ri21은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh21 및 Ri21는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh30 및 Ri30은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh30 및 Ri30은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rb31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc31 및 Rd31은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh31 및 Ri31은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh31 및 Ri31은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra32, Rb32, Rc32 및 Rd32는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc32 및 Rd32는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh32 및 Ri32는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh32 및 Ri32는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra50, Rb50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh50 및 Ri50은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh50 및 Ri50은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra51, Rb51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc51 및 Rd51은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh51 및 Ri51은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh51 및 Ri51은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra52, Rb52, Rc52 및 Rd52는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc52 및 Rd52는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh52 및 Ri52는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh52 및 Ri52는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra70, Rb70, Rc70 및 Rd70은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc70 및 Rd70은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh70 및 Ri70은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh70 및 Ri70은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra71, Rb71, Rc71 및 Rd71은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc71 및 Rd71은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh71 및 Ri71은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh71 및 Ri71은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra72, Rb72, Rc72 및 Rd72는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc72 및 Rd72는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rh72 및 Ri72는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh72 및 Ri72는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rg는 D, OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-6 알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단, Cy1는 3,5-디메틸이속사졸-4-일 또는 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 이외의 것이다.
구현예에서
각각의
Figure pct00039
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy1는 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
여기서
Figure pct00040
이 단일 결합인 경우, R4는 =O 및 =S로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00041
이 이중 결합인 경우, R3는 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00042
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O 및 C=S로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은, R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00043
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00044
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7 NRc7S(O)2Rb7, S(O)2Rb7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 및 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, NRc10S(O)2Rb10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, S(O)2Rb11, 및 S(O)2NRc11Rd11;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, NRc20S(O)2Rb20, S(O)2Rb20, 및 S(O)2NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, S(O)2Rb21, 및 S(O)2NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, NRc30C(O)NRc30Rd30, NRc30S(O)2Rb30, S(O)2Rb30, 및 S(O)2NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)2Rb31, S(O)2Rb31, 및 S(O)2NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R32는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, S(O)2Rb32, 및 S(O)2NRc32Rd32로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa50, C(O)Rb50, C(O)NRc50Rd50, C(O)ORa50, OC(O)Rb50, OC(O)NRc50Rd50, NRc50Rd50, NRc50C(O)Rb50, NRc50C(O)ORa50, S(O)2Rb50, 및 S(O)2NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R70은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, NO2, ORa70, C(O)Rb70, C(O)NRc70Rd70, C(O)ORa70, OC(O)Rb70, OC(O)NRc70Rd70, NRc70Rd70, NRc70C(O)Rb70, NRc70C(O)ORa70, S(O)2Rb70, 및 S(O)2NRc70Rd70으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은, R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc7 및 Rd7은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된, 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc10 및 Rd10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된, 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra11, Rb11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc20 및 Rd20은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된, 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra21, Rb21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rb31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc31 및 Rd31은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra32, Rb32, Rc32 및 Rd32는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra50, Rb50, Rc50 및 Rd50는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra70, Rb70, Rc70 및 Rd70은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 D, OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C1-6 알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00045
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
Cy1는 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
Figure pct00046
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
Figure pct00047
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R3은 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 ORa3로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00048
가 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고, R5는 H이고;
Figure pct00049
가 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00050
가 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고, R6은 H이고;
R7은 H 또는 할로이고;
Cy2는 R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, 할로, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 C1-6 알킬, C(O)Rb20, C(O)ORa20, 및 OC(O)Rb20으로부터 선택되고;
각각의 R30은 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R31은 C1-6 알킬이고;
Ra3은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고 C1-6 알킬이고;
Ra10은 H이고;
각각의 Ra20 및 Rb20은 H, C1-6 알킬, 및 C2-6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Ra30, Rc30 및 Rd30은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 다른 양태에서,
각각의
Figure pct00051
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, CH, 또는 C-할로이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
Cy1는 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 C1-6 알킬, 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
대안적으로, Cy1는 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 C4-10 사이클로알킬 또는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬에 임의 융합되고;
Figure pct00052
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
Figure pct00053
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R3은 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, OH, C1-6 알킬, NH2, NH(C1-6 알킬), 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택된 그룹으로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00054
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고, R5는 H이고;
Figure pct00055
가 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00056
가 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고, R6은 H이고;
Cy2는 C1-6 알킬, C(O)H, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)OH, C(O)OC1-6 알킬, C(O)OC2-6 알케닐, C(O)H, C(O)C1-6 알킬, 및 C(O)C2-6 알케닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬익; 여기서 알킬은 CN으로 임의 치환된다.
구현예에서, X는 CR7이다. 다른 구현예에서, Y는 N이다. 여전히 다른 구현예에서, Y는 C이고 R6는 =O이다. 여전히 다른 구현예에서, R2는 할로이다. 구현예에서, R7은 할로이다. 다른 구현예에서, R2 및 R7은 할로이다. 여전히 다른 구현예에서, Cy1는 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 여전히 다른 구현예에서, R4는 =O이다. 구현예에서, R1은 H이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00057
.
화학식 I 및 화학식 II의 여전히 다른 구현예에서,
Figure pct00058
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa, 및 NRcRd로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Cy1은 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00059
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6는 C=O 및 C=S로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Figure pct00060
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00061
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, 및 NRc6Rd6로부터 선택되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa7, 및 NRc7Rd7로부터 선택되고;
Cy2는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, 및 S(O)2Rb30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rc, 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00062
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
Cy1은 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00063
가 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고, R5는 H이고;
Figure pct00064
가 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00065
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고, R6는 H이고;
R7는 H 또는 할로이고;
Cy2는 R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, 할로, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 C(O)Rb20이고;
각각의 R30은 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R31은 C1-6 알킬이고;
Ra3은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
Ra10은 H이고;
Rb20은 H, C1-6 알킬, 또는 C2-6 알케닐이고;
Ra30, Rc30 및 Rd30은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
여전히 다른 구현예에서,
Figure pct00066
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
Cy1은 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00067
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고, R5는 H이고;
Figure pct00068
가 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00069
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고, R6은 H이고;
R7은 H 또는 할로이고;
Cy2는 R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, 할로, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 C(O)Rb20, C(O)ORa20, 및 OC(O)Rb20으로부터 선택되고;
각각의 R30은 할로, ORa30, NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra3은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
Ra10은 H이고;
각각의 Ra20 및 Rb20은 H, C1-6 알킬, 및 C2-6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Ra30, Rc30 및 Rd30은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00070
.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00071
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00072
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00073
.
구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00074
.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00075
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00076
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00077
.
구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00078
.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ij의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00079
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00080
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Im의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00081
.
구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00082
.
다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00083
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00084
.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 구현예에서,
각각의
Figure pct00085
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00086
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00087
이 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00088
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고;
R5는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00089
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00090
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa7, 및 NRc7Rd7로부터 선택되고;
Cy2는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, 및 S(O)2Rb30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, 및 NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa51, 및 NRc51Rd51로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rj3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rj3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00091
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴는 R10으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Figure pct00092
이 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00093
가 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, 및 NRc3Rj3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00094
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고;
R5는 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
Figure pct00095
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00096
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
R7은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 선택되고;
Cy2는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, 및 NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, 및 NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R51로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R51은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3 및 Rc3은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R30으으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 Rj3은 C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R30으으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 여전히 다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00097
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 C이고;
R1는 H이고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
Figure pct00098
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Figure pct00099
이 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 C6-10 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00100
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고;
R5는 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Figure pct00101
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00102
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H로부터 선택되고;
R7은 H 및 할로로부터 선택되고;
Cy2는 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, CN, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, CN, ORa20, C(O)Rb20, 및 C(O)NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22는 CN이고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬이고;
각각의 R50은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R51은 C1-6 알킬이고;
각각의 Ra3은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 Ra10은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 여전히 다른 구현예에서,
각각의
Figure pct00103
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N이거나;
R1은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00104
가 단일 결합인 경우, R4는 =O이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00105
이 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00106
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O이고;
R5는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00107
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
Figure pct00108
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, 및 S(O)2Rb6으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa7, 및 NRc7Rd7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Cy2는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 할로, D, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 할로, D, CN, ORa22, 및 NRc22Rd22로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R23은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa23, 및 NRc23Rd23으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, 및 S(O)2Rb30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R50은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, 및 NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R60은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, 및 S(O)2Rb60으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R61은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa61, 및 NRc61Rd61로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R70은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa70, 및 NRc70Rd70으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rj3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rj3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc7 및 Rd7은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra22, Rc22 및 Rd22는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc22 및 Rd22는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra23, Rc23 및 Rd23은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc60 및 Rd60은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra61, Rc61 및 Rd61은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra70, Rc70 및 Rd70은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 다른 구현예에서:
Figure pct00109
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 N 또는 C이고;
R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa1, 및 NRc1Rd1으로부터 선택되고;
R2는 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 선택되고;
Cy1은 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
Figure pct00110
이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O 및 C=S로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Figure pct00111
이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6 은 부재하고;
Figure pct00112
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
R6은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, 및 NRc6Rd6으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa7, 및 NRc7Rd7로부터 선택되고;
Cy2는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, 및 S(O)2Rb30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Ra31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 화학식의 추가의 구현예가 하기에 제공된다.
구현예에서, R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된다.
구현예에서, R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1으로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 H, D, 및 C1-3 알킬로부터 선택된다. 구현예에서, R1은 H이다.
다른 구현예에서, R2는 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서 R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R2는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, 및 CN으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R2는 H, C1-3 알킬, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, R2는 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, R2는 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 할로로부터 선택된다. 구현예에서, R2는 할로이다. 다른 구현예에서, R2는 클로로이다.
구현예에서, R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, Cy1은 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, Cy1은 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 및 피리디닐로부터 선택되고; 여기서 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 및 피리디닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 구현예에서, Cy1은 페닐, 나프탈레닐 및 인다졸릴로부터 선택되고; 여기서 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 및 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R10은 할로 또는 OH이다.
여전히 다른 구현예에서, Cy1은 3-하이드록시-나프탈렌-1-일, 2-플루오로-6-하이드록시페닐, 2-플루오로-3-하이드록시페닐, 및 5-메틸-1H-인다졸-4-일로부터 선택된다.
다른 구현예에서, Cy1은 C6-10 아릴 또는 6 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 1 또는 2개의 R10으로 임의 치환된다. 여전히 다른 구현예에서, Cy1은 1 또는 2개의 R10으로 임의 치환된 C6-10 아릴이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 할로이다. 구현예에서, Cy1은 1 또는 2개의 R10으로 임의 치환된 6 내지 10원의 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R10은 C1-6 알킬, 할로, 및 OH로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, Cy1은 5 내지 10원의 헤테로아릴이고 단, Cy1은 3,5-디메틸이속사졸-4-일 또는 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 이외의 것이다.
구현예에서, X는 N이다. 다른 구현예에서, X는 CR7이다.
여전히 다른 구현예에서, R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7 NRc7S(O)2Rb7, S(O)2Rb7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7 NRc7S(O)2Rb7, S(O)2Rb7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택된다.
구현예에서, R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7 NRc7S(O)2Rb7, S(O)2Rb7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R7은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택된다. 구현예에서, R7은 H 및 할로로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, R7은 할로이다. 여전히 다른 구현예에서, R7은 플루오로이다.
구현예에서,
Figure pct00113
이 단일 결합인 경우, R4는 =O이다. 다른 구현예에서,
Figure pct00114
이 단일 결합인 경우, R4는 =S이다. 여전히 다른 구현예에서,
Figure pct00115
가 이중 결합인 경우, R3은 부재한다.
여전히 다른 구현예에서, R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서 R3은 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R4은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, 및 NRc3Rd3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, 및 S(O)2Rb3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, 및 NRc3Rj3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 C6-10 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R4는 H, 1-(메틸피롤리딘-2-일)메톡시, 1-(메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-하이드록시나프탈렌-1-일, 및 2-플루오로-6-하이드록시페닐로부터 선택된다.
구현예에서, R4는 3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일, ((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시, ((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시, 및 2-메틸-1H-이미다졸-1-일로부터 선택된다.
구현예에서, R4는 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 ORa3으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R30으로 각각 임으로 치환된다. 다른 구현예에서, R4는 1 또는 2개의 R30으로 각각 임으로 치환된 C6-10 아릴이다. 여전히 다른 구현예에서, R30은 독립적으로 OH 또는 할로이다. 다른 구현예에서, R4는 1 또는 2개의 R30으로 각각 임으로 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이다.
여전히 다른 구현예에서,
R4는 ORa3이고;
Ra3은 R30으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R30은 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 C1-3 알킬로 임의 치환된다.
구현예에서, R30은 C1-3 알킬로 임의 치환된 피롤리딘이다. 다른 구현예에서, R30은 C1-3 알킬로 임의 치환된 피라졸이다.
여전히 다른 구현예에서, R4는 NRc30Rd30으로 임의 치환된 아제티딘이다. 여전히 다른 구현예에서, Rc30 및 Rd30는 각각 C1-3 알킬이다.
여전히 다른 구현예에서, Y는 N이다. 여전히 다른 구현예에서, Y는 C이다. 다른 구현예에서,
Figure pct00116
이 단일 결합인 경우, Y는 C이고, YR6은 C=O이다. 여전히 다른 구현예에서,
Figure pct00117
이 단일 결합인 경우, Y는 C이고, YR6은 C=S이다. 여전히 다른 구현예에서,
Figure pct00118
이 단일 결합인 경우, Y는 N이고, YR6은 NH이다. 다른 구현예에서,
Figure pct00119
이 이중 결합인 경우, Y는 N이고, R5 및 R6은 부재한다. 다른 구현예에서
Figure pct00120
이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재한다.
구현예에서, R5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, R5는 H이다. 다른 구현예에서, R5는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다. 다른 구현예에서 R5는 H, C1-3 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R50으으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다.
구현예에서, R6은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R6은 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa6, 및 NRc6Rd6으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R6은 H, C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa6, 및 NRc6Rd6으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R6은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa6, 및 NRc6Rd6으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, R6은 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa6, 및 NRc6Rd6으로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 H이다.
구현예에서, Cy2는 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, Cy2는 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, Cy2는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, Cy2는 4-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 3-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 3-(아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및 3-(피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 선택된다. 구현예에서, Cy2는 4-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이다. 다른 구현예에서, Cy2는 3-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이다. 여전히 다른 구현예에서, Cy2는 3-(아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이다. 여전히 다른 구현예에서, Cy2는 3-(피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이다.
구현예에서, Cy2는 1 또는 2개의 R20으로 임의 치환된 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이다. 여전히 다른 구현예에서, R20은 C(O)Rb20이다.
구현예에서, Cy2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00121
.
다른 구현예에서, Cy2는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00122
여기서 n은 0, 1 또는 2이다. 여전히 다른 구현예에서, Cy2는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00123
여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
구현예에서, Cy2는 Cy2-a이다. 구현예에서, Cy2는 Cy2-b이다. 구현예에서, Cy2는 Cy2-c이다. 구현예에서, Cy2는 Cy2-d이다. 구현예에서, Cy2는 Cy2-e이다.
구현예에서, n은 0이다. 구현예에서, n은 1이다. 구현예에서, n은 2이다.
다른 구현예에서, Cy2는 Cy2-a, Cy2-b, Cy2-c, Cy2-d, 및 Cy2-e로부터 선택되고, 여기서 n은 0이다.
구현예에서, Cy2는 Cy2-a1이다. 다른 구현예에서, Cy2는 Cy2-b1이다. 여전히 다른 구현예에서, Cy2는 Cy2-c1이다. 여전히 다른 구현예에서, Cy2는 Cy2-d1이다. 구현예에서, n은 0이다. 다른 구현예에서, n은 1이다. 여전히 다른 구현예에서, n은 2이다.
다른 구현예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, NRc10S(O)2Rb10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, 및 NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환돈다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa10, 및 NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, 할로, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R10은 메틸, 플루오로, 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 R10은 F, Cl, CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, S(O)2Rb11, 및 S(O)2NRc11Rd11로부터 독립적으로 선택된다여전히 다른 구현예에서, 각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa11, 및 NRc11Rd11부터 독립적으로 선택된다
구현예에서, 각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, NRc20S(O)2Rb20, S(O)2Rb20, 및 S(O)2NRc20Rd20으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, S(O)2Rb20, 및 S(O)2NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다1.
다른 구현예에서, 각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R20은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, 및 NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R20은 C1-3 알킬, CN, ORa20, C(O)Rb20, 및 C(O)NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, S(O)2Rb20, 및 S(O)2NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서, 각각의 R20은 C1-6 알킬, CN, ORa20, 및 C(O)NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R20은 C1-6 알킬, CN, C(O)Rb20, C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 R20은 C(O)Rb20이다. 다른 구현예에서, 각각의 R20은 프로프-2-엔-1-온이다.
구현예에서, 각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, S(O)2Rb21, 및 S(O)2NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, 및 ORa21로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R21은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R21은 CN이다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R21은 C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 R21은 CF3, F, Cl, CN, OH, CH3, NH2, NHCH3, 및 N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서, R22는 CN이다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, NRc30C(O)NRc30Rd30, NRc30S(O)2Rb30, S(O)2Rb30, 및 S(O)2NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, S(O)2Rb30, 및 S(O)2NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, 각각의 R30은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R30은 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R30은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R30은 C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)2Rb31, S(O)2Rb31, 및 S(O)2NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R31은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-6 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R31은 독립적으로 메틸이다.
구현예에서, 각각의 R50은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, 및 NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R50은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R51로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R50은 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 상기 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R51로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, 각각의 R51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa51, 및 NRc51Rd51로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R51은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 R51은 C1-3 알킬이다.
구현예에서, 각각의 R60은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, 및 S(O)2Rb60으로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 R60은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa60, 및 NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 R60은 C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, ORa60, 및 NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 R60은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa60, C(O)NRc60Rd60 및 NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 R61은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa61, 및 NRc61Rd61로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 R61은 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
구현예에서, 각각의 Rj3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 Rj3은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra3은 독립적으로 C1-6 알킬이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의 치환된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra3은 독립적으로 메틸이고; 여기서 상기 메틸은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
구현예에서, 각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra10은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra10은 독립적으로 H이다.
구현예에서, 각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 Rb20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 Rb20은 독립적으로 C2-6 알케닐이다. 구현예에서, 각각의 Rb20은 독립적으로 에틸레닐(비닐)이다.
구현예에서, 각각의 Rb20은 C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 Rb20은 C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된다.
여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의 치환된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30은 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30은 H, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, 각각의 Ra60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-3 알킬, C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, Cy1은 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 또는 4-(1-옥소-2-프로펜-1-일)페닐 이외의 것이다.
다른 구현예에서, 본원의 화학식의 화합물은 화학식들의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및
1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-(1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(o-톨릴)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드;
1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카보니트릴;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-6-클로로나프탈렌-2-올;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-6-메틸나프탈렌-2-올;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸-피리딘-3-일)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온;
1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸-피리딘-3-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온;
1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-페닐-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온;
1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((트랜스)-3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((트랜스)-3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴;
1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-메틸-1,5-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2-메틸페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2,3-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,4-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,5-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(크로만-8-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(8-메틸-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-8-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(퀴놀린-8-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-(2-아미노에틸)-1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올; 및
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(5-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
3-(8-클로로-1-((2S,4S)-2-(시아노메틸)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(4,5-디메틸피리딘-3-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-사이클로프로필페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)-프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-1,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(5,6-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
8-(1-((2S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-1-나프토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
3-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1-((2S,4S)-2-(시아노메틸)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(7-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-(6-벤질-1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
3-(1-((엔도)-2-((1H-피롤-2-일)메틸)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
5-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노벤질)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드; 및
3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
명확성을 위해, 별도의 구현예의 문맥에 기술된, 본 발명의 특정의 특징이 또한 단일 구현예와 함께 제공될 수 있음이 추가로 인식된다(그러나 구현예는 다수의 종속 형태로 기술된 경우와 같이 조하된 것으로 의도된다). 역으로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기술된, 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 소조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 구현예에서 기술된 특징은 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있음이 고려된다.
본 명세서의 다양한 부분에서, 화합물의 특정의 특징은 그룹 또는 범위로 개시되어 있다. 이러한 개시내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개개의 소조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시(제한없이)하는 것으로 구체적으로 의도된다.
용어 "n-원의"(여기서 n은 정수이다)는 전형적으로 환-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내 환-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들면, 피페리디닐은 6-원의 헤테로사이클로알킬 환의 예이고, 피라졸릴은 5-원의 헤테로아릴 환의 예이고, 피리딜은 6-원의 헤테로아릴 환의 예이고 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원의 사이클로알킬 그룹의 예이다.
본 명세서의 다양한 부분에서, 2가 연결 그룹을 정의하는 변수가 기술될 수 있다. 각각의 연결 치환체는 연결 치환체의 전방 및 역방 형태 둘 다를 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, -NR(CR'R")n-는 -NR(CR'R")n- 및 -(CR'R")nNR- 둘 다를 포함하고 개별적으로 각각의 형태를 개시하는 것으로 의도된다. 구조가 연결 그룹을 필요로 하는 경우, 이러한 그룹에 대해 나타낸 마르쿠쉬 변수(Markush variable)는 연결 그룹인 것으로 이해된다. 예를 들면, 구조가 연결 그룹을 필요로 하고 이러한 변수에 대한 마르쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"를 나타내는 경우, "알킬" 또는 "아릴"은 연결 알킬렌 그룹 또는 아릴렌 그룹 각각을 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 수소를 다른 그룹에 부착된 "치환체"로 정식으로 대체함을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 치환 수준, 예컨대, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭하고, 여기서 이러한 치환이 허용된다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에 존재할 수 있다. 주어진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다. 주어진 원자에서 치환은 화학적으로 안정한 분자를 생성하는 것으로 이해되어야 한다. 어구 "임의 치환된"은 비치환되거나 치환된을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되어 치환체로 대체됨을 의미한다. 하나의 2가 치한체, 예컨대, 옥소는 2개의 수소 원자로 대체될 수 있다.
용어 "Cn-m"는 종점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
단독으로 도는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어 "Cn-m 알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹은 화합물의 나머지에 대한 알킬 그룹의 부착 점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 지닌 알칸에 공식적으로 상응한다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 화학 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소부틸, 2급-부틸; 보다 높은 동족체, 예를 들면, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹에 상응하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹은 공식적으로 화합물의 나머지에 대한 알케닐 그룹의 부착 점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 지닌 알켄에 상응한다. 용어 "Cn-m 알케닐"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알케닐 그룹을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 2급-부테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹에 상응하는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹은 화합물의 나머지에 알킬 그룹의 부착점에 의해 대체된 하나의 C-H 그룹을 지닌 알킨에 공식적으로 상응한다. 용어 "Cn-m 알키닐"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알키닐 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 연결 그룹을 지칭한다. 알킬렌 그룹은 화합물의 나머지에 대해 알킬렌 그룹의 부착점에 의해 2개의 C-H 결합을 지닌 알칸에 공식적으로 상응한다. 용어 "Cn-m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 지칭한다. 알킬렌 그룹의 예는 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 알콕시"는 알콕시 그룹을 지칭하고, 이의 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 또는 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자을 갖는다. 용어 "C n-m 디알콕시"는 화학식 -O-(Cn-m 알킬)-O-의 연결 그룹을 지칭하고, 이의 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 디알키옥시 그룹의 예는 -OCH2CH2O- 및 CH2CH2CH2O-를 포함한다. 일부 구현예에서, C n-m 디알콕시 그룹의 2개의 O 원자는 동일한 B 원자에 부착되어 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 그룹을 지칭하고, 여기서 수소 원자는 본원에 기술된 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들면, "알킬아미노"는 -NH(알킬) 및 -N(알킬)2를 지칭할 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 그룹을 지칭하고, 이는 또한 C(O)로 기록될 수 있다.
용어 "시아노" 또는 "니트릴"은 화학식 -C≡N의 그룹을 지칭하고, 이는 또한 -CN로 기록될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카바밀"은 -NHC(O)O- 또는 -OC(O)NH- 그룹을 지칭하고, 여기서 탄소 원자는 하나의 산소 원자에 대한 이중 결합, 및 질소 및 제2의 산소 원자에 대한 단일 결합이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 일부 구현예에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로 그룹은 F이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 알킬 그룹을 지칭하고 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐 원자로 대체되었다. 용어 "Cn-m 할로알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자 및 동일하거나 상이할 수 있는, 적어도 하나의 내지 {2(n 내지 m)+1}개 이하의 할로겐 원자를 갖는 Cn-m 알킬 그룹을 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구현예에서, 할로알킬 그룹은 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 그룹의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 할로알킬 그룹은 플루오로알킬 그룹이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 그룹을 지칭하고, 여기서 할로알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 할로알콕시"는 할로알콕시 그룹을 지칭하고, 이의 할로알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 할로알콕시 그룹의 예는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 할로알콕시 그룹은 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "옥소" 또는 "옥시"는 탄소에 부착되는 경우 카보닐 그룹을 형성하거나, 헤테로원자에 부착하여 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성하는, 2가 치환체로서 산소 원자, 또는 N-옥사이드 그룹을 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 옥소(=O) 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "설피도"는 탄소에 부착되는 경우 티오카보닐 그룹(C=S)를 형성하는, 2가 치환체로서 황 원자를 지칭한다.
용어 "설포닐"은 -SO2- 그룹을 지칭하고 여기서 황 원자는 2개의 산소 원자에 이중 결합된다.
환-형성 N 원자에 대한 참고시 용어 "산화된"은 환-형성 N-옥사이드를 지칭한다.
환-형성 S 원자에 대한 참고로 용어 "산화된"은 환-형성 설포닐 또는 환-형성 설피닐을 지칭한다.
용어 "방향족"은 방향족 특성을 갖는 하나 이상의 다중불포화된 환을 갖는 (즉, (4n + 2)개의 탈국재화된 π(pi) 전자(여기서 n은 정수이다)를 갖는) 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 그룹을 지칭하고, 이는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2개의 융합된 환)일 수 있다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m개의 환 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 지칭한다. 아릴 그룹은 예컨대, 페닐, 나프틸 등을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 페닐이다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 나프틸이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 환 원을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 환은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 환 원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 모이어티 내 임의의 환-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 탄소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14개의 환 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 탄소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 환 원을 포함하는 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 환 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 환 원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 환이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 8-원, 9-원 또는 10-원의 융합된 비사이클릭 헤테로아릴 환이다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리디닐(피리딜), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐(예를 들면, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- 및 2,6-나프티리딘), 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 푸리닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹은 피리돈(예컨대, 2-피리돈)이다.
5-원의 헤테로아릴 환은 5원 환을 갖는 헤테로아릴 그룹이고 여기서 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 환 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 5-원의 환 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
6-원의 헤테로아릴 환은 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 그룹이고 여기서 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 환 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원의 환 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 및 피리다지닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 "사이클로알킬"은 비-방향족 탄화수소 환 시스템(모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭), 예를 들면, 폐환된 알킬 및 알케닐 그룹을 지칭한다. 용어 "Cn-m 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 환 원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 갖는) 그룹 및 스피로사이클을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환-형성 탄소(C3-7)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 6개의 환 원, 3 내지 5개의 환 원, 또는 3 내지 4개의 환 원을 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 옥소 도는 설피도 그룹을 형성할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환(즉, 일반적으로 결합을 갖는), 예컨대, 사이클로펩탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 환을 함유하는 사이클로알킬 그룹은 융합된 방향족 환의 환-형성 원자를 포함하는 임의의 환-형성 원자에 부착될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 비사이클로[2.1.1]헥사닐 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로pentyl, 또는 사이클로헥실이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 "헤테로사이클로알킬"은 비-방향족 환 또는 환 시스템을 지칭하고, 이는 임의로 환 구조의 부분으로서 하나 이상의 알케닐렌 그룹을 함유할 수 있고, 이는 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 환을 갖는다. 용어 "헤테로사이클로알킬" 내에는 모노사이클릭 4-, 5-, 6- 및 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 비사이클릭(예컨대, 2개의 융합되거나 브릿지된 환을 갖는) 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 그룹이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 그룹 또는 다른 산화된 연결(예컨대, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)2, N-옥사이드 등)을 형성할 수 있거나 질소 원자는 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 환-형성 탄소 원자 또는 환-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의 내에는 헤테로사이클로알킬 환, 예에는 헤테로사이클로알킬 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환을 갖는(즉, 일반적으로 결합을 갖는) 모이어티, 예컨대, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 환을 함유하는 헤테로사이클로알킬 그룹은 융합된 방향족 환의 환-형성 원자를 포함하는 임의의 환-형성 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 2,5-디아조비사이클로[2.2.1]헵타닐; 피롤리디닐; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 1,6-디하이드로피리디닐; 모르폴리닐; 아제티디닐; 피페라지닐; 및 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일을 포함한다.
특정의 위치에서, 정의 또는 구현예는 특정의 환(예컨대, 아제티딘 환, 피리딘 환 등)을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 환은 임의의 환 원에 부착될 수 있지만 단 원자의 원자가는 초과되지 않는다. 예를 들면, 아제티딘 환은 환의 임의의 위치에서 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 환은 3-위치에 부착된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭(예컨대, 하나 이상의 입체중심을 갖는)일 수 있다. 모든 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체 및 부분입체이성체가 달리 나타내지 않는 한 의도된다. 특정의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성이거나 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 예를 들면, 라세미 혼합물의 분해능(resolution) 또는 입체선택적 합성과 같이 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하이성체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기술된 화합물 내에 존재할 수 있고 모든 이러한 안정한 이성체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체가 기술되어 있고 이성체의 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해능은 당해 분야에 공지된 임의의 다수의 방법으로 수행할 수 있다. 한가지 방법은 광학적으로 활성인, 염-형성 유기 산인 키랄 분해 산을 사용한 분획 재결정화를 포함한다. 분획 재결정화 방법에 적합한 분해제는 예컨대, 광학적으로 활성인 산, 예를 들면, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포르설폰산, 예를 들면, β-캄포르설폰산이다. 분획 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸벤질아민의 입체이성체적으로 순수한 형태(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해능은 또한 광학적으로 활성인 분해제(예컨대, 디니트로벤조일페닐글리신)으로 패킹된 컬럼 상에서 용출시켜 수행할 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당해 분야의 기술자에 의해 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (R)-구조를 갖는다. 다른 구현예에서, 화합물은 (S)-구조를 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 지닌 화합물에서, 화합물 내 키랄 중심 각각은 달리 나타내지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성체 형태(tautomeric form)를 포함한다. 호변이성체 형태는 양성자의 동시 이주와 함께 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환(swapping)으로부터 생성된다. 호변이성체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성체성 양성화 상태인 양성자성 호변이성체를 포함한다. 양성자성 호변이성체의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 고리모양 형태를 포함하고, 여기서 양성자는 헤테로사이클릭 시스템, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있다. 호변이성체 형태는 평형상태로 존재할 수 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 로킹(locking)될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물 내에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 수를 가지지만 상이한 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비-천연에서 풍부한 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들면, 본 개시내용에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물 내로 포함시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey 및 Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소적으로 표지된 화합물을 다양한 연구, 예를 들면, NMR 분광법, 물질대사 실험, 및/또는 검정에서 사용될 수 있다.
중 동위원소(heavier isotope), 예를 들면, 중수소를 사용한 치환은 보다 큰 물질대사 안정성으로부터 생성되는 치료학적 장점, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건에 영향을 미칠 수 있으므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다(A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 나타낸 구조의 모든 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체 및 동위원소를 포함함을 의미한다. 용어는 또한 이것이 예컨대, 합성적으로, 생물학적 공정(예컨대, 물질대사 또는 효소 전환), 또는 이의 조합을 통해 제조되는 방법에 상관없이, 발명의 화합물을 지칭함을 의미한다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)과 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다 고체 상태인 경우, 본원에 기술된 화합물 및 이의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예컨대, 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 달리 명확히 나타내지 않는 한, 임의의 고체 상 형태, 예를 들면, 다형태 또는 용매화물일 수 있고, 명세서에서 화합물 및 이의 염에 대한 참고는 화합물의 임의의 고체상 형태를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 이것이 형성되거나 검출되었던 환경으로부터 분리됨을 의미한다. 부분적인 분리는 예컨대, 본 발명의 화합물 속에 풍부한 화합물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 중량 당 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 충분한 이익/위험 비와 상충되는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증없이 사람 및 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합한, 타당한 의학적 판단 내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 표현, "주위 온도" 및 "실온"는 당해 분야에서 이해되며 일반적으로, 온도, 예컨대, 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도, 예컨대, 20℃ 내지 약 30℃의 온도인, 반응 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하고 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기 잔기, 예를 들면, 카복실 산 등의 무기 또는 유기 산 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 예컨대, 무-독성의 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 호합물의 무-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 또는 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 염기 속에서, 또는 이들 둘의 혼합물 속에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeOH)과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 및 in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)에서 발견된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 N-산화물 형태를 포함한다.
합성
본 발명의 화합물, 예를 들어, 이의 염은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있고 하기 반응식에서의 것과 같은 임의의ㅣ 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야에서 숙련가가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 속에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도 매지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 속에서 수행될 수 있다. 특수한 반응 단계에 따라서, 특수한 반응 단계에 적합한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 적절한 보호 그룹의 보호 및 탈보호, 및 선택에 대한 필요성은 당해 분야의 숙련가가 용이하게 결정할 수 있다. 보호 그룹의 화학은 예컨대, 문헌; Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,” J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)에 기술되어 있다.
반응물은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법으로 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광분석 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광기(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예컨대, UV-가시성), 질량 분광법 또는 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링할 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 관련한 일반적인 안내를 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 반응식에 나타낸 제조를 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 변형 또는 최적화시켜 본 발명의 다양한 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 수 있다.
본원에 개시된 화학식의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 1에 나타낸 공정에서, 화학식 1-1의 화합물의 할로 치혼테를 사용하여 다수의 방법, 예를 들면, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMSO, 디옥산) 속에서 적합한 염기를 지닌 적절한 아민 친핵제(예컨대, 트리에틸아민 또는 DIPEA)를 사용한 친핵성 대체에 의해, 또는 적합한 가교-결합 반응에 의해 Cy1 치환체를 확립함으로써, 화학식 1-12의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 가교-결합 반응은 부크발트 커플링(Buchwald coupling)(예컨대, 팔라다사이클 예비촉매, 예를 들면, RuPhod Pd G2의 존재하에서), 및 네기쉬(Negishi) 또는 스즈키 커플링(Suzuki coupling)(예컨대, 팔라다사이클 예비촉매, 예를 들면, Xphos Pd G2의 존재하에서)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상이한 가교-커플링 과정의 예는 다른 것들 중에서 스틸(Stille)(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), 스즈키(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), 소노가쉬라(Sonogashira)(Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121), 네기쉬(Negishi)(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552), 부크발트-하르트빅 아민화(Buchwald-Hartwig amination)(Chem. Sci. 2011, 2, 27-50), 및 Cu-촉매된 아민화(Org. React. 2014, 85, 1-688)를 포함한다.
