KR20220120832A - 멀티키나제 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
멀티키나제 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제에 관한 것으로, 보다 자세하게는, IGF-1R, Src, 및 AXL 키나제를 동시에 억제하는 멀티키나제 억제제로서, 암의 증식, 전이, 발생 등을 효과적으로 억제할 수 있는 멀티키나제 억제제 등에 관한 것이다.
Description
본 발명은 멀티키나제 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제, 즉, IGF-1R, Src 및 AXL을 동시에 억제하는 신규한 멀티키나제 억제제, 그리고 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
암(cancer)은 국민건강에 큰 위협 요인으로 대두되고 있는, 주요 사망 원인으로서, 고령화를 비롯하여 다양한 환경의 변화로 인해 점차 발병률 및 사망률은 더욱 증가될 것으로 보여진다. 현재 화학항암제, 표적항암제, 면역항암요법 등 다양한 항암제의 개발이 활발히 이루어지고 있으나, 여전히 낮은 치료 효과를 나타내는 약물들이 많으며, 초기에는 우수한 치료 효과를 나타내던 약물들도 내성으로 인하여 결국은 치료 효과가 저하 및 암 재발이 유도되므로, 이를 극복할 수 있는 효과적인 항암제의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 암 조직 내부에서는 다양한 키나제(kinase)들이 과발현되고 있으며, 이러한 키나제들은 세포 신호 전달에 결정적인 역할을 하며, 신생물 형성 및 암 세포의 증식, 생존, 사멸 억제, 전이 등 각종 암의 발달 단계에 관여하고 있는 것으로 알려져, 키나제 억제제들을 암의 치료에 적용하고자 하는 시도들이 다수 진행되고 있다. 일례로, EGFR(epidermal growth factor receptor)을 표적으로 하는 항암제인 엘로티닙(erlotinib)은 EGFR의 티로신 키아제 활성을 선택적으로 억제하는 물질로서, 비소세포폐암, 췌장암 등의 치료에 사용되고 있다. 그러나, 엘로티닙과 같은 티로신 키나제 억제제를 항암 치료에 사용할 경우, 최종적으로는 돌연변이 발생, 해당 키나제의 억제를 보상하는 다른 신호 전달의 활성화 등을 통하여, 항암 치료 효과가 저해되는 문제점들이 발생되고 있다.
따라서, 한 종류의 키나제를 표적으로 하는 억제제가 아니라, 다양한 종류의 키나제를 동시에 억제할 수 있는 표적 항암제가 개발된다면, 항암제에 대한 내성(resistance) 발생을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라 암의 치료 효과를 높여 암의 재발, 전이 등을 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 기대된다.
ESMO Open. (2016) 1(3): e000060 "Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer"
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, IGF-1R, Src 및 AXL을 동시에 억제할 수 있는 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제, 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물, 이의 용도 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidine 유도체가 결합되어 있는 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 하기 화학식 1에서, R1은 바람직하게는 H, Me, Cl, 또는 CF3일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidine 유도체는 하기 화학식 2 또는 3일 수 있으며, 화학식 2에서 R3는 H, Cl, F, 또는 OMe일 수 있으며, 화학식 3에서 R2는 H, Cl, F, 또는 OMe일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 결합은 바람직하게는 링커(L)인 
에 의하여 연결되어 있는 것일 수 있으나, 화학식 1로 표시되는 화합물과 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidine 유도체를 연결시킬 수 있는 결합 방법이라면 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 멀티키나제 억제제는 바람직하게는 하기 화학식 4일 수 있으며, 화학식 4에서 R1은 H, Cl, 또는 CF3이며, R3는 H, Cl, 또는 F일 수 있다. L은 링커를 의미한다.
[화학식 4]
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 멀티키나제 억제제는 바람직하게는 하기 화학식 5일 수 있으며, 화학식 5에서 R1은 H이며, R2는 H일 수 있다. L은 링커를 의미한다.
