KR20220121254A - Pd-l1 길항제 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식(I)의 화합물 및 이의 약물 조성물, 및 식(I)의 화합물을 사용하여 면역 관련 병증을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

Description

PD-L1 길항제 화합물
본 발명은 PD-L1 길항제 화합물, 및 이를 사용하여 면역 관련 병증을 예방/치료하는 방법을 제공한다.
종양면역치료는 탁월한 효능과 혁신성으로 인해 2013년 <과학> 잡지에서 올해의 가장 중요한 과학적 돌파로 평가되었다. 종양면역치료는 수술, 화학적 요법, 방사선 요법, 표적 치료에 이어 종양치료 분야의 혁신이 될 것으로 기대된다. 종양면역치료는 면역학 원리 및 방법을 사용하고, 종양 세포의 면역원성 및 효과기 세포 사멸에 대한 민감성을 향상시키며, 유기체의 항종양 면역 응답을 자극 및 강화하고, 면역 세포 및 효과기 분자를 사용하여 숙주를 체내에 주입하며, 유기체 면역 체계와 협력하여 종양을 사멸하고, 종양 성장을 억제한다. 종양면역치료는 최근 많은 주목을 받고 있으며, 종양 치료 분야의 초점이다. 최근, 종양면역치료의 좋은 소식이 계속되고 있으며, 현재 흑생종, 비소세포폐암과 같은 일부 종양 유형의 치료에서 강력한 항종양 활성을 나타냈고, 일부 종양면역치료 약물은 미국 FDA(Food and Drug Administration, FDA)의 임상적용 승인을 받았다.
PD-1(프로그램된 사멸 수용제1, programmed death 1)은 CD28 슈퍼패밀리의 구성원이다. PD-1을 표적으로 하는 면역 조절은 항종양, 항감염, 항자가면역성 질환 및 장기 이식 생존에서 모두 중요한 의미가 있다. 이의 리간드 PD-L1도 표적으로 사용될 수 있고, 상응한 항체도 동일한 작용을 할 수 있다. PD-L1(프로그램된 사멸 수용제-리간드1, programmed cell death-Ligand 1)은 크기가 40kDa인 제1형 막관통 단백질이다. 정상적인 경우 면역 체계는 림프절 또는 비장에 축적되는 외부 항원에 반응하여 항원 특이적 T세포의 증식을 촉진한다. PD-1은 PD-L1에 결합하고, 억제성 신호를 전달하며, T세포의 증식을 감소시킬 수 있다.
종양 세포가 T세포에 의한 파괴를 도피하는 한가지 경로는 이의 표면에 PD-L1을 생성하는 것이다. 면역 세포 T세포 표면의 PD-1이 PD-L1을 인식한 후, 억제성 신호를 전달할 수 있고, T세포는 종양 세포 발견하거나 종양 세포에 공격 신호를 발송할 수 없다. PD-1은 종양 세포를 해제하여 면역 체계를 도피하는 새로운 면역 요법이다. PD-1 면역 요법의 작용 메커니즘은 PD-1 또는 PD-L1에 대하여 특정 단백질 항체를 설계하고, PD-1 및 PD-L1의 인식 과정을 차단하며, T세포 기능을 부분적으로 복원함으로써, T세포가 종양 세포를 사멸할 수 있도록 한다.
PD-1은 활성화된 T세포, B세포 및 골수 세포에서 발현되고, PD-L1 및 PD-L2와 같은 두 개의 리간드를 갖는다. PD-L1/L2는 항원 제시 세포에서 모두 발현되고, PD-L1은 또한 다양한 조직에서 발현된다. PD-1과 PD-L1의 결합은 T세포 활성화의 공동 억제 신호를 매개하고, T세포 활성화 및 증식을 조절하며, CTLA-4와 유사한 음성 조절 작용을 한다. 중국 과학자 천리에이핑(Chen Lieping) 실험실은 PD-L1이 종양 조직에서 고도로 발현되고, 종양 침윤 CD8 T세포의 기능을 조절하는 것을 처음 발견하였다. 따라서, PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 면역 조절은 항종양에 중요한 의미를 갖는다.
PD-1/PD-L1 상호 작용을 표적으로 하는 다수의 치료성 단일 클론 항체(mAbs)는 이미 미국 FDA의 승인을 받았다. 관련 단일 클론 항체의 개발을 제외하고, 암환자가 복용하기에 편리한 억제 면역관문을 표적으로 하는 경구용 소분자 화합물을 찾는 것도 종양 면역 요법의 최전선 분야이다. 소분자 화합물은 세포막을 관통하여 세포 내의 표적에 작용할 수 있으므로 적용 범위가 넓다. 다음, 소분자는 화학적으로 변형된 후 종종 우수한 생체 이용률과 순응성을 갖고, 소화관에서 효소의 분해 및 비활성화를 효과적으로 방지한다. 마지막으로, 소분자에 대한 연구는 또한 생산 공정, 제형 설계 및 투여 방식과 같은 다양한 측면에서 상당히 성숙되었다.
대부분의 단일 클론 항체(mAbs)의 사용 경로는 고투여량 정맥 주사이다. 소분자 약물은 경구 투여에 더 적합하고, 심각한 면역 관련 부작용을 감소시킬 수 있다. 단일 클론 항체에 비해, 소분자 약물 억제제는 예를 들어 제조 비용이 더 경제적이고, 안정적이며, 장기 및 종양의 침투성이 더 우수한 것과 같은 많은 장점이 있다. 소분자의 약동학 특성의 많은 장점을 감안하면 이는 단일 요법 또는 기타 조합 방법에서 투여량의 유연성을 구현한다. 본 발명의 소분자 화합물은 환자 및 의사에게 강력한 치료 옵션을 제공할 수 있다.
본 발명은 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 동위원소 유도체, 수화물, 이성질체, 용매화물 또는 대사산물을 제공하는데,
Figure pct00001
여기서, L1은 -CRARB- 및 -C(O)- 라디칼로부터 선택되고;
L2, L3은 -(CRCRD)p, -(CRCRD)p-NRa-(CRCRD)q-, -(CRCRD)p-O-(CRCRD)q- 및 -C(O)- 라디칼로부터 선택되며;
W1, W2는 각각 독립적으로 CRL 또는 N을 나타내고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기 또는 -NRaRb 또는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내는데; 여기서 상기 치환기는 -ORa, 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C1-C6알킬렌)ORa, 시아노C1-C6알킬기, C1-C6할로겐화알킬기, C3-C8시클로알킬기, -C(O)Ra, -(C1-C6알킬렌)C(O)Ra, -C(O)ORa, -(C1-C6알킬)C(O)ORa, -NRaRb, -(C1-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -P(O)RaRb, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며;
Cy는 0, 1, 2 또는 3개의 R6에 의해 치환된 벤젠 고리 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내는데, 여기서 상기 6원 헤테로아릴기는 선택적으로 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있으며; 여기서 상기 R6은 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra 또는 -P(O)RaRb 또는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), --O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내는데; 여기서 상기 치환기는 -ORa, 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C1-C6알킬렌)ORa, 시아노C1-C6알킬기, C1-C6할로겐화알킬기, C3-C8시클로알킬기, -C(O)Ra, -(C1-C6알킬렌)C(O)Ra, -C(O)ORa, -(C1-C6알킬렌)C(O)ORa, -NRaRb, -(C1-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C(O)NRaSO2Rb 또는 -NRaC(O)Rb로부터 선택되며;
여기서, RL은 수소, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고;
T, A는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -(C1-C6알킬기), -(C0-C6알킬렌)-(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C6알킬렌)-(3원 내지 12원 헤테로고리), -(C0-C6알킬렌)-(C6-C10아릴기) 또는 -(C0-C6알킬렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴기)를 나타내는데, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C0-C6알킬렌)ORa, 시아노C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기), C3-C8시클로알킬기, -(C0-C6알킬렌)C(O)Ra, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa, -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa, -(C0-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고;
여기서, RA, RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, -(C0-C3알킬렌)(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C3알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로고리), 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 RA 및 RB는 이들에 공통으로 연결된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
RC, RD는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, -(C0-C3알킬렌)(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C3알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로고리), 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 RC 및 RD는 이들에 공통으로 연결된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기), -(C0-C6알킬렌)OH, -(C0-C3알킬렌)(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C3알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로고리), -(C0-C3알킬렌)(C6-C10원 방향족 고리), -(C0-C3알킬렌)(5-10원 헤테로방향족 고리) 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들에 공통으로 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
여기서, m, o는 모두 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
여기서, p, q는 모두 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
바람직하게, 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(II)의 구조를 갖는데,
Figure pct00002
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o는 식(I)에 정의된 바와 같고;
여기서, r은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
바람직하게, 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(III)의 구조를 갖는데,
Figure pct00003
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o는 식(I)에 정의된 바와 같고;
여기서, W3은 CRM 또는 N을 나타내며;
여기서, RM은 수소, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고;
여기서, r은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
바람직하게, 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(IV)의 구조를 갖는데,
Figure pct00004
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o는 식(I)에 정의된 바와 같고;
여기서, W4는 CRN 또는 N을 나타내며;
여기서, RN은 수소, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고;
여기서, r은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, L1은 바람직하게 -CRARB-로부터 선택되고, 여기서 RA, RB는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 및 할로겐화(C1-C6알킬기)로부터 선택되며, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 화합물에서, L2 및 L3은 각각 바람직하게 독립적으로 -CRCRD- 및 -CRCRD -NRa- (CRCRD)q-로부터 선택되고, 여기서, q는 0, 1 또는 2로부터 선택되며, 여기서 RC, RD는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 및 할로겐화(C1-C6알킬기)로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며; Ra는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 및 -(C0-C3알킬렌)C3-C12시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서, W1, W2는 각각 바람직하게 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, W3은 바람직하게 CH 또는 N을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, W4는 바람직하게 CH 또는 N을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -(C1-C6알킬기), -(C0-C6알킬렌)-(C3-C12시클로알킬기) 또는 -(C0-C6알킬렌)-(3원 내지 12원 헤테로고리)를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C0-C6알킬렌)ORa, 시아노 C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기), C3-C8시클로알킬기, -(C0-C6알킬렌)C(O)Ra, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa, -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa, -(C0-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C12시클로알킬기 또는 3원 내지 12원 헤테로고리를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, -ORa, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa, -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로 선택적으로 0, 1 또는 2개의 치환기로부터 선택되어 치환된
Figure pct00005
,
Figure pct00006
라디칼을 나타내고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6알킬기, -ORa, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa 및 -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa로부터 선택되며, 여기서, Ra는 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소이며, 여기서, α는 1, 2 또는 3을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로 하기 라디칼을 나타낸다.
Figure pct00007
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로 선택적으로 0, 1 또는 2개의 치환기로부터 선택되어 치환된
Figure pct00008
라디칼을 나타내고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6알킬기, -ORa 및 할로겐으로부터 선택되며, 여기서, Re, Ra는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내고; 여기서, α는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로
Figure pct00009
를 나타내고, 여기서, Re는 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내며; 여기서 α는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, T, A는 각각 바람직하게 독립적으로
Figure pct00010
를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, R1은 바람직하게 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내고; 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, 시아노C1-C6알킬기 및 C1-C6할로겐화알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서, R2는 바람직하게 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -SO2Ra, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고; 여기서, Ra는 수소, C1-C6알킬기 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, R3, R4는 각각 바람직하게 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, R5는 바람직하게 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, R6은 바람직하게 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -SO2Ra, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기 또는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내고; 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, 시아노C1-C6알킬기 및 C1-C6할로겐화알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서, RL은 바람직하게 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, RM, RN은 각각 바람직하게 독립적으로 수소를 나타낸다.
구체적으로, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
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Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
이 외에, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약물 조성물을 더 제공하는데, 선택적으로 별도의 치료제 및/또는 면역관문 억제제를 추가로 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
이 외에, 본 발명은 PD-L1 및 PD-1의 결합을 억제하여 치료할 수 있는 질환 또는 병증을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약물 조성물의 응용을 더 제공한다. 바람직하게, 상기 질환은 종양, 암, 바이러스 감염, 염증 관련 질환 및 자가면역성 질환으로부터 선택된다.
본 발명은 PD-L1 및 PD-1의 결합 억제에 응답하는 질환 또는 병증을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약물 조성물의 응용을 더 제공한다. 바람직하게, 상기 질환 또는 병증은 종양, 암, 바이러스 감염, 염증 관련 질환 및 자가면역성 질환으로부터 선택된다.
이 외에, 본 발명은 PD-L1 및 PD-1의 결합을 억제하여 치료할 수 있는 질환 또는 병증(바람직하게는 종양, 암, 바이러스 감염, 염증 관련 질환 및 자가면역성 질환)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 PD-L1 및 PD-1의 결합 억제에 응답하는 질환 또는 병증을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공하는데, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 용어 “PD-L1 및 PD-1의 결합 억제에 응답하는 질환 또는 병증”은, PD-L1 및 PD-1의 결합을 억제하여 질환의 진행을 변경할 수 있거나, 질환, 병증, 장애 등을 완화, 억제, 제거 및 개선할 수 있거나 이러한 질환 또는 병증을 예방할 수 있는 임의의 질환 또는 병증을 의미한다. 바람직하게, PD-L1 및 PD-1의 결합 억제에 응답하는 상기 질환 또는 병증은 종양, 암, 바이러스 감염, 염증 관련 질환 및 자가면역성 질환으로부터 선택된다.
본 발명은 PD-L1 및 PD-1의 결합을 억제하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약물 조성물을 상기 PD-L1 및/또는 PD-1에 노출시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물, 약물 조성물 및 본 발명의 화합물 또는 약물 조성물을 사용하는 용도 및 방법에 관한 상기 실시형태에서, 상기 본 발명의 화합물, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함한다.
염증성 질환, 자가면역성 질환 및 면역 매개 질환의 대표적인 구현예는 관절염, 류마티스성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 청소년형 관절염, 기타 관절염성 병증, 루푸스, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 질환, 건선, 습진, 피부염, 알레르기성 피부염, 통증, 폐질환, 폐염증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐유육종증, 만성 폐염증성 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 심혈관 질환, 죽상 동맥경화증, 심근 경색, 울혈성 심부전, 심근 허혈-재관류 손상, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 천식, 쇼그렌 증후군, 자가 면역 갑상선 질환, 두드러기(풍진), 다발성 경화증, 경피증, 장기 이식 거부, 이종 이식, 특발성 혈소판 감소성 자반병(ITP), 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병 관련 질환, 염증, 골반 염증성 질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 기관지염, 알레르기성 부비동염, 백혈병, 림프종, B세포 림프종, T세포 림프종, 골수종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수이형성 종양 (MPN), 미만성 거대 B세포 림프종 및 여포성 림프종을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
암 또는 종양의 대표적인 구현예는 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선 암, 결장암, 폐암, 골암, 뇌암, 신경세포종, 직장암, 결장암, 가족 선종성 폴립증 암, 유전성 비폴립증 대장암, 식도암, 입술암, 후두암, 하인두암, 혀암, 침샘암, 위암, 선암, 갑상선 수질암, 갑상선 유두암, 신장암, 신장 실질암 , 난소암, 자궁 경부암, 자궁암, 자궁 내막암, 융모암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 비뇨기암, 흑색종, 교모세포종과 같은 뇌종양, 성상 세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경 외배엽 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 성인 T세포 백혈병 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 간세포암, 담낭암, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 다발성 골수종, 기저세포 종양, 기형종, 망막 모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉육종 또는 형질세포종을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약용 가능한 염을 암 또는 종양을 치료하기 위한 별도의 치료제 또는 면역관문 억제제와 조합하여 투여할 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약용 가능한 염은 향상된 항암 작용을 제공할 수 있다.
암 또는 종양을 치료하기 위한 치료제의 대표적인 구현예는 세포 신호 전달 억제제, 클로람부실, 멜팔란, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 다카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈, 메르캅토푸린, 플루다라빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포사이드, 트라벡티딘, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신C, 익사베필론, 타목시펜, 플루타마이드, 고나렐린 유사체, 메게스트롤, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 탈리도마이드, 인터페론α, 류코보린, 시롤리무스, 템시로리무스, 에베로리무스, 아파티닙, alisertib, amuvatinib, 아파티닙, 악시티닙, 보르테조밉, 보스티닙, 브리니브, 카보티닙, 세디라닙, crenolanib, 크로토티닙, 달라페닙, 다코미티닙, 다누시틴, 다사티닙, 도베티닙, 에를로티닙, foretinib, ganetespib, 제피티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이마티닙, iniparib, 라파티닙, lenvatinib, linifanib, linsitinib, 마시티닙, momelotinib, 모티샤닙, 레나티닙, 닐로티닙, niraparib, oprozomib, olaparib, 파조파닙, pictilisib, 푸나티닙, quizartinib, 레게페닙, rigosertib, rucaparib, 록솔리티닙, 세라티닙, saridegib, 소라페닙, 수니티닙, 틸라티닙, tivantinib, tivozanib, 토파시티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 베리파닙, 베로피닙, 비스모데집, volasertib, 알렘투주맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카투막소맙, 세툭시맙, 데노수맙, 젬투주맙, 이필리무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, PI3K 억제제, CSF1R 억제제, A2A 및/또는 A2B 수용체 길항제, IDO 억제제, 항 PD-1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체 및 항 CTLA-4 항체 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약용 가능한 염을 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 면역 매개 질환을 치료하기 위한 별도의 치료제와 조합하여 사용할 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약용 가능한 염은 향상된 치료 효과를 제공할 수 있다.
염증성 질환, 자가면역성 질환 및 면역 매개 질환을 치료하기 위한 별도의 치료제의 대표적인 구현예는 스테로이드 약물(예를 들어, 프레드니손, 히드로프레드니솔론, 메틸히드로프레드니솔론, 코르티손, 히드록시코르티손, 베타메타손, 덱사메타손 등), 메토트렉세이트, 레플루노미드, 항TNFα제제(예를 들어, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙 등), 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크로리무스, 피메크로리무스 등) 및 항히스타민제(예를 들어, 디펜히드라민, 히드록시진, 로라타딘, 에바스틴, 케토티펜, 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘 등)를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않고, 또한 여기서 선택되는 적어도 하나의 치료제가 본 발명의 약물 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약용 가능한 염은 활성 성분으로서 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 이의 유효량의 범위는 인간(체중 약 70kg)을 포함한 포유 동물에서 0.1 mg/kg 내지 2,000 mg/kg 체중/일이며, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1,000 mg/kg 체중/일이고, 1일 1회 또는 4회 투여량으로 분할 투여되거나, 또는 예정된 시간을 따르거나 따르지 않으면서 투여된다. 활성 성분의 투여량은 다수의 관련 요인(예를 들어, 치료 대상체의 상태, 질환 유형 및 심각성, 투여 빈도 및 의사 소견)에 근거하여 조절할 수 있다. 일부 경우, 이상 투여량보다 작은 양이 적합할 수 있다. 만약 유해한 부작용이 발생하지 않으면 이상 투여량보다 많은 양을 사용할 수 있고 상기 양은 하루 여러번의 투여량으로 분할 투여될 수 있다.
이 외에, 본 발명은 PD-L1을 억제하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 상기 약물 조성물을 상기 PD-L1에 노출시키는 단계를 포함한다.
용어 정의
본문에서, 특정 구조식을 갖는 “화합물”을 언급할 경우, 일반적으로 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 동위 원소 유도체, 및 이의 대체성 존재 형태의 약용 가능한 염, 용매화물, 수화물 등 형태를 더 포함하는 것을 특히 유의해야 한다. 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 화합물의 염, 용매화물, 수화물은 화합물의 대체성 존재 형태이고, 이들은 일정한 조건 하에서 상기 화합물로 전환될 수 있다는 것을 공지하고 있으므로 본문에서 화합물을 언급할 경우, 일반적으로 이의 약용 가능한 염을 더 포함할 뿐만 아니라, 이의 용매화물 및 수화물을 더 포함하는 것을 특히 유의해야 한다.
