KR20220110554A - 신규 메틸퀴나졸리논 유도체 - Google Patents

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KR20220110554A
KR20220110554A KR1020227023074A KR20227023074A KR20220110554A KR 20220110554 A KR20220110554 A KR 20220110554A KR 1020227023074 A KR1020227023074 A KR 1020227023074A KR 20227023074 A KR20227023074 A KR 20227023074A KR 20220110554 A KR20220110554 A KR 20220110554A
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다니엘라 크루메나처
피에르기오르기오 프란세스코 토마소 펫타쪼니
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)을 갖는 신규 화합물
Figure pct00031
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규 메틸퀴나졸리논 유도체
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료적 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 BRAF 억제제이고 패러독스 파괴 특성을 갖는다.
본 발명은 특히 신규한 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00001
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
급속 진행성 섬유육종(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma, RAF) 부류의 세린-트레오닌 카이네이스는 MAP 카이네이스 신호전달 경로의 첫 번째 노드를 구성하는 세 가지 구성원(ARAF, BRAF, RAF1)을 포함한다. MEK1 및 2의 인산화를 통한 신호전달 전파에서 세 가지 RAF 이소형의 명백한 중복에도 불구하고, 빈번한 발암성 활성화 돌연변이가 일반적으로 BRAF에 대해서만 발견된다. 특히, V600을 글루탐산 또는 리신으로 치환하면 외부 자극과 독립적으로 MAPK 경로의 과자극으로 인해 카이네이스가 고도로 활성화된다 (Cell. 2015 Jun 18; 161(7): 1681-1696.)
돌연변이 BRAF는 표적화 가능한 발암성 동인이며 세 가지 BRAF 억제제 (베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙)가 현재까지 시장에 출시되어 BRAFV600E-양성 흑색종에서 효능을 보여주었다. 그러나 약물 내성의 빠른 획득이 거의 보편적으로 관찰되고 표적 요법에 대한 치료 이점의 지속 기간은 여전히 제한적이다.
더욱이, 개발된 BRAF 억제제는 BRAFV600E-유발 종양에서 MAPK 신호전달을 억제하는 예상치 못한 "패러독스" 능력을 나타냈지만 동일한 억제제가 BRAF 야생형 (WT) 모델에서 MAPK 자극 활성을 나타냈다 (N Engl J Med 2012; 366:271-273; and British Journal of Cancer volume 111, pages640-645(2014)).
이후 RAF 패러독스에 대한 역학 연구는 발암성 BRAFV600E가 MEK 1/2를 단량체 세포질 형태로 인산화하는 반면 WT BRAF 및 RAF1 활성화가 활성화된 RAS에 의해 촉진되는 세포막 전위 및 동종 및/또는 이종이량체화를 포함하는 사건의 복합 단계를 필요로 함을 명확히 했다 (KRAS, NRAS, HRAS) (Nature Reviews Cancer volume 14, pages455-467(2014)).
베무라페닙, 다브라페닙 또는 엔코라페닙과 같은 억제제가 WT BRAF 또는 RAF1 프로토머에 결합하는 것은, RAF 동종 및/또는 이종 이량체화 및 새로 형성된 RAF 이량체의 막 결합을 빠르게 유도한다. 이량체 입체형태에서, 하나의 RAF 프로토머는 카이네이스 활성 상태 및 중요하게는 억제제의 결합에 불리한 입체형태를 야기하는 두 번째의 입체형태적 변화를 알로스테릭하게 유발한다. 결과적으로, 약물 치료에 의해 유도된 이량체는 경로의 과활성화와 함께 결합되지 않은 프로토머에 의해 작동하는 촉매작용에 의해 MEK 인산화를 촉진한다.
RAF 패러독스는 두 가지의 임상적으로 관련된 결과를 초래한다: 1) BRAFi 단독요법 시 속발성 종양의 가속화된 성장 (주로 각막세포종 및 편평세포 암종) (N Engl J Med 2012; 366:271-273) 및 2) BRAFi 단독요법의 설정에서 및 BRAFi+MEKi의 조합에서 약물 내성의 획득은 RAS 돌연변이, BRAF 증폭, 이량체 작용 BRAF 스플라이스 변이체의 발현을 포함하는 유전적으로 구동되는 사건에 의한 이량체 매개된 RAF 신호전달의 활성화를 나타낸다 (Nature Reviews Cancer volume 14, pages 455-467(2014)). 따라서 패러독스를 파괴할 수 있는 RAF 억제제가 필요하다.