[반응식 1]
Figure pct00124
,
화학식 1-13의 화합물은 반응식 1에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 적절한 시약, 예를 들면, N-클로로-석신이미드(NCS)를 사용한 출발 물질 1-1의 할로겐화로 중간체 1-2(Hal은 할라이드, 예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I이다)를 수득한다. 중간체 1-4는 이후에 중간체 1-2를 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1-3) 및 트리에톡시메탄과 축합시킨 후, 열 조건 하에서 탈카복실화하여 제조할 수 있다. 질산을 사용한 중간체 1-4의 질화로 중간체 1-5를 수득한다. 중간체 1-5를 POCl3로 처리하여 중간체 1-6을 수득한다. 중간체 1-6과 아민 1-7(PG는 적절한 보호 그룹, 예를 들면, Boc이다)의 SNAr 반응에 이은 니트로 그룹(예컨대, 아세트 산 중 Fe)의 환원으로 중간체 1-9를 수득한다. 이후, 아세트 산 속에서 적합한 시약, 예를 들면, 트리에틸 오르토포르메이트의 존재하에서 1-9의 폐환으로 트리사이클릭 부가물 1-10을 수득한다. 이후에, 화합물 1-12는 1-10을 화학식 1-11의 부가물(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]이다)과 표준 스즈키 교차-커플링 조건(Suzuki Cross-Coupling conditions)(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에서)(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건(standard Stille cross-coupling condition)(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서)(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건(standard Negishi cross-coupling condition)(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서)(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552) 커플링시켜 제조할 수 있다. 1-12내 보호 그룹의 제거(예를 들면, 산 클로라이드, 예를 들면, 아크릴로일 클로라이드와의 커플링) 및 수득되는 아민의 후속적인 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드와의 커플링)로 목적한 생성물 1-13을 수득한다. 상술한 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하에 재정렬할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00125
화학식 2-14의 화합물은 반응식 2에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 적절한 시약, 예를 들면, N-클로로-석신이미드(NCS)를 사용한 출발 물질 2-1의 할로겐화로 중간체 2-2(Hal은 할라이드, 예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I이다)를 수득한다. 화합물 2-3은 2-2를 시약, 예를 들면, 트리포스겐으로 처리하여 제조할 수 있다. 이후에, 중간체 2-3을 에스테르 2-4와 반응시켜 니트로 화합물 2-5를 전달하고, 이를 적절한 시약(예컨대, POCl3)로 처리하여 화합물 2-6을 수득할 수 있다. 중간체 2-6과 아민 2-7(PG는 적절한 보호 그룹, 예를 들면, Boc이다)의 SNAr 반응을 수행하여 화합물 2-8을 생성시킨다. 이후에, 2-9 내 R4 그룹은 적합한 트랜스 형성, 예를 들면, SNAr 반응 또는 커플링 반응을 통해 확립할 수 있다. 2-9내 니트로 그룹은 환원제(예컨대, 아세트 산 중 Fe)의 존재하에서 NH2로 환원시킬 수 있다. 중간체 2-10은 우선 폐환 반응(예컨대, 트리에틸 오르토포르메이트를 사용하여)을 겪은 후, PG를 제거하여, 아민 2-11을 수득할 수 있다. 수득되는 아민의 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드를 사용한 커플링)로 화합물 2-12를 수득한다. 목적한 생성물 2-14는 2-12와 화학식 2-13(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]) 사이의 교차 커플링 반응에 의해, 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서) 제조할 수 있다. 상기 기술된 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하게 재정렬할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00126
화학식 3-6의 화합물은 반응식 3에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 중간체 3-1(반응식 2에 요약된 과정에 따라 제조함)은 폐환 반응(예컨대, 트리포스겐 사용)을 겪은 후, PG를 제거하여, 아민 3-2을 수득할 수 있다. 수득되는 아민을 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드와의 커플링)로 중간체 3-3을 수득한다. 화합물 3-5는 3-3과 화학식 3-4(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]의 부가물 사이의 교차 커플링 반응에 의해, 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서) 제조할 수 있다. 이후에, 중간체 3-5를 작용화(예컨대, SN2 반응)시켜 목적한 생성물 3-6을 전달할 수 있다. 상기 기술된 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하게 재정렬할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00127
화학식 4-7의 화합물은 반응식 4에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 중간체 4-3은 중간체 4-1(반응식 2에 요약된 과정에 따라 제조함)과 화학식 4-2(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]의 부가물 사이의 교차 커플링 반응에 의해, 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서)(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서)(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서)(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552) 제조할 수 있다. 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 화학식 4-4(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]이다)의 부가물과의 후속적인 커플링으로 화합물 4-5를 제공한다. 4-5 내 보호 그룹의 제거로 아민 4-6을 수득한다. 이후에, 수득되는 아민의 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드와의 커플링)로 생성물 4-7을 수득한다. 상기 기술된 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하게 재정렬할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00128
화학식 5-15의 화합물을 반응식 5에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 적절한 시약, 예를 들면, 아실 클로라이드를 사용한 적절한 시약출발 물질 5-1의 아실화 또는 카복실산의 HATU 커플링으로 아미드 5-2를 수득하낟. 적합한 염기(예컨대, 수소화나트륨)을 사용한 5-2의 탈보호에 이어 5-3을 사용한 축합으로 중간체 5-4를 제공하며, 이는 탈카복실화를 겪어 5-5를 제공한다. 질산을 사용한 중간체 5-5의 질화는 니트로 화합물 5-6을 전달한다. POCl3를 사용한 중간체 5-6의 처리로 중간체 5-7을 수득한다. 중간체 5-7와 아민 5-8(PG는 적절한 보호 그룹, 예를 들면, Boc이다)의 SNAr의 반응을 수행하여 화합물 5-9를 생성시킬 수 있다. 이후에, 5-9내 니트로 그룹을 환원시켜 아민 5-10을 생성시킨다. 중간체 5-10를 폐환 반응(예컨대, CDI 사용)시킨 후, PG를 제거하여, 아민 5-11을 수득한다. 수득되는 아민의 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드를 사용한 커플링)로 중간체 5-12를 수득한다. 화합물 5-14는 5-12와 화학식 5-13의 부가물(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]이다) 사이의 교차-커플링 반응에 의해, 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서) 제조할 수 있다. 이후에, 5-14를 작용화(예컨대, SN2 반응)하여 생성물 5-15를 전달할 수 있다. 상기 기술된 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하게 재정렬할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00129
화학식 6-16의 화합물은 반응식 6에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 출발 물질 6-1을 H2SO4를 사용하여 에탄올 속에서 에스테르화한다. 화합물 6-2를 적절한 시약, 예를 들면, N-클로로석신이미드(NCS)로 할로겐화하여 중간체 6-3(Hal은 할라이드, 예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I이다)을 수득한다. 화합물 6-5은 6-3을 시약, 예를 들면, 에틸 말로닐 클로라이드(6-4)로 처리하여 제조할 수 있다. 중간체 6-5를 폐환 반응(예를 들면, 에탄올 중 나트륨 에톡사이드)시켜 화합물 6-6을 전달하고, 이는 적절한 시약(예컨대, POCl3)으로 처리하여 화합물 6-7을 수득한다. 중간체 6-7은 아민 6-8(PG는 적절한 보호 그룹, 예를 들면, Boc이다)을 사용한 축합을 수행하여 화합물 6-9를 생성할 수 있다. 에스테르를 환원제(예를 들면, DIBAL)로 환원시킨 다음, 중간체를 산화제(예를 들면, 데쓰-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)로 산화시켜 알데히드 6-10을 수득하였다. 중간체 6-10을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 피리딘으로 처리하여화합물 6-11을 수득한다. 중간체 6-11을 폐환 반응(예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드, DCM 중 아미노피리딘)시켜 화합물 6-12를 전달한다. 이후에, 6-13내 R3 그룹을 적합한 변환(transformation), 예를 들면, SNAr 반응 또는 커플링 반응을 통해 확립할 수 있다. 우선 중간체 6-13을 보호 그룹 PG의 탈보보호에 이어, 수득되는 아민을 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드를 사용한 커플링)시켜 화합물 6-14를 수득한다. 목적한 생성물 6-16은 6-14과 화학식 6-15의 부가물(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]이다) 사이의 교차 커플링 반응에 의해 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서) 제조할 수 있다. 상기 기술된 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하게 재정렬할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00130
화학식 7-11의 화합물은 반응식 7에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 중간체 7-1의 니트로 그룹(반응식 2에 요약된 과정에 따라 제조됨)은 환원제(예컨대, 아세트 산 중 Fe) 의 존재하에서 환원시켜 7-2를 수득할 수 있다. 중간체 7-2는 이후에 폐환 반응(예컨대, 아질산나트륨)시켜 7-3을 수득하고, 이를 7-4(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]이다)와 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서) 교차 커플링 반응시킬 수 있다. 중간체 7-5는 나트륨 티오메톡사이드와 SnAr 반응시켜 7-6을 제공할 수 있다. 표준 스즈키 가교-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서), 또는 표준 스틸 교차-커플링 조건하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서), 또는 표준 네기쉬 교차-커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서) 7-6과 화학식 7-7의 부가물(여기서 M은 보론산, 보로닉 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)3, 또는 Zn-Hal이다]이다) 사이의 교차-커플링 반응으로 화합물 7-8을 수득한다 중간체 7-8은 황 그룹을 적합한 산화제(예컨대, m-CPBA)로 산화시킨 후 SnAr 반응, 또는 교차-커플링 반응(Org. Lett. 2002, 4, 979-981)을 통해 중간체 7-9로 전환시킬 수 있다. 7-9 내 보호 그룹의 제거로 아민 7-10을 수득한다. 이후에, 수득되는 아민의 작용화(예를 들면, 산 클로라이드, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드와의 커플링)으로 생성물 7-11을 수득한다. 상기 기술된 화학 반응의 순서는 상이한 유사체의 제조에 맞도록 적절하게 재정렬할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00131
화합물 8-6은 반응식 8에 요약된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 출발 물질 8-1을 3급-부틸 아세테이트로 축합시켜 중간체 8-2를 수득한다(참고: 제US 20090216029호). HOAc 속에서 촉매로서 PtO2를 사용한 화합물 8-2의 수소화로 중간체 8-3을 수득하며, 이는 Boc 무수물로 보호하여 화합물 8-4를 수득한다. 화합물 8-5는 8-4를 시약, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 다음 나트륨 아지드로 대체하여 제조할 수 있다. 화합물 8-5는 수소화 조건(예를 들면, H2 대기 하에서 탄소상 10% 팔라듐) 하에 환원시켜 화합물 8-6을 수득한다.
KRAS 단백질
Ras 계열은 3개의 구성원을 포함한다: KRAS, NRAS 및 HRAS. RAS 돌연변이체는 사람 암의 약 25%를 차지한다. KRAS는 사람 암에서 가장 흔하게 돌연변이된 동형이고: 모든 RAS 돌연변이의 85%는 KRAS이고, 12%는 NRAS이고, 3%는 HRAS이다(Simanshu, D. et al. Cell 170.1 (2017):17-33). KRAS 돌연변이는 상위 3개의 가장 치명적인 암 유형 중에서 우세하다: 췌장 암(97%), 결장직장 암(44%), 및 폐암(30%)(Cox, A.D. et al. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51). RAS 돌연변이의 대부분은 아미노산 잔기/코돈 12, 13, 및 61에서 발생하고; 코돈 12 돌연변이는 KRAS에서 가장 흔하다. 특정 돌연변이의 빈도는 RAS 유전자와 G12D 돌연변이 사이에서 변화하는 반면 Q61R 및 G12R 돌연변이는 NRAS 및 HRAS에서 가장 흔하다. 또한, RAS 동형에서 돌연변이의 스펙트럼은 암 유형 사이에서 상이하다. 예를 들면, KRAS G12D 돌연변이는 췌장 암에서 우세하고(51%), 이어서 결장직장 선암종((colorectal adenocarcinoma)(45%) 및 폐암(17%)에서 우세하다(Cox, A.D. et al. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51). 대조적으로, KRAS G12C 돌연변이는 폐 선암종의 11 내지 16%(돌연변이체 KRAS의 거의 1/2은 G12C이다) 뿐만 아니라, 췌장 선암종 및 결장직장 선암종 각각의 2 내지 5%를 포함하는 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer)(NSCLC)에서 우세하다(Cox, A.D. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51). 수백개의 암 세포주에 걸쳐 수천개의 유전자의 shRNA 녹다운(knockdown)을 사용하여, 게놈 연구는 KRAS 돌연변이를 나타내는 암 세포가 세포 성장을 위한 KRAS 기능에 매우 의존성임을 입증하였다(McDonald, R. et al. Cell 170 (2017): 577-592). 이와 함께, 이러한 발견은 KRAS 돌연변이가 사람 암에서 중요한 역활을 하므로, 돌연변이체 KRAS를 표적화하는 억제제의 개발이 DRAS 돌연변이에 의해 특징화된 질환의 임상 치료에 유용할 수 있음을 제시하였다.
사용 방법
G12C, G12V 및 G12D 돌연변이를 지닌 KRAS가 관여된 암 유형은 암종(carcinoma)(예컨대, 췌장, 결장직장, 폐, 방광, 위, 식도, 유방, 두부 및 경부, 자궁경부 피부, 갑상선); 조혈 악성종양(hematopoietic malignancy)(예컨대, 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm)(MPN), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)(MDS), 만성 및 청소년 골수단핵구 백혈병(chronic and juvenile myelomonocytic leukemia)(CMML 및 JMML), 급성 골수단핵구 백혈병(acute myeloid leukemia)(AML), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)(ALL) 및 다발 골수종(multiple myeloma)(MM)); 및 다른 신생물(neoplasm)(예컨대, 교모세포종(glioblastoma) 및 육종(sarcoma))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, KRAS 돌연변이는 항-EGFR 치료요법에 대한 후천적 내성(acquired resistance)에서 발견되었다(Knickelbein, K.et al. Genes & Cancer, (2015): 4-12). KRAS 돌연변이는 면역학적 장애(immunological disorder) 및 및 염증 장애(inflammatory disorder)(Fernandez-Medarde, A. et al. Genes & Cancer, (2011): 344-358), 예를 들면, KRAS 또는 NRAS의 체세포 돌연변이에 의해 유발된 Ras-관련된 림프증식성 장애(Ras-associated lymphoproliferative disorder)(RALD) 또는 소아 골수단핵구 성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia)(JMML)에서 발견되었다.
본 개시내용의 화합물은 KRAS 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 억제량의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 세포, 개체, 또는 환자에게 투여함으로써 효소의 억제가 요구되는 세포 또는 개체 또는 환자에서 KRAS의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
KRAS 억제제로서, 본 개시내용의 화합물은 KRAS의 비정상적인 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용하다. KRAS를 억제하는 화합물은 종양 내에서 성장을 방지하거나 세포자멸사(apoptosis)를 유도하는 수단을 제공하거나, 혈관생성을 억제함으로써 유용할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 암과 같은 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 유용함이 입증될 것으로 예측된다. 특히, 수용체 타이로신 키나제의 활성화 돌연변이체 또는 수용체 타이로신 키나제의 상향조절을 지닌 종양은 특히 억제제에 대해 민감성일 수 있다.
양태에서, KRAS 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물을 KRAS와 접촉시킴을 포함한다. 구현예에서, 접촉은 화합물을 환자에게 투여함을 포함한다.
양태에서, G12C 돌연변이를 지닌 KRAS 단백질을 억제하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 상법은 본 개시내용의 화합물을 KRAS와 접촉시킴을 포함한다.
일 양태에서, G12D 돌연변이를 지닌 KRAS 단백질을 억제하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물을 KRAS와 접촉시킴을 포함한다.
일 양태에서, G12V 돌연변이를 지닌 KRAS 단백질을 억제하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물을 KRAS와 접촉시킴을 포함한다.
다른 양태에서, KRAS 상호작용과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
여전히 다른 양태에서, G12C 돌연변이를 지닌 KRAS 단백질을 억제하는 것과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 임의의 본원에 개시된 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
여전히 다른 양태에서, 환자에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되고, 여기서 암은 G12C 돌연변이를 지닌 KRAS 단백질과의 상호작용에 의해 특징화된다.
여전히 다른 양태에서, 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
양태에서, 환자에게 본원에 개시된 화합물, 도는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 다른 치료요법 또는 본원에 기술된 바와 같은 치료제와 함게 투여하는 단게를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 KRAS 상호작용 또는 이의 돌연변이체의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
구현예에서, 암은 혈액 암(hematological cancer), 육종, 폐암, 위장 암(gastrointestinal cancer), 비교생식기 관 암(genitourinary tract cancer), 간 암(liver cancer), 골 암(bone cancer), 신경계 암(nervous system cancer), 부인과 암(gynecological cancer), 및 피부 암(skin cancer)으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 폐암은 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer)(NSCLC), 소 세포 폐암(small cell lung cancer), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 편평 세포 기관지원성 암종(squamous cell bronchogenic carcinoma), 분화되지 않은 소 세포 기관지원성 암종(undifferentiated small cell bronchogenic carcinoma), 분화되지 않은 거대 세포 기관지원성 암종(undifferentiated large cell bronchogenic carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 폐포성 암종(alveolar carcinoma), 세기관지성 암종(bronchiolar carcinoma), 기관지 선종(bronchial adenoma), 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma), 파비세포 암종(pavicellular carcinoma) 및 비-파비세포 암종(non-pavicellular carcinoma), 기관지 선종(bronchial adenoma), 및 흉막폐아세포종(pleuropulmonary blastoma)으로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, 폐암은 비-소 세포 폐암((NSCLC)이다. 여전히 다른 구현예에서, 폐암은 선암종(adenocarcinoma)이다.
구현예에서, 위장 암은 식도 편평 세포 암종(esophagus squamous cell carcinoma), 식도 선암종(esophagus adenocarcinoma), 식도 평활근육종(esophagus leiomyosarcoma), 식도 림프종(esophagus lymphoma), 위장 암종(stomach carcinoma), 위장 림프종(stomach lymphoma), 위장 평활근육종(stomach leiomyosarcoma), 엑소크린 췌장 암종(exocrine pancreatic carcinoma), 췌장 관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma), 췌장 인슐린종(pancreatic insulinoma), 췌장 글루카곤종(pancreatic glucagonoma), 췌장 위암(pancreatic gastrinoma), 췌장 유암 종양(pancreatic carcinoid tumor), 췌장 비포마(pancreatic vipoma), 소장 선암종(small bowel adenocarcinoma), 소장 림프종(small bowel lymphoma), 소장 암양종 종양(small bowel carcinoid tumor), 파포시 육종(Kaposi's sarcoma), 소장 평활근종(small bowel leiomyoma), 소장 혈관종(small bowel hemangioma), 소장 지방종(small bowel lipoma), 소장 신경섬유종(small bowel neurofibroma), 소장 섬유종(small bowel fibroma), 대장 선암종(large bowel adenocarcinoma), 대장 관 선종(large bowel tubular adenoma), 대장 융모성 선종(large bowel villous adenoma), 대장 과오종(large bowel hamartoma), 대장 평활근종(large bowel leiomyoma), 결장직장 암(colorectal cancer), 담낭 암(gall bladder cancer), 및 항문 암(anal cancer)으로부터 선택된다.
구현예에서, 위장 암은 결장직장 암(colorectal cancer)이다.
다른 구현예에서, 암은 암종(carcinoma)이다. 여전히 다른 구현예에서, 암종은 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 결장직장 암종(colorectal carcinoma), 폐암종(lung carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 위 암종(gastric carcinoma), 식도 암종(esophageal carcinoma), 유방 암종(breast carcinoma), 두부 및 경부 암종(head and neck carcinoma), 자궁경부 피부 암종(cervical skin carcinoma), 및 갑상선 암종(thyroid carcinoma)으로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, 암은 조혈 악성종양(hematopoietic malignancy)이다. 구현예에서, 조혈 악성종양은 다발 골수종(multiple myeloma), 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia), 및 골증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 암은 신생물이다. 여전히 다른 구현예에서, 신생물은 교모세포종(glioblastoma) 또는 육종이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발면에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 kras-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료가능한 질환 및 징후는 혈액 암(hematological cancer), 육종, 폐암, 위장 암, 비뇨생식기관 암, 간 암(liver cancer), 골 암(bone cancer), 신경계 암(nervous system cancer), 부인과학 암(gynecological cancer), 및 피부 암을 포함하나,이에 한정되지 않는다.
예시적인 혈액 암은 림프종(lymphoma) 및 백혈병(leukemia), 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)(ALL), 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia)(AML), 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia)(APL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)(CML), 광범위 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)(DLBCL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma)(예를 들면, 재발성 또는 난치성 NHL(relapsed or refractory NHL) 및 재발성 여포성(recurrent follicular)), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 골증식성 장애(myeloproliferative disease)(예컨대, 1차 골수 섬유증(primary myelofibrosis)(PMF), 진성 다혈구증(polycythemia vera)(PV), 특발성 혈소판증가증(essential thrombocytosis)(ET), 8p11 골증식성 증후군(8p11 myeloproliferative syndrome), 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndrome)(MDS), T-세포 급성 림프모구 림프종(T-cell acute lymphoblastic lymphoma)(T-ALL), 다발 골수종(multiple myeloma), 피하 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 성인 T-세포 백혈병(adult T-cell leukemia), 월등스트롬 마크로글루불린혈증(Waldenstrom's Macroglubulinemia), 모양 세포 림프종(hairy cell lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 만성 골수성 림프종(chronic myelogenic lymphoma) 및 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종(chondrosarcoma), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 횡문근육종(rhabdosarcoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma), 과오종(harmatoma), 림프육종(lymphosarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 및 기형종(teratoma)를 포함한다.
예시적인 폐암은 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer)(NSCLC), 소 세포 폐암(small cell lung cancer), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma)(편평 세포, 미분화된 소 세포, 선암종(squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma)), 치경음(세기관지) 암종(alveolar (bronchiolar) carcinoma), 기관지 선종(bronchial adenoma), 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma), 파비세포 및 비-파비세포 암종, 기관지 선암종(bronchial adenoma) 및 흉막폐 아세포종(pleuropulmonary blastoma)을 포함한다.
예시적인 위장 암은 식도의 암(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종(lymphoma)), 위장(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(엑소크린 췌장 암종(exocrine pancreatic carcinoma), 관 선암종(ductal adenocarcinoma), 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트리노마(gastrinoma), 유암종(carcinoid tumor), 비포마(vipoma)), 소장(선암종, 림프종, 유암 종양(carcinoid tumor), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종(lipoma), 신경섬유종(neurofibroma), 섬유종(fibroma)), 대장(선암종(adenocarcinoma), 관 선종(tubular adenoma), 융모 선종(villous adenoma), 과오종, 평활근종(leiomyoma)), 결장직장 암, 방광 암(gall bladder cancer) 및 항문 암(anal cancer)을 포함한다.
예시적인 비뇨색싱기관 암은 신장의 암(선암종, 빌름스 종양(Wilm's tumor)[신장모세포종(nephroblastoma)], 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종(transitional cell carcinoma), 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종(seminoma), 기형종(teratoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모마감종(choriocarcinoma), 육종, 간질 세포 암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종(fibroma), 섬유선종(fibroadenoma), 샘종모양 종양(adenomatoid tumor), 지방종(lipoma)) 및 요로상피 세포암종(urothelial carcinoma)을 포함한다.
예시적인 간암은 간암(hepatoma)(간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 혈관육종(angiosarcoma), 간세포 선암(hepatocellular adenoma), 및 혈관종(hemangioma))을 포함한다.
예시적인 골 암은 예를 들면, 골원성 육종(osteogenic sarcoma)(골육종(osteosarcoma)), 섬유육종(fibrosarcoma), 악성 섬유 조직구증(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(malignant lymphoma)(세망 세포 육종(reticulum cell sarcoma)), 다발 골수종(multiple myeloma), 악성 거대 세포 종양 척색종(malignant giant cell tumor chordoma), 오스테오크론프로마(osteochronfroma)(골연골성 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골근섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종(osteoid osteoma), 및 거대 세포 종양(giant cell tumor)을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골의 암(cancer of the skull)(골종(osteoma), 혈관종(hemangioma), 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성 골염(osteitis deformans)), 수막(수막종(meningioma), 뇌막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosis)), 뇌(성상세포종(astrocytoma), 정중아세포종(meduoblastoma), 신경교종(glioma), 뇌질피복 세포증(ependymoma), 배세포종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 교아세포종(glioblastoma), 다형성 교아종(glioblastoma multiform), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 신경집종(schwannoma), 망막아종(retinoblastoma), 선천성 종양(congenital tumor), 신경-외배엽 종양(neuro-ectodermal tumor)), 및 척수(신경섬유종(neurofibroma), 수막종(meningioma), 신경교종(glioma), 육종), 신경아세포종(neuroblastoma), 레리미트-뒤클로 질환(Lhermitte-Duclos disease) 및 송과체 종양(pineal tumor))을 포함한다.
예시적인 부인과학 암은 유방의 암(관 암종(ductal carcinoma), 소엽 암종(lobular carcinoma), 유방 육종(breast sarcoma), 삼중-음성 유방 암(triple-negative breast cancer), HER2-음성 유방 암(HER2-positive breast cancer), 염증성 유방 암(inflammatory breast cancer), 유두모양 암종(papillary carcinoma)), 자궁(자궁내막 암종(endometrial carcinoma)), 자궁경부(자궁경부 암종(cervical carcinoma), 종양 전 자궁경부 이형성(pre-tumor cervical dysplasia)), 난소(난소 암종(ovarian carcinoma)(장액 낭샘 암종(serous cystadenocarcinoma), 점소양 낭종암(mucinous cystadenocarcinoma), 분류되지 않은 암종(unclassified carcinoma)), 과립-난포막 세포 종양(granulosa-thecal cell tumor), 세포톨리라이디히 종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 난소고환종(dysgerminoma), 악성 기형종(malignant teratoma)), 음문(편평 세포 암종, 상피내 암종(intraepithelial carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 흑색종(melanoma)), 질(투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 포도상 육종(botryoid sarcoma)(배아형 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma)), 및 나팔관(fallopian tube)(암종)을 포함한다.
예시적인 피부 암은 흑색종, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 메르켈 세포 피부암(Merkel cell skin cancer), 점 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부육종(dermatofibroma), 및 켈로이드(keloid)를 포함한다.
예시적인 두경부 암은 교아세포종, 흑색종, 횡문근육종(rhabdosarcoma), 림프육종(lymphosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 편평 세포 암종, 선암종, 구강 암(oral cancer), 후두암(laryngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 비강 및 부비동 암(nasal and paranasal cancer), 갑상선 및 부갑상선 암(thyroid and parathyroid cancer), 눈의 종양, 입술 및 입의 종양 및 편평 세포 두경부 암(squamous head and neck cancer)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 도한 종양 전이의 억제에 유용할 수 있다.
종양원성 신생물(oncogenic neoplasm) 외에, 본 발명의 화합물은 골격 및 연골세포 질환(chondrocyte disorder), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 연골형성부전증(achrondroplasia), 연골형성저하증(hypochondroplasia), 왜소증(dwarfism), 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia)(TD)(임상 형태 TD I 및 TD II), 아페르 증후군(Apert syndrome), 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 잭슨-바이슨 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 베어-스티븐슨 큐티시스 기레이트 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome), 및 두개골유합 증후군(craniosynostosis syndrome)의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 골격 및 연골세포 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), HIV, 또는 폐결핵(tuberculosis)을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "8p11 골증식성 증후군"은 호산구증가증(eosinophilia) 및 FGFR1의 기형과 관련된 골수구/림프구 신생물을 지칭함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "세포"는 시험관 내(in vitro), 생체 외(ex vivo) 또는 생체 내에 잇는 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 생체 외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 제거된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관 내 세포는 세포 배양물 속의 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 생체 내 세포는 포유동물과 같은 유기체 내 살아있는 세포이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "접촉시키는"은 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템 내 나타낸 모이어티를 가져옴을 지칭한다. 예를 들면, KRAS를 본원에 기술된 화합물과 "접촉시키는" 것은 본원에 기술된 화합물을 KRAS를 가진 개체 또는 환자, 예를 들면, 사람에게 투여함을, 예를 들면, 본원에 기술된 화합물을 KRAS를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입시킴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 상호교환적으로 사용된 용어 "개체", "대상체", 또는 "환자"는 임의의 동물, 예를 들면, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 어구 "치료학적 유효량"은 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양, 예를 들면, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유발하는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 고체 형태 또는 이의 염과 같은 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다. 임의의 개체의 경우에 적절한 "유효" 량은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 측정할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 충분한 이점/위험 비에 적합한, 건전한 의학적 판단 영역 내에 있는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 어구 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)을 지칭한다. 부형제 또는 담체는 일반적으로 안전하고, 무-독성이며 생물학적으로 또는 달리는 비바람직하지 않고 수의학용으로 허용될 뿐만 아니라 사람 약제학학적 용도로서 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 각각의 구성성분은 본원에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용"된다. 참고: 예컨대, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 억제함을; 예를 들면, 질환, 상태, 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태, 또는 장애를 억제함을(즉, 병리학 및/또는 징후학의 추가의 발달을 정지하는) 또는 질환을 경감시킴을, 예를 들면, 질환, 상태, 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태, 또는 장애를 경감시키는(즉, 병리학 및/또는 징후학을 역전시키는), 예를 들면, 질환의 중증도를 감소시킴을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 바와 같은, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방되는 상태, 질환 또는 장애와 관련되거나 이에 의해 유발된 적어도 하나의 증상의 예방을 포함한다.
명확성을 위해 별개의 구현예의 문맥에 기술된, 본 발명의 특정의 특징은 또한 단일 구현예와 함께 제공될 수 있음이 인식된다(반면 구현예는 다수의 의존 형태로 기술된 바와 같이 조합된 것으로 의도된다). 역으로, 간결성을 위해서, 단일 구현예의 문맥에 기술된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적합한 서브조합으로 제공될 수 있다.
조합 치료요법
하나 이상의 추가의 약제학적 제제 또는 치료 방법, 예를 들면, 항-바이러스제, 화학치료제 또는 다른 항암제, 면역 향상제, 면역억제제, 조사, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토킨 치료요법(예컨대, IL2, GM-CSF, 등), 및/또는 타이로신 키나제 억제제는 KRAS-관련된 질환, 장애 또는 상태, 또는 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 기술된 화합물과 함께 사용될 수 있다. 제제는 단일 투여량 형태로 본 발명의 화합물과 함께 조합될 수 있고, 제제는 동시에 또는 별개의 투여량 형태로 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 다수의 단일 경로에 의해 영향받는, 질환, 예를 들면, 암의 치료를 위한 하나 이상의 다른 키나제 억제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 조합은 암의 치료를 위한 다음의 키나제의 하나 이상의 억제제를 포함할 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, FGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 KRAS 억제제의 고체 형은 PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 관련된 키나제, 예를 들면, PI3K, Akt(예를 들면, Akt1, Akt2 및 Akt3) 및 mTOR 키나제와 관련된 키나제의 억제제와 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 질환 및 장애의 치료를 위한 효소 또는 단백질 수용체, 예를 들면, HPK1, SBLB, TUT4, A2A/A2B, CD47, CDK2, STING, ALK2, LIN28, ADAR1, MAT2a, RIOK1, HDAC8, WDR5, SMARCA2, 및 DCLK1의 하나 이상의 억제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 후생적 조절인자를 표적화하는 치료제와 함께 사용될 수 있다. 후생적 조절인자의 예는 브로모도메인 억제제, 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메닐라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제이다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는 예컨대, 보리노스타트를 포함한다.
암 및 다른 증식성 질환의 치료를 위해, 본원에 기술된 화합물을 표적화된 치료요법, 예를 들면, JAK 키나제 억제제(룩솔리티닙, 추가의 JAK1/2 및 JAK1-선택적인, 바리시티닙 또는 INCB39110), 핌 키나제 억제제(Pim kinase inhibitor)(예컨대, LGH447, INCB053914 및 SGI-1776), PI3 키나제 억제제, 예를 들면, PI3K-델타 선택적이고 광범위한 스펙트럼의 PI3K 억제제(예컨대, INCB50465 및 INCB54707), PI3K-감마 억제제, 예를 들면, PI3K-감마 선택적 억제제, MEK 억제제, CSF1R 억제제(예컨대, PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 타이로신 키나제 억제제(Tyro-3, Axl, 및 Mer; 예컨대, INCB81776), 혈관형성 억제제, 인터류킨 수용체 억제제, 사이클린 의존성 키나제 억제제, BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테오솜 억제제(보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-억제제(파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 엑스트라 말단 계열 구성원 억제제(bromo and extra terminal family members inhibitor)(예를 들면, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제, 예를 들면, OTX015, CPI-0610, INCB54329 또는 INCB57643), LSD1 억제제(예컨대, GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), 아르기나제 억제제(예컨대, INCB1158), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제(예컨대, 에파카도스타트, NLG919 또는 BMS-986205), PARP 억제제(예컨대, 올라파립 또는 루카파립), 및 BTK의 억제제, 예를 들면, 이브루티닙과 함께 사용될 수 이다.
또한, 암 및 다른 증식성 질환의 치료를 위해, 본원에 기술된 화합물은 표적화된 치료요법, 예컨대, c-MET 억제제(예컨대, 카프마티닙), 항-CD19 항체(예컨대, 타파시타맙), ALK2 억제제(예컨대, INCB00928); 또는 이의 조합과 함께 사용될 수 있다.
암 및 다른 증식성 질환을 치료하기 위해, 본원에 기술된 화합물은 화학치료제, 핵 수용체의 효능제 또는 길항제, 또는 다른 항-증식성 제제와 함께 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 또한 의학적 치료요법, 예를 들면, 수술 또는 방사선치료요법, 예를 들면, 감마-조사, 중성자 빔 방사선치료요법(neutron beam radiotherapy), 전자 빔 방사선치료요법(electron beam radiotherapy), 양성자 치료요법, 근접치료(brachytherapy), 및 전신계 방사활성 동위원소와 함께 사용될 수 있다.
적합한 화학치료제의 예는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미독스, 암사크린, 아나스트로졸, 아피디콜론, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 베바키주맙, 벡사로텐, 바리키티닙, 벤다무스틴, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 브리바닙, 부파를리십, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 캄프토사르, 카펙시타빈, 카르보플라틴, 세디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바빈, 다코미티닙, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, 디독스, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주납, 엔잘루타미드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로나파르닙, 로무스틴, 메클로르네타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미트로마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨벤, 네키투무맙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타미드, 니라파립, 노페뉴모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 필라랄리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포나티닙, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 퀴나크린, 라니비주맙, 라스부리카제, 레고라페닙, 렐록사핀, 베블리미드, 리툭시맙, 루카파립, 푹솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, 타목시펜, 테가푸르, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스톨락통, 테자시타빈, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티피파르닙, 토로테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스주맙, 트레티노인, 트리아핀, 트리미독스, 트리프토렐린, 우라실 무스타드, 발루비신, 비노렐빈, 보리노스타트, 벨리파립, 탈라조파립, 및 졸레드로네이트.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 면역 체크포인트 억제제와 함께 사용될 수 있다. 예시적인 면역체크포인느 억제제는 사람 면역 체크포인트 분자, 예를 들면, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(또한 4-1BB로서 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3(예컨대, INCAGN2385), TIM3(예컨대, INCB2390), VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40(예컨대, INCAGN1949), GITR(예컨대, INCAGN1876) 및 CD137로부터 선택된 자극성 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, 및 VISTA로부터 선택된 억제성 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 소분자 PD-L1 억제제이다. 일부 구현예에서, 소분자 PD-L1 억제제는 이들 각각이 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고로 포함된 미국 특허원 공보 제US 2017/0107216호, 제US 2017/0145025호, 제US 2017/0174671호, 제US 2017/0174679호, 제US 2017/0320875호, 제US 2017/0342060호, 제US 2017/0362253호, 및 제US 2018/0016260호에 기술된 PD-L1 검정에서 1 μM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예컨대, 항-PD-1 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 MGA012(레티파늘리맙), 니볼루맙, 펨브롤리주맙(또한 MK-3475로서 공지됨), 포딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 이필루미맙 또는 AMP-224를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙 또는 펩브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 MGA012(레티파늘리맙)이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제(들)은 4-1BB(예컨대, 우렐루맙, 누토밀루맙)와 같은 항체 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 INCB086550와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예컨대, 항-PD-L1 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(또한 RG7446으로 공지됨), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 antibodY는 ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, 또는 CP-675,206.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예컨대, an anti-LAG3 antibody. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, 또는 INCAGN2385이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예컨대, 항-TIM3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453, 또는 TSR-022이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, 또는 MEDI1873이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 OX40의 효능제, 예컨대, OX40 효능제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항테는 MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, 또는 BMS-986178이다. 일부 구현예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예컨대, 항-CD20 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항테는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시내용의 화합물은 이특이적 항체와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 물질대사 효소 억제제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질대사 효소 억제제는 IDO1, TDO, 또는 아르기나제의 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 알킬화제, 프로테오솜 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤자무스틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 억제제는 카르필조밉니다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 레날리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)이다.
본 개시내용의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려된 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 리버스 트랜스크립타제 억제제(nucleotide reverse transcriptase 억제제)(NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랩스크립타제 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함한다.
예시적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비르(1592U89); 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비르(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; beta-L-FD4(또한 베타-L-D4C로 불리고 베타-L-2',3'-디크렐옥시-5-플루오로-사이티덴); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-푸린 디옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 대표적인 적합한 NNRTI는 네빌라핀(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 대표적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르(Ro 31-8959); 리토나비르(ABT-538); 인디나비르(MK-639); 넬프나비르(AG-1343); 암프레나비르(141W94); 라시나비르(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 Yissum Project No.11607을 포함한다.
암 치료용의 본원에 기술된 화합물과 함께 사용하기에 적합한 제제는 화학치료제, 표적화된 암 치료요법, 면역치료요법 또는 방사선 치료요법을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 유방 암 및 다른 종양의 치료를 위한 항-호르몬제와 함께 효과적일 수 있다. 적합한 예는 항-에스트로겐 제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 타목시펜 및 토레미펜, 아로마타제 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 레트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄, 아드레노코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손), 프로게스틴(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 및 에스트로겐 수용체 길항제(예컨대, 풀베스트란트)를 포함한다. 전립선 및 다른 암의 치료용으로 사용된 적합한 항-호르몬 제제는 또한 본원에 기술된 화합물과 조합될 수 있다. 이는 항-에스트로겐, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 플루타미드, 비칼루타미드, 및 닐루타미드, 황체화 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 유사체, 예를 들면, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐빈, 및 히스트렐린, LHRH 길항제(예컨대, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제(예컨대, 엔잘루타미드) 및 안드로겐 생산을 억제하는 제제(예컨대, 아비라테론)와 조합될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 특히 표적화된 치료요법에 대해 원발성 또는 후천성 내성이 발달한 환자에 대해 막 수용체 키나제에 대한 다른 제제와 함께 또는 이와 순차적으로 조합될 수 있다. 이러한 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, 또는 Flt-3에 대한 및 암-관련 융합 단백질 키나제, 예를 들면, Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 억제제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 억제제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 억제제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. c-Met의 억제제는 KRAS 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이는 오나르투주맙, 티반트닙, 및 INC-280을 포함한다. Abl(또는 Bcr-Abl)에 대한 제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 및 포나티닙을 포함하고, Alk(또는 EML4-ALK)에 대한 제제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관형성 억제제는 KRAS 억제제와 함께 일부 종양에서 유효할 수 있다. 이는 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료학적 단백질은 베바키주맙 및 아플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 억제제 및 다른 항-혈관형성 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙, 및 반데타닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 흔하며 이러한 경로의 구성성분을 표적화하는 제제는 수용체 표적화제와 조합하여 효능을 향상시키고 내성을 감소시켰다. 본원에 기술된 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, 및 단백질 차페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다.
PI3 키나제에 대한 제제는 토필라랄리십, 이델라리십, 부파를리십을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. mTOR의 억제제, 예를 들면, 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스, 및 에베롤리무스는 KRAS 억제제와 조합될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙(Raf 억제제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973(MEK 억제제)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 JAK의 억제제(예컨대, 룩솔리티닙, 바리키티닙, 토파키티닙), Hsp90(예컨대, 타네스피마이신), 사이클린 의존성 키나제(예컨대, 팔보키클립), HDAC(예컨대, 파노비노스타트), PARP(예컨대, 올라파립), 및 프로테아솜(예컨대, 보르테조밉, 카르필조밉)을 본원에 기술된 화합물과 조합시킬 수 있다. 일부 구현예에서, JAK 억제제는 JAK2 및 JAK3보다 JAK1에 대해 선택적이다.
본원에 기술된 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 화학치료요법 조합, 예를 들면, 폐암 및 다른 고형 종양에 사용된 백금-기반 이중선(platinum-based doublet)(시스플라틴 또는 카르로플라틴과 겜시타빈; 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 페메트렉세드) 또는 겜시타빈과 파클리탁셀 결합된 입자(Abraxane®)를 포함한다.
적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는 예를 들면, 알킬화제(예를 들면, 제한없이 질소 무스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠) 예를 들면, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 사이클로-포스파미드(CytoxanTM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모볼로마이드를 포함한다.
본원에 기술된 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 스테로이드, 예를 들면, 17 알파-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸 프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 및 메드록시프로게스테론아세테이트를 포함한다.
본원에 기술된 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 임의로, 다른 화학치료요법 약물, 예를 들면, 카르무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 함께, 다카르바진(DTIC)고; DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다르트마우스 영역(Dartmouth regimen)"; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC의 조합물; 또는 테모졸로마이드를 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 또한 면역치료요법 약물, 예를 들면, 사이토킨, 예를 들면, 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자(TNF)와 조합될 수 있다.