[화학식 5]
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 멀티키나제 억제제는 IGF-1R(Insulin-like growth factor 1 receptor), Src(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src), 및 AXL(AXL receptor tyrosine kinase)을 억제하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 개선, 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암의 개선, 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 암에 이용되는 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체에에 있어서, 상기 암은 바람직하게는 갑상선암, 자궁경부암, 뇌암, 폐암, 난소암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 혀암, 유방암, 자궁암, 위암, 직장암, 대장암, 혈액암, 골암, 구강암, 인두암, 후두암, 결장암 등일 수 있으나, IGF-1R, Src 또는 AXL 키나제의 활성을 억제함으로써 치료할 수 있는 암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 IGF-1R(Insulin-like growth factor 1 receptor), Src(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src), 및 AXL(AXL receptor tyrosine kinase)을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 IGF-1R, Src 및 AXL을 동시에 억제함으로써 효과적으로 다양한 암의 증식 및 전이를 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 항암제에 대한 내성의 발생을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, 각각의 키나제 억제제를 병용 투여한 경우와 비교하여 현저히 높은 항암 활성을 나타내는 동시에, 낮은 독성을 나타내므로 일반적으로 항암 치료 시에 나타나는 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대된다. 뿐만 아니라, 유전적 변이에 의한 암의 발생 또한 억제할 수 있다는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 IGF-1R, Src 및/또는 AXL 키나제와 관련된 다양한 암의 치료뿐만 아니라 예방에 효과적으로 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 AXL 및 Src의 ATP-binding pocket에 결합하는 화합물을 도킹 분석을 통하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 소분자 화합물들의 제작 단계를 간략히 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제작된 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들의 in vitro 항암 활성을 MTT assay를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 다양한 폐암세포에서의 in vitro 항암 활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 항암제에 대한 내성을 가지는 암세포에서의 in vitro 항암 활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 콜로니 형성 억제능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 암세포 이동 억제능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 멀티키나제 억제 활성을 웨스턴 블롯팅을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 멀티키나제 활성 억제에 따른 in vitro 항암 활성을 비교한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 멀티키나제 활성 억제가 세포자멸사에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 멀티키나제 활성 억제에 따른 정상세포에서의 세포 독성 여부를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 in vivo에서의 독성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 마우스의 폐 및 간 조직에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 Kras 유전자 돌연변이에 의한 자발적 폐암 생성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 폐암 조직에서 AXL, Src 및 IGF-1R 키나제를 억제하는지 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 폐암세포 이식 마우스 모델에서의 in vivo 항암 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 폐암 조직에서 Src 및 IGF-1R 키나제를 억제하는지 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 동종 폐암세포 이식 마우스 모델에서 이식 폐암세포의 폐로의 전이에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 소분자 화합물들의 제작 단계를 간략히 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제작된 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들의 in vitro 항암 활성을 MTT assay를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 다양한 폐암세포에서의 in vitro 항암 활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 항암제에 대한 내성을 가지는 암세포에서의 in vitro 항암 활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 콜로니 형성 억제능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 암세포 이동 억제능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 멀티키나제 억제 활성을 웨스턴 블롯팅을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 멀티키나제 활성 억제에 따른 in vitro 항암 활성을 비교한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 멀티키나제 활성 억제가 세포자멸사에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 멀티키나제 활성 억제에 따른 정상세포에서의 세포 독성 여부를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 in vivo에서의 독성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 마우스의 폐 및 간 조직에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 Kras 유전자 돌연변이에 의한 자발적 폐암 생성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 폐암 조직에서 AXL, Src 및 IGF-1R 키나제를 억제하는지 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물의 폐암세포 이식 마우스 모델에서의 in vivo 항암 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 폐암 조직에서 Src 및 IGF-1R 키나제를 억제하는지 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 LL6 화합물이 동종 폐암세포 이식 마우스 모델에서 이식 폐암세포의 폐로의 전이에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물은 효과적으로 IGF-1R, Src, 및 AXL 키나제를 동시에 억제할 수 있으므로, IGF-1R, Src, 및 AXL 키나제가 발달 단계에 영향을 미치는 다양한 암의 치료에 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 유전자 돌연변이로 인한 암의 발생도 억제할 수 있다는 것을 확인하였으므로 흡연자 등 암이 유발될 수 있는 고위험군에 적용함으로써 암의 발생을 예방하는데도 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, "암(cancer)"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 본 발명에 있어서, 상기 암의 종류에는 제한이 없으며, 갑상선암, 자궁경부암, 뇌암, 폐암, 난소암, 간암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 혀암, 유방암, 자궁암, 위암, 직장암, 대장암, 혈액암, 및 결장암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 암은 폐암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 "폐암"은 폐에 생긴 악성 종양을 말하며, 전 세계적으로 암으로 인한 사망 원인의 20~30%를 차지하고 있어 암으로 인한 사망의 주요 원인 중의 하나이다. 폐암은 암세포의 크기와 형태 등 병리조직학적 기준에 따라 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나뉘는데, 이 중 전체 폐암의 80% 이상이 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)이며, 비소세포암에는 편평상피세포암, 선암, 대세포암, 선(腺)편평세포암, 육종양암, 카르시노이드 종양, 침샘형암, 미분류암 등이 있다.