유사하게, 본문에서 화합물을 언급할 경우, 일반적으로 이의 전구 약물, 대사 산물 및 질소 산화물을 더 포함한다.
본 발명의 약용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산을 사용하여 형성될 수 있고, 상기 “약용 가능한 염” 또는 “약학적으로 허용 가능한 염”은, 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극성, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 염을 의미하고, 합리적 이익/위험 비율이라고 지칭할 수 있다. 본 발명의 화합물의 최종 분리 정제 기간에 원래의 위치에서 상기 염을 제조할 수 있거나, 또는 아래에 설명된 바와 같이 유리 염기 또는 유리 산을 적합한 시약과 단독으로 반응시켜 상기 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리 염기는 적합한 산과 반응할 수 있다. 이 외에, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 이의 적합한 약용 가능한 염은 알칼리 금속염(예컨대 나트륨염 또는 칼륨염)과 같은 금속염 및 알칼리 토금속염(예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염)을 포함할 수 있다. 약용 가능한 무독성산 부가염의 예시는 아미노기가 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 말론산)과 형성한 염이거나, 또는 이온 교환과 같은 선행기술의 다른 방법을 사용하여 형성한 염이다. 다른 약용 가능한 염은 아디페이트, 알긴산나트륨, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 붕산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 라우릴설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헵타노에이트, 카프로에이트, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말린산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등을 포함한다. 다른 약용 가능한 염은(적절한 경우) 무독성 암모늄염, 4 차 암모늄염 및 할로겐화물, 수산화물, 카르복실염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트와 같은 반대 이온으로 형성된 암모늄 양이온을 포함한다.
본 발명의 약용 가능한 염은 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있는 바, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 수혼화성 유기 용매(예를 들어, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴)에 용해시키며, 여기서 과량의 유기산 또는 무기산 수용액을 첨가하여 생성된 혼합물에서 염을 침전시키고, 용매와 나머지 유리 산을 제거한 후, 침전된 염을 분리한다.
본 발명의 전구체 또는 대사 산물은 체내 대사에 의해 전환되어 화합물로 형성되는 한, 본 분야의 공지된 전구체 또는 대사 산물일 수 있다. 예를 들어 “전구 약물”은 본 발명의 화합물의 전구 약물이 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극성, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 염을 지칭하고, 합리적 이익/위험 비율이라고 지칭할 수 있다. 용어 “전구 약물”은 예컨대 체내 대사 또는 본 발명의 화합물의 N-탈메틸화에 의해 체내에서 신속하게 전환되어 상기 식의 모화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 “용매화물”은 본 발명의 화합물과 하나 또는 다수의 용매 분자(유기 또는 무기)의 물리적 결합을 지칭하는 것을 의미한다. 상기 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 일부 경우, 예를 들어 하나 또는 다수의 용매 분자가 결정 고체의 결정격자에 혼입될 경우, 용매화물은 분리될 수 있다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적으로 배열되거나 및/또는 무질서적으로 배열되어 존재할 수 있다. 용매화물은 화학 양론적 또는 비화학 양론적 용매 분자를 포함할 수 있다. “용매화물”은 용액상 및 분리 가능한 용매화물을 포함한다. 예시적인 용매화물 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로파놀레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용매화 방법은 본 분야에 공지된 것이다.
본 발명의 “입체 이성질체”는 구조적 이성질체 및 구성 이성질체로 구분되고, 구성 이성질체는 시스-트랜스 이성질체 및 광학 이성질체(즉, 광학 이성질체)로 더 구분될 수 있다. 구조적 이성질체는 일정한 구성을 갖는 유기물 분자가 탄소와 탄소 단일 결합의 회전 또는 트위스트로 인해 분자의 각 원자단이 공간에서 상이한 배열 방식을 생성하도록 하는 입체 이성질체 현상을 지칭하고, 흔히 볼 수 있는 것은 알칸 및 시클로알칸 화합물의 구조이며, 예컨대 시클로헥산 구조에 나타나는 의자 형태 구조 및 보트 형태 구조이다. “입체 이성질체”는 본 발명의 화합물에 하나 또는 다수의 비대칭 중심을 함유하기에, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 단일 부분 입체 이성질체로 사용될 수 있는 것을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고, 매 하나의 비대칭 중심은 두 개의 광학 이성질체를 생성할 수 있으며, 본 발명의 범위는 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물 및 순수한 또는 부분적으로 순수한 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이는 하나 또는 다수의 이중 결합의 변위를 통해 상이한 수소의 연결점을 갖는다. 예를 들어, 케톤과 그 에놀 형태는 케토-에놀 호변 이성질체이다. 각 호변 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 화합물에 포함된다. 모든 식(I)의 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체, 메조 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 에피머 및 이의 혼합물 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 “동위 원소 유도체”는 본 특허에서 화합물이 동위 원소로 표지된 분자를 지칭한다. 일반적으로 동위 원소 표지로 사용되는 동위 원소는 다음과 같다. 수소 동위 원소: 2H 및 3H; 탄소 동위 원소: 11C, 13C 및 14C; 염소 동위 원소: 35Cl 및 37Cl; 불소 동위 원소: 18F; 요오드 동위 원소: 123I 및 125I; 질소 동위 원소: 13N 및 15N; 산소 동위 원소: 15O, 17O 및 18O 및 유황 동위 원소 35S이다. 이러한 동위 원소로 표지된 화합물은 조직에서의 약용 분자의 분포 상황을 연구하는데 사용될 수 있다. 특히 중수소 3H 및 탄소 13C이고, 이들은 표지가 용이하고 검출이 편리하기에 더 널리 적용된다. 일부 중동위 원소, 예컨대 중수소(2H)의 치환은 대사의 안정성을 향상시키고, 반감기를 연장함으로써 투여량 감소 목표를 달성하여 치료 효과 우세를 제공한다. 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로 표지된 출발 물질에서 시작하고, 알려진 합성 기술을 사용하여 비동위 원소로 표지된 화합물처럼 합성을 완성한다.
통상적인 방법 중 임의의 하나에 근거하여 본 발명의 약물 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여(근육 내, 정맥 내 및 피하 경로, 종양 내 주사)를 위한 정제, 과립, 분말, 캡슐, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액 또는 현탁액과 같은 제형으로 조제할 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 약물 조성물은 활성 성분을 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수 전분, 유당, 자당, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제 및 희석제와 같은 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사제 조성물에 사용되는 담체의 구현예는 물, 염용액, 포도당 용액, 포도당 유사 용액(glucose-like solution), 알코올, 글리콜, 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면활성제, 현탁제 및 유화제이다.
본 발명에서 예시적인 실시형태를 설명하는 과정에서, 본 발명의 기타 특징은 명백해질 것이고, 상기 실시형태는 본 발명을 설명하기 위해 개시되는 것으로 제한하려는 의도가 아니며, 이하 실시예는 본 발명에 개시된 방법을 사용하여 제조, 분리 및 특성화된다.
별도의 설명이 없는 한, 본 발명의 출원(명세서 및 청구범위를 포함)에 사용되는 용어의 정의는 하기와 같다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 본문에서 달리 명시되지 않는 한, 단수 형태 “하나”는 복수 의미를 포함한다. 별도의 설명이 없는 한, 질량 분석법, 핵자기, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 사용한다. 본원 발명에서, 별도의 설명이 없는 한, “또는” 또는 “및”은 “및/또는”을 지칭한다.
명세서 및 청구범위에서, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 입체 및 광학 이성질체 및 여기에 존재하는 상기 이성질체의 라세미체를 포함하여야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체) 및 라세미 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 화합물에는 C＝C 이중 결합, C＝N 이중 결합, 고리 시스템 등과 같은 많은 기하 이성질체가 더 존재할 수 있고, 모든 상기 안정 이성질체는 본 발명에 포함된다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-(또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체를 설명하고, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 더 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 여기서 제조한 중간체를 제조하기 위한 모든 방법을 모두 본 발명의 일부로 간주한다. 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 생성물을 제조할 경우, 통상적인 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정)으로 분리할 수 있다. 방법 조건에 따라, 유리(중성) 또는 염 형태로 본 발명의 최종 생성물을 획득할 수 있다. 이러한 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 만약 필요하면 화합물의 형태를 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 또는 산을 염으로 전환시킬 수 있고; 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있으며; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물을 독립적인 이성질체로 분리시킬 수 있다. 본 발명의 화합물, 이의 유리 형태 및 염은 여러 가지 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 대체되며 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된다. 존재할 수 있는 모든 호변 이성질체 형태는 모두 본 발명에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명의 치환기의 정의는 각각 독립적이고 서로 관련이 없으며, 예를 들어, 치환기의 Ra(또는 Rb)에 있어서, 이가 상이한 치환기에서의 정의는 독립적이다. 구체적으로, Ra(또는 Rb)가 하나의 치환기에서 하나의 정의를 선택할 경우, 상기 Ra(또는 Rb)가 다른 치환기에서 모두 동일한 정의를 갖는 것을 의미하지 않는다. 보다 구체적으로, 예를 들어(단지 열거이고 완전하지 않음) NRaRb에서, Ra(또는 Rb)의 정의가 수소로부터 선택될 경우, -C(O)-NRaRb에서, Ra(또는 Rb)가 반드시 수소인 것을 의미하지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 치환기가 “선택적으로 치환된”으로 표지될 경우, 상기 치환기는 예컨대, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 할로겐, 히드록시기, 알콕시기, 옥소, 알카노일기, 아릴옥시기, 알카노일옥시기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 아릴알킬아미노기, 이치환된 아민기(여기서 2개의 아미노기 치환기는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기로부터 선택됨), 알카노일아미노기, 아로일아미노기, 아르알카노일아미노기, 치환된 알카노일아미노기, 치환된 아릴아미노기, 치환된 아르알카노일아미노기, 티오기, 알킬티오기, 아릴티오기, 아릴알킬티오기, 아릴티오카르보닐기, 아릴알킬티오카르보닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 아릴알킬설포닐기, -SO2NH2와 같은 설포닐아미노기, 치환된 설포닐아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 예컨대 -CONH2와 같은 카르바모일기, 예컨대 -CONH알킬기와 같은 치환된 카르바모일기, -CONH아릴기, -CONH아릴알킬기 또는 질소에 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기로부터 선택되는 두 개의 치환기를 갖는 상황, 알콕시카르보닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 구아니디노, 헤테로시클릭기, 예컨대 인돌릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피롤리디닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기 등과 같은 치환된 헤테로시클릭기와 같은 치환기로부터 선택된다.
본문에서 사용되는 용어 “알킬기” 또는 “알킬렌기”는 지정된 탄소 원자 개수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, “C1-C6알킬기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “알케닐기”는 하나 또는 다수의 이중 결합을 함유하고 일반적으로 길이가 2개 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들면, “C2-C6알케닐기”는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기는 예컨대 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “알키닐기”는 하나 또는 다수의 삼중 결합을 함유하고 일반적으로 길이가 2개 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, “C2-C6알키닐기”는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기는 예컨대 에티닐기, 1-프로피닐기, 1-부티닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “알콕시기” 또는 “알킬옥시기”는 -O-알킬기를 지칭한다. “C1-C6알콕시기”(또는 알킬옥시기)는 C1, C2, C3, C4, C5, C6알콕시기를 포함하는 것을 의미한다. 알콕시기의 구현예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(예컨대 n-프로폭시기 및 이소프로폭시기) 및 tert-부톡시기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, “알킬티오기” 또는 “티오알콕시기”는 상기에서 정의된 바와 같이, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖고 황 브리지를 통해 연결된 메틸-S- 및 에틸-S-와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 “카르보닐기”는 탄소와 수소 두 원자가 이중 결합을 통해 연결되어 형성된 유기 작용기(C=O)를 지칭한다.
용어 “아릴기”는 단독으로 또는 “아르알킬기”, “아릴알콕시기” 또는 “아릴옥시알킬기”와 같은 더 큰 부분의 일부로서, 총 5개 내지 12개의 고리 구성원을 갖는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리의 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이며 여기서 상기 시스템의 매 하나의 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, “아릴기”는 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 페닐기, 비페닐기, 인다닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 및 테트라히드로나프틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “아르알킬기” 또는 “아릴알킬기”는 아릴 고리에 연결된 알킬 잔기를 지칭한다. 비제한적인 구현예는 벤질기, 페네틸기 등을 포함한다. 융합된 아릴기는 시클로알킬 고리 또는 방향족 고리의 적합한 위치에서 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 예를 들어 고리 시스템에서 그려진 점선은 결합이 적합한 고리 원자에 연결될 수 있음을 나타낸다.
용어 “시클로알킬기”는 단일 고리 또는 이중 고리의 고리형 알킬기를 지칭한다. 단일 고리의 고리형 알킬기는 비분지되거나 분지된 고리형 알킬기를 지칭하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 노르보르나닐기, 1-메틸시클로프로필기 및 2-메틸시클로프로필기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이중 고리의 고리형 알킬기는 브리지 고리, 축합 고리 또는 융합 고리의 시클로알킬기를 포함한다.
용어 “시클로알케닐기”는 단일 고리 또는 이중 고리의 고리형 알케닐기를 지칭한다. 단일 고리의 고리형 알케닐기는 비분지되거나 분지된 고리형 알케닐기를 지칭하고, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 및 노르보르네닐기, 1-메틸시클로프로페닐기 및 2-메틸시클로프로페닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이중 고리의 고리형 알케닐기는 브리지 고리, 축합 고리 또는 융합 고리의 고리형 알케닐기를 포함한다.
“할로겐화” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. “할로겐화알킬기”는 지정된 탄소 원자 개수를 갖고 1개 또는 다수의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것을 의미한다. 할로겐화알킬기의 구현예는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 펜타클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로메틸프로필기 및 헵타클로로프로필기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 할로겐화알킬기의 구현예는 지정된 탄소 원자 개수를 갖고 1개 또는 다수의 불소 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도된 “플루오로알킬기”를 더 포함한다.
“할로겐화알콕시기” 또는 “할로겐화알킬옥시기”는 상기에서 정의된 바와 같이, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖고 산소 가교를 통해 연결된 할로겐화알킬기를 나타낸다. 예를 들어, “C1-C6할로겐화알콕시기”는 C1, C2, C3, C4, C5, C6할로겐화알콕시기를 포함하는 것을 의미한다. 할로겐화알콕시기의 구현예는 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 및 펜타플루오로에톡시기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, “할로겐화알킬티오기” 또는 “티오할로겐화알콕시기”는 상기에서 정의된 바와 같이, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖고 황 브리지를 통해 연결된 트리플루오로메틸기-S- 및 펜타플루오로에틸기-S-와 같은 할로겐화알킬기를 지칭한다.
본 개시 내용에서, 일부 치환기가 언급될 경우 Cx1-Cx2의 표현을 사용하는데, 이는 상기 치환기의 탄소 원자 개수가 x1개 내지 x2개일 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, C0-C8은 상기 라디칼에 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내고, C1-C8은 상기 라디칼에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내며, C2-C8은 상기 라디칼에 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내고, C3-C8은 상기 라디칼에 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내며, C4-C8은 상기 라디칼에 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내고, C0-C6은 상기 라디칼에 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내며, C1-C6은 상기 라디칼에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내고, C2-C6은 상기 라디칼에 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타내며, C3-C6은 상기 라디칼에 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타낸다.
본 개시 내용에서, 고리형 라디칼(예를 들어, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기)을 언급할 경우 “x1-x2원 고리”의 표현을 사용하고, 이는 상기 라디칼의 고리 원자 개수가 x1개 내지 x2개일 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 상기 3-12원 고리형 라디칼은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개일 수 있으며; 3-6원 고리는 상기 고리형 라디칼이 3, 4, 5 또는 6원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 3, 4, 5 또는 6개일 수 있음을 나타내며; 3-8원 고리는 상기 고리형 라디칼이 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개일 수 있음을 나타내며; 3-9원 고리는 상기 고리형 라디칼이 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개일 수 있음을 나타내며; 4-7원 고리는 상기 고리형 라디칼이 4, 5, 6 또는 7원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 4, 5, 6 또는 7개일 수 있음을 나타내며; 5-8원 고리는 상기 고리형 라디칼이 5, 6, 7 또는 8원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 5, 6, 7 또는 8개일 수 있음을 나타내며; 5-12원 고리는 상기 고리형 라디칼이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개일 수 있음을 나타내며; 6-12원 고리는 상기 고리형 라디칼이 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 고리일 수 있고, 이의 고리 원자 개수가 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 수 있음을 나타낸다. 상기 고리 원자는 탄소 원자 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자와 같은 헤테로원자일 수 있다. 상기 고리가 헤테로고리일 경우, 상기 헤테로고리는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 더 많은 시클로헤테로원자를 함유할 수 있고, 예를 들어, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이다.
본 발명 내용에서, 하나 또는 다수의 할로겐은 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택될 수 있다.
용어 “헤테로아릴기”는 안정한 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 방향족 단일 고리 또는 방향족 이중 고리 또는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원 방향족 다환식 헤테로고리를 지칭하는 것을 의미하고, 이는 완전 불포화, 부분 불포화이며, 이는 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 함유하고; 임의의 이하 다환식 라디칼을 포함하며, 여기서 상기에서 정의된 임의의 헤테로고리는 벤젠 고리와 축합된다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R는 H 또는 정의될 경우 다른 치환기임). 헤테로고리는 안정한 구조를 얻은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 측쇄기에 연결될 수 있다. 만약 얻은 화합물이 안정하다면 본문에 기재된 헤테로시클릭기는 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로고리의 질소는 선택적으로 4차화될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로고리의 S 및 O원자의 총 개수가 1을 초과할 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 바람직하게는, 헤테로고리의 S 및 O원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다. 용어 “헤테로고리”를 사용할 경우, 이는 헤테로아릴기를 포함하는 것을 의미한다. 헤테로아릴기의 실시예는 아크리디닐기, 아제티디닐기, 아제핀, 벤지미다졸릴기, 벤조푸릴기, 벤조티오푸릴기, 벤조티에닐기, 벤족사졸릴기, 벤족사졸리닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤조테트라졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이미다졸리닐기, 카르바졸릴기, 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기, 크로마닐기, 크로메닐기, 신놀리닐기, 데카히드로퀴놀리닐기, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐기, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸릴기, 푸릴기, 푸라지닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 이미다조피리딜기, 인돌레닐기(indolenyl), 디히드로인돌릴기, 인다지닐기, 인돌릴기, 3H-인돌릴기, 이사티노일기(isatinoyl), 이소벤조푸릴기, 이소크로마닐기, 이소인다졸릴기, 이소디히드로인돌릴기, 이소인돌릴기, 이소퀴놀리닐기, 이소티아졸릴기, 이소티아졸로피리딜기, 이속사졸릴기, 이속사졸로피리딜기, 메틸렌디옥시페닐기, 모르폴리닐기, 프탈라지닐기, 옥타히드로이소퀴놀리닐기, 옥사디아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기, 옥사졸릴기, 옥사졸로피리딜기, 옥사졸리디닐기, 페리미딘, 옥신돌기, 피리미디닐기, 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기, 페나지닐기, 페노티아지닐기, 페녹사티일기, 페녹사지닐기, 프탈라지닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피페리디논, 4-피페리디논, 피페로닐기, 프테리딜기, 퓨리닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피라졸피리딜기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피리도옥사졸릴기, 피리도이미다졸릴기, 피리도티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 2-피롤리디논, 2H-피롤릴기, 피롤릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀리닐기, 4H-퀴나지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴누클리디닐기, 테트라졸릴기, 테트라히드로푸릴기, 테트로히드로이소퀴놀리닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 6H-1,2,5-티아디아지닐기, 1,2,3-티아 디아 졸릴기, 1,2,4-티아 디아 졸릴기, 1,2,5-티아 디아 졸릴기, 1,3,4-티아 디아 졸릴기, 티안트레닐기, 티아졸릴기, 티에닐기, 티아졸로피리딜기, 티에노티아졸릴기, 티에노옥사졸릴기, 티에노이미다졸릴기, 티에닐기, 트리아지닐기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,5-트리아졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기 및 크산텐, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 디히드로인돌릴기, 1H-인다졸릴기, 벤지미다졸릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 1,2,3,4-테트로히드로이소퀴놀리닐기, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐기, 2,3-디히드로-벤조푸릴기, 크로마닐기, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐기 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “헤테로아릴기”는 상기에서 정의된 바와 같은 “아릴기” 및 단일 고리 “헤테로아릴기”가 형성한 비아릴기 구조를 더 포함할 수 있고, 예를 들어, “-페닐비피리딜기-”, “-페닐비피리미디닐기”, “-피리딜비페닐기”, “-피리딜비피리미디닐기-”, “-피리미디닐비페닐기-”를 포함하지만 이에 한정되지 않고; 여기서 본 발명은 상기 헤테로고리를 함유하는 축합 고리 및 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
본문에서 사용되는 용어 “헤테로시클로알킬기” 또는 “헤테로고리”는 하나의 단일 고리 헤테로시클로알킬기 시스템을 지칭하거나, 또는 하나의 이중 고리 헤테로시클로알킬기 시스템을 지칭하고, 동시에 스피로 헤테로고리 또는 브리지 헤테로시클로알킬기를 더 포함한다. 단일 고리의 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 O, N, S, P로부터 선택되는 포화 또는 불포화이며 방향성이 아닌 고리형 알킬기 시스템을 함유하는 것을 지칭한다. 이중 고리의 헤테로시클로알킬기 시스템은 하나의 헤테로시클로알킬기를 하나의 페닐기, 또는 하나의 시클로알킬기, 또는 하나의 시클로알케닐기, 또는 하나의 헤테로시클로알킬기, 또는 하나의 헤테로아릴기에 융합시키는 것을 지칭한다. 바람직하게, 상기 “헤테로시클로알킬기” 또는 “헤테로고리”는 적어도 하나 또는 두 개의 O, N, S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함한다.