적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는 예를 들면, 항대사산물(예를 들면, 제한없이, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제), 예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머탑토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는 예를 들면, 특정의 천연 생성물 및 이의 유도체(예를 들면, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 항종양 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신), 예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(TAXOLTM), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 추가로 포함한다.
다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카펙시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파미드, 이포스아미드, 및 드롤록사핀을 포함한다.
또한 세포독성제, 예를 들면, 에피도필로톡신; 항신생물 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 복합체, 예를 들면, 시스-플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가포르; 및 조혈 성장 인자가 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예를 들면, 트라스투주맙(헤르셉틴), 공자극성 분자에 대한 항체, 예를 들면, CTLA-4, 4-1BB, PD-L1 및 PD-1 항체 또는 사이토킨(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체가 또한 적합하다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이주를 차단하는 것, 예를 들면, 케모킨 수용체, 예를 들면, CCR2 및 CCR4에 대한 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역계를 증강시키는 것, 예를 들면 보조제(adjuvant) 또는 입양(adoptive) T 세포 전달을 포함한다.
항암 백신은 수지 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 백신은 사람 암, 예를 들면, 사람 파필로마 바이러스(Human Papilloma Viruse)(HPV), 간염 바이러스(Hepatitis Viruse)(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus)(KHSV)와 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비-제한적 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예를 들면, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시나제의 펩타이드, 또는 사이토킨 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 다양한 조혈 기원의 종양의 치료를 위한 골수 이식과 함께 사용될 수 있다.
대부분의 이러한 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 또한, 이의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 많은 화학치료제의 투여는 문헌: "Physicians' Desk Reference"(PDR, 예컨대, 1996 edition, Medical Economics Company, 뉴저지주 몬트베일 소재)에 기술되어 있고, 이의 개시내용은 이의 전문으로 설정된 바와 같이 참고로서 본원에 포함된다.
완전히 제공된 바와 같이, 추가의 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여량 형태로서 존재하는 화합물과 조합될 수 있거나, 이는 별도의 투여량 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
제형, 투여량 형태 및 투여
약제로서 사용된 경우, 본 개시내용의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I, II, 또는 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 임의의 구현예, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 약제 분야에서 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고 국소 또는 전신 치료가 처방된 여부 및 치료될 부위에 따라, 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(예를 들면, 경피, 상피, 안과 및 점막, 예를 들명, 비강내, 질 및 직장 전달), 폐(예컨대, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기법에 의해, 예를 들면, 네불라이저(nebulizer)에 의해; 기관내(intratracheal) 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 거환 용량(single bolus dose)의 형태일 수 있거나, 예컨대, 연속 주입 펌프(continuous perfusion pump)에 의할 수 있다. 국소 투여용의 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치(transdermal patch), 연고제, 로션제, 겔제, 점적제, 좌제, 시럽제, 액체 및 산제를 포함한다. 통상의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 기재, 증점제 등이 필수적이거나 요구될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되능 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여용으로 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석시키고 예컨대, 캡슐, 사셰(sachet), 제지, 또는 다른 용기의형태의 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 제공되는 경우, 이는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제(pill), 산제, 로젠지제(lozenge), 사세제, 엘릭서르제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸제(고체 또는 액체 매질로서), 예컨대, 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사가능한 액제 및 멸균 패킹된 산제(sterile packaged powder)의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물을 분쇄하여 다른 성분과 조합 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이를 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기를 분쇄로 조절하여 제형 속에 실질적으로 균일한 분포, 예컨대, 약 40 메쉬를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 과정, 예를 들면, 습윤 분쇄를 사용하여 분쇄하여 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노입자화된) 제제는 당해 분야에 공지된 과정, 예컨대, 제WO 2002/000196호에 의해 제조할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 다음을 추가로 포함할 수 있다: 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산마그네슘 및 무기 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 제형화되어 당해 분야에 공지된 과정을 사용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 규화된 미세결정성 셀룰로스(SMCC) 및 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 규화된 미세결정성 셀룰로스는 약 98%의 미세결정성 셀룰로스 및 약 2%의 이산화규소 w/w를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 지속된 방출 조성물이다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미세결정성 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미세결정성 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미세결정성 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 미세결정성 셀룰로스는 Avicel PH102™이다. 일부 구현예에서, 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예컨대, Methocel K4 M Premier™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예컨대, Methocel K00LV™)이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예컨대, Polyox WSR 1105™)이다.
일부 구현예에서, 습윤 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생산한다. 일부 구현예에서, 무수 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생산한다.
조성물은 단일 투여량 형태로 제형화될 수 있고, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg(1 g), 보다 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 투여량은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 투여량은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각각의 투여량은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 목적한 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다.
약제학적 조성물을 제형화하는데 사용된 구성성분은 고순도이고 잠재적으로 유해한 오염물질(예컨대, 적어도 국가 식품 등급(National Food grade), 일반적으로 적어도 분석 등급, 및 보다 전형적으로 적어도 약제학적 등급)을 실질적으로 포함하지 않는다. 특히 사람 소비용으로, 조성물은 바람직하게는 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)의 적용가능한 규제에서 정의된 바와 같은 양호한 제조 등급 표준 하에서 제조되거나 제형화된다. 예를 들면, 적합한 제형은 멸균성일 수 있고/있거나 실질적으로 등장성이고/이거나 미국 식품 의약국의 모든 제품 제조 실시 규정과 완전히 부합될 수 있다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 효과적일 수 있고 일반적으로 치료학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제적으로 투여된 화합물의 양은 일반적으로 관련된 상황, 예를 들면, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개체 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등에 따라, 주치의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은 예컨대, 치료가 이루어지는 특수한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 주치의의 판단에 따라 변할 수 있다. 약제학적 조성물 속의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예컨대, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 본 발명의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충제 속에 제공될 수 있다. 일부 대표적인 용량 범위는 1일 당 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 1일 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행의 정도, 특수한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 의존하는 경향이 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추론할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 기본 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 균질한 것으로서 이러한 예비제형 조성물을 지칭하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에서 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 균등하게 효과적인 단위 투여량 형태로 용이하게 아분될 수 있도록 한다. 이후에, 이러한 고체 예비제형을 예컨대, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술한 유형의 단위 투여량 형태로 아분한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅하거나 달리는 화합하여 연장된 작용의 장점을 제공하는 투여량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 구성성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 엔벨로프(envelope)의 형태이다. 2개의 구성성분은 위 속에서 분해를 견디고 내부 구성성분이 회장으로 완전하게 통과하도록 하거나 방출이 지연되도록 하는 장 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 이러한 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 풍미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들면, 면화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일, 뿐만 아니라 엘릭서르(elixir) 및 유사한 약제학적 비히클(vehicle)을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유성 용매, 또는 이의 혼합물 속의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용으로 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로ㅜ터 직접 들여마실 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트(tent), 또는 간헐적 양성 압력 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강적으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상의 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고제는 물 및 예컨대, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림제의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 구성성분, 예컨대, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 함께 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여, 적합하게는 예컨대, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 구성성분과 함께 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 wt%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 임의로, 선택된 징후, 예컨대, 건선(psoriasis) 또는 다른 피부 상태의 치료를 위한 설명서와 함께 예컨대, 100 g의 튜브 속에 적합하게 패키징될 수 있다.
환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료요법, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 변할 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 주치의의 판단에 의존할 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 기술에 의해 멸균화될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 자체로서 사용하기 위해 패키징하거나 동결건조시킬 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 앞서의 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약제학적 염의 제형을 생성할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은 에컨대, 치료가 이루어진는 특수한 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 주치의의 판단에 따라 변할 것이다. 약제학적 조성물 속의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 다수의 인자, 예를 들면, 투여량, 화학적 특성(예컨대, 소수성), 및 투여 경로에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성의 생리학적 완충제 용액으로 제공될 수 있다. 일부 대표적인 용량 범위는 1일 당 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행의 정도, 특수한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로에 의존하는 경향이 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 다른 양태는 조직 샘플, 예를 들면, 사람에서 KRAS 단백질을 국재화하고 정량화하고, 표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 KRAS 리간드를 확인하기 위해, 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서, 영상 기술 뿐만 아니라 검정에서 유용할 수 있는 본 개시내용의 표지된 화합물(방사선-표지된, 형광성-표지된 등)에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물의 원자 중 하나 이상의 치환은 도한 분화된 ADME(흡수, 분포, 물질대사 및 배출)를 생성하는데 또한 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지되거나 치환된 화합물을 함유하는 KRAS 결합 검정을 포함한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 동위원소적으로 표지된 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 원자량 또는 원자량과는 상이한 질량수 또는 천연에서 전형적으로 발견된(즉, 천연적으로 존재하는) 질량 수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 개시내용의 화합물이다. 본 개시내용의 화합물 속에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H(중수소의 경우 D로서 또한 기재됨), 3H(삼중수고의 경우 T로서 또한 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 속의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다(예컨대, 화학식 I, II, 또는 본원에 제공된 임의의 화학식의 C1-6 알킬 그룹의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 임의로 치환될 수 있는데, 예를 들면, -CD3가 -CH3에 대해 치환된다). 일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 본원에 제공된 임의의 화학식 내 알킬 그룹은 과중수소화될 수 있다.
본원에 나타낸 화합물의 하나 이상의 성분 원자는 천연 또는 비-천연으로 풍부한 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 또는 1 내지 6개의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 내 수소 원자 모두는 중수소 원자로 대체되거나 치환될 수 있다.
동위원소를 유기 화합물로 포함시키기위한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다((Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소적으로 표지된 화합물은 다양한 연구, 예를 들면, NMR 분광법, 물질대사 실험, 및/또는 검정에서 사용될 수 있다.
중 동위원소, 예를 들면, 중수소를 사용한 치환은 보다 큰 물질대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 야기되는 특정의 치료학적 장점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다(참고: 예컨대, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). 특히, 하나 이상의 물질대사 부위에서의 치환은 하나 이상의 치료학적 장점을 제공할 수 있다.
본 발명의 방사선-표지된 화합물에 포함된 방사선핵종은 방사선-표지된 화합물의 특정 적용에 의존할 것이다. 예를 들면, 시험관 내 아데노신 수용체 표지화 및 경쟁 검정을 위해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입시키는 화합물이 유용할 수 있다. 방사선-영상 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 유용할 수 있다.
"방사선-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종을 포함한 화합물임이 이해된다. 일부 구현예에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로부터 선택되다.
본 개시내용은 또한 방사성-동위원소를 본 개시내용의 화합물 내로 혼입시키기 위한 합성 방법을 포함한다. 방사성-동위원소를 유기 화합물 내로 혼입시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용의 화합물에 적용가능한 방법을 용이하게 인식할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물을 스크리닝 검정에서 사용하여 화합물을 확인 및/또는 평가할 수 있다. 예를 들면, 표지된 새로이 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)을 표지의 추적을 통해, KRAS와 접촉시 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 KRAS 단백질을 결합시키는 이의 능력에 대해 평가할 수 있다. 예를 들면, 시험 화하물(표지된)을 KRAS 단백질에 결합시키는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 이의 능력에 대해 평가할 수 있다. 따라서, KRAS 단백질에 대한 결합에 대해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화성과 직접 관련된다. 역으로, 일부 다른 스크리닝 검정에서, 표준 화합물을 표지하고 시험 화합물은 표지하지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하여 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가함으로써 시험 화합물의 결합 친화성을 추정한다.
키트(kit)
본 개시내용은 또한 예컨대, KRAS의 활성과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면, 암 또는 감염의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 치료학적 유효량의 화학식 I, II의 화합물, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 또한 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명백해질 바와 같이, 예컨대, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 지닌 용기, 추가의 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상의 약제학적 키트 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 구성성분의 양, 투여를 위한 안내, 및/또는 구성성분을 혼합하기 위한 안내를 나타내는 삽입물 또는 표지와 같은 설명서를 또한 키트 내에 포함시킬 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예의 방법으로 보다 상세히 기술될 것이다. 다음의 실시예는 나열 목적을 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 필수적으로 동일한 결과를 생성하기 위해 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개변수를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 기술된 적어도 하나의 검정에 따라 KRAS의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 과정을 하기 제공한다. 제조된 화합물 중 일부의 제조 LC-MS 정제를 Waters 질량 지시된 분획화 시스템(mass directed fractionation system)에서 수행한다. 기본 장치 설치, 프로토콜, 및 이러한 시스템을 작동시키기 위한 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기술되었다. 참고: 예컨대, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). 분리된 화합물은 순도 점검을 위한 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광법(lcms)에 전형적으로 적용되었다.
분리된 화합물을 전형적으로 다음의 조건 하에서 순도 점검을 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광법(액체 크로마토그래피 mass spectrometry; LCMS)에 적용시켰다: 장치: Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 완충제: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동 상 B: 아세토니트릴; 2% 내지 80% 구배의 B로 3분 내에 2.0 mL/분의 유동 속도.
제조된 화합물 중 일부를 또한 제조 스케일에서 역-상 액체 고 성능 액체 크로마토그래피(reverse-phase 고 성능 액체 크로마토그래피; RP-HPLC)로 MS 검출기 또는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)를 사용하여 실시예에 나타낸 바와 같이 분리하였다. 대표적인 제조 역-상 고 성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm의 입자 크기, 19 x 100 mm의 컬럼, 이동상 A: 수 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유동 속도는 30 mL/분이었고, 분리 구배는 각각의 화합물에 대해 문헌에 기술된 바와 같은 화합물 특이적인 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 최적화하였다[참고: "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. 전형적으로, 30 x 100 mm의 컬럼으로 사용된 유동 속도는 60 mL/분이었다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5 μm의 입자 크기, 19 x 100 mm의 컬럼, 이동상 A: 수 중 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용출시킴; 유동 속도는 30 mL/분이었고, 분리하는 구배는 각각의 화합물에 대해 문헌에 기술된 바와 같이 화합물 특이적인 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 최적화하였다[참고: "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. 전형적으로, 30 x 100 mm의 컬럼으로 사용된 유동 속도는 60 mL/분이었다".
다음의 약어가 본원에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq.(수성); atm.(대기(들)); Boc (t-부톡시카보닐); BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); br(광범위); Cbz(카복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd(이중선의 이중선); DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); DCM(디클로로메탄); DIAD(N, N'-디이소프로필아지도디카복실레이트); DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민); DIPEA(N, N-디이소프로필에틸아민); DIBAL(디이소부틸알루미늄 하이드라이드); DMF(N, N-디메틸포름아미드); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); FCC(섬광 컬럼 크로마토그래피); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N, N, N', N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고 성능 액체 크로마토그래피); Hz(헤르츠); J(커플링 상수); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 분광법); LDA(리튬 디이소프로필아미드); m(다중선); M(몰); mCPBA(3-클로로퍼옥시벤조산); MS(질량 분광법); Me(메틸); MeCN(아세토니트릴); MeOH(메탄올); mg(밀리그램(들)); min. (분(들)); mL(밀리리터(들)); mmol(밀리몰(들)); N(정상); NCS(N-클로로석신이미드); NEt3(트리에틸아민); nM(나노몰); NMP(N-메틸피롤리딘온); NMR(핵 자기 공명 분광법); OTf(트리플루오로메탄설포네이트); Ph(페닐); pM(피코몰); PPT(침전물); RP-HPLC(역상 고 성능 액체 크로마토그래피); r.t.(실온), s(단일선); t(삼중선 또는 사중선); TBS(3급-부틸디메틸실릴); tert(3급); tt(삼중선 중의 삼중선); TFA(트리플루오로아세트산); THF(테트라하이드로푸란); μg(마이크로그램(들)); μL(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰); wt%(중량 퍼센트). 염수는 포화된 수성 염화나트륨이다. 진공 내(in vacuo)는 진공 하이다.
실시예 1a 및 실시예 1b. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00132
단계 1. 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산
Figure pct00133
NCS(6.28 g, 47.0 mmol)를 DMF(100 ml) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(10.0 g, 42.7 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 냉각시킨 다음 물(150 mL)을 가하고 20분 동안 교반하고, PPT를 여과하고 물로 세척하고, 건조시켜 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다. C7H5BrClFNO2 (M+H)+: m/z에 대한 LC-MS 계산치: 269.9; 실측치: 269.9.
단계 2. 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
Figure pct00134
트리포스겐(7.27 g, 24.50 mmol)을 THF(100 ml) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(9.40 g, 35.0 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시킨 다음 1N HCl(40 mL)을 가하고 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 목적한 생성물을 고체(5.0 g)로서 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 분리하고, 유기 상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하고 여과하고, 건조시켜 생성물의 다른 배치(batch)(4.3 g)를 수득하였다.
단계 3. 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올
Figure pct00135
DIPEA(3.49 ml, 19.97 mmol)를 톨루엔 (40.0 ml) 중 에틸 2-니트로아세테이트(2.66 g, 19.97 mmol)의 용액에 실온에서 가하고 10분 동안 교반하였다. 이후에, 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(2.94g, 9.98 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 반응물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 냉각시킨 다음 1 N HCl(30 mL)을 가한 다음 여과한 다음, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 목적물을 황색 고체(1.15 g, 34%)를 수득하였다. C9H4BrClFN2O4(M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 338.9; 실측치: 338.8.
단계 4. 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린
Figure pct00136
DIPEA(2.070 ml, 11.85 mmol)를 POCl3(6.0 ml, 64.4 mmol) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올(1.0 g, 2.96 mmol)의 혼합물에 가한 다음 반응물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음 톨루엔으로 3회 공비증류시켜 조 물질을 수득하고 이를 다음 단게에서 직접 사용하였다.
단계 5. 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00137
DIPEA(2.333 ml, 13.36 mmol)를 CH2Cl2(20.0 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린(1.0 g, 2.67 mmol) 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카 겔(40 g, CH2Cl2 중 0-40% EtOAc) 상에서 정제하여 황색 고체(1.08 g, 2회의 단계에 걸쳐 60%)를 수득하였다. C19H21BrCl2FN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 539.0; 실측치: 539.0.
단계 6. 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00138
수소화나트륨(0.033 g, 1.394 mmol)을 THF(3.0 ml) 중 (S)-(1-메틸-피롤리딘-2-일)메탄올(0.161 g, 1.394 mmol)의 용액에 0℃에서 가한다음 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 THF(1.5 ml) 중 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.50 g, 0.929 mmol)의 용액에 실온에서 가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용매를 건조시키고 농축시켜 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C25H33BrClFN5O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 618.1; 실측치: 618.2.
단계 7. 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00139
아세트산(3.00 ml) 중 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(100.0 mg, 0.162 mmol), 철(50.0 mg, 0.895 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2/MeOH로 희석시킨 다음 여과하였다. 여액을 농축시킨 다음 CH2Cl2 속에 용해시키고 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C25H35BrClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 588.2; 실측치: 588.2.
단계 8. 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00140
트리에틸오르토포르메이트(0.3 mL)를 톨루엔(1.2 mL) 중 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.3 g, 0.51 mmol)의 혼합물에 가하고 반응물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 젝하고 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C26H33BrClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 598.2; 실측치: 598.2.
단계 9. (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00141
4N HCl(2.0 mL)을 CH2Cl2/MeOH(1.5/0.5 mL) 중 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(300.0 mg, 0.503 mmol)의 용액에 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(4.0 ml) 속에 용해하고 0℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸아민(420 μl, 3.02 mmol)에 이어서 아크릴로일 클로라이드(227 mg, 2.51 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, 유기 용매를 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(24 g, 0.4% NEt3가 들어있는 CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하여 목적한 생성물을 제공하였다. C24H27BrClFN5O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 552.1; 실측치: 552.1.
단계 10. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알(screw-cap vial)에 (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.05 mmol) , 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(30.2 mg, 0.112 mmol), 탄산나트륨(17.77 mg, 0.168 mmol), Pd(Ph3P)4(6.46 mg, 5.59 μmol) 및 디옥산(0.8 ml)/물(0.2 ml)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인트 격막(Teflon-lined septum)으로 밀봉하고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 속에서 60 mL/min의 유동 속도로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 1a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H34ClFN5O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 614.3; 실측치: 614.4. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H).
실시예 1b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H34ClFN5O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치:: m/z = 614.3; 실측치: 614.4.
실시예 2a 및 실시예 2b. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00142
당해 화합물을 실시예 1 단계 10에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산으로 대체하여 제조하였다.
실시예 2a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C30H31ClF2N5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 582.2; 실측치: 582.3.
실시예 2b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C30H31ClF2N5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 582.2; 실측치: 582.3.
실시예 3a 및 실시예 3b. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00143
당해 화합물을 실시예 1 단계 10에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (2-플루오로-3-하이드록시페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 3a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C30H31ClF2N5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 582.2; 실측치: 582.2.
실시예 3b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C30H31ClF2N5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 582.2; 실측치: 582.2.
실시예 4a 및 실시예 4b. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00144
당해 화합물을 실시예 1 단계 10에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다.
실시예 4a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C32H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.2.
실시예 4b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C32H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.2.
실시예 5. 1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00145
당해 화합물을 실시예 1 에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 단계 5에서 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H34ClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.2 ; 실측치: 614.1.
실시예 6a 및 실시예 6b. 1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00146
당해 화합물을 실시예 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 단계 5에서 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 6a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C32H30ClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.2; 실측치: 586.3.
실시예 6b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C32H30ClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.2; 실측치: 586.3.
실시예 7. 1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00147
당해 화합물을 실시예 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 단계 5에서 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H32ClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 600.2 ; 실측치: 600.3.
실시예 8. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸-1 H -피라졸-5-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00148
당해 화합물을 실시예 1에 기술된 과정에 따라 , (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올을 단계 6에서 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 아트로프이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H29ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 611.2; 실측치: 611.2.
실시예 9. 1-(4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00149
단계 1. 3급-부틸 4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00150
1-부탄올(1.5 ml) 중 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트(0.20 g, 0.19 mmol), N,N-디메틸아제티딘-3-아민(2 HCl 염, 47.0 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔(24 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C24H32BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 601.1; 실측치: 601.0.
단계 2. 3급-부틸 4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00151
당해 화합물을 실시예 1 단계 7에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C24H34BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 571.2; 실측치: 571.2.
단계 3. 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00152
당해 화합물을 실시예 1 단계 8에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C25H32BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 581.1; 실측치: 581.1.
단계 4. 1-(4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00153
당해 화합물을 실시예 1 단계 9에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C23H26BrClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 535.1; 실측치: 535.2 .
단계 5. 1-(4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
당해 화합물을 실시예 1 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 1-(4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 아트로프이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H33ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 599.2; 실측치: 599.3.
실시예 10. 1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-디하이드로-2 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-2-온
Figure pct00154
단계 1. 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00155
트리포스겐(30.0 mg, 0.1 mmol)을 아세토니트릴(2.0 mL) 중 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(60.0 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(70 uL, 0.4 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 농축시키고 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C26H33BrClFN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 612.1; 실측치: 612.2.
단계 2. (S)-1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00156
당해 화합물을 실시예 1 단계 9에 기술된 과정에 따라 , 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. C24H27BrClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 566.1; 실측치: 566.1.
단계 3. 1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
당해 화합물을 실시예 1 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 (S)-1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로 대체하여 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H34ClFN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 630.2; 실측치: 630.2.
실시예 11. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00157
단계 1. 3급-부틸 4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00158
아세트산(3.00 ml) 중 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(100.0 mg, 0.186 mmol), 철(50.0 mg, 0.895 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2/MeOH로 희석한 다음 여과하였다. 여액을 농축시킨 다음 CH2Cl2 속에 용해하고 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C19H23BrCl2FN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 507.0; 실측치: 507.1.
단계 2. 3급-부틸 4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00159
트리에틸오르토포르메이트(0.3 mL)를 톨루엔(0.9 mL) 중 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.1 g, 0.20 mmol)의 혼합물에 가하고 반응물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 헥산(2.0 mL)을 가하였다. 용액을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 목적한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. C20H21BrCl2FN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 517.0; 실측치: 517.1.
단계 3. 1-(4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00160
당해 화합물을 실시예 1 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. C18H15BrCl2FN4O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 471.0; 실측치: 471.1.
단계 4. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알을 1-(4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(25.0 mg, 0.05 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(45.2 mg, 0.162 mmol), 탄산나트륨(30.0 mg, 0.28 mmol), Pd(Ph3P)4(6.46 mg, 5.59 μmol) 및 디옥산(0.8 ml)/물(0.2 ml)으로 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격벽으로 밀봉하고 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 속에서 60 mL/min의 유동 속도로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 이의 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 아트로프이성체의 혼합물로서 단리하였다. C38H29ClFN4O3 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 643.2; 실측치: 643.2.
실시예 12. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]-퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00161
당해 화합물을 실시예 11 단계 4에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산으로 대체하여 제조하였다. 생성물을 아트로프이성체의 혼합물로서 단리하였다. C30H23ClF3N4O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 579.1; 실측치: 579.2 .
실시예 13. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]-퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00162
단계 1. 3-브로모-4-클로로-2-플루오로아닐린
Figure pct00163
DMF(246 ml) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린(46.8g, 246 mmol)의 용액에 NCS(34.5 g, 259 mmol)를 적가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙-수(400 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(2x), 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 목적한 생성물을 갈색 오일로서 수득하고 이는 정체시 고화되었다(38 g, 69%). C6H5BrClFN (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 223.9, 225.9; 실측치: 223.9, 225.9.
단계 2. 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00164
3-브로모-4-클로로-2-플루오로아닐린(1.3 g, 5.79 mmol), 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.186 g, 6.37 mmol) 및 2-프로판올(12 ml)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물 속에 형성된 고체를 여과로 수집하고, IPA(20 mL) 및 디에틸 에테르(20 mL)로 세척하여 무색 고체를 수득하였다. 고체 및 DOWTHERM(25 mL)를 220℃에서 가스의 격렬한 발생과 함께 가열하였다. 오렌지색 용액을 220℃에서 40분 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 헵탄(25 mL)을 가하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하고, 헵탄 및 에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 목적한 생성물을 갈색 고체(2.1 g, 96%)로서 수득하였다. C9H5BrClFNO (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 275.9; 실측치: 275.9.
단계 3. 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00165
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-4(1H)-온(804 mg, 2.91 mmol)을 교반된 프로피온산(7.86 ml)에 가하고 혼합물을 125℃에서 교반하면서 가열하였다. 질산(260 μl, 5.82 mmol)을 적가하고, 용액을 2시간 동안 125℃에서 교반한 후 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켜 목적한 생성물을 담색 고체(0.57 g, 61%)로서 수득하였다. C9H4BrClFN2O3 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 320.9, 322.9; 실측치: 320.9, 322.8.
단계 4. 7-브로모-4,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린
Figure pct00166
POCl3(0.893 ml, 9.58 mmol)를 톨루엔(14 ml) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올 (0.77 g, 2.395 mmol)에 실온에서 가하였다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 가열하고, 이 시점에서 DMF(0.1 mL)를 가하고 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발로 제거하였다. 톨루엔(15 mL)을 가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL) 속에 넣고 빙-냉 포화된 NaHCO3(150 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 목적한 생성물을 담갈색 고체(0.80 g, 98%)로서 수득하였다. C9H3BrCl2FN2O2(M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 338.9, 340.9; 실측치: 338.9, 340.9.
단계 5. 3급-부틸 4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00167
DMF(1.0 ml) 중 7-브로모-4,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린(78.2 mg, 0.230 mmol)의용액에 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(101 mg, 0.506 mmol) 및 DIEA(100 μl, 0.575 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 물로 희석시키고 수득되는 침전물을 수집하고 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적한 생성물을 갈색 고체(0.11 g, 95%)로서 수득하였다. C19H22BrClFN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 503.0, 505.0; 실측치: 503.0, 505.0.
단계 6. 3급-부틸 4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00168
아세트산(2.0 ml) 중 3급-부틸 4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.218 mmol)의 용액에 철(61.0 mg, 1.092 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS은 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼(80 mg, 77%)으로 정제하였다. C19H24BrClFN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 473.1, 475.1; 실측치: 473.1, 475.1.
단계 7. 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00169
3급-부틸 4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.169 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트(56.2 μl, 0.338 mmol) 및 에탄올(1.0 ml)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼(80 mg, 98%)으로 정제하였다. C20H22BrClFN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 483.1, 485.1; 실측치: 483.1, 485.1.
단계 8. 3급-부틸 4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00170
1,4-디옥산(3.0mL)/물(0.600 mL) 중 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.165 mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산(56.7 mg, 0.364 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(13.01 mg, 0.017 mmol) 및 인산삼칼륨 수화물(84 mg, 0.364 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 메탄올 및 1 N HCl 속에 용해하고 제조-LCMS(pH 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 목적한 생성물(69 mg, 81%)을 수득하였다. C26H26ClF2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LC-MS 계산치: 515.2; 실측치: 515.2.
단계 9. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
3급-부틸 4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(69 mg, 0.134 mmol) 및 DCM(1.0 mL)의 반응 혼합물에 TFA(413 μl, 5.36 mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(1.0 mL) 속에 용해하고 DCM(134 μl, 0.134 mmol) 중 1.0 M 아크릴로일 클로라이드에 이어서 DIEA(117 μl, 0.670 mmol)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 1 N HCl 속에 용해하고 제조-LCMS(pH 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 목적한 생성물(10 mg, 16%)을 수득하였다. 생성물을 아트로프이성체의 혼합물로서 단리하였다. C24H20ClF2N4O2 (M+H)+: m/z에 대한 LC-MS 계산치: 469.1; 실측치: 469.1.
실시예 14a 및 실시예 14b. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00171
단계 1. 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00172
아질산나트륨(11.7 mg, 0.17 mmol)을 아세트산(1.0 mL) 중 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 0.085 mmol)의 혼합물에 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 수득되는 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C25H32BrClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 597.1; 실측치: 597.1.
단계 2. (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00173
당해 화합물을 실시예 1 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트을 3급-부틸 (S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C23H26BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 551.1; 실측치: 551.0.
단계 3. 1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
당해 화합물을 실시예 1 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 14a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.2. 1H-NMR (500MHz in DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H).
실시예 14b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.2.
실시예 15. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00174
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00175
DIPEA(4.62 ml, 26.4 mmol)를 CH2Cl2(20.0 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린(실시예 1, 단계 4, 1.8 g, 4.81 mmol) 및 3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(1.2 g, 7.2 mmol)를 가하였다. 60℃에서 다른 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C24H30BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 599.1; 실측치: 599.1.
단계 2. 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00176
물(0.5 mL) 중 나트륨 하이드로설파이트(3.01 g, 17.31 mmol)를 MeOH(3 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(2.3 g, 3.84 mmol) 및 30% 수성 수산화암모늄(520 μL, 4.01 mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 10분 후, 물을 반응 혼합물에 가한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단게에서 추가의 정제없이 사용하였다. C24H32BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 569.1; 실측치: 569.1.
단계 3. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(40 mg, 0.070 mmol)를 트리에틸 오르토아세테이트(12.94 μl, 0.070 mmol) 속에 용해하고 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이후에 적은 소적의 아세트산을 가하고 교반을 100℃에서 밤새 지속하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
조 혼합물에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올 (24.65 mg, 0.091 mmol), Pd(Ph3P)4(8.11 mg, 7.02 μmol), 탄산나트륨(14.88 mg, 0.140 mmol)에 이어서, 디옥산(0.8 mL)/물(0.4 mL)을 가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 역 충전시킨 다음 100℃에서 밤새 교반하였다. HCl(디옥산 중 4 N, 1 mL)을 가하고 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 MeOH/물/TFA로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H31ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 557.2; 실측치: 557.2.
실시예 16. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00177
단계 1. 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00178
DIPEA(2.93 ml, 16.8 mmol)를 CH2Cl2(10.0 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린(실시예 1, 단계 4, 630 mg, 1.68 mmol) 및 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카복실레이트(478 mg, 1.85 mmol)의 용액에 가하였다. 이후에, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(378 mg, 2.1 mmol)를 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔(25 g, CH2Cl2 중 0-40% EtOAc) 상에서 정제하여 백색 고체(705 mg, 2개의 단계에 걸쳐 70%)를 수득하였다. C26H34BrClFN6O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 659.1; 실측치: 659.2.
단계 2. 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00179
15 mL의 MeOH (5 mL)/THF (5 mL)/물(5 mL) 중 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(300.0 mg, 0.455 mmol), 철(254.0 mg, 4.55 mmol), 및 염화암모늄(243 mg, 4.55 mmol)의 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 THF/MeOH로 희석시킨 다음 셀라이트의 패드 위에서 여과하였다. 여액을 농축시킨 다음 CH2Cl2 속에서 용해시키고 포화된 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축 건조시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
조 혼합물을 톨루엔(0.3 mL) 속에 용해하고 트리에틸오르토포르메이트(0.3 mL)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 이의 완료까지 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼(12 g, CH2Cl2 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 백색 고체(230 mg, 2개의 단계에 걸쳐 80%)를 수득하였다. C27H34BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 639.1; 실측치: 639.1.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00180
THF(2.0 mL) 중 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1,2-디카복실레이트(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 N, 0.8 mL, 0.8 mmol)를 -30℃에서 가하였다. 반응물을 -10℃까지 1시간에 걸쳐 가온시킨 후 포화된 염화암모늄으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-100% (3:1 EtOAc:MeOH))로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다(58 mg, 60%). C26H34BrClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 611.1; 실측치: 611.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00181
CH2Cl2(2.0 mL) 및 트리메틸아민(0.033 mL, 0.24 mmol) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(58 mg, 0.095 mmol)의 용액에 Ms-Cl(0.011 mL, 0.14 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축 건조시켰다.
조 잔류물(crude residue)에 시안화나트륨(49 mg, 1 mmol)에 이어 DMSO(1 mL)를 가하였다. 반응물을 밀봉하고 65℃로 24시간 동안 가열한 다음, CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-100% (3:1 EtOAc:MeOH)) 상에서 정제하여 목적한 생성물(15 mg, 25%)을 수득하였다. C27H33BrClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 620.2; 실측치: 620.2.
단계 5. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00182
CH2Cl2(2.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(15 mg, 0.024 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물에 CH2Cl2(2.0 mL) 및 과도한 양의 트리메틸아민(0.5 mL)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 아크릴로일 클로라이드(10 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물을 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C25H27ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 574.1; 실측치: 574.1.
단계 6. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴 (14.0 mg, 0.025 mmol), (2,3-디메틸페닐)보론산 (7.5 mg, 0.05 mmol), 탄산나트륨(10.0 mg, 0.09 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(6.46 mg, 5.59 μmol)에 이어서 디옥산(0.8 ml)/물(0.2 ml)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 600.2; 실측치: 600.2.
실시예 17. 3-(1-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00183
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (3-시아노-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 611.2; 실측치: 611.2.
실시예 18. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00184
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (3-플루오로-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H33ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 604.2; 실측치: 604.3.
실시예 19. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00185
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-클로로-3-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H33Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 620.2; 실측치: 620.2.
실시예 20. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-( o -톨릴)-1H-이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00186
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 o-톨릴보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H34ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.2; 실측치: 586.2.
실시예 21a 및 21b. (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드
Figure pct00187
단계 1. (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00188
LiOH 수화물(41 mg, 1.0 mmol)을 MeOH(1.0 mL)/THF(1.0 mL)/물(0.5 mL) 중 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1,2-디카복실레이트 (실시예 16, 단계 2, 0.13 g, 0.02 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HCl(1.0 N, 1.5 mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 이후에, 반응물을 농축 건조시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C26H32BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 625.1; 실측치: 625.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-카바모일피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00189
DMF(2.0 mL) 중 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)-피페리딘-2-카복실산(0.12 g, 0.2 mmol), (NH4)2CO3(0.2 g, 2 mmol), 및 BOP(133 mg, 0.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.34 ml, 2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 속에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C26H33BrClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 624.1; 실측치: 624.2.
단계 3. (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드
Figure pct00190
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-카바모일피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C24H27BrClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 578.1.1; 실측치: 578.2.
단계 4. (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 1, 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드로 대체하여, 제조하였다.
실시예 21a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H34ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 642.2; 실측치: 642.3.
실시예 21b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H34ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 642.2; 실측치: 642.3.
실시예 22a 및 22b (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카보니트릴
Figure pct00191
단계 1. (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카보니트릴
Figure pct00192
THF(1.0 mL) 중 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드(실시예 22, 단계 3, 58 mg, 0.1 mmol) 및 트리메틸아민(56 ul, 0.4 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(28 uL, 0.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO3를 가하여 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C24H25BrClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 560.1; 실측치: 560.1.
단계 2. (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카보니트릴
당해 화합물을 실시예 1, 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카보니트릴로 대체하여, 제조하였다.
실시예 22a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H32ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 624.2; 실측치: 624.2.
실시예 22b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H32ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 624.2; 실측치: 624.2.
실시예 23a 및 실시예 23b. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-6-클로로나프탈렌-2-올
Figure pct00193
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00194
톨루엔(3 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(실시예 15, 단계 2, 2.19 g, 3.84 mmol)의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(2.4 ml, 14.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2 중 0-10% MeOH) 상에서 정제하여 목적한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. C25H30BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 581.1; 실측치: 581.2.
단계 2. 2,4-디브로모-6-클로로나프탈렌-1-아민
Figure pct00195
아세트산(100 mL) 중 6-클로로나프탈렌-1-아민(1.120 g, 6.30 mmol)의 용액에 브롬(0.7 ml, 13.9 mmol)을 실온에서 가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을를 여과하고 여과기 케이크를 아세트산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C10H7Br2ClN (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 333.8: 실측치: 333.9.
단계 3. 4-브로모-6-클로로나프탈렌-2-올
Figure pct00196
아세트산(9 mL) 및 프로피온산(1.5 mL) 중 2,4-디브로모-6-클로로나프탈렌-1-아민(459 mg, 1.369 mmol)의 용액에 아질산나트륨(113 mg, 1.6 mmol)을 0℃에서 30분동안 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 얼음(100 mL) 속에 부었다. 수득되는 고체를 수집하고 물로 세척하여 조 생성물을 회색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
EtOH(50 mL) 중 조 생성물의 용액에 수소화붕소나트(55.4 mg, 1.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 물을 가하고 반응 혼합물, 및 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물을 회색 고체로서 수득하였다. C10H7BrClO (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 257.0; 실측치: 257.0.
단계 4. 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00197
디옥산(2.0 mL) 중 4-브로모-6-클로로나프탈렌-2-올(55 mg, 0.214 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00198
CH2Cl2 (17.44 mg, 0.021 mmol), 아세트산칼륨(62.9 mg, 0.641 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론(54.2 mg, 0.214 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트를통해 여과하였다. 유기 층을 농축시켜 목적한 생성물을 수득하였다. C16H19BClO3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 305.1; 실측치: 305.1.