또한, 현재 승인된 고전적 BRAF 억제제 베무라페닙 (Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 11, 3236-3245), 다브라페닙 (J Pharmacol Ex Ther 2013, 344 (3) 655-664) 및 엔코라페닙 (Pharmacol Res. 2018;129:414-423)은 모두 매우 미흡한 뇌 투과성을 갖는다. 이는 뇌암 또는 뇌 전이의 치료에 대한 고전적 BRAF 억제제의 사용의 주요 제한 사항이다. 따라서 개선된 뇌 투과성을 갖는 BRAF 억제제가 필요하다.
본 발명은 화학식 (I)의 BRAF 억제제가 높은 효력을 유지하면서 MAPK 신호전달 경로의 패러독스 활성화를 상당히 덜 나타내는 더욱 강력하고 선택적인 BRAF 억제제라는 놀라운 발견에 관한 것이다. 따라서 화합물은 RAF 패러독스를 유도하는 화합물(패러독스 유도제 또는 RAF 패러독스 유도제로도 지칭될 수 있음)과 대조적으로 패러독스 파괴제 또는 RAF 패러독스 파괴제로도 지칭될 수 있다. 패러독스 파괴제인 것 이외에도, 화학식 (I)의 화합물은 또한 매우 강력한 뇌 침투 특성을 가지며, 따라서 뇌의 암 치료를 위해 시급히 필요한 대체 요법을 제공한다.
도 1은 BRAF 돌연변이 세포주 A375에서 실시예 1에 의해 유도된 P-ERK 억제 곡선을 개시한다.
도 2는 BRAF 돌연변이 세포주 A375에서 실시예 2에 의해 유도된 P-ERK 억제 곡선을 개시한다.
도 3은 BRAF 돌연변이 세포주 A375에서 참조 화합물 AR-25에 의해 유도된 P-ERK 억제 곡선을 개시한다.
도 4는 WT BRAF 세포주 HCT-116에서 실시예 1에 의해 유도된 P-ERK 활성화 곡선을 개시한다. 비교를 위해 대조 화합물 다브라페닙(패러독스 유도제) 및 PLX-8394(패러독스 파괴제)로 처리하여 생성된 데이터가 또한 나타난다.
도 5는 WT BRAF 세포주 HCT-116에서 실시예 2에 의해 유도된 P-ERK 활성화 곡선을 개시한다. 비교를 위해 대조 화합물 다브라페닙(패러독스 유도제) 및 PLX-8394(패러독스 파괴제)로 처리하여 생성된 데이터가 또한 나타난다.
도 6은 WT BRAF 세포주 HCT-116에서 참조 화합물 AR-25에 의해 유도된 P-ERK 활성화 곡선을 개시한다. 비교를 위해 대조 화합물 다브라페닙(패러독스 유도제) 및 PLX-8394(패러독스 파괴제)로 처리하여 생성된 데이터가 또한 나타난다.
도 7은 1세대 BRAF 억제제에 의해 유도된 MAP 카이네이스 경로의 패러독스 활성화를 도시한다. BRAF는 MAP 카이네이스 신호전달 경로의 첫 번째 마디의 일부이고 돌연변이 BRAF는 발암성 동인이다 (왼쪽). BRAF V600E/K 돌연변이된 종양에서 BRAF는 단백질이 1세대 BRAF 억제제에 의해 억제되는 상태인 단량체로서 신호를 보낸다 (중간). 1세대 BRAF 억제제는 BRAF WT 동종 및/또는 이종 이량체화를 촉진한다 (위, 오른쪽). 이러한 맥락에서 BRAF 억제제에 의해 점유되지 않은 프로토머는 억제제 결합에 불리한 입체형태를 획득한다 (중간, 오른쪽). 이 맥락에서, 1세대 BRAF 억제제를 사용한 치료의 결과는 패러독스 증가된 MAPK 활성화 및 BRAF WT 세포에서의 결과적인 종양 성장이다 (아래, 오른쪽).
