KR20220103969A - 백혈병 또는 림프종의 치료를 위해 레날리도마이드와 조합된 항-cd19 요법 - Google Patents

백혈병 또는 림프종의 치료를 위해 레날리도마이드와 조합된 항-cd19 요법 Download PDF

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요하네스 바이라테르
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Abstract

본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 특정 유형의 혈액암을 갖는 환자에서 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시키는 것에 관한 것이다.

Description

백혈병 또는 림프종의 치료를 위해 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 요법
본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 특정 유형의 혈액암을 갖는 환자에서 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시키는 것에 관한 것이다.
CD19는 2개의 세포외 면역글로불린-유사 도메인 및 광범위한 세포질내 꼬리(cytoplasmic tail)를 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 95-kDa 막투과성 당단백질이다. 상기 단백질은 범-B(pan-B) 림프구 표면 수용체이며, 전-B(pre-B) 세포 발달의 초기 단계부터 혈장 세포로의 최종 분화 동안 하향-조절될 때까지 계속 편재적으로 발현된다. 이는 B-림프구 계통 특이적이며, 일부 여포상 수지상세포를 제외하고, 조혈줄기세포 및 다른 면역세포 상에서는 발현되지 않는다. CD19는 B 세포 수용체 (BCR) 신호전달의 양성 조절자로서 기능하며, B 세포 활성화 및 증식을 위해 그리고 체액성 면역반응의 발달에 중요하다. 이는 CD21 및 CD81과 함께 공동-자극 분자로서 작용하며, T-세포-의존성 항원에 대한 B 세포 반응에 매우 중요하다. CD19의 세포질내 꼬리는 단백질 티로신 키나제의 src-패밀리를 통해 하류 신호전달 경로를 유발하는 티로신 키나제 패밀리와 물리적으로 연관되어 있다. CD19는 거의 모든 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 비호지킨 림프종 (NHL), 뿐만 아니라 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 털세포 백혈병 (HCL)을 비롯한 여러 다른 상이한 유형의 백혈병에서 고도로 발현되므로, 림프구성 기원의 암에 대한 매력적인 표적이다.
타파시타맙(Tafasitamab)(이전 명칭: MOR00208 및 XmAb®5574)은 B-세포 수용체 신호전달에 관여하는 막투과성 단백질인, 항원 CD19를 표적으로 하는 인간화 단클론성 항체이다. 타파시타맙은 IgG Fc-영역을 조작하여 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 강화시켰으며, 이에 따라 종양 세포 사멸을 위한 핵심 메커니즘을 개선하고, 종래의 항체, 즉 비-강화된 항체와 비교하여 강화된 효능을 위한 잠재력을 제공한다. 타파시타맙은 여러 임상 시험에서, 예컨대 CLL, ALL 및 NHL에서 연구되었거나 현재 연구되고 있다. 이러한 시험 중 일부에서 타파시타맙은 이델라리십, 벤다무스틴 또는 베네토클락스와 조합하여 사용된다.
2 단계 L-MIND 연구 (NCT02399085)에서, 레날리도미드(LEN)와 조합된 타파시타맙의 효능은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖는 성인 환자에서 평가된다. L-MIND는 ASCT에 부적격한 DLBCL을 가진 81명의 환자를 등록했으며, 이 환자들은 1-3개의 전신 요법 후에 재발했거나 불응성이었다. 환자들은 최대 12 사이클(각각 28일) 동안 타파시타맙(12 mg/kg)과 레날리도마이드(25 mg/일)를 병용 투여한 후 질병이 진행될 때까지 MOR00208 단일 요법(안정되거나 또는 더 나아진 질병을 갖는 환자에서)을 받았다. 1차 엔드포인트는 객관적 반응률이었다(중앙에서 평가됨). 줄기세포 이식에 부적합한 재발성 또는 불응성 DLBCL을 갖는 환자 집단에서, 타파시타맙과 레날리도마이드의 병용 치료는 환자의 60%에서 전반적인 객관적 반응을 그리고 42.5%에서 완전 반응을 이끌어냈으며, 이는 타파시타맙과 레날리도마이드의 병용이 유망한 치료 옵션임을 나타낸다.
본 개시내용은, 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL) 암 환자 집단에서 무진행 생존 연장시키는 것; 타파시타맙과 레날리도마이드를 조합하여 최소한 한 가지 또는 두 가지 라인의 요법(예를 들어, R-CHOP(리툭시맙 및 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴 및 프레드니손(CHOP))으로 사전 치료받은 환자를 치료하는 것; 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (rr-DLBCL) 암 환자에서 전체 생존을 연장시키는 것; 타파시타맙 및 레날리도마이드를 조합하여 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖는 환자를 치료는 것에 관한 것이며, 여기서 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (rr-DLBCL)은 배중심 B 세포 유형 (GCB) rr-DLBCL 또는 비-배중심 B 세포 유형 (non-GCB) rr-DLBCL이다.
본 개시내용은 특정 혈액암 환자를 위한 새로운 치료 요법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 조합에 의한 rr-DLBCL의 치료에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 치료는 상기 환자의 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시킨다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 항-CD19 항체는 레날리도마이드와 조합하여 투여되고, 상기 치료는 상기 환자의 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시킨다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 레날리도마이드는 항-CD19 항체와 조합되어 투여되고 상기 치료는 상기 환자의 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시킨다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 집단 내의 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 혈액암 환자 집단에서 무진행 생존을 연장시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자 집단의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 치료는 집단 내 환자에서 전체 생존의 연장을 초래한다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 치료는 상기 환자에서 연장된 전체 생존을 초래한다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 치료는 상기 환자에서 무진행 생존의 연장을 초래한다.
일 실시형태에서, 레날리도마이드와의 치료 조합에서 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 서열 SYVMH (서열번호:　1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열번호: 2)를 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열번호: 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열번호: 4)를 포함하는 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열번호: 5)를 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 7)의 가변성 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열번호: 8)의 가변성 경쇄를 포함한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체는 인간, 인간화 또는 키메라 항체이다. 본 개시내용의 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체는 IgG 동종형의 것이다. 다른 실시형태에서, 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG1/IgG2 키메라이다. 본 개시내용의 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체의 동종형은 항체-의존성 세포-매개 세포독성을 향상시키도록 조작된다. 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체의 중쇄 불변 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 상기 Fc 넘버링은 카바트(Kabat)에서와 같은 EU 인덱스를 따른다. 다른 실시형태에서, 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG1/IgG2이고, 항-CD19 항체의 키메라 중쇄 불변 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 여기서 Fc 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 인덱스를 따른다.
추가 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호: 11)을 갖는 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 12)를 갖는 경쇄를 포함한다.
선택적으로, 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 치료적 조합은 혈액암 환자 집단의 환자에서 80% 이상의 12개월 전체 생존율을 초래한다. 일 실시형태에서, 치료될 집단의 환자는 일 라인의 사전 치료를 받았다. 또 다른 실시형태에서, 사전 치료의 일 라인은 리툭시맙을 사용한 치료였다. 일 실시형태에서, 사전 치료의 일 라인은 R-CHOP를 사용한 치료였다.
선택적으로, 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 치료적 조합은 혈액암 환자 집단의 환자에서 55% 이상의 12개월 전체 생존율을 초래한다. 일 실시형태에서, 치료될 집단의 환자는 2 라인 이상의 사전 치료를 받았다. 또 다른 실시형태에서, 2 라인 이상의 사전 치료는 리툭시맙을 사용한 치료를 포함하였다. 또 다른 실시형태에서, 2 라인 이상의 사전 치료는 R-CHOP을 사용한 치료를 포함하였다.
선택적으로, 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 치료적 조합은 혈액암 환자 집단의 환자에서 60% 이상의 12개월 전체 생존율을 초래한다. 일 실시형태에서, 치료될 집단의 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖는다.
선택적으로, 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 치료적 조합은 혈액암 환자 집단의 환자에서 80% 이상의 12개월 전체 생존율을 초래한다. 일 실시형태에서, 치료될 집단의 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖는다.
본 개시내용은 혈액암을 위한 새로운 치료 요법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 조합에 의한 인간 대상체에서의 rr-DLBCL의 치료에 관한 것이다.
