KR20220107194A - Tyk2 슈도키나제 리간드 - Google Patents

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KR20220107194A
KR20220107194A KR1020227018394A KR20227018394A KR20220107194A KR 20220107194 A KR20220107194 A KR 20220107194A KR 1020227018394 A KR1020227018394 A KR 1020227018394A KR 20227018394 A KR20227018394 A KR 20227018394A KR 20220107194 A KR20220107194 A KR 20220107194A
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KR
South Korea
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solvate
acceptable salt
compound
alkyl
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Application number
KR1020227018394A
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English (en)
Inventor
라주 모한
존 누쓰
제이슨 해리스
센동 유안
Original Assignee
벤틱스 바이오사이언스, 인크.
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Abstract

본원에는 TYK2 슈도키나제 리간드, 및 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 TYK2 슈도키나제 리간드를 이용하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.

Description

TYK2 슈도키나제 리간드
상호 참조
본 출원은 2019년 11월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/933,179호 및 2020년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/046,514호를 우선권으로 주장하고, 상기 특허 둘 모두는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포내 비수용체 티로신 키나제 계열이다. 4개의 JAK 계열 구성원으로는 야누스 키나제 1(JAK1), 야누스 키나제 2(JAK2), 야누스 키나제 3(JAK3), 및 티로신 키나제 2(TYK2)가 있으며, 이는 사이토카인 매개 효과의 핵심 요소인 것으로 나타났다. JAK1 결핍 마우스와는 달리, TYK2 결핍 마우스는 생존할 수 있으며, TYK2 결핍은 다양한 자가면역 모델에서 보호적인 것으로 나타났다.
하나의 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
Figure pct00002
이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00003
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00004
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00005
인 화합물 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1 또는 2개의 R13으로 임의로 치환된 사이클로부틸인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00006
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6듀테로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 N인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
Figure pct00009
이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
R1은 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00010
일부 구현예는 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00011
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00012
인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00013
Figure pct00014
인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00015
인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로아릴이고 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 수소인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00016
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
L2는 결합, -N(R9)-, -O-, C1-C6알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R1은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1은 조합되어 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00017
일부 구현예는 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00018
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택된 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00019
로부터 선택되는 것인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R1이 수소인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 1인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 2인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 0인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 결합인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 -O-인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 C1-C6알킬인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6듀테로알킬인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 N인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 구현예는 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법이고, 여기서 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장내 장 질환(intestinal bowel disease), 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
참조문헌으로 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
정의
본 개시내용의 맥락에서, 다수의 용어가 이용될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구되는 주제가 속하는 것으로 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 본 섹션의 정의가 우선한다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예를 들어, 유전자은행(GenBank) 또는 기타 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)이 참조로 포함된다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 주소에 대한 참조가 있는 경우, 이러한 식별자는 변경될 수 있고 인터넷에 특정 정보가 나타났다 사라질 수 있지만, 인터넷 검색에 의해 동등한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해한다. 이에 대한 참조는 이러한 정보의 유용성 및 공개 배포를 입증한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 오직 예시 및 설명을 위한 것이며, 청구되는 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것임을 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다( include)", "포함하다(includes)" 및 "포함된(included)"의 사용은 제한적인 것이 아니다.
본원에서 사용되는 섹션 제목은 단지 구조화를 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하지만 이에 제한되지 않는 참조문헌에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 사용된다.
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 것과 관련하여 사용되는 명명법, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학적 화학의 실험실 절차 및 기술은 해당 분야에서 인정되는 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약학적 제조, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)을 위해 표준 기술이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들어, 제조업체 사양의 키트를 사용하거나 당업계에서 일반적으로 달성되는 바에 따라 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 종래의 방법으로, 그리고 본원 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 제한되지 않고, 그 자체가 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 전문 용어는 특정 구현예를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 본원에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C-1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의의 치환기 제외).
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 불포화 단위를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 알킬 모이어티는 "포화 알킬" 기일 수 있으며, 이는 임의의 불포화 단위(즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)를 함유하지 않는 것을 의미한다. 알킬 기는 또한 "불포화 알킬" 모이어티일 수 있으며, 이는 적어도 하나의 불포화 단위를 포함함을 의미한다. 포화 또는 불포화 여부와 관계없이, 알킬 모이어티는 분지형 또는 직쇄형 사슬일 수 있다.
"알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 6"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 의미한다; 예를 들어, "1 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생도 포함한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자가 존재함을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 알킬 기의 처음 2개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 기의 유형을 지칭한다. 즉, 알케닐 기는 원자 -C(R)=CR2로 시작하고, 여기서 R은 알케닐 기의 남아 있는 부분을 지칭하고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 알케닐 모이어티는 분지형, 직쇄형 사슬 또는 사이클릭일 수 있다(이러한 경우, 또한 "사이클로알케닐" 기로 공지되어 있음). 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬 기의 처음 2개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 기의 유형을 지칭한다. 즉, 알키닐 기는 원자 -C≡C-R로 시작하고, 여기서 R은 알키닐 기의 남아 있는 부분을 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지형, 직쇄형 사슬 또는 사이클릭일 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는, 이들이 부착된 질소와 함께 취하여, 임의로 사이클릭 고리계를 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴 기(예를 들어, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기(예를 들어, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 방향족 고리를 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이다. 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
"카복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 구현예에서, 카복시 모이어티는 "카복실산 생물학적 동등체(bioisostere)"로 대체될 수 있고, 이는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다. 카복실산 생물학적 동등체는 카복실산 기와 유사한 생물학적 성질을 갖는다. 카복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카복실산 생물학적 동등체와 교환된 카복실산 모이어티를 가질 수 있고 카복실산-함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리적 및/또는 생물학적 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 카복실산 생물학적 동등체는 생리학적 pH에서 카복실산 기와 대략 동일한 정도로 이온화될 것이다. 카복실산의 생물학적 동등체의 예로는
Figure pct00020
등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 원자(즉, 골격 원자) 각각은 탄소 원자이다. 사이클로알킬은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이러한 경우 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬" 기 또는 "헤테로지환족" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 사이클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 용어 헤테로지환족은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함) (즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 전체 수와 동일하지 않은 것으로 이해된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시 기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "듀테로알킬"은 하나 이상의 중수소로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이의 조합으로부터 선택된 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 헤테로원자의 수를 제외하고는 "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위 구조의 일부로 간주되는 경우 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 내포되거나 분자에 첨부된 화학적 실체(entity)로 인식된다.
본원에 사용된 바와 같은, 수의 지정 없이 그 자체로 나타나는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 치환기를 지칭한다.