단계 5. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-6-클로로나프탈렌-2-올
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(10 mg, 0.0172 mmol), 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(6.3 mg, 0.0207 mmol), K3PO4(7.1 mg, 0.0345 mmol), Pd(Ph3P)4(1.93 mg, 0.0017 mmol) 및 디옥산(0.8 ml)/물(0.2 ml)을 가하였다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고, 배기시키고 질소로 역충전시키고(당해 공정을 총 3회 반복하였다), 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축 건조시킨 다음, TFA(1.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 23a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C30H28Cl2FN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 577.2; 실측치: 577.2.
실시예 23b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C30H28Cl2FN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 577.2; 실측치: 577.2.
실시예 24. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-6-메틸나프탈렌-2-올
Figure pct00199
당해 화합물을 실시예 23a 및 실시예 23b에 기술된 과정에 따라, 6-클로로나프탈렌-1-아민을 단계 3에서 6-메틸나프탈렌-1-아민로 대체하여 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H31ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 557.2; 실측치: 557.2.
실시예 25a, 실시예 25b, 및 실시예 25c. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(1 H -피라졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00200
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00201
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(실시예 23a 및 실시예 23b, 단계 1, 200 mg, 0.345 mmol), (3-하이드록시나프탈렌-1-일)보론산(97 mg, 0.517 mmol), Pd(Ph3P)4(120 mg, 0.103 mmol), K3PO4(220 mg, 1.035 mmol), 및 디옥산(5.75 mL)/물(1.15 mL)을 충전시켰다. 수득되는 혼합물을 질소로 2분 동안 플러싱하고 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C35H37ClFN6O3 + (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 643.3; 실측치: 643.3.
단계 2. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
3급-부틸 (엔도)-5-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(20 mg, 0.031 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(9.05 mg, 0.047 mmol), XPhos Pd G2(7.34 mg, 9.33 μmol), 및 K3PO4(19.8 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 디옥산(0.5 mL)/물(0.1 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 질소로 2분 동안 플러싱하고 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 티오카트릿지를 통해 여과하고, MeOH/CH2Cl2로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1.0 mL) 속에 재용해하고 TFA(1.0 mL)를 서서히 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH/아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 25a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H32FN8O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 575.3; 실측치: 575.4.
실시예 25b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H32FN8O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 575.3; 실측치: 575.4.
실시예 25c. 부분입체이성체 3. 피크 3. C33H32FN8O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 575.3; 실측치: 575.4.
실시예 26. 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드로-1 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-2,4-디온
Figure pct00202
단계 1. 메틸 3-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00203
CH2Cl2(128 mL) 중 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(3.6 mL, 33.5 mmol)의 용액을 CH2Cl2(128 mL) 중 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(4.8 g, 32 mmol) 및 트리에틸아민(5.34 mL, 38.3 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 빙/수 욕으로부터 제거하고 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3를 첨가하여 퀀칭시킨 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 합산 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축 건조시키고, 실리카 겔(120 g, 헥산 중 0-50% EtOAc) 상에서 정제하여 백색 고체(6.07 g, 76%)를 수득하였다. C13H19N2O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 251.1; 실측치: 251.1.
단계 2. 메틸 7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트
Figure pct00204
THF(120 mL) 중 메틸 3-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트(6.07 g, 24.25 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60 wt%, 3.88 g, 97 mmol)을 일부씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 0℃로 빙/수 욕 속에서 냉각시켰다. THF(0.5 M) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(250 mL)/1N HCl(50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C19H18ClFN3O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 406.1; 실측치: 406.1.
Figure pct00205
CH2Cl2(75 mL) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(5.35 g, 25.5 mmol)의 용액에 1 방울의 DMF를 가한 다음 옥살릴 클로라이드(6.16 mL, 72.8 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(50 mL)에 넣고 즉시 사용하였다.
단계 3. 7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00206
단계 2로부터의 농축된 잔류물을 TFA (40 mL)/농 HCl(40 mL) 속에 넣고 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨으로 pH 6으로 중화시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C17H16ClFN3O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 348.1; 실측치: 348.0.
단계 4. 7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00207
단계 3로부터의 농축된 잔류물을 아세트산(40 mL)에 넣었다. 질산(농축됨, 5.42 mL)을 적가하고 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음을 반응 혼합물에 이어서, 물(200 mL)을 서서히 가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 및 건조시켜 목적한 생성물을 담황색 고체(8.39 g, 3개의 단계에 걸쳐 88%)를 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C17H15ClFN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 393.1; 실측치: 393.1.
단계 5. 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00208
톨루엔(7.64 mL) 중 7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.5 g, 3.82 mmol), DIPEA(2.0 mL, 11.46 mmol), 및 POCl3(2.136 mL, 22.91 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 속에 재용해시키고 DIPEA로 중화시킨 다음, 실리카 겔(25 g, 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 갈색 고체(1.2 g, 76%)를 수득하였다. C17H14Cl2FN4O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 411.0; 실측치: 411.0.
단계 6. 3급-부틸 3-((7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00209
4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(150 mg, 0.365 mmol), 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(75 mg, 0.438 mmol), 및 DIPEA(0.1 mL, 0.547 mmol)의 용액을 아세토니트릴(1.0 mL) 속에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C25H29ClFN6O5(M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 547.2; 실측치: 547.2.
단계 7. 3급-부틸 3-((3-아미노-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00210
단계 6으로부터의 농축된 잔류물을 MeOH(0.4 mL)/THF(0.4 mL)/물(0.4 mL) 속에 넣었다. 용액에 철(81 mg, 1.459 mmol), 및 염화암모늄(117 mg, 2.189 mmol)을 가하고 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음 셀라이트의 패드 위에서 여과하였다. 여액을 MgSO4 위에서 건조시키고, 실리카 겔(20 g, 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 목적한 생성물(120.1 mg, 2개 단계에 걸쳐서 64%)을 수득하였다. C25H31ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 517.2; 실측치: 517.2.
단계 8. 3급-부틸 3-(7-클로로-8-플루오로-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00211
THF(1.0 mL) 중 3급-부틸 3-((3-아미노-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.116 mmol)의 용액에 CDI(56.5 mg, 0.348 mmol)를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. C26H29ClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 543.2; 실측치: 543.2.
단계 9. 1-(아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온
Figure pct00212
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 3-(7-클로로-8-플루오로-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(61 mg, 0.116 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(47 mg, 0.174 mmol), 탄산나트륨(61 mg, 0.58 mmol), XPhos Pd G2(9.13 mg, 12 μmol) 및 디옥산(0.84 ml)/물(0.16 ml)을 충전시켰다. 바이알의 상부공간을 질소로 약하게 살포한 다음 테플론-라인드 격막으로 밀봉하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 CH2Cl2(1.5 mL)/TFA(0.5 mL) 속에 용해하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물을 사용하여, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C31H28FN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 551.2; 실측치: 551.2.
단계 10. 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온
THF(1.0 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온(TFA 염, 17.4 mg, 0.031 mmol) 및 트리에틸아민(17.3 μL, 0.124 mmol)의 용액을 -78℃로 무수 빙/아세톤 욕 속에서 냉각시켰다. THF(1.0 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(5.8 μL, 71.4 μmol)의 용액을 서서히 가하고 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석한 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물을 사용하여, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H30FN6O4: (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 605.2 ; 실측치: 605.3.
실시예 27. ( S )-1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,5-디하이드로-1 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-2,4-디온
Figure pct00213
단계 1. 3급-부틸 (S)-3-(7-클로로-8-플루오로-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00214
THF(0.4 mL) 중 3급-부틸 3-(7-클로로-8-플루오로-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 26, 단계 8, 30 mg, 55 μmol), (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(13 mg, 0.11 mmol), 및 PPh3(29 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DEAD(톨루엔 중 40 wt%, 50 μL, 0.11 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3와 EtOAc 사이에서 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C32H40ClFN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.3; 실측치: 640.3.
단계 2. (S)-1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]-나프티리딘-2,4-디온
단계 1, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(18 mg, 66 μmol), 탄산나트륨(23 mg, 0.22 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00215
CH2Cl2(8.98 mg, 11 μmol)로부터의 농축된 잔류물에 디옥산(0.84 ml)/물(0.16 ml)을 가하였다. 바이알의 상부공간을 질소로 약하게 살포하고 테플론-라인드 격벽으로 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C42H47FN7O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 748.4; 실측치: 748.5.
조 잔류물을 CH2Cl2(1.5 mL)/TFA(0.5 mL) 속에 재용해하고 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 농축된 잔류물에 과량의 트리메틸아민(0.5 mL) 및 THF(1.0 m)를 가하였다. 혼합물을 -78℃로 드라이아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시킨 다음, THF(1.0 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(6.7 μL, 83 μmol)의 용액을 서서히 가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 희석시킨 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C40H41FN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 702.3; 실측치: 702.4.
실시예 28. 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-페닐-3,5-디하이드로-1 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-2,4-디온
Figure pct00216
당해 화합물을 실시예 26에 기술된 과정에 따라, 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민을 단계 1에서 아닐린으로 대체하여, 제조하였다. C31H23FN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 548.2 ; 실측치: 548.2.
실시예 29a 및 실시예 29b. 1-((3 R ,4 S )-3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00217
당해 화합물을 실시예 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 단계 5에서 3급-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 29a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H34ClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.2; 실측치: 614.2.
실시예 29b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H34ClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.2; 실측치: 614.2.
실시예 30a 및 실시예 30b. 1-((트랜스 ) -3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00218
단계 1. 3급-부틸-(트랜스)-3-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00219
당해 화합물을 실시예 15, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (트랜스)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C24H32BrClFN6O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 619.1; 실측치: 619.1.
단계 2. 3급-부틸 (트랜스)-3-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00220
당해 화합물을 실시예 16, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸-(트랜스)-3-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H32BrClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 599.1; 실측치: 599.1.
단계 3. 4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1-((트랜스)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00221
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (트랜스)-3-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(112 mg, 0.187 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(56 mg, 0.206 mmol), 탄산나트륨(99 mg, 0.935 mmol), Pd(Ph3P)4(22 mg, 19 μmol) 및 디옥산(0.84 ml)/물(0.16 ml)을 충전시켰다. 바이알의 상부공간을 질소로 약간 살포한 다음 테플론-라인드 격벽으로 밀봉하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 CH2Cl2(1.5 mL)/TFA(0.5 mL) 속에 용해하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C30H31ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 561.2; 실측치: 561.2.
단계 4. 1-((트랜스)-3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
THF(1.0 mL) 중 4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1-((트랜스)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올(TFA 염, 17.4 mg, 0.031 mmol) 및 트리에틸아민(17.3 μL, 0.124 mmol)의 용액을 -78℃로 드라이아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시켰다. THF(1.0 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(5.8 μL, 71.4 μmol)의 용액을 서서히 가하고 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석한 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다. 실시예 30a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.2.
실시예 30b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.27; 실측치: 615.2.
실시예 31a 및 실시예 31b. 1-((트랜스)-3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00222
당해 화합물을 실시예 30에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (트랜스)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트를 단계 1에서 3급-부틸 (트랜스)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 31a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 599.2; 실측치: 599.3.
실시예 31b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 599.2; 실측치: 599.2.
실시예 32. 2-((2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00223
단계 1. 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00224
당해 화합물을 실시예 15, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. C25H32BrClFN6O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 647.1; 실측치: 647.1.
단계 2. 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00225
당해 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-피롤리딘-1,2-디카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H34BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 617.2; 실측치: 617.2.
단계 3. 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00226
당해 화합물을 실시예 1, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1,2-di카복실레이트로 대체하여, 수득하고 120℃에서 밤새 교반하였다. C26H32BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 627.1; 실측치: 627.1.
단계 4. 3급-부틸 (2R,4R)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00227
MeOH(0.1 mL)/THF(1.0 mL) 중 1-(3급-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(3-이소프로필아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(250 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LiBH4(THF 중 2.0 M, 0.3 mL, 0.6 mmol)를 서서히 가하였다. 반응의 진행을 모니터링하고 추가 부분의 LiBH4를 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 가하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. C25H32BrClFN6O3(M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 599.1; 실측치: 599.1.
단계 5. 3급-부틸 (2R,4R)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00228
CH2Cl2(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2R,4R)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.334 mmol) 및 트리에틸아민(140 μL, 0.502 mmol)의 용액에 MsCl(40 μL, 0.513 mmol)을 서서히 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 실리카 겔을 반응 혼합물에 가한 다음, MeOH(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 다른 10분 동안 교반하고 고체를 여과로 제거하였다. 고체를 추가의 10% MeOH/CH2Cl2로 세척하고 합한 여액을 감소된 압력 하에 농축시켰다.
농축된 잔류물에 NaCN(131 mg, 2.676 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3와 EtOAc 사이에서 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. C26H31BrClFN7O2(M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 608.1; 실측치: 608.1.
단계 6. 2-((2R,4R)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00229
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2R,4R)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 수득하였다. C24H25BrClFN7O (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 562.1; 실측치: 562.1.
단계 7. 2-((2R,4R)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 1, 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 2-((2R,4R)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H32ClFN7O2 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 624.2 ; 실측치: 624.3.
실시예 33. 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-메틸-1,5-디하이드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
Figure pct00230
단계 1: 3급-부틸 3-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00231
당해 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기술된 과정에 따라 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C18H19BrCl2FN4O4 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 523.0; 실측치: 523.1.
단계 2: 3급-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00232
플라스크에 3급-부틸 3-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.905 g, 1.73 mmol), THF(8.2 mL), 및 나트륨 메톡사이트(MeOH 중 25% w/w 용액, 1.12 g, 5.18 mmol)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C19H22BrClFN4O5 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 519.0; 실측치: 519.1.
단계 3: 3급-부틸 3-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00233
EtOH(17.3 mL)/물(17.3 mL) 중 3급-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.9 g, 1.732 mmol), 철 분말(0.967 g, 17.32 mmol), 염화암모늄(0.926 g, 17.32 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 NaHCO3로 희석시키고 10분 동안 교반한 다음 셀라이트의 패드 위에서 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고 실리카 겔(CH2Cl2 중 0-20% EtOAc) 상에서 정제하여 목적한 생성물(0.387 g, 0.79 mmol, 46%)을 수득하였다. C19H24BrClFN4O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 489.1; 실측치: 489.1.
단계 4: 3급-부틸 3-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00234
트리에틸 오르토포르메이트(4 ml) 중 3급-부틸 3-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(387 mg, 0.790 mmol), PPTS(1.986 mg, 7.90 μmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 헥산으로 희석시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 목적한 생성물(0.286 g, 72%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C20H22BrClFN4O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 499.1; 실측치: 499.1.
단계 5: 3급-부틸 3-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00235
바이알에 3급-부틸 3-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(.286 g, 0.572 mmol), 요오드화칼륨(95 mg, 0.572 mmol), 및 아세트산(5.72 ml)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3/Na2S2O3 용액으로 퀀칭시킨 다음, CH2Cl2로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합산 유기 분획을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(80 mg, 29%)을 수득하였다. C19H20BrClFN4O3(M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 485.0; 실측치: 485.1.
단계 6: 3급-부틸 3-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00236
바이알에 3급-부틸 3-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(30 mg, 62 μmol), DMF (0.309 ml), 탄산세슘(40 mg, 0.124 mmol), 및 요오드화메틸(34 μl, 68 μmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2 중 0-10% MeOH) 위에서 정제하여 목적한 생성물(20 mg, 65%)을 수득하였다. C20H22BrClFN4O3 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 499.1; 실측치: 499.0.
단계 7: 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-브로모-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-1,5-디하이드로-4H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-온
Figure pct00237
바이알에 3급-부틸 3-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(20 mg, 0.04 mmol) 및 CH2Cl2(0.5 mL)/TFA (0.5 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2(0.4 mL) 내로 용해시키고 DIPEA(6.99 μl, 0.040 mmol)에 이어서 아크릴로일 클로라이드(3.25 μl, 0.040 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2 중 0-10% MeOH) 상에서 정제하여 목적한 생성물(10 mg, 55%)을 수득하였다. C18H16BrClFN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 453.0; 실측치: 452.8.
단계 8: 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-메틸-1,5-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온
당해 화합물을 실시예 1, 단계 10에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-브로모-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-1,5-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C28H23ClFN4O3 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 517.1; 실측치: 517.2.
실시예 34a 및 실시예 34b. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00238
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (엔도)-5-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트 (실시예 25, 단계 1, 18 mg, 0.028 mmol), 칼륨 메틸트리플루오로보레이트(10 mg, 0.084 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸-포스핀(4.0 mg, 0.011 mmol), Cs2CO3 (27 mg, 0.084 mmol), Pd(OAc)2(1.3 mg, 0.0056 mmol) 및 톨루엔(0.4 ml)/물(0.1 ml)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 TFA(1.0 mL) 속에 재용해하고 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 34a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C31H32FN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 523.3; 실측치: 523.2.
실시예 34b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C31H32FN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 523.3; 실측치: 523.2.
실시예 35a 및 실시예 35b. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-클로로-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00239
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00240
DIPEA(0.56 ml, 3.21 mmol)를 CH2Cl2(10.0 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린(실시예 1, 단계 4, 600 mg, 1.60 mmol) 및 3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(318 mg, 1.60 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
단계 2. 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00241
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
단계 3. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00242
당해 화합물을 실시예 23, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C20H19BrCl2FN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 515.0; 실측치: 515.1.
단계 4. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00243
3급-부틸 5-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(20 mg, 0.039 mmol), 3급-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄e-3-카복실레이트(12 mg, 0.058 mmol), DIPEA(0.014 mL, 0.077 mmol) 및 n-BuOH(0.5 mL)로 충전된 바이알을 120℃로 격렬히 교반하면서 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAc(3 mL)로 희석시키고 포화된 염화암모늄(1 mL) 및 물(3 mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
조 잔류물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올 (12 mg, 43 μmol), K3PO4(17 mg, 78 μmol), Pd(Ph3P)4(5 mg, 3.9 μmol) 및 디옥산(0.8 ml)/물(0.2 ml)과 합하였다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 TFA(1.0 mL) 속에 재용해하고 실온에서 5분 동안 교반한 다음 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 35a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C31H29ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 555.2; 실측치: 555.2.
실시예 35b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C31H29ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 555.2; 실측치: 555.2.
실시예 36a, 실시예 36b, 및 실시예 36c. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00244
단계 1. 2-알릴-1-벤조일-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온
Figure pct00245
THF(200 ml) 중 4-메톡시피리딘(5.20 g, 47.7 mmol)의 -23℃ 용액에 페닐 클로로포르메이트(6.58 ml, 52.4 mmol)를 적가하였다. 수득되는 슬러리를 당해 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 알릴마그네슘 클로라이드(THF 중 2.0 M, 26.2 ml, 52.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl(42 mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 수득되는 용액을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 남아있는 오일을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물(6.3 g, 55%)을 수득하였다. C15H18N2O2 (M+NH3)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 258.1; 실측치: 258.1.
단계 2. 3급-부틸 2-알릴-4-옥소-3,4-디하이드로피리딘e-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00246
MeOH(60 ml) 중 2-알릴-1-벤조일-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온(6.3 g, 26.1 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25% w/w/, 6.21 ml, 27.2 mmol)를 가하였다. 70℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 12 M HCl을 0℃에서 느리게 첨가하여 중화시켰다. 나머지 슬러리를 농축시키고 섬광 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
앞서의 단계로부터의 화합물(3.1 g)을 아세토니트릴(50 mL) 속에 용해하였다. Boc-무수물(6.67 ml, 28.7 mmol) 및 DMAP(0.159 g, 1.305 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 용매를 제거하고 남아있는 잔류물을 EtOAc로 희석시키고 1 M HCl, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔(핵산 중 0-50% EtOAc) 위에서 정제하여 목적한 생성물을 무색 오일(4.66 g, 75 %)로서 수득하였다. C13H20NO3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 238.1; 실측치: 238.1.
단계 3. 3급-부틸 2-알릴-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00247
THF(39.7 ml) 중 3급-부틸 2-알릴-4-옥소-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4.15 g, 17.49 mmol)의 용액에 -78℃에서 L-셀렉트리드(THF 중 1.0 M, 21.86 ml, 21.86 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 적가하여 퀀칭시키고 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔(헥산 중 0-50% EtOAc) 상에서 정제하여 목적한 생성물(3.5 g, 84%)을 수득하였다. C13H22NO3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 240.2; 실측치: 240.2.
단계 4. 3급-부틸 2-알릴-4-아미노피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00248
암모니아(EtOH 중 2.0 M, 9.40 mmol) 중 3급-부틸 2-알릴-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(450 mg, 1.880 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭사이드(1.1 mL, 3.76 mmol)를 가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 2.0 M, 113 μL, 2.82 mmol)을 반응물에 0℃에서 가하였다. 수득되는 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수중 2 M 암모늄으로 퀀칭시키고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적한 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C13H25N2O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 241.2; 실측치: 241.2.
단계 5. 3급-부틸 2-알릴-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00249
DMF(20 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린 (실시예 1, 단계 4, 2.2 g, 5.88 mmol)의 용액에 3급-부틸 2-알릴-4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.695 g, 7.05 mmol) 및 DIPEA(3.59 ml, 20.57 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킥, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(2.9 g, 85%) 상에서 정제하였다. C22H25BrCl2FN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 577.0; 실측치: 577.0.
단계 6. 3급-부틸 2-알릴-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00250
당해 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 2-알릴-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C28H37BrClFN5O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 656.2; 실측치: 658.2.
단계 7. 3급-부틸 2-알릴-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00251
당해 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 2-알릴-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C28H39BrClFN5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 : m/z = 626.2; 실측치: 626.2,.
단계 8. 3급-부틸 2-알릴-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00252
당해 화합물을 실시예 1, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 2-알릴-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C29H37BrClFN5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 636.2; 실측치: 636.2.
단계 9. 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00253
1,4-디옥산(38 ml)/물(12 ml) 중 3급-부틸 2-알릴-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.30 g, 2.041 mmol)의 용액에 물(0.16 M, 0.64 ml, 0.102 mmol) 중 오스뮴 테트라옥사이드 및 나트륨 메타퍼요오데이트(2.18 g, 10.20 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교바한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 THF로 세정하고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중 0-80% EtOAc) 상에서 정제하여 목적한 생성물을 황색 오일(1.3 g, 97%)로서 수득하였다. C28H35BrClFN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 638.2; 실측치: 638.2.
단계 10. 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00254
THF(20 ml) 중 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.30 g, 2.035 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 물(28 w/w, 2.227 ml, 33.0 mmol)중 암모니아에 이어서, 요오드(0.52 g, 2.035 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 10% Na2S2O3(30 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2 중 0-20% MeOH) 상에서 정제하여 목적한 생성물을 점성 황색 오일(705 mg, 55%)로서 수득하였다. C28H34BrClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.2, 637.2; 실측치: 635.2, 637.2.
단계 11. 2-(1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00255
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C26H28BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 589.1; 실측치: 589.1.
단계 12. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
1,4-디옥산(1.0 mL)/물(0.2 mL) 중 2-(1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴 (15.0 mg, 0.025 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올 (13.74 mg, 0.051 mmol), Pd(Ph3P)4 (2.94 mg, 2.54 μmol) 및 탄산나트륨(6.74 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 1 N HCl 속에 용해하고, 30분 동안 교반한 다음, 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염(5 mg, 29%)으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. C36H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 653.2; 실측치: 653.2.
실시예 36a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 653.2; 실측치: 653.2.
실시예 36b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 653.2; 실측치: 653.2.
실시예 36c. 부분입체이성체 3. 피크 3. C36H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 653.2; 실측치: 653.2.
실시예 37a, 실시예 37b, 및 실시예 37c. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-메틸-1 H -인다졸-4-일)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00256
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H35ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.3; 실측치: 641.3.
실시예 37a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H35ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.3; 실측치: 641.3.
실시예 37b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H35ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.3; 실측치: 641.3.
실시예 37c. 부분입체이성체 3. 피크 3. C34H35ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.3; 실측치: 641.3.
실시예 38. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00257
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 나프탈렌-1-일보론산을 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H35ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 637.2; 실측치: 637.2.
실시예 39a, 실시예 39b, 및 실시예 39c. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2-메틸페닐)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00258
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (5-하이드록시-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. C33H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 617.2; 실측치: 617.2.
실시예 39a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 617.2; 실측치: 617.2.
실시예 39b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 617.2; 실측치: 617.2.
실시예 39c. 부분입체이성체 3. 피크 3. C33H35ClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 617.2; 실측치: 617.2.
실시예 40a, 실시예 40b, 및 실시예 40c. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1 H -인다졸-4-일)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00259
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H34ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.2.
실시예 40a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H34ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.2.
실시예 40b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H34ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.2.
실시예 40c. 부분입체이성체 3. 피크 3. C34H34ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.2.
실시예 41. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00260
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.2; 실측치: 635.2.
실시예 42. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00261
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (3-플루오로-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. 에 대한 LCMS 계산치 C33H34ClF2N6O2 (M+H)+: m/z = 619.2; 실측치: 619.2.
실시예 43. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00262
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (2,3-디메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H37ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.3; 실측치: 615.3.
실시예 44. 2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00263
당해 화합물을 실시예 36, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 (2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H37ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 627.3; 실측치: 627.3.
실시예 45. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-페닐-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00264
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 페닐보론산으로 대체하여, 제조하였다. C31H32ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 572.2; 실측치: 572.2.
실시예 46. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00265
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 1-나프틸보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H34ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 622.2; 실측치: 622.2.
실시예 47a 및 47b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00266
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올로 대체하여, 제조하였다.
실시예 47a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 638.2; 실측치: 638.2.
실시예 47b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 638.2; 실측치: 638.2.
실시예 48a 및 실시예 48b. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00267
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 23a 및 실시예 23b, 단계 1, 92 mg, 0.159 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올 (64.3 mg, 0.238 mmol), Pd(Ph3P)4 (18.3 mg, 0.016 mmol), 탄산나트륨(50.4 mg, 0.476 mmol), 및 디옥산(0.8 mL)/물(0.2 mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 TFA(0.5 mL) 속에 용해하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 48a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C30H29ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 543.2; 실측치: 543.3.
실시예 48b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C30H29ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 543.2; 실측치: 543.3.
실시예 49. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00268
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-2-(클로로메틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00269
당해 화합물을 실시예 23a 및 실시예 23b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 트리에틸 오르토포르메이트를 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄으로 대체하여, 제조하였다. C26H31BrCl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 627.1; 실측치: 627.2.
단계 2. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00270
아세토니트릴(0.5 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-2-(클로로메틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 디메틸아민(THF 중 2.0 M 용액, 0.1 mL, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 농축 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다. C28H37BrClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 638.2; 실측치: 638.2.
단계 3. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
당해 화합물을 실시예 48에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 600.3; 실측치: 600.2.
실시예 50. 1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00271
실시예 51. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00272
1 드램(dram)의 바이알에 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올(실시예 48, 2 mg, 3.68 μmol), 칼륨 페로시아니드(II) 하이드레이트(1.87 mg, 4.42 μmol), 아세트산칼륨(0.361 mg, 3.68 μmol), tBuXPhos Pd G3(0.3 mg, 0.4 μmol), 및 1,4-디옥산(0.3 mL)/물(0.2 mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석시켰다. 혼합물을 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 50. C30H29ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: C31H29FN7O (M+H)+: m/z = 534.2; 실측치: 534.2.
실시예 51. C30H30FN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 509.2; 실측치: 509.2.
실시예 52a 및 52b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2,3-디메틸페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00273
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을단계 6에서 3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로 대체하여, 제조하였다.
실시예 52a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.3; 실측치: 616.4.
실시예 52b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.3; 실측치: 616.4.
실시예 53a 및 53b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2-메틸페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00274
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (5-하이드록시-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 53a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C32H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.3.
실시예 53b. 부분입체이성체 2. 피크 1. C32H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.3.
실시예 54a 및 54b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00275
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-클로로-5-하이드록시페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 54a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C31H31Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 622.2; 실측치: 622.3.
실시예 54b. 부분입체이성체 2. 피크 1. C31H31Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 622.2; 실측치: 622.3.
실시예 55. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00276
당해 화합물을 실시예 16, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H31ClF2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 606.2; 실측치: 606.3.
실시예 56. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00277
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-플루오로페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H31ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 590.2; 실측치: 590.2.
실시예 57. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00278
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-클로로페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H31Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 606.2; 실측치: 606.2.
실시예 58. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00279
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-클로로-3-플루오로페닐)보론산로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H30Cl2F2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 624.2; 실측치: 624.2.
실시예 59. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,4-디메틸페닐)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00280
당해 화합물을 실시예 16, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2,4-디메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 600.3; 실측치: 600.3.
실시예 60. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,5-디메틸페닐)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00281
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을단계 6에서 (2,5-디메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 600.3; 실측치: 600.3
실시예 61. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00282
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H33Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 620.2; 실측치: 620.3
실시예 62. 2-((2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00283
당해 화합물을 실시예 32에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 단계 7에서 (2,3-디메틸-페닐)보론산로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H34ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.3; 실측치: 586.3.
실시예 63. 2-((2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00284
당해 화합물을 실시예 32에 기술된 과정에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 단계 7에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(나프탈렌-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H32ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 608.2; 실측치: 608.2.
실시예 64a 및 64b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00285
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 64a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H32ClF2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.2; 실측치: 641.2.
실시예 64b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H32ClF2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.2; 실측치: 641.2.
실시예 65. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(크로만-8-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00286
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 크로만-8-일보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 628.2; 실측치: 628.2.
실시예 66. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00287
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2-메톡시나프탈렌-1-일)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.2; 실측치: 652.2.
실시예 67. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00288
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (4-플루오로나프탈렌-1-일)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H33ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2; 실측치: 640.2.
실시예 68. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00289
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (8-메틸나프탈렌-1-일)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H36ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 636.3; 실측치: 636.3.
실시예 69. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00290
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)보론산로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H34ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 630.2; 실측치: 630.2.
실시예 70a 및 70b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-5-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00291
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 이소퀴놀린-5-일보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 70a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 70b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 71a 및 71b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-8-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00292
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 이소퀴놀린-8-일보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 71a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 71b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 72a 및 72b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(퀴놀린-8-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00293
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 퀴놀린-8-일보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 72a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 72b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 73a 및 73b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-4-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00294
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 이소퀴놀린-4-일보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 73a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 73b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 74a 및 74b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(퀴놀린-4-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00295
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 퀴놀린-4-일보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 74a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 74b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 75. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00296
단계 1. 4-(4-(((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)아미노)-3-아미노-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00297
디옥산(2.4 mL)/물(0.6 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 15, 단계 2, 338 mg, 0.593 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(352 mg, 1.30 mmol), Pd(Ph3P)4(69 mg, 5.9 μmol) 및 탄산나트륨(189 mg, 1.78 mmol)글 가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 역 충전시킨 다음, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. HCl(디옥산 중 4 N, 5 mL)을 가하고 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 MeOH/물/TFA로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염을 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C29H31ClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 533.2; 실측치: 533.2.
단계 2. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 4-(4-(((엔도)-2-아자-비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)아미노)-3-아미노-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올(5.0 mg, 9.4 μmol) 및 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드(1.6 mg, 9.4 μmol)에 이어서 에탄올(0.5 ml)을 충전시켰다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 농 HCl(50 μL)로 처리하였다. 다른 4시간 후, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배를 사용하여, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H31ClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 573.2; 실측치: 573.2.
실시예 76. 4-(2-(2-아미노에틸)-1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00298
당해 화합물을 실시예 77에 기술된 과정에 따라, 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드를 단계 2에서 3급-부틸 (3-옥소프로필)카바메이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H34ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.2; 실측치: 586.2.
실시예 77. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(피페리딘-4-일메틸)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00299
당해 화합물을 실시예 77에 기술된 과정에 따라, 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드를 단계 2에서 3급-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H40ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.3; 실측치: 640.2.
실시예 78. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00300
당해 화합물을 실시예 77에 기술된 과정에 따라 제조하였다, 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드를 단계 2에서 1-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.2; 실측치: 623.2.
실시예 79a 및 실시예 79b. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)테트라하이드로-2 H -티오피란 1,1-디옥사이드
Figure pct00301
당해 화합물을 실시예 77에 기술된 과정에 따라, 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드를 단계 2에서 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데히드 1,1-디옥사이드로 대체하여, 제조하였다.
실시예 79a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H37ClFN6O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.2.
실시예 79b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H37ClFN6O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.2.
실시예 80a 및 실시예 80b. 2-((2 S ,4 S )-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1 H -인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00302
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00303
당해 화합물을 실시예 35a 및 실시예 35b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H31BrCl2FN4O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 651.1; 실측치: 651.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00304
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H33BrCl2FN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 621.1; 실측치: 621.1.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00305
당해 화합물을 실시예 23, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C26H31BrCl2FN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 631.1; 실측치: 631.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00306
MeOH(20.0 mL) 및 THF(20.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3.46 g, 5.52 mmol)의 교반된 용액에 타트륨 티오메톡사이드(1.16 g, 16.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 포화된 염화암모늄으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(1.64 g, 46%)을 수득하였다. C27H34BrClFN4O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 643.1; 실측치: 643.1.
단계 5. 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00307
바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.64 g, 2.55 mmol), CH2Cl2(10.0 mL), 및 TFA(5.0 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교바한 다음 농축 건조시켜 목적한 생성물을 TFA-염으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C18H18BrClFN4O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 487.0; 실측치: 486.9.
단계 6. 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00308
단계 5로부터의 농축된 잔류물을 CH2Cl2(20 mL)에 넣고 트리에틸아민(3.55 mL, 25.5 mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, Boc-무수물(611 mg, 2.80 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 다른 30분 동안 교반하였다. 추가의 Boc-무수물을 필요한 경우 가하였따. 완전한 전환시, 혼합물을 pH 4-5로 산화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C23H26BrClFN4O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 587.1; 실측치: 587.1.
단계 7. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00309
단계 6로부터의 농축된 잔류물을 THF(20.0 mL) 및 DIPEA(2.67 mL, 15.3 mmol) 속에 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸 클로로포르메이트(836 μL, 6.37 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 다른 20분 동안 교반한 후 수산화암모늄(수 중 28%, 3.54 mL, 25.5 mmol)을 혼합물에 가하였다. 다른 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 염수로 희석시키고 EtOAc로 추출하였따. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C23H27BrClFN5O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.1; 실측치: 586.0.
단계 8. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00310
단계 7로부터의 농축된 잔류물을 THF(20.0 mL) 및 트리에틸아민(710 μL, 5.09 mmol) 속에 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, TFAA(540 μL, 3.82 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 다른 30분 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(1.14 g, 4개 단게에 걸쳐 79%)을 수득하였다. C23H25BrClFN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 568.1; 실측치: 568.0.
단계 9. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00311
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(250.0 mg, 0.439 mmol), 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(199 mg, 0.527 mmol), 탄산나트륨(186 mg, 1.758 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(76 mg, 66 μmol)에 이어서 디옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하였다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에 반응물을 105℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고,농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(314 mg, 97%)을 수득하였다. C36H39Cl2FN7O3S (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 738.2; 실측치: 738.2.
단계 10. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00312
CH2Cl2(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(20.0 mg, 0.027 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(7.89 mg, 0.035 mmol)를 일부씩 가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고,및 농축 건조시켰다.
농축된 잔류물에 N,N,3-트리메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드(8.16 mg, 0.054 mmol), DIPEA(100 μL, 0.573 mmol), 및 디옥산(1.0 mL)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 후 실온으로 냉각시키고 포화된 염화암모늄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C41H49Cl2FN9O3 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치: m/z = 804.3; 실측치: 804.3.
단계 11. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
단계 10으로부터의 농축된 잔류물을 CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 속에 재용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농출물 잔류물을 아세토니트릴(1.0 mL) 속에 재용해시키고 DIPEA(100 μL)를 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 HATU(20.6 mg, 0.054 mmol) 및 (E)-4-메톡시부트-2-엔산(6.29 mg, 0.054 mmol)을 가하였다. 완료시, 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로,60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제한 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 80a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H39Cl2FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 718.3; 실측치: 718.4.
실시예 80b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H39Cl2FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 718.3; 실측치: 718.4.
실시예 85. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00313
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시옥시)카보닐)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00314
CH2Cl2(80.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-피페리딘-1-카복실레이트(5.2 g, 16.54 mmol)의 교반 용액에 N-(벤질옥시-카보닐옥시)석신이미드(4.95 g, 19.85 mmol)에 이어서 DIPEA(4.33 mL, 24.81 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00315
단계 1로부터의 농축된 잔류물을 CH2Cl2(80.0 mL) 및 TFA(50.0 mL) 속에 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축 건조시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00316
단계 2로부터의 농축된 잔류물을 CH2Cl2(80.0 mL)에 넣고 트리에틸아민(23.1 mL, 165 mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, Boc-무수물(4.33 g, 19.85 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 다른 30분 동안 교반하였다. 추가의 Boc-무수물을 필요한 경우 가하였다. 완전한 전환 시, 혼합물을 pH 4-5로 산성화한 다음 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00317
단계 3로부터의 농축된 잔류물을 THF(80.0 mL) 및 DIPEA(8.67 mL, 49.6 mmol) 속에 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸 클로로포르메이트(5.43 mL, 41.3 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 다른 20분 동안 교반한 후 수산화암모늄(수 중 28%, 23.0 mL, 165 mmol)을 혼합물에 가하였다. 다른 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 염수로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00318
단계 4로부터의 농축된 잔류물을 THF (80.0 mL) 및 트리에틸아민(6.0 mL, 43 mmol) 속에 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, TFAA(3.5 mL, 24.8 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 다른 30분 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(5.12 g, 5개 단계에 걸쳐 83%)을 수득하였다. C16H20N3O4 (M+H-3급-부틸)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 318.1; 실측치: 318.1.
단계 6. 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00319
교반 바아를 함유하는 환저 플라스크에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.12 g, 13.71 mmol), 탄소상 팔라듐(10 wt%, 2.92 g, 2.74 mmol), 및 MeOH(45 mL)를 충전시켰다. 환저를 배기시키고 H2로 역충전시키고(당해 공정을 총 3회 반복하였다) 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 부착된 H2 벌룬(balloon)으로 격렬하게 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 7. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00320
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C21H22BrCl2FN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 576.0; 실측치: 576.0
단계 8. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00321
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 6에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H34BrClFN6O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 655.1; 실측치: 655.1.