도 1: 기준 특성별 객관적 응답률
2명의 환자는 이중 또는 삼중 적중 DLBCL 상태를 가졌다 - 연구 시작 시점에는 알려지지 않았다. 단일 환자는 '이중 적중' DLBCL을 갖고 부분 반응의 최상의 객관적 반응을 달성했다. 단일 환자는 '삼중 적중' DLBCL을 갖고 완전 반응의 최상의 객관적 반응을 달성했다. (CI, 신뢰 구간; DLBCL, 미만성 거대 B 세포 림프종; IHC, 면역조직화학; IPI, 국제 예후 인덱스; GCB, 배중심 B 세포; LDH, 젖산 탈수소효소)
도 2: 저등급 림프종 및 이중 또는 삼중 적중 림프종의 변형으로 인해 발생하는 미만성 거대 B 세포 림프종 환자의 무진행 생존 기간에 대한 스위머 플롯. CR, 완전 반응; DHL, 이중 적중 림프종; IRC, 독립 검토 위원회; PR, 부분 응답; SD, 안정 질환; THL, 삼중 적중 림프종; TL, 형질전환된 저등급 림프종.
정의
용어 "CD19"는 하기 동의어를 갖는, CD19로 알려진 단백질을 지칭한다: B4, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 표면 항원 B4, CVID3, 분화 항원 CD19, MGC12802, 및 T-세포 표면 항원 Leu-12.
인간 CD19는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR (서열번호: 13)
타파시맙", "MOR00208" 및 "XmAb5574"는 표 1의 항체를 설명하기 위한 동의어로 사용된다. 표 1은 타파시타맙의 아미노산 서열을 제공한다.타파시맙은 전체가 참고로 포함된 미국 특허 출원 제12/377,251호에 설명되어 있다. 미국 특허 출원 제12/377,251호에는 4G7 H1.52 하이브리드 S239D/I332E/4G7 L1.155 (이후 MOR00208 및 타파시맙으로 명명됨)로 명명되는 항체가 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어"항체"는 이황화물 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 단백질을 지칭하며, 이는 항원과 상호작용한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 더 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 용어 "항체"는, 예를 들어 단클론성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타화 항체 및 키메라 항체를 포함한다. 항체는 임의의 동종형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 구조적 및 기능적 상동성 영역으로 나뉜다.
본원에 사용된 어구"항체 단편"은 항원과 (예를 들어, 결합, 입체 장해, 안정화 공간적 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 일부분을 지칭한다. 결합 단편의 예에는, 이에 제한되지는 않으나 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward 등., (1989) Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어질 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다 (단일쇄 Fv (scFv)로 알려짐; 예를 들어, Bird 등, (1988) Science 242:423-426; 및 Huston 등, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883 참조). 이러한 단일쇄 항체는 또한 용어 "항체 단편"에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 수득되며, 이들 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성을 위해 스크리닝된다. 항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라아바디, v-NAR 및 비스-scFv에 통합될 수 있다 (예를 들어, Hollinger 및 Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136 참조). 항체 단편은 피브로넥틴 Ⅲ 유형 (Fn3)과 같은 폴리펩티드를 기반으로 하는 스캐폴드에 이식될 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기술하는, 미국특허 제6,703,199호 참조). 항체 단편은 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께, 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성하는, 한 쌍의 탠덤 Fv 분절 (VH-CH1-VH-CH1)를 포함하는 단일쇄 분자에 통합 될 수 있다 (Zapata 등, (1995) Protein Eng. 8:1057-1062; 및 미국특허 제5,641,870호).
"투여되는" 또는 "투여"는 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내 또는 피하 경로와 같은 주사가능한 형태로, 또는 점막 경로, 예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸로서, 또는 섭취가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 약물의 전달을 포함한다. 바람직하게는, 투여는 주사가능한 형태에 의한 것이다.
용어 "이펙터 기능"은항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하며, 이는 항체 동종형(isotype)에 따라 다르다. 항체 이펙터 기능의 비제한적 예는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합 및 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 항체-의존성 세포 식세포작용 (ADCP); 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포독성 세포 (예를 들어, NK 세포, 호중구, 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcR)에 결합된 항체가 항원-보유 표적 세포에 이러한 세포독성 이펙터 세포가 특이적으로 결합할 수 있게 하고, 후속적으로 세포독소(cytotoxin)로 표적 세포를 죽이는 세포독성의 한 형태를 지칭한다. ADCC, NK 세포 매개용 1차 세포는 FcRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcRI, FcRII, 및 FcRIII을 발현한다.
용어 "혈액암"은 혈액-매개 종양 및 조혈 기원의 조직에서의 비정상적인 세포 성장 및/또는 증식을 수반하는 질환 또는 장애, 예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종을 포함한다.
비호지킨 림프종 ("NHL") 은 림프구로부터 기원하는 이종 악성종양이다. 미국(U.S.)에서, 대략 20,000명의 사망자 수와 더불어, 그 발생은 연간 65,000명으로 추정된다 (American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review). 이 질환은 모든 연령대에서 발생할 수 있으며, 보통 발병은 연령에 따라 발병률이 증가하여, 40세 이상의 성인에서 시작된다. NHL은 임의의 주요 기관이 관련될 수 있지만, 림프절, 혈액, 골수 및 비장에 축적되는 림프구의 클론성 증식을 특징으로 한다. 병리학자 및 임상의에 의해 사용되는 현재의 분류 체계는 세계보건기구 (WHO) 종양 분류로, NHL을 전구체 및 성숙한 B-세포 또는 T-세포 신생물(neoplasm)로 체계화한다. PDQ는 현재 NHL을 임상 시험에 들어가는 경우에 지연성 또는 공격성으로 나누고 있다. 지연성 NHL 그룹은 주로 여포성 아형, 소림프구성 림프종, MALT (점막-연관 림프 조직) 및 변연부로 구성되며; 지연성은 대략 50%의 새로 진단된 B-세포 NHL 환자를 포함한다. 공격성 NHL은 주로 미만성 거대 B 세포 (DLBL, "DLBCL", 또는 DLCL) (새로 진단된 모든 환자의 40%가 미만성 거대 세포를 가짐), 버킷, 및 외투 세포 ("MCL")의 조직학적 진단을 받은환자를 포함한다. NHL의 임상 경과는 매우 가변적이다. 임상 경과의 주요 결정 요인은 조직학적 아형이다. 대부분의 지연성 유형의 NHL은 난치병으로 간주된다. 환자는 초기에 화학요법 또는 항체 치료제에 반응하고, 대부분은 재발할 것이다. 지금까지의 연구에서는 초기 개입으로 생존의 개선을 입증하지 못하였다. 무증상 환자에서는, 환자가 증상을 보이거나 질환 속도가 가속화되는 것으로 보일 때까지 "지켜보고 기다리는" 것이 허용될 수 있다. 시간이 경과함에 따라, 질환은 더 공격적인 조직 구조로 변형될 수 있다. 생존 중앙값은 8 내지 10 년이고, 지연성 환자는 종종 이들의 질환 치료 단계 동안 3회 이상의 치료를 받는다. 증상이 보이는 지연성 NHL 환자의 초기 치료는 조직학적으로 조합 화학요법이었다. 가장 일반적으로 사용되는 제제는 시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손 (CVP); 또는 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴, 프레드니손 (CHOP)을 포함한다. 대략 70% 내지 80%의 환자가 초기 화학요법에 반응하고, 관해 기간은 2-3년 정도 지속될 것이다. 궁극적으로 대부분의 환자는 재발한다. 항-CD20 항체인 리툭시맙의 발견 및 임상적 사용은 반응 및 생존율에 유의미한 개선을 제공하였다. 대부분의 환자에 대한 현재의 표준 치료제는 리툭시맙 + CHOP (R-CHOP) 또는 리툭시맙 + CVP (R-CVP)이다. 리툭시맙 치료제는 여러 유형의 NHL에서 효과적인 것으로 나타났으며, 현재 지연성 (여포성 림프종) 및 공격성 NHL (미만성 거대 B 세포 림프종) 둘 다에 대한 1차 치료로서 승인되어 있다. 그러나, 항-CD20 단클론성 항체 (mAb)에는 상당한 한계가 있으며, 이는 1차 내성 (재발된 지연성 환자에서 50% 반응), 획득 내성 (재-치료시 50% 반응율), 드문 완전 반응 (재발된 개체군에서 2% 완전 반응율), 및 지속적인 재발 패턴을 포함한다. 마지막으로, 많은 B 세포는 CD20을 발현하지 않으므로, 많은 B-세포 장애는 항-CD20 항체 치료제를 사용하여 치료할 수 없다.