"임의의(optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 그 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬 및 일치환 및 이치환된 아미노기(예를 들어, -NH2, -NHR, -N(R)2)를 비롯한 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 임의의 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 [Greene 및 Wut]와 같은 출처에서 발견된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료학적 유효량"은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때, 피부 노화와 관련된 병태를 적어도 부분적으로 개선하거나, 적어도 부분적으로 예방하는 데 효과적인 TYK2 슈도키나제 리간드의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "조절하다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포함한다.
용어 "활성화제"는 분자 종이 국소 투여될 때, 종 자체가 수용체에 결합하거나, 또는 종의 대사 물질이 수용체에 결합하는지 여부와 관계없이, 표시된 수용체의 활성화를 초래하는 임의의 분자 종을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 활성화제는 수용체의 리간드일 수 있거나 또는 수용체의 리간드로 대사되는 활성화제, 즉, 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사 물질일 수 있다.
용어 "환자" 또는 "포유동물"은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 쥐(murine), 또는 기타 수의학 또는 실험실 포유동물을 지칭한다. 당업자는 포유동물 중 하나의 종에서 병리의 중증도를 감소시키는 치료가 포유동물의 또 다른 종에 대한 치료 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
본원에 사용된 용어 "연질 약물"은 원하는 표적 조직에서 생물학적으로 활성이고, 표적 조직에서 이의 효과를 발휘한 후, 생물학적 표적에 대해 불활성인 화합물로 대사되는 약물 물질 및/또는 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 연질 약물은 체순환에서 표적 생물학적 활성을 갖지 않는다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아니며, 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 형성된 염을 지칭한다. 또한 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오익산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은, 그리고 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 유기산과 형성된 염을 포함한다. 예시적인 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 또한 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적 효능 및 유리 산의 성질을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이점"은 치료되는 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 여전히 기저 장애로 고통받고 있음에도 불구하고 환자에서 호전이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게, 또는 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
TYK2 슈도키나제 리간드
티로신 키나제의 JAK 계열의 구성원으로서, TYK2는 전염증성 사이토카인의 신호전달을 매개하고 따라서 다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 표적을 나타낸다. JAK 계열의 특별한 구조적 특징은 촉매 도메인(JH1)에 바로 접한 N-말단에 있는 슈도키나제(JH2) 도메인이다. JH2 도메인이 전형적인 촉매 도메인의 전체적인 접힘을 공유하지만, TYK2 JH1과 JH2 도메인 사이의 일련의 개별 잔기 및 입체구조 차이는 JH2 도메인의 촉매 활성이 부족함을 나타낸다. JAK 계열의 JH2 도메인은 JH1 도메인의 기능을 조절하는 것으로 나타났다. 전반적인 실제 증거는 TYK2 슈도키나제 도메인이 자가 억제성이며, 키나제 도메인의 비활성화된 상태를 안정화하고, 소 분자 리간드가 이러한 자가 억제성 입체구조를 안정화하여 알로스테릭 방식으로 단백질 기능을 방지할 수 있다는 것과 일치한다[Moslin et al., Med. Chem. Commun., 2017, 700-712].
본원에 기재된 화학식 (I')의 화합물은 TYK2 슈도키나제 리간드이다. 본원에 기재된 화학식 (I')의 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 화학식 (I')의 우레아 화합물은 상응하는 아미드 화합물보다 우수한 대사 안정성 및 따라서 우수한 생체내 노출을 갖는다. 우레아 화합물의 개선된 약동학 성질은 단순 아미드와 비교할 때 우레아 작용기의 단백질분해 안정성에 기인한다. 또한, 아미드를 우레아로 대체하면 TYK2의 슈도-키나제 도메인과의 결합 상호작용의 특성이 변경되어 신(syn), 안티(anti)-우레아 입체구조가 강화되고, 이는 차례로 단백질의 백 포켓과의 직접적이고 중요한 상호작용을 위해 N-H 및 C=O를 모두 나타낸다. 결합 모드의 이러한 변화는 TYK2 활성 및 선택성의 상이한 SAR을 유도할 뿐만 아니라 아미드 화합물에 비해 우레아 화합물의 개선된 약동학 및 약리학적 프로파일을 유도한다.
일부 구현예에서, 본원에는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00021
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
Figure pct00022
이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 -CN으로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R7이 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 비치환되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 3, 또는 4개가 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R7이 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가
Figure pct00023
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가
Figure pct00024
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00027
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00028
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00029
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00030
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00031
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00032
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00033
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00034
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00035
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00036
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00037
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가
Figure pct00038
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 L1이 -N(R9)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(R9)CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(R9)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(H)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -O-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -C(O)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 X가 N인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R6이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R8이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1 또는 2개의 R13으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1 또는 2개의 R13으로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 사이클로부틸인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1 또는 2개의 R13으로 치환된 사이클로부틸인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 사이클로펜틸인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 사이클로헥실인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 -OH인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R13이 -CN인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1 또는 2개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 할로겐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 플루오로인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 -OH인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 -CN인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필이고, R13이 C1-C6알콕시인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1 또는 2개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, 각각의 R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 할로겐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 플루오로인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 -OH인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 -CN인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 C1-C6알킬인 학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1개의 R13으로 치환된 사이클로부틸이고, R13이 C1-C6알콕시인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R1이
Figure pct00039
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00040
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00041
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00042
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00043
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00044
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00045
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00046
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00047
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00048
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00049
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00050
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이
Figure pct00051
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 본원에는 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00052
Figure pct00053
일부 구현예에서, 본원에는 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제(들)(예를 들어, 화학식 (I')의 화합물)은 약학적 조성물에서 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
본원에 기재된 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물은 TYK2 슈도키나제 리간드이다. 본원에 기재된 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 우레아 화합물은 상응하는 아미드 화합물보다 우수한 대사 안정성 및 따라서 우수한 생체내 노출을 갖는다. 우레아 화합물의 개선된 약동학 성질은 단순 아미드와 비교할 때 우레아 작용기의 단백질분해 안정성에 기인한다. 또한, 아미드를 우레아로 대체하면 TYK2의 슈도-키나제 도메인과의 결합 상호작용의 특성이 변경되어 신(syn), 안티(anti)-우레아 입체구조가 강화되고, 이는 차례로 단백질의 백 포켓과의 직접적이고 중요한 상호작용을 위해 N-H 및 C=O를 모두를 나타낸다. 결합 모드의 이러한 변화는 TYK2 활성 및 선택성의 상이한 SAR을 유도할 뿐만 아니라 아미드 화합물에 비해 우레아 화합물의 개선된 약동학 및 약리학적 프로파일을 초래한다.