도 8은 화합물 실시예 1이 일일 1 mg/kg에서 시작하여 용량 의존성 항종양 활성을 촉발시켜 강력한 뇌 투과성 매개된 효능을 입증함을 개시한다.
WO2012/118492는 실시예 25로서 참조 화합물 AR-25, 실시예 30으로서 AR-30 및 실시예 31로서 AR-31을 개시한다.
Figure pct00002
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로써 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 포함하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 또는 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 규약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한 본 발명의 한 구체예는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물, 더욱 구체적으로 본원에 기재된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염으로부터 선택될 수 있다.
또한 본 발명의 한 구체예는 화학식 (Ia)에 따른 화합물이다.
Figure pct00003
(Ia)
또한 본 발명의 한 구체예는 화학식 (Ib)에 따른 화합물이다.
Figure pct00004
(Ib)
본원에 기재된 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 제조 공정이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적으로 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반 반응식에서 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 알려져있다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1에 표시된 순서에 국한되지 않지만, 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 또는 아래에 주어진 방법과 유사한 방법, 상세한 설명과 실시예에서 언급된 참고문헌에서 기술된 방법, 또는 업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다.
따라서 본 발명은 또한 염기의 존재 하에 화학식 (B1)의 화합물과
Figure pct00007
(B1)
화학식 (B2)의 화합물의 반응을 포함하는,
Figure pct00008
(B2)
본 발명에 따른 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
반응은 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어 DMF일 수 있다.
반응은 염기의 존재 하에 편리하게 수행될 수 있다. 염기는 예를 들어 세슘 카보네이트일 수 있다.
반응을 위한 편리한 조건은 약 30℃ 내지 약 150℃, 특히 약 50℃ 내지 약 130℃, 더욱 구체적으로 약 70℃ 내지 약 120℃일 수 있다. 편리한 조건은 약 1 시간 내지 약 48 시간 동안, 특히 약 2 시간 내지 약 20 시간 동안 약 100℃이다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정에 따라 제조된 경우 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 특히 다음과 관련된다:
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도;
갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도;
암의 치료 방법, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함함; 및
갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 또는 예방 방법, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예는 암, 특히 BRAF 돌연변이 유발 암, 더욱 구체적으로 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 암, 특히 BRAF 돌연변이 유발 암, 더욱 구체적으로 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의한, 암, 특히 BRAF 돌연변이 유발 암, 더욱 구체적으로 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료적 및/또는 예방적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 상기 환자의 BRAF 돌연변이 상태를 결정한 다음 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, BRAF 돌연변이 유발 암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC를 앓는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 뇌 전이의 치료적 및/또는 예방적 치료에 약제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 적용 가능한 경우 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 중수소화 형태의 모든 치환기를 포함한다.
또한, 본 발명은 적용 가능한 경우 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 삼중수소화 형태의 모든 치환기를 포함한다.
본 발명의 특정 구체예는 적어도 하나의 치환기가 적어도 하나의 방사성 동위원소를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 방사성 동위원소의 특정 예는 2H, 3H, 13C, 14C 및 18F이다.
또한, 본 발명은 적용 가능한 경우 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이의 용매화물을 포함한다.
바람직한 경우, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 거울상이성질체를 단리할 수 있다. 분리는 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질성으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고 이어서, 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의한 개별 부분입체이성질체의 분리와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 구체예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 화합물이 중량으로 > 90 %의 원하는 이성질체, 특히 중량으로 > 95 %의 원하는 이성질체, 또는 더욱 특히 중량으로 > 99 %의 원하는 이성질체를 포함함을 의미하고, 상기 중량 퍼센트는 화합물의 이성질체(들)의 총 중량을 기준으로 한다. 카이랄 순수 또는 카이랄 농축 화합물은 카이랄 선택적 합성에 의해 또는 거울상이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물 또는 대안적으로 적합한 중간체에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH, 및 원하는 순도에서, 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용되는 농도 및 투여량에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 범위이다. 한 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 버퍼에서 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 멸균성이다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조 제제로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 요인을 포함한다.