NHL 외에도 B 세포의 조절장애로 인해 발생하는 여러 유형의 백혈병이 있다. 만성 림프구성 백혈병 ("만성 림프성 백혈병" 또는 "CLL"로도 알려짐)은 B 림프구의 비정상적 축적에 의해 야기되는 일종의 성인 백혈병이다. CLL에서, 악성 림프구는 정상적이고 성숙한 것으로 보일 수 있지만, 이들은 감염에 효과적으로 대처할 수 없다. CLL은 성인에서 가장 흔한 형태의 백혈병이다. 남성은 CLL이 발병할 가능성이 여성의 2배이다. 그러나, 핵심 위험 인자는 연령이다. 신규 사례의 75% 이상이 50세 이상의 환자에서 진단된다. 매년 10,000건 초과의 사례가 진단되며, 사망자 수는 연간 거의 5,000명이다 (American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review). CLL은 난치병이나 대부분의 경우 서서히 진행된다. CLL이 있는 많은 사람은 수년 동안 정상적이고 활동적인 삶을 영위한다. 이의 느린 발병으로 인해, 초기-단계의 CLL은 일반적으로 치료하지 않는데, 초기 CLL 개입이 생존 시간 또는 삶의 질을 개선하지 개선시키지 못하는 것으로 여겨지기 때문이다. 대신에, 병태는 시간 경과에 따라 모니터링된다. 초기 CLL 치료는 정확한 진단 및 질환의 진행에 따라 달라진다. CLL 치료제에 사용되는 많은 제제가 있다. 조합 화합요법 양생법, 예컨대 FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙), 및 BR (이브루티닙 및 리툭시맙)은 새로-진단된 CLL 및 재발된 CLL 둘 다에 효과적이다. 동종 골수(줄기세포) 이식은 그 위험으로 인해 CLL에 대한 1차 치료로 거의 사용되지 않는다.
다른 유형의 백혈병은 CLL 진단에 필요한 클론성림프구증가증은 없지만, 병리학적 및 면역표현형적 특징을 공유하는, CLL 변이체로 간주되는 소림프구성 림프종 ("SLL")이다 (Campo 등, 2011). SLL의 정의는 임파선염 및/또는 비장비대증의 존재가 요구된다. 또한, 말초 혈액에서 B 림프구의 수는 5 Х 109/L를 초과하지 않아야 한다. SLL에 있어서, 진단은 가능하다면 언제든지 림프절 생검의 조직병리학적 평가에 의해 확인되어야 한다 (Hallek 등, 2008). SLL의 발생율은 미국에서 CLL의 대략 25%이다 (Dores 등, 2007).
다른 유형의 백혈병은 급성 림프성 백혈병으로도 알려진, 급성 림프구성 백혈병 (ALL)이다. ALL은 골수에서 악성 및 미성숙 백혈구 (림프아구로도 알려짐)의 과생산 및 지속적 증식을 특징으로 한다. '급성'은 순환성 림프구 ("모세포")의 미분화되고 미성숙한 상태, 및 질환이 치료되지 않고 방치되는 경우 수주 내지 수개월의 기대 수명으로 빠르게 진행되는 것을 지칭한다. ALL은 아동기에 가장 흔하며, 4-5세에 최대 발병률을 갖는다. 12-16세의 아동은 다른 이들보다 이로 인해 더 쉽게 사망한다. 현재, 아동기 ALL의 적어도 80%는 치유가능한 것으로 간주된다. 매년 4,000건 미만의 사례가 진단되며, 사망자 수는 연간 거의 1,500명이다 (American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review).
본 문맥에서 사용된 "대상체" 또는 "환자"는 설치류, 예컨대 마우스또는 랫트, 및 영장류, 예컨대 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스), 레서스 원숭이 (마카카 물라타) 또는 인간(호모 사피엔스)을 포함하는, 임의의 포유동물을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체 또는 환자는 영장류, 가장 바람직하게는 인간 환자이며, 더욱 바람직하게는 성인 인간 환자이다.
"Fc영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에기술된 바와 같이 EU 인덱스라고도 하는, EU 넘버링 시스템에 따른다.
본 개시내용에 따라 투여되는 약제는 치료적 유효량으로 환자에게 투여된다. "치료적 유효량"은 주어진 질환 또는 장애의 임상적 징후의 일부 개선을 제공하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 치료적 목적에 유효한 양은 질환 또는 손상의 중증도 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 결정은, 모두 숙련된 전문의 또는 임상 과학자의 통상의 기술 범위 내에 있는, 값의 행렬을 구성하고 행렬 내의 상이한 지점을 테스트함으로써, 정례적인 실험을 사용하여 달성될 수 있음이 이해될 것이다.
"생존"은 여전히 살아있는 환자를 지칭하고, 전반적인 생존 뿐만 아니라 무진행 생존을 포함한다.
"전체 생존" 또는 "OS"는 규정된 기간, 예컨대 진단 또는 치료의 시간으로부터 12개월, 3년, 5년 등 동안 살아남은 환자를 지칭한다. 예에 설명된 임상 시험의 목적을 위해, 전체 생존(OS)은 환자의 첫 번째 투여 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의된다.
"무진행 생존" 또는 "PFS"는 암이 진행되거나 악화되지 않고 생존하는 환자를 의미한다. 예에 설명된 임상 시험의 목적을 위해, 무진행 생존(PFS)은 환자의 첫 번째 투여부터 최초의 문서화된 진행성 질환, 관리할 수 없는 독성 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간 중 먼저 발생하는 시간으로 정의된다. 질병 진행은 임상적으로 허용되는 임의의 방법으로 문서화될 수 있다.
"생존 연장" 또는 "생존개선"은 치료되지 않은 환자에 비해 및/또는 본 개시내용에 따른 치료는 받지 않았지만 하나 이상의 승인된 항종양제로 치료된 환자에 비해 본 개시내용에 따라 치료된 환자의 전체 생존 또는 무진행 생존을 증가시키는 것을 의미한다.
"객관적 반응"은 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 포함하는 측정가능한 반응을 지칭한다.
"완전 반응" 또는 "CR"이란 치료 반응에서 암의 모든 조짐의 사라짐이 의도된다. 이것은 암이 치유되었다는 것을 항상 의미하는 것은 아니다.
"부분 반응" 또는 "PR"은, 치료에 대한 응답으로, 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 부피에서 감소, 또는 체내에서 암의 정도에서 감소를 지칭한다.
"유효 데이터"란 약물이 암과 같은 질병을 효과적으로 치료함을 보여주는 대조 임상 시험에서 수득한 데이터를 지칭한다. MOR00208에 대한 유효 데이터는 본원에서 실시예들에 제공된다.
"조합하여"는 하나의 치료제에 다른 치료제를 추가한 투여를 지칭한다. 이와 같이, "조합하여" 는 임의의 순서로 동시에 (예를 들어, 한번에) 그리고 연속적인 투여를 포함한다. 비-제한적인 예로서, 제1 치료제 (예를 들어, 제제, 예컨대 항-CD19 항체)는 환자에게 제2 치료제 (예를 들어, 약제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여하기 전에 (예를 들어, 1분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주), 한번에, 또는 후에 (예를 들어, 1분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주 이상) 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "조합"은 항-CD19 항체 및 약제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 동시에 또는 연속적으로 투여됨을 의미한다. 특정 실시형태에서, 항-CD19 항체 및 약제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로 투여되며, 즉, 상기 항-CD19 항체 및 약제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 단위 투여 형태로 각각 투여된다. 항-CD19 항체 및 약제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 투여 프로토콜에 따라 동일한 날 또는 상이한 날에 임의의 순서로 투여되는 것으로 이해된다.