일부 구현예에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00058
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
Figure pct00059
이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
R1은 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 -CN으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R7이 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이 비치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R7이 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가
Figure pct00060
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 L1이 -N(R9)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(R9)CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(R9)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(H)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 X가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R6이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R8이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 C1-C6듀테로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 본원에는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00061
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
Figure pct00062
이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
R1은 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 -CN으로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R7이 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이 비치환되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R7이 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 Y가
Figure pct00063
인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 L1이 -N(R9)-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(R9)CH2-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)CH2-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(R9)-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(H)-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -O-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -C(O)-인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 X가 N인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R6이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R8이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R1이 수소인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 C1-C6듀테로알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 본원에는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00064
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
L2는 결합, -N(R9)-, -O-, C1-C6알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R1은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R1은 조합되어 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 비치환된 페닐인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 -CN으로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 하기로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00065
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 하기로부터 선택된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00066
일부 구현예는 L1이 -N(R9)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(R9)CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(R9)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(H)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -O-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -C(O)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 L2가 -N(R9)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 -N(H)-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 결합인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 -O-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 X가 N인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예가 R4가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예가 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R6이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R8이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 각각의 R1이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R1이 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R1이 조합되어 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 0인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 1인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 2인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 3인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 본원에는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00067
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R6)이고;
Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
L2는 결합, -N(R9)-, -O-, C1-C6알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R1은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1은 조합되어 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 선택되거나; 또는 2개의 R7이 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8이 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R9가 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 비치환된 페닐인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 -CN으로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 하기로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00068
일부 구현예는 Y가 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R7이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 옥소로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 Y가 하기로부터 선택된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00069
Figure pct00070
일부 구현예는 L1이 -N(R9)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(R9)CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -N(H)CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(R9)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -CH2N(H)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 결합인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -O-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L1이 -C(O)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 L2가 -N(R9)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 -N(H)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 결합인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 -O-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 L2가 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 X가 N인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(R6)인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 X가 C(H)인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R4가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R3 및 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R6이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R8이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R8이 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R5가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 R2가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 R2가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예는 각각의 R1이 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 각각의 R1이 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 2개의 R1이 조합되어 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 0인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 1인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 2인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예는 p가 3인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 본원에는 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00071
Figure pct00072
일부 구현예에서, 본원에는 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00073
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제(들)(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물)은 약학적 조성물에서 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
본원에 개시된 화합물의 추가적인 형태
이성질체
또한, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가진다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen, E), 및 추잠멘(zusammen, Z) 이성질체뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 해리성 복합체가 바람직하다(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 일부 구현예에서, 부분 입체이성질체는 뚜렷한 물리적 성질(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 비유사성의 이점을 이용하여 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도 차이를 기반으로 하여 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이어서 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실행 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소 표지 화합물을 포함하며, 이는 본원에 인용된 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된 것이다. 본원에 기재된 화합물에 포함되는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소, 예컨대, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 포함된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중 수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 준비 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로 대체하면, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같이 대사 안정성이 향상되어 특정 치료적 이점을 제공한다. 일부 구현예에서, 동위원소 표지 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용되는 염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지므로, 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기와, 무기 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이들 염은 동일 반응계에서 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 일부 구현예는 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이다. 또한, 본원에는 이러한 용매화물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 구현예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용한 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 용매가 알코올일 때 알코올레이트(alcoholate)가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 MeOH를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화합물의 합성
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 사용하거나, 본원에 기재된 방법을 사용하거나, 또는 이의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 달라질 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나 또는 이에 제한되는 것은 아니지만 Sigma-Aldrich, FischerScientific(Fischer Chemicals), 및 AcrosOrganics와 같은 상업적 공급원으로부터 수득된다.
추가의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기법 및 물질뿐만 아니라 당해 분야에서 인식되는 것들을 사용하여 합성되며, 이는, 예를 들어, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두는 이러한 개시내용에 대한 참조로 포함된다)]에 기재되어 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 반응으로부터 유도될 수 있고, 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티를 도입하기 위해 반응은 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형될 수 있다. 하기의 합성 방법이 지침으로서 이용될 수 있다.
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기가 최종 생성물에서 바람직한 경우, 반응에 이러한 작용기의 원치 않는 참여를 피하기 위해 이를 보호해야 할 필요성이 있을 수 있다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전체를 차단하고, 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학반응에 참여하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건 하에 절단되는 보호기는 차등 제거 요건을 충족한다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예컨대 수소화분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 수소화분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기, 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재 하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카바메이트와 같은 산에 불안정한 기 또는 산 및 염기 모두에 안정하지만 가수분해로 제거될 수 있는 카바메이트로 차단된 아민의 존재 하에, 이에 제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은 염기에 불안정한 기로 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기에 불안정한 기로 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 본원에 예시된 바와 같은 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는 단순 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 또는 이들은 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있는 반면, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드에 불안정한 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기의 존재하에 유용한데, 그 이유는 전자가 안정하고 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴 차단된 카복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd0 촉매 반응으로 탈보호될 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔류물이 수지에 결합되어 있는 한, 해당 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 수지로부터 일단 방출되면, 작용기는 반응할 수 있다.
전형적으로 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
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다른 보호기와 함께, 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용할 수 있는 기법의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있으며, 이들은 이러한 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.
치료 및 예방 방법
일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장내 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피 피부염으로부터 선택된다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스성 관절염이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 다발성 경화증이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 건선이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 루푸스이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 장내 장 질환이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 크론병이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 강직성 척추염이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 백반증이다. 일부 구현예는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애, 또는 병태는 아토피 피부염이다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 TYK2 슈도키나제 리간드는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 투여에 적합한 생체 적합성 형태로 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 바와 같은 TYK2 슈도키나제 리간드의 투여는 치료학적 유효량의 TYK2 슈도키나제 리간드 단독 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화합물로서 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 선택된 투여 경로 및 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같은 표준 제약 관행에 기반하여 선택된, 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로서 지칭됨)와 함께 조합된다.
따라서, 본원에는 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이 있고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않다면 허용되거나 적합하다.
일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다.
또 다른 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I'), (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 구현예는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성된 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 제형은 경구, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 또는 에어로졸 투여에 적합한 제형을 포함한다.
예시적인 약학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 개시된 화합물을, 외부, 장내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학적 제제의 형태, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위해 예를 들어, 일반적인 무독성의, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합된다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 병태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학적 조성물에 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 TYK2 슈도키나제 리간드는 피부 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 국소 투여에 적합한, 생체 적합성 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생체 적합성"은 임의의 독성 효과가 억제제의 치료 효과를 능가하여 투여되는 TYK2 슈도키나제 리간드의 형태를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 TYK2 슈도키나제 리간드의 투여는 치료학적 유효량의 TYK2 슈도키나제 리간드 단독 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
TYK2 슈도키아제 리간드의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약학적 조성물, 분말, 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "반고체 조성물"은 연고, 크림, 살브(salve), 젤리, 또는 피부에 적용하기에 적합한 실질적으로 유사한 농도의 다른 약학적 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예가 문헌[Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)] 및 문헌[Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975) published by Mack Publishing Company]에 주어진다.