본 명세서에 있어서, “약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutical acceptable salt)”이란, 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물들의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 본 발명의 화합물들의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산(free acid)으로 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산, 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으나, 본 발명의 화합물들의 효능에 영향을 미치지 않으며 부과될 수 있는 염이라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서, “유도체(derivative)”는 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 유사한 화합물을 의미하며, 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “예방(prevention)”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “치료(treatment)“란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서 “개선(improvement)”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 행위를 의미한다. 이때 상기 본 발명의 조성물을 암의 예방 또는 개선을 위하여 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, “개체(individual)”란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 그 대상에는 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”이란 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 당의정, 겔, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 외용제, 용액, 현탁액, 서방형 제제, 슬러리 등으로 제형화하여 사용할 수도 있다. 한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 심막 내 투여가 바람직하며, 예를 들어, 구강, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피내, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하, 직장, 흉골내, 병소내, 두개골내 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 500 mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “식품 조성물(food composition)”은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등에 사용할 수 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다. 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제 또는 이의 유도체의 양은, 일반적으로 본 발명의 식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 30 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100mL를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 필수 성분으로서 상기 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제 또는 이의 유도체 외에 첨가되는 성분에는 특별한 제한은 없으며, 당업계에서 사용되는 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 천연 탄수화물, 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제, 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질) 등을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있다. 상기 향미제의 예로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 풍미제의 예로는 꿀, D-만니톨, 말티톨액, 크릴 농축액 등을 사용할 수 있다. 이외에도 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물의 제작
pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 유도체들 중 AXL(AXL receptor tyrosine kinase)과 Src(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src)의 ATP-binding pocket에 결합하는 화합물을 선별하기 위하여, 도킹 분석(docking analysis)을 실시하였다. 도킹 분석은 Surflex-Dock module in Sybyl-X2.2.1(Tripos Inc.)을 이용하여 실시하였으며, 분자간 결합은 추가적으로 Discovery Studio 4.0 Visualizer (BIOVIA)를 이용하여 확인하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 유도체들 중 PP-5가 ATP-binding pocket에 결합하는 것을 확인하였다.
도킹 분석을 통하여 선별된 PP-5에 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidine 유도체들을 copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition(CuAAC) reaction을 통하여 결합시켜 다양한 소분자 화합물들을 제작하였다. Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들의 제작 단계는 도 2에 간략하게 나타내었다.
실시예 2: Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물의 in vitro 항암 활성 확인
실시예 1과 동일한 방법으로 제작된 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들의 항암 활성을 확인하기 위하여, 폐암 세포주 중의 하나인 A549 세포주에 각각의 화합물들을 10 μM의 농도로 처리한 후에, MTT assay를 이용하여 cell viability를 확인하였다. 대조군으로는 BCR-ABL 및 Src 티로신 키나제 억제제로 알려져 있는 보스티닙(bosutinib)을 이용하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 4b, 4c, 4d, 4h, 4l 및 5b 화합물이 암 세포의 성장을 50% 이상 억제하는 것을 확인하였다.