본문에서 사용되는 용어 “브리지 고리 알킬기”는 두 개 또는 두 개 이상의 탄소 원자를 공유하는 다환식 화합물을 지칭한다. 이중 고리 브리지 고리 탄화수소 및 다환식 브리지 고리 탄화수소로 나눌 수 있다. 전자는 두 개의 지방족 고리가 두 개 이상의 탄소 원자를 공유하여 구성되고; 후자는 세 개 이상의 고리로 구성된 브리지 고리 탄화수소이다.
본문에서 사용되는 용어 “스피로 시클로알킬기”는 단일 고리 사이에서 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 지칭함)를 공유하는 다환식 탄화수소를 지칭한다.
본문에서 사용되는 용어 “브리지 고리 헤테로기”는 두 개 또는 두 개 이상의 탄소 원자를 공유하는 다환식 화합물을 지칭하고, 상기 고리는 적어도 하나의 O, N, S로부터 선택되는 원자를 함유한다. 이중 고리 브리지 고리 헤테로고리 및 다환식 브리지 고리 헤테로고리로 나눌 수 있다.
본문에서 사용되는 용어 “헤테로스피로 시클릭기”는 단일 고리 사이에서 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 지칭함)를 공유하는 다환식 탄화수소를 지칭하고, 상기 고리는 적어도 하나의 O, N, S로부터 선택되는 원자를 함유한다.
본문에서 사용되는 용어 “치환”은 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 라디칼에 의해 대체되는 것을 지칭하는 것을 의미하고, 조건은 정상 원자가를 유지하는 것이며 상기 치환은 안정한 화합물을 얻는다. 본문에서 사용되는 고리 이중 결합은 두 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어 C＝C, C＝N 또는 N＝N)이다.
본 발명의 화합물에 질소 원자(예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 산화제(예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 이러한 질소 원자를 N-신화물로 전환시켜 본 발명의 기타 화합물을 획득할 수 있다. 따라서, 표시되고 보호하고자 하는 질소 원자는 표시된 원자 및 이의 N-산화물을 포함하여 본 발명의 유도체를 획득하는 것으로 간주된다.
화합물의 임의의 구성 또는 식에서 임의의 변수가 한번 이상 발생하면 매번 발생하는 정의는 모두 이가 다른 매 경우에 발생하는 정의와 독립된다. 따라서, 예를 들어 라디칼이 0 내지 3개의 R로 치환된 것으로 표시되면 상기 라디칼은 선택적으로 많아도 세 개의 R 라디칼로 치환될 수 있고, 매번 나타날 경우 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 이 외에, 치환기 및/또는 변수의 조합은 단지 상기 조합이 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
본문에서 사용되는 용어 “환자”는 본 발명의 방법으로 치료되는 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유 동물(예를 들어, 쥐, 유인원/원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하지만 이에 한정되지 않고 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본문에서 사용되는 용어 “유효량”은 예를 들어 연구원 또는 임상 의사가 찾는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 응답을 유발할 수 있는 약물 또는 약제(즉 본 발명의 화합물)의 양을 지칭하는 것을 의미한다. 이 외에, 용어 “치료 유효량”에 있어서, 상기 양을 받지 않은 상응한 대상체에 비해, 상기 양은 치료를 개선하고, 질환, 병증 또는 부작용을 치유, 예방 또는 완화시키거나, 또는 질환 또는 병증의 진행 속도를 감소시킨다. 유효량은 하나 또는 다수로 투여, 사용 또는 투여량으로 투여될 수 있고 특정된 제제 또는 투여 경로에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 상기 용어는 정상적인 생리 기능을 향상시키는 범위 내의 유효량을 더 포함한다.
본문에 사용된 용어 “치료”는 대상의 치료적 처리 및/또는 예방적 처리를 포괄하는 넓은 의미를 포함한다. 구체적으로, 상기 “치료”는 병증, 질환, 장애 등을 완화, 억제, 제거 및 개선 및/또는 예방하는 모든 처리를 포함하고, 예를 들어 그 증상을 경감, 감소, 조절, 개선, 제거, 예방, 방지 또는 개선하는 것이다. 상기 치료적 처리는 질환의 증상 또는 상태를 완화, 억제 또는 개선하고; 합병증의 발생을 억제하며; 기저 대사 증후군을 개선하고; 질환 또는 상태의 진행을 제어하는 것과 같이 질환 또는 증상의 발생을 억제하며; 질환 또는 증상을 경감하고; 질환 또는 병증을 감퇴시키며; 질환 또는 증상으로 인한 합병증을 경감시키거나, 또는 질환 또는 증상으로 인한 징조를 치료한다. 상기 예방적 처리는 질환 또는 병증의 발생 또는 진행을 방지, 차단 또는 지연, 완화시키거나 질환 또는 병증의 중증도를 감소시키기 위한 사전 처리를 포함한다.
마찬가지로, “치료제”는 또한 대상에 치료적 처리 및/또는 예방적 처리를 갖는 약제 또는 시약을 포함한다.
용어 “약용” 또는 “약학적으로 허용 가능한”은 본문에서 다음과 같은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위한 것으로, 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 및/또는 기타 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비율이라고 지칭할 수 있다.
특정 약학적 및 의학적 용어
용어 “암”은 제어할 수 없는 세포의 비정상적인 성장을 지칭하고, 특정 조건 하에서 전이(전파)될 수 있다. 이러한 유형의 암은 고형 종양(예컨대 방광, 장, 뇌, 흉부, 자궁, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 기타 내분비 기관(예컨대 갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈종(예컨대 비백혈성 백혈병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “연합 투여” 또는 이의 유사한 용어는 동일하거나 상이한 투여 방식으로 동일하거나 상이한 시간에 여러 가지 선택된 치료 약물을 환자에게 투여하는 것을 지칭한다.
용어 “향상” 또는 “향상시킬 수 있는”은 예상 결과가 효능 또는 지속 시간 면에서 증가 또는 연장될 수 있음을 지칭한다. 따라서, 약물의 치료 효과를 향상시키는 면에서, 용어 “향상시킬 수 있는”은 약물이 시스템에서 효과 또는 지속 시간을 향상시키거나 연장시키는 능력이 있는 것을 지칭한다. 본문에서 사용되는 “상승 작용값”은 이상적인 시스템에서 다른 하나의 치료 약물을 최대화시킬 수 있는 능력을 지칭한다.
용어 “면역성 질환”은 내인성 또는 외인성 항원에 대해 발생되는 불량하거나 유해한 반응의 질환 또는 증상을 지칭한다. 결과는 일반적으로 세포의 기능 장애를 초래하거나, 또는 이로써 파괴되어 기능 장애를 초래하거나, 또는 면역 증상을 발생할 수 있는 기관 또는 조직을 파괴한다.
용어 “키트”와 “제품 포장”은 동의어이다.
용어 “대상”, “대상체” 또는 “환자”는 포유 동물 및 비포유 동물을 포함한다. 포유 동물은 포유류를 포함하지만, 인간, 예컨대 고릴라, 유인원 및 원숭이와 같은 비인간 영장류; 예컨대 소, 말, 염소, 양, 돼지와 같은 농업용 동물; 예컨대 토끼, 개와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비포유류 동물은 새, 물고기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 예에서, 선택된 포유 동물은 인간이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약물 조성물은 투여 후, 특정 질환, 증상 또는 상태를 개선시키고, 특히 심각도를 개선시키는 것을 지칭하며, 발병을 지연시키고, 질환의 진행을 늦추거나, 또는 질환의 지속 시간을 감소시킨다. 고정 투여 또는 임시 투여, 지속 투여 또는 간헐 투여에 관계없이, 투여 상황에 기인하거나 관련될 수 있다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥 주사, 직장, 에어로졸, 비경구 투여, 안부 투여, 폐 투여, 경피 투여, 질 투여, 외이도 투여, 비강 투여 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이 외에, 근육 내 주사, 피하 주사, 정맥 내 주사, 골수 내 주사, 심실 주사, 복강 내 주사, 림프 내 주사, 및 비강 내 주사를 포함하는 비경구 투여를 예로 설명한다.
본 발명의 화합물의 투여 방식은 국소 투여 방식일 수 있다. 특정된 구체적인 실시예에서, 지속성 제제는 이식 투여(예를 들어 피하 또는 근육)되거나 근육을 통해 주사된다. 이 외에, 다른 하나의 구체적인 실시예에서, 약물은 표적 약물 투여 시스템을 통해 투여된다. 예를 들어, 기관의 특이적 항체에 의해 캡슐화된 리포좀이다. 이러한 구체적인 실시예에서, 상기 리포좀은 특정 기관에 선택적으로 가이드되고 흡수된다.
약물 조성물 및 투여량
본문에서 사용되는 구절 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘 또는 스테아린산아연 또는 스테아린산) 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약용 물질, 조성물 또는 매체를 지칭하는 것을 의미하고, 이는 주제 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부에서 다른 하나의 기관 또는 신체의 일부로 휴대하거나 운송하는 것에 관한 것이다. 매 하나의 담체는 제제의 기타 성분과 상용되고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 반드시 “허용 가능”한 것이여야 한다.
용어 “약물 조성물”은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 기타 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 지칭하는 것을 의미한다. “약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 분야에서 일반적으로 생물학적 활성제를 동물(구체적으로 포유 동물)에 전달하기 위한 매체를 허용하는 것을 의미하고, 예컨대 희석제, 방부제, 충진제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미료, 교정제, 방향제, 항세균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제와 같은 (즉) 보조제, 부형제 또는 매체를 포함하며, 이는 투여 방식 및 제형의 특성에 따라 결정된다.
본 발명의 약용 조성물은 치료 유효량의 임의의 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 조제된 한가지 또는 여러 가지 본 발명의 화합물, 및 임의의 한가지 또는 여러 가지 기타 치료제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하여 임의의 상기 용도에 사용될 수 있고, 예를 들어, 정제, 환약, 분말제, 과립제, 엘릭서, 팅크, 현탁액(나노 현탁액, 마이크로 현탁액, 분무 건조 분산액), 시럽 및 에멀젼과 같은 경구; 설하; 협측; 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 흉골 내 주사 또는 주입 기술(예를 들어, 무균 주사 가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액의 형태)과 같은 비경구 투여; 흡입 스프레이와 같은 비강막으로의 투여를 포함하는 비강 투여; 크림제 또는 연고제 형태인 국소 투여; 또는 좌약 형태와 같은 직장 투여이다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 실천에 따라 선택된 약물 담체를 사용하여 투여된다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 인식 범위 내에서 많은 요인에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체를 조제할 수 있다. 이러한 요인은, 조제된 활성제의 유형 및 성질; 활성제를 함유하는 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 예상 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약용 담체는 수성 및 비수성 액체 매체 및 다양한 고체 및 반고체 제형을 포함한다.
상기 담체는 활성제 외의 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 상기 기타 성분은 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지하는 다양한 원인으로 제제에 포함되며, 예를 들어, 안정화 활성제, 접착제 등이다. 적합한 약용 담체 및 담체의 선택에 관한 요인의 설명은 쉽게 획득할 수 있는 여러 출처를 참조할 수 있고, 예를 들어, Allen L.V.Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press이다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여량 방법은 공지된 요인에 따라 결정되고, 예를 들어, 구체적인 약제의 약력학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질과 정도; 동시 치료 유형; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 예상 효과이다. 일반적인 지침에 따르면, 지정된 효과에 사용될 경우, 각 활성 성분의 일일 경구 투여량은 약 0.001mg/일에서 약 10 내지 5000mg/일이여야 하고, 바람직하게는 약 0.01mg/일에서 약 1000mg/일이여야 하며, 가장 바람직하게는 약 0.1mg/일에서 약 250mg/일이여야 한다. 일정한 속도로 주입하는 동안, 가장 바람직한 정맥 내 투여량은 약 0.01mg/kg/분 내지 약 10mg/kg/분이여야 한다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 1일 2회, 3회 또는 4회 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 화합물은 일반적으로 예상 투여 형태(예를 들어, 경구 정제, 캡슐제, 엘릭서 및 시럽제)에 근거하여 적절하게 선택되고 통상적인 약학 실천에 부합되는 적합한 약물 희석제, 부형제 또는 담체(본문에서 약물 담체라고 총칭함)의 혼합물 형태로 투여된다.
투여에 적합한 제형(약물 조성물)은 투여 단위당 약 1mg 내지 약 2000mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 의약 조성물에서, 활성 성분은 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량％의 양으로 존재한다.
경구 투여용 전형적인 캡슐제는 적어도 하나의 본 발명의 화합물(250mg), 유당(75mg) 및 스테아린산마그네슘(15mg)을 함유한다. 상기 혼합물은 60메쉬 스크린을 통과하고, 1호 젤라틴 캡슐로 포장된다.
전형적인 주사 가능한 제제는 다음과 같이 제조될 수 있다. 무균 방식으로 적어도 하나의 본 발명의 화합물(250mg)을 병에 배치하고, 무균 방식으로 동결 건조 및 밀봉시킨다. 사용을 위해, 병의 내용물을 2mL의 생리 식염수와 혼합하여 주사 가능한 제제를 생성한다.
본 발명의 범위는 (단독으로 또는 약물 담체와 조합) 치료 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약물 조성물을 포함한다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 본 발명의 기타 화합물과 조합하여 사용되거나 하나 또는 여러 가지 기타 치료제(예를 들어, 항암제 또는 기타 약학적 활성 물질)와 조합하여 사용될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 통상적인 방법으로 본 발명의 화합물(적합한 수화 형태로 사용될 수 있음) 및/또는 본 발명의 약물 조성물을 약용 투여량 형태로 조제한다.
본 발명의 약물 조성물에서의 활성 성분의 실제 투여량 수준을 변화시킴으로써, 특정 환자의 예상하는 치료 응답, 조성 및 투여 방식에 효과적이고 환자에게 독성이 없는 활성 성분의 양을 획득할 수 있다.
선정된 투여량 수준은 여러 가지 요인에 따라 결정되고, 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성; 투여 경로; 투여 시간; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 흡수 속도 및 정도; 치료의 지속 시간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질; 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 상태 및 이전 병력과 같은 의학 분야에 공지된 요인을 포함한다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 유효량의 필요한 약물 조성물을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 예상하는 치료 효과를 달성하기 위해, 의사 또는 수의사는 필요한 수준보다 낮은 수준에서 약물 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 경쟁을 시작하고, 예상하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 점차적으로 증가할 수 있다. 일반적으로, 적합한 일일 투여량의 본 발명의 화합물은 치료 효과를 효과적으로 생성하는 최저 투여량의 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 요인에 따라 결정된다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥 내, 뇌실 내 및 피하 투여량의 범위는 약 0.01 내지 약 50mg/kg체중/일이다. 필요할 경우, 활성 화합물의 유효 일일 투여량은 선택적으로 단위 투여 형태로 하루 동안 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 하위 투여량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 약물은 1일 1회 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 약물 제제(조성물)의 형태로 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
키트/제품 포장
상기 적응증의 치료에 사용하기 위해, 키트/제품 포장도 여기서 설명한다. 이러한 키트는 컨베이어, 약품 백 또는 용기 박스로 구성될 수 있고, 용기 박스는 바이알, 시험관 및 유사체와 같은 여러 가지 격자로 구분되어 하나 또는 여러 가지 용기를 수용할 수 있으며, 매 하나의 용기는 상기 방법의 단일 성분을 포함한다. 적합한 용기는 병, 바이알, 주사기 및 시험관 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 허용 가능한 재료로 제조된다.
예를 들어, 용기에는 여기서 설명되는 하나 또는 여러 가지 화합물이 있을 수 있고, 화합물은 약물 성분의 형태로 존재할 수 있거나, 본문에서 설명되는 기타 성분과의 혼합물로 존재할 수 있다. 용기는 하나의 무균 배출구(예를 들어, 용기는 정맥 주입 백 또는 병일 수 있고, 병마개는 피하 주사기 바늘로 뚫을 수 있음)를 가질 수 있다. 이러한 키트는 화합물, 및 본문에서 설명되는 사용 방법의 설명, 라벨 또는 작업 지침을 포함할 수 있다.
하나의 전형적인 키트는 하나 또는 여러 가지 용기를 포함할 수 있고, 상업적 홍보 및 화합물 사용에 대한 사용자의 요구에 적응하기 위하여 매 하나의 용기에는 하나 또는 여러 가지 재료(예컨대 시약, 농축 모액, 및/또는 기계일 수 있음)가 포함될 수 있다. 이러한 재료는 버퍼, 희석액, 필터, 바늘, 주사기, 컨베이어, 백, 용기, 병 및/또는 시험관을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않고, 내용물 목록 및/또는 사용 설명서가 첨부되어 있으며, 내장 포장에도 설명서가 첨부되어 있다. 전체 세트의 설명서도 포함되어야 한다.
라벨은 용기에 표시되거나 용기와 밀접하게 관련될 수 있다. 라벨이 용기에 나타나는 것은 라벨 문자, 숫자 또는 기타 특징이 용기에 접착되거나, 캐스팅되거나, 새겨진 것을 지칭하고; 또한 라벨은 제품 삽입 페이지와 같은 여러 가지 용기가 있는 용기 박스 또는 배송 박스에 나타날 수 있다. 하나의 라벨은 내용물의 특정 치료 용도를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 라벨은 또한 상기 방법에서 설명된 바와 같이 내용물의 사용 설명을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 설명된 모든 특징(임의의 상기 청구범위, 요약 및 도면을 포함), 및/또는 임의의 방법 또는 과정에 관련된 모든 단계는 일부 특징 또는 단계가 동일한 조합에서 서로 배타적이지 않는 한, 모두 임의의 하나의 조합으로 존재할 수 있다.