진피 또는 피부 패치는 본원에 기재된 치료적 또는 약학적 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키기 위해 DMSO와 같은 흡수 증진제를 제공할 수 있다. 패치는 피부에 약물 전달 속도를 제어하는 것을 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장소 시스템 또는 모놀리식(monolithic) 시스템을 포함하는 다양한 투약 시스템을 제공할 수 있다. 저장소 디자인은, 예를 들어, 하기의 4개의 층을 가질 수 있다: 피부와 직접적으로 접촉하는 접착층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자의 저장소, 및 내수성 후면. 이러한 디자인은 특정 기간에 걸쳐 균일한 양의 약물을 전달하며, 전달 속도는 상이한 피부 유형의 포화 한계 미만이어야 한다. 모놀리식 디자인은, 예를 들어, 전형적으로 오직 3개의 층을 가진다: 접착층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 방수성 후면. 이러한 디자인은 피부에 포화된 양의 약물을 제공한다. 이에 따라, 전달은 피부에 의해 제어된다. 패치에서 약물의 양이 포화 수준 미만으로 감소함에 따라 전달 속도가 떨어진다.
하나의 구현예에서, 국소 조성물은, 예를 들어, 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드 기반의 하이드로겔의 형태를; 예를 들어 표준 연고 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500)과 같이, 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 갖는 연고로서; 또는 임의로 리포좀이 첨가된 에멀젼, 특히 유중수 또는 수중유 기반의 마이크로에멀젼으로서 취할 수 있다. 적합한 투과 촉진제(비말동반제)는 설폭사이드 유도체, 예컨대 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 데실메틸설폭사이드(데실-MSO) 및 트랜스큐톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 사이클로덱스트린; 뿐만 아니라 피롤리돈, 예를 들어, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카복실산, 또는 생분해성 N-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이의 지방산 에스테르; 우레아 유도체, 예컨대 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 및 1,3-디페닐우레아; 테르펜, 예를 들어, D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥사이드, 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제, 예컨대 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 및 활석, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 나노결정질 항미생물 금속의 용액은 에어로졸 약제의 제조를 위해 일상적으로 사용되는 임의의 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 일반적인 불활성 담체 가스를 이용하여, 용액의 용기를 가압하거나 가압하는 수단을 제공하고, 가압 가스를 작은 오리피스를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 추가적으로 함유할 수 있다.
담체는 또한 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 멸균성, 안정성, 용해 속도, 또는 제형의 향을 변형시키거나 유지하기 위한 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 항-피부 노화 조성물은 또한 항산화제, 자외선 차단제, 천연 레티노이드(예를 들어, 레티놀), 및 피부 치료 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 구현예에서, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 종래의 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예컨대, 물과 함께 혼합하여, 개시된 화합물 또는 이의 무독성 약학적으로 허용되는 염의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균일한 것으로서 지칭하는 경우, 이것은 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태(unit dosage form)로 용이하게 세분화되다는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 규화 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어, 도쿠세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.
일부 구현예에서, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조되거나 스코어링된다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물 이외에, 일부 구현예에서, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 현탁액은 대상 조성물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
일부 구현예에서, 분말 및 스프레이는 대상 조성물 이외에 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유한다. 일부 구현예에서, 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가적으로 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이것은 수성 에어로졸, 리포솜 제제, 또는 화합물을 함유하는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 구현예에서, 음파 분무기(sonic nebulizer)가 사용되는데, 이는 전단에 제제가 노출되는 것을 최소화하여 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래하기 때문이다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 종래의 약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈(Tween), 플루로닉(Pluronic), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 조합된 대상 조성물을 포함하며, 일부 구현예에서, 항산화제, 완충액, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유한다.
약학적 조성물에 이용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오리, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하고, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함에 의해 적절한 유동성이 유지된다.
본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들어, 인간)의 병태에 따라, 즉, 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 다른 요인에 따라 상이하다.
약학적 조성물은 치료 (또는 예방)되는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 병태, 환자의 질환 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 용법은 치료적 및/또는 예방적 이점(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더욱 빈번한 완전 또는 부분적 관해, 또는 더욱 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 의존한다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1회 내지 4회, 또는 그 이상의 범위이다.
용량 투여는 투여 제형의 약동학적 파라미터 및 사용되는 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이함과 투여량(dosage)의 균일성을 위하여, 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 바와 같은 단위 투여 형태는 치료되는 포유동물 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 이산된 단위를 의미하고; 소정량의 활성 화합물을 함유하는 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 연관되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된다. 단위 투여 형태에 대한 사양은 (a) TYK2 슈도키나제 리간드의 고유한 특성과 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 개인의 감수성을 치료하기 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 당해 기술분야에 내재된 제한에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존한다. 특정 용량은, 예를 들어, 환자의 대략적인 체중 또는 체표면적 또는 점유될 신체 공간의 부피에 따라 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택되는 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가적인 개선은 당업자에 의해 일상적으로 이루어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 검정 제제에서 본원에 개시된 TYK2 슈도키나제 리간드 활성에 비추어 당업자에 의해 과도한 실험 없이 이루어질 수 있다. 정확한 투여량은 표준 용량 반응 연구와 함께 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은, 병태 또는 치료될 병태, 투여될 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황에 비추어, 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
이러한 TYK2 슈도키나제 리간드의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(모집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차들에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 TYK2 슈도키나제 리간드가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 TYK2 슈도키나제 리간드를 사용할 수 있지만 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하고 이에 의해 부작용을 감소시키기 위해 영향을 받은 조직의 부위에 이러한 억제제를 표적으로 하는 전달 시스템을 디자인하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데 사용할 수 있다. 이러한 TYK2 슈도키나제 리간드의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 임의의 TYK2 슈도키나제 리간드에 있어서, 치료학적으로 효과적인 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상의 절반 최대 억제(half-maximal inhibition)를 달성하는 TYK2 슈도키나제 리간드의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되며, 본원에 제공된 청구 범위를 제한하려는 것이 아니다. 이들 실시예 및 본 명세서 전반에 걸친 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나, 또는 상업적 공급원, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만 Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 및 Fischer Scientific으로부터 얻을 수 있다.