"탈리도마이드 유사체"는, 이에 제한되지는 않으나, 탈리도마이드 자체, 레날리도마이드 (CC-5013, Revlimid??), 포말리도마이드 (CC4047, Actimid??) 및 WO2002068414호 및 WO2005016326호에 개시된 화합물을 포함하며, 이는 그 전체가 참조로서 포함된다. 이 용어는 탈리도마이드 구조를 골격으로 사용하는 합성 화학적 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 측쇄기가 부가되거나 이러한 기가 모체 구조로부터 제거되었음). 유사체는, 예컨대 알킬쇄의 길이, 분자 단편의 차이에 의해, 하나 이상의 관능기, 또는 이온화에서의 변화에 의해, 탈리도마이드 및 이의 대사물질 화합물과 구조가 상이하다. 용어 "탈리도마이드 유사체"는 또한 탈리도마이드의 대사물질을 포함한다. 탈리도마이드 유사체에는 각 화합물의 S- 및 R-거울상 이성질체의 라세미 혼합물 및 S-거울상 이성질체 또는 R-거울상 이성질체가 개별적으로 포함된다. 라세미 혼합물이 바람직하다.
탈리도마이드 유사체에는 하기 구조를 갖는 화합물, 예컨대 레날리도마이드가 포함된다:
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본 개시내용 및 실시형태의 상세한 설명
일 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 rr-DLBCL을 치료하는 방법에 관한 것이다.
비-특이적 B 세포 림프종에서 CD19 항체의 사용은 WO2007076950호 (US 2007154473)에서 논의되며, 이는 둘 다 참조로 포함된다. CLL, NHL 및 ALL에서 CD19 항체의 사용은 Scheuermann 등, CD19 Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy, Leukemia and Lymphoma, Vol. 18, 385-397 (1995)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 포함된다.
CD19에 특이적인 추가 항체는 WO2005012493호 (US7109304), WO2010053716호 (US12/266,999) (Immunomedics); WO2007002223호 (US 8097703) (Medarex); WO2008022152호 (제12/377,251호) 및 WO2008150494호 (Xencor), WO2008031056호 (US11/852,106) (Medimmune); WO 2007076950호 (US 11/648,505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431호 (US12/253,895) (Seattle Genetics); 및 WO2010095031호 (제12/710,442호) (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562호 및 WO2012010561호 (International Drug Development), WO2011147834호 (Roche Glycart), 및 WO 2012/156455호 (Sanofi)에 기술되어 있으며, 이는 모두 그 전체가 참조로 포함된다.
약제학적 조성물은 활성제, 예를 들어, 인간에서 치료적 사용을 위한 항체를 포함한다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상체에서 rr-DLBCL을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 항-CD19 항체는 모든 치료 사이클 에서 12mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL을 갖는 인간 대상체에서 생존을 개선하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 대상체에게 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합하여 인간 대상체에서 rr-DLBCL의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체에 관한 것이다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL의 치료를 위한 약제의 제조에서의 항-CD19 항체의 용도에 관한 것으로, 여기서 치료는 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL의 치료를 위한 약제의 제조에서의 항-CD19 항체의 용도에 관한 것으로, 여기서 치료는 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체를 포함하는 컨테이너 및 레날리도마이드와 조합하여 대상체에서 rr-DLBCL을 치료하기 위한 항-CD19 항체의 투여를 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체를 포함하는 컨테이너 및 레날리도마이드와 조합하여 대상체에서 rr-DLBCL을 치료하기 위한 항-CD19 항체의 투여를 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
모든 양태에서, 특정 실시형태에서, 환자는 혈액암에 대한 사전 항암 치료를 받았다. 모든 양태에서, 특정 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여는 전체 생존(OS) 및/또는 무진행 생존(PFS) 및/또는 반응률(RR)을 비롯한 생존을 개선한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합을 제공하며, 여기서 상기 혈액암 환자는 일 라인의 사전 치료를 받았고, 여기서 상기 환자의 12개월 전체 생존율은 60%, 70%, 80%, 83%, 85% 또는 87% 이상으로 연장된다. 추가 실시형태에서, 상기 환자의 12개월 무진행 생존은 40%, 45%, 50%, 55%, 58% 또는 그 이상으로 연장된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합을 제공하며, 여기서 상기 혈액암 환자는 2 라인 이상의 사전 치료를 받았고, 여기서 12개월 전체 생존율은 상기 환자는 40%, 45%, 50% 55% 또는 그 이상으로 연장된다. 추가 실시형태에서, 상기 환자의 12개월 무진행 생존은 30%, 35%, 40% 또는 그 이상으로 연장된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합을 제공하며, 여기서 상기 혈액암 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖고, 상기 환자의 12개월 전체 생존율은 50%, 55%, 60% 또는 64% 또는 그 이상으로 연장된다. 추가 실시형태에서, 상기 환자의 12개월 무진행 생존은 30%, 35% 또는 37% 또는 그 이상으로 연장된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합을 제공하며, 여기서 상기 혈액암 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖고, 상기 환자의 12개월 전체 생존율은 70%, 75%, 80% 또는 83% 또는 그 이상으로 연장된다. 추가 실시형태에서, 상기 환자의 12개월 무진행 생존은 60%, 65%, 70% 또는 73% 또는 그 이상으로 연장된다.
모든 양태에서, 치료는 최대 12 사이클(각각 28일) 동안 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 후에 질병이 진행될 때까지 MOR00208 단독요법이 후속된다.
모든 양태에서, 치료는 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 투여를 포함하고, 항-CD19 항체는 12 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 정맥내 투여는 대략 2시간 이상이다.
일부 양태에서, 치료는 최대 12 사이클 동안 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 투여를 포함하며, 여기서 사이클 1 내지 사이클 3 동안 항-CD19 항체가 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여된다. 일 실시형태에서, 항-CD19 항체의 추가 로딩 용량은 사이클 1의 4일에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 사이클 4 이후에 항-CD19 항체가 각 사이클의 1일 및 15일에 14일마다 투여된다.