단계 9. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00322
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H36BrClFN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 625.2; 실측치: 625.2.
단계 10. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00323
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H33BrClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 636.2; 실측치: 636.1
단계 11. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00324
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(130.0 mg, 0.204 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산(39.1 mg, 0.225 mmol), 탄산나트륨(87 mg, 0.816 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(18.9 mg, 16 μmol)에 이어 디옥산(3.33 mL) 및 물(0.67 mL)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고, 배기하고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고,농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(85.4 mg, 61%)을 수득하였다. C33H36Cl2F2N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 686.2; 실측치: 686.1.
단계 12. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(21.3 mg, 0.031 mmol)를 CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 속에 재용해하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농축물 잔류물을 THF(1.0 mL) 속에 재용해하고 트리에틸아민(100 μL)을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 아크릴로일 클로라이드(6.6 μL, 0.082 mmol)를 가하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제한 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)을 사용하여 재정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다. C31H30Cl2F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2; 실측치: 640.2.
실시예 86. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00325
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00326
당해 화합물을 실시예 85, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 (3-클로로-2-메틸페닐)-보론산으로 대체하여, 제조하였다. C34H39Cl2FN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 682.3; 실측치: 682.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H33Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 636.2; 실측치: 636.2.
실시예 87a 및 실시예 87b. 2-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00327
CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(27.0 mg, 0.047 mmol, 실시예 86, 단계 1에 따라 제조함)를 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농축물 잔류물을 아세토니트릴(1.0 mL) 속에 재용해하고 DIPEA(100 μL)를 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 HATU(28.7 mg, 0.075 mmol) 및 부트-2-이노산(ynoic acid)(6.34 mg, 0.075 mmol)을 가하였다. 완료 시, 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물이 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제한 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.15% NH4OH를 함유하는 물로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 다시 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 87a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.2; 실측치: 648.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.48 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.70 (m, 1H), 5.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (tdd, J = 12.2, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.85 (tdd, J = 12.3, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 16.6, 9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 7H), 1.98 (q, J = 7.7 Hz, 2H).
실시예 87b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.2; 실측치: 648.2.
실시예 88. 2-((2 S ,4 S )-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00328
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 부트-2-이노산을 4-(디메틸아미노)부트-2-이노산 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H40Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 693.3; 실측치: 693.3
실시예 89. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(5-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00329
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00330
디옥산(5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 1 내지 3에 따라서 제조됨, 800 mg, 1.27 mmol), N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(263 mg, 1.52 mmol), 및 DIPEA(0.773 mL, 4.43 mmol)의 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 염화암모늄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C31H42BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 695.2; 실측치: 695.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00331
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5-8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H33BrClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 620.2; 실측치: 620.2.
단계 3. 3-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00332
디옥산(6.0 mL) 중 3-브로모-5-클로로-4-메틸피리딘(300 mg, 1.45 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00333
CH2Cl2 (53.2 mg, 0.073 mmol), 아세트산칼륨(428 mg, 4.63 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론(738 mg, 2.91 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 셀라리트를 통해 여과하였다. 유기 층을 농축시켜 목적한 생성물을 수득하였다. C12H18BClNO2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 254.1; 실측치: 254.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(5-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00334
당해 화합물을 실시예 85, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 3-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 및 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C33H38Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.3; 실측치: 667.3.
단계 5. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(5-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H32Cl2FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 621.2; 실측치: 621.2.
실시예 91. 2-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00335
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00336
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 85, 단계 1 내지 7에 따라 제조함)으로 대체시켜,제조하였다. C21H24BrCl2FN5O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 546.1; 실측치: 545.9.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00337
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C21H21BrCl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 557.0; 실측치: 557.0
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00338
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C22H24BrClFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 569.1; 실측치: 569.0
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00339
당해 화합물을 실시예 86, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C29H30Cl2FN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.1.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00340
CH2Cl2(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(20.0 mg, 0.032 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(9.47 mg, 0.042 mmol)를 한번에 가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고,및 농축 건조시켰다.
농축된 잔류물을 THF(1.0 mL) 속에 넣고 THF(1.0 mL) 중 모르폴린-3-온(6.57 mg, 0.065 mmol) 및 LHMDS(THF 중 1.0 M, 65 μL, 0.065 mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 포화된 염화암모늄을 가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C32H33Cl2FN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 668.2; 실측치: 668.2.
단계 6. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H27Cl2FN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 634.2; 실측치: 634.2.
실시예 92. 2-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00341
당해 화합물을 실시예 91에 기술된 과정에 따라, 모르폴린-3-온을 단계 5에서 4-메틸피페라진-2-온으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H30Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 647.2; 실측치: 647.2.
실시예 95. 3-(1-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00342
당해 화합물을 실시예 86에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 단계 1에서 (3-시아노-2-메틸페닐)보론산로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H33ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 627.2; 실측치: 627.2.
실시예 96. 3-(1-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00343
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-시아노-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H33ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 639.2; 실측치: 639.2.
실시예 97. 3-(8-클로로-1-((2 S ,4 S )-2-(시아노메틸)-1-(( E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00344
당해 화합물을 실시예 96에 기술된 과정에 따라, 부트-2-이노산을 4-(디메틸아미노)부트-2-이노산 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H40ClFN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 684.3; 실측치: 684.2.
실시예 98. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00345
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00346
당해 화합물을 실시예 85, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린을 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린으로 대체하여, 제조하였다. C21H22BrClFIN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 668.0; 실측치: 668.0.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00347
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C21H24BrClFIN5O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 638.0; 실측치: 638.0.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00348
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C21H21BrClFIN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 649.0; 실측치: 648.8.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00349
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C22H24BrFIN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.0; 실측치: 660.9.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00350
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.19 g, 1.832 mmol), 메틸보론산(1.096 g, 18.32 mmol), 인산삼칼륨(1.166 g, 5.49 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(257 mg, 0.366 mmol)에 이어 디옥산(10.0 mL) 및 물(2.0 mL)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉하고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C23H27BrFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 549.1; 실측치: 549.1.
단계 6. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00351
당해 화합물을 실시예 91, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H33ClFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 595.2; 실측치: 595.0.
단계 7. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00352
당해 화합물을 실시예 91에 기술된 과정에 따라, 모르폴린-3-온 with (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 및 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 단계 5에서 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C35H42ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 662.3; 실측치: 662.2.
단계 8. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.3; 실측치: 616.3.
실시예 101. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00353
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00354
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 98, 단계 1 내지 6에 따라 제조함)로 대체하여, 제조하였다. C35H43ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.3; 실측치: 661.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H37ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.3; 실측치: 615.2.
실시예 105. 2-((2 S ,4 S )-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00355
당해 화합물을 실시예 88에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 101, 단계 1로부터 제조됨)로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H44ClFN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 672.3; 실측치: 672.2.
실시예 106. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00356
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을단계 6의 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H31ClF4N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2; 실측치: 640.3
실시예 107. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00357
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, 단계 6에서 (2,3-디메틸페닐)보론산 with (2,3-디클로로페닐)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H30Cl3FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2 ; 실측치: 640.2
실시예 108. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-메틸피리딘-3-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00358
당해 화합물을 실시예 16에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 6에서 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 587.2 ; 실측치: 587.3
실시예 111. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00359
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00360
Et3N(2.79 ml, 20.0 mmol)을 AcCN(15.0 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3.26 g, 5.0 mmol)(실시예 80, 단계 1) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민(2개의 HCl 염)(0.751 g, 7.50 mmol)의 혼합물에 가하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 수성 Na2CO3, 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C30H42BrClFN6O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 717.2 ; 실측치: 717.4
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00361
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C30H44BrClFN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 687.1; 실측치: 687.3.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00362
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C30H41BrClFN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 698.2; 실측치: 698.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00363
TFA(2.0 mL)를 CH2Cl2(2.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.5 g, 0.717 mmol)에 가한 다음 실온에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다(톨루엔으로 3회 스위칭하였다), 잔류물을 CH2Cl2(8.0 ml) 속에 용해한 다음 Boc2O(0.250 ml, 1.076 mmol)를 가한 후 트리에틸아민(0.600 ml, 4.30 mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 조 물질을 THF(10.0 ml) 속에 재용해하고 트리에틸아민(0.600 ml, 4.30 mmol)을 가한 후 이소부틸 클로로포르메이트(0.141 ml, 1.076 mmol)를 0℃에서 가하고 15분 동안 교반하였다. 이 시점에서 암모니아(1.0 mL)를 0℃에서 가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 포화된 NaHCO3를 가한 다음 CH2Cl2로 추출하고 유기 상을 건조시키고 농축시켜 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C26H34BrClFN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.1; 실측치: 641.1.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00364
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 실리카 겔(25 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하였다. C26H32BrClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 623.1; 실측치: 623.1.
단계 6. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00365
TFA(1.0 mL)를 CH2Cl2/MeOH(1.0/0.2 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(100.0 mg, 0.161 mmol)의 용액에 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(4.0 ml) 속에 용해하고 0℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸아민(134 μl, 0.965 mmol)에 이어서 아크릴로일 클로라이드(29.1 mg, 0.322 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3를 가하여 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 농축시켜 목적한 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C24H26BrClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 577.1; 실측치: 577.0.
단계 7. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 디옥산(0.8 mL)/물(0.2 mL) 중 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(10.0 mg, 0.017 mmol), (2,3-디메틸페닐)보론산(7.5 mg, 0.05 mmol), 인산칼륨(11.06 mg, 0.052 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(2.7 mg, 1.736 μmol)를 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H35ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 601.3 ; 실측치: 601.3.
실시예 114. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-( m -톨릴)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00366
당해 화합물을 실시예 111에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 7에서 m-톨릴보론산로 대체하여, 제조하였다. C31H33ClFN8O(M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 587.2 ; 실측치: 587.3.
실시예 115. 3-(1-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00367
당해 화합물을 실시예 111에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 7에서 (3-시아노-2-메틸페닐)보론산로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H32ClFN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 612.3 ; 실측치: 612.4.
실시예 116. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00368
당해 화합물을 실시예 111에 기술된 과정에 따라, (2,3-디메틸페닐)보론산을 단계 7에서 (4-플루오로-2,3-디메틸페닐)보론산로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H34ClF2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 619.3 ; 실측치: 619.4.
실시예 118a 및 실시예 118b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00369
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00370
당해 화합물을을 실시예 80, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 실리카 겔(25 g, 핵산 중 0-80% EtOAc) 상에서 정제하였다. C30H31Cl2FN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.2; 실측치: 614.3.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00371
m-CPBA(95 mg, 0.553 mmol)를 CH2Cl2(3.0 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(170.0 mg, 0.277 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 당해 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 Na2S2O3를 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, 여과하고, 건조 및 농축시키고 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C30H31Cl2FN5O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 646.2; 실측치: 646.2.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
나트륨 3급-부톡사이드(9.0 mg, 0.093 mmol)를 THF(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(15.0 mg, 0.023 mmol) 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(5.34 mg, 0.046 mmol)에 가한 다음 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고, 여과하고 농축시켰다.
잔류물을 CH2Cl2(0.4 mL) 속에 용해한 다음 TFA(0.5 mL)를 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(1.0 ml) 속에 용해한 다음 트리에틸아민(16.17 μl, 0.116 mmol)을 가한 후 아크릴로일 클로라이드(6.30 mg, 0.070 mmol)를 0℃에서 가하고 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 118a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.2; 실측치: 635.3.
실시예 118b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.2; 실측치: 635.3
실시예 119a 및 실시예 119b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((( R )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00372
당해 화합물을 실시예 118a 및 실시예 118b에 기술된 과정에 따라, (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올을 단계 3에서(R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여, 제조하였다.
실시예 119a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.2; 실측치: 635.3.
실시예 119b. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.2; 실측치: 635.3.
실시예 120. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00373
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00374
당해 화합물을 실시예 118a 및 실시예 118b에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 단계 1에서 (4-플루오로페닐)보론산로 대체하여, 제조하였다. C29H29ClF2N5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 584.2; 실측치: 584.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00375
m-CPBA(100 mg, 0.582 mmol)를 CH2Cl2(4.0 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(170.0 mg, 0.291 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 당해 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 Na2S2O3를 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, 여과하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C29H29ClF2N5O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.2; 실측치: 616.2.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00376
Et3N(0.054 ml, 0.390 mmol)을 AcCN(1.5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.060 g, 0.097 mmol) 및 N,N,3-트리메틸아제티딘-3-아민(2-HCl 염)(0.027 g, 0.146 mmol)의 용액에 가한 다음 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하였다. C34H39ClF2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 650.3; 실측치: 650.4.
단계 4. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00377
CH2Cl2(0.5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60.0 mg)를 TFA(0.5 mL)에 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 TFA 염인 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C29H31ClF2N7 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 550.2; 실측치: 550.3.
단계 5. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
아크릴로일 클로라이드(3.95 mg, 0.044 mmol)를 CH2Cl2(1.0 mL) 중 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol) 및 Et3N(12.16 μl, 0.087 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)을 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C32H33ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 604.2; 실측치: 604.3.
실시예 121. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00378
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00379
디옥산(2.0 ml)/물(0.5 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 0.077 mmol), 메틸보론산(48.0 mg, 0.8 mmol), 인산칼륨(49.0 mg, 0.231 mmol) 및 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(XPhos Pd G4)(66.3 mg, 0.077 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 반응물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하였다. C35H42F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 630.3; 실측치: 630.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00380
당해 화합물을 실시예 120, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H34F2N7 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 530.3; 실측치: 530.3.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 120, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C33H36F2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 584.3 ; 실측치: 584.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 123. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-1 H -이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00381
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00382
나트륨 3급-부톡사이드(46.8 mg, 0.487 mmol)를 THF(2.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(75.0 mg, 0.122 mmol) 및 2-메틸-1H-이미다졸(19.99 mg, 0.243 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3를 가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2/TFA(0.8/0.8 mL)로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하고 이를 다음 단게에서 직접 사용하였다. C27H22ClF2N7 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 518.2; 실측치: 518.2
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 120, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C30H25ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 572.2 ; 실측치: 572.3.
실시예 126. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00383
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00384
디옥산(3 mL)/물(0.6 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.351 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (73.7 mg, 0.526 mmol), 인산칼륨(223 mg, 1.053 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(40.6 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에 반응물을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 여과하고, 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(25 g, 헥산 중 0-80% EtOAc) 상에서 정제하였다. C28H28ClF2N6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 585.2; 실측치: 585.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00385
당해 화합물을 실시예 120, 단계 2에 기술된 과정에 따라 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C28H28ClF2N6O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 617.2 ; 실측치: 617.3.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00386
당해 화합물을 실시예 120, 단계 3에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C33H38ClF2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 651.3 ; 실측치: 651.3.
단계 4. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00387
CH2Cl2(0.5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(30.0 mg)를 TFA(0.5 mL)에 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 TFA 염인 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C28H30ClF2N8 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 551.2 ; 실측치: 551.2.
단계 5. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 120, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C31H32ClF2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 605.2 ; 실측치: 605.3.
실시예 127. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00388
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00389
당해 화합물을 실시예 121에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 단계 1에서 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C34H41F2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 631.3 ; 실측치: 631.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00390
CH2Cl2(0.5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(40.0 mg)를 TFA(0.5 mL)에 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 TFA 염인 목적한 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C29H33F2N8 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 531.3 ; 실측치: 531.3.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 120, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C32H35F2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 585.3 ; 실측치: 585.4.
실시예 128. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00391
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00392
나트륨 3급-부톡사이드(46.7 mg, 0.486 mmol)를 THF(2.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(75.0 mg, 0.122 mmol) 및 (S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올(25.08 mg, 0.243 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(0.4 mL) 속에 용해한 다음 TFA(0.5 mL)를 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C27H29ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 540.2 ; 실측치: 540.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 120, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C30H31ClF2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 594.2 ; 실측치: 594.3.
실시예 129. 2-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00393
트리에틸아민(10.32 μl, 0.074 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 mL) 중 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), 부트-2-엔산(3.74 mg, 0.044 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.23 μl, 0.044 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C31H31ClF2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 606.2; 실측치: 606.3.
실시예 130. 2-((2 S ,4 S )-4-(8-클로로-4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00394
당해 화합물을 실시예 129에 기술된 과정에 따라, 부트-2-엔산을 (E)-4-플루오로부트-2-엔산으로 대체하여, 제조하였다. C31H32ClF3N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 626.2 ; 실측치: 626.3.
실시예 131. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00395
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00396
당해 화합물을 실시예 128에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올을 단계 1에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여, 제조하였다. C28H29ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 552.2; 실측치: 552.3.
단계 2 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 120, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C31H31ClF2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 606.2 ; 실측치: 606.3.
실시예 132. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00397
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00398
디옥산(3 mL)/물(0.6 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 98, 단계 5)(200 mg, 0.364 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(76 mg, 0.546 mmol), 인산칼륨(232 mg, 1.092 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(42.1 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 여과하고, 건조 및 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(12 g, 헥산 중 0-60% EtOAc) 상에서 정제하였다. C29H31F2N6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 565.2; 실측치: 565.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
당해 화합물을 실시예 120, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C29H31F2N6O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 597.2 ; 실측치: 597.3.
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00399
나트륨 3급-부톡사이드(46.7 mg, 0.486 mmol)를 THF(2.0 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(75.0 mg, 0.122 mmol) 및 (S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올(25.08 mg, 0.243 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1.0 mL) 속에 용해한 다음 TFA(1.0 mL)를 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C28H32F2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 520.3 ; 실측치: 520.3.
단계 4. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
아크릴로일 클로라이드(4.18 mg, 0.046 mmol)를 CH2Cl2(1.0 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol) 및 트리에틸아민(12.88 μl, 0.092 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C31H34F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 574.3; 실측치: 574.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.52 (m, 7H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
실시예 133. 2-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00400
트리에틸아민(10.73 μl, 0.077 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), 부트-2-엔산(3.88 mg, 0.046 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(T3P 50% in EtOAc)(13.75 μl, 0.046 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C32H34F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.3; 실측치: 586.4.
실시예 134. 2-((2 S ,4 S )-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00401
당해 화합물을 실시예 133에 기술된 과정에 따라, 부트-2-엔산을 (E)-4-플루오로부트-2-엔산으로 대체하여, 제조하였다. C32H35F3N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 606.3 ; 실측치: 606.4.
실시예 135. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00402
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00403
화합물을 실시예 132, 단계 3에 기술된 과정에 따라, (S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올을 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여, 제조하였다. C29H32F2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 532.3 ; 실측치: 532.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
화합물을 실시예 132, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C32H34F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 586.3 ; 실측치: 586.4.
실시예 136. 2-((2 S ,4 S )-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00404
트리에틸아민(10.49 μl, 0.075 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 mL) 중 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), (E)-4-플루오로부트-2-엔산(4.70 mg, 0.045 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.44 μl, 0.045 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C33H35F3N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 618.3; 실측치: 618.4.
실시예 137. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00405
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00406
화합물을 실시예 132, 단계 1에 기술된 과정에 따라, (4-플루오로페닐)보론산을 (2,3-디메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. 31H36FN6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 : m/z = 575.3 ; 실측치: 575.3.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00407
m-CPBA(102 mg, 0.592 mmol)를 CH2Cl2(4.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(170.0 mg, 0.296 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 Na2S2O3를 가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, 여과하고, 건조 및 농축시키고 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C31H36FN6O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 607.2 ; 실측치: 607.3.
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00408
나트륨 3급-부톡사이드(47.5 mg, 0.494 mmol)를 THF(2.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(75.0 mg, 0.124 mmol) 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(28.5 mg, 0.247 mmol)의 용액에가한 다음 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(0.8 mL) 속에 용해한 다음 TFA(1.0 mL)를 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C31H37FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 542.3 ; 실측치: 542.4.
단계 4. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
아크릴로일 클로라이드(4.01 mg, 0.044 mmol)를 CH2Cl2(1.0 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol) 및 트리에틸아민(12.5 μl, 0.089 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H39FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 596.3; 실측치: 596.4.
실시예 138. 2-((2 S ,4 S )-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00409
트리에틸아민(10.29 μl, 0.074 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴 (8.0 mg, 0.015 mmol), (E)-4-플루오로부트-2-엔산(4.61 mg, 0.044 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.19 μl, 0.044 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H40F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 628.3; 실측치: 628.4.
실시예 142. 2-(( 2S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00410
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00411
화합물을 실시예 137에 기술된 과정에 따라, (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올을 단계 3에서 (S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올로 대체하여, 제조하였다. C30H37FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 530.3 ; 실측치: 530.3.
단계 2 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
아크릴로일 클로라이드(4.10 mg, 0.045 mmol)를 CH2Cl2(1.0 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol) 및 트리에틸아민(12.63 μl, 0.091 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H39FN7O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z = 584.3; 실측치: 584.3.
실시예 143. 2-((2 S ,4 S )-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00412
트리에틸아민(10.53 μl, 0.076 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 mL) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), (E)-4-플루오로부트-2-엔산(4.72 mg, 0.045 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.49 μl, 0.045 mmol)을 0℃ 에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H40F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.3; 실측치: 616.4.
실시예 145. 2-((2 S ,4 S )-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00413
화합물을 실시예 143에 기술된 과정에 따라, (E)-4-플루오로부트-2-엔산을 (E)-4-메톡시부트-2-엔산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H43FN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 628.3 ; 실측치: 628.5.
실시예 146. 2-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-4-(4-((( S )-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00414
화합물을 실시예 143에 기술된 과정에 따라, (E)-4-플루오로부트-2-엔산을 부트-2-이노산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H39FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 596.3 ; 실측치: 596.4.
실시예 147. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00415
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00416
트리에틸아민(0.074 ml, 0.527 mmol)을 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.080 g, 0.132 mmol) 및 N,N,-디메틸아제티딘-3-아민(0.023 g, 0.21 mmol)의 용액에 가한 다음 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. Boc 보호된 중간체를 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 상에서 정제하고 이를 이후에 CH2Cl2/TFA(1.0/1.0 mL)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 용매를 제거하고 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C30H36FN8 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 527.3 ; 실측치: 527.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
아크릴로일 클로라이드(5.16 mg, 0.057 mmol)를 CH2Cl2(1.0 mL) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(10.0 mg, 0.019 mmol) 및 트리에틸아민(15.88 μl, 0.114 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H38FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 518.3; 실측치: 518.4.
실시예 149. 2-((2 S ,4 S )-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00417
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00418
디옥산(3 ml)/물(0.6 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60.0 mg, 0.097 mmol), (2,3-디메틸페닐)보론산(21.74 mg, 0.145 mmol), 인산칼륨(61.5 mg, 0.290 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(11.17 mg, 9.66 μmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에 반응물을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 여과하고, 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(12 g, CH2Cl2 중 0-15% MeOH) 위에서 정제하였다. C34H41ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 646.3; 실측치: 646.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00419
TFA(1.0 mL)를 CH2Cl2/MeOH(1.0/0.1 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60.0 mg, 0.093 mmol)의 용액에 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 다음 단게에서 직접 사용하였다. C29H33ClFN8 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 546.3; 실측치: 546.5.
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
트리에틸아민(10.21 μl, 0.073 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), (E)-4-플루오로부트-2-엔산(4.57 mg, 0.044 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.08 μl, 0.044 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 실온으로 30분 동안 가온시켰다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H37ClF2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 632.3; 실측치: 632.2.
실시예 150a 및 실시예 150b. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-1,5-디메틸-1 H -인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00420
단계 1 4-브로모-6-클로로-1,5-디메틸-1H-인다졸
Figure pct00421
NaH(0.036 g, 1.500 mmol)를 DMF(4.0 ml) 중 4-브로모-6-클로로-5-메틸-1H-인다졸(0.246 g, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 15분 동안 교반하고, 이 시점에서, 요오도메탄(0.2 ml, 3.0 mmol)을 혼합물에 가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl을 가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g, 핵산 중 0-50% EtOAc) 상에서 정제하였다. C9H9BrClN2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 261.0; 실측치: 261.0.
단계 2 6-클로로-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00422
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']bi[[1,3,2]디옥사보롤라닐](0.044 g, 0.173 mmol), 아세트산칼륨(0.024 g, 0.241 mmol), 4-브로모-6-클로로-1,5-디메틸-1H-인다졸(0.025 g, 0.096 mmol) 및 PdCl2(dppf)(7.05 mg, 9.63 μmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 생성물을 실리카 겔(12 g, 핵산 중 0-60% EtOAc) 상에서 정제하였다. C15H21BClN2O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 307.1; 실측치: 307.1.
단계 3 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-1,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
디옥산(1.8 ml)/물(0.4 ml) 중 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(30.0 mg, 0.052 mmol), 6-클로로-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(23.96 mg, 0.078 mmol), 인산칼륨(33.2 mg, 0.156 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(6.02 mg, 5.21 μmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에 반응물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 150a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34Cl2FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.4.
실시예 150b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H34Cl2FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.2; 실측치: 675.4.
실시예 151. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00423
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00424
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 9에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C29H30ClFN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 566.1; 실측치: 566.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00425
CH2Cl2(10.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(350.0 mg, 0.618 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(160 mg, 0.927 mmol)를 한번에 가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 N NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
디옥산(3.0 ml) 중 상기 잔류물(75 mg, 0.129 mmol)의 용액에 2-메틸-1H-이미다졸(21.16 mg, 0.258 mmol) 및 트리인산칼륨(82 mg, 0.387 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 10% MeOH/DCM로 용출시킨 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
목적한 생성물을 DCM(2mL) 속에 용해한 다음, TFA(2.0 mL)를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 Boc를 제거하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다. C27H24ClFN7 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 500.2; 실측치: 500.2.
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
CH2Cl2(2.0 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산(7.8 mg, 0.060 mmol), T3P(23.57 μl, 0.040 mmol) 및 TEA(16.73 μl, 0.120 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응물을 농축시킨 다음, 메탄올로 희석시키고 제조-LCMS(pH=10)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다. C33H33ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 611.2; 실측치: 611.2.
실시예 155. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00426
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00427
CH2Cl2(5.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(65.0 mg, 0.115 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(29.7 mg, 0.172 mmol)을 한번에 가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5N NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
THF(2.0 ml) 중 상기 잔류물(77.0 mg, 0.129 mmol) 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(29.6 mg, 0.257 mmol)의 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(30.9 mg, 0.321 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시킨 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
목적한 생성물을 DCM(2.0 mL) 속에 용해한 다음, TFA(2.0 mL)를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 Boc를 제거하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 다음 단계에 직접 사용하였다. C28H30ClFN7O에 대한 LCMS 계산치: (M+H)+ m/z 534.2; 실측치: 534.3
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 151, 단계 3에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C31H32ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 588.2; 실측치: 588.3.
실시예 157a 및 실시예 157b. 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00428
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00429
디옥산(10mL) 및 물(1mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.364 mmol, 실시예 98로부터 제조된 바와 같음), (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(138 mg, 0.728 mmol),디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(28.6 mg, 0.036 mmol)(XPhos G2) 및 트리인산칼륨(232 mg, 1.092 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 탈기시킨 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물에 붓고, AcOEt로 3회 추출하고, 유기 상을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10% AcOEt로 용출시킨 컬럼으로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C30H31F4N6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.2
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 155에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 157a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H38F4N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 680.3; 실측치: 680.2.
실시예 157b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H38F4N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 680.3; 실측치: 680.2.
실시예 159a 및 실시예 159b. 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00430
당해 화합물을 실시예 157에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 159a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H35F5N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 668.3; 실측치: 668.2.
실시예 159b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H35F5N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 668.3; 실측치: 668.2.
실시예 160a 및 실시예 160b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00431
당해 화합물을 실시예 157에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 160a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34F4N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 636.3; 실측치: 636.2.
실시예 160b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H34F4N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 636.3; 실측치: 636.2.
실시예 163a 및 163b. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00432
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00433
당해 화합물을 실시예 157에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C30H31F4N6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.2
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 151 단계 2 내지 3에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 163a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H40F4N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 678.3; 실측치: 678.2
실시예 163b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H40F4N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 678.3; 실측치: 678.2
실시예 165a 및 실시예 165b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00434
당해 화합물을 실시예 163에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 165a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C32H33F4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 621.3; 실측치: 621.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.87 - 4.53 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.45 (s, 1H), 2.40 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H).
실시예 165b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C32H33F4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 621.3; 실측치: 621.2
실시예 167a 및 실시예 167b. 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00435
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00436
당해 화합물을 실시예 157 단계 1 내지 6에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C30H31F4N6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.2; 실측치: 615.2
단계 2. 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00437
당해 화합물을 실시예 151에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 167a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H34F4N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 660.3; 실측치: 660.3
실시예 167b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H34F4N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 660.3; 실측치: 660.3
실시예 168a 및 실시예 168b. 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00438
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00439
당해 화합물을 실시예 98에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C23H27BrFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 549.1; 실측치: 549.1
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00440
당해 화합물을 실시예 155에 기술된 과정에 따라 제조하였다. C28H36BrFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.2; 실측치: 616.2
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00441
디옥산(5mL) 및 물(1mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.162 mmol), (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산 (77 mg, 0.405 mmol), XPhos Pd G4(13.96 mg, 0.016 mmol) 및 트리인산칼륨(103 mg, 0.487 mmol))의 혼합물을 N2로 3회 탈기시킨 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물에 붓고, AcOEt로 3회 추출하고, 유기 상을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM(0.1% NH3) 중 0 내지 15% MeOH로 용출시킨 컬럼에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
정제된 화합물을 DCM(2mL) 속에 용해한 다음, TFA 2mL를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 Boc를 제거하고, 반응 용액을 농축 건조시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. C29H31F4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 583.3; 실측치: 583.2.
단계 4. 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 151, 단계 3에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 168a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33F6N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 687.3; 실측치: 687.2.
실시예 168b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33F6N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 687.3; 실측치: 687.2.
실시예 205a 및 실시예 205b: 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00442
당해 화합물을 실시예 168에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 205a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33F4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 649.3; 실측치: 649.2
실시예 205b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33F4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 649.3; 실측치: 649.2.
실시예 206. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00443
트리에틸아민(10.59 μl, 0.076 mmol)을 에틸 아세테이트(0.8 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), (E)-4-플루오로부트-2-엔산(4.79 mg, 0.046 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.56 μl, 0.046 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H39F2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 613.3 ; 실측치: 613.4.
실시예 207. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00444
화합물을 실시예 206에 기술된 과정에 따라, (E)-4-플루오로부트-2-엔산을 부트-2-이노산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H38FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 593.3 ; 실측치: 593.4.
실시예 208. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00445
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00446
화합물을 실시예 147에 기술된 과정에 따라, N,N,-디메틸아제티딘-3-아민을 단계 1에서 N,N,3-트리메틸아제티딘-3-아민으로 대체함으로써 제조하였다. C31H38FN8 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 541.3 ; 실측치: 541.4.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
아크릴로일 클로라이드(5.02 mg, 0.055 mmol)를 CH2Cl2(1.0 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(10.0 mg, 0.018 mmol) 및 트리에틸아민(15.47 μl, 0.111 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 10분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H40FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 595.3; 실측치: 595.5.
실시예 209. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00447
트리에틸아민(10.31 μl, 0.074 mmol)을 EtOAc(0.8 ml) 중 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴(8.0 mg, 0.015 mmol), (E)-4-플루오로부트-2-엔산(4.62 mg, 0.044 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(13.21 μl, 0.044 mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 의아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H41F2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 627.3; 실측치: 627.5.
실시예 226. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00448
화합물을 실시예 209에 기술된 과정에 따라, (E)-4-플루오로부트-2-엔산을 부트-2-이노산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H40FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 607.3 ; 실측치: 607.4.
실시예 169. 1-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1 H -인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00449
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00450
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린을 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린으로 대체하여, 제조하였다. C25H31BrClFIN4O6(M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 743.0; 실측치: 743.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00451
당해 화합물을 실시예 9, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H42BrFIN6O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 807.1; 실측치: 807.2.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00452
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H44BrFIN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 777.2; 실측치: 777.2.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00453
당해 화합물을 실시예 14a 및 실시예 14b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH:DCM)로 정제하여 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다. C30H41BrFIN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 788.1; 실측치: 788.2.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00454
DMA(3.7 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(580 mg, 0.736 mmol), Zn(CN)2(432 mg, 3.68 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM(120 mg, 0.147 mmol), KOAc(144 mg, 1.47 mmol)의 용액을 질소로 약 2분 동안 플러싱하였다. 수득되는 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 다음 물로 실온에서 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH:DCM)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. C31H41BrFN8O4 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 687.2; 실측치: 687.3.
단계 6. 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00455
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C22H25BrFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 531.1; 실측치: 531.2.
단계 7. 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00456
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 6에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세트산을 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세트산으로 대체하여, 제조하였다. C27H33BrFN8O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 631.2; 실측치: 631.3.
단계 8. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00457
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산을 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산으로 대체하여, 수득하였다. C27H34BrFN9O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 630.2; 실측치: 630.3.
단계 9. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00458
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H32BrFN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 612.2; 실측치: 612.3.
단계 10. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00459
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-시아노-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 조 물질을 단리하지 않고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C40H46ClFN11O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 782.4; 실측치: 782.4.
단계 11. 7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1-((2S,4S)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00460
단계 10으로부터의 조 물질(100 mg, 0.127 mmol)을 디옥산(1 mL) 속에 용해한 다음 HCl(1 mL, 디옥산 중 4M)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축시켜 조 생성물을 HCl 염으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C30H30ClFN11 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 598.2; 실측치: 598.3.
단계 12. 1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴
DCM(1 mL) 중 조 7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1-((2S,4S)-2-(시아노-메틸)피페리딘-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴 하이드로클로라이드(29 mg, 0.046 mmol)의 용액에 DIEA(159 μl, 0.914 mmol)를 실온에서 적가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 DCM(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(3.7 μL, 0.046 mmol)를 적가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 메탄올로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H32ClFN11O (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 652.3; 실측치: 652.3.
실시예 170. 1-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1 H -인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00461
DCM(1 mL) 중 조 7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1-((2S,4S)-2-(시아노-메틸)피페리딘-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴 하이드로클로라이드(실시예 169, 단계 11, 30 mg, 0.047 mmol) 및 부트-2-엔산(19.9 mg, 0.236 mmol)의 용액에 DIEA(165 μL, 0.946 mmol)에 이어서 프로판 포스폰산 무수물(30.1 mg, 0.0950 mmol)(0.5 mL DCM 중)을 실온에서 적가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 메탄올로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H32ClFN11O (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 664.3; 실측치: 664.4.
실시예 171. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00462
단계 1. 7-브로모-6-클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
Figure pct00463
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산을 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조산으로 대체하여, 제조하였다. C8H4BrClNO3 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 275.9; 실측치: 275.9.
단계 2. 7-브로모-6-클로로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올
Figure pct00464
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 3에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온을 7-브로모-6-클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온으로 대체하여, 제조하였다. C9H5BrClN2O4 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 318.9; 실측치: 318.9.
단계 3. 7-브로모-2,4,6-트리클로로-3-니트로퀴놀린
Figure pct00465
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올을 7-브로모-6-클로로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올로 대체하여, 제조하였다. C9H3BrCl3N2O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 354.8; 실측치: 354.8.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00466
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 5에 기술된 과정에 따라 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 7-브로모-2,4,6-트리클로로-3-니트로퀴놀린 및 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 각각으로 대체하여, 제조하였다. C25H32BrCl2N4O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 633.1; 실측치: 633.1.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00467
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6-디클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H34BrCl2N4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 603.1; 실측치: 603.1.
단계 6. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00468
당해 화합물을 실시예 23, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C26H32BrCl2N4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 613.1; 실측치: 613.1.
단계 7. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00469
당해 화합물을 실시예 89, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C31H43BrClN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 677.2; 실측치: 677.3.
단계 8. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00470
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5-8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H34BrClN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.2.
단계 9. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00471
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H28ClN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 556.2; 실측치: 556.1.
단계 10. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 with (3-클로로-2-메틸페닐)보론산 및 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C32H34Cl2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.2.
실시예 172. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00472
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00473
당해 화합물을 실시예 171, 단계 1-5에 기술된 과정에 따라, 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조산을 2-아미노-4-브로모-5-메틸벤조산으로 대체하여, 제조하였다. C26H37BrClN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 583.2; 실측치: 583.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00474
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C26H34BrClN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 594.1; 실측치: 594.1
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00475
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5-8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C27H36BrN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 583.2; 실측치: 583.2.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00476
당해 화합물을 실시예 85, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 (3-클로로-2-메틸페닐)-보론산으로 및 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C34H42ClN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 629.3; 실측치: 629.3
단계 5. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C32H36ClN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 583.3; 실측치: 583.3.
실시예 173. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00477
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00478
3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 80a, 단계 3에서 제조됨)를 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5-8에 기술된 과정에 적용시켜, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하였다. C22H22BrCl2FN5O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 556.0; 실측치: 556.0.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00479
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.179 mmol), (2-메틸피리딘-3-일)보론산(37.0 mg, 0.269 mmol), 탄산나트륨(38.0 mg, 0.359 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(21 mg, 18 μmol)에 이어서 디옥산(2.0 mL) 및 물(0.2 mL)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 진공 하에 농축시키고 다음 반응에 추가의 정제없이 적용시켰다. C28H28BrClFN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 613.1; 실측치: 613.1.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00480
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. 생성물을 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 제2의 정제없이 정제하였다. C26H22BrClFN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 567.1; 실측치: 567.1.
단계 4. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 (3-클로로-2-메틸페닐)-보론산으로 및 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴로 대체하여 제조하였다. 생성물을 정제하고 부분입체이성체로서 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 단리하였다. C33H28Cl2FN6O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 613.2; 실측치: 613.2
실시예 174: 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00481
단계 1 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00482
당해 화합물을 실시예 173, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 91, 단계 2에서 제조됨)으로 대체하여, 제조하였다. C27H27BrClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.1; 실측치: 614.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00483
당해 화합물을 실시예 173, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C34H33Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 660.2; 실측치: 660.2.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 정제하고 부분입체이성체의 혼합물로서 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 제2의 정제없이 단리하였다. C32H27Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.2; 실측치: 614.2.
실시예 178a 및 178b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00484
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00485
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 91, 단계 3)로 대체하여, 제조하였다. C35H38Cl2FN8O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 739.2; 실측치: 739.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00486
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고 N,N,3-트리메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드를 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. C39H46Cl2FN10O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 791.3; 실측치: 791.3.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 178a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H32Cl2FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 673.2; 실측치: 673.2.