본 발명에서 언급된 상기 특징, 또는 실시예에서 언급된 특징은 선택적으로 조합될 수 있다. 본안의 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조성물 형태와 조합하여 사용될 수 있고, 명세서에 개시된 각 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공할 수 있는 임의의 대체성 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 달리 명시되지 않는 한, 개시된 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
아래 구체적인 실시예와 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 이하 실시예에서 구체적인 조건을 나타내지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 별도의 설명이 없는 한, 모든 백분율, 비율, 비례, 또는 부수는 중량 기준이다.
본 발명의 중량-부피 백분율의 단위는 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 100ml의 용액에서 용질의 중량을 지칭한다. 달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용되는 모든 전문적이고 과학적인 용어는 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 의미와 동일하다. 이 외에, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에서 설명되는 바람직한 실시형태 및 재료는 시범적인 목적으로만 사용된다.
구체적인 실시예
제조 경로를 포함하지 않는 경우, 관련 중간체는 시판되는 것이다(예를 들어, Sigma Aldrich, Alfa에서 유래됨).
일반 과정
더 정제하지 않고 시판되는 시약을 사용한다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker 기기에서 500MHz로 기록된다. 화학적 변위값은 백만분율, 즉 δ값으로 표시된다. 이하 NMR신호에 사용되는 다중성을 약칭한다. s=단일 피크, brs=넓은 피크, d=이중 피크, t=삼중 피크, m=다중 피크. 커플링 상수는 J값으로 나열되고 Hz로 측정된다. NMR 및 질량 분석 결과는 배경 피크에 근거하여 수정된다. 크로마토그래피는 100메쉬 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 가스 압력(플래시 크로마토그래피) 조건 하에서 완성되는 컬럼 크로마토그래피를 지칭한다. 반응을 모니터링하는 TLC는 특정 이동상 및 Merck로부터 유래된 실리카겔F254를 고정상으로 사용하여 수행하는 TLC를 지칭한다.
LC-MS 실험은 이하 조건에서 측정되었다.
기기: Thermo U3000, ALLtech ELSD, MSQ, UV 검출기는 ELSD 및 MSD(유출비 4:1). 컬럼: Waters X-Bridge C-18, 3.5μm, 4.6x50mm; 컬럼 온도: 30℃. 구배[시간(min)/용매B가 A에서의(%)]: 0.00/5.0, 0.70/95, 1.40/95, 1.41/5, 1.50/5. (용매A=물 중 0.01%의 트리플루오로아세트산; 용매B=아세토니트릴 중 0.01%의 트리플루오로아세트산). UV 검출: 214/254/280/300nm; DAD 검출: 200-400nm; 유속: 4mL/min; MS: ESI, 100-1500 m/z
분취형 HPLC는 염기성 방법(아세토니트릴 및 물의 구배, 물 중 10 mM의 탄화수소암모늄)을 사용하고; Thermo U3000 AFC-3000; 컬럼: Globalsil C-18 12 nm, 250×20 mm, 10μm, 또는 동급을 사용하며; 유속: 20 mL/min으로 분리한다.
중간체의 합성
화합물 INT-1 의 제조:
Figure pct00024
2-클로로-5-히드록시벤조산(29.0 g, 168 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 및 아이스 배스 하에서 보란(1.0 M의 테트라히드로푸란 용액, 336 mL)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 실온으로 승온하여 16시간 동안 교반하였다. TLC는 원료가 완전히 소모되었음을 검출하고, 아이스 배스 하에서 더 이상 기포가 나타나지 않을 때까지 반응액에 메탄올을 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 용매를 농축하여 담황색 고체INT-1a(26.6 g, 수율: 99.8%)를 얻었다.
화합물INT-1a(26.6 g, 168 mmol) 및 이미다졸(11.5 g, 169 mmol)을 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 0℃ 조건 하에서 디클로로메탄(100 mL) 용액에 미리 용해된 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(25.5 g, 169 mmol)를 차수를 나누어 넣었다. 혼합물을 30℃로 승온하여 16시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 반응을 퀀칭시키며, 수상을 디클로로메탄으로 추출(100 mL×2)하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 액체INT-1b(33.4 g, 수율: 73%)를 얻었다.
화합물INT-1b(8.0 g, 29.3 mmol)를 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(14.8 g, 147 mmol), 염화마그네슘(5.58 g, 58.6 mmol) 및 파라포름알데히드(8.80 g, 293 mmol)를 차례로 넣었다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃로 가열하고, 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응액에 물(100 mL)을 넣어 희석하고, 포화 시트르산 수용액으로 pH=3 내지 4로 조절한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다(200 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체INT-1c(5.0 g, 수율: 56.7%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
5-클로로메틸-3-시아노피리딘 염산염(3.20 g, 17.0 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 N, N-디이소프로필아민(5.48 g, 42.4 mmol) 및 탄산칼륨(5.86 g, 42.4 mmol)을 넣었다. 10분 동안 교반한 후, 상기 반응액에 INT-1c(4.25 g, 14.1 mmol) 및 요오드화칼륨(234 mg, 1.41 mmol)을 넣었다. 반응액을 아이스 배스 하에서 30분 동안 교반한 후, 50℃로 승온하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아이스 배스 하에서 냉각시키고, 100 mL의 물을 넣은 후 고체가 석출되며, 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 건조시킨 후, 고체 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체INT-1d(5.00 g, 수율: 84.9%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 417.2 (M+H)+.
화합물INT-1d(5.0 g, 12.0 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 에틸렌글리콜(14.9 g, 240 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(228 mg, 1.20 mmol)을 넣은 후, 트리메틸오르토포름염(2.55 g, 24.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아이스 배스 하에서 냉각시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액(50 mL)으로 퀀칭시키며, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체INT-1e(5.50 g, 수율: 99.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 461.2 (M+H)+.
화합물INT-1e(2.20 g, 4.77 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1 M, 7.16 mL)을 넣으며, 반응액을 30℃ 조건 하에서 반시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)로 희석하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 석유 에테르 혼합액(v/v = 3/100, 20 mL)으로 슬러리화하고, 여과하여 담황색 고체INT-1f(1.58 g, 수율: 95.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 347.2 (M+H)+.
화합물INT-1f(1.50 g, 4.33 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, N, N-디이소프로필아민(1.68 g, 13.0 mmol)을 넣으며, 0℃ 및 질소 분위기 하에서 메탄설폰산 무수물(1.51 g, 8.65 mmol)을 넣었다. 다음 N, N-디이소프로필아민(1.68 g, 13.0 mmol) 및 디옥산 염산염(4 M, 1.62 mL)의 디클로로메탄(10 mL) 혼합액을 넣었다. 반응액을 25℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체INT-1g(1.40 g, 수율: 88.6%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 365.2 (M+H)+.
화합물INT-1g(1.36 g, 3.72 mmol), 4-브로모-1H-인다졸(734 mg, 3.72 mmol) 및 탄산칼륨(1.03 g, 7.45 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아이스 배스 하에서 냉각시키고, 100 mL의 물을 넣어 고체를 석출시키며, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키며; 얻은 고체 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체INT-1h(1.08 g, 수율: 55.2%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H); MS (ESI): m/z 525.0 (M+H)+.
화합물INT-1h(1.00 g, 1.90 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 염산(4.0 M의 수용액, 5.0 mL)을 넣었다. 반응액을 30℃ 조건 하에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 담황색 고체INT-1i(900 mg, 수율: 98.2%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 481.0 (M+H)+.
화합물INT-1i(840 mg, 1.74 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르(418 mg, 1.92 mmol) 및 아세트산(209 mg, 3.48 mmol)을 넣으며, 반응액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.48 g, 6.96 mmol)를 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 물(50 mL)을 넣어 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체INT-1j(720 mg, 수율: 60.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 682.1 (M+H)+.
중간체INT-1j(1.00 g, 1.46 mmol), 피나콜 디보로네이트(558 mg, 2.20 mmol), 아세트산칼륨(431 mg, 4.39 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(107 mg, 0.15 mmol)를 디옥산(15 mL)에 혼합하였다. 반응액을 질소 분위기 하에서 90℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 규조토로 여과하며, 100 mL의 에틸아세테이트로 세척하고, 얻은 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 20/1)로 분리하여 담황색 고체INT-1(600 mg, 수율: 56.1%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 730.7 (M+H)+.
화합물 INT-2 의 제조:
Figure pct00025
(S)-5-히드록시메틸-2-피롤리돈(10.0 g, 86.9 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(200 mL)에 용해시키고, 프탈이미드(12.8 g, 86.9 mmol) 및 트리페닐포스핀(34.2 g, 130 mmol)을 넣었다. 아이스 배스 조건 및 질소 분위기 하에서 반응액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(26.4 g, 130 mmol)를 적가하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 하룻밤 교반하고, 생성된 침전물을 여과하며, 건조하여 백색 고체INT-2a(11.4 g, 수율: 53.7%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 245.1 (M+H)+.
화합물INT-2a(1.0 g, 4.09 mmol)를 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 80%의 히드라진 수화물(512 mg, 8.19 mmol)을 넣었다. 반응액을 85℃로 가열하여 2시간 동안 교반하고, 반응이 실온으로 냉각된 후, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축한 후 디클로로메탄(50 mL)을 넣고, 여과하여 얻은 여과액을 추가로 진공 농축한 후 황색 오일상 액체INT-2(430 mg, 수율: 92.0%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H).
화합물 INT-3 의 제조:
Figure pct00026
4-포르밀벤젠보론산피나콜에스테르(4.50 g, 19.4 mmol) 및 1,3-디브로모-2-클로로벤젠(10.5 g, 38.8 mmol)을 디옥산 및 물(60 mL, v/v=5/1)의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(8.04 g, 58.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.42 g, 1.94 mmol)를 넣었다. 반응액을 질소 분위기 하에서 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(200 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(200 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 4/1)로 분리하여 백색 고체INT-3a(3.7 g, 수율: 64.6%)를 얻었다.
화합물INT-3a(1.00 g, 3.38 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 순차적으로 화합물INT-2(541 mg, 4.74 mmol) 및 아세트산(203 mg, 3.38 mmol)을 넣었다. 얻은 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.87 g, 13.5 mmol)를 넣었다. 얻은 반응액을 실온에서 하룻밤 추가로 교반하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액(50 mL)으로 반응을 퀀칭시키며, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×3). 유기상을 병합하고, 순차적으로 물(100 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 황색 고체INT-3b(1.41 g, 수율: 99.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 393.3 (M+H)+.
화합물INT-3b(1.41 g, 3.58 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(725 mg, 7.16 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(860 mg, 3.94 mmol)를 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고; 얻은 유기상을 순차적으로 물(100 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 20/1)로 분리하여 백색 고체INT-3(1.55 g, 수율: 87.6%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI): m/z 493.3 (M+H)+.
화합물 INT-4 의 제조:
Figure pct00027
1,3-디브로모-2-톨루엔으로부터 출발하고, 화합물INT-3의 합성 방법을 참조하여 백색 고체INT-4를 얻을 수 있다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 7H), 4.53 (s, 2H), 4.05 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI): m/z 473.4 (M+H)+.
화합물 INT-5 의 제조:
Figure pct00028
화합물INT-3a(1.50 g, 5.08 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 순차적으로 (R)-3-히드록시피롤리딘 염산염(1.88 g, 15.2 mmol) 및 무수 아세트산나트륨(1.25 g, 15.2 mmol)을 넣었다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.31 g, 20.3 mmol)를 넣고, 반응액을 실온에서 계속하여 2시간 동안 추가로 교반하며; 포화 탄산수소 나트륨 수용액(100 mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 20/1)로 분리하여 담황색 고체INT-5(1.60 g, 수율: 80.6%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 366.1 (M+H)+.
화합물 INT-6 의 제조:
Figure pct00029
4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물INT-1의 마지막 단계 Suzuki 붕소 에스테르화 반응을 참조하여 화합물INT-6a를 얻었다.
화합물INT-6a로부터 출발하고, 화합물INT-3의 합성 방법을 참조하여 화합물INT-6을 얻을 수 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 9H). MS (ESI): m/z 523.2 (M+H)+.
화합물 INT-7 의 제조:
Figure pct00030
중간체INT-1i(1.00 g, 2.08 mmol), 피나콜 디보로네이트(635 mg, 2.50 mmol), 아세트산칼륨(612 mg, 6.24 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(152 mg, 0.21 mmol)를 디옥산(20 mL) 용액에 혼합하고, 반응액을 질소 분위기 하에서 90℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하며, 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트(100 mL)로 추가로 세척하며; 얻은 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 1/1)로 분리하여 담황색 고체INT-7a(940 mg, 수율: 85.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 529.2 (M+H)+.
화합물INT-7a(96.4 mg, 0.18 mmol) 및 화합물INT-3(75.0 mg, 0.15 mmol)을 디옥산 및 물(11 mL, v/v=10/1)의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(63.0 mg, 0.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(11.1 mg, 0.015 mmol)를 넣으며, 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 다음 물(50 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 95/5)로 분리하여 담황색 고체INT-7(120 mg, 수율: 96.9%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 815.2 (M+H)+.
화합물 INT-8 의 제조:
Figure pct00031
화합물INT-1c 및 요오드메탄로부터 출발하고, INT-1i의 합성을 참조하여 화합물INT-8b를 얻었다. MS (ESI): m/z 379.1 (M+H)+.
화합물INT-8b로부터 출발하고, 화합물INT-7의 합성을 참조하여 화합물INT-8c 및 화합물INT-8을 얻었다. 이들의 스펙트럼 정보는 다음과 같다.
INT-8c: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H),7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.42 (s, 12H); MS (ESI): m/z 427.3 (M+H)+.
INT-8: MS (ESI): m/z 713.5 (M+H)+.
화합물 INT-9 의 제조:
Figure pct00032
화합물INT-8c 및 화합물INT-6으로부터 출발하고, 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물INT-9를 얻었다. MS (ESI): m/z 743.6 (M+H)+.
화합물 INT-10 의 제조:
Figure pct00033
3-브로모-2-클로로페놀로부터 출발하고, 화합물INT-7a의 합성 방법을 참조하여 화합물INT-10a를 얻었다. MS (ESI): m/z 253.3 (M-H)-.
화합물INT-10a 및 6-클로로-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데히드로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성 방법을 참조하여 화합물INT-10b를 얻었다. MS (ESI): m/z 262.0 (M-H)-.
화합물INT-10b(500 mg, 1.90 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, N, N-디이소프로필아민(490 mg, 3.80 mmol)을 넣으며, 아이스 배스에서 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(804 mg, 2.85 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 점차적으로 실온으로 승온하고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 50 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(30 mL×2). 유기상을 병합하고, 50 mL의 포화 식염수으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 주황색 오일상 물질INT-10(482 mg, 수율: 64.2%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 396.2 (M+H)+.
화합물 INT-11 의 제조:
Figure pct00034
25℃ 조건 하에서, (R)-1-Boc-3-카르복시피롤리딘(1.00 g, 4.65 mmol), 요오드메탄(1.00 g, 7.05 mmol) 및 탄산칼륨(2.00 g, 14.5 mmol)이 용해된 N’N-디메틸포름아미드(3 mL) 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 다음 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며(50 mL×2); 유기상을 병합하고, 50 mL의 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 황색 오일상 물질INT-11a(1.00 g, 수율: 93.9%)를 얻었다.
화합물INT-11a(1.00 g, 4.36 mmol)가 용해된 디클로로메탄(2 mL) 용액에 염산(4 M의 1,4-디옥산 용액, 5 mL)을 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 반응액을 농축한 후 황색 고체INT-11(700 mg, 수율: 96.9%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H).
화합물 INT-12 의 제조:
Figure pct00035
화합물INT-8c 및 화합물INT-5로부터 출발하고, 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물INT-12를 얻었다. MS (ESI): m/z 586.4 (M+H)+.
화합물 INT-13 의 제조:
Figure pct00036
아이스 배스 조건 하에서, 염화티오닐(11.7 g, 98.6 mmol)을 2-히드록시-4-메틸벤조산(5.0 g, 32.9 mmol)이 용해된 메탄올(20 mL) 용액에 넣고; 반응액을 65℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물에 에틸아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 넣으며; 유기상을 포화 탄산수소 나트륨 용액(100 mL), 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 황색 오일상 물질INT-13a(5.25 g, 수율: 96.1%)를 얻었다.
화합물INT-13a(5.25 g, 31.6 mmol)가 용해된 N, N-디메틸포름아미드(30 mL)에 요오드메탄(5.83 g, 41.1 mmol) 및 탄산칼륨(8.73 g, 63.2 mmol)을 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물에 에틸아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 넣으며; 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 황색 오일상 물질INT-13b(5.6 g, 수율: 98.4%)를 얻었다.
화합물INT-13b(1.0 g, 5.55 mmol)가 용해된 메탄올(15 mL) 용액에 은 트리플루오로메탄설포네이트(1.57 g, 6.10 mmol) 및 요오드(1.55 g, 6.10 mmol)를 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 다음 여과하고, 여과액을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석하며, 아황산나트륨 수용액(5% w/w, 50 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 주황색 고체INT-13(1.6 g, 수율: 94.2%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI): m/z 306.9 (M+H)+.
화합물 INT-14 의 제조:
Figure pct00037
염화티오닐(185 mg, 1.55 mol)을 트랜스-(N-Boc-4-아미노시클로헥실)아세트산(100 mg, 0.39 mmol)이 용해된 메탄올(3 mL) 용액에 넣고; 반응액을 70℃ 조건 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 백색 고체INT-14(70 mg, 수율: 86.7%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 7.92 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 2H).
화합물 INT-15 의 제조:
Figure pct00038
아이스 배스 조건 하에서, 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드(1.10 g, 4.98 mmol)가 용해된 메탄올(10 mL) 용액에 한 방울씩 나트륨 메톡사이드(5.4 M의 메탄올 용액, 1.11 mL)를 적가하고; 반응액을 동일한 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 염산(1 M의 수용액, 12 mL)으로 퀀칭시키고 10분 동안 교반하며; 얻은 용액을 물(100 mL)로 추가로 희석하고, 에틸아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 10/1)로 정제하여 백색 고체INT-15a(660 mg, 수율: 56.9%) 및 백색 고체INT-15b(204 mg, 수율: 16.7%)를 얻었다.
화합물INT-15a: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.36 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
화합물INT-15b: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.42 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.90 (s, 6H).
화합물INT-15a로부터 출발하고, 화합물INT-6의 합성 방법을 참조하여 화합물INT-15를 얻을 수 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 9H); MS (ESI): m/z 541.5 (M+H)+.
화합물 INT-16 의 제조:
Figure pct00039
화합물INT-8c 및 화합물INT-15로부터 출발하고, 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물INT-16을 얻었다. MS (ESI): m/z 761.7 (M+H)+.
화합물 INT-17 의 제조:
Figure pct00040
110℃ 조건 하에서, S-2-아미노아디프산(5 g, 31 mmol)이 용해된 아세트산 및 물(25 mL, v/v = 1/4)의 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 얻은 잔여물을 에탄올에 용해시키고; 여기서 반응이 완료되지 않은 출발 원료는 에탄올에 의해 용해되지 않는다. 에탄올 여과액을 농축한 후 백색 고체INT-17a(3 g, 수율: 67.6%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 142.1 (M-H)-
화합물INT-17a로부터 출발하고, 화합물INT-13a의 합성 방법을 참조하여 무색 오일상 물질INT-17b을 얻을 수 있다.