모든 양태에서, 치료는 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 공동 투여 및 혈액암 환자가 레날리도마이드를 경구로 자가 투여하는 것을 포함하며, 이는 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 25 mg으로 시작한다. 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5 mg/일 씩 감소, 재증가하지 않고 사이클 당 한 번만)가 허용되었다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하는 양으로 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 환자에게 투여함으로써 혈액암 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 이전에 일 라인의 치료를 받은 적이 있다. 일 실시형태에서, 사전 치료의 일 라인은 R-CHOP를 사용한 치료였다. 또 다른 실시형태에서, 사전 치료의 일 라인은 리툭시맙을 사용한 치료를 포함했다. 일 실시형태에서, 항-CD19 항체는 타파시타맙이다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 55% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 85% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 55% 초과로 개선되고, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 85% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 용량당 12 mg/kg이다. 또 다른 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 최대 12 사이클 의 요법이며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안 타파시타맙이 1, 8, 15, 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙은 각 사이클의 1일 및 15일에 14일마다 투여된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 레날리도마이드의 양은 매일 25mg이다. 추가 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙 및 레날리도마이드의 양은 용량당 12 mg/kg의 타파시타맙 및 매일 25 mg의 레날리도마이드이다. 또 다른 실시형태에서, 타파시타맙은 최대 12 사이클 요법으로 투여되며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안, 타파시타맙은 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙이 각 사이클의 1 및 15일에 14일마다 투여되며, 레날리도마이드는 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5mg/일 씩 감소, 재증가 없이 사이클 당 한 번만)와 함께 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 투여된다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하는 양으로 환자에게 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 투여함으로써 혈액암 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 2 라인 이상의 사전 치료를 받았다. 일 실시형태에서, 상기 환자는 2 라인의 사전 치료를 받았다. 일 실시형태에서, 2 라인의 사전 치료는 R-CHOP을 사용한 치료를 포함했다. 다른 실시형태에서, 2 라인의 사전 치료는 리툭시맙을 사용한 치료를 포함했다. 일 실시형태에서, 항-CD19 항체는 타파시타맙이다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 35% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 55% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 35% 초과로 개선되고, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 55% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 용량당 12 mg/kg이다. 또 다른 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 최대 12 사이클의 요법이며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안 타파시타맙이 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙은 각 사이클의 1일 및 15일에 14일마다 투여된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 레날리도마이드의 양은 매일 25 mg이다. 추가 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙 및 레날리도마이드의 양은 용량당 12 mg/kg의 타파시타맙 및 매일 25 mg의 레날리도마이드이다. 또 다른 실시형태에서, 타파시타맙은 최대 12 사이클 요법으로 투여되며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안, 타파시타맙은 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙이 각 사이클의 1 및 15일에 14일마다 투여되며, 레날리도마이드는 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5mg/일 씩 감소, 재증가 없이 사이클 당 한 번만)와 함께 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 투여된다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 12개월 무진행 생존(PFS) 및/또는 12개월 전체 생존(OS)을 개선하는 양으로 환자에게 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 투여함으로써 혈액암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) rr-DLBCL을 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) rr-DLBCL을 갖고, 적어도 일 라인의 사전 치료를 받았으며, 여기서 상기 사전 치료는 R-CHOP에 의한 치료를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-CD19 항체는 타파시타맙이다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 35% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 60% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 35% 초과로 개선되고, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 60% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 용량당 12 mg/kg이다. 또 다른 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 최대 12 사이클의 요법이며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안 타파시타맙이 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙은 각 사이클의 1일 및 15일에 14일마다 투여된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 레날리도마이드의 양은 매일 25 mg이다. 추가 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙 및 레날리도마이드의 양은 용량당 12 mg/kg의 타파시타맙 및 매일 25 mg의 레날리도마이드이다. 또 다른 실시형태에서, 타파시타맙은 최대 12 사이클 요법으로 투여되며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안, 타파시타맙은 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙이 각 사이클의 1 및 15일에 14일마다 투여되며, 레날리도마이드는 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5mg/일 씩 감소, 재증가 없이 사이클 당 한 번만)와 함께 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 투여된다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 12개월 무진행 생존(PFS) 및/또는 12개월 전체를 개선하는 양으로 환자에게 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 투여함으로써 혈액암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) rr-DLBCL을 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) rr-DLBCL을 갖고, 적어도 일 라인의 사전 치료를 받았으며, 여기서 상기 사전 치료는 R-CHOP에 의한 치료를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-CD19 항체는 타파시타맙이다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 70% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 80% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 12개월 무진행 생존(PFS) 비율은 70% 초과로 개선되고, 12개월 전체 생존(OS) 비율은 80% 초과로 개선된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 용량당 12 mg/kg이다. 또 다른 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙의 양은 최대 12 사이클의 요법이며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안 타파시타맙이 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙은 각 사이클의 1일 및 15일에 14일마다 투여된다. 일 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 레날리도마이드의 양은 매일 25 mg이다. 추가 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 개선하기 위한 타파시타맙 및 레날리도마이드의 양은 용량당 12 mg/kg의 타파시타맙 및 매일 25 mg의 레날리도마이드이다. 또 다른 실시형태에서, 타파시타맙은 최대 12 사이클 요법으로 투여되며, 여기서 사이클 1 내지 3 동안, 타파시타맙은 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여되고, 사이클 4부터 타파시타맙이 각 사이클의 1 및 15일에 14일마다 투여되며, 레날리도마이드는 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5mg/일 씩 감소, 재증가 없이 사이클 당 한 번만)와 함께 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL을 갖는 인간 대상체에서 생존을 개선 또는 연장하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 대상체에게 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합하여 인간 대상체에서 rr-DLBCL의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체에 관한 것이다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL의 치료를 위한 약제의 제조에서의 항-CD19 항체의 용도에 관한 것으로, 여기서 치료는 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL의 치료를 위한 약제의 제조에서의 항-CD19 항체의 용도에 관한 것으로, 여기서 치료는 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체를 포함하는 컨테이너 및 레날리도마이드와 조합하여 대상체에서 rr-DLBCL을 치료하기 위한 항-CD19 항체의 투여를 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체를 포함하는 컨테이너 및 레날리도마이드와 조합하여 대상체에서 rr-DLBCL을 치료하기 위한 항-CD19 항체의 투여를 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
모든 양태에서, 특정 실시형태에서, 환자는 혈액암에 대한 사전 항암 치료를 받았다. 모든 양태에서, 특정 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여는 전체 생존(OS) 및/또는 무진행 생존(PFS) 및/또는 반응률(RR)을 비롯한 생존을 개선한다.
모든 양태에서, 치료는 최대 12 사이클(각각 28일) 동안 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 투여를 포함한다. 실시형태에서, 치료 후에 질병이 진행될 때까지 항-CD19 항체 단독요법이 뒤따른다.
모든 양태에서, 치료는 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 투여를 포함하고, 항-CD19 항체는 12 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 정맥내 투여는 대략 2시간 이상이다.
일부 양태에서, 치료는 최대 12 사이클 동안 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 투여를 포함하며, 여기서 사이클 1 내지 사이클 3 동안 항-CD19 항체가 1, 8, 15 및 22일에 매주 투여된다. 일 실시형태에서, 항-CD19 항체의 추가 로딩 용량은 사이클 1의 4일에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 사이클 4 이후에 항-CD19 항체가 각 사이클 의 1일 및 15일에 14일마다 투여된다.
모든 양태에서, 치료는 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 투여 및 혈액암 환자가 레날리도마이드를 경구로 자가 투여하는 것을 포함하며, 이는 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 25 mg으로 시작한다. 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5 mg/일 씩 감소, 재증가하지 않고 사이클 당 한 번만)가 허용되었다.
일 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 7)의 가변성 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열번호: 8)의 가변성 경쇄
또는 서열 번호: 7 의 가변성 중쇄 및 서열번호: 8의 가변성 경쇄에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99 %의 동일성을 갖는 가변성 중쇄 및 가변성 경쇄를 포함한다.
일 실시형태에서, 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 7)의 가변성 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열번호: 8)의 가변성 경쇄
또는 서열 번호: 7 의 가변성 중쇄 및 서열번호: 8의 가변성 경쇄에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99 %의 동일성을 갖는 가변성 중쇄 및 가변성 경쇄를 포함하며, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH (서열번호: 　1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열번호: 2)를 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열번호: 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열번호: 4)를 포함하는 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열번호: 5)를 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체의 중쇄 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 상기 Fc 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 인덱스를 따른다.
추가 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 다음 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호: 11)을 갖는 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 12)를 갖는 경쇄
또는 서열 번호: 7의 중쇄 및 서열번호: 8의 경쇄에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
추가 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체는 다음 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호: 11)을 갖는 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 12)를 갖는 경쇄
또는 서열 번호: 7 의 중쇄 및 서열번호: 8의 경쇄에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH (서열번호: 　1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열번호:2)를 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열번호: 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열번호: 4)를 포함하는 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열번호: 5)를 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체의 중쇄 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 상기 Fc 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 인덱스를 따른다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 1, 적어도 1, 2 또는 2 라인 이상의 사전 치료를 받은 적이 있고, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체로 치료한 후 상기 환자는
(i) 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월의 무진행 생존 (PFS);
(ii) 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 80%의 객관적 반응률 (ORR);
(iii) 적어도 10개월, 적어도 12개월, at 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월 이상의 반응 지속기간 (DoR);
(iv) 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 개월 또는 적어도 54개월의 전체 생존 (OS) 또는
(v) 전술한 것 중 하나 이상의 조합이다.　본 개시내용의 다른 실시형태에서, 상기 항-CD19 항체는 본원에 개시된 투여 요법에서 레날리도마이드와 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료를 위한 항-CD19 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖고, 상기 치료 후 상기 환자는
(i) 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월의 무진행 생존 (PFS);
(ii) 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 80%의 객관적 반응률 (ORR);
(iii) 적어도 10개월, 적어도 12개월, at 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월 이상의 반응 지속기간 (DoR);
(iv) 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 개월 또는 적어도 54개월의 전체 생존 (OS) 또는
(v) 전술한 것 중 하나 이상의 조합이다.　본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 상기 항-CD19 항체는 본원에 개시된 투여 요법에서 레날리도마이드와 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료를 위한 항-CD19 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖고, 상기 치료 후 상기 환자는
(i) 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월의 무진행 생존 (PFS);
(ii) 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 80%의 객관적 반응률 (ORR);
(iii) 적어도 10개월, 적어도 12개월, at 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월 이상의 반응 지속기간 (DoR);
(iv) 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 개월 또는 적어도 54개월의 전체 생존 (OS) 또는
(v) 전술한 것 중 하나 이상의 조합이다.　본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 상기 항-CD19 항체는 본원에 개시된 투여 요법에서 레날리도마이드와 조합하여 투여된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료를 위한 항-CD19 항체를 지칭하며, 여기서 상기 조합 치료는 하기 특징 중 하나 이상을 확장한다:
(i) 무진행 생존 (PFS),
(ii) 객관적 반응률 (ORR),
(iii) 반응 지속기간 (DoR),
(iv) 전체 생존 (OS),
(v) 진행까지의 시간 (TTP).