또한 본 발명의 구체예는 기재된 공정 중 어느 하나에 따라 제조된 경우 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
물질
L-글루타민이 보충된 DMEM 페놀 레드 제거 배지를 (Thermo Fisher Scientific)로부터 구입했다. 소 태아 혈청(FBS)을 VWR로부터 구입했다. 고급 ERK 포스포-T202 /Y204 키트 - 10,000 테스트를 Cisbio cat# 64AERPEH로부터 구입했다. A375 및 HCT116 세포를 원래 ATCC로부터 입수하고 Roche 저장소에 보관했다. 384-웰 마이크로플레이트를 Greiner Bio-One, 384-웰, (뚜껑 있음, 하이베이스, 로우 볼륨 cat 784-080)으로부터 구입했다.
A375 또는 HCT116 세포에서 P-ERK 결정을 위한 HTRF 분석
A375는 V600E 돌연변이된 BRAF를 발현하는 세포 암 모델이고 HCT116은 WT BRAF를 발현하는 세포 암 모델이다. 예를 들어 다브라페닙과 같은 1세대 BRAF 억제제는 (예를 들어 A375와 같은) V600E 돌연변이된 BRAF 세포의 성장을 억제하는 반면, (예를 들어 HCT 116과 같은) WT BRAF 세포의 성장을 활성화한다는 점에서 종양 세포에 대한 패러독스 효과를 유발한다. ERK 1,2 인산화 (MAPK 경로의 인산화 캐스케이드의 말단 구성원)는 이후 MAPK 경로의 활성화 상태에 대한 주요 판독값으로 보고된다. 분석 전에, A375 및 HCT116 세포주는 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 DMEM 페놀 레드 제거 배지에서 유지된다. 화합물 처리 후, P-ERK 수준은 Thr202/Tyr204에서 인산화될 때 ERK 단백질에 대해 언급된 키트(Cisbio cat# 64AERPEH)에 제공된 2 가지 항체의 선택적 결합에 의해 유도된 FRET 형광 신호를 측정하여 결정된다. 간단히 말해서, 12 μl 배지/웰 중의 8000 개 세포/웰을 384-웰 플레이트에 플레이팅하고 인큐베이터에서 밤새 방치하고 (37 ℃에서 5% CO2-가습 분위기로), 다음 날 플레이트를 다음 최종 약물 농도: 10μM-3μM-1μM-0.3μM-0.1μM-0.03μM-0,01μM-0.003μM-0.001μM의 테스트 화합물, 다브라페닙 및 PLX8394 (후자의 두 가지는 대조군)로 이중으로 처리하고, 모든 웰이 DMSO 정규화를 거치고 약물 인큐베이션이 1 시간 동안 일어난다. 이후, 키트와 함께 제공된 4μl의 4X 용해 버퍼를 웰에 첨가하고, 이후 플레이트를 30 초 동안 원심분리하고 (300 rcf) 1 시간 동안 실온에서 플레이트 쉐이커에서 인큐베이션했다.
인큐베이션 종료 시 4μL/웰의 고급 P-ERK 항체 용액(제조업체의 지침에 따라 제조됨)에 이어서 4μL/웰의 크립테이트 P-ERK 항체 용액(제조업체의 지침에 따라 제조됨) (Cisbio cat# 64AERPEH)을 테스트 웰에 첨가했다.
적절한 데이터 정규화를 허용하기 위해 하기 표에 기록된 약물 처리되지 않은 대조군 웰이 항상 각 플레이트에 포함된다 (제조업체의 지침에 따름):
p-ERK HTRF 웰 조성 (μl):
Figure pct00009
이후 플레이트를 300 rcf에서 30 초 동안 원심분리하고, 밀봉하여 증발을 방지하고 실온의 암실에서 밤새 인큐베이션한다.
이후 플레이트를 분석하고 665 및 620 nM에서 Pherastast FSX (BMG Labtech) 장치를 통해 형광 방출 값을 수집한다.
획득한 형광 값을 비율=신호(620nm)/신호(625nm)*10000 공식에 따라 처리한 다음 블랭크에서의 비율 평균을 모든 값에서 차감한다.
데이터는 A375 세포(BRAF 억제)의 경우 DMSO 단독 처리 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 100%로 고려하고 10μM 다브라페닙 처리된 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 0%로 고려하여 정규화된다. 정규화된 점의 평균은 시그모이드 곡선으로 피팅되고 IC50이 결정된다. 결과는 표 1-2 및 도 1-3에 나타난다.