항암 활성을 나타내는 화합물들 중에서 가장 높은 항암 활성을 나타내는 4c(LL6; (N 2 -(4-((1-(2-(4-amino-3-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4yl)methoxy)phenyl)-N4-(quinolin-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine) 화합물을 1.25, 2.5, 5 및 10 μM의 농도로 다양한 암 세포주에 처리하고, MTT assay를 이용하여 항암 활성을 확인하였다. 대조군으로는 정상 폐 세포주인 Wi38을 이용하였다. 이후 모든 실험은 최소 세 번 이상 반복하였으며, 결과는 평균값 ± 표준편차로 나타내었다. 통계적 유의성은 Student's t-test로 확인하였고, P < 0.05이면, 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. *는 P < 0.05, **는 P < 0.01, ***는 P < 0.001을 나타낸다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, LL6 화합물은 다양한 암 세포주들에 대하여 항암 활성을 나타내나, 정상 폐 세포주인 Wi38에서는 세포 독성을 거의 나타내지 않는 것을 확인하였으며, 이를 통하여, LL6 화합물이 다양한 암에 대하여 유의성있게 항암 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 항암제에 대하여 내성을 가지고 있는 것으로 알려져 있는 폐암 세포주인 H1299/CsR, H1299/PmR, H469/PmR, 및 PC9/ER 세포주를 이용하여 동일한 방법으로 항암 활성을 확인하였다. 그 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 항암제에 대하여 내성을 가진 암 세포들에 대해서도 유의성있게 항암 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물이 다양한 암에서, 특별히, 항암제에 대하여 내성을 가진 암에 대하여 항암 활성을 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물의 암 세포 콜로니 형성 억제능 및 암세포 이동 억제능 확인
항암 활성을 나타내는 화합물들 중에서 가장 높은 항암 활성을 나타내는 LL6 화합물을 이용하여, Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물이 암 세포의 콜로니 형성능을 억제하는지 확인하였다. 보다 자세하게는, anchorage-dependent colony formation을 위해서는, 각각의 세포를 웰 당 300 cells가 되도록 6-웰 플레이트에 첨가하고 배양하며, 일주일에 1회 또는 2회 LL6 화합물이 첨가된 새 배지로 교체하며 10 내지 14일간 배양하였다. 그리고 anchorage-independent colony formation을 위해서는, 1%의 agar solution에 2-3 X 103 cells를 혼합하고, 1% agar가 깔려있는 6-웰 플레이트에 첨가하고 일주일에 2회 LL6 화합물이 첨가된 새 배지로 교체하며 10 내지 14일간 배양하였다. 각각의 세포들은 100% 메탄올을 이용하여 고정한 후, 0.002%의 크리스탈 바이올렛 용액을 이용하여 염색한 후, ImageJ 소프트웨어를 이용하여 정량화하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, anchorage-dependent/independent 배양 조건에서 모두 콜로니 형성을 유의성있게 억제하는 것을 확인하였다.