0℃ 조건 하에서, 수소화붕소나트륨(433 mg, 11.5 mmol)을 화합물INT-17b(450 mg, 2.9 mmol)이 용해된 에탄올(10 mL) 용액에 넣고; 얻은 혼합액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 소량의 아세트산을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 얻은 반응액을 농축한 후 얻은 잔여물을 디클로로메탄로 용해시켰다. 유기상을 소량의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 무색 오일상 물질INT-17c(369 mg, 수율: 99.8%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 130.2 (M+H)+.
화합물INT-17c로부터 출발하고, 화합물INT-2의 합성 방법을 참조하여 담황색 오일상 물질INT-17을 얻을 수 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.75 (brs, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 2H).
화합물 INT-18 의 제조:
Figure pct00041
화합물INT-15a로부터 출발하고, 화합물INT-1의 마지막 단계 Suzuki 붕소 에스테르화 반응 및 화합물INT-3a의 합성 방법을 참조하여 화합물INT-18a를 얻을 수 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
화합물INT-18a로부터 출발하고, 화합물INT-1의 마지막 단계 Suzuki 붕소 에스테르화 반응을 참조하여 화합물INT-18을 얻을 수 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI): m/z 391.7 (M+H)+.
실시예 화합물의 합성
실시예1:
Figure pct00042
화합물INT-1 및 화합물INT-5로부터 출발하고, 화합물INT-7의 합성을 참조하여 화합물1a를 얻었다. MS (ESI): m/z 889.9 (M+H)+.
화합물1a(20 mg, 0.022 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 넣으며, 반응액을 25℃ 조건 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체1(6.5 mg, 수율: 37.4%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 2H), 5.11 - 5.05 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 777.8 (M+H)+.
실시예2:
Figure pct00043
화합물INT-1 및 화합물INT-4로부터 출발하고, 화합물1의 합성을 참조하여 화합물2를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.5, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 784.3 (M+H)+.
실시예3:
Figure pct00044
화합물INT-1 및 화합물INT-3a로부터 출발하고, 화합물INT-7의 합성을 참조하여 화합물3a를 얻었다. MS (ESI): m/z 818.4 (M+H)+.
화합물3a 및 모르폴린으로부터 출발하고, 화합물INT-3b의 합성 과정의 환원 아민화 단계를 참조하여 화합물3b를 얻었다. MS (ESI): m/z 889.9 (M+H)+.
화합물3b로부터 출발하고, 화합물1의 합성에서의 마지막 단계 탈Boc보호 단계를 참조하여 화합물3을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 7H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 4H); MS (ESI): m/z 777.6 (M+H)+.
실시예4:
Figure pct00045
화합물3a 및 N-메틸에탄올아민으로부터 출발하고, 화합물3의 합성을 참조하여 화합물4를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI): m/z 765.7 (M+H)+.
실시예5:
Figure pct00046
화합물3a 및 에탄올아민으로부터 출발하고, 화합물3의 합성을 참조하여 화합물5를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 751.4 (M+H)+.
실시예6:
Figure pct00047
화합물INT-3a 및 N-메틸에탄올아민으로부터 출발하고, 화합물INT-3b의 합성에서의 환원 아민화 단계를 참조하여 화합물6a를 얻었다. MS (ESI): m/z 354.2 (M+H)+.
아이스 배스 조건 하에서, 화합물6a(207 mg, 0.58 mmol)가 용해된 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 순차적으로 N, N-디이소프로필아민(226 mg, 1.75 mmol) 및 메탄설폰산 무수물(203 mg, 1.17 mmol)을 넣었다. 반응액을 아이스 배스 조건 하에서 반시간 동안 교반한 후 25℃로 승온하고, 동일한 온도에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣어 희석하고, 수상을 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 병합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 화합물6b를 얻었다. 아이스 배스 조건 및 질소 분위기 하에서, (R)-(-)-3-히드록시테트라히드로푸란(103 mg, 1.17 mmol)이 용해된 테트라히드로푸란(5 mL)에 수소 나트륨(등유 중 60% w/w, 46.8 mg)을 넣고; 반응액을 아이스 배스 조건 하에서 반시간 동안 교반한 후, 상기 얻은 화합물6b를 넣었다. 얻은 반응액을 50℃로 승온하여 하룻밤 교반하고; 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물(20 mL)로 퀀칭시키며, 수상을 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고; 병합된 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 15/1)로 분리하여 황색 오일상 물질6c(110 mg, 수율: 44.4%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 424.3 (M+H)+.
화합물INT-1 및 화합물6c로부터 출발하고, 화합물1의 합성을 참조하여 화합물6을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI): m/z 835.7 (M+H)+.
실시예7:
Figure pct00048
아이스 배스 조건 하에서, 화합물INT-3(200 mg, 0.40 mmol)이 용해된 테트라히드로푸란(2 mL)에 수소 나트륨(등유 중 60% w/w, 32.4 mg)을 넣고, 반응액을 아이스 배스 조건 하에서 계속하여 반시간 동안 교반하였다. 다음 실온 조건 하에서, 반응액에 요오드메탄(86 mg, 0.61 mmol)을 넣고; 얻은 반응액을 실온 조건 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)로 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하며; 병합된 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 10/1)로 분리하여 황색 오일상 물질7a(200 mg, 수율: 97%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 507.4 (M+H)+.
화합물INT-1 및 화합물7a로부터 출발하고, 화합물1의 합성을 참조하여 화합물7을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 5H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.6 (M+H)+.
실시예8:
Figure pct00049
화합물INT-1 및 화합물INT-6으로부터 출발하고, 화합물1의 합성을 참조하여 화합물8을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 834.7 (M+H)+.
실시예 9:
Figure pct00050
화합물INT-1 및 1,3-디브로모-2-클로로벤젠으로부터 출발하고, 화합물INT-7의 합성에서의 마지막 단계 Suzuki반응을 참조하여 화합물9a를 얻었다. MS (ESI): m/z 792.6 (M+H)+.
화합물9a로부터 출발하고, 화합물INT-7a의 합성을 참조하여 화합물9b를 얻었다. MS (ESI): m/z 840.6 (M+H)+.
화합물9b 및 2-브로모-5-알돌피리딘으로부터 출발하고, 화합물INT-7의 합성에서의 마지막 단계 Suzuki반응을 참조하여 화합물9c를 얻었다. MS (ESI): m/z 819.4 (M+H)+.
화합물9c 및 화합물INT-2로부터 출발하고, 화합물INT-3b의 합성에서의 환원 아민화 단계를 참조하여 화합물9d를 얻었다. MS (ESI): m/z 917.8 (M+H)+.
화합물9d로부터 출발하고, 화합물1의 합성에서의 마지막 단계 탈Boc단계를 참조하여 화합물9를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 3.99 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.55 (m, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.8 (M+H)+.
실시예10:
Figure pct00051
화합물9b 및 5-브로모-2-피리딘카르복스알데히드로부터 출발하고, 화합물9의 합성을 참조하여 화합물10을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.44 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.3 (M+H)+.
실시예11:
Figure pct00052
화합물9b 및 4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물9의 합성을 참조하여 화합물11을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H); MS (ESI): m/z 834.7 (M+H)+.
실시예12:
Figure pct00053
4-포르밀벤젠보론산피나콜에스테르 및 1,3-디브로모-2-플루오로벤젠으로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물12a를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
화합물12a, 화합물INT-2 및 화합물INT-1로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물12를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 788.3 (M+H)+.
실시예13:
Figure pct00054
4-포르밀벤젠보론산피나콜에스테르 및 2,6-디브로모-벤조니트릴로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물13a를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
화합물13a, 화합물INT-2 및 화합물INT-1로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물13을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 3.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+.
실시예14:
Figure pct00055
4-포르밀벤젠보론산피나콜에스테르 및 1-브로모-3-요오도벤젠으로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물14a를 얻었다.
화합물14a, 화합물INT-2 및 화합물INT-1로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물14를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 4H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
실시예15:
Figure pct00056
실온 조건 하에서, 3-브로모-4-클로로아닐린(2.06 g, 9.98 mmol)을 황산(25% w/w의 수용액, 40 mL)에 용해시키고, 반시간 동안 교반한 후; 반응액을 -5℃로 냉각시키며, 아질산나트륨(826 mg, 12.0 mmol)이 미리 용해된 수(10 mL)용액을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 -5℃ 조건 하에서 한시간 동안 추가로 교반한 후; 요오드화칼륨(3.31 g, 20.0 mmol)이 미리 용해된 에틸아세테이트 및 물의 혼합 용액(50 mL, v/v = 3/2)을 적가하고, 적가 과정에서 반응 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지하였다. 수상을 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추가로 추출하고, 유기상을 병합하며 순차적으로 포화 티오황산나트륨 용액(100 mL×2) 및 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체15a(2.05g, 수율: 64.7%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
4-포르밀벤젠보론산피나콜에스테르(439 mg, 1.89 mmol) 및 화합물15a(500 mg, 1.58 mmol)를 디옥산 및 물(10 mL, v/v=4/1)의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산수소나트륨(397 mg, 4.73 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(58 mg, 0.079 mmol)를 넣었다. 반응액을 질소 분위기 하에서 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 10/1)로 분리하여 황색 오일상 물질15b (271 mg, 수율: 58.2%)을 얻었다.
화합물15b, 화합물INT-2 및 화합물INT-1로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물15를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 5H), 7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 804.7 (M+H)+.
실시예16:
Figure pct00057
실온 조건 하에서, 3-브로모-4-메틸아닐린(584 mg, 3.14 mmol)이 용해된 N, N-디메틸포름아미드(3 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(419 mg, 3.14 mmol)를 넣고; 반응액을 80℃로 승온하며, 이 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 10/1)로 분리하여 백색 고체16a(292 mg, 수율: 42.2%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
4-포르밀벤젠보론산피나콜에스테르 및 화합물16a로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물16b를 얻었다.
실온 조건 하에서, 화합물16b(100 mg, 0.41 mmol)이 용해된 아세토니트릴(1 mL) 용액에 tert-부틸아질산염(50 mg, 0.49 mmol) 및 브롬화제1구리(91 mg, 0.63 mmol)를 넣고; 반응액을 60℃로 승온하며, 이 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(20 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 10/1)로 분리하여 백색 고체16c(28 mg, 수율: 22.2%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.09 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).
화합물16c, 화합물INT-2 및 화합물INT-1로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물16을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.88 (m, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.5 (M+H)+.
실시예17:
Figure pct00058
3-브로모-4-클로로아닐린로부터 출발하고, 화합물16의 합성을 참조하여 화합물17을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.88 (m, 1H), 8.85 - 8.76 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 838.2 (M+H)+.
실시예18:
Figure pct00059
4-브로모페네틸로부터 출발하고, 화합물INT-7a의 합성을 참조하여 화합물18a를 얻었다. MS (ESI): m/z 249.1 (M+H)+.
화합물18a 및 1,3-디브로모-2-톨루엔으로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물18b를 얻었다. MS (ESI): m/z 311.0 (M+H)+.
화합물18b로부터 출발하고, 화합물6b의 합성을 참조하여 화합물18c를 얻었다. MS (ESI): m/z 389.0 (M+H)+.
50℃ 조건 하에서, 화합물18c(290 mg, 0.74 mmol), (R)-3-히드록시피롤리딘 염산염(138 mg, 1.12 mmol) 및 탄산세슘(727 mg, 2.23 mmol)이 혼합된 아세토니트릴(10 mL) 용액을 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(30 mL×2). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 10/1)로 분리하여 황색 오일상 물질18d(140 mg, 수율: 49.0%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 380.2 (M+H)+.
화합물18d 및 화합물INT-1로부터 출발하고, 화합물1의 합성을 참조하여 화합물18을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.08 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.57 - 1.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 791.5 (M+H)+.
실시예19:
Figure pct00060
4-브로모페닐프로판올로부터 출발하고, 화합물18의 합성을 참조하여 화합물19를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.7 (M+H)+.
실시예20:
Figure pct00061
25℃ 조건 하에서, N-클로로숙신이미드(639 mg, 4.78 mmol)를 2,6-디브로모아닐린(1.00 g, 3.99 mmol)이 용해된 아세토니트릴(20 mL) 용액에 차수를 나누어 넣고; 얻은 반응액을 동일한 온도 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 넣고, 고체가 석출되며; 얻은 고체를 물로 추가로 세척하고, 건조시킨 후 백색 고체20a(1.10 g, 수율: 96.7%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 2H), 5.48 (s, 2H).
화합물20a로부터 출발하고, 화합물16c의 합성을 참조하되, 여기서 브롬화제1구리를 염화제1구리로 대체하여 화합물20b를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 2H).
화합물20b로부터 출발하고, 화합물12의 합성을 참조하여 화합물20을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.88 (m, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 7H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 838.3 (M+H)+.
실시예21:
Figure pct00062
25℃ 조건 하에서, N-브로모숙신이미드(6.28 g, 35.3 mmol)를 5-클로로-2-메틸아닐린(2.00 g, 14.1 mmol)이 용해된 아세토니트릴(30 mL) 용액에 차수를 나누어 넣고; 얻은 반응액을 동일한 온도 하에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×3). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(200 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 진홍색 고체21a(4.00 g, 수율: 94.6%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.27 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
25℃ 조건 및 질소 분위기 하에서, tert-부틸아질산염(3.91 g, 33.4 mmol)을 화합물21a(4.00 g, 13.4 mmol)가 용해된 에탄올(30 mL) 용액에 천천히 적가하고; 반응액을 50도 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 농축하고, 얻은 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체21b(2.1 g, 수율: 55.3%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
화합물21b로부터 출발하고, 화합물12의 합성을 참조하여 화합물21을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.8 (M+H)+.
실시예22:
Figure pct00063
화합물INT-7 및 tert-부틸글리신으로부터 출발하고, 화합물INT-1j의 합성에서의 환원 아민화 및 화합물1의 합성에서의 탈Boc보호기 단계를 참조하여 화합물22를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 774.7 (M+H)+.
실시예23:
Figure pct00064
화합물INT-7 및 세린이소프로필에스테르로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물23을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 846.7 (M+H)+.
실시예24:
Figure pct00065
화합물INT-7 및 에탄올아민으로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물24를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 8H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 760.6 (M+H)+.
실시예25:
Figure pct00066
화합물INT-7 및 프롤린tert-부틸에스테르로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물25를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 5H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 4H); MS (ESI): m/z 814.8 (M+H)+.
실시예26:
Figure pct00067
화합물INT-1j로부터 출발하고, 화합물INT-1j의 합성에서의 환원 아민화 및 화합물INT-1의 합성에서의 붕소에스테르화 단계를 참조하여 화합물26b를 얻었다. MS (ESI): m/z 744.6 (M+H)+.
화합물26b 및 화합물INT-3으로부터 출발하고, 화합물1의 합성을 참조하여 화합물26을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.8 (M+H)+.
실시예27:
Figure pct00068
화합물INT-7로부터 출발하고, 화합물1의 합성 과정에서의 탈Boc보호기 단계를 참조하여 화합물27a를 얻었다. MS (ESI): m/z 715.5 (M+H)+.
25℃ 조건 하에서, 화합물27a(45 mg, 0.054 mmol)가 용해된 N’N-디메틸포름아미드(2 mL)에 (R)-3-히드록시피롤리딘 염산염(21 mg, 0.14 mmol) 및 N, N-디이소프로필아민(70 mg, 0.54 mmol)을 넣고; 얻은 반응액을 동일한 온도 하에서 한시간 동안 교반하였다. 다음 소듐 트리아세테이트 보로하이드라이드(58 mg, 0.27 mmol)를 넣고, 반응액을 25℃ 조건 하에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고; 에틸아세테이트(15 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체27(10 mg, 수율: 22.6%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 9H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 4H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 814.8 (M+H)+.
실시예28:
Figure pct00069
화합물INT-7a, 화합물INT-6 및 세린이소프로필에스테르로부터 출발하고, 화합물INT-7 및 화합물23의 합성을 참조하여 화합물28을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.28 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 876.2 (M+H)+.
실시예29:
Figure pct00070
화합물INT-10, 화합물INT-2, 화합물INT-7a 및 에탄올아민으로부터 출발하고, 화합물INT-3, 화합물INT-7 및 화합물23의 합성을 참조하여 화합물29를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 791.6 (M+H)+.
실시예30:
Figure pct00071
화합물INT-8 및 O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물30을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.5 (M+H)+.
실시예31:
Figure pct00072
화합물INT-8 및 (R)-(-)-4-아미노-3-히드록시부티르산으로부터 출발하고, 화합물27의 합성을 참조하여 화합물31을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 716.7 (M+H)+.
실시예32:
Figure pct00073
화합물INT-8 및 tert-부틸글리신으로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물32를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 672.6 (M+H)+.
실시예33:
Figure pct00074
화합물INT-8 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물INT-5의 합성을 참조하여 화합물33a를 얻었다. MS (ESI): m/z 826.7 (M+H)+.
25℃ 조건 하에서, 화합물33a(90 mg, 0.11 mmol)가 용해된 메탄올 및 물(9 mL, v/v=8/1)이 용해된 혼합 용액에 수산화리튬(10 mg, 0.42 mmol)을 넣고; 반응액을 동일한 온도 하에서 한시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 포화 염화암모늄을 넣어 희석하고, 수상을 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하며; 유기상을 병합하여 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 혼합 용액(4 mL, v/v=3/1)에 용해시키고, 25℃ 조건 하에서 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체33(10.3 mg, 수율: 23.5%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
실시예34:
Figure pct00075
(R)-1-Boc-3-카르복시피롤리딘로부터 출발하고, 화합물INT-11의 합성을 참조하여 화합물34a를 얻었다.
화합물34a 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물34를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 8H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
실시예35:
Figure pct00076
N-Boc-(R)-3-피페리딘포르메이트로부터 출발하고, 화합물INT-11의 합성을 참조하여 화합물35a를 얻었다.
화합물35a 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물35를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 8H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
실시예36:
Figure pct00077
N-Boc-(S)-3-피페리딘포르메이트로부터 출발하고, 화합물INT-11의 합성을 참조하여 화합물36a를 얻었다.
화합물36a 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물36을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
실시예37:
Figure pct00078
메틸4-피페리딘카르복실레이트 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물37을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 7H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 4H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 2H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
실시예38:
Figure pct00079
메틸3-카르복실레이트아제티딘 염산염 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물38을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 698.7 (M+H)+.
실시예39:
Figure pct00080
메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물39를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 754.8 (M+H)+.
실시예40:
Figure pct00081
메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물40을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 4H); MS (ESI): m/z 740.7 (M+H)+.
실시예41:
Figure pct00082
메틸 시스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물41을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 4H); MS (ESI): m/z 740.7 (M+H)+.
실시예42:
Figure pct00083
트랜스-4-히드록시-L-프롤린메틸에스테르 염산염 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물42를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 728.7 (M+H)+.
실시예43:
Figure pct00084
L-프롤린메틸에스테르 염산염 및 화합물INT-8로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물43을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 10H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
실시예44:
Figure pct00085
화합물INT-8 및 메틸4-아미노메틸벤조에이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-5의 합성을 참조하여 화합물44a를 얻었다. MS (ESI): m/z 862.7 (M+H)+.
화합물44a로부터 출발하고, 화합물INT-1j의 합성에서의 환원 아민화 단계를 참조하여 화합물44b를 얻었다. MS (ESI): m/z 876.8 (M+H)+.
화합물44b로부터 출발하고, 화합물33의 합성에서의 마지막 두 단계를 참조하여 화합물44를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 7H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 762.7 (M+H)+.