데이터는 HCT116 세포(BRAF 활성화)의 경우 DMSO 단독 처리 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 0%로 고려하고 가장 높은 신호를 제공하는 농도에서 다브라페닙 처리된 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 100%로 고려하여 정규화된다. 개별 점은 시그모이드 또는 종 모양 곡선으로 피팅되고, 최대 다브라페닙-매개 활성화와 비교한 활성화의 백분율이 결정된다. EC50은 다브라페닙에 의해 달성된 최대의 50%와 동일한 활성화를 얻는 농도이다. 결과는 표 2 및 도 4-6에 나타난다.
활성화가 다브라페닙에 의해 달성된 최대의 50%에 도달하지 않는 경우, EC50 계산은 해당되지 않는다.
다브라페닙으로부터의 최대 패러독스 유도 효과 백분율은 테스트된 용량 범위 내에서 다브라페닙에 의해 생성된 최고 신호의 백분율로서 테스트 화합물이 이의 최대 P-ERK 신호를 유도하는 백분율을 평가함으로써 결정된다.
Figure pct00010
표 1: 실시예 1 및 실시예 2는 AR-30 및 AR-31과 비교할 때, RAF 카이네이스에 대한 높은 친화도 및 C-말단 Src 카이네이스 (CSK) 및 림프구-특이적 티로신 단백질 카이네이스 (LCK)에 대한 높은 선택도를 갖는다.
Figure pct00011
표 2: 실시예 1 및 실시예 2는 WT BRAF를 발현하는 HCT-116 암세포에서 패러독스 RAF 활성화를 파괴하고 있다. 다브라페닙 또는 AR-25와 비교할 때 최대 패러독스 유도 효과는 50% 미만으로 감소된다.
뇌 침투 잠재력 평가를 위한 CSF K p,uu 측정
CSF K p,uu는 뇌척수액(CSF) 중의 농도: 미결합 혈장 노출의 비율이며 K p,uu 값 ≥1은 양호한 뇌 침투를 나타낸다. 화합물 실시예 1의 경우, 마우스 및 래트에서의 단일 경구 투여 연구, 순차적 혈장 및 CSF 농도 (투여 후 최대 24 시간)를 LC-MS/MS에 의해 측정하여 CSF K p,uu를 계산했다. 래트 및 미니피그에서의 다중 경구 투여 연구의 경우 Tmax (최종 투여 후 3 시간)에 근접한 혈장 및 CSF 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하고 CSF K p,uu를 계산하기 위해 사용했다.
Figure pct00012
표 3: 화합물 실시예 1의 물리화학적 및 ADME 특성. CSF K p,uu 값 ≥1은 실시예 1에 대한 양호한 뇌 침투를 나타낸다. 또한, 혈장 및 CSF의 시간적 관계가 단일 용량 래트 약동학(PK) 연구에서 투여 후 24 시간까지 평가되었고 CSF로의 빠르고 광범위한 분포를 나타냈다.
두개내 이식된 A375-Luc
루시퍼레이스를 구성적으로 발현하는 A375 BRAF V600E 암세포가 면역저하 마우스에 두개내 주사되었다. 화합물 실시예 1을 사용한 치료는 두개내 주사로부터 7일째에 개시되었고 2 주 동안 계속되었다. 상이한 그룹이 각각 1mg/kg, 5mg/kg 및 20mg/kg의 실시예 1의 일일 경구 투여를 받았다. 결과는 도 8에 나타난다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제로서 (예를 들어 약제학적 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 내부적으로, 예컨대 경구로 (예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로 (예를 들어 비강 스프레이 형태로), 직장으로 (예를 들어 좌약 형태로) 또는 국소 안구로 (예를 들어 용액, 연고, 겔 또는 수용성 고분자 삽입물 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로, 정맥내로, 또는 안구내로 (예를 들어 멸균 주사 용액의 형태로) 실시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 교미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 한계에서 다양할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예를 들어 인당 약 300 mg)의 일일 투여량은 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 중량으로 0.001% 내지 15%의 약제를 포함할 수 있고, 0.1 내지 25 mg일 수 있는 필요한 용량이 일당 또는 주당 단일 용량으로, 또는 일당 다중 용량으로 (2 내지 4회), 또는 주당 다중 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 본원에 주어진 상한 또는 하한이 표시되는 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료적 활성 물질로서, 예를 들어 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액 형태로 실시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 제제의 제조를 위한 약제학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 등은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 교미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제와 같은 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제가 또한 본 발명에 의해 제공되고, 이의 제조 공정 또한 그러하며, 이는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및, 원하는 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.