실시예 178b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H32Cl2FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 673.2; 실측치: 673.2.
실시예 182. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00487
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00488
당해 화합물을 실시예 85, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다. C40H47Cl2FN9O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 806.3; 실측치: 806.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C34H33Cl2FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 688.2; 실측치: 688.2.
실시예 185a 및 185b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00489
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 178a 및 실시예 178b, 단계 2)로 대체하여, 제조하였다.
실시예 185a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C32H32Cl2FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.2; 실측치: 661.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 13.5, 13.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H).
실시예 185b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C32H32Cl2FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.2; 실측치: 661.2.
실시예 189. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00490
당해 화합물을 실시예 178a 및 실시예 178b, 단계 3에 기술된 과정에 따라 부트-2-엔산을 2-플루오로아크릴산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H31Cl2F2N10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 679.2; 실측치: 679.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.34 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.78-4.65 (m, 3H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.28 (ddd, J = 16.8, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.2 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H).
실시예 191a 및 실시예 191b. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00491
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 11에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 182, 단계 1)로 대체하여, 수득하였다.
실시예 191a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H37Cl2FN9O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 720.2; 실측치: 720.2.
실시예 191b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H37Cl2FN9O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 720.2; 실측치: 720.2.
실시예 193a 및 실시예 193b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00492
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00493
당해 화합물을 실시예 98, 단계 6에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다. C36H41ClFN8O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 719.3; 실측치: 719.3.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00494
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C41H51ClFN10O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 785.4; 실측치: 785.4.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 193a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H37ClFN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 655.3; 실측치: 655.3.
실시예 193b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H37ClFN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 655.3; 실측치: 655.3.
실시예 194a 및 실시예 194b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00495
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 193, 단계 2)로 대체하여, 제조하였다.
실시예 194a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H37ClFN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.3; 실측치: 667.3.
실시예 194b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H37ClFN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.3; 실측치: 667.3.
실시예 198a 및 실시예 198b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(5,6-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00496
당해 화합물을 실시예 193a 및 실시예 193b, 단계 1 내지 3에 기술된 과정에 따라, 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 단계 2에서 5,6-디메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다.
실시예 198a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H40FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.3; 실측치: 635.3.
실시예 198b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H40FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 635.3; 실측치: 635.3.
실시예 199. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00497
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00498
당해 화합물을 실시예 98, 단계 6에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 대체하여 제조하여다. C30H33F2N6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 579.2; 실측치: 579.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00499
당해 화합물을 실시예 98, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C35H42F2N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 646.3; 실측치: 646.2.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C33H36F2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 600.2; 실측치: 600.0.
실시예 200a 및 실시예 200b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00500
당해 화합물을 실시예 193a 및 실시예 193b, 단계 1 내지 3에 기술된 과정에 따라, 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 단계 2에서 5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다.
실시예 200a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H38FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 621.3; 실측치: 621.3.
실시예 200b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H38FN10O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 621.3; 실측치: 621.3.
실시예 210. 2-((2 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-( m -톨릴)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00501
단계 1. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00502
당해 화합물을 실시예 91, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 m-톨릴보론산으로 대체하여, 제조하였다. C29H31ClFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 581.2; 실측치: 581.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00503
당해 화합물을 실시예 91, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C34H40ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.3; 실측치: 648.3.
단계 3. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다. C32H34ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.2.
실시예 211. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-( m -톨릴)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00504
단계 1. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00505
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 210, 단계 1에 따라 제조됨)로 대체하여, 제조하였다. C34H41ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치:647.3; 실측치: 647.3.
단계 2. 3급-부틸 (2S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00506
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(55.0 mg, 0.085 mmol), 메틸보론산(25.4 mg, 0.425 mmol), K3PO4(54.1 mg, 0.255 mmol), 및 XPhosPd G4(36.6 mg, 0.042 mmol)에 이어서 디옥산(3.5 mL) 및 물(1 mL)을 충전시켰다. 바이알을 질소로 5분 동안 퍼징시켰다. 이후에, 반응물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 위에서 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다. C35H44FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 627.4; 실측치: 627.4.
단계 3. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다. C32H35ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 601.3; 실측치: 601.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.83-5.70 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.77-4.07 (m, 1H), 4.50-3.70 (m, 4H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.44-3.17 (m, 2H), 2.45-2.10 (m, 16H), 1.33 (s, 3H).
실시예 212a 및 실시예 212b. 2-((2 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00507
단계 1. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00508
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 2-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 제조하였다. C33H31Cl2FN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 650.2; 실측치: 650.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00509
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C38H41Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 716.3; 실측치: 716.3.
단계 3. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 212a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H35Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 670.2; 실측치: 670.2.
실시예 212b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H35Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 670.2; 실측치: 670.2.
실시예 215a 및 실시예 215b. 2-((2 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00510
단계 1. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00511
당해 화합물을 실시예 91, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 212a 및 실시예 212b, 단계 1로부터 제조함)로 대체함으로써, 제조하였다. C38H40Cl2FN6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 717.3; 실측치: 717.3.
단계 2. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 11에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체함으로써 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 215a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 671.2; 실측치: 671.2.
실시예 215b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H34Cl2FN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 671.2; 실측치: 671.2.
실시예 216a 및 실시예 216b. 2-((2 S )-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00512
단계 1. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00513
당해 화합물을 실시예 91, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 2-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 제조하였다. C32H30Cl2FN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 651.2; 실측치: 651.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00514
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C37H40Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 717.3; 실측치: 717.3.
단계 3. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 11에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 216a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H34Cl2FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 671.2; 실측치: 671.2.
실시예 216b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H34Cl2FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 671.2; 실측치: 671.2.
실시예 217. 2-((2 S )-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00515
당해 화합물을 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 216a 및 실시예 216b, 단계 3로부터 제조함)으로 및 부트-2-엔산을 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산으로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)을 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. C38H41Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 728.3; 실측치: 728.3.
실시예 220a 및 실시예 220b. 8-(1-((2 S )-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-7-일)-1-나프토니트릴
Figure pct00516
단계 1. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-시아노나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00517
당해 화합물을 실시예 91, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (3-클로로-2-메틸페닐)보론산을 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-나프토니트릴로 대체하여, 제조하였다. C33H30ClFN7O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 642.2; 실측치: 642.2.
단계 2. 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-시아노나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00518
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-시아노나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 2개의 부분입체이성체를 단리하고, 이를 각각 별도로 다음 단계로 수행하였다.
부분입체이성체 1. 피크 1. C38H40ClFN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 708.3; 실측치: 708.3.
부분입체이성체 2. 피크 2. C38H40ClFN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 708.3; 실측치: 708.3.
단계 3. 8-(1-((2S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-1-나프토니트릴
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 11에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 3급-부틸 (2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 1 및 부분입체이성체 2, 단계 2 각각을 별도로 작동시킴)로대체함으로써, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 220a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H34ClFN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 662.3; 실측치: 662.3.
실시예 220b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H34ClFN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 662.3; 실측치: 662.3.
실시예 221a 및 실시예 221b. 2-((2 S )-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00519
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00520
당해 화합물을 실시예 23, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 98, 단계 2로부터 제조됨)을 사용하여 대체함으로써 제조하였다. C22H22BrClFIN5O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.0; 실측치: 648.0.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00521
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C23H25BrFIN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 660.0; 실측치: 660.0.
단계 3. 3급-부틸 (2S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00522
당해 화합물을 실시예 98, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C24H28BrFN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 548.1; 실측치: 548.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00523
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 및 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 2-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 제조하였다. C34H34ClFN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 630.2; 실측치: 630.2.
단계 5. 3급-부틸 (2S)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00524
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C39H44ClFN7O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 : m/z = 696.3; 실측치: 696.3.
단계 6. 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 11에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 3급-부틸 (2S)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 221a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C37H38ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 650.3; 실측치: 650.3.
실시예 221b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C37H38ClFN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 650.3; 실측치: 650.3.
실시예 229. 2-((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00525
단계 1. 3급-부틸 (2S,4R)-4-((7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00526
당해 화합물을 실시예 15, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린을 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린으로, 및 3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H42BrFIN6O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 807.1; 실측치: 807.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00527
당해 화합물을 실시예 15, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4R)-4-((7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H44BrFIN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 777.2; 실측치: 777.1.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00528
당해 화합물을 실시예 1, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C31H42BrFIN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 787.2; 실측치: 787.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00529
바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.37 g, 1.74 mmol), CuI (0.050 g, 0.26 mmol), 1,10-페난트롤린(0.047 g, 0.26 mmol), 및 KF(0.303 g, 5.22 mmol)를 충전시켰다. DMSO(3 mL)를 가하고 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후 트리메틸 보레이트(0.58 mL, 0.26 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로-메틸)실란(2.61 mL, 5.22 mmol)을 가하였다. 혼합물을 다른 5분 동안 탈기시킨 다음 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란을 가하고(2.61 mL, 5.22 mmol), 이후에 반응물을80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물로 3회(10 mL x 3) 세척하고, 농축시키고 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(1.04 g, 82%)을 수득하였다. C32H42BrF4N6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 729.2; 실측치: 729.2.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00530
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5-8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C28H33BrF4N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 654.2; 실측치: 654.1.
단계 6. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00531
당해 화합물을 실시예 16, 단계 6에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C37H38F5N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 721.3; 실측치: 721.2.
단계 7. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00532
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C35H32F5N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.3; 실측치: 675.2.
실시예 230a 및 실시예 230b. 2-((2 S ,4 S )-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-1-일)-1-(( E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00533
TFA(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농축된 잔류물을 아세토니트릴(1.0 mL) 속에 재용해하고 DIPEA (0.27 mL, 1.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 빙 욕 속에서 냉각시키고 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산(30 mg, 0.23 mmol), 프로필포스포닉 무수물 용액(에틸 아세테이트 중 50 wt.%, 0.19 mL. 0.31 mmol)을 가하였다. 완료 시, 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제한 다음 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)을 사용하여 다시 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 230a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C38H39F5N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 732.3; 실측치: 732.3.
실시예 230b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C38H39F5N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 732.3; 실측치: 732.3.
실시예 231a 및 실시예 231b. 3-(1-((2 S ,4 S )-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1 H -인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00534
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00535
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 대체하여, 제조하였다. C30H41BrFIN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 788.1; 실측치: 788.3.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00536
DMF(3.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(650 mg, 0.82 mmol)의 용액을 아세트산 팔라듐(II)(18.5 mg, 0.082 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(50 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민(0.17 mL, 1.24 mmol) 및 아크릴로니트릴(87 mg, 1.65 mmol)에 가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(3 mL)로 희석시켰다. 유기 상을물로 3회(3 mL x 3) 세척하고, 농축시키고, THF(3.0 mL) 속에 재-용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 슈퍼하이드라이드(THF 중 1.0 M, 0.29 mL, 1.65 mmol)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 포화된 NaHCO3 용액을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고 실리카 겔(DCM 중 MeOH, 0-20% 구배) 위에서 정제하여 목적한 생성물(480 mg, 91%)을 수득하였다. C33H45BrFN8O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 715.3; 실측치: 715.4.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00537
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5-8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C29H36BrFN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2; 실측치: 640.2.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00538
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C42H50ClFN11O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 810.4; 실측치: 810.3.
단계 5. 3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00539
당해 화합물을 실시예 230a 및 실시예 230b에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산을 2-부틴산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 231a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H36ClFN11O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 692.3; 실측치: 692.4.
실시예 231b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H36ClFN11O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 692.3; 실측치: 692.4.
실시예 232. 3-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1-((2S,4S)-2-(시아노메틸)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00540
당해 화합물을 실시예 231a 및 실시예 231b에 기술된 과정에 따라, 2-부틴산을 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산으로 대체하여, 제조하였다. C38H43ClFN12O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 737.3; 실측치: 737.2.
실시예 233a 및 실시예 233b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00541
단계 1. 3급-부틸 (2S,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00542
당해 화합물을 실시예 229, 단계 1-2에 기술된 과정에 따라, N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드를 N,N,3-트리메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다.. C31H46BrFIN6O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 791.2; 실측치: 791.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00543
당해 화합물을 실시예 231a 및 실시예 231b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4R)-4-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C31H43BrFIN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 802.3; 실측치: 802.3.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00544
당해 화합물을 실시예 229, 단계 4-5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C28H34BrF4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.2; 실측치: 669.3.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00545
디옥산(1.0 mL) 및 물(0.2 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 Pd(PPh3)4(13.9 mg, 0.012 mmol), 트리인산칼륨(76 mg, 0.36 mmol), 및 (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산(46 mg, 0.24 mmol)에 가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(3 mL) 및 포화된 NH4Cl 용액(3 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔(DCM 중 MeOH, 0-20% 구배) 상에서 정제하여 목적한 생성물(62 mg, 70%)을 수득하였다. C37H39F5N9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 736.3; 실측치: 736.4.
단계 5. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00546
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 233a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H33F5N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 690.3; 실측치: 690.2.
실시예 233b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H33F5N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 690.3; 실측치: 690.2.
실시예 234. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00547
당해 화합물을 실시예 231a 및 실시예 231b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C36H33F5N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 702.3; 실측치: 702.1. 1H NMR (TFA salt) (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.88 (ddd, J = 7.5, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 7.82 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dq, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 5.94 (dq, J = 30.1, 14.2, 13.1 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 24.4, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 35.2, 16.8, 9.5 Hz, 1H), 3.19 (dddd, J = 20.9, 16.7, 8.7, 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 3H), 1.70 (s, 3H).
실시예 235a 및 실시예 235b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00548
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00549
당해 화합물을 실시예 233a 및 실시예 233b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (2-클로로-3-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. C35H40ClF4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 715.3; 실측치: 715.1.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00550
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 235a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34ClF4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.2; 실측치: 669.2.
실시예 235b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H34ClF4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.2; 실측치: 669.2.
실시예 237. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00551
당해 화합물을 실시예 232에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C36H41ClF4N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 726.3; 실측치: 726.2.
실시예 238a 및 실시예 238b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00552
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00553
당해 화합물을 실시예 233a 및 실시예 233b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. C35H40ClF4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 715.3; 실측치: 715.1.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00554
당해 화합물을 실시예 16, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 238a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H34ClF4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.2; 실측치: 669.4.
실시예 238b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H34ClF4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.2; 실측치: 669.4.
실시예 240. 2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00555
당해 화합물을 실시예 232에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C36H41ClF4N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 726.3; 실측치: 726.3.
실시예 242a 및 실시예 242b. 3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00556
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00557
당해 화합물을 실시예 235a 및 실시예 235b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C37H43ClFN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 701.3; 실측치: 701.2.
단계 2. 3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00558
당해 화합물을 실시예 231a 및 실시예 231b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 242a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H37ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.3; 실측치: 667.4.
실시예 242b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H37ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.3; 실측치: 667.4.
실시예 243a 및 실시예 243b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00559
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00560
당해 화합물을 실시예 233a 및 실시예 233b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (3-클로로-2-메톡시페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. C35H40ClF4N8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 731.3; 실측치: 731.4.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00561
당해 화합물을 실시예 231a 및 실시예 231b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다.
실시예 243a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H34ClF4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 697.2; 실측치: 697.2.
실시예 243b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H34ClF4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 697.2; 실측치: 697.2.
실시예 244. 2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00562
당해 화합물을 실시예 232에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C36H41ClF4N9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 742.3; 실측치: 742.2.
실시예 245a 및 실시예 245b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00563
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00564
당해 화합물을 실시예 233a 및 실시예 233b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (2-메톡시-3-메틸페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다. C36H43F4N8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 711.3; 실측치: 711.5.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00565
당해 화합물을 실시예 231a 및 실시예 231b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
실시예 245a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H37F4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 677.3; 실측치: 677.4.
실시예 245b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H37F4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 677.3; 실측치: 677.4.
실시예 246. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00566
당해 화합물을 실시예 232에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C37H44F4N9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 722.4; 실측치: 722.5.
실시예 204. 3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00567
당해 화합물을 실시예 242a 및 실시예 242b, 단계 1-2에 기술된 과정에 따라, (2-클로로-3-메틸페닐)보론산을 (3-클로로-2-메톡시페닐)보론산으로 대체하여, 제조하였다.
실시예 204a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H37ClFN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 683.3; 실측치: 683.5.
실시예 204b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H37ClFN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 683.3; 실측치: 683.5.
실시예 247. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00568
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00569
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린을 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린으로 대체하여, 제조하였다. C25H31BrClFIN4O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 743.1; 실측치: 743.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00570
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H33BrClFIN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 713.1; 실측치: 713.1.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00571
당해 화합물을 실시예 98, 단계 3에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C25H30BrClFN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 724.0; 실측치: 724.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00572
당해 화합물을 실시예 98, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C26H33BrFIN5O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 736.0; 실측치: 736.1.
단계 5. 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00573
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C17H17BrFIN5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 580.0; 실측치: 580.1.
단계 6. 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00574
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 6에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산을 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세트산으로 대체하여, 제조하였다. C22H25BrFIN5O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 680.0; 실측치: 680.1.
단계 7. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00575
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 2-((2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-2-일)아세트산을 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C22H26BrFIN6O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 679.0; 실측치: 679.1.
단계 8. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00576
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-요오도-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C22H24BrFIN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.0; 실측치: 661.1.
단계 9. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00577
당해 화합물을 실시예 98, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C23H27BrFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 549.1; 실측치: 549.1.
단계 10. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00578
당해 화합물을 실시예 91, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-8-클로로-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C30H33ClFN6O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 595.2; 실측치: 595.0.
단계 11. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00579
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(메틸티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. C34H41ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 647.3; 실측치: 647.2.
단계 12. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00580
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, replacing 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H35ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 601.3; 실측치: 601.2.
실시예 248. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00581
당해 화합물을 실시예 247, 단계 1 내지 11에 기술된 과정에 따라 제조하여여, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00582
당해 화합물을 실시예 247, 단계 1 내지 11에 기술된 과정에 따라 제조하여, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. C34H41ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LC/MS 계산치: 647.3; 실측치: 647.2
단계 2. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00583
CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(27.0 mg, 0.047 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켜 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴을 수득하였다. C29H33ClFN8 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 547.3; 실측치: 547.2.
단계 3. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
단계 2(10.0 mg, 0.018 mmol)로부터의 농축된 잔류물을 EtOAc(1.0 mL) 속에 재용해시키고 에틸 아세테이트(0.8 ml) 중 (E)-4-플루오로부트-2-엔사(5.71 mg, 0.055 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 T3P 50%)(16.32 μl, 0.055 mmol)을 0℃에서 냉각한 후 트리에틸아민(12.74 μl, 0.091 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClF2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 633.3; 실측치: 633.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 5.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.71 (d, J = 47.9 Hz, 3H), 4.34 (m, 3H), 3.62 (d, J = 14.1 Hz,3H), 3.45 - 3.17 (m, 3H), 2.90 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (d, J = 3.3 Hz, 3H).
실시예 249. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00584
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 248, 단계 3에 기술된 과정에 따라, (E)-4-플루오로부트-2-엔산을 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 HCl 및 DIPEA로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H42ClFN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 658.3; 실측치: 658.2.
실시예 251. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00585
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00586
CH2Cl2(1.0 mL) 중 실시예 247, 단계 10으로부터의 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(134.7 mg, 0.226 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(78 mg, 0.453 mmol)를 한번에 가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고,및 농축 건조시켰다.
농축된 잔류물(47 mg, 0.075 mmoles)에, (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (17.34 mg, 0.151 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(18.08 mg, 0.188 mmol) 및 THF (3.0 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOac 추출물을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조시키고 다음 단게에서 자체로서 사용하였다. C35H42ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 662.2; 실측치: 662.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1- 카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 616.2; 실측치: 616.2.
실시예 253. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00587
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 251, 단계 1로부터 실시예 248, 단계 2-3에 기술된 과정에 따라 제조하여 목적한 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다, C34H37ClF2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.2; 실측치: 648.2.
실시예 254. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00588
단계 1. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 251, 단계 1로부터 실시예 248, 단계 2 및 3에 기술된 과정에 따라, (E)-4-플루오로부트-2-엔산을 부트-2-엔산으로 대체함으로써 제조하여 목적한 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다, C34H36ClFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 628.2; 실측치: 628.2.
실시예 255. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00589
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00590
당해 화합물을 실시예 247, 단계 11에 기술된 과정에 따라, N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드를 N,N-3-트리메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. C35H43ClFN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.2; 실측치: 661.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2- yl)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 255, 단계 1로부터 실시예 247, 단계 12에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H37ClFN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 615.3; 실측치: 615.2.
실시예 256. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00591
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 255, 단계 1로부터 실시예 248, 단계 2 내지 3에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H38ClF2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 647.2; 실측치: 647.2.
실시예 257. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00592
단계 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 255, 단계 1로부터 실시예 87a 및 실시예 87b에 기술된 과정에 따라, 부트-2-엔산을 4-(디메틸아미노)부트-2-이놘 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H44ClFN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 672.2; 실측치: 672.2.
실시예 259. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00593
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00594
CH2Cl2(1.0 mL) 중 실시예 247, 단계 10으로부터 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-4-(메틸설포닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(134.7 mg, 0.226 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. m-CPBA(78 mg, 0.453 mmol)를 한번에 가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고,및 농축 건조시켰다.
농축된 잔류물(30 mg, 0.048 mmoles)에, 모르폴린-3-온(9.67 mg mg, 0.096 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(4.6 mg, 0.048 mmol) 및 THF(2.0 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOac 추출물을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조시키고 다음 단계에서 자체로 사용하였다. C33H36ClFN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.2; 실측치: 648.2
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 259, 단계 1로부터 실시예 247, 단계 12에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H30ClFN7O3. (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 602.2; 실측치: 602.2.
실시예 260. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00595
단계 1. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 259, 단계 1로부터 실시예 254, 단계 2에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H30ClFN7O3. (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 614.2; 실측치: 614.2.
실시예 262. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00596
단계 1. 3급-부틸 (R)-6-시아노-5-하이드록시-3-옥소헥사노에이트
Figure pct00597
무수 THF(223 ml) 중 2.0 M LDA(100 ml, 200 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 3급-부틸 아세테이트(26.9 ml, 200 mmol)를 20분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. -78℃에서 유지시킨 추가로 40분 후, 에틸 (R)-4-시아노-3-하이드록시부타노에이트(10.5 g, 66.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 5시간 동안 교반되도록 한 다음 적절한 양의 HCl(2 M)을 pH ~6를 유지하면서, 혼합물에 가하였다. 이러한 퀸칭 후, 혼합물의 온도를 -10℃에서 유지시켰다. 완료 시, 혼합물의 온도를 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 물질을 황색 오일로서 수득하였다(15.0 g, 99% 수율).
단계 2. 3급-부틸 (2S,4R)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00598
아세트산(110 ml) 중 3급-부틸 (R)-6-시아노-5-하이드록시-3-옥소헥사노에이트(15.0 g, 66.0 mmol)를 산화백금(IV) 수소화물(0.868 g, 3.30 mmol)으로 처리하였다. 파르 병(Parr bottle)을 배기시키고 H2로 3회 역충전시키고 H2 대기(45 psi, 4회 재충전함) 하에서 22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과기 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 ~9:1의 시스:트랜스 부분입체이성체 비의 생성물을 수득하였다.
잔류물을 메탄올(100 mL) 속에 용해한 다음 Boc-무수물(15.32 ml, 66.0 mmol), 탄산나트륨(13.99 g, 132 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적한 생성물(11.7 g, 56%)을 수득하였다. C16H29NNaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 338.2; 실측치: 338.2.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-아지도-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00599
DCM(33 ml) 중 3급-부틸 (2S,4R)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.10 g, 6.66 mmol)의 용액에 0℃에서 Ms-Cl(0.67 mL, 8.66 mmol)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석시키고 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 DMF 속에 용해하고 나트륨 아지드(1.3 g, 20 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적한 생성물(1.90 g, 84%)을 수득하였다. (생성물-Boc) C11H21N4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 241.2; 실측치: 241.2.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00600
메탄올(27.9 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-아지도-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.9 g, 5.58 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.594 g, 0.558 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 배기시키고 H2로 재충전하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 자체로서 사용하였다(1.5 g, 85%). C16H31N2O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 315.2; 실측치: 315.2.
단계 5. 메틸 2-아미노-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00601
메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조에이트(349 mg, 1.407 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(429 mg, 1.688 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(115 mg, 0.141 mmol) 및 아세트산, 무수 칼륨 염(304 mg, 3.10 mmol)을 질소로 충전시키고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물(0.40 g, 96%)을 수득하였다. C14H20BFNO4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 296.1; 실측치: 296.1.
단계 6. 메틸 3-아미노-2-플루오로-3'-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트
Figure pct00602
1,4-디옥산(8.0 mL)/물(1.6 mL) 중 1-브로모-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠(280 mg, 1.171 mmol), 메틸 2-아미노-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(380 mg, 1.289 mmol), 테트라키스(135 mg, 0.117 mmol) 및 중탄산나트륨(197 mg, 2.343 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C16H14F4NO2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 328.1; 실측치: 328.1.
단계 7. 메틸 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-3'-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트
Figure pct00603
DMF(3.87 ml) 중 메틸 3-아미노-2-플루오로-3'-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트(380 mg, 1.161 mmol)의 용액에 NCS(171 mg, 1.277 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C16H13ClF4NO2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 362.1; 실측치: 362.1.
단계 8. 메틸 6-클로로-3-(3-에톡시-3-옥소프로판아미노)-2-플루오로-3'-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트
Figure pct00604
에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(0.178 ml, 1.393 mmol)를 DCM(10 mL) 중 메틸 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-3'-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트(0.420 g, 1.161 mmol) 및 TEA(0.194 ml, 1.393 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물(0.32 g, 3개 단계에 걸쳐 58%)을 수득하였다. C21H19ClF4NO5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 476.1; 실측치: 476.1.
단계 9. 에틸 2,4,6-트리클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00605
EtOH 중 21% 나트륨 에톡사이드(0.741 ml, 1.986 mmol)를 EtOH(4 mL) 중 메틸 6-클로로-3-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-2-플루오로-3'-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트(0.315 g, 0.662 mmol)의 용액에 가하였다. 침전물이 추가의 공정 동안 나타났다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
마지막 단계로부터의 조 생성물을 POCl3(1.24 mL, 13.3 mmol) 속에 용해하고, DIEA(0.23 ml, 1.33 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. POCl3를 PhMe와 공비혼합(3회)시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 EtOAc, 0 ~ 20% 구배) 상에서 정제하여 생성물을 백색 고체(184 mg, 58%)로서 수득하였다. C20H13Cl3F4NO2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 480.0, 482.0; 실측치: 480.0, 482.0.
단계 10. 에틸 4-(((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00606
DMF(2 ml) 중 에틸 2,4,6-트리클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-퀴놀린-3-카복실레이트(184 mg, 0.383 mmol)의 용액에 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.459 mmol) 및 DIEA(134 μl, 0.766 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기 층을 물(2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 0%-25% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 발포체(230 mg, 88%)로서 수득하였다. C32H33Cl2F4N4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 683.2; 실측치: 683.2.
단계 11. 에틸 4-(((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00607
톨루엔(1.7 ml) 중 에틸 4-(((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트(230 mg, 0.336 mmol)의 용액에 -78℃에서 DCM(841 μl, 0.841 mmol) 중 1.0 M DIBAL-H를 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고 0℃로 1시간 동안 가온시키고, 메탄올(0.5 ml)로 퀀칭시켰다. 수성 로첼 염(Rochelle salt) 용액(1.5 g의 로첼 염 및 10 mL의 물로부터 제조함)을 용액에 ≤10℃에서 가하였다. 이상 혼합물을 ≥1시간 동안 실온에서 격렬히 교반하고 분리하여 유기 층을 수득하였다. 유기 층을 수성 NaCl(×2)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 그대로 사용하였다.
에탄올(1.8 ml) 중 마지막 단계로부터의 조 물질의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(6.94 mg, 0.184 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물(2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 0%-25% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 발포체(100 mg, 43%)로서 수득하였다. C32H36Cl2F4N3O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 688.2; 실측치: 688.2.
단계 12. 에틸 4-(((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00608
DMF(0.73 ml) 중 에틸 4-(((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트(101 mg, 0.147 mmol)의 용액에 이미다졸(15.0 mg, 0.220 mmol) 및 TBS-Cl(28.7 mg, 0.191 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 0%-25% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제함으로써 목적한 생성물을 발포체(110 mg, 93%)로서 수득하였다. C38H50Cl2F4N3O5Si (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 802.3; 실측치: 802.3.
단계 13. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((2,6-디클로로-8-플루오로-3-(하이드록시메틸)-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00609
톨루엔(6.0 ml) 중 에틸 4-(((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로-8-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카복실레이트(0.95 g, 1.183 mmol)의 용액에 -78℃에서 DCM(4.14 ml, 4.14 mmol) 중 1.0 M DIBAL-H를 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고 0℃로 1시간 20분 동안 가온하고, 메탄올(0.5 ml)로 퀀칭시켰다. 수성 로첼 염 용액(4.8 g의 로첼 염 및 30 mL의 물로부터 제조함)을 용액에 ≤10℃에서 가하였다. 이상 혼합물을 ≥1시간 동안 격렬하게 교반하오 분리시켜 유기 층을 수득하였다. 유기 층을 수성 NaCl(×2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 자체로서 사용하였다. C36H48Cl2F4N3O4Si (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 760.3; 실측치: 760.3.
단계 14. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((2,6-디클로로-8-플루오로-3-포르밀-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00610
DCM(11.8 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((2,6-디클로로-8-플루오로-3-(하이드록시메틸)-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.90 g, 1.183 mmol)의 용액에 데쓰-마틴퍼요오디난(0.602 g, 1.420 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응 플라스크에 포화된 NaHCO3를 가하고 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중 0%-25% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 발포체(741 mg, 83%)로서 수득하였다. C36H46Cl2F4N3O4Si (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 758.3; 실측치: 758.3.
단계 15. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((2,6-디클로로-8-플루오로-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00611
3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((2,6-디클로로-8-플루오로-3-formyl-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(741mg, 0.977 mmol) DCM(9.8 ml) 및 EtOH(9.8 ml)의 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(231 mg, 3.32 mmol) 및 피리딘(276 μl, 3.42 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 속에 용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제하여 목적한 생성물(0.46 g, 61%)을 수득하였다. C36H47Cl2F4N4O4Si (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 773.3; 실측치: 773.3.
단계 16. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4,8-디클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00612
(3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((2,6-디클로로-8-플루오로-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(462 mg, 0.597 mmol), CH2Cl2(1.5 mL) 및 2-아미노피리딘(112 mg, 1.194 mmol))의 혼합물에 Ms-Cl(93 μl, 1.194 mmol)을 0℃에서 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(90 mg, 20%) 상에서 정제하였다. C36H45Cl2F4N4O3Si (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 755.3; 실측치: 755.3.
단계 17. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00613
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-4,8-디클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4,8-디클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 제조하였다. C37H48ClF4N4O3SSi (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 767.3; 실측치: 767.4.
단계 18. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00614
THF(0.7 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.072 mmol)의 용액에 THF(108 μl, 0.108 mmol) 중 1.0 M TBAF를 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 자체로 사용하였다. C31H34ClF4N4O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 653.2; 실측치: 653.2.
단계 19. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00615
DCM(0.7 ml) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-페닐)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(47 mg, 0.072 mmol)의 용액에 데쓰-마틴퍼요오디난(33.6 mg, 0.079 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응 플라스크에 포화된 NaHCO3을 가하고 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 THF(1 mL) 속에 용해하고 수산화암모늄(162 μl, 1.166 mmol)을 반응 용기에 가한 다음 요오드(20.1 mg, 0.079 mmol)를 가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaS2O3 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물(40 mg, 85%)을 수득하였다. C31H31ClF4N5O2S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 648.2; 실측치: 648.2.
단계 20. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00616
당해 화합물을 실시예 80a 및 실시예 80b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, N,N,3-트리메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드를 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드로 대체하여, 제조하였다. C35H39ClF4N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 700.3; 실측치: 700.3.
단계 21. 2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(27.0 mg, 0.039 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농축물 잔류물을 아세토니트릴(1.0 mL) 속에 재용해하고 DIPEA (100 μL)를 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 HATU(5.1 mg, 0.014 mmol) 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드(2.100 mg, 0.013 mmol)를 가하였다. 완료 시, 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제함으로써 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. C36H40ClF4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 711.3; 실측치: 711.3.
실시예 265. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00617
단계 1. 2-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00618
당해 화합물을 실시예 89, 단계 3에 기술된 과정에 따라, 3-브로모-5-클로로-4-메틸피리딘을 1-브로모-8-클로로나프탈렌으로 대체시켜, 제조하였다. C16H19BClNO2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 289.1; 실측치: 289.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00619
당해 화합물을 실시예 89, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 2-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체시켜, 제조하였다. C37H39Cl2FN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 702.2; 실측치: 702.3.
단계 3. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C35H33Cl2FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 656.2; 실측치: 656.2.
실시예 267a 및 실시예 267b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00620
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00621
당해 화합물을 실시예 89, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 3-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 대체하여, 제조하였다. C40H47Cl2FN9O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 790.3; 실측치: 790.3.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 85, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 267a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H33Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 660.2; 실측치: 660.2.
실시예 267b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H33Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 660.2; 실측치: 660.2.
실시예 270a 및 실시예 270b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00622
단계 1. 2-아미노-4-브로모-3,5-디클로로벤조산
Figure pct00623
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산을 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조산으로 대체시켜, 제조하였다. C7H5BrCl2NO2 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 283.9; 실측치: 284.0.
단계 2. 7-브로모-6,8-디클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
Figure pct00624
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 2에 기술된 과정에 따라, 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산을 2-아미노-4-브로모-3,5-디클로로벤조산으로 대체시켜, 제조하였다. C8H3BrCl2NO3 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 309.9; 실측치: 309.9.
단계 3. 7-브로모-6,8-디클로로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올
Figure pct00625
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 3에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온을 7-브로모-6,8-디클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온으로 대체시켜, 제조하였다. C9H4BrCl2N2O4 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 352.9; 실측치: 352.9.
단계 4. 7-브로모-2,4,6,8-테트라클로로-3-니트로퀴놀린
Figure pct00626
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올을 7-브로모-6,8-디클로로-3-니트로퀴놀린-2,4-디올로 대체시켜, 제조하였다. C9H2BrCl4N2O2 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 388.8; 실측치: 388.8.
단계 5. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6,8-트리클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00627
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 5에 기술된 과정에 따라 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 85, 단계 6)로 대체시켜, 제조하였다. C21H22BrCl3N5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 592.0; 실측치: 592.0.
단계 6. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6,8-디클로로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00628
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 6에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6,8-트리클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C27H34BrCl2N6O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 671.1; 실측치: 671.1.
단계 7. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-6,8-디클로로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00629
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6,8-디클로로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C27H36BrCl2N6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 641.1; 실측치: 641.1.
단계 8. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00630
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-6,8-디클로로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C27H33BrCl2N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.1; 실측치: 652.2.
단계 9. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00631
자기 교반 바아가 장착된 스크류-캡 바이알에 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 0.07 mmol), (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산(26 mg, 0.14 mmol), 탄산나트륨(17.0 mg, 0.128 mmol), Pd(Ph3P)4 (8.0 mg, 7.0 μmol) 및 디옥산(0.8 ml)/물(0.2 ml)을 충전시켰다. 바이알을 테플론-라인드 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고 질소로 역충전시켰다(당해 공정을 총 3회 반복하였다). 이후에, 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. C36H38Cl2FN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 719.2; 실측치: 719.2.
단계 10. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(10 mg, 0.014 mmol)를 CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 속에 재용해하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농축물 잔류물을 MeCN(1.0 mL) 속에 재용해하고 DIPEA(100 μL)를 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 부트-2-엔산(3.5 mg, 0.042 mmol) 및 프로필포스포닉 무수물 용액(0.2 mL 에틸 아세테이트 중 50%)을 가하였다. 완료 시, 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 270: 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 685.2; 실측치: 685.2.
실시예 275: 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 685.2; 실측치: 685.2.
실시예 271a 및 실시예 271b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00632
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6,8-디클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00633
당해 화합물을 실시예 9, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 4-((7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-2,6,8-트리클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C26H33BrCl2N7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 656.1; 실측치: 656.1.
단계 2. 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-6,8-디클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00634
당해 화합물을 실시예 1a 및 실시예 1b, 단계 7에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((7-브로모-6,8-디클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C26H35BrCl2N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 626.1; 실측치: 626.1.
단계 3. 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00635
당해 화합물을 실시예 14, 단계 1에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (S)-4-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3-아미노-7-브로모-6,8-디클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. C26H32BrCl2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 637.1; 실측치: 637.1.
단계 4. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00636
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-4-(7-브로모-6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다 C35H37Cl2FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 704.2; 실측치: 704.2.
단계 5. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(20 mg, 0.028 mmol)를 CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 속에 재용해하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 농축물 잔류물을 THF(1.0 mL) 속에 재용해하고 트리에틸아민(100 μL)을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 아크릴로일 클로라이드(6.6 μL, 0.082 mmol)를 가하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 271a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H31Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 658.2; 실측치: 658.2.
실시예 271b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H31Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 658.2; 실측치: 658.2.
실시예 276a 및 실시예 276b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00637
당해 화합물을 실시예 271a 및 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9)로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 276a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 673.2; 실측치: 673.2.
실시예 276b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 673.2; 실측치: 673.2.
실시예 277a 및 실시예 277b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00638
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00639
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 4에 기술된 과정에 따라,(5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 퀴놀린-8-일보론산으로 대체하여, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. C35H38Cl2N9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 686.2; 실측치: 686.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 277a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H32Cl2N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.2; 실측치: 652.2.
실시예 277b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H32Cl2N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.2; 실측치: 652.2.
실시예 278. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00640
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00641
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (2,3-디클로로페닐)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H36Cl4N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 718.2; 실측치: 718.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H30Cl4N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 684.1; 실측치: 684.1.
실시예 279a 및 실시예 279b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00642
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00643
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 퀴놀린-8-일보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H39Cl2N8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 701.2; 실측치: 701.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 10에 기술된 과정에 따라 제조하였다, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 279a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H33Cl2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.2; 실측치: 667.2.
실시예 279b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H33Cl2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 667.2; 실측치: 667.2.
실시예 280a 및 실시예 280b. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00644
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00645
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (6-플루오로퀴놀린-8-일)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C36H38Cl2FN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 719.2; 실측치: 719.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 10에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 280a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C35H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 685.2; 실측치: 685.2.