실시예45:
Figure pct00086
화합물INT-8 및 메틸p-아미노페닐아세테이트로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물45를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 762.7 (M+H)+.
실시예46:
Figure pct00087
화합물INT-8 및 메틸p-아미노벤조에이트로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물46을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 5H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 748.7 (M+H)+.
실시예47:
Figure pct00088
화합물INT-8 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물47을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 8H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 0.82 - 0.73 (m, 2H); MS (ESI): m/z 768.4 (M+H)+.
실시예48:
Figure pct00089
4-브로모-2-메틸벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물INT-7a의 붕소 에스테르화 합성 단계를 참조하여 화합물48a를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
화합물48a 및 1,3-디브로모-2-클로로벤젠으로부터 출발하고, 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물48b를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).
화합물48b, 화합물INT-2, 화합물INT-8c 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물INT-3, 화합물INT-8 및 화합물33의 합성을 참조하여 화합물48을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.2 (M+H)+.
실시예49:
Figure pct00090
4-브로모-2-클로로벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물48의 합성을 참조하여 화합물49를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.6 (M+H)+.
실시예50:
Figure pct00091
4-브로모-3-클로로벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물48의 합성을 참조하여 화합물50을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.5 (M+H)+.
실시예51:
Figure pct00092
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물48의 합성을 참조하여 화합물51을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 796.7 (M+H)+.
실시예52:
Figure pct00093
화합물INT-9 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물52를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 742.2 (M+H)+.
실시예53:
Figure pct00094
화합물INT-9 및 O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물53을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 732.6 (M+H)+.
실시예54:
Figure pct00095
화합물INT-9 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물54를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 784.7 (M+H)+.
실시예55:
Figure pct00096
화합물INT-9 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물55를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 9H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 798.7 (M+H)+.
실시예56:
Figure pct00097
메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물56을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.68 (m,2H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 130 - 1.18 (m, 2H), 1.05 -0.95 (m, 2H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
실시예57:
Figure pct00098
메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물57을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 7H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.8 (M+H)+.
실시예58:
Figure pct00099
화합물INT-9 및 화합물INT-2로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물58을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 2H); MS (ESI): m/z 741.8 (M+H)+.
실시예59:
Figure pct00100
메틸 시스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물59를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 4H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
실시예60:
Figure pct00101
메틸 시스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물60을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.7 (M+H)+.
실시예61:
Figure pct00102
화합물INT-11 및 화합물INT-12로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물61을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s,1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 (s,1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 (M+H)+.
실시예62:
Figure pct00103
화합물INT-12 및 화합물35a로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물62를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H); MS (ESI): m/z 699.7 (M+H)+.
실시예63:
Figure pct00104
화합물INT-12 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물63을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 6H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H); MS (ESI): m/z 727.5 (M+H)+.
실시예64:
Figure pct00105
(S)-3-히드록시피롤리딘 염산염 및 화합물INT-3a로부터 출발하고, 화합물INT-5 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물64a를 얻었다. MS (ESI): m/z 586.4 (M+H)+.
화합물64a 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물64를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.5 (M+H)+.
실시예65:
Figure pct00106
3-히드록시아제티딘 염산염으로부터 출발하고, 화합물64의 합성을 참조하여 화합물65를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 6H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z 671.6 (M+H)+.
실시예66:
Figure pct00107
N-아세틸에틸렌디아민 및 화합물INT-3a로부터 출발하고, 화합물INT-3의 합성을 참조하여 화합물66a를 얻었다. MS (ESI): m/z 481.2 (M+H)+.
화합물66a, 화합물INT-8c 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물33의 합성을 참조하여 화합물66을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (s, 3H); MS (ESI): m/z 700.2 (M+H)+.
실시예67:
Figure pct00108
(R)-5-히드록시메틸-2-피롤리돈 및 화합물INT-3a로부터 출발하고, 화합물INT-2 및 화합물INT-3의 합성을 참조하여 화합물67a를 얻었다. MS (ESI): m/z 493.2 (M+H)+.
화합물67a, 화합물INT-8c 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물33의 합성을 참조하여 화합물67을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.6 (M+H)+.
실시예68:
Figure pct00109
아이스 배스 조건 하에서, N-tert-부톡시카르보닐-1,2-에틸렌디아민(99 mg, 0.62 mmol)이 용해된 디클로로메탄(3 mL)에 순차적으로 메탄설폰산 무수물(135 mg, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민(102 mg, 1.01 mmol)을 넣고; 반응액을 동일한 조건 하에서 한시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며; 여과액을 농축한 후 백색 고체68a(160 mg, 수율: 86.6%)를 얻었다.
화합물68a(160 mg, 0.67 mmol)가 용해된 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 염산(4 M의 1,4-디옥산 용액, 1.7 mL)을 넣고; 반응액을 20℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 오일상 물질68b(90 mg, 수율: 76.8%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 3H), 7.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H).
화합물68b로부터 출발하고, 화합물64의 합성을 참조하여 화합물68을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 736.9 (M+H)+.
실시예69:
Figure pct00110
화합물INT-11, 화합물INT-3a 및 화합물INT-8c로부터 출발하고, 화합물INT-5 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물69a를 얻었다. MS (ESI): m/z 628.5 (M+H)+.
화합물69a 및 (R)-3-히드록시피롤리딘 염산염으로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물69를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.3 (M+H)+.
실시예70:
Figure pct00111
화합물INT-11, 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 및 화합물INT-8c로부터 출발하고, 화합물INT-5 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물70a를 얻었다. MS (ESI): m/z 658.4 (M+H)+.
화합물70a 및 화합물INT-2로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물70을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 742.7 (M+H)+.
실시예71:
Figure pct00112
화합물70a 및 (R)-3-히드록시피롤리딘 염산염으로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물71을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H); MS (ESI): m/z 715.8 (M+H)+.
실시예72:
Figure pct00113
메틸4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트(200 mg, 0.76 mmol) 및 4-브로모인다졸(150 mg, 0.76 mmol)이 용해된 아세토니트릴(6 mL) 용액에 탄산칼륨(231 mg, 1.67 mmol)을 넣고; 반응액을 65℃ 조건 하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 여과액을 농축하여 얻은 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/30)하여 백색 고체72a(150 mg, 수율: 52.1%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 379.2 (M+H)+.
-65℃ 조건 하에서, 화합물72a(150 mg, 0.40 mmol)가 용해된 디클로로메탄(10 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물(1.5 M의 톨루엔 용액, 0.79 mL)을 천천히 적가하고; 얻은 반응액을 동일한 온도 하에서 반시간 동안 교반하였다. 다음 반응액을 메탄올(2 mL)로 퀀칭시키고, 실온으로 승온하며; 칼륨 나트륨 타르트레이트(10% w/w 수용액, 10 mL)를 넣은 후 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 얻은 혼합액에 디클로로메탄(20 mL)을 더 넣고; 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 추가로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 농축하여 무색 오일상 물질72b(130 mg, 수율: 93.6%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 351.1 (M+H)+.
화합물72b(130 mg, 0.37 mmol)가 용해된 디클로로메탄(6 mL) 용액에 Dess-Martin 산화제(157 mg, 0.37 mmol)를 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 한시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL)을 넣고, 얻은 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 추가로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/30)하여 무색 오일상 물질72c(120 mg, 수율: 92.8%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 349.1 (M+H)+.
화합물72c, O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르 및 화합물INT-3으로부터 출발하고, 화합물INT-1 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물72를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 8H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 672.5 (M+H)+.
실시예73:
Figure pct00114
메틸2-메톡시-4-메틸벤조에이트(250 mg, 1.39 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(296 mg, 1.66 mmol)가 용해된 사염화탄소(8 mL) 용액에 아조비스이소부티로니트릴(9.4 mg, 0.17 mmol)을 넣고; 반응액을 80℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/25)하여 백색 고체73a(204 mg, 수율: 34.0%)를 얻었다.
화합물73a, 4-브로모인다졸, O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르 및 화합물INT-3으로부터 출발하고, 화합물INT-1 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물73을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 668.7 (M+H)+.
실시예74:
Figure pct00115
메틸6-히드록시메틸니코티네이트(470 mg, 2.81 mmol)가 용해된 디클로로메탄(10 mL) 용액에 염화티오닐(1.67 g, 14.1 mmol)을 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 = 0/100 - 40/100)하여 백색 고체74a(420 mg, 수율: 80.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 186.0 (M+H)+.
화합물74a로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물74를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 639.5 (M+H)+.
실시예75:
Figure pct00116
화합물INT-13(550 mg, 1.80 mmol)이 용해된 N, N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 시안화제1구리(322 mg, 3.59 mmol)를 넣고; 반응액을 120℃ 및 질소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/30)하여 백색 고체75a(210 mg, 수율: 57.0%)를 얻었다.
화합물75a로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물75를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 693.2 (M+H)+.
실시예76:
Figure pct00117
아이스 배스 조건 하에서, 화합물INT-13b(100 mg, 0.55 mmol)가 용해된 진한 황산(2 mL)에 질산칼륨(56.1 mg, 0.55 mmol)이 미리 용해된 진한 황산(0.5 mL) 용액을 적가하고; 반응액을 동일한 조건 하에서 계속하여 반시간 동안 교반하였다. 반응액에 다량의 얼음물을 넣고, 석출된 고체를 얼음물로 세척한 후, 건조시켜 백색 고체76a(115 mg, 수율: 92.0%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
화합물76a로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물76을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.87 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 713.8 (M+H)+.
실시예77:
Figure pct00118
화합물INT-13b(300 mg, 1.66 mmol)가 용해된 진한 황산(3 mL)에 N-클로로숙신이미드(467 mg, 3.50 mmol)를 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물(25 mL) 및 에틸아세테이트(25 mL)를 넣고; 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL) 및 포화 식염수(30 mL)로 추가로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 농축하여 황색 고체77a(360 mg, 수율: 86.8%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI): m/z 249.7 (M+H)+.
화합물77a로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물77을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.58 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.7 (M+H)+.
실시예78:
Figure pct00119
아이스 배스 조건 하에서, 메틸3-클로로-4-메틸벤조에이트(500 mg, 2.71 mmol)가 용해된 진한 황산(2 mL)에 N-요오도숙신이미드(731 mg, 3.25 mmol)를 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물(50 mL) 및 에틸아세테이트(50 mL)를 넣고; 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 추가로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 100/0 - 100/15)로 분리하여 백색 고체78a(820 mg, 수율: 97.5%)를 얻었다.
질소 분위기 및 100℃ 조건 하에서, 화합물78a(1.00 g, 3.22 mmol), 요오드화제1구리(61.3 mg, 0.32 mmol), 1,10-페난트롤린(116 mg, 0.64 mmol) 및 탄산세슘(2.10 g, 6.44 mmol)이 혼합된 메탄올(5 mL) 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축하고; 잔여물을 메탄올(5 mL)로 용해시킨 후, 염화티오닐(1.4 mL)을 넣으며; 얻은 반응액을 60℃ 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)을 넣고; 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 추가로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/5)로 분리하여 백색 고체78b(480 mg, 수율: 69.4%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
화합물78b로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물78을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 5H), 7.14 - 7.11 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 4H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.7 (M+H)+.
실시예79:
Figure pct00120
화합물78a로부터 출발하고, 화합물75a의 합성 방법을 참조하여 화합물79a를 얻었다.
화합물79a로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물79를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 697.5 (M+H)+.
실시예80:
Figure pct00121
2-히드록시-6-메틸니코틴산(1.00 g, 6.53 mmol)이 용해된 클로로포름(35 mL) 용액에 요오드메탄(3.24 g, 22.9 mmol) 및 탄산은(1.81 g, 6.55 mmol)을 넣고; 반응액을 65℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 무색 오일상 물질80a(390 mg, 수율: 33.0%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI): m/z 182.0 (M+H)+.
화합물80a(363 mg, 2.00 mmol)가 용해된 아세토니트릴(10 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(321 mg, 2.40 mmol)를 넣고; 반응액을 70℃ 조건 하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/20)로 분리하여 무색 오일상 물질80b(420 mg, 수율: 97.2%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
화합물80b로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물80을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 7H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.2 (M+H)+.
실시예81:
Figure pct00122
3-메톡시-4-메틸벤조산으로부터 출발하고, 화합물80b의 합성을 참조하여 화합물81a를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
화합물81a(300 mg, 1.50 mmol)가 용해된 디클로로메탄(8 mL) 용액에 옥살릴클로라이드(345 mg, 2.72 mmol) 및 1방울의 N, N-디메틸포름아미드를 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻은 잔여물을 디클로로메탄(3 mL)으로 다시 용해시킨 후 4-브로모인다졸(265 mg, 1.35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(18.3 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민(302 mg, 2.99 mmol)이 용해된 디클로로메탄(8 mL) 용액에 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 100/0 - 100/20)로 분리하여 백색 고체81b(410 mg, 수율: 72.2%)를 얻었다.
화합물81b로부터 출발하고, 화합물73a의 합성을 참조하여 화합물81c를 얻었다.
화합물81c(120 mg, 0.26 mmol) 및 O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르(171 mg, 0.78 mmol)가 용해된 N’N-디메틸포름아미드(2 mL)에 탄산칼륨(72 mg, 0.52 mmol)을 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 한시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)을 넣고; 유기상을 포화 식염수(20 mL)로 추가로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 4/1)로 분리하여 백색 고체81d(70 mg, 수율: 45.0%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 594.4 (M+H)+.
화합물81d로부터 출발하고, INT-1의 합성 과정에서의 붕소에스테르화 단계를 참조하여 화합물81e를 얻었다. MS (ESI): m/z 642.8 (M+H)+.
90℃ 조건 및 질소 분위기 하에서, 화합물81e(35 mg, 0.038 mmol), 화합물INT-3(18.9 mg, 0.038 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.8 mg, 0.0038 mmol) 및 불화칼륨(6.7 mg, 0.11 mmol)이 용해된 1.4-디옥산(4 mL) 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄/메탄올, v/v = 20/1)로 분리하여 무색 오일상 물질81f(20 mg, 수율: 36.7%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 928.2 (M+H)+.
화합물81f로부터 출발하고, 화합물1의 합성의 마지막 단계 탈Boc보호기 단계를 참조하여 화합물81을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.12 - 3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.69 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 716.0 (M+H)+.
실시예82:
Figure pct00123
화합물80b로부터 출발하고, 순차적으로 화합물73a의 브롬화 단계, 화합물72a의 치환 단계 및 화합물INT-11d의 합성 과정에서의 에스테르 가수분해 및 산-아민 축합 단계를 참조하여 화합물82a를 얻었다. MS (ESI): m/z 595.4 (M+H)+.
화합물82a 및 화합물INT-3으로부터 출발하고, 화합물81의 합성 과정에서의 마지막 두 단계를 참조하여 화합물82를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 717.2 (M+H)+.
실시예83:
Figure pct00124
80℃ 조건 하에서, 4-브로모인다졸(500 mg, 2.54 mmol) 및 1-플루오로-4-메틸-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 테트라플루오로보레이트(4.49 g, 12.7 mmol)이 용해된 아세토니트릴(20 mL) 용액을 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(100 mL)를 넣은 후, 물(100 mL) 및 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체83a(231 mg, 수율: 42.3%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 215.1 (M+H)+.
화합물83a, O-tert-부틸-L-세린tert-부틸에스테르 및 화합물INT-3으로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물1의 합성을 참조하여 화합물83을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 8H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 720.6 (M+H)+.
실시예84:
Figure pct00125
25℃ 조건 하에서, 4-브로모인다졸(200 mg, 1.02 mmol), N-클로로숙신이미드(149 mg, 1.12 mmol)가 용해된 N’N-디메틸포름아미드(3 mL)의 용액을 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(50 mL)를 넣은 후, 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체84a(122 mg, 수율: 51.9%). MS (ESI): m/z 231.3 (M+H)+를 얻었다.
화합물84a로부터 출발하고, 화합물83의 합성을 참조하여 화합물84를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 6H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.5 (M+H)+.
실시예85:
Figure pct00126
화합물INT-8 및 5-아미노에틸테트라졸륨으로부터 출발하고, 화합물22의 합성을 참조하여 화합물85를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 696.1 (M+H)+.
실시예86:
Figure pct00127
화합물INT-1c, tert-부틸브로모아세테이트, 4-브로모인다졸로부터 출발하고, 화합물INT-1i의 합성을 참조하여 화합물86a를 얻었다. MS (ESI): m/z 479.4 (M+H)+.
화합물86a, 화합물INT-3 및 에탄올아민으로부터 출발하고, 화합물INT-7 및 화합물22의 합성을 참조하여 화합물86을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 9H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 3H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.4 (M+H)+.
실시예87:
Figure pct00128
(R)-3-히드록시피롤리딘 염산염, 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 및 화합물INT-8c로부터 출발하고, 화합물INT-5 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물87a를 얻었다. MS (ESI): m/z 616.4 (M+H)+.
화합물87a 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물87을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 5H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 715.7 (M+H)+.
실시예88:
Figure pct00129
에탄올아민, 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 및 화합물INT-8c로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물88a를 얻었다. MS (ESI): m/z 690.4 (M+H)+.
화합물88a 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물88을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 689.6 (M+H)+.
실시예89:
Figure pct00130
화합물76a로부터 출발하고, 화합물73의 합성을 참조하여 화합물89a를 얻었다. MS (ESI): m/z 925.5 (M+H)+.
화합물89a(150 mg, 0.16 mmol)가 용해된 아세트산(3 mL) 용액에 아연 분말(32 mg, 0.49 mmol)을 넣고; 반응액을 70℃ 조건 하에서 반시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔여물을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, v/v = 20/1)하여 황색 오일상 물질89b(30 mg, 수율: 20.7%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 895.9 (M+H)+.
화합물89b로부터 출발하고, 화합물1의 합성 과정의 마지막 단계 탈Boc보호기 단계를 참조하여 화합물89를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 8H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 683.1 (M+H)+.
실시예90:
Figure pct00131
1,3-디브로모-2-톨루엔, 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드, 화합물INT-2 및 화합물INT-8c로부터 출발하고, 화합물INT-3 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물90a를 얻었다. MS (ESI): m/z 723.5 (M+H)+.
화합물90a 및 화합물INT-11로부터 출발하고, 화합물33의 합성을 참조하여 화합물90을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H); MS (ESI): m/z 722.3 (M+H)+.
실시예91:
Figure pct00132
화합물INT-10, 화합물INT-2, 화합물INT-8c 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-3, 화합물INT-8 및 화합물44의 합성을 참조하여 화합물91을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 9H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 799.7 (M+H)+.
실시예92:
Figure pct00133
화합물76a, 4-브로모인다졸, 화합물INT-6으로부터 출발하고, 화합물73a, 화합물82a 및 화합물INT-8의 합성을 참조하여 화합물92a를 얻었다. MS (ESI): m/z 754.5 (M+H)+.
화합물92a 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물92를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.11 - 6.08 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 4H); MS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+.
실시예93:
Figure pct00134
메틸 트랜스-4-아미노시클로부탄카르복실레이트 염산염 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물93을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 756.6 (M+H)+.
실시예94:
Figure pct00135
메틸(4-피페리딘)아세테이트 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물94를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 5H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H); MS (ESI): m/z 770.6 (M+H)+.
실시예95:
Figure pct00136
화합물INT-9 및 화합물INT-14로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물95를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 2H); MS (ESI): m/z 798.7 (M+H)+.
실시예96:
Figure pct00137
화합물92의 합성을 참조하여 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물96을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.13 - 6.11 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 809.8 (M+H).
실시예97:
Figure pct00138
화합물4-브로모-2-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물INT-7a의 붕소 에스테르화 및 화합물INT-3a의 합성을 참조하여 화합물97a를 얻었다.