문헌[J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A]에 정의된 바와 같은 표준 약어 및 두문자어가 본원에 사용된다. 본원에 사용된 다른 약어 및 두문자어는 하기와 같다:
Figure pct00075
실시예 1: 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(중간체 1E)의 합성
Figure pct00076
단계 1: EtOH(500 mL) 중 1A(100 g, 1.17 mol) 및 디에틸 말로네이트(214 g, 1.34 mol)의 용액에 EtONa(EtOH 중 20% w/w, 819 g, 2.41 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물(2000 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH ~ 2로 산성화하였다. 침전물이 형성되고 여과에 의해 수집되어 1B(125 g, 69%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: POl3(500 mL) 중 1B(100 g, 1.7 mmol)의 용액에 30℃ 미만에서 Et2NPh(167.8 g, 1.12 mol, 1.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(3000 mL)에 붓고, EtOAc(3*1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 1C(90 g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: -10℃에서 2000 mL 플라스크에서 황산(600 mL, 농축)에 질산(300 mL, 70%)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 0℃ 미만을 유지하면서 고체 1C(100 g)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(3.0L)에 붓고, DCM(1L*3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(300 mL, 5/1, v/v)로 연화처리하였다. 고체를 여과하여 수집하고 진공 하에 건조시켜 화합물 1D(96 g, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 디옥산(1500 mL) 중 화합물 1D(100 g, 430 mmol)의 용액에 PMBNHCH3(65 g, 430 mmol) 및 TEA(87.0 g, 860 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3000 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1500 mL, 10/1, v/v)로 연화처리하였다. 고체를 여과하여 수집하고 진공 하에 건조시켜 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(1E) (130 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 248.0 [M+H]+.
실시예 2: 7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(중간체 2E)의 합성
Figure pct00077
단계 1: AcOH(800 mL) 중 2A(100.0 g, 0.769 mol)의 용액에 HNO3/AcOH(200 mL, v/v =1/1)를 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 90분 동안 교반한 다음, 얼음물(4 L)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 소량의 물로 세척하여 2B(125 g, 93%)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 25℃에서 DMF(800 mL) 중 2B(125.0 g, 0.714 mol)의 용액에 2-브로모에탄올(220.0 g, 1.785 mol) 및 DIPEA(454.0 g, 3.570 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(8 L)로 희석하고, EtOAc(4 L)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2C(116 g, 73%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: DMF(600 mL) 중 2C(116 g, 0.530 mol)의 용액에 Cs2CO3(460.0 g, 1.589 mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음물(5 L)에 붓고, EtOAc(3 L)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2D(85 g, 85%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 25℃에서 EtOAc(500 mL) 중 2D(70.0 g, 0.352 mol)의 용액에 Pd/C(7.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(2E) (45 g, 75%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 3: 페닐 ((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)카바메이트(중간체 3C)의 합성
Figure pct00078
-20℃에서 DCM(1000 mL) 중 화합물 3A(100 g, 405 mmol)의 용액에 TEA(122 g, 1.22 mol)를 첨가하였다. 화합물 3B(70 g, 445 mmol)를 -20℃에서 30분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 페닐 ((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)카바메이트(3C) (70 g, 91%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 196.0 [M+H]+.
실시예 4: 1-(5-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)우레아(5)의 합성
Figure pct00079
단계 1: N2 분위기 하에 무수 1,4-디옥산(3000 mL) 중 1E(100 g, 288 mmol) 및 2E(57 g, 345 mmol)의 용액에 Cs2CO3(141 g, 432 mmol), Pd(OAc)2(5.2 g, 23.3 mmol) 및 BINAP(28.6 g, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 115℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(3000 mL)으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 2 × 1500 mL(DCM 중 50% 헥산)로 세척하였다. 고체를 5000 mL 물에 현탁시키고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 2(90 g, 65%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: NMP(2000 mL) 중 화합물 2(70 g, 145 mmol)의 용액에 포화 NH4Cl(수성, 1000 mL) 및 Fe(92.8 g, 1.45 mol)를 첨가하였다. 80℃에서 5.0시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 물(20 L)에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DCM(~1500 mL)으로 용해시키고, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 플래싱하고, 컬럼을 또 다른 3000 mL의 DCM/MeOH = 30/1로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/MeCN(2000 mL, 5/1, v/v)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3(46 g, 71%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: DMF(800 mL) 중 화합물 3(86 g, 0.19 mol, 1.0 당량)의 용액에 3C(44.7 g, 0.23 mol, 1.3 당량) 및 TEA(38.6 g, 0.38 mol, 2 당량)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(8000 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 EtOH/MeCN(1200 mL, 5/1, v/v)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 4(75 g, 71%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DCM(1200 mL) 중 화합물 4(118 g, 0.21 mol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸실란(37.3 g, 0.32 mol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, TFA(240 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. TfOH(60 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(30 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 EtOH(500 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOAc(2 × 500 mL)로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-(5-((7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)우레아(5) (80 g, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 432.1 [M+H]+.
실시예 5: 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(7)의 합성
Figure pct00080
단계 1: -10℃에서 100 mL 플라스크에서 황산(9 mL, 농축)에 질산(4.5 mL, 70%)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 고체 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1AA) (1.0 g)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 계속 교반하였다. LC/MS는 남아있는 출발 물질이 없음을 보여주었다. 반응물에 80 mL의 얼음물을 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 × 60 mL)으로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 5,7-디클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1BB) (1.15 g)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5,7-디클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1BB) (1.2 g, 1.0 당량) 및 TEA(0.624 g, 1.2 당량)를 DMF(12 mL)에 용해시켰다. 용액을 -30℃(헥산/드라이아이스)에서 냉각시킨 다음, DMF(2 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민(0.682 g, 0.98 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 × 20 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(1E) (1.68 g, 94%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(1E) (1.68 g, 1.0 당량)을 EtOH(100 mL)에 현탁시켰다. 용액에 철 분말(4.0 g, 15 당량) 및 포화 수성 NH4Cl(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 35분 동안 가열하였다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 과잉 철을 제거하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70 mL)에 용해시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 황색 오일 5-클로로-N7-(4-메톡시벤질)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,7-디아민(1F) (1.4 g, 91%)을 수득하고 이를 밤새 고화시켰다.
단계 4: 5-클로로-N7-(4-메톡시벤질)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,7-디아민(1F) (120 mg, 1.0 당량)을 무수 THF(8 mL)에 용해시키고, N2 하에 0℃에서 냉각시켰다. 용액에 트리포스겐(37 mg, 0.33 당량) 및 DIEA(54 mg, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 배쓰 상에서 냉각시키고, 0℃에서 CH3NH2(THF 중 2M, 0.6 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 미정제 생성물을 ISCO 상에서 정제하여 1-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(1G) (114 mg, 80%)를 수득하였다.