실시예 280b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C35H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 685.2; 실측치: 685.2.
실시예 281. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00646
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00647
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (2,3-디클로로페닐)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H35Cl4N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 703.2; 실측치: 703.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C30H29Cl4N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 657.1; 실측치: 657.2.
실시예 283a 및 실시예 283b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00648
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 277a 및 실시예 277b, 단계 1)로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 283a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H32Cl2N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2; 실측치: 640.2.
실시예 283b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H32Cl2N9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 640.2; 실측치: 640.2.
실시예 284a 및 실시예 284b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00649
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00650
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (6-플루오로퀴놀린-8-일)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. C35H37Cl2FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 704.2; 실측치: 704.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 284a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C33H31Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 658.2; 실측치: 658.2.
실시예 284b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C33H31Cl2FN9O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 658.2; 실측치: 658.2.
실시예 286. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00651
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00652
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (2-클로로-3-메틸페닐)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H39Cl3N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 698.2; 실측치: 698.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H33Cl3N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.2; 실측치: 652.2.
실시예 287. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00653
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00654
당해 화합물을 실시예 270a 및 실시예 270b, 단계 9에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C34H39Cl3N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 698.2; 실측치: 698.2.
단계 2 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C32H33Cl3N7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.2; 실측치: 652.2.
실시예 288a 및 실시예 288b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00655
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 279a 및 실시예 279b, 단계 1)로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 288a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H33Cl2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 655.2; 실측치: 655.2.
실시예 288b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H33Cl2N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 655.2; 실측치: 655.2.
실시예 289a 및 실시예 289b. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00656
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 280a 및 실시예 280b, 단계 1)로 대체시켜, 제조하였다.
실시예 289a: 부분입체이성체 1. 피크 1. C34H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 673.2; 실측치: 673.2.
실시예 289b: 부분입체이성체 2. 피크 2. C34H32Cl2FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 673.2; 실측치: 673.2.
실시예 290. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00657
단계 1. 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00658
당해 화합물을 실시예 271 및 실시예 272, 단계 4에 기술된 과정에 따라, (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산을 (3-클로로-2-메톡시페닐)보론산으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C33H38Cl3N8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 699.2; 실측치: 699.2.
단계 2. 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴
당해 화합물을 실시예 271a 및 실시예 271b, 단계 5에 기술된 과정에 따라 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C31H32Cl3N8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 653.2; 실측치: 653.2.
실시예 291a 및 291b. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00659
단계 1. 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린
Figure pct00660
당해 화합물을 실시예 1a/1b(단계 1-4)에 설명된 프로토콜에 따라 NIS를 단계 1에서 NCS 대신 사용하여 제조하였다.
단계 2. 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00661
당해 화합물을 실시예 15(단계 1 및 2)에 기술된 과정에 따라, 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로-3-니트로퀴놀린을 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린으로 대체시켜, 제조하였다. C24H32BrFIN6O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 661.1; 실측치: 661.1.
단계 3. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00662
3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(2.38 g, 3.6 mmol)를 10 mL의 EtOH 속에 용해하고, N,N-디메틸-4-옥소부탄아미드(558 mg, 4.3 mmol)를 1회 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 밀봉된 바이알 속에서 가열하였다. 이후에, 반응물을 50℃로 냉각되도록 하고, 공기를 다른 5시간 동안 완전히 버블링하였다. 반응이 완료된 후(LCMS로 모니터 링함), 휘발물을 진공 하에 증발시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM: 0-40%)로 정제하여 목적한 생성물을 갈색 고체(2.16 g, 78% 수율)로서 수득하였다. C30H39BrFIN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 770.1; 실측치: 770.2.
단계 4. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00663
부분 A: 40 mL의 바이알에 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(1000 mg, 1.298 mmol)을 가하고 비스(크리-o-톨릴포스핀)팔라듐(0)(93 mg, 0.130 mmol)을 DMF(5 ml) 속에 용해하였다. 트리에틸아민(362 μl, 2.60 mmol) 및 아크릴로니트릴(171 μl, 2.60 mmol)을 반응 혼합물에 순차적으로 가하였다. 바이알을 질소로 퍼징한 다음, 캡핑하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물(10 mL)에 이어서 DCM(5 mL)을 가하였다. 혼합물을 DCM(3 X 5 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 및 MgSO4 위에서 건조시켰다. 휘발물을 회전 증발을 통해 40℃ 및 5 mbar(승온 및 저압으로 DMF를 제거한다)에서 제거하였다. 조 물질을 하기 부분 B에 보고된 Super-Hydride® 환원에 직접 사용하였다.
부분 B: 부분 A로부터의 조 물질 잔류물을 THF(10 mL) 속에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 리튬 트리에틸보로하이드라이드(Super-Hydride® 용액, THF 중 1M)을 LCMS 모니터링과 함께 적가하였다(1.3 mL, 1.0 equiv.). 1 당량의 Super-Hydride®를 가한 후, 약 30%의 전환이 관찰되었다. 다른 0.6 당량(0.78 mL)의 Super-Hydride®를 0℃에서 가한 후 물(5mL) 및 DC(10 mL)을 가하였다. 염수을 혼합물(10 mL)에 가하고 유기 층을 단리하였다. 혼합물을 DCM(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하고 유기 추출물을 이후 합하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 휘발물을 진공 하에 제거하고 잔류물을 오일-펌프 고-진공을 통해 밤새 건조시켜 목적한 화합물을 발포성의 적합한 순도의 담-오렌지색 고체로서 수득하고 이를 후속적인 반응에 추가의 정제없이 사용하였다(740 mg, 1.3 mmol, 82%). C33H43BrFN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 697.3; 실측치: 697.2.
단계 5. 8-브로모나프탈렌-2-디아조늄 테트라플루오로보레이트
Figure pct00664
8-브로모나프탈렌-2-아민(0.500 g, 2.25 mmol)을 1.5 mL의 AcOH 속에서 공기를 개방하면서 현탁시키고 21℃에서 교반시켰다. HBF4 용액(0.65 mL, H2O 중 48 wt.%)을 1분에 걸쳐 가한 다음 현탁액을 빙상에서 냉각시켰다. 1.5 mL의 2:1 아세트산/이소아밀 니트릴 용액을 3분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 이 시점에, 혼합물을 디에틸 에테르(드라이아이스 상에서 예비-냉각시킴)로 희석시켜 담-오렌지색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 냉수로 세척하고 여과된 깔대기 상에서 건조시켜 표제 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 담-오렌지색 고체(684 mg, 2.13 mmol, 95%)로서 수득하였다. C10H6BrN2 (M)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 233.0; 실측치: 232.9.
단계 6. 1-브로모-7-플루오로나프탈렌
Figure pct00665
40 mL의 바이알에 8-브로모나프탈렌-2-디아조늄 테트라플루오로보레이트(255 mg, 0.795 mmol)를 정결한 분말로서 교반 바아를 사용하여 두었다. 바이알을 교반하고 155℃로 N2의 입구 침 및 대기로 통풍시키는 배출 침이 장착된 더운 플레이트 상에서 가열하였다. 바이알을 백색 가스가 배출 침으로부터 발생될 때까지 가열하고 가열을 백색 가스가 발생하는 것을 중지할 때까지(~10분) 가열하였다. 바이알을 자연적으로 실온으로 냉각되도록 한 다음 DCM(3 mL)으로 희석시키고 자동화된 섬광-컬럼 크로마토그래피(40 그램의 실리카, 용출제로서 100% 헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(55 mg, 31%)로서 수득하였다.
단계 7. 2-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00666
1 드램(dram)의 바이알 속에서 1-브로모-7-플루오로나프탈렌(52 mg, 0.231 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(70.4 mg, 0.277 mmol), 아세트산칼륨(45.4 mg, 0.462 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(189 mg, 0.231 mmol)을 디옥산(1.1 mL) 속에 질소 하에 용해하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 용액을 후속적인 스즈키 가교-커플링 반응에 ~0.2 M 용액으로서 추가의 후처리 또는 정제없이 직접 사용하였다.
단계 8. 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드
1 드램의 바이알 속에서 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(100 mg, 0.143 mmol, 1.0 equiv.) 및 XPhos Pd G4(12.3 mg, 0.0143 mmol, 0.1 equiv.)를 합하였다. 2-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란를 반응 용기에 단계 7에서 상기 제조한 조 용액(0.235 mmol, 1.17 mL의 ~ 0.2 M 용액)으로서 가한 후 0.5 mL의 0.5 M K3PO4 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 살포하고 바이알 상부 공간을 질소로 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고, 여과하고 및 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)을 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체(피크 1 및 피크 2)의 싸으로서 수득하였다. 피크 1 및 피크 2를 별도로 합하고 동결건조시켜 N-Boc-보호된 중간체를 수득하였다. N-Boc-보호된 중간체를 TFA(0.5 mL, 30 min, 21℃)로 처리하고, 아세토니트릴로 희석하고, 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 다시 정제하여 목적한 생성물을 TFA 이의 TFA 염으로서 동결건조 후 수득하였다.
실시예 291a. 피크 1. C38H41F2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 663.3; 실측치: 663.4.
실시예 291b. 피크 2. C38H41F2N8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 663.3; 실측치: 663.4. 피크 2는 피크 1보다 더 강력하였다.
실시예 292a 및 292b. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(7-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00667
단계 1. 6-플루오로나프탈렌-1-아민
Figure pct00668
부분 A: 40 mL의 바이알에 6-플루오로-1-나프토산(0.500 g, 2.63 mmol, 1.0 equiv.)을 공기에 개방된 톨루엔(10 ml) 속에 용해하였다. 분자 체(molecular sieve)(3Å, 3 g)에 이어 3급-부탄올(2.5 mL), DIPEA(2.3 mL, 13.15 mmol, 5.0 equiv.), 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA, 0.85 mL, 3.94 mmol, 1.5 equiv.)를 가하였다. 상부공간을 질소로 퍼징하고 혼합물을 밀봉하고 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 자동화된 FCC(0-30% EtOAc/헵탄)로 로 정제하여 3급-부틸 (6-플루오로나프탈렌-1-일)카바메이트를 백색 고체(575 mg, 2.20 mmol, 84%)로서 수득하였다.
부분 B: 3급-부틸 (6-플루오로나프탈렌-1-일)카바메이트(575 mg, 2.20 mmol, 부분 A에서 제조함)를 순수한(neat) TFA(20 mL) 속에 용해하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고 잔류물을 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)으로 처리하고 DCM(3 X 15 mL) 내로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 6-플루오로나프탈렌-1-아민을 백색 고체로서 수득하고 이를 후속 단게에서 추가의 정제없이 사용하였다(339 mg, 2.10 mmol, 95%).
단계 2. 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00669
당해 화합물을 실시예 23a/23b(단계 2-4)에 설명된 프로토콜에 따라 6-플루오로나프탈렌-1-아민을 6-클로로나프탈렌-1-아민 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 3. 3급-부틸 (엔도)5-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00670
당해 화합물을 실시예 291a/291b(단계 3)레 설명된 프로토콜에 따라 프로피온알데히드를 N,N-디메틸-4-옥소부탄아미드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 4. 3급-부틸 (엔도)5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00671
당해 화합물을 실시예 291a/291b(단계 4)에 설명된 프로토콜에 따라 3급-부틸 5-(7-브로모-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 5-(7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 5. 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(7-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
당해 화합물을 실시예 291a/291b(단계 8)에 설명된 프로토콜에 따라 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트 대신에 및 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 2-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 292a. 피크 1. C35H36F2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 608.3; 실측치: 608.3.
실시예 292b. 피크 2. C35H36F2N7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 608.3; 실측치: 608.3. 피크 2는 피크 1보다 더 강력하다.
실시예 293. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-페녹시-1 H -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)- N,N -디메틸프로판아미드
Figure pct00672
단계 1. 2-아미노-3-브로모-4-클로로-5-요오도벤조산
Figure pct00673
NIS(14.42 g, 64.1 mmol)를 DMF(200 ml) 중 2-아미노-4-클로로벤조산(10.0 g, 58.3 mmol)의 용액에 다한 다음 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NBS(11.41 g, 64.1 mmol)를 가한 다음 반응물을 70℃에서 밤새 교반을 지속하였다. 수득되는 용액을 빙냉 수(200 mL)에 가하고 20분 동안 교반하였다. PPT를 여과하고 물로 세척하였다. 이후에, 점성 고체를 EtOAc 속에 용해하고 감압하에 농축시켰다. 물(200 mL)을 가하고 PPT를 여과하고, 물 및 핵산으로 세척한 다음, 공기-건조시켜 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다. C7H5BrClINO2 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 375.8; 실측치: 375.9.
단계 2. 8-브로모-7-클로로-6-요오도-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
Figure pct00674
트리포스겐(10.32 g, 34.80 mmol)을 THF(166 ml) 중 2-아미노-3-브로모-4-클로로-5-요오도벤조산(18.7g, 49.7 mmol)의 용액에 가한 다음 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 수득되는 잔류물을 여과하고 핵산을 세척하고 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시킨 다음 1 N HCl(40 mL)을 가하고 1시간 동안 교반하 다음 여과하였다. 고체를 핵산으로 세척하여 생성물의 다른 배치(batch)를 수득하였다.
단계 3. 8-브로모-7-클로로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-2,4-디올
Figure pct00675
톨루엔(77 mL) 중 8-브로모-7-클로로-6-요오도-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(9.30 g, 23.1 mmol)의 용액에 DIPEA(8.05 mL, 46.2 mmol) 및 에틸 2-니트로아세테이트(5.13 mL, 46.2 mmol)를 실온에서 적가하였다. 수득되는 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수로 냉각시킨 다음 1 N HCl(100 mL)을 가하고 30분 동안 교반하였다. PPT를 여과하고 핵산으로 세척하여 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다.
단계 4. 8-브로모-2,4,7-트리클로로-6-요오도-3-니트로퀴놀린
Figure pct00676
POCl3(7.5 mL, 81 mmol) 중 8-브로모-7-클로로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-2,4-디올(3.60 g, 8.08 mmol)의 용액에 DIPEA(4.24 mL, 24.3 mmol)를 실온에서 적가하였다. 수득되는 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음 톨루엔으로 3회 공비증류하여 조 물질을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(0-100% DCM:핵산)으로 정제하여 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다.
단계 5. 3급-부틸 (엔도)-5-((8-브로모-2,7-디클로로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00677
THF(16.5 mL) 중 8-브로모-2,4,7-트리클로로-6-요오도-3-니트로퀴놀린(1.59 g, 3.30 mmol)의 용액에 DIPEA(2.59 mL, 14.8 mmol)를 실온에서 적가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하고 다음 단계에서 직접 사용하였다. C19H19BrCl2IN4O4 + (M+H)+ m/z 에 대한 LC-MS 계산치: 642.9; 실측치: 643.0
단계 6. 3급-부틸 (엔도)-5-((8-브로모-7-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00678
상기(즉, 단계 5) 용액에 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(0.856 g, 4.95 mmol) 및 DIPEA(4.0 mL, 23 mmol)를 실온에서 가하였다. 수득되는 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고 다음 단게에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. C24H30BrClIN6O4 + (M+H)+ m/z 에 대한 LC-MS 계산치: 707.0; 실측치: 707.1.
단계 7. 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-8-브로모-7-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00679
MeOH(20 mL) 중 상기(즉, 단계 6) 잔류물에 0℃에서 NHO4H(30% 수용액, 4.28 mL, 33.0 mmol)를 한번에 가하였다, 이후에, 차아황산나트륨(2.07 g, 11.9 mmol)(물(10 mL) 중)을 적가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 퀀칭시키고 DCM(x3)으로 추출하였다, 유기 층을 합하고, 건조시키고 감압하에 농축시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C24H32BrClIN6O2 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 677.1; 실측치: 677.0.
단계 8. 3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00680
EtOH:AcOH(5:1, 3.6 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-8-브로모-7-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(600 mg, 0.885 mmol) 및 N,N-디메틸-4-옥소부탄아미드(137 mg, 1.062 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH:DCM)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. C30H39BrClIN7O3 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 786.1; 실측치: 786.2.
단계 9. 3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-8-((E)-2-시아노비닐)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00681
DMF(2.6 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(518 mg, 0.658 mmol), Pd(OAc)2(15 mg, 0.066 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(40.1 mg, 0.132 mmol), 아크릴로니트릴(87 μl, 1.316 mmol), TEA(183 μl, 1.316 mmol)의 용액을 질소로 약 2분 동안 플러싱하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음 물로 실온에서 퀀칭시켰다. 혼하물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH:DCM)로 정제하여 생성물을 발포성 고체로서 수득하였다. C33H41BrClN8O3 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 711.2; 실측치: 711.3.
단계 10. 3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00682
THF(4.25 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-8-((E)-2-시아노vinyl)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(610 mg, 0.857 mmol)의 용액에 슈퍼 수화물(super hydride)(THF 주 1M, 1.3 mL, 1.3 mmol)을 0℃에서 가하였다. 10분 교반 후, 수득되는 혼합물을 물로 퀀칭시키고 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH:DCM)로 정제하여 생성물을 발포성 고체로서 수득하였다. C33H43BrClN8O3 + (M+H)+ m/z 에 대한 LC-MS 계산치: 713.2; 실측치: 713.3.
단계 11. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00683
NMP(1 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(48 mg, 0.067 mmol), CuCl(3.3 mg, 0.034 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(13 mg, 0.068 mmol), 페놀(19 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(43.8 mg, 0.134 mmol)의 용액을 질소로 약 2분 동안 플러싱시켰다. 수득되는 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시키고 추가의 정제없이 사용하였다. C39H48ClN8O4 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 727.4; 실측치: 727.5.
단계 12. 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드
디옥산:물(5:1, 1.2 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(45 mg, 0.067 mmol), XPhos Pd G2(10.58 mg, 0.013 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(27.2 mg, 0.101 mmol), 페놀(19 mg, 0.20 mmol), K3PO4(42.8 mg, 0.202 mmol)의 용액을 질소로 약 2분 동안 플러싱시켰다. 수득되는 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물에 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)를 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C44H47N8O3 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 735.4; 실측치: 735.5.
실시예 294. 3-(6-벤질-1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-2-일)- N,N -디메틸프로판아미드
Figure pct00684
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-(6-벤질-7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00685
3급-부틸 (엔도)-5-(6-브로모-7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 293, 단계 10, 20 mg, 0.028 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(3.93 mg, 5.60 μmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(13 mg, 0.068 mmol), 페놀(19 mg, 0.20 mmol) 및 벤질아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M, 0.56 mL, 0.28 mmol)의 용액을 질소로 약 2분 동안 플러싱하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시키고 추가의 정제없이 사용하였다. C40H50ClN8O3 + (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 725.4; 실측치: 725.5.
단계 2. 3-(6-벤질-1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드
당해 화합물을 실시예 293, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-(7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-(6-벤질-7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. C45H49N8O2+ (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 733.4; 실측치: 733.5.
실시예 295a, 295b, 295c, 295d. 4-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에틸)-8-(1 H -피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00686
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-2-(2-((3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노)에틸)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00687
당해 화합물을 실시예 293, 단계 8에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-8-브로모-7-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 15, 단계 2)로 대체하고 N,N-디메틸-4-옥소부탄아미드를 3급-부틸 메틸(3-옥소프로필)카바메이트로 대체시켜, 제조하였다. C33H45BrClFN7O4 + (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 736.2; 실측치: 736.4.
단계 2. 3급-부틸 (엔도)-5-(2-(2-((3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노)에틸)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00688
당해 화합물을 실시예 293, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-(7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-2-(2-((3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노)에틸)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트로 대체하고 XPhos Pd G2를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 대체하여, 제조하였다. C43H52ClFN7O5 + (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 800.4; 실측치: 800.4.
단계 3. 4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올
당해 화합물을 실시예 293, 단계 12에 기술된 과정에 따라, 3급-부틸 (엔도)-5-(7-클로로-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 3급-부틸 (엔도)-5-(2-(2-((3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노)에틸)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(단계 2)로 대체하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체시켜, 제조하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다.
실시예 295a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C36H39FN9O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 632.3; 실측치: 632.2.
실시예 295b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C36H39FN9O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 632.3; 실측치: 632.2. 피크 2는 이러한 4개의 이성체 중 가장 강력한 피크이다.
실시예 295c. 부분입체이성체 3. 피크 3. C36H39FN9O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 632.3; 실측치: 632.2.
실시예 295d. 부분입체이성체 4. 피크 4. C36H39FN9O+ (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 632.3; 실측치: 632.2.
실시예 296a 및 296b. 3-(1-(( 엔도 )-2-((1H-피롤-2-일)메틸)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00689
단계 1. 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00690
당해 화합물을 실시예 292a/b에 기술된 과정에 따라, 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올을 단계 5에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올로 대체하여, 제조하였다. C35H37FN7O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 590.3; 실측치: 590.3.
단계 2. 3-(1-((엔도)-2-((1H-피롤-2-일)메틸)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
1,2-디클로로에탄(1 mL) 중 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴(15 mg, 0.025 mmol) 및 1H-피롤e-2-카브알데히드(4.8 mg. 0.05 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(10.8 mg, 0.05 mmol)를 가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 거울상이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 296a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C40H42FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.4; 실측치: 669.4.
실시예 296b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C40H42FN8O (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 669.4; 실측치: 669.4. 피크 2는 보다 강력한 이성체이다.
실시예 297. 5-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-일)-2-플루오로- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00691
단계 1: 1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌
Figure pct00692
4-브로모나프탈렌-2-올(1.57 g, 7.04 mmol)의 샘플을 DCM(14 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4 mL, 7.8 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.6 mL, 7.8 mmol)로 처리하였다. 20분 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 DCM으로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 핵산 중 50% DCM 속에 용해하고 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌(1.76 g, 6.59 mmol, 94% 수율)을 수득하였다. C11H8BrO4 (M-MeOH)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 235.0, 237.0; 실측치: 235.0, 237.0.
단계 2: 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00693
1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌(1.76 g, 6.59 mmol)의 샘플을 디옥산(19 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 아세트산칼륨(1.9 g, 19.8 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란(2.5 g, 9.9 mmol)으로 처리하였다. 최종적으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM 복합체(0.270 g, 0.329 mmol)을 용액에 가하고, 이후, 이를 100℃에서 교반하였다. 16시간 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 여과하여 KOAc를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0-40% EtOAc/핵산)으로 정제하여 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.74 g, 5.53 mmol, 84% 수율)을 수득하였다. C17H20BO3 (M-MeOH)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 283.2; 실측치: 283.1.
단계 3: 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00694
3급-부틸 (엔도)-5-아미노-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트 (10.64 g, 53.7 mmol)의 샘플을 N-메틸-2-피롤리돈(268 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(18.8 mL, 107 mmol) 및 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린(25.0 g, 53.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 교반하였다. 30분 후, LC/MS는 ~5% 이중 첨가로, 목적한 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다.
용액을 물(300 mL)과 포화된 NH4Cl(100 mL) 속에 붓고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 연속적인 공기 유동으로 건조시켜 3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(35.6 g, 56.7 mmol, 정량적 수율)를 황색 분말로서 수득하였다. C19H19BrClFIN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 626.9, 628.9; 실측치: 627.0, 629.0.
단계 4: 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00695
3급-부틸 (엔도)-5-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(35.6 g, 56.7 mmol)의 샘플을 메탄올(243 mL) 및 물(40 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 수산화암모늄(8.1 mL, 62 mmol)으로 처리하였다. 이후에, 나트륨 디티오네이트(52.6 g, 255 mmol)를 분말로서 용액에 5부분으로 5분마다 가하였다. 1시간 후, LCMS는 2개의 생성물 피크(상이한 양성자화 상태를 반영함)와 함께, 출발 물질의 완전한 감소를 나타내었다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(36.3 g, 60.8 mmol, 정량적 수율)은 추가로 정제하지 않았고 조 물질로서 사용하였다. C19H21BrClFIN4O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 597.0, 599.0; 실측치: 596.9, 598.9.
단계 5: 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00696
3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(9 g, 15.1 mmol)의 조 샘플을 DMF(75 mL) 및 AcOH(38 mL) 속에 환자 플라스크 속에서 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 메틸 4-옥소부타노에이트(5.13 g, 40.7 mmol)로 처리하고, 80℃로 가온하고 밤새 교반하고 공기에 개방시켰다. 16시간 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다.
반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0-40% EtOAc/DCM)로 정제하여 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(4 g, 5.77 mmol, 38% 수율)를 수득하였다. C24H25BrClFIN4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 693.0, 695.0; 실측치: 693.0, 695.0.
단계 6: 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4-클로로-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00697
3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4-클로로-6-플루오로-8-요오도-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(4 g, 5.77 mmol)의 샘플을 DMF(11.5 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0 mL, 11.5 mmol) 및 아크릴로니트릴(0.44 mL, 11.5 mmol)로 처리하였다. 테트라메틸암모늄 포름메이트(4.12 mL, 8.65 mmol)를 수중 30% w/w 용액으로서 가하였다. 마지막으로, 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.333 g, 0.288 mmol)으로 처리하고 80℃에서 교반하였다. 90분 후, LC/MS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다(~40% 프로토-탈할로겐화(proto-dehalogenation)).
반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/DCM)로 정제하여 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4-클로로-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(1.47 g, 2.37 mmol, 41% 수율)를 수득하였다. C27H29BrClFN5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 620.1, 622.1; 실측치: 620.0, 622.0.
단계 7: 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00698
3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-4-클로로-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(1.47 g, 2.37 mmol)의 샘플을 MeCN(30 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 나트륨 티오메톡사이드(0.431 g, 6.16 mmol)로 처리하였다. 45분 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 아세트산(1.4 mL, 24 mmol)을 가하여 퀀칭시키고, 실리카 상에 즉시 흡수시켰다.
당해 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc/DCM)로 정제하여 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(902 mg, 1.426 mmol, 60% 수율)를 수득하였다. C28H32BrFN5O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 632.1, 634.1; 실측치: 632.0, 634.1.
단계 8: 3-(7-브로모-1-((엔도)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)프로판산
Figure pct00699
3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(903 mg, 1.43 mmol)의 샘플을 디옥산(9.5 mL) 및 물(4.8 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 수산화리튬(103 mg, 4.28 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다.
반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 3-(7-브로모-1-((엔도)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)프로판산(830 mg, 1.342 mmol, 94% 수율)을 추가의 정제없이 사용하였다. C27H30BrFN5O4S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 618.1, 620.1; 실측치: 618.2, 620.1.
단계 9: 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00700
3-(7-브로모-1-((엔도)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)프로판산(830 mg, 1.342 mmol)의 샘플을 DMF(19 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 6.71 mmol) 및 HATU(2.0 g, 5.37 mmol)로 처리하고, 65℃로 가온시켰다. 15분 후, 용액은 적색으로 변했고, 이는 2M 디메틸아민(3.4 mL, 6.8 mmol)으로 THF 중 용액으로서 처리하였다. 용액을 65℃에서 다시 교반하였다. 30분 후, LCMS는 생성물의 완전한 전환을 나타내었다.
반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc로 의석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출한 다음, DCM으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 제조 SFC로 정제하여 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(541 mg, 0.838 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. C29H35BrFN6O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 645.2, 647.2; 실측치: 645.2, 647.2.
단계 10: 3급-부틸 (엔도)-5-(8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00701
3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(541 mg, 0.838 mmol)의 샘플을 디옥산(6.7 mL) 및 물(1.7 mL) 속에 용해하고 실온에서 교반하였다. 용액을 탄산칼륨(347 mg, 2.51 mmol) 및 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(922 mg, 2.93 mmol, 참고: 제조를 위한 본 실시예의 단계 1-2)으로 처리하였다. 용액을 질소로 버블링하여 탈기시키고 5분 동안 초음파처리하였다. 최종적으로, 용액을 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(99 mg, 0.126 mmol)으로 처리하고 65℃에서 교반하였다. 90분 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다.
반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc로 수회 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 25% IPA/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조 SFC로 정제하여 3급-부틸 (엔도)-5-(8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)-나프탈렌-1-일)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(372 mg, 0.494 mmol, 59% 수율)를 수득하였다. C41H46FN6O5S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 753.3; 실측치: 753.4.
단계 11: 5-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
3급-부틸 5-(8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(22 mg, 0.029 mmol)의 샘플을 디옥산(0.15 mL) 속에 교반 바아가 장착된 바이알 속에서 용해시키고 실온에서 교반하였다. 용액을 (4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐)보론산(17 mg, 0.088 mmol) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(16 mg, 0.082 mmol)로 처리하였다. 최종적으로, 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(2 mg, 3 μmol)을 가하고, 바이알을 캡핑하고, 용액을 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, LCMS는 반응이 ~50% 전환에서 확립되었음을 나타내었다.
반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 DCM으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 수성 상을 CHCl3 속에서 25% IPA로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
조 중간체 3급-부틸 (엔도)-5-(8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-4-(4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐)-7-(3-(메톡시메톡시)-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트를 0.5 mL의 DCM 속에 용해하고 0.5 mL의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 목적한 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 가열없이 진공 하에 농축시켰다. 나머지 용액을 4:1 아세토니트릴/물로 희석시키고, SiliaPrep Thiol 카트릿지를 통해 여과하고, HPLC(pH = 2 방법)으로 정제하여 5-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(0.7 mg, 1 μmol, 3% 수율)를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 중간체 C48H50F2N7O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 858.4; 실측치: 858.4. 표제 화합물 C41H38F2N7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 714.3; 실측치: 714.2.
실시예 298. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-2-일)- N , N -디메틸프로판아미드
Figure pct00702
당해 화합물을 실시예 297, 단계 11에 기술된 과정에 따라, (4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체시켜, 제조하였다. 생성물 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드(1.2 mg, 1.8 μmol, 7% 수율)를 부분입체이성체의 혼합물로서 단리하였다. 중간체 C46H49FN7O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 814.4; 실측치: 814.4. 표제 화합물 C39H37FN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 670.3; 실측치: 670.2.
실시예 299. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노벤질)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1 H -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)- N , N -디메틸프로판아미드
Figure pct00703
단계 1. 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노벤질)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00704
순수한 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-요오도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 291a/b, 단계 3, 100 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 바이알에 (2-시아노벤질)아연(II) 클로라이드(THF 중 0.5 M 용액, 1.3 mL, 0.65 mmol)의 THF 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 균질할 때까지 교반하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(9 mg, 0.013 mmol)를 가하고, N2로 5분 동안 탈기시킨 후 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응물을 포화된 NH4Cl 용액(5 mL)을 사용하여 퀀칭시키고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM: 0-40%)로 정제하여 황색 고체(81 mg, 82%)를 수득하여다. C38H44BrFN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 759.2; 실측치: 759.2.
단계 2. 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노벤질)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00705
디옥산(1 mL) 및 물(0.2 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(7-브로모-8-(2-시아노벤질)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(81 mg, 0.11 mmol)를 함유하는 바이알에 XPhos Pd G2(10.2 mg, 0.013 mmol) 및 K3PO4(83 mg, 0.39 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시킨 후 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응물을 포화된 NH4Cl 용액(2 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 TFA(0.5 mL)에 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 부분입체이성체의 쌍을 보다 강력한 피크 1과 함께 분리하였다. C43H44FN8O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 723.4; 실측치: 723.4.
실시예 300a/b. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00706
단계 1. 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-7-브로모-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00707
1 그램의 바이알 속에서 DMF(3.5 mL) 중 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 291a/b, 단계 2, 1.17 g, 1.76 mmol), 아크릴로니트릴(468 mg, 8.82 mmol) 및 수성 테트라메틸암모늄 포르메이트(25%, 1.24 mL, 2.65 mmol)에 DIPEA(616 μL, 3.53 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(204 mg, 0.176 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축 건조시키고 실리카 겔 컬럼에 가하고 0% 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-7-브로모-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(782 mg, 70% 수율)를 수득하였다. C27H36BrFN7O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 588.2/590.2; 실측치: 588.2/590.2.
단계 2. 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00708
물(5 mL) 및 디옥산(10 mL) 중 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-7-브로모-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(1.04 g, 1.76 mmol)의 용액에, (3-하이드록시-나프탈렌-1-일)보론산(763 mg, 4.06 mmol), Pd(Ph3P)4(204 mg, 0.176 mmol) 및 Na2CO3(374 mg, 3.53 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. H2O(20 mL)를 반응 혼합물에 가한 후 DCM(20 mL x 3)으로 추출한 다음 합한 유기 층을 H2O(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 커럼에 가하고 0% 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(932 mg, 81.1% 수율)를 수득하였다. C37H43FN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 652.3; 실측치: 652.2.
단계 3. 3급-부틸 (1R,4R,5S)-5-(2-(클로로메틸)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00709
1 그램의 바이알 내에서 아세트산(4.5 mL) 중 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(774 mg, 0.891 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리에톡시에탄(525 mg, 2.67 mmol)을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 포화된 NaHCO3(5 mL)를 반응 혼합물에 가한 후 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 0% 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 3급-부틸 (1R,4R,5S)-5-(2-(클로로메틸)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(440 mg, 69.6% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. C39H42ClFN7O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 710.3; 실측치: 710.3.
단계 4. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
1 드램의 바이알 내에서 핵산(56.3 μL, 0.141 mmol) 중 2.5 M nBuLi을 THF(0.5 mL) 중 모르폴린-3-온(16.5 mg, 0.141 mmol)에 0℃에서 가하였다. 15분 후, THF(0.5 mL) 중 3급-부틸 (1R,4R,5S)-5-(2-(클로로메틸)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트 (20 mg, 0.028 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 다른 5시간 동안 교반하였다. 이후에, 농 HCl(50 uL)을 가하였다. 30분 후, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 300a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C38H40FN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.3; 실측치: 675.2. *강력한 피크.
실시예 300b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C38H40FN8O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 675.3; 실측치: 675.2.
실시예 301a/b. 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드
Figure pct00710
단계 1. 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-6-((E)-2-시아노비닐)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00711
1 드램의 바이알 내에서 DMF(12 mL) 중 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-7-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-6-요오도퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(실시예 291a/b, 단계 2, 1.59 g, 2.40 mmol), 아크릴로니트릴(230 mg, 4.33 mmol) 및 트리에틸아민(670 μL, 4.81 mmol)의 용액을 PdOAc2(54.0 mg, 0.240 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(146 mg, 0.481 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 물(10 mL) 및 디옥산(10 mL)으로 희석시켰다. (3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)보론산(실시예 297, 단계 2, 1.12 g, 4.81 mmol), Pd(Ph3P)4(278 mg, 0.240 mmol) 및 Na2CO3(510 mg, 4.81 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이후에, H2O(50 mL)를 반응 혼합물에 가한 후디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출한 다음 합한 유기 층을 H2O(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 0% 내지 10%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-6-((E)-2-시아노vinyl)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(1.25 g, 75% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. C39H45FN7O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 694.4; 실측치: 694.3.
단계 2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)프로판산
Figure pct00712
부분 A: 1 드램의 바이알 내에서 THF(14 mL) 중 3급-부틸 (1R,4R,5R)-5-((3-아미노-6-((E)-2-시아노vinyl)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(2.0 g, 2.88 mmol)를 L-셀렉트리드(5.77 ml, 1 M in THF, 5.77 mmol)에 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 이후에, H2O(30 mL)을 반응 혼합물에 가한 후 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
부분 B: EtOH(20 mL) 중 상기 조 생성물의 용액에 메틸 4-옥소부타노에이트(1.0 g, 8.65 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 물(2 mL) 중 LiOH(0.414 g, 17.30 mmol)를 가하였다. 다른 1시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시킨 다음 제조-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 목적한 생성물 3-(1-((1R,4R,5S)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)프로판 산(270 mg, 12.0% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다. C43H49FN7O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 778.4; 실측치: 778.3.
단계 3. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드
1 드램의 바이알 내에서 DMF(0.5 mL) 중 3-(1-((1R,4R,5S)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)프로판산(10 mg, 0.013 mmol), N-메틸-1-(피리딘-2-일)메탄아민(0.32 mg, 0.026 mmol) 및 DIPEA(6.74 μL, 0.039 mmol)를 BOP(7.4 mg, 0.017 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 농 HCl(50 uL)을 가하였다. 30분 후, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(XBridge C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 부분입체이성체의 쌍으로서 단리하였다.
실시예 301a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C43H45FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 738.4; 실측치: 738.3. This 피크 is the potent 피크.
실시예 301b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C43H45FN9O2 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 738.4; 실측치: 738.3.
실시예 302a 및 실시예 302b. 3-(1-(( 엔도 )-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
Figure pct00713
단계 1: 3급-부틸 (엔도)-5-(2-(2-브로모티아졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트
Figure pct00714
EtOH(2 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-((3-아미노-6-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2-아자비사이클로[2.1.1]-핵산-2-카복실레이트(실시예 300a/b, 단계 2, 100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 2-브로모티아졸e-4-카브알데히드(30 mg, 0.15 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Agela Flash 컬럼 Silica-CS (12 g), 0 내지 20%의 구배의 CH2Cl2/메탄올로 용출시킴)로 정제하여 3급-부틸 (엔도)-5-(2-(2-브로모티아졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(80 mg, 0.097 mmol, 63% 수율)를 수득하였다. C41H41BrFN8O3S (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 823.2; 실측치: 823.2.
단계 2: 3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴
EtOH(2 mL) 중 3급-부틸 (엔도)-5-(2-(2-브로모티아졸-4-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-아자비사이클로[2.1.1]핵산-2-카복실레이트(20 mg, 0.024 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(85 μL, 0.49 mmol)의 용액에 1-boc-피페라진(90 mg, 0.49 mmol)을 가하였다. 반응 플라스크를 질소로 살포시키고 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 혼합물을 EtOH(2 mL) 속에 용해한 다음 디옥산(0.5 mL, 2 mmol) 중 HCl의 4M 용액을 가하였다. 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 물질을 아세토니트릴/물로 희석시키고 제조-LCMS(Sunfire C18 컬럼, 아세토니트릴/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로, 60 mL/min의 유동 속도에서 용출시킴)를 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 302a. 부분입체이성체 1. 피크 1. C40H42FN10OS (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 729.3; 실측치: 729.3. 피크 1은 강력한 화합물이다.
실시예 302b. 부분입체이성체 2. 피크 2. C40H42FN10OS (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치: 729.3; 실측치: 729.3.
하기 표 A는 상기 제공된 과정과 유사한 방식으로 제조된 추가의 화합물을 나타낸다.