화합물97a로부터 출발하고, 화합물INT-8a의 알킬화 반응 단계를 참조하여 화합물97b를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물97b, 화합물INT-2, 화합물INT-8c 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물48의 합성을 참조하여 화합물97을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 9H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.8 (M+H).
실시예98:
Figure pct00139
화합물97의 합성을 참조하고, 요오도에탄을 2-요오도프로판으로 대체하여 화합물98을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 9H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 826.7 (M+H).
실시예99:
Figure pct00140
(R)-N-Boc-3-테트라히드로피롤아세트산으로부터 출발하고, 화합물INT-14의 합성을 참조하여 화합물99a를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 8.91 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
화합물99a 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물99를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H); MS (ESI): m/z 756.7 (M+H).
실시예100:
Figure pct00141
화합물INT-9 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-5의 합성 및 화합물1의 합성의 마지막 단계 탈Boc보호기 단계를 참조하여 화합물100a를 얻었다. MS (ESI): m/z 798.7 (M+H).
화합물100a(40 mg, 0.050 mmol)가 용해된 N, N-디메틸포름아미드(2 mL)에 포름알데히드(34% 수용액, 0.10 mL), 아세트산(6.0 mg, 0.10 mmol) 및 소듐 트리아세테이트 보로하이드라이드(42 mg, 0.20 mmol)를 넣고; 반응액을 25℃ 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(20 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 갈색 오일상 물질100b(35 mg, 수율: 84.5%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 826.7 (M+H).
화합물100b로부터 출발하고, 화합물33의 합성 과정에서의 에스테르 가수분해 단계를 참조하여 화합물100을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 5H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 9H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.7 (M+H).
실시예101:
Figure pct00142
화합물INT-16 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물101을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 816.3 (M+H).
실시예102:
Figure pct00143
화합물INT-15b로부터 출발하고, 화합물INT-3의 합성을 참조하여 화합물102a를 얻었다. MS (ESI): m/z 553.6 (M+H).
화합물102a, 화합물INT-8c 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물44의 합성을 참조하여 화합물102를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 9H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H); MS (ESI): m/z 828.5 (M+H).
실시예103:
Figure pct00144
25℃ 조건 하에서, L-프롤린(132 mg, 1.14 mmol), 수산화나트륨(46 mg, 1.14 mmol)이 용해된 디메틸설폭사이드(5 mL) 용액을 1시간 동안 교반한 후; 화합물INT-13(350 mg, 1.14 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(1.17 g, 11.4 mmol) 및 요오드화제1구리(218 mg, 1.14 mmol)를 넣고; 얻은 반응액을 질소로 3회 치환하며, 질소 분위기 및 120℃ 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며(50 mL×2); 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 1/1)로 분리하여 백색 고체103a(232 mg, 수율: 94.5%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); MS (ESI): m/z 259.1 (M+H).
화합물103a로부터 출발하고, 화합물92의 합성을 참조하여 화합물103을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 828.2 (M+H).
실시예104:
Figure pct00145
화합물INT-9 및 메틸 시스-3-아미노시클로부탄카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물104를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.52 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 755.9 (M+H).
실시예105:
Figure pct00146
화합물INT-9 및 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물105를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 6H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
실시예106:
Figure pct00147
화합물INT-9 및 메틸6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물106을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H); MS (ESI): m/z 796.2 (M+H).
실시예107:
Figure pct00148
화합물75a로부터 출발하고, 화합물92의 합성을 참조하여 화합물107을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 775.3 (M+H).
실시예108:
Figure pct00149
화합물107의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 화합물INT-14로 대체하여 화합물108을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 8H), 1.78 - 1.68 (m, 5H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 789.1 (M+H).
실시예109:
Figure pct00150
시스-(N-BOC-4-아미노시클로헥실)아세트산으로부터 출발하고, 화합물INT-14의 합성을 참조하여 화합물109a를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (brs, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).
화합물109a 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물109를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 6H); MS (ESI): m/z 798.3 (M+H).
실시예110:
Figure pct00151
아이스 배스 조건 하에서, 화합물INT-8b(500 mg, 1.32 mmol)가 용해된 디클로로메탄(10 mL) 용액에 삼브롬화붕소(1M의 디클로로메탄 용액, 3.95 mL)를 적가하고; 반응액을 동일한 조건 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물(30 mL)을 넣어 퀀칭시키고, 얻은 혼합액을 반시간 동안 추가로 교반하며; 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 백색 고체110a(370 mg, 수율: 76.8%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 365.2 (M+H).
화합물110a로부터 출발하고, 화합물INT-8a의 알킬화 반응 단계를 참조하여 화합물110b를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
화합물110b, 화합물INT-6 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물44의 합성을 참조하여 화합물110을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 9H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.86 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 826.3 (M+H).
실시예111:
Figure pct00152
2-플루오로-5-히드록시벤조산으로부터 출발하고, 화합물INT-1c 및 화합물INT-8b의 합성을 참조하여 화합물111a를 얻었다. MS (ESI): m/z 363.1 (M+H).
화합물111a, 화합물INT-2 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물44의 합성을 참조하여 화합물111을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 6H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 752.3 (M+H).
실시예112:
Figure pct00153
5-히드록시-2-메틸벤조산으로부터 출발하고, 화합물INT-1c 및 화합물INT-8b의 합성을 참조하여 화합물112a를 얻었다. MS (ESI): m/z 359.2 (M+H).
화합물112a, 화합물INT-6 및 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물44의 합성을 참조하여 화합물112를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 9H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 778.4 (M+H).
실시예113:
Figure pct00154
화합물INT-16 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로부탄카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물113을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.62- 3.58 (m. 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 774.2 (M+H).
실시예114:
Figure pct00155
화합물INT-16 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물114를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m,1 H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (brs, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 7H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 802.2 (M+H).
실시예115:
Figure pct00156
화합물INT-16 및 화합물109a로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물115를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 2H); MS (ESI): m/z 816.2 (M+H).
실시예116:
Figure pct00157
화합물INT-16 및 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물116을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
실시예117:
Figure pct00158
4-브로모-6-클로로인다졸로부터 출발하고, 화합물INT-8 및 화합물30의 합성을 참조하여 화합물117을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 8H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 7H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.0 (M+H).
실시예118:
Figure pct00159
화합물118a로부터 출발하고, 화합물INT-14의 합성을 참조하여 화합물118b를 얻었다.
화합물118b 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물118을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 10H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
실시예119:
Figure pct00160
질소 분위기 하에서, tert-부틸3-옥소시클로부틸카르바메이트(1.0 g, 5.4 mmol) 및 에톡시포르밀메틸렌트리페닐포스핀(2.1 g, 5.9 mmol)이 용해된 톨루엔(15 mL) 용액을 110℃ 조건 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 mL) 및 에틸아세테이트(100 mL)를 넣고; 수상을 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다(100 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 백색 고체119a(1.1 g, 수율: 79.8%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 256.3 (M+H).
질소 분위기 하에서, 화합물119a(1.1 g, 4.3 mmol), 팔라듐(활성탄에 10% w/w 흡착됨, 150 mg)이 혼합된 메탄올(15 mL) 용액을 25℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 백색 고체119b(1.1 g, 수율: 99.8%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 258.3 (M+H).
화합물119b(1.1 g, 4.3 mmol)가 용해된 디클로로메탄(15 mL) 용액에 염산(1, 4-디옥산 중 4M, 5.4 mL)을 넣고; 얻은 반응액을 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 무색 오일상 물질119c(0.83 g, 수율: 99.5%)를 얻었다.
화합물119c 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물119(핵자기로 판단하면 이 화합물은 시스-트랜스 이성질체 혼합물이여야 하고, 비율은 6:4임)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 0.4H), 2.74 - 2.69 (m, 0.6H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1.2H), 2.23 - 2.06 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 0.8H), 1.91 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 0.8H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1.2H); MS (ESI): m/z 770.0 (M+H).
실시예120:
Figure pct00161
트랜스-4-(Boc-아미노)시클로헥실포름알데히드로부터 출발하고, 화합물119a 및 화합물119c의 합성을 참조하여 화합물120b를 얻었다. MS (ESI): m/z 198.6 (M+H).
화합물120b 및 화합물INT-9로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물120을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 7H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
실시예121:
Figure pct00162
화합물120a로부터 출발하고, 화합물119의 합성을 참조하여 화합물121을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (brs, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.81 - 1.65 (m, 5H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
실시예122 및 123:
Figure pct00163
화합물INT-9, 시클로프로필아민 및 메틸4-옥소시클로헥산카르복실레이트로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물122 및 화합물123을 얻었다.
화합물122: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 5H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
화합물123: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 4H), 0.37 - 0.32 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
실시예124:
Figure pct00164
화합물110의 합성을 참조하고, 이소프로필요오드화물을 요오도에탄으로 대체하여 화합물124를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.36 (brs, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
실시예125:
Figure pct00165
화합물INT-9, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 벤즈알데히드로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물125를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05- 7.02 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H); MS (ESI): m/z 860.1 (M+H).
실시예126:
Figure pct00166
화합물INT-9, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 시클로프로필포름알데히드로부터 출발하고, 화합물44의 합성을 참조하여 화합물126을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 7.08- 7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 7.68 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 5H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.03 - 0.00 (m, 2H); MS (ESI): m/z 824.1 (M+H).
실시예127:
Figure pct00167
화합물110의 합성을 참조하고, 이소프로필요오드화물을 2-브로모아세트아미드로 대체하여 화합물127을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 841.2 (M+H).
실시예128:
Figure pct00168
화합물110의 합성을 참조하고, 이소프로필요오드화물을 2-tert-부틸브로모아세테이트로 대체하여 화합물128을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 5H), 1.86 - 1.80 (m, 4H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 843.2 (M+H).
실시예129:
Figure pct00169
화합물INT-9 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물44의 합성(마지막 단계 탈Boc를 참조)을 참조하여 화합물129a를 얻었다. MS (ESI): m/z 883.6 (M+H).
화합물129a 및 메탄설폰아미드로부터 출발하고, 화합물82a의 합성의 산-아민 축합 조건 및 화합물1의 마지막 단계의 탈Boc 조건을 참조하여 화합물129를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 4H); MS (ESI): m/z 861.3 (M+H).
실시예130:
Figure pct00170
화합물INT-16 및 화합물118b로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물130을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 10H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 830.1 (M+H).
실시예131:
Figure pct00171
화합물INT-16 및 화합물121a로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물131을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 830.1 (M+H).
실시예132:
Figure pct00172
화합물INT-16 및 화합물120b로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물132를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 8H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
실시예133:
Figure pct00173
화합물91의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물133을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 7H), 1.61 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 811.1 (M+H).
실시예134:
Figure pct00174
화합물110의 합성을 참조하고, 이소프로필요오드화물을 (S)-5-브로모메틸-2-피롤리돈으로 대체하여 화합물134를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H), 0.85 - 0.77 (m, 2H); MS (ESI): m/z 881.2 (M+H).
실시예135:
Figure pct00175
화합물80b, 4-브로모인다졸 및 화합물INT-15로부터 출발하고, 화합물73a 및 화합물INT-16의 합성을 참조하여 화합물135a를 얻었다. MS (ESI): m/z 661.4 (M+H).
화합물135a 및 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물135를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 1.64 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 6H); MS (ESI): m/z 829.2 (M+H).
실시예136:
Figure pct00176
화합물INT-16 및 메틸3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물136을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.89 (s, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 786.0 (M+H).
실시예137:
Figure pct00177
화합물INT-10, 화합물INT-2, 화합물80b 및 4-브로모인다졸로부터 출발하고, 화합물INT-3, 화합물73a 및 화합물16의 합성을 참조하여 화합물137a를 얻었다. MS (ESI): m/z 644.3 (M+H).
화합물137a 및 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물137을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.80 (m, 3H), 7.70 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (brs, 2H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 7H), 1.56-1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 812.1 (M+H).
실시예138:
Figure pct00178
화합물107의 합성을 참조하고, 화합물INT-6을 화합물INT-15로 대체하여 화합물138을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 5H); MS (ESI): m/z 793.0 (M+H).
실시예139:
Figure pct00179
화합물138의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸 트랜스-4-아미노시클로부탄카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물139를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.26 (brs, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 1H); MS (ESI): m/z 765.1 (M+H).
실시예140:
Figure pct00180
화합물138의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물140을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 6H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 6H); MS (ESI): m/z 819.0 (M+H).
실시예141:
Figure pct00181
화합물138의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 화합물INT-14로 대체하여 화합물141을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 5H), 1.77 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.58 -1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H); MS (ESI): m/z 807.1 (M+H).
실시예142:
Figure pct00182
화합물92의 합성을 참조하고, 화합물INT-6을 화합물INT-15로 대체하여 화합물142를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 813.3 (M+H).
실시예143:
Figure pct00183
화합물142의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸 트랜스-4-아미노시클로부탄카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물143을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 785.3 (M+H).
실시예144:
Figure pct00184
화합물142의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 화합물INT-14를 대체하여 화합물144를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 827.1 (M+H).
실시예145:
Figure pct00185
화합물142의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물145를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (s, 6H); MS (ESI): m/z 839.1 (M+H).
실시예146:
Figure pct00186
화합물INT-13(50 mg, 0.16 mmol) 및 메틸플루오로설포닐디플루오로아세테이트(314 mg, 1.6 mmol)가 용해된 N, N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 요오드화제1구리(156 mg, 0.82 mmol)를 넣고; 얻은 혼합액을 150℃ 조건 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액에 에틸아세테이트 및 물의 혼합액(100 mL, v/v=1/1)을 넣었다. 얻은 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 백색 고체146a(40 mg, 수율: 98.7%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI): m/z 249.0 (M+H).
화합물146a로부터 출발하고, 화합물92의 합성을 참조하며, 여기서 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염을 화합물INT-14로 대체하여 화합물146을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 6H), 2.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 832.2 (M+H).
실시예147:
Figure pct00187
화합물146의 합성을 참조하고, 화합물INT-6을 화합물INT-15로 대체하여 화합물147을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 850.1 (M+H).
실시예148:
Figure pct00188
화합물147의 합성을 참조하고, 화합물INT-14를 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물148을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 836.1 (M+H).
실시예149:
Figure pct00189
화합물147의 합성을 참조하고, 화합물INT-14를 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물149를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 808.1 (M+H).
실시예150:
Figure pct00190
화합물147의 합성을 참조하고, 화합물INT-14를 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물150을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 862.1 (M+H).
실시예151:
Figure pct00191
화합물137의 합성을 참조하고, 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염을 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물151을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 786.0 (M+H).
실시예152:
Figure pct00192
화합물91의 합성을 참조하고, 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 염산염을 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물152를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.56 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.8 (M+H).
실시예153:
Figure pct00193
화합물57의 합성을 참조하고, 화합물INT-2를 화합물INT-17로 대체하여 화합물153을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (brs, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI): m/z 799.1 (M+H).
실시예154:
Figure pct00194
-78℃ 조건 하에서, 리튬 디이소프로필아미드(2.0 M의 테트라히드로푸란 용액, 2.6 mL)를 1-클로로-2-브로모-4-플루오로벤젠(1.0 g, 4.8 mmol)이 용해된 테트라히드로푸란(6 mL) 용액에 넣고; 얻은 반응액을 동일한 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 N, N-디메틸포름아미드(1.7 g, 24 mmol)를 반응액에 넣고, 얻은 혼합액을 -78℃ 조건 하에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 수용액(40 mL, 5% w/w)으로 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(30 mL×3). 유기상을 병합하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 = 10/1)로 분리하여 백색 고체154a(830 mg, 수율: 73.2%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 237.1 (M+H).
90℃ 조건 하에서, 화합물154a(830 mg, 3.5 mmol), 히드라진 수화물(2.0 mL, 85% 분석 순도)이 혼합된 에틸렌글리콜디메틸에테르(5 mL)를 3시간 동안 교반하였다. 반응이 냉각된 후, 에틸아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)을 반응액에 넣고; 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 = 10/1)로 분리하여 담황색 고체154b(725 mg, 수율: 89.6%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 231.0 (M+H).
화합물154b로부터 출발하고, 화합물INT-9 및 화합물30의 합성을 참조하여 화합물154를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.13 - 3.11 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 765.9 (M+H).
실시예155:
Figure pct00195
4-브로모-2-플루오로아닐린(1.0 g, 5.3 mmol)이 용해된 아세토니트릴(10 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(843 mg, 6.3 mmol)를 차수를 나누어 넣고; 반응액을 환류 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액이 냉각된 후 5%의 탄산칼륨 수용액(50 mL)을 넣고; 얻은 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르를 용리제로 사용함)로 분리하여 백색 고체155a(1.0 g, 수율: 84.6%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (brs, 2H).
실온 조건 하에서, 화합물155a(1.0 g, 4.5 mmol)가 용해된 황산 수용액(25% w/w)을 반시간 동안 교반하고; 다음 -5℃로 냉각시킨 후 아질산나트륨(369 mg, 5.4 mmol)이 용해된 수용액(5 mL)을 천천히 적가하였다. 반응액을 -5℃ 조건 하에서 1시간 동안 추가로 교반하고; 동일한 온도 하에서 요오드화칼륨(1.5 g, 8.9 mmol)이 용해된 에틸아세테이트 및 물의 혼합 용액(50 mL, v/v = 3/2)을 천천히 적가하였다. 얻은 반응액을 실온 조건 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 분층한 후, 수상을 에틸아세테이트로 추출하고(30 mL×2); 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르를 용리제로 사용함)로 분리하여 무색 오일상 물질155b(800 mg, 수율: 53.6%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H).
질소 분위기 및 80℃ 조건 하에서, 화합물155b(1.0 g, 3.0 mmol), 비닐보론산피나콜에스테르(1.4 g, 9.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(109 mg, 0.15 mmol) 및 탄산수소나트륨(504 mg, 6.0 mmol)이 혼합된 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(11 mL, v/v = 10/1)을 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르를 용리제로 사용함)로 분리하여 무색 오일상 물질155c(550 mg, 수율: 58.7%)를 얻었다.
실온 조건 하에서, 화합물155c(520 mg, 2.2 mmol)가 혼합된 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용액(6 mL, v/v = 1/1)에 칼륨오스메이트 이수화물(8.1 mg, 0.02 mmol) 및 과요오드산나트륨(1.4 g, 6.6 mmol)을 넣고; 반응액을 동일한 온도 하에서2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(30 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트, v/v = 10/1)로 분리하여 무색 오일상 물질155d(400 mg, 수율: 76.3%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.40 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H).
화합물155d로부터 출발하고, 화합물INT-16 및 화합물101의 합성을 참조하여 화합물155를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 8H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 832.2 (M+H).
실시예156:
Figure pct00196
나트륨 메톡사이드(1.8 g, 33.5 mmol)를 4,6-메틸4,6-디클로로니코티네이트(4.6 g, 22.3 mmol)가 용해된 테트라히드로푸란(40 mL) 용액에 넣고; 얻은 반응액을 50℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 mL)을 넣고; 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체156a(2.8 g, 수율: 62.2%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 202.1 (M+H).
화합물156a로부터 출발하고, 화합물72c의 합성을 참조하여 화합물156b를 얻었다. MS (ESI): m/z 172.1 (M+H).
화합물156b로부터 출발하고, 화합물INT-10 및 화합물133의 합성을 참조하여 화합물156을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 7H), 1.61 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 811.1 (M+H).
실시예157:
Figure pct00197
화합물INT-15a로부터 출발하고, 화합물INT-1e의 합성을 참조하여 화합물157a를 얻었다. MS (ESI): m/z 276.8 (M+H).