투여량은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별 요건에 따라 조정되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우 성인에 대한 투여량은 일당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 일반식 (I)의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 상한이 표시된 것으로 확인될 때 초과될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하지만, 단지 이를 대표하는 역할을 한다. 약제학적 제제는 편리하게는 약 1-500 mg, 특히 1-100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제는 일반적인 방식으로 제조된다:
Figure pct00013
표 4: 가능한 정제 조성
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4와 과립을 정제수와 혼합한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한 후; 적합한 압력으로 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐이 제조된다:
Figure pct00014
표 5: 가능한 캡슐 성분 조성
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 (I)의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 이후 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 믹서로 다시 옮기고; 이에 탈크를 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
Figure pct00015
표 6: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00016
표 7: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 다른 성분의 가온 용융에서 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐은 일반적인 절차에 따라 처리된다.
실시예 C
하기 조성의 좌약이 제조된다:
Figure pct00017
표 8: 가능한 좌약 조성
제조 절차
좌약 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 녹이고, 완전히 혼합하고 45℃로 냉각했다. 그 후, 미분된 화학식 (I)의 화합물 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌약 몰드에 붓고, 식힌 다음; 좌약을 몰드로부터 제거하고 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액이 제조된다:
Figure pct00018
표 9: 가능한 주사 용액 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 주사를 위해 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물의 혼합물에 용해시킨다 (일부). pH를 아세트산에 의해 5.0로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정했다. 용액을 여과하고, 적절한 초과량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균했다.
실시예 E
하기 조성의 향낭(sachet)이 제조된다:
Figure pct00019
표 10: 가능한 향낭 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스과 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 향낭에 채운다.
실시예
약어
DCM = 디클로로메탄; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드; DRF = 용량 범위 확인; ESI = 전기분무 이온화; EtOAc = 에틸 아세테이트; LC-MS/MS = 액체 크로마토그래피-MS/MS; MeOH = 메탄올; MS = 질량 분석법; rt = 실온; P-gp = P-당단백질; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피.
참조 화합물 AR-25, AR-30 및 AR-31은 각각 WO2012/118492에서 실시예 25, 실시예 30 및 실시예 31에 개시된 합성에 따라 제조되었다.
6-하이드록시-3-메틸-퀴나졸린-4-온
Figure pct00020
2-아미노-5-하이드록시벤조산 (10 g, 65.3 mmol, Eq: 1.0) 및 N-메틸포름아미드 (30 g, 29.9 mL, 503 mmol, Eq: 7.7)를 145 ℃에서 21 시간 45 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 50 mL H2O로 희석하고 실온에서 20 분 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집했다. 밝은 갈색 고체를 20 mL 물로 3 회 세척했다. 고체를 톨루엔에 녹이고 증발 건조시켰다 (3 회). 고체를 고진공 하에 40 ℃에서 밤새 진공 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (10.3 g, 89% 수율)로 수득했다. MS (ESI) m/z: 177.1 [M+H]+.
3,6-디플루오로-2-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-벤조니트릴
Figure pct00021
세슘 카보네이트 (3.22 g, 9.79 mmol, Eq: 1.15)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중의 6-하이드록시-3-메틸퀴나졸린-4-온 (1500 mg, 8.51 mmol, Eq: 1.0)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 다음 2,3,6-트리플루오로벤조니트릴 (1.47 g, 1.08 ml, 9.37 mmol, Eq: 1.1)을 첨가했다. 1 시간 후, 반응물을 얼음에서 냉각하고 물 (120 mL)로 희석했다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 얼음물 (100 mL) 및 헵탄 (100 mL)으로 세척하고 흡인 건조시켰다. 고체를 톨루엔에 녹이고 증발 건조(3 회)시킨 다음 밤새 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (2.58 g, 97% 수율)로 수득했다. MS (ESI) m/z: 314.1 [M+H]+.