또한, 암 세포의 이동(migration)을 억제하는지 확인하기 위하여, 일차적으로 세포 독성을 나타내지 않는 농도를 확인하였다. 보다 자세하게는, H1944, A549 및 LLC 세포주에 다양한 농도의 LL6 화합물을 처리하고 MTT assay를 이용하여 cell viability를 확인하였다. 그 결과, 1 μM 이하의 농도에서는 세포 독성을 나타내지 않는 것을 확인하고, 1 μM 이하의 농도에서 이동 억제 효능을 확인하였다. 그 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 세포 독성을 나타내지 않는 1 μM 이하의 농도에서도 유의성있게 암 세포의 전이를 억제하는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물이 다양한 암의 콜로니 형성능 및 전이능을 억제할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4: Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물의 멀티키나제 억제 활성 확인
항암 활성을 나타내는 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물이 멀티키나제 억제제로서 작용하여 항암 활성을 나타내는지 확인하기 위하여, H1944 세포주 또는 A549 세포주에 LL6 화합물을 처리하고, 웨스턴 블롯팅을 이용하여 AXL, Src, 그리고 IGF-1R(Insulin-like growth factor 1 receptor)의 인산화(phosphorylation) 억제 여부를 확인하였다. 그리고 ImageJ 소프트웨어를 이용하여 정량화하였다. 그 결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, LL6 화합물에 의하여, AXL, Src 및 IGF-1R의 인산화가 모두 억제된 것을 확인하였으며, 이를 통하여, Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물이 AXL, Src 및 IGF-1R을 모두 억제하는 멀티키나제 억제제로서 작용하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 멀티키나제 억제를 통한 in vitro 항암 활성 확인
멀티키나제 억제를 통한 항암 활성을 비교하기 위하여, 멀티키나제 억제제인 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물, 그리고 linsitinib(L), dasatinib(D), 그리고 bosutinib(B)을 이용하여 실험을 진행하였다. 보다 자세하게는, 각각 최종 농도가 10 μM이 되도록 L, D, B를 각각 처리하거나, 또는 최종 농도가 10 μM이 되도록 LD를 혼합하여, 또는 LDB를 혼합하여 각각의 세포주에 처리하였다. 그리고 LL6 화합물도 10 μM의 농도로 처리하고, 세포 생존률, 콜로니 형성능, 암세포 이동 억제 활성을 각각 확인하였다. 그 결과는 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이, 단독으로 키나제의 활성을 억제한 경우와 비교하여, 억제제를 혼합하여 키나제를 복합적으로 억제시킨 경우에 세포의 생존률이나 콜로니 형성능이 감소되기는 하나, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 AXL, Src 및 IGF-1R에 대한 각각의 억제제를 병용 투여한 경우와 비교하여서도, 유의성있게 증가된 세포 생존 억제능, 콜로니 형성 억제능, 및 암세포 이동 억제능을 나타냄을 확인하였다.
다음으로는 세포자멸사(apoptosis)에 미치는 영향을 확인하였다. 그 결과는 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 각각의 키나제 억제제를 병용 투여하여 멀티키나제 억제 효과를 나타낸 경우과 비교하여, LL6 화합물을 처리한 암 세포주에서 PARP의 cleavage와 apoptotic cell이 증가되는 것을 확인하였다. 또한, Sub-G1 cell의 비중이 현저히 증가되는 것을 통하여 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 세포자멸사를 효과적으로 유도하는 것을 확인할 수 있었다.
멀티키나제 억제 효과가 정상 세포에서 세포 독성을 나타내는지 확인하기 위하여, 정상 세포주인 Wi38, RPE 및 HT-22 세포주에 L, D, 및 B를 혼합하여 최종 농도가 1 및 2.5 μM이 되도록 처리하고, LL6 화합물은 단독으로 최종 농도가 0.1, 0.5, 1 및 2.5 μM이 되도록 처리하고, MTT assay를 이용하여 세포 생존률을 확인하였다. 그 결과는 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 LL6 화합물의 경우에는 2.5 μM까지 세포 독성을 나타내지 않으나, LDB를 혼합하여 처리한 경우에는 1 μM의 농도에서부터 유의성있게 세포 독성을 나타내는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 IGF-1R, Src 및 AXL을 각각 억제하는 키나제 억제제들의 병용 투여와 비교하여, 정상 세포에 대해서는 낮은 세포 독성을 나타내는 반면, 암 세포주들에 대해서는 높은 증식 억제능, 이동 억제능, 콜로니 형성 억제능을 나타내어 효과적으로 암세포의 세포자멸사를 유도하는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통하여, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 IGF-1R, Src 및 AXL을 동시에 억제함으로써 항암제에 대한 내성이 생기는 것을 방지하며, 낮은 부작용을 가지고, 높은 항암 활성을 나타낼 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6: Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물의 in vivo 항암 활성 확인
6.1. in vivo에서의 독성 확인
본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들이 in vivo에서 독성을 나타내는지 확인하기 위하여, FVB 마우스에 적절한 물과 음식을 공급하며, 25 ± 1 ℃ 및 12/12 시간의 명암주기를 유지하며 적응 기간을 거친 후에, 2주간 매일 LL6 화합물을 80 mg/kg의 농도로 매일 투여한 이후에, 마우스의 체중, 간기능 및 혈당의 변화를 확인하였다. 대조군으로는 60% polyethylene glycol(PEG) 400 solution에 10 volume%가 되도록 DMSO를 첨가한 용액을 동량 투여하였다. 그 결과는 도 12에 나타내었다. 또한, 주요 조직의 변화를 확인하기 위하여, LL6 화합물을 2주간 투여한 후에, 마우스를 안락사시키고, 폐 및 간 조직을 획득하였다. 그리고 획득된 폐 및 간 조직은 4% 파라포름알데히드 용액을 이용하여 고정시키고, 파라핀을 이용하여 embedding시킨 후 4 μm 두께로 잘라 조직 절편을 제조하여, 폐 및 간 조직을 확인하였다. 세포는 DAPI로 염색하였다. 그 결과는 도 13에 나타내었다. 모든 동물 연구는 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC) 지침에 따라 수행되었다.