화합물157a로부터 출발하고, 155c의 합성을 참조하여 화합물157c를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
0℃ 조건 하에서, 수소화붕소나트륨(29 mg, 0.77 mmol)을 화합물157c(400 mg, 1.53 mmol)가 용해된 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 넣은 후; 반응액을 실온 조건 하에서 반시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(20 mL) 용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(20 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 황색 고체157d(400 mg, 수율: 99.2%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 263.3 (M+H).
화합물157d로부터 출발하고, 화합물INT-8c 및 화합물INT-1i의 합성을 참조하여 화합물157e를 얻었다. MS (ESI): m/z 445.5 (M+H).
화합물157e로부터 출발하고, 화합물133의 합성을 참조하여 화합물157을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI): m/z 829.3 (M+H).
실시예158:
Figure pct00198
1-클로로-2-플루오로-4-브로모벤젠으로부터 출발하고, 화합물154의 합성을 참조하여 화합물158을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.04 - 6.00 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 766.0 (M+H).
실시예159:
Figure pct00199
화합물116의 합성을 참조하고, 환원 아민화 단계에서 사용된 포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하여 화합물159를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 6H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 842.1 (M+H).
실시예160:
Figure pct00200
60℃ 조건 하에서, 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(150 mg, 0.49 mmol)이 용해된 염화티오닐(2 mL) 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔여물을 아세토니트릴(3 mL)로 용해시키고, 트리메틸실릴화디아조메탄(n-헥산 중 2 M, 0.24 mL)을 넣으며; 얻은 반응액을 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 다음 0℃ 조건 하에서, 상기 용액에 트리에틸아민(0.13 mL), 트리플루오로아세트산은(154 mg, 0.70 mmol) 및 메탄올(1 mL)을 넣고; 얻은 반응액을 실온 조건 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하며; 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체160a(50 mg, 수율: 32.4%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 6H); MS (ESI): m/z 332.4 (M+H).
실온 조건 및 수소 분위기 하에서, 화합물160a(100 mg, 0.30 mmol) 및 수산화팔라듐(활성탄 중 10% w/w, 20 mg)이 용해된 메탄올(3 mL) 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축한 후 잔여물을 디클로로메탄(2 mL)으로 용해시키며, 염산(에틸아세테이트 중 4 M, 0.15 mL)을 적가하고; 얻은 반응액을 실온 반시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 고체 잔여물을 얻고, 에틸아세테이트로 세척하여 백색 고체160b(60 mg, 수율: 85.1%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 198.5 (M+H).
화합물INT-16 및 화합물160b로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물160을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 12H); MS (ESI): m/z 842.3 (M+H).
실시예161:
Figure pct00201
화합물116의 합성을 참조하고, 2-클로로-1,3-디브로모벤젠을 2-메틸-1,3-디브로모벤젠으로 대체하여 화합물161을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 808.1 (M+H).
실시예162:
Figure pct00202
화합물INT-16 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올로부터 출발하고, 화합물101의 합성을 참조하여 화합물162를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 6H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI): m/z 774.1 (M+H).
실시예163:
Figure pct00203
화합물135의 합성을 참조하여 메틸4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 염산염을 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로 대체하여 화합물163을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.83 - 5.76 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H); MS (ESI): m/z 803.1 (M+H).
실시예164:
Figure pct00204
화합물133의 합성을 참조하고, 2-클로로-1,3-디브로모벤젠을 2-메틸-1,3-디브로모벤젠으로 대체하여 화합물164를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 791.0 (M+H).
실시예165:
Figure pct00205
-78℃ 조건 및 질소 분위기 하에서, 디이소부틸알루미늄 수소화물(톨루엔 중 1 M, 30.6 mL)을 5-브로모-3-플루오로-2-피리딘카르보니트릴(4.1 g, 20.4 mmol)이 용해된 테트라히드로푸란(40 mL) 용액에 천천히 적가한 후; 반응액을 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 규조토로 여과하며; 얻은 여과액을 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체165a(2.7 g, 수율: 64.9%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 204.0 (M+H).
화합물165a로부터 출발하고, 화합물156a의 합성을 참조하여 화합물165b를 얻었다. MS (ESI): m/z 216.3 (M+H).
화합물165b 및 3-브로모-2-메틸페놀로부터 출발하고, 화합물INT-10 및 화합물133의 합성을 참조하여 화합물165를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 6H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 791.0 (M+H).
실시예166:
Figure pct00206
화합물135의 합성을 참조하고, 2-클로로-1,3-디브로모벤젠을 2-메틸-1,3-디브로모벤젠으로 대체하여 화합물166을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.76 - 1.70 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 809.1 (M+H).
실시예167:
Figure pct00207
화합물133의 합성을 참조하고, 화합물INT-2를 화합물67a로 대체하여 화합물167을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
실시예168:
Figure pct00208
화합물133의 합성을 참조하고, 화합물INT-2를 화합물INT-18로 대체하여 화합물168을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 8H), 1.58 - 1.54 (m, 7H), 1.34 - 1.27 (m, 1H); MS (ESI): m/z 842.1 (M+H).
실시예169:
Figure pct00209
화합물137의 합성을 참조하고, 2-클로로-1,3-디브로모벤젠을 2-메틸-1,3-디브로모벤젠으로 대체하여 화합물169를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 7H), 1.61 - 1.44 (m, 6H); MS (ESI): m/z 792.2 (M+H).
실시예170:
Figure pct00210
0℃ 조건 하에서, 아질산나트륨(10 g, 147 mmol)이 용해된 수용액(50 mL)을 2-아미노-5-브로모-3-메톡시피라진(2 g, 9.8 mmol) 및 요오드화수소산(57% w/w, 50 mL)이 미리 용해된 아세토니트릴 및 물의 혼합 용액(250 mL, v/v = 3/2)에 천천히 적가하였다. 반응액을 교반 조건 하에서 50℃로 승온하고, 이 조건 하에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 20%의 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×2). 유기상을 병합하고 포화 티오황산나트륨 용액 및 포화 식염수(각각 150 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 갈색 고체170a(1.55 g, 수율: 50.2%)를 얻었다.
질소 분위기 및 -40℃ 조건 하에서, 이소프로필염화마그네슘-염화리튬(1.3 M의 테트라히드로푸란 용액, 1.83 mL)을 화합물170a(500 mg, 1.6 mmol)가 미리 용해된 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응액을 동일한 조건 하에서 반시간 동안 추가로 교반하고, 15℃로 승온한 후 N, N-디메틸포름아미드(1.2 mL)를 천천히 넣으며; 얻은 반응액을 15℃ 조건 하에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응액을 시트르산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체170b(300 mg, 수율: 87.1%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 217.0 (M+H).
화합물165b 및 3-브로모-2-메틸페놀로부터 출발하고, 화합물INT-10 및 화합물133의 합성을 참조하여 화합물170을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 7H), 1.58 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 792.1 (M+H).
실시예171:
Figure pct00211
화합물INT-16, 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염 및 tert-부틸디메틸실록사닐아세트알데히드로부터 출발하고, 화합물125의 합성을 참조하여 화합물171을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 5H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 4H); MS (ESI): m/z 832.0 (M+H).
실시예172:
Figure pct00212
화합물135의 합성을 참조하고, 화합물INT-2를 화합물INT-18로 대체하여 화합물172를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 7H), 1.35 - 1.28 (m, 1H); MS (ESI): m/z 843.1 (M+H).
실시예173:
Figure pct00213
0℃ 조건 하에서, 질산칼륨(55 mg, 0.54 mmol)이 용해된 진한 황산(1 mL)을 메틸3-클로로-4-메틸벤조에이트(100 mg, 0.54 mmol)가 미리 용해된 진한 황산(2 mL)에 적가하였다. 반응액을 동일한 조건 하에서 반시간 동안 교반한 후; 반응액을 얼음물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(15 mL×2). 병합된 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1, v/v)로 분리하여 무색 오일상 물질173a(100 mg, 수율: 80.4%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
화합물173a 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 염산염으로부터 출발하고, 화합물72c의 합성 및 화합물44의 환원 아민화를 참조하여 화합물173c를 얻었다. MS (ESI): m/z 549.0 (M+H).
아연 분말(44 mg, 0.67 mmol)을 화합물173c(74 mg, 0.13 mmol)가 용해된 아세트산(4 mL) 용액에 넣고; 얻은 반응액을 60℃ 조건 하에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 농축한 후 에틸아세테이트(20 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)을 넣고; 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 화합물173d를 얻었다. MS (ESI): m/z 519.0 (M+H).
화합물173d, 화합물INT-18 및 화합물INT-2로부터 출발하고, 순차적으로 화합물INT-7의 Suzuki 반응, 화합물INT-3b의 환원 아민화 반응 및 화합물33의 에스테르 가수분해 반응을 참조하여 화합물173을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (brs, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77 -1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 4H); MS (ESI): m/z 787.8 (M+H).
테스트 실시예
세포 수준의 PD-1/PD-L1 신호 억제의 생물학적 활성 검출
본 검출 방법은 본 발명의 화합물의 세포 수준의 생물학적 활성 평가에 사용되었다.
실험 원리
본 검출 방법은 루시페라제 리포터 유전자 방법을 사용하여 세포 수준의 PD-1/PD-L1 신호 억제에 대한 화합물의 생물학적 활성을 검출하였다. PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat 세포는 인간PD-1을 안정적으로 발현하고, NFAT 소자에 의해 조정 및 제어되는 루시퍼라제 리포터 유전자를 발현하며; TCR activator/PD-L1-CHO 세포는 인간PD-L1 및 TCR 활성화 소자를 안정적으로 발현하였다. 두 개의 세포를 공동 배양할 경우, PD-1/PD-L1의 결합은 TCR 신호 경로를 억제함으로써, 다운스트림 NFAT를 제어하는 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 억제하였다. PD-1/PD-L1 항체 또는 억제제를 넣을 경우, 이러한 억제 작용은 역전되어 루시퍼라제가 발현됨으로써, 루시퍼라제 활성에 대한 PD-1/PD-L1 억제제의 영향을 검출할 수 있다.
실험 재료 및 기기
PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat 세포(카탈로그 번호 60535) 및 TCR activator/PD-L1-CHO 세포(카탈로그 번호 60536)는 BPS Bioscience 회사에서 구입하고; PD-L1 항체(Atezolizumab, 카탈로그 번호 A2004)는 Selleck 회사에서 구입하며; 루시퍼라제 검출 시약(ONE-Glo™ Luciferase Assay System, 카탈로그 번호 E6120)은 Promega 회사에서 구입하고; 다기능 마이크로플레이트 검출기(모델 번호 SpectraMax i3x)는 Molecular Devices 회사에서 구입하였다.
실험의 주요 과정
통상적인 세포 배양 실험 작업 절차에 따라 PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat세포 및 TCR activator/PD-L1-CHO 세포를 배양하였다.
TCR activator/PD-L1-CHO 세포를 수집하고 35000개/웰에 따라, 96웰 배양 플레이트에 접종하고, 배지 부피는 100μL이며, 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 제거하고, 화합물을 넣어 30분 동안 인큐베이션하는 동시에, 용매 대조(디메틸설폭사이드, DMSO, 최종 농도는 0.1%) 및 PD-L1 항체(Atezolizumab, 최종 농도는 약 10 nM) 양성 대조를 설정하였다. 다음 PD-1/NFAT-reporter-Jurkat 세포를 넣었다. 계속하여 6시간 동안 배양한 후, 루시퍼라제 검출 시약 설명서에 따라 루시퍼라제 활성을 검출하였다.
PD-L1 항체를 양성 대조로 사용하고, 테스트 화합물의 PD-1/PD-L1 결합 억제율(％)＝(화합물 처리웰의 화학 발광값/용매 대조웰의 화학 발광값의 평균값-1)/(PD-L1 항체웰의 화학 발광값의 평균값/용매 대조웰의 화학 발광값의 평균값-1)×100%을 계산하였다.
상기 검출 방법에 근거하여 본 발명의 화합물에 대해 세포 수준의 생물학적 활성 평가를 수행하였고, 활성 결과는 하기 표를 참조한다.
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
1.Ref compound는 특허 US20180057455의 구현예40260으로부터 유래되고; 내부 합성에 의해 획득
상기 결과로부터 알 수 있다 시피, 본 발명의 화합물은 PD-1/PD-L1을 효과적으로 억제할 수 있고, 우수한 PD-1/PD-L1 억제 활성을 갖는다.

Claims (29)

  1. 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 동위원소 유도체, 이성질체, 용매화물 또는 대사산물에 있어서,
    Figure pct00217

    L1은 -CRARB- 및 -C(O)- 라디칼로부터 선택되고;
    L2, L3은 -(CRCRD)p, -(CRCRD)p-NRa-(CRCRD)q-, -(CRCRD)p-O-(CRCRD)q- 및 -C(O)- 라디칼로부터 선택되며;
    W1, W2는 각각 독립적으로 CRL 또는 N을 나타내고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기 또는 -NRaRb 또는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내는데; 여기서 상기 치환기는 -ORa, 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C1-C6알킬렌)ORa, 시아노C1-C6알킬기, C1-C6할로겐화알킬기, C3-C8시클로알킬기, -C(O)Ra, -(C1-C6알킬렌)C(O)Ra, -C(O)ORa, -(C1-C6알킬)C(O)ORa, -NRaRb, -(C1-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -P(O)RaRb, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며;
    Cy는 0, 1, 2 또는 3개의 R6에 의해 치환된 벤젠 고리 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내는데, 여기서 상기 6원 헤테로아릴기는 선택적으로 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있으며; 여기서 상기 R6은 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra 또는 -P(O)RaRb 또는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), --O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내는데; 여기서 상기 치환기는 -ORa, 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C1-C6알킬렌)ORa, 시아노C1-C6알킬기, C1-C6할로겐화알킬기, C3-C8시클로알킬기, -C(O)Ra, -(C1-C6알킬렌)C(O)Ra, -C(O)ORa, -(C1-C6알킬렌)C(O)ORa, -NRaRb, -(C1-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C(O)NRaSO2Rb 또는 -NRaC(O)Rb로부터 선택되며;
    RL은 수소, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고;
    T, A는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -(C1-C6알킬기), -(C0-C6알킬렌)-(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C6알킬렌)-(3원 내지 12원 헤테로고리), -(C0-C6알킬렌)-(C6-C10아릴기) 또는 -(C0-C6알킬렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴기)를 나타내는데, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C0-C6알킬렌)ORa, 시아노C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기), C3-C8시클로알킬기, -(C0-C6알킬렌)C(O)Ra, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa, -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa, -(C0-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고;
    RA, RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, -(C0-C3알킬렌)(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C3알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로고리), 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 RA 및 RB는 이들에 공통으로 연결된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
    RC, RD는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, -(C0-C3알킬렌)(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C3알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로고리), 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 RC 및 RD는 이들에 공통으로 연결된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기), -(C0-C6알킬렌)OH, -(C0-C3알킬렌)(C3-C12시클로알킬기), -(C0-C3알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로고리), -(C0-C3알킬렌)(C6-C10원 방향족 고리), -(C0-C3알킬렌)(5-10원 헤테로방향족 고리) 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들에 공통으로 연결된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
    m, o는 모두 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    p, q는 모두 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 동위원소 유도체, 이성질체, 용매화물 또는 대사산물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물은 하기 식(II)의 구조를 갖는데,
    Figure pct00218

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o는 제1항에 정의된 바와 같고;
    r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 동위원소 유도체, 이성질체, 용매화물 또는 대사산물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물은 하기 식(III)의 구조를 갖는데,
    Figure pct00219

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o는 제1항에 정의된 바와 같고;
    W3은 CRM 또는 N을 나타내며;
    RM은 수소, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고;
    r은 0, 1 또는 2를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 동위원소 유도체, 이성질체, 용매화물 또는 대사산물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물은 하기 식(IV)의 구조를 갖는데,
    Figure pct00220

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o는 제1항에 정의된 바와 같고;
    W4는 CRN 또는 N을 나타내며;
    RN은 수소, C1-C6알킬기, -O(C1-C6알킬기), -O(C3-C6시클로알킬기), 할로겐, 니트로기, 시아노기, -NRaRb, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고;
    r은 0, 1 또는 2를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 동위원소 유도체, 이성질체, 용매화물 또는 대사산물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -CRARB-로부터 선택되고, 여기서 RA, RB는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 및 할로겐화(C1-C6알킬기)로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2 및 L3은 각각 독립적으로 -CRCRD- 및 -CRCRD -NRa- (CRCRD)q-로부터 선택되고, 여기서, q는 0, 1 또는 2로부터 선택되며, 여기서 RC, RD는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 및 할로겐화(C1-C6알킬기)로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며; Ra는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 및 -(C0-C3알킬렌)C3-C12시클로알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1, W2는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    W3은 CH 또는 N을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    W4는 CH 또는 N을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -(C1-C6알킬기), -(C0-C6알킬렌)-(C3-C12시클로알킬기) 또는 -(C0-C6알킬렌)-(3원 내지 12원 헤테로고리)를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, C1-C6알킬기, -(C0-C6알킬렌)ORa, 시아노 C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기), C3-C8시클로알킬기, -(C0-C6알킬렌)C(O)Ra, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa, -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa, -(C0-C6알킬렌)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C12시클로알킬기 또는 3원 내지 12원 헤테로고리를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, -ORa, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa, -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로 선택적으로 0, 1 또는 2개의 치환기로부터 선택되어 치환된
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    라디칼을 나타내고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6알킬기, -ORa, -(C0-C6알킬렌)C(O)ORa 및 -(C0-C6알케닐렌)C(O)ORa로부터 선택되며, 여기서, Ra는 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소이며, 여기서, α는 1, 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로
    Figure pct00223
    라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로 선택적으로 0, 1 또는 2개의 치환기로부터 선택되어 치환된
    Figure pct00224
    라디칼을 나타내고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6알킬기, -ORa 및 할로겐으로부터 선택되며, 여기서, Re, Ra는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내고; 여기서, α는 1, 2, 3 또는 4를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로
    Figure pct00225
    를 나타내고, 여기서, Re는 수소 또는 C1-C6알킬기를 나타내며; 여기서 α는 1, 2, 3 또는 4를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제11항에 있어서,
    T, A는 각각 독립적으로
    Figure pct00226
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, 시아노C1-C6알킬기 및 C1-C6할로겐화알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -SO2Ra, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고; 여기서, Ra는 수소, C1-C6알킬기 또는 할로겐화(C1-C6알킬기)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기 또는 시아노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 수소, 할로겐, 니트로기, 시아노기, -SO2Ra, C1-C6알킬기, 할로겐화(C1-C6알킬기) 또는 C3-C6시클로알킬기 또는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -O(C1-C6알킬기), -O(C0-C6알킬렌)(C5-C10아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴기), -O(C0-C6알킬렌)(C3-C6시클로알킬기) 또는 -O(C0-C6알킬렌)(3원 내지 6원 헤테로시클로알킬기)를 나타내고; 여기서 상기 치환기는 시아노기, 옥소, 할로겐, 시아노C1-C6알킬기 및 C1-C6할로겐화알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    RL은 수소 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    RM, RN은 각각 독립적으로 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236

    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  26. PD-L1 및 PD-1의 결합 억제에 응답하는 질환 또는 병증을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항에 따른 약물 조성물의 응용.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 질환 또는 병증은 종양, 암, 바이러스 감염, 염증 관련 질환 및 자가면역성 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  28. 필요로 하는 포유 동물에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 PD-L1 및 PD-1의 결합 억제에 응답하는 질환 또는 병증을 치료하는 방법.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항에 따른 약물 조성물을 상기 PD-L1 및/또는 PD-1에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 PD-L1 및 PD-1의 결합을 억제하는 방법.
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