[표 A]
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
실시예 A. GDP-GTP 교환 검정.
예시된 화합물의 억제제 잠재능을 형광성 기반 구아닌 뉴클레오타이드 교환 검정에서 측정하였고, 이는 GppNHp(가수분해불가능한 GTP 유사체)에 대한 보디피-GDP(bodipy-GDP)(형광성 표지된 GDP)의 교환을 측정하여 SOS1(구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자)의 존재하에서 KRAS의 활성 상태를 생성하였다. 억제제를 DMSO 속에서 일련 희석시키고 0.1 μL 용적을 검정색 저 용적의 384-웰 플레이트의 웰에 이전시켰다. 검정 완충제(25 mM Hepes pH 7.5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2 및 0.01% Brij-35) 속에서 5 nM로 희석시킨 5 μL/웰 용적의 보디피-로딩된(bodipy-loaded) KRAS G12C를 플레이트에 가하고 억제제와 함께 2시간 동안 주위 온도에서 예비-항온처리하였다. 적절한 대조군(억제제가 없거나 G12C 억제제(AMG-510)가 있는 효소)을 플레이트에 포함시켰다. 교환을 검정 완충제 속에서 1 mM GppNHp 및 300 nM SOS1을 함유하는 5 μL/웰의 용적의 첨가하여 개시하였다. 10 μL/웨르이 반응 농도의 보디피-로딩된 KRAS G12C, GppNHp, 및 SOS1은 각각 2.5 nM, 500 uM, 및 150 nM이었다. 반응 플레이트를 주위 온도에서 억제제의 부재하에서 완전한 GDP-GTP 교환에 대해 평가된 시간인, 2시간 동안 항온처리하였다. KRAS G12D 및 G12V 돌연변이체의 경우, 유사한 구아닌 뉴클레오타이드 교환 검정을 보디피 로딩된 KRAS 단백질에 대한 최종 농도로서 2.5nM로 및 G12D 및 G12V 각각에 대해 GppNHp-SOS1 혼합물을 가한 후 4시간 및 3시간으로 사용하였다. G12D 돌연변이체(Sakamoto et al., BBRC 484.3 (2017), 605-611) 또는 확인된 결합을 지닌 내부 화합물에 선택적으로 결합하는 것으로 기술된 사이클릭 펩타이드를 검정 플레이트에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 형광성 강도를 485 nm에서 여기 및 520 nm에서 방출로 PheraStar 플레이트 판독기 장치(BMG Labtech) 속에서 측정하였다.
GraphPad 프리즘 또는 XLfit를 사용하여 데이타를 분석하였다. IC50 값은 데이타를 가변 힐 계수(variable Hill coefficient)를 사용한 S자형 용량-반응 곡선을 생산하는 4 매개변수 로지스틱 방정식(four parameter logistic equation)에 대해 데이타를 핏팅함으로써 유도시켰다. Prism 방정식: Y = 바닥 + (상부 - 바닥)/(1+10^((LogIC50-X)*힐(Hill) 기울기)); XLfit 방정식: Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D)))) 여기서 X는 억제제 농도의 대수이고 Y는 반응이다.
KRAS_G12C 교환 검정 IC50 데이타 및 KRAS_G12C pERK 검정 IC50 데이타는 하기 표 1에 제공된다. 기호 "†"는 IC50 ≤ 100 nM를 나타내고, "††"는 IC50 > 100 nM이나 ≤ 1 μM을 나타내고; "†††"는 IC50이 >1 μM이나 ≤ 5 μM을 나타내고, "††††"는 IC50이 >5 μM이나 ≤ 10 μM임을 나타낸다. "NA"는 IC50이 이용불가능함을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
KRAS_G12D 교환 검정 IC50 데이타를 하기 표 2에 제공된다. 기호 "†"는 IC50 ≤ 100 nM를 나타내고, "††"는 IC50 > 100 nM이나 ≤ 1 μM를 나타내고; "†††"는 IC50이 >1 μM이나 ≤ 5 μM임을 나타내고, "††††"는 IC50이 >5 μM이나 ≤ 10 μM임을 나타낸다. "NA"는 IC50이 이용가능하지 않음을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00742
실시예 B: 발광성 생존능 검정
MIA PaCa-2(KRAS G12C; ATCC® CRL-1420), A427(KRAS G12D; ATCC® HTB53) 및 NCI-H838(KRAS WT; ATCC® CRL-5844) 세포를 10% FBS(Gibco/Life Technologies)가 보충된 RPMI 1640 배지 속에서 배양한다. 세포를 검정색의 선명한 바닥의 96-웰 그라이너(Greiner) 조직 배양 플레이트로 씨딩(seeding)(5x103개의 세포/웰/50 uL 중)하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다. 밤새 배양 후, 웰 당 50 uL의 일련 희석된 시험 화합물(2x의 최종 농도)를 플레이트에 가하고 3일 동안 항온처리한다. 검정 말기에, 100ul/웰의 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 가한다 발광성을 15분 후에 TopCount(PerkinElmer)를 사용하여 판독한다. IC50 측정을 억제 퍼센트 대 억제제 농도의 log의 곡선을 GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 핏팅함으로써 수행하였다.
실시예 C: 세포 pERK HTRF 검정
MIA PaCa-2(KRAS G12C; ATCC® CRL-1420), A427(KRAS G12D; ATCC® HTB53), HPAF-II(KRAS G12D; ATCC® CRL-1997) 및 NCI-H838(KRAS WT; ATCC® CRL-5844) 세포를 ATCC로부터 구입하고 10% FBS(Gibco/Life Technologies)가 보충된 RPMI 1640 배지 속에서 유지시켰다. 세포를 웰(8 uL) 당 5000개의 세포를 그레이너(Greiner) 384-웰 저 용적, 편평-바닥 조직 배양물 처리된 백색 플레이트에 플레이팅하고 밤새 37℃, 5% CO2에서 항온처리한다. 다음날 아침에, 시험 화합물 스톡 용액을 배지 속에서 3x의 최종 농도로 희석시키고, 4 uL를 세포에 가한다. 플레이트를 온화한 회전으로 30초(250rpm) 동안 실온에서 혼합한다. 세포를 KRAS G12C 및 G12D 화합물과 함께 각각 4시간 또는 2시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리한다.
차단 시약(1:25)(Cisbio)이 들어있는 4 uL의 4x 분해 완충제를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 온화하게(300 rpm) 30초 동안 실온에서 회전시킨다. 웰당 4 uL의 Cisbio 항 포스포(anti Phospho)-ERK 1/2 d2를 항 포스포-ERK 1/2 크립테이트(1:1)와 혼합하고 이를 각각의 웰에 가하고, 회전시켜 혼합하고 밤새 암실 속에서 실온에서 항온처리한다. 플레이트를 Pherastar 플레이트 판독기에서 665 nm 및 620 nm 파장에서 판독한다. IC50 측정을 억제제 퍼센트 억제 대 억제제 농도의 log의 곡선을 GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 핏팅함으로써 수행한다.
실시예 D: 전혈 pERK1/2 HTRF 검정
MIA PaCa-2 세포(KRAS G12C; ATCC® CRL-1420) 및 HPAF-II(KRAS G12D; ATCC® CRL-1997)를 10% FBS(Gibco/Life Technologies)가 들어있는 RPMI 1640 속에 유지시킨다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트(Corning #3596) 내로 웰당 25000개의 세포에서 100 uL의 배지 속에서 씨딩하고 2일 동안 37℃, 5% CO2에서 배양함으로써 이것이 검정 출발시에 대략 80% 합치성(confluent)이 되도록 한다. 전혈을 1uL 점의 화합물(DMSO 속에서 제조함)에 96 웰 플레이트 속에서 가하고 상하로 피펫팅함으로써 온화하게 혼합하여 혈액 속의 화합물의 농도가 1x의 목적한 농도가 되도록 한다. 배지를 세로로부터 흡인하고 웰 당 50 uL의 전혈을 G12C 또는 G12D 화합물과 함께 가하고 각각 4 또는 2시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 항온처리한다. 혈액을 버린 후, 플레이트를 웰의 슬라이트에 PBS를 가하고 플레이트로부터 종이 타월 위로 PBS를 버리고, 플레이트를 테이핑하여 잘 빼냄으로써 2회 온화하게 세척한다. 차단 시약(1:25)(Cisbio)이 들어있는 50ul/웰의 1x 분해 완충제 #1(Cisbio)를 ㅇ후 가하고 실온에서 30분 동안 진탕(250 rpm)하면서 항온처리한다. 분해 후, 16 uL의 분해물을 384-웰 그레이너 소 용적 백색 플레이트 내로 Assist Plus(Integra Biosciences, NH)를 사용하여 이전시킨다. 항 포스포-ERK 1/2 d2 및 항 포스포-ERK 1/2 크립테이트(Cisbio)이 4uL의 1:1 혼합물을 웰에 Assist Plus를 사용하여 가하고 실온에서 밤새 암실 속에서 항온처리한다. 플레이트를 Pherastar 플레이트 판독기에서 665 nm 및 620 nm 파장에서 판독한다. IC50 측정은 억제제 퍼센트 억제 대 억제제 농도의 log의 곡선을 GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 핏팅함으로써 수행한다.
실시예 E: Ras 활성화 Elisa
96-웰 Ras 활성화 ELISA 키트(Cell Biolabs Inc; #STA441)는 96-웰 플레이트에 결합된 Raf1 RBD(Rho binding domain)를 사용하여 세포 분해물로부터 Ras의 활성 형태를 선택적으로 무너뜨린다. 포획된 GTP-Ras를 이후에 pan-Ras 항체 및 HRP-접합된 제2 항체로 검출한다.
MIA PaCa-2 세포(KRAS G12C; ATCC® CRL-1420) 및 HPAF-II(KRAS G12D; ATCC® CRL-1997)를 10% FBS(Gibco/Life Technologies)가 들어있는 RPMI 1640 속에서 유지한다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트(Corning #3596) 내로 웰당 25000개이 세포에서 100 uL의 배지 속에서 유지시키고 2일 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하여 이들이 검정 개시에 대략 80% 합치성이 되도록 한다. 세포를 화합물로 2시간 또는 밤새 37℃, 5% CO2에서 처리한다. 수거 시기에, 세포를 PBS로 세척하고, 웰을 배수한 다음 50 uL의 1x 분해 완충제(키트에 의해 제공됨) 및 홀트 프로테아제(Halt protease) 및 포스파타제 억제제(1:100)로 1시간 동안 빙 상에서 분해한다.
Raf-1 RBD를 검정 희석물(키트에 의해 제공됨) 속에서 1:500로 희석시키고 100 μL의 희석된 Raf-1 RBD를 Raf-1 RBD 포획 플레이트의 각각의 플레이트에 가한다. 플레이트를 플레이트 밀봉 필름으로 덮고 실온에서 1시간 동안 궤도 진탕기(orbital shaker)에서 항온처리한다. 플레이트를 웰 당 250 μL 1X 세척 완충제로 각각의 세척 사이에 완전한 흡인을 사용하여 세척한다. 50 μL의 Ras 분해물 샘플(10-100 μg)을 웰 당 중복하여 가한다. "세포 분해물이 없는" 대조군을 배경 측정을 위한 웰의 커플에 가한다. 50 μL의 검정 희석제를 각각의 웰에 즉시 모든 웰에 가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 궤도 진탕기 상에서 항온처리한다. 플레이트를 웰 당 250 μL 1X 세척 완충제로 각각의 세척 사이의 완전한 흡인을 사용하여 5회 세척한다. 100 μL의 희석된 항-pan-Ras 항체를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 궤도 진탕기 상에서 항온처리한다. 플레이트를 앞서와 같이 5회 세척한다. 100 μL의 희석된 제2 항체, HRP 접합체를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 궤도 진탕기 상에서 항온처리한다. 플레이트를 앞서와 같이 5회 세척하고 잘 배수시킨다. 100 μL의 화학발광성 시약(Chemiluminescent Reagent)(키트 내에 제공됨)을 각각의 웰, 예를 들면, 블랭크 웰(blank well)에 가한다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 궤도 진탕기에서 항온처리한 후 각각의 마이크로웰의 발광성을 플레이트 발광기로 판독한다. 억제%는 "분해불이 없는 대조군"의 배경 수준을 모든 값으로부터 감한 후 DMSO 대조군 웰에 대해 계산한다. IC50 측정은 억제제 퍼센트 억제 대 억제제 농도의 곡선을 GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 핏팅함으로써 수행한다.
실시예 F: RAS-RAF 및 PI3K-AKT 경로의 억제
화합물의 세포 잠재능을 KRAS 하부(downstream) 효과기 세포외-신호-조절된 키나제(ERK), 리보솜 S6 키나제(RSK), AKT(또한 단백질 키나제 B로 공지됨, PKB) 및 하부 기질 S6 리보솜 단백질의 포스포릴화를 측정함으로써 측정한다.
포스포릴화된 세포외-신호-조절된 키나제(ERK)를 측정하기 위해, 리보솜 S6 키나제(RSK), AKT 및 S6 리보솜 단백질, 세포(세포주 및 생산된 데이타의 유형에 관한 세부사항은 표 4에 추가로 설명된다)를 밤새 코닝(Corning) 96-웰 조직 배양물 처리된 플레이트 속에서 10% FBS가 들어있는 RPMI 속에서 4x104개의 세포/웰에서 씨딩하였다. 다음 날, 세포를시험 화합물의 농도 범위의 존재 또는 부재하에서 4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 세포를 PBS로 세척하고 프로테아제 및 포스파타네 억제제가 들어있는 1x 분해 완충제(Cisbio)로 분해하였다. 10 μg의 총 단백질 분해물을 SDS-PAGE 및 면역블롯 분석(immunoblot analysis)에 다음의 항체를 사용하여 적용시켰다: 포스포-ERK1/2-Thr202/Tyr204(#9101L), 총-ERK1/2 (#9102L), 포스포르(phosphor)-AKT-Ser473(#4060L), 포스포-p90RSK-Ser380(#11989S) 및 포스포-S6 리보소옴 단백질-Ser235/Ser236(#2211S)은 Cell Signaling Technologies(매사츄세츠주 댄버 소재)로부터 구입한다.
[표 3]
Figure pct00743
실시예 G: 생체내 효능 연구
Mia-Paca-2 사람 췌장 암 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 구입하고 10% FBS가 보충된 RPMI 배지 속에 유지시켰다. 효능 연구 실험을 위해, 5 × 106개의 Mia-Paca-2 세포를 6 내지 8주령의 BALB/c 누드 마우스(BALB/c nude mice)(Charles River Laboratories, 미국 매사츄세츠주 윌밍톤 소재)의 우측 뒷 측면에 피하 접종하였다. 종양 용적이 대략 150-250 mm3가 되면, 마우스를 종양 용저으로 무작위 처리하고 화합물을 경구 투여하였다. 종양 용적을 수학식: (L × W2)/2를 사용하여 계산하였으며, 여기서 L 및 W는 각각 길이 및 너비 치수를 지칭한다. 종양 성장 억제는 수학식: (1 - (VT/VC)) × 100을 사용하여 계산하였으며, 여기서 VT는 치료 마지막 날 치료 그룹의 종양 용적이고, VC는 치료 마지막날 대조군 그룹의 종양 용적이다. 둔넷 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparisons test)을 사용한 변량의 2-원 분석(two-way analysis of variance)을 사용하여 치료 그룹 사이의 통계적 사이를 측정하였다(GraphPad Prism). 마우스를 케이지 당 10 내지 12마리 동물로 가두고 풍족하게 제공하고 12-시간의 명/암 주기에 노출시켰다. 이의 종양이 한계(체중의 10%)를 초과하는 마우스를 CO2 흡입에 의해 인도적으로 안락사시켰다. 동물을 국제 실험 동물 관리 평가 인증 협회(Association for Assessment 및 Accreditation of Laboratory Animal Care, International)에 의해 완전히 인가된 장벽 시설 속에 유지시켰다. 모든 과정은 실험 동물의 사람 보호 및 사용에 있어 미국 공공 서비스(US Public Service Policy on Human Care 및 Use of Laboratory Animals) 및 인시테 동물 보호 및 사용 위원회 가이드라인(Incyte Animal Care 및 Use Committee Guidelines)에 따라 수행하였다.
본원에 기술된 것 외에, 본 발명의 다양한 변영이 앞서의 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 일부 변형은 또한 첨부된 청구범위의 영역 내에 있는 것으로 의도된다. 제한없이 본원에 인용된, 모든 특허, 특허원, 및 공보를 포함하는 각각의 참고문헌은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.

Claims (52)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00744

    상기 화학식 I에서:
    각각의
    Figure pct00745
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 N 또는 CR7이고;
    Y는 N 또는 C이고;
    R1은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, 및 BRh1Ri1로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 및 BRh2Ri2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Cy1는 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    여기서
    Figure pct00746
    이 단일 결합인 경우, R4는 =O 및 =S로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00747
    이 이중 결합인 경우, R3은 부재하고;
    R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NORa3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 및 BRh3Ri3으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00748
    이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6은 C=O 및 C=S로부터 선택되고;
    R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00749
    이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6은 부재하고;
    Figure pct00750
    이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5는 부재하고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NORa6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, 및 BRh6Ri6으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NORa7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, 및 BRh7Ri7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, OC(O)Rb10, OC(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, C(=NRe10)Rb10, C(=NORa10)Rb10, C(=NRe10)NRc10Rd10, NRc10C(=NRe10)NRc10Rd10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, S(O)2NRc10Rd10, 및 BRh10Ri10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11, 및 BRh11Ri11로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12, 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa20, SRa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, C(=NRe20)Rb20, C(=NORa20)Rb20, C(=NRe20)NRc20Rd20, NRc20C(=NRe20)NRc20Rd20, NRc20S(O)Rb20, NRc20S(O)2Rb20, NRc20S(O)2NRc20Rd20, S(O)Rb20, S(O)NRc20Rd20, S(O)2Rb20, S(O)2NRc20Rd20, 및 BRh20Ri20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, 및 BRh21Ri21로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R22는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa22, SRa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, NRc22C(O)NRc22Rd22, NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22, S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, S(O)2NRc22Rd22, 및 BRh22Ri22로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R23은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa23, SRa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, S(O)2NRc23Rd23, 및 BRh23Ri23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R24는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa24, SRa24, C(O)Rb24, C(O)NRc24Rd24, C(O)ORa24, OC(O)Rb24, OC(O)NRc24Rd24, NRc24Rd24, NRc24C(O)Rb24, NRc24C(O)ORa24, NRc24C(O)NRc24Rd24, NRc24S(O)Rb24, NRc24S(O)2Rb24, NRc24S(O)2NRc24Rd24, S(O)Rb24, S(O)NRc24Rd24, S(O)2Rb24, S(O)2NRc24Rd24, 및 BRh24Ri24로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R30은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa30, SRa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, NRc30C(O)NRc30Rd30, NRc30S(O)Rb30, NRc30S(O)2Rb30, NRc30S(O)2NRc30Rd30, S(O)Rb30, S(O)NRc30Rd30, S(O)2Rb30, S(O)2NRc30Rd30, 및 BRh30Ri30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R31은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa31, SRa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)NRc31Rd31, S(O)2Rb31, S(O)2NRc31Rd31, 및 BRh31Ri31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R32는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)Rb32, NRc32S(O)2Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32, S(O)2Rb32, S(O)2NRc32Rd32, 및 BRh32Ri32로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R50은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa50, SRa50, C(O)Rb50, C(O)NRc50Rd50, C(O)ORa50, OC(O)Rb50, OC(O)NRc50Rd50, NRc50Rd50, NRc50C(O)Rb50, NRc50C(O)ORa50, NRc50C(O)NRc50Rd50, NRc50S(O)Rb50, NRc50S(O)2Rb50, NRc50S(O)2NRc50Rd50, S(O)Rb50, S(O)NRc50Rd50, S(O)2Rb50, S(O)2NRc50Rd50, 및 BRh50Ri50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R51은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa51, SRa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)Rb51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)Rb51, S(O)NRc51Rd51, S(O)2Rb51, S(O)2NRc51Rd51, 및 BRh51Ri51로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R52는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa52, SRa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, NRc52C(O)NRc52Rd52, NRc52S(O)Rb52, NRc52S(O)2Rb52, NRc52S(O)2NRc52Rd52, S(O)Rb52, S(O)NRc52Rd52, S(O)2Rb52, S(O)2NRc52Rd52, 및 BRh52Ri52로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R60은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa60, SRa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, NRc60C(O)NRc60Rd60, NRc60S(O)Rb60, NRc60S(O)2Rb60, NRc60S(O)2NRc60Rd60, S(O)Rb60, S(O)NRc60Rd60, S(O)2Rb60, S(O)2NRc60Rd60, 및 BRh60Ri60으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R61은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa61, SRa61, C(O)Rb61, C(O)NRc61Rd61, C(O)ORa61, OC(O)Rb61, OC(O)NRc61Rd61, NRc61Rd61, NRc61C(O)Rb61, NRc61C(O)ORa61, NRc61C(O)NRc61Rd61, NRc61S(O)Rb61, NRc61S(O)2Rb61, NRc61S(O)2NRc61Rd61, S(O)Rb61, S(O)NRc61Rd61, S(O)2Rb61, S(O)2NRc61Rd61, 및 BRh61Ri61로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R62로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R62는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa62, SRa62, C(O)Rb62, C(O)NRc62Rd62, C(O)ORa62, OC(O)Rb62, OC(O)NRc62Rd62, NRc62Rd62, NRc62C(O)Rb62, NRc62C(O)ORa62, NRc62C(O)NRc62Rd62, NRc62S(O)Rb62, NRc62S(O)2Rb62, NRc62S(O)2NRc62Rd62, S(O)Rb62, S(O)NRc62Rd62, S(O)2Rb62, S(O)2NRc62Rd62, 및 BRh62Ri62로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R70은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa70, SRa70, C(O)Rb70, C(O)NRc70Rd70, C(O)ORa70, OC(O)Rb70, OC(O)NRc70Rd70, NRc70Rd70, NRc70C(O)Rb70, NRc70C(O)ORa70, NRc70C(O)NRc70Rd70, NRc70S(O)Rb70, NRc70S(O)2Rb70, NRc70S(O)2NRc70Rd70, S(O)Rb70, S(O)NRc70Rd70, S(O)2Rb70, S(O)2NRc70Rd70, 및 BRh70Ri70으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R71은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa71, SRa71, C(O)Rb71, C(O)NRc71Rd71, C(O)ORa71, OC(O)Rb71, OC(O)NRc71Rd71, NRc71Rd71, NRc71C(O)Rb71, NRc71C(O)ORa71, NRc71C(O)NRc71Rd71, NRc71S(O)Rb71, NRc71S(O)2Rb71, NRc71S(O)2NRc71Rd71, S(O)Rb71, S(O)NRc71Rd71, S(O)2Rb71, S(O)2NRc71Rd71, 및 BRh71Ri71로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R72는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa72, SRa72, C(O)Rb72, C(O)NRc72Rd72, C(O)ORa72, OC(O)Rb72, OC(O)NRc72Rd72, NRc72Rd72, NRc72C(O)Rb72, NRc72C(O)ORa72, NRc72C(O)NRc72Rd72, NRc72S(O)Rb72, NRc72S(O)2Rb72, NRc72S(O)2NRc72Rd72, S(O)Rb72, S(O)NRc72Rd72, S(O)2Rb72, S(O)2NRc72Rd72, 및 BRh72Ri72로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh1 및 Ri1은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re2는 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh2 및 Ri2는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re3은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh3 및 Ri3은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh3 및 Ri3은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rj3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나,
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rj3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re6은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh6 및 Ri6은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc7 및 Rd7은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re7은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh7 및 Ri7은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh7 및 Ri7은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc10 및 Rd10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re10은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh10 및 Ri10은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh10 및 Ri10은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra11, Rb11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh11 및 Ri11은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra12, Rb12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh12 및 Ri12는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc20 및 Rd20은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Re20은 H, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh20 및 Ri20은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh20 및 Ri20은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra21, Rb21, Rc21 및 Rd21은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc21 및 Rd21은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh21 및 Ri21은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh21 및 Ri21은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra22, Rb22, Rc22 및 Rd22는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc22 및 Rd22는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R23으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh22 및 Ri22는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh22 및 Ri22는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra23, Rb23, Rc23 및 Rd23은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc23 및 Rd23은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh23 및 Ri23은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh23 및 Ri23은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra24, Rb24, Rc24 및 Rd24는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh24 및 Ri24는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh24 및 Ri24는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh30 및 Ri30은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh30 및 Ri30은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra31, Rb31, Rc31 및 Rd31은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc31 및 Rd31은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh31 및 Ri31은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh31 및 Ri31은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra32, Rb32, Rc32 및 Rd32는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc32 및 Rd32는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh32 및 Ri32는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh32 및 Ri32는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra50, Rb50, Rc50 및 Rd50은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh50 및 Ri50은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh50 및 Ri50은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra51, Rb51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc51 및 Rd51은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh51 및 Ri51은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh51 및 Ri51은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra52, Rb52, Rc52 및 Rd52는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc52 및 Rd52는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh52 및 Ri52는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh52 및 Ri52는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc60 및 Rd60은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh60 및 Ri60은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh60 및 Ri60은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra61, Rb61, Rc61 및 Rd61은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R62로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc61 및 Rd61은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R62로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh61 및 Ri61은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh61 및 Ri61은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra62, Rb62, Rc62 및 Rd62는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc62 및 Rd62는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh62 및 Ri62는 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh62 및 Ri62는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra70, Rb70, Rc70 및 Rd70은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc70 및 Rd70은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R71로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh70 및 Ri70은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh70 및 Ri70은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra71, Rb71, Rc71 및 Rd71은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc71 및 Rd71은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R72로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh71 및 Ri71은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh71 및 Ri71은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra72, Rb72, Rc72 및 Rd72는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc72 및 Rd72는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rh72 및 Ri72은 OH, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh72 및 Ri72은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rg는 D, OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-6 알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    단, Cy1은 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 또는 4-(1-옥소-2-프로펜-1-일)페닐 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의
    Figure pct00751
    가 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X가 N 또는 CR7이고;
    Y가 N 또는 C이고;
    R1이 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Cy1이 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자을 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00752
    이 단일 결합인 경우, R4가 =O이고;
    R3이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00753
    가 이중 결합인 경우, R3이 부재하고;
    R4가 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00754
    이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6이 C=O이고;
    R5가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00755
    가 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6이 부재하고;
    Figure pct00756
    이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5가 부재하고;
    R6이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    R7이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)2Rb7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Cy2가 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 14원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
    각각의 R10이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10C(O)NRc10Rd10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, S(O)2Rb11, 및 S(O)2NRc11Rd11로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R20이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa20, SRa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, NRc20C(O)NRc20Rd20, NRc20S(O)2Rb20, NRc20S(O)2NRc20Rd20, S(O)2Rb20, 및 S(O)2NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R21이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, S(O)2Rb21, 및 S(O)2NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R22가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, S(O)2Rb22, 및 S(O)2NRc22Rd22로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R30이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa30, SRa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, S(O)2Rb30, 및 S(O)2NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5 내지 10원의 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R31이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, S(O)2Rb31, 및 S(O)2NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R32가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, S(O)2Rb32, 및 S(O)2NRc32Rd32로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R50이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, C(O)Rb50, C(O)NRc50Rd50, C(O)ORa50, OC(O)Rb50, OC(O)NRc50Rd50, NRc50Rd50, NRc50C(O)Rb50, NRc50C(O)ORa50, S(O)2Rb50, 및 S(O)2NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R51이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, S(O)2Rb51, 및 S(O)2NRc51Rd51로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R52가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, S(O)2Rb52, 및 S(O)2NRc52Rd52로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R60이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa60, SRa60, C(O)Rb60, C(O)NRc60Rd60, C(O)ORa60, OC(O)Rb60, OC(O)NRc60Rd60, NRc60Rd60, NRc60C(O)Rb60, NRc60C(O)ORa60, S(O)2Rb60, 및 S(O)2NRc60Rd60으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R61이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa61, C(O)Rb61, C(O)NRc61Rd61, C(O)ORa61, OC(O)Rb61, OC(O)NRc61Rd61, NRc61Rd61, NRc61C(O)Rb61, NRc61C(O)ORa61, S(O)2Rb61, 및 S(O)2NRc61Rd61로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R70이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa70, C(O)Rb70, C(O)NRc70Rd70, C(O)ORa70, OC(O)Rb70, OC(O)NRc70Rd70, NRc70Rd70, NRc70C(O)Rb70, NRc70C(O)ORa70, S(O)2Rb70, 및 S(O)2NRc70Rd70으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2가, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3가, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rj3이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    임의의 Rc3 및 Rj3이 동일한 N 원자에 부착된, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R60으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R70으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc10 및 Rd10이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra11, Rb11, Rc11 및 Rd11이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc20 및 Rd20이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra21, Rb21, Rc21 및 Rd21이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra22, Rb22, Rc22 및 Rd22가 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra31, Rb31, Rc31 및 Rd31이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc31 및 Rd31이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R32로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra32, Rb32, Rc32 및 Rd32가 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra50, Rb50, Rc50 및 Rd50이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra51, Rb51, Rc51 및 Rd51이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 R52로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra52, Rb52, Rc52 및 Rd52가 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra60, Rb60, Rc60 및 Rd60이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    임의의 Rc60 및 Rd60이 동일한 N 원자에 부착된, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R61로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra61, Rb61, Rc61 및 Rd61이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra70, Rb70, Rc70 및 Rd70이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rg가 D, OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의
    Figure pct00757
    이 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X가 N 또는 CR7이고;
    Y가 N 또는 C이고;
    R1이 H, D, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
    R2가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    Cy1이 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00758
    가 단일 결합인 경우, R4가 =O이고;
    R3이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00759
    가 이중 결합인 경우, R3이 부재하고;
    R4가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rj3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 및 S(O)2Rb3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00760
    이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6이 C=O이고;
    R5가 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00761
    이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6이 부재하고;
    Figure pct00762
    가 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5가 부재하고;
    R6이 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R7이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa7, 및 NRc7Rd7로부터 선택되고;
    Cy2가 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
    각각의 R10이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, 및 S(O)2Rb10으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R20이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, OC(O)Rb20, OC(O)NRc20Rd20, NRc20Rd20, NRc20C(O)Rb20, NRc20C(O)ORa20, 및 S(O)2Rb20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R21이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R22가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R30이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, C(O)Rb30, C(O)NRc30Rd30, C(O)ORa30, OC(O)Rb30, OC(O)NRc30Rd30, NRc30Rd30, NRc30C(O)Rb30, NRc30C(O)ORa30, 및 S(O)2Rb30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R31이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa31, 및 NRc31Rd31로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R50이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa50, 및 NRc50Rd50으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R51이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa51, 및 NRc51Rd51로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2가, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rj3이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rj3이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra30, Rb30, Rc30 및 Rd30이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc30 및 Rd30이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Ra31, Rc31 및 Rd31이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra50, Rc50 및 Rd50이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc50 및 Rd50이, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 Ra51, Rc51 및 Rd51이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00763
    .
  5. 제4항에 있어서,
    각각의
    Figure pct00764
    이 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X가 N 또는 CR7이고;
    Y는 N 또는 C이고;
    R1이 H, D, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고;
    R2가 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D 및 CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    Cy1이 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 및 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    여기서
    Figure pct00765
    이 단일 결합인 경우, R4가 =O이고;
    R3이 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00766
    이 이중결합인 경우, R3이 부재하고;
    R4가 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, 및 NRc3Rj3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00767
    이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6이 C=O이고;
    R5가 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    Figure pct00768
    이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6이 부재하고;
    Figure pct00769
    이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5가 부재하고;
    R6이 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
    R7이 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 선택되고;
    Cy2가 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    각각의 R10이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, 및 NRc10Rd10으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R20이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN, ORa20, C(O)Rb20, C(O)NRc20Rd20, C(O)ORa20, 및 NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의 치환되고;
    각각의 R21이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, CN ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R22가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R30이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa30, 및 NRc30Rd30로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은, R31으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R31이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R50이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R51로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R51이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로, D, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra3 및 Rc3이 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    각각의 Rj3이 C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R30으으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    각각의 Ra10, Rb10, Rc10 및 Rd10이 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20이 H, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21이 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30이 H, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬은 R31로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의
    Figure pct00770
    가 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X가 N 또는 CR7이고;
    Y가 N 또는 C이고;
    R1이 H이고;
    R2가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되고;
    Figure pct00771
    이 단일 결합인 경우, R4가 =O이고;
    R3이 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Figure pct00772
    가 이중 결합인 경우, R3이 부재하고;
    R4가 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 ORa3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 C6-10 아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    Figure pct00773
    이 단일 결합이고 Y가 C인 경우, YR6이 C=O이고;
    R5가 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Figure pct00774
    이 이중 결합이고 Y가 N인 경우, R5 및 R6이 부재하고;
    Figure pct00775
    이 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5가 부재하고;
    R6이 H로부터 선택되고;
    R7이 H 및 할로로부터 선택되고;
    Cy2가 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환된, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, CN, 및 ORa10으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R20이 C1-6 알킬, CN, ORa20, C(O)Rb20, 및 C(O)NRc20Rd20으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R21이 C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa21, 및 NRc21Rd21로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R22가 CN이고;
    각각의 R30이 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, ORa30, 및 NRc30Rd30으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R31로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R31이 C1-6 알킬이고;
    각각의 R50이 R51로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R51이 C1-6 알킬이고;
    각각의 Ra3이 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 Ra10이 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra20, Rb20, Rc20 및 Rd20이 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra21, Rc21 및 Rd21이 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra30, Rc30 및 Rd30이 H, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIa의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00776
    .
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIb의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00777
    .
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIc의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00778
    .
  10. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ig의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00779
    .
  11. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ie의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00780
    .
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, D, 및 C1-3 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
  14. 제1항 또는 제4항에 있어서, R2가 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 할로, D, 및 CN으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 할로로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 또는 제4항에 있어서, Cy1가 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴 각각은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 6 내지 10원의 헤테로아릴의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 C6-10 아릴 및 6 내지 10원의 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Cy1이 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 및 피리디닐로부터 선택되고; 여기서 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 및 피리디닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR7인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R7이 할로인, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R7이 플루오로인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00781
    가 단일 결합인 경우, R4가 =O인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00782
    이 이중 결합인 경우, R3가 부재하는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R3이 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴이 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  26. 제1항 또는 제4항에 있어서, R4가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 할로, D, CN, ORa3, 및 NRc3Rj3로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴이 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R4가 H, 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 ORa3로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00783
    가 단일 결합인 경우, Y가 C이고, YR6이 C=O인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00784
    가 이중 결합이고 Y가 C인 경우, R5가 부재하는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00785
    가 이중 결합인 경우, Y가 N이고, R5 및 R6이 부재하는, 화합물.
  33. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 H, C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-3 알킬, 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴이 R60으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환되는, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R6이 H인, 화합물.
  37. 제1항 또는 제4항에 있어서, Cy2가 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 환-형성 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 환-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 환-형성 탄소 원자는 옥소로 임의 치환되어 카보닐 그룹을 형성하고; 여기서 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 R20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, Cy2가 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00786

    여기서, n은 0, 1 또는 2이다.
  39. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-4,7-비스(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및
    1-(4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
  40. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-(1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(o-톨릴)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카복스아미드;
    1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-카보니트릴;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-6-클로로나프탈렌-2-올;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)-6-메틸나프탈렌-2-올;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸-피리딘-3-일)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온;
    1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-이소프로필-4-메틸-피리딘-3-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온;
    1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-페닐-3,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-2,4-디온;
    1-(3-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)-메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((트랜스)-3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((트랜스)-3-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴;
    1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5-메틸-1,5-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-클로로-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2-메틸페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-4-((1-메틸-피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-6-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2,3-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,4-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,5-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(크로만-8-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(8-메틸-나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-8-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(퀴놀린-8-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-(1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    4-(2-(2-아미노에틸)-1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸-아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올; 및
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드.
  41. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(5-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
    3-(8-클로로-1-((2S,4S)-2-(시아노메틸)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(4,5-디메틸피리딘-3-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-2-메틸벤조니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(2-사이클로프로필페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)-프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(((S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일)옥시)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-1,5-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)a-zetidin-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-7-(2,3-디메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    1-((2S,4S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(5,6-디메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4,4-디플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(m-톨릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)-아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    8-(1-((2S)-1-아크릴로일-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-7-일)-1-나프토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(에틸(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S)-1-아크릴로일-4-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    3-(7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1-((2S,4S)-2-(시아노메틸)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-2-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-6-플루오로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2- yl)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(7-(2-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-(3-옥소모르폴리노)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-7-(6-클로로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(8-클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2,3-디클로로페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(퀴놀린-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(6-플루오로퀴놀린-8-일)-4-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-(6,8-디클로로-7-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-2-일)아세토니트릴;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(7-플루오로나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(7-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-(6-벤질-1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    4-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)나프탈렌-2-올;
    3-(1-((엔도)-2-((1H-피롤-2-일)메틸)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    5-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-일)-2-플루오로-N-메틸benz아미드;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노벤질)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴;
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-8-(2-시아노에틸)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드; 및
    3-(1-((엔도)-2-아자비사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일)프로판니트릴.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. KRAS 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제42항에 따른 조성물을 KRAS와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 접촉시키는 단계가 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  45. KRAS 상호작용의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제42항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. G12C 돌연변이를 지닌 KRAS 단백질을 억제하는 것과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제42항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제42항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 암이 암종(carcinoma), 혈액 암(hematological cancer), 육종(sarcoma), 및 교아세포종(glioblastoma)으로부터 선택되는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 혈액 암이 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 만성 및 청소년 골수단핵구 백혈병(chronic and juvenile myelomonocytic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia) 및 다발 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 암종이 췌장, 결장직장, 폐, 방광, 위, 식도, 유방, 두부 및 경부, 자궁경부(cervical), 피부, 및 갑상선으로부터 선택되는, 방법.
  51. 제45항에 있어서, 질환 또는 장애가 면역학적 장애 또는 염증 장애인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 면역학적 또는 염증성 장애가 KRAS의 체세포 돌연변이에 의해 유발된 Ras-관련된 림프증식성 장애(Ras-associated lymphoproliferative disorder) 및 소아 골수단핵구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia)인, 방법.
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