단계 5: 1-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(1G) (100 mg, 1.0 당량), 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(61 mg, 1.5 당량), Pd(OAc)2(15 mg, 0.25 당량), BINAP(67 mg, 0.4 당량) 및 Cs2CO3(156 mg, 1.8 당량)을 무수 디옥산(8 mL)에서 합하였다. 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링한 다음, 반응을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 미정제물을 ISCO 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(6) (45 mg)를 수득하였다.
단계 6: DCM(2 mL) 중 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(6) (45 mg)의 용액에 아니솔(0.1 mL) 및 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 ISCO 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(7) (22 mg, 64%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS: 370.4 (M+H)+.
실시예 6: 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(10)의 합성
Figure pct00081
단계 1: 무수 THF(2 mL) 중 5-클로로-N7-(4-메톡시벤질)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,7-디아민(1F) (150 mg, 1.0 당량)의 용액에 TMSNCO(82 mg, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 고체가 침전되고, 여과에 의해 수집하여 1-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(8) (120 mg, 70%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(120 mg, 1.0 당량), 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(8) (76 mg, 1.5 당량), Pd(OAc)2(12 mg, 0.15 당량), BINAP(42 mg, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(162 mg, 1.5 당량)을 무수 디옥산(8 mL)에서 합하였다. 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링한 다음, 반응을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 미정제물을 ISCO 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(9) (39 mg, 25%)를 수득하였다.
단계 3: DCM(2 mL) 중 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(9) (39 mg)의 용액에 아니솔(0.1 mL) 및 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였디. 미정제 혼합물을 ISCO 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(10) (20 mg, 69%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS: 356.5 (M+H)+.
실시예 7: 1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-((메틸-d3)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(13)의 합성
Figure pct00082
단계 1: 5,7-디클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1BB) (500 mg, 1.0 당량) 및 TEA(0.26 g, 1.2 당량)를 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 용액을 -20℃(헥산 드라이아이스)에서 냉각시킨 다음, CD3NH2ㆍHCl(148 mg, 0.98 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(3 × 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5-클로로-N-(메틸-d3)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(11) (400 mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: DMF(15 mL) 중 5-클로로-N-(메틸-d3)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(11) (400 mg, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(760 mg, 3.0 당량) 및 PMBCl(410 mg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(3 × 60 mL) 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-(메틸-d3)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(12) (410 mg, 67%)을 수득하였다.
1-(5-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7-((메틸-d3)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(13)는 실시예 1, 단계 3-6에 요약된 합성 절차에 따라 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-(메틸-d3)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(12)으로부터 제조하였다. LCMS: 373.5 (M+H)+.
실시예 8: 1-(5-((1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(17)의 합성
Figure pct00083
단계 1: MeOH(50 mL) 중 3,6-디브로모피리다진(1.0 g, 1.0 당량)의 현탁액에 K2CO3(1.2 g, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하여 3-브로모-6-메톡시피리다진(14) (725 mg, 92%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 벤질 (2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카바메이트(900 mg, 1.0 당량), 3-브로모-6-메톡시피리다진(14) (700 mg, 1.0 당량), N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(0.13 g, 0.3 당량), CuI(71 mg, 0.1 당량), 및 K2CO3(1.1 g, 2.0 당량)을 무수 디옥산(25 mL)에서 합하였다. 혼합물을 5분 동안 N2 가스로 버블링하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(2 × 50 mL)로 세척하였다. 미정제물을 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 벤질 (1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카바메이트(15) (362 mg, 27%)를 수득하였다.
단계 3: 벤질 (1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카바메이트(15) (360 mg)를 MeOH(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 용액에 Pd/C(10%, 72 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 H2(50 psi)에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 베이지색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트(5 mL)에 현탁시키고, 5분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 3-아미노-1-(6-메톡시피리다진-3-일) 피리딘-2(1H)-온(16) (149 mg, 67%)을 수득하였다.
1-(5-((1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(17)를 실시예 1, 단계 4-6에 요약된 합성 절차에 따라 3-아미노-1-(6-메톡시피리다진-3-일) 피리딘-2(1H)-온(16)으로부터 제조하였다. LCMS: 437.5 (M+H)+.
실시예 9: 1-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(19)의 합성
Figure pct00084
단계 1: 3-브로모-2-메톡시아닐린(1.0 g, 1.0 당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.23 g, 1.2 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.38 g, 0.1 당량) 및 K2CO3(1.3 g, 2 당량)을 디옥산(30 mL) 및 물(10 mL)에서 합하였다. 혼합물을 5분 동안 N2 가스로 버블링하면서 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카-겔 컬럼에서 정제하여 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(18) (0.64 g, 63%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸우레아(19)는 실시예 1, 단계 4-6에 요약된 합성 절차에 따라 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아닐린(18)으로부터 제조하였다. LCMS: 422.5 (M+H)+.
실시예 10: (1 3 E,1 4 E)-1 7 -(메틸아미노)-4-옥사-2,7,9-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로노나판-8-온(22)의 합성
Figure pct00085
5-클로로-N7-(4-메톡시벤질)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,7-디아민(1F) (250 mg, 1.0 당량)을 무수 THF(15 mL)에 용해시키고, N2 하에 0℃에서 냉각시켰다. 용액에 트리포스겐(77 mg, 0.33 당량) 및 DIEA(112 mg, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 얼음물 배쓰 상에서 냉각시켰다. 3-(2-아미노에톡시) 아닐린(132 mg, 1.1 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 미정제물을 ISCO에서 정제하여 1-(2-(3-아미노페녹시)에틸)-3-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(20) (258 mg, 66%)를 수득하였다.
1-(2-(3-아미노페녹시)에틸)-3-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(20) (200 mg, 1.0 당량), Pd(OAc)2(20 mg, 0.2 당량), BINAP(110 mg, 0.4 당량) 및 Cs2CO3(215 mg, 1.5 당량)을 무수 디옥산(25 mL)에서 합하였다. 혼합물을 5분 동안 N2 가스로 버블링하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 DCM(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM(20 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 10분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 잔류 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM(2 × 5 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (1E,1E)-1-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-4-옥사-2,7,9-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로노나판-8-온(21) (75 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(1E,1E)-1-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-4-옥사-2,7,9-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로노나판-8-온(21) (75 mg)을 DCM(4 mL)에 현탁시키고, 아니솔(0.2 mL) 및 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일을 DCM(100 mL)에 용해시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 DCM(2 × 5 mL)으로 세척하여 (13E,14E)-17-(메틸아미노)-4-옥사-2,7,9-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로노나판-8-온(22) (38 mg, 69%)을 수득하였다. LCMS: 340.3 (M+H)+.