도 12에 나타난 바와 같이, LL6 화합물을 투여한 실험군의 경우에 대조군과 비교하여 체중, 간 기능 및 혈당에 유의성있는 변화를 나타내지 않는 것을 확인하였다.
도 13에 나타난 바와 같이, 폐 및 간 조직에도 거의 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통하여, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 낮은 부작용을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
6.2. 자발적 폐암 생성 억제 효과 확인
본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들이 자발적 폐암 생성을 억제할 수 있는지 확인하기 위하여, Kras 돌연변이 마우스인 2개월령 KrasG12D/+ 마우스에 LL6 화합물을 80 mg/kg의 농도로 8주간 매일 투여한 후에, 마우스를 안락사시킨 후 폐 조직을 획득하였다. 그리고 면역화학염색법을 이용하여 폐암 조직 중 키나제의 활성화된 형태인 인산화된 IGF-1R, Src 및 AXL의 발현을 확인하였다. 그리고 폐암의 크기를 확인하여, 0.5 mm3 미만인 암 조직의 수, 0.5 mm3 이상이며 1 mm3 미만인 암 조직의 수, 1 mm3 이상인 암 조직의 수를 각각 확인하였다. 그 결과는 도 14에 나타내었다.
도 14에 나타난 바와 같이, LL6 화합물을 투여한 Kras 돌연변이 마우스에서 대조군에 비하여 폐암의 생성이 억제된 것을 확인하였다.
또한, LL6 화합물이 암 조직에서 AXL, Src 및 IGF-1R 키나제를 억제하는지 확인하기 위하여, phosphorylated IGF-1R 항체(Cell Signaling), phosphorylated Src 항체(Cell Signaling), 및 phosphorylated AXL 항체(Cell Signaling)를 이용하여 면역화학염색을 실시하였다. 그 결과는 도 15에 나타내었다.
도 15에 나타난 바와 같이, Kras 돌연변이 마우스에 LL6 화합물을 투여한 경우에 폐암 조직에서 AXL, Src 및 IGF-1R 키나제의 활성화가 모두 억제된 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 자발적 폐암 생성 동물 모델인 Kras 돌연변이 마우스에 LL6 화합물을 투여한 경우에, 폐암의 발생이 억제되며, 또한, 폐암 조직 내에서 AXL, Src 및 IGF-1R 키나제의 활성화가 모두 억제되어, 멀티키나제 억제제로서 작용하였음을 확인할 수 있었다.
6.3. 암의 성장 및 전이 억제 효과 확인
본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들이 in vivo에서 암의 성장 및 키나제 활성을 억제하는지 확인하기 위하여, NOD/SCID 마우스에 H1944 암 세포주 또는 A549 암 세포주를 이식하여 인위적으로 암을 유발시킨 후에, LL6 화합물을 80 mg/kg의 농도로 2주간 일주일에 6일 동안 투여하였다. 그리고 그 이후에 매일 암 조직의 크기, 암 조직의 무게, 그리고 마우스의 체중을 측정하였다. 그 결과는 도 16에 나타내었다. 그리고, 마우스를 안락사시킨 후, 폐 조직을 획득하고, 획득된 폐 조직을 이용하여 웨스턴 블롯팅을 실시하여 IGF-1R 및 Src 키나제의 인산화가 억제되었는지를 확인하였다. 그 결과는 도 17에 나타내었다.