(3 R )-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드
Figure pct00022
(R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.8 g, 14.3 mmol, Eq: 1.2)를 디옥산 (10 mL) 중의 설퍼릭 디아미드 (1.148 g, 11.9 mmol, Eq: 1.0) 및 트리에틸아민 (2.42 g, 3.33 mL, 23.9 mmol, Eq: 2)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 115 ℃에서 15.5 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 실리카겔로 증발 건조시키고, 컬럼으로 옮겼다. 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카, 80% EtOAc)에 의한 정제가 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (1.82 g, 91% 수율)로 제공했다. MS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
(3 S )-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드
Figure pct00023
트리에틸아민 (304 mg, 419 μl, 3.01 mmol, Eq: 2.0)을 디옥산 (1.3 ml) 중의 설퓨릭 디아미드 (146 mg, 1.5 mmol, Eq: 1.0) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (234 mg, 1.8 mmol, Eq: 1.2)의 현탁액에 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 16 시간 35 분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH으로 희석하고, 실리카겔로 증발 건조시키고, 컬럼으로 옮겼다. 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카, 0-8% MeOH/DCM)에 의한 정제는 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (193 mg, 75% 수율)로 제공했다. MS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
(3 R )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드 (실시예 1)
Figure pct00024
(R)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드 (1.26 g, 7.51 mmol, Eq: 2.1) 및 세슘 카보네이트 (2.56 g, 7.87 mmol, Eq: 2.2)를 아르곤 분위기 하에 건조 DMF (10.2 ml)에 현탁시켰다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DMF (25.5 ml) 중의 3,6-디플루오로-2-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)옥시)벤조니트릴 (1.12 g, 3.58 mmol, Eq: 1.0)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성층을 2 x 100 mL EtOAc로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM 및 MeOH로 희석하고, 실리카에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (120 g, 0.5-2% MeOH/DCM)에 의한 정제는 회백색 고체를 제공했고 이를 초음파 처리하면서 1:1 헵탄/DCM (20 mL)으로 트리터레이션(trituration)한 다음, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체 (1.087 g, 66% 수율)로 수득했다. MS (ESI) m/z: 426.2 [M+H]+. 카이랄 SFC: RT = 4.594 분 [Chiralpak IC 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5μm 입자 크기 (Daicel); 8 분에 걸친 0.2% NHEt2를 포함하는 20 - 40% MeOH 구배; 유량: 2.5 mL/분; 140 bar 역압].
(3 S )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드 (실시예 2)
Figure pct00025
(S)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드 (181 mg, 1.08 mmol, Eq: 2.1)를 DMF (1.6 ml)에 용해시켰다. 실온에서 세슘 카보네이트 (368 mg, 1.13 mmol, Eq: 2.2)를 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DMF (4 ml) 중의 3,6-디플루오로-2-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)옥시)벤조니트릴 (160.8 mg, 513 μmol, Eq: 1.0)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 2 시간 50 분 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM에 녹이고 포화 수성 NH4Cl로 세척했다. 수성층을 DCM으로 역추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물 (갈색 오일)을 DCM으로 희석하고 컬럼으로 옮겼다. 플래시 크로마토그래피 (80 g, DCM 중의 0-100% EtOAc)에 의한 정제는 고체를 제공했고 이를 SFC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (119 mg, 50% 수율)로 수득했다. MS (ESI) m/z: 426.2 [M+H]+. 카이랄 SFC: RT = 4.411 분 [Chiralpak IC 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5μm 입자 크기 (Daicel); 8 분에 걸친 0.2% NHEt2를 포함하는 20 - 40% MeOH 구배; 유량: 2.5 mL/분; 140 bar 역압].

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00026
    (I)
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물인, 화합물.
    Figure pct00027
    (Ia)
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물인, 화합물.
    Figure pct00028
    (Ib)
  5. 염기의 존재 하의 하기 화학식 (B1)의 화합물과 하기 화학식 (B2)의 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00029
    (B1)

    Figure pct00030
    (B2)
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제5항의 제조 방법에 따라 제조되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  11. 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 갑상선암, 결장직장암, 뇌암, 흑색종 또는 NSCLC의 치료 방법.
  15. 전술한 바와 같은 발명.
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