실시예 11: (1 3 E,1 4 E)-1 7 -(메틸아미노)-2,6,8-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로옥타판-7-온(25)의 합성
Figure pct00086
5-클로로-N7-(4-메톡시벤질)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,7-디아민(1F) (180 mg, 1.0 당량)을 무수 THF(12 mL)에 용해시키고, N2 하에 0℃에서 냉각시켰다. 용액에 트리포스겐(55 mg, 0.33 당량) 및 DIEA(80 mg, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 얼음물 배쓰 상에서 다시 냉각시켰다. 3-(2-아미노에틸)아닐린(85 mg, 1.1 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 미정제물을 ISCO에서 정제하여 1-(3-아미노펜에틸)-3-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(23) (165 mg, 61%)를 수득하였다.
1-(3-아미노펜에틸)-3-(5-클로로-7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아(23) (160 mg, 1.0 당량), Pd(OAc)2(15 mg, 0.2 당량), BINAP(83 mg, 0.4 당량) 및 Cs2CO3(165 mg, 1.5 당량)을 무수 디옥산(25 mL)에서 합하였다. 혼합물을 5분 동안 N2 가스로 버블링하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 DCM(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM(20 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 10분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 잔류 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM(2 × 5 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (1E,1E)-1-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-2,6,8-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로옥타판-7-온(24) (56 mg, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(1E,1E)-1-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-2,6,8-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로옥타판-7-온(24) (56 mg)을 DCM(4 mL)에 현탁시키고, 아니솔(0.2 mL) 및 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일을 DCM(100 mL)에 용해시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 DCM(2 × 5 mL)으로 세척하여 (13E,14E)-17-(메틸아미노)-2,6,8-트리아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤제나사이클로옥타판-7-온(25) (30 mg, 73%)을 제공하였다. LCMS: 324.6 (M+H)+.
화합물 26-187을 선행하는 실시예에 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
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Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 12: 용해된 전혈에서의 공동 자극 검정; JAK2: GM-CSF 자극 STAT5 인산화 및 JAK1/TYK2 자극 STAT1 인산화 검정
abcam의 RBC 용해 완충액을 사용한 인간 혈액 용해
RBC 용해 완충액을 증류수에 1×로 희석한다. 2 mL 혈액을 38 mL의 1X RBC 용해 완충액에 첨가한다. 어두운 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다. 5분 동안 300 g에서 회전시켜 펠릿을 수집한다. 필요한 경우 재용해시킨다. 5 mL의 cRPMI에서 펠릿을 재현탁시킨다.
화합물 및 사이토카인 처리
80 μL의 용해된 인간 혈액을 96 딥-웰 플레이트의 웰에 등분한다. 대조군(염색되지 않고 자극되지 않음)을 제외한 모든 웰에 10 μl의 (10× 농도)의 상이한 농도의 화합물을 첨가하고, 100 uL 다중채널의 도움으로 이를 혼합한다. 10 uL의 RPMI 배지를 대조군에 첨가한다. 화합물의 희석 및 희석 범위는 부록을 참조한다. 워터 배쓰 또는 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 10 μl의 (10× 농도)의 사이토카인 혼합물(GM-CSF 및 IFNa) (최종 농도는 10 ng/mL의 GM-CSF 및 100 ng/mL의 IFNa임)을 자극되지 않고 염색되지 않은 대조군을 제외한 각각의 웰에 첨가하고, 37℃의 워터 배쓰에서 20분 동안 더 인큐베이션한다.
RBC 용해 및 고정
900 μL의 예열된 1× 고정/용해(Fix/Lyse) 용액(부록)을 첨가하고, 1000 μl 다중채널을 사용하여 적절하게 혼합하고, 10분 동안(첨가 시간 포함) 37℃의 배쓰에서 더 인큐베이션한다. 40℃에서 5분 동안 800 × g에서 원심분리하고; 900 uL의 상청액을 제거하고, 900 μL의 1X PBS를 첨가한다. 40℃에서 5분 동안 800 × g에서 원심분리 하고, 900 uL의 상청액을 제거한다. 900 μL의 PBS(임의)로 한 번 더 세척하고 100 uL의 PBS에서 펠릿을 재현탁시킨다.
투과성 부여(Permeabilization)
펠릿을 부드럽게 두드려 파열시키고, 1000 μL의 BD Phosflow Perm Buffer III에 재현탁시키고, 30분 동안 얼음 위에서 플레이트를 인큐베이션한다. 플레이트를 40℃에서 5분 동안 800 × g에서 원심분리한다. 1000 μL의 BD Pharmingen Stain Buffer로 2회 더 세척한다.
항체 처리
펠릿을 부드럽게 두드려 파열시킨다. 펠릿을 100 uL의 Stain Buffer에서 재현탁시키고 염색되지 않은 대조군을 제외하고 5 μL의 pSTAT5_AF488 Ab 및 5 uL의 pSTAT1_PE를 모든 웰에 첨가하고 200 μl 다중채널을 사용하여 적절하게 혼합하고, 40℃에서 밤새 인큐베이션한다. 900 μL의 세척 완충액을 첨가하고 40℃에서 3분 동안 1800 rpm에서 원심분리한다. 1000 μL의 BD Pharmingen Stain Buffer로 한 번 더 세척한다. 마지막으로, 펠릿을 300 uL의 BD Pharmingen Stain Buffer에 재현탁시킨다. 세포를 96웰 v-바닥 플레이트로 옮기고 Beckman Coulter CytExpert에서 세포를 획득한다. 유세포 분석기에서 세포를 획득한다: 임계값을 250으로 유지하고 세포 농도는 100-500개 세포/μL를 초과하지 않아야 한다. 적어도 5,000-10,000개의 세포를 획득한다.
부록
시약의 제조
RPMI 1640 완전 배지: RPMI 1640 배지 + 10% FBS.
사이토카인 희석: 1) 100 ug/mL의 GM-CSF 스톡. 198 uL의 cRPMI에 2 uL의 스톡을 추가하여 1 ug/mL의 중간 희석액을 제조한다. 100 uL의 중간 스톡을 900 uL의 cRPMI에 추가하여 100 ng/mL로 더 희석한다. 2) 200 ug/mL의 IFNa 스톡. 상기와 같이 1000 uL의 100 ng/mL GM-CSF 워킹 스톡에 5 uL의 스톡을 첨가하여, 1000 ng/mL의 IFNa 및 100 ng/mL GM-CSF(10×)의 조합된 워킹 스톡을 수득하여, IFNa 스톡 1:200을 희석한다. 사용될 때까지 얼음에서 유지한다.
용해/고정 완충액 제조: MQ 물을 사용하여 5X 용해/고정 완충액을 1×로 희석하고 사용될 때까지 37℃로 유지한다.