도 16에 나타난 바와 같이, LL6 화합물을 투여한 실험군에서는 암의 크기 및 무게가 유의성있게 감소되는 반면, 체중에는 변화가 없는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, LL6 화합물이 항암 작용을 나타내며, 동시에 낮은 독성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
도 17에 나타난 바와 같이, LL6 화합물을 투여한 실험군에서는 IGF-1R 및 Src 키나제의 인산화가 억제된 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 화합물들이 in vivo에서 암의 전이를 억제하는지 확인하기 위하여, luciferase를 발현하는 LLC 세포주(LLC-Luc cells)를 C57BL/6 마우스에 이식한 후에, LL6 화합물을 80 mg/kg의 농도로 2주간 일주일에 6일 동안 투여하였다. 그리고 암 세포가 폐로 전이되었는지 luciferase를 이용하여 확인하였다. 그 결과는 도 18에 나타내었다.
도 18에 나타난 바와 같이, LL6 화합물을 투여한 실험군에서는 암의 전이가 유의성있게 억제된 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 Phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine 기반 소분자 멀티키나제 억제제는 in vivo에서도 효과적으로 암의 증식 및 전이를 억제할 수 있으며, 동시에 낮은 독성을 나타내므로 부작용이 거의 없는 것을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidine 유도체가 결합되어 있는 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H, Me, Cl, 또는 CF3이다.
- 제 1 항에 있어서,
상기 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidine 유도체는 하기 화학식 2 또는 3인 것을 특징으로 하는, 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2에서,
R3는 H, Cl, F, 또는 OMe이며,
상기 화학식 3에서,
R2는 H, Cl, F, 또는 OMe이다.
- 제 1 항에 있어서,
상기 결합은에 의하여 연결되어 있는 것을 특징으로 하는, 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,
상기 멀티키나제 억제제는 하기 화학식 4인 것을 특징으로 하는, 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R1은 H, Me, Cl, 또는 CF3이며,
R3는 H, Cl, F, 또는 OMe이고,
L은이다.
- 제 1 항에 있어서,
상기 멀티키나제 억제제는 하기 화학식 5인 것을 특징으로 하는, 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 5]
상기 화학식 5에서,
R1은 H, Me, Cl, 또는 CF3이며,
R2는 H, Cl, F, 또는 OMe이고,
L은이다.
- 제 1 항에 있어서,
상기 멀티키나제 억제제는 IGF-1R(Insulin-like growth factor 1 receptor), Src(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src), 및 AXL(AXL receptor tyrosine kinase)을 억제하는 것을 특징으로 하는, 멀티키나제 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 암은 갑상선암, 자궁경부암, 뇌암, 폐암, 난소암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 혀암, 유방암, 자궁암, 위암, 직장암, 대장암, 혈액암, 골암, 구강암, 인두암, 후두암 및 결장암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 IGF-1R(Insulin-like growth factor 1 receptor), Src(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src), 및 AXL(AXL receptor tyrosine kinase)을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 멀티키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 암은 갑상선암, 자궁경부암, 뇌암, 폐암, 난소암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 혀암, 유방암, 자궁암, 위암, 직장암, 대장암, 혈액암, 골암, 구강암, 인두암, 후두암 및 결장암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 IGF-1R(Insulin-like growth factor 1 receptor), Src(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src), 및 AXL(AXL receptor tyrosine kinase)을 억제하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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2021
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| WO2003018021A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Amgen Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 1342-1346.* * |
| ESMO Open. (2016) 1(3): e000060 "Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer" |
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| Molecules, 2000, 25(8), pp. 1-18. * |
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