다른 실시형태에서, 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상은 항-CD20 항체를 포함하는 치료에 비해 확장된다. 추가 실시형태에서 상기 하나 이상의 특징 (i) 내지 (v)는 항-CD20 항체 및 화학요법제를 포함하는 치료와 비교하여 확장된다. 추가 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 추가 실시형태에서 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상은 항-CD20 항체 및 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴 또는 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 치료와 비교하여 확장된다. 추가 실시형태에서, 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상은 R-CHOP를 포함하는 치료와 비교하여 확장된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 이전에 1, 적어도 1, 2 또는 적어도 2 라인의 치료를 받았고, 상기 항-CD19 항체의 투여는 연장된 무진행 생존(PFS), 　개선된 객관적 반응률(ORR), 개선된 반응 기간(DoR), 연장된 전체 생존(OS) 또는 연장된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 이전에 1, 적어도 2, 2 또는 적어도 2 라인의 치료를 받았고, 상기 항-CD19 항체의 투여는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 무진행 생존(PFS), 　항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 객관적 반응률(ORR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 반응 지속 기간(DoR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 전체 생존(OS) 또는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖고, 여기서 상기 항-CD19 항체의 투여는 연장된 무진행 생존(PFS), 객관적 반응률(ORR), 개선된 반응 지속 기간(DoR), 개선된 전체 생존(OS) 또는 개선된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖고, 상기 항-CD19 항체의 투여는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 무진행 생존(PFS), 　항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 객관적 반응률(ORR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 반응 지속 기간(DoR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 전체 생존(OS) 또는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖고, 여기서 상기 항-CD19 항체의 투여는 연장된 무진행 생존(PFS), 　개선된 객관적 반응률(ORR), 개선된 반응 지속 기간(DoR), 개선된 전체 생존(OS) 또는 개선된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합에 관한 것으로, 여기서 상기 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖고, 상기 항-CD19 항체의 투여는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 무진행 생존(PFS), 　항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 객관적 반응률(ORR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 반응 지속 기간(DoR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 전체 생존(OS) 또는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합된 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체에 관한 것이며, 여기서 레날리도마이드와 조합된 상기 항-CD19 항체의 투여는 R-CHOP의 투여에 비해 연장된 무진행 생존(PFS), 　R-CHOP 투여에 비해 연장된 객관적 반응률(ORR), R-CHOP 투여에 비해 연장된 반응 지속 기간(DoR), R-CHOP 투여에 비해 연장된 전체 생존(OS) 또는 R-CHOP 투여에 비해 연장된 진행 시간(TTP)을 초래한다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 이중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 삼중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 이중 적중 또는 삼중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 저등급 림프종의 형질전환으로부터 발생하는 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 항-CD19 항체를 제공하며, 상기 항-CD19 항체는 12mg/kg의 농도로 투여된다.
추가 실시형태에서, 항-CD19 항체는 매주, 격주 또는 매월 투여된다. 추가 실시형태에서, 항-CD19 항체는 처음 3개월 동안은 매주 그리고 적어도 다음 3개월 동안은 격주로 투여된다. 추가 실시형태에서, 항-CD19 항체는 처음 3개월 동안 매주 투여된다. 추가 실시형태에서, 항-CD19 항체는 처음 3개월 동안은 매주 그리고 적어도 다음 3개월 동안은 격주로 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체는 처음 3개월 동안은 매주, 다음 3개월 동안은 격주로, 그리고 그 후에는 매월 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 항-CD19 항체는 처음 3개월 동안은 매주, 다음 3개월 동안은 격주로, 그리고 그 후에는 매월 투여된다.
적응증 및 환자
본 개시내용은 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 포함하는 치료적 조합을 제공하며, 여기서 상기 혈액암 환자는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비호지킨 림프종(NHL), 소림프구성 림프종( SLL) 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖는다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 비호지킨 림프종을 갖는다. 추가 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 점막-연관 림프 조직, 변연부 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)이다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖고 고용량 화학요법(HDC) 및/또는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적합하지 않다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(rr-DLBCL)을 갖고 고용량 화학요법(HDC) 및/또는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적합하지 않다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 저등급 림프종에서 발생하는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL)을 갖고 고용량 화학요법(HDC) 및/또는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적합하지 않다 . 추가 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 저등급 림프종에서 발생하는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL)이다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 미만성 거대 B 세포 림프종을 가지며, 상기 환자는 하기 기준 중 하나 이상을 근거로 하여 선택된다:
1. 연령 ≥ 8세
2. 조직학적으로 확인된 DLBCL 진단
3. 중심 병리학 검토 및 상관 연구를 위한 종양 조직이 제공되어야 한다.
4. 환자는 하기를 갖추어야 함:
a. 재발성 및/또는 불응성 질환
b. 적어도 하나의 2차원 측정 가능한 PET 양성 질환 부위(기준선에서 가로 직경 ≥1.5 cm 및 수직 직경 ≥1.0 cm)
c. DLBCL의 치료를 위해 적어도 1, 다만 3차 이하의 전신 사전 요법을 받았으며, 일 요법 라인이 CD20-표적 요법에 포함되어야만 함.
d. 동부 협력 종양학 그룹 0 내지 2.
5. 시험자가 적격하다고 판단하지 않은 환자, 또는 ASCT를 포함한 집중 구제 요법을 받기를 꺼리는 환자
6. 환자는 스크리닝시 하기 실험실 기준을 충족해야 함:
a. 절대 호중구 수 ≥ 1.5 × 109/L
b. 혈소판 수 ≥ 90 × 109/L
c. 글리버트 증후군 또는 림프종에 의한 간 침범의 경우 총 혈청 빌리루빈 ≤2.5 × ULN 또는 ≤ 5 × ULN
d. 간 침범의 경우, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알칼리 포스파타제 ≤3 × ULN 또는 < 5 × ULN
e. 혈청 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/분
7. 가임기 여성(FCBP)은:
a. 임신중이 아니어야 함
b. 모유 수유 및 혈액 또는 난모세포 기증 자제해야 함
c. 진행중인 임신 테스트에 동의해야 함
d. 이성애 관계를 계속 금하기로 약속하거나 이중 장벽 피임법을 사용하고 준수할 수 있는 데 동의해야 함.
8. 남성(FCBP와 성적으로 활동적인 경우)은:
a. 효과적인 차단 피임법 사용해야 함
b. 혈액이나 정자 기증 자제해야 함.
9. 연구자의 견해에 따라, 환자는:
a. 혈전색전성 사건에 대한 적절한 예방 및/또는 치료를 받을 수 있고 기꺼이 받을 수 있어야 함
b. 임신 예방 위험 관리 계획의 특별 조건을 준수하는 이유를 이해하고 서면으로 승인할 수 있어야 함.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 이중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 삼중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 이중 적중 또는 삼중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 저등급 림프종의 형질전환으로부터 발생하는 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 미만성 거대 B 세포 림프종을 가지며, 상기 환자는 하기 제외 기준 중 하나 이상을 근거로 하여 제외된다:
1. 하기 환자:
a. 다른 조직학적 유형의 림프종
b. 1차 불응성 DLBCL
c. "이중/삼중 적중" 유전학의 역사
2. 1일차 투여 전 14일 이내에 하기를 갖는 환자:
a. 중단되지 않은 CD20-표적화 요법, 화학요법, 방사선요법, 연구용 항암 요법 또는 기타 림프종 특이적 요법
b. 큰 수술을 받았거나 심각한 외상을 입은 경우
c. 생백신 접종
d. 활동성, 병발성 감염에 필요한 비경구 항균 요법
3. 하기 환자:
a. 사전에 CD19-표적화 요법 또는 IMiDs® (예를 들어, 탈리도마이드, LEN)으로 치료받은 적이 있음
b. 고지된 동의서에 서명하기 전 ≤3 개월의 기간 내에 ASCT를 받음.
c. 이전에 동종 줄기세포 이식을 받은 적이 있음
d. 심부 정맥 혈전증/색전증의 병력이 있고 전체 치료 기간 동안 정맥 혈전색전증 예방을 받을 의지/능력이 없음
e. 다른 항암 또는 실험적 치료를 동시에 사용함
4. 환자가 스크리닝 전 ≥5년 동안 질환이 없는 경우를 제외하고, DLBCL 이외의 악성종양의 이전 병력이 있음.