BD Phosflow 투과 완충액(perm buffer) III: 얼음/냉장고에서 유지한다.
화합물 희석
Figure pct00115
IC50 값을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 13: 인간 간 마이크로솜 안정성 검정
마이크로솜 안정성 검정은 37℃에서 96-웰 미세역가 플레이트에서 수행되었다. 반응 혼합물(25 μL)은 3 mM MgCl2가 포함된 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)에 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 인간 간 마이크로솜 단백질, 1 mM NADPH 및/또는 1 mM UDPGA(알라메티신 포함)의 최종 농도를 포함하였다. 각 시점(예를 들어, 0, 15, 30 및 60분)에서 내부 표준물질이 포함된 150 μL의 켄칭 용액(0.1% 포름산이 포함된 100% 아세토니트릴)을 각 웰로 옮겼다. 0분 대조군 이외에, NADPH를 제외하고 동일한 성분을 함유하는 혼합물도 음성 대조군으로 제조하였다. 베라파밀(Verapamil)은 검정 성능을 확인하기 위해 양성 대조군으로서 포함되었다. 플레이트를 밀봉하고, 볼텍싱하고, 4℃에서 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액을 새로운 플레이트로 옮겼다. 본원에 기재된 우레아 화합물 대 상응하는 아미드 화합물의 마이크로솜 안정성에 대한 비교 데이터를 표 1에 나타내었다. 우레아는 아미드와 비교하여 예상치 못한 증가된 마이크로솜 안정성을 나타내었다.
표 1
Figure pct00118
실시예 14: 래트 약동학(PK)
래트 PK 실험은 그룹당 3마리의 래트가 포함된 IV 군 및 PO 군으로 수행되었다. 제형은 IV 군에 대한 용액이었고, 경구 군(들)에 대한 용액 또는 현탁액 제형이었다. 혈장 샘플을 IV 군의 경우 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간에 항응고제로서 K2EDTA를 사용하여 수집하고 PO 군의 경우 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 수집하고 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 분석하였다. Phoenix WinNonlin® (버전 8.0)의 비구획 분석 모듈을 사용하여 약동학적 파라미터를 평가하였다. 최대 농도(Cmax)는 관찰된 값으로부터 취했다. 우레아는 아미드에 비해 예상치 못한 증가된 Cmax를 나타냈다.
표 2
Figure pct00119
실시예 15: 간세포 안정성
화합물의 대사 안정성은 고유 제거율을 예측하기 위해 인간, 래트, 마우스 또는 기타 동물 간세포를 사용하여 평가할 수 있다. 인간 LiverPoolTM 20-공유자 및 동물 동결보존된 간세포는 BioreclamationIVT로부터 입수하였다.
동결보존된 간세포를 액체 질소 탱크로부터 제거하고 37℃ 워터 배쓰에서 해동시켰다. 세포가 바이알 벽에서 떨어지자 마자 48 mL의 따뜻한 HT 배지에 옮겼다. 세포를 420 rpm(50 g)에서 4분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후, 펠릿을 따뜻한 DMEM 배지에 재현탁시켰다. 세포 밀도는 혈구계산기로 계수하였다.
검정은 96-웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 화합물 5를 간세포와 함께 37℃에서 0, 60, 120 및 180분 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물(50 μL)은 DMEM 배지에 1 μM 시험 화합물의 최종 농도, 50만개 세포/mL 간세포를 함유한다. 각 시점(예를 들어, 0, 1, 2 및 3시간)에서 내부 표준물질이 포함된 200 μL의 켄칭 용액(0.1% 포름산이 포함된 100% 아세토니트릴)을 각 웰로 옮겼다. 미다졸람은 검정 성능을 확인하기 위해 양성 대조군으로서 포함되었다. 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액을 새로운 플레이트로 옮겼다.
모든 샘플은 Shimadzu LC-20AD LC 펌프 시스템에 연결된 AB Sciex API 4000 기기를 사용하여 LC/MS/MS에서 분석하였다. Waters Atlantis T3 dC18 역상 HPLC 컬럼(20 mm × 2.1 mm)을 사용하여 0.5 mL/분의 유속으로 분석 샘플을 분리하였다. 이동상은 물 중 0.1% 포름산(용매 A) 및 100% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(용매 B)으로 이루어진다.
대사 정도는 0분 대조군 반응 인큐베이션과 비교하여 시험 화합물의 소멸로서 계산하였다. 초기 속도는 화합물 농도에 대해 계산되고 t1/2 값을 결정하는 데 사용되고 후속적으로 고유 제거율, CLint = (0.693)(1/t1/2(분))(mL 인큐베이션/백만개 세포)이다. 표 3에 나타난 바와 같이, 우레아 화합물(화합물 5)은 상응하는 아미드 화합물에 비해 예상치 않게 대사 안정성이 높았다.
표 3
Figure pct00120
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 일부 구현예에서 다양한 수정 또는 변경이 개시내용의 이해 범위 및 첨부된 청구항 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 (I')의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    X는 N 또는 C(R6)이고;
    Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
    Figure pct00122
    이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
    L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
    R1은 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, Y는 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, Y는 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, Y는
    Figure pct00123
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, Y는
    Figure pct00124
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, Y는
    Figure pct00125
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R13은 할로겐, -OH, -CN, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R13은 할로겐, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개의 R13으로 치환된 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 R13으로 치환된 사이클로부틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00126

    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -N(H)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 C1-C6듀테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(R6)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(H)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129
  29. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134
  30. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    X는 N 또는 C(R6)이고;
    Y는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 또는
    Figure pct00136
    이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R7로 임의로 치환되고;
    L1은 결합, -O-, -C(O)-, -N(R9)-, -N(R9)CH2-, 또는 -CH2N(R9)-이고;
    R1은 수소, 중수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되고;
    R2, R3, 및 R4는 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R6은 수소, 중수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6듀테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴, 옥소, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R11, -NR10S(=O)2R11, -S(=O)2R11, 및 -S(=O)2N(R10)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R7은 조합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(=O)OR12, 및 -C(=O)N(R12)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  31. 제30항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00137
  32. 제30항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00138
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C6-C10아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제33항에 있어서, Y는 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제35항에 있어서, Y는 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00139
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제37항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  40. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00140
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  41. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00141
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  43. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제44항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제46항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  49. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  50. 제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  51. 제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -N(H)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  52. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  53. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  54. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 C1-C6듀테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  55. 제30항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  56. 제30항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  57. 제30항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  58. 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  59. 제30항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  60. 제30항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(R6)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  61. 제30항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(H)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  62. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144
  63. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00145
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  65. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장내 장 질환(intestinal bowel disease), 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피 피부염으로부터 선택되는 것인 방법.
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