5. 하기 환자:
a. 혈청학적 양성 B형 및/또는 C형 간염을 가짐
b. 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대해 알려진 혈청 반응 양성 또는 활동성 바이러스 감염의 병력이 있음
c. CNS 림프종 침범을 가짐
d. 연구자의 견해에 따라, 연구 참여를 배제하거나 환자의 고지된 동의를 제공하는 능력을 손상시킬 수 있는, 임상적으로 유의미한 심혈관, CNS 및/또는 기타 질환의 병력 또는 증거를 가짐.
방법
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 치료적 투여로부터 예측되는 이익은 개선된 무진행 생존 (PFS), 　개선된 객관적 반응률 (ORR), 개선된 반응 지속기간 (DoR), 개선된 전체 생존 (OS) 또는 개선된 진행까지의 시간(TTP) 또는 이의 조합이다.
본 개시내용의 다른 실시형태 에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 치료적 투여로부터 예측되는 이익은 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 무진행 생존 (PFS), 　항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 객관적 반응률 (ORR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 반응 지속기간 (DoR), 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 전체 생존 (OS) 또는 항-CD20 항체의 투여에 비해 개선된 진행까지의 시간 (TTP) 또는 이의 조합이다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 치료적 투여로부터 예측되는 이익은
(i) 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월 또는 적어도 20개월의 무진행 생존 (PFS);
(ii) 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 80%의 객관적 반응률 (ORR);
(iii) 적어도 10개월, 적어도 12개월, at 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 또는 적어도 54개월 이상의 반응 지속기간 (DoR);
(iv) 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월 개월 또는 적어도 54개월의 전체 생존 (OS) 또는
(v) 전술한 것 중 하나 이상의 조합이다. 　본 개시내용의 다른 실시형태에서, 상기 항-CD19 항체는 본원에 개시된 바와 같은 약제와 조합하여 투여된다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 치료적 투여로부터 예측되는 이익은 항-CD20 항체 및 화학요법제의 투여에 비해 개선된 무진행 생존 (PFS), 　항-CD20 항체 및 화학요법제의 투여에 비해 개선된 객관적 반응률 (ORR), 항-CD20 항체 및 화학요법제의 투여에 비해 개선된 반응 지속기간 (DoR), 항-CD20 항체 및 화학요법제의 투여에 비해 개선된 전체 생존(OS) 또는 항-CD20 항체 및 화학요법제의 투여에 비해 개선된 진행까지의 시간(TTP)이다. 추가 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 추가 실시형태에서, 상기 화학요법제는 시클로포스파미드, 아드리아마 이신, 빈크리스틴 또는 프레드니손 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 치료적 투여로부터 예측되는 이익은 R-CHOP의 투여에 비해 개선된 무진행 생존 (PFS), 　R-CHOP의 투여에 비해 개선된 객관적 반응률 (ORR), R-CHOP의 투여에 비해 개선된 반응 지속기간 (DoR), R-CHOP의 투여에 비해 개선된 전체 생존 (OS) 또는 R-CHOP의 투여에 비해 개선된 진행까지의 시간 (TTP)이다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 레날리도마이드와 조합된 상기 항-CD19 항체의 치료적 투여로부터 예측되는 이익은 하기 특징 중 하나 이상의 증가이다:
(i) 무진행 생존 (PFS),
(ii) 객관적 반응률 (ORR),
(iii) 반응 지속기간 (DoR),
(iv) 전체 생존 (OS),
(v) 진행까지의 시간 (TTP).
다른 실시형태에서, 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상의 증가는 항-CD20 항체를 포함하는 치료와 비교된다. 추가 실시형태에서, 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상의 증가는 항-CD20 항체 및 화학요법제를 포함하는 치료와 비교된다. 추가 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 추가 실시형태에서, 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상의 증가는 항-CD20 항체 및 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴 또는 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 치료와 비교된다. 추가 실시형태에서, 상기 특징 (i) 내지 (v) 중 하나 이상의 증가는 R-CHOP를 포함하는 치료와 비교된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 투여로부터 이익을 얻는 것으로 예측되는 상기 혈액암 환자는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비호지킨 림프종(NHL), 소림프구성 림프종(SLL) 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 갖는다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 비호지킨 림프종을 갖는다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 비호지킨 림프종을 가지며, 여기서 상기 비호지킨 림프종은 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 점막-연관 림프 조직, 변연부 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖는다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖고, 1, 적어도 1, 2 또는 적어도 2 라인의 사전 치료를 받았다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖고, 1 라인의 사전 치료를 받았다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖고, 사전 치료로 리툭시맙을 받았다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖고, 사전 치료로 R-CHOP을 받았다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (r-r DLBCL)을 갖는고, 2 라인의 사전 치료를 받았다 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL)을 갖고, 여기서 환자는 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖는다. 추가 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL)을 갖고, 여기서 환자는 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖는다.
본 개시내용의 추가 실시형태에서, 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 투여로부터 이익을 얻는 것으로 예측되는 상기 혈액암 환자는, 서열 SYVMH (서열번호:　1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열번호: 2)를 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열번호: 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열번호: 4)를 포함하는 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열번호: 5)를 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함하는 항-CD19 항체를 투여받는다. 다른 실시형태에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 7)의 가변성 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열번호: 8)의 가변성 경쇄를 포함한다.
추가 실시형태에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호: 11)을 갖는 중쇄
및 서열
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 12)를 갖는 경쇄를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL을 갖는 혈액암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 대상체에게 항-CD19 항체 및 레날리도마이드를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 레날리도마이드와 조합된 rr-DLBCL을 갖는 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체에 관한 것이다.
추가적인 양태에서, 본 개시내용은 rr-DLBCL를 갖는 혈액암 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서 항-CD19 항체의 용도에 관한 것으로, 여기서 치료는 레날리도마이드와 조합된 항-CD19 항체의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 이중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 삼중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 이중 적중 또는 삼중 적중 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는다.
다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 저등급 림프종의 형질전환으로부터 발생하는 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 저등급 림프종의 형질전환으로부터 발생하는 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이며, 여기서 상기 저등급 림프종은 여포성 림프종 또는 변연부 림프종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 저등급 림프종의 형질전환으로부터 발생하는 상기 미만성 거대 B-세포 림프종은 형질전환된 여포성 림프종 또는 형질전환 변연부 림프종이다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이며, 여기서 이러한 미만성 거대 B-세포 림프종은 형질전환된 림프종이다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이며, 여기서 이러한 미만성 거대 B-세포 림프종은 형질전환된 나태성 림프종이다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자이며, 여기서 이러한 미만성 거대 B-세포 림프종은 저등급 림프종 또는 무통성 림프종으로부터 형질전환되었다. 추가 실시형태에서, 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖는다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖고 고용량 화학요법(HDC) 및/또는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적합하지 않다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(rr-DLBCL)을 갖고 고용량 화학요법(HDC) 및/또는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적합하지 않다. 다른 실시형태에서, 상기 혈액암 환자는 저등급 림프종에서 발생하는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL)을 갖고 고용량 화학요법(HDC) 및/또는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적합하지 않다. 추가 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 저등급 림프종에서 발생하는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(rr-DLBCL)이다.
항체 서열
서열번호 아미노산
HCDR1 서열 번호: 1 SYVMH
HCDR2 서열 번호: 2 NPYNDG
HCDR3 서열 번호: 3 GTYYYGTRVFDY
LCDR1 서열 번호: 4 RSSKSLQNVNGNTYLY
LCDR2 서열 번호: 5 RMSNLNS
LCDR3 서열 번호: 6 MQHLEYPIT
VH 서열 번호: 7 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWG QGTLVTVSS
VL 서열 번호: 8 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK
중쇄 불변 도메인 서열 번호: 9 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄 불변 도메인 서열 번호: 10 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
전체 중쇄 서열 번호: 11 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
전체 경쇄 서열 번호: 12 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
작업 실시예
실시예 1: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종에서 MOR00208 + 레날리도마이드
재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자는 통상적으로 결과가 좋지 않고 치료 옵션이 제한된다. MOR00208은 재발성 또는 불응성 B-세포 악성종양 환자에서 전임상 활성 및 단일 제제 활성을 나타낸 Fc 강화 인간화 항-CD19 단일클론항체이다. 레날리도마이드와 조합된 MOR00208를 통한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 환자의 치료가 임상적으로 조사되었다.
환자 및 연구 설계
이 공개 라벨, 단일군, 다기관, 2상 연구는 2016년 3월에 시작되었다. 환자는 2017년 11월까지 유럽 전역의 10개국과 미국에서 35개 사이트(보충 부록)에 등록되었다. 조직학적으로 확인된 DLBCL을 갖는 성인 환자(18세 이상)(이후 DLBCL 재발이 있는 무통성 림프종 포함) 및 최소 1개, 그러나 3개 미만의 전신 요법(최소 1개의 항-CD20 포함) 후에 재발되었거나 이러한 전신 요법에 불응성인 환자 그리고 고용량 화학요법 및 후속 ASCT의 후보가 아닌 환자가 적격이었다. 추가 포함 기준은 적절한 장기 기능, 0~2의 동부 협력 종양학회 수행 상태, 및 기준선에서 측정 가능한 질병이었다. 제외 기준에는 임의의 다른 조직학적 유형의 림프종, 이미 알려진 경우 '이중/삼중 적중' DLBCL의 병력, 항-CD19 요법 또는 탈리도마이드 또는 레날리도마이드와 같은 면역 조절 약물을 사용한 사전 치료, 또는 6 개월의 최전선 치료 도중 또는 이내에 치료에 반응이 없거나 진행이 없는 것으로 정의된 1차 불응성 DLBCL을 포함했다. 프로토콜 수정 이전에는, 이전의 항-CD20 함유 요법의 3개월 이내에 재발한 환자만 1차 불응성으로 정의하고 제외했다. 이에 따라, 3~6개월의 최전선 치료 사이에 재발하거나 진행한 환자는 프로토콜 수정 이전에 모집하여 1차 불응성 환자로 간주하였다.
치료는 최대 12사이클 (각각 28일) 동안 MOR00208과 레날리도마이드를 병용 투여한 후 질병이 진행될 때까지 MOR00208 단일 요법(안정되거나 또는 더 나아진 질병을 갖는 환자에서)을 받는 것을 포함했다. MOR00208은 약 2시간에 걸쳐 12mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되었다. 1~3 사이클 동안, MOR00208을 1, 8, 15, 및 22일에 매주 투여했고; 추가 로딩 용량은 사이클 1의 4일에 투여되었다. 사이클 4부터, MOR00208은 각 사이클의 1일 및 15일에 22일, 14일마다 투여되었다. 환자는 각 28일 사이클의 1-21일에 매일 25 mg으로 시작하여 레날리도마이드를 경구로 자가 투여했다. 프로토콜에 정의된 독성의 경우 레날리도마이드의 단계적 용량 감소(각 단계에서 5 mg/일 씩 감소, 재증가하지 않고 사이클 당 한 번만)가 허용되었다.
1차 엔드포인트는 완전 반응에 부분 반응을 더한 것으로 정의된 객관적 반응률이었다. 2차 엔드포인트는 질병 통제율(완전 반응 + 부분 반응 + 안정 질병), 반응 기간, 다음 치료까지의 시간, 무진행 생존 기간, 전체 생존 기간, 진행 시간, 부작용 사례의 발생률 및 중증도 뿐만 아니라 면역원성(항-MOR00208 항체의 존재), 약동학 및 바이오마커 분석(시간 경과에 따른 B-, T- 및 NK-세포 측정, 기원 세포 포함)을 포함했다.
1차 엔드포인트의 분석은 모든 환자가 최소 12개월의 추적 관찰을 완료했을 때 이루어졌다. 효능 분석은 MOR00208과 레날리도마이드 모두를 1회 이상 투여받은 모든 환자를 포함하는 전체 분석 세트를 기반으로 하며; 안전성 분석은 두 연구 약물 중 적어도 1회 투여받은 사람들을 기반으로 했다. 표본 크기는 병용 치료가 객관적 반응률을 20%(단일 요법)에서 35%(병용 요법)로 향상시킬 수 있다고 가정하여 결정되었다. 양측 유의 수준이 5%이고 검정력이 85%인 정확한 이항 검정을 적용하면, 추정된 표본 크기는 73명의 환자였다. 중도 탈락률을 10%로 가정하면, 전체 표본 크기는 80명의 환자로 추정되었다. 통계 분석은 SAS® Software 버전 9.4 이상(SAS Institute, Cary, NC)을 사용하여 수행되었다.
결과:
총 81명의 환자가 등록되어 두 연구 약물 중 최소 1회 용량을 받았고(안전성에 대해 평가되었고), 80명은 MOR00208과 레날리도마이드 모두의 최소 1회 용량을 받았다(효능에 대해 평가되었다). 전체적으로, 30명(37.0%)의 환자가 12사이클의 MOR00208 및 레날리도마이드 요법을 성공적으로 완료했으며, 28명(34.6%)이 데이터 컷오프 시점에서 MOR00208 단독 요법을 받고 있었다.
평가된 객관적 반응률은 60.0%(95% 신뢰 구간 [CI], 48.4 ~ 70.8%)였으며, 여기서 34명(42.5%)의 환자가 완전 반응을, 14명(17.5%)이 부분 반응을 달성했다(표 2). 중앙 및 조사관 평가 객관적 응답률 사이의 전반적인 일치율은 88.2%였다. 30/34(88.2%)의 환자에서 수행된 양전자 방출 단층 촬영 스캔에서 완전 반응을 보인 결과 모든 경우에서 컴퓨터 단층 촬영 유래 결과가 확인되었다. 질병 통제율은 73.8%(95% CI, 59명의 환자에서 62.7~83.0%)였다. 반응 시간 중앙값(부분 또는 완전 반응)은 2개월(범위 1.7 ~ 16.8개월)이었고, 완전 반응까지의 중앙값 시간은 7.1개월(범위 1.7 ~ 17.0개월)이었다. 환자의 기준선 특성에 따른 객관적인 반응률 분석은 이전 요법에 불응성인 하위군을 포함하여 대부분의 하위군에 걸쳐 높고 일관된 반응률을 나타냈다(도 1).
최상의 객관적 반응(독립 방사선과/임상 검토 위원회에 따름).
MOR00208 + 레날리도마이드(N=80)
최상의 객관적 반응, n(%)
CR 34 (42.5%)
PR 14 (17.5%)
SD 11 (13.8%)
PD 13 (16.3%)
NE* 8 (10.0%)
PET 확인 CR, n(%) 30 (37.5%)
ORR(CR + PR), n(%) [95% CI] 48 (60.0%) [48.4-70.8]
DCR(CR + PR + SD), n(%) [95% CI] 59 (73.8%) [62.7-83.0]
*NE 환자는 유효한 기준선 이후 반응 평가가 없었다.
CI, 신뢰 구간; CR, 완전 응답; DCR, 질병 통제율; NE, 평가할 수 없음; ORR, 객관적인 응답률; PET, 양전자 방출 단층 촬영; PD, 진행성 질환; PR, 부분 응답; SD, 안정적 질병.
반응 기간 중앙값은 21.7개월(95% CI, 21.7개월에서 미달), 12개월 반응 기간은 71.6%(95% CI, 55.1~82.9%)였다. 완전 반응을 달성한 환자 중에서는, 반응 기간 중앙값에 아직 도달하지 않았으며; 12개월 및 18개월 응답률은 93.2%(95% CI, 75.4~98.3%)였다. 부분 반응을 달성한 환자 중, 반응 기간 중앙값은 4.4개월(95% CI, 2.0~9.1개월)이었다.
중앙값 무진행 생존 기간은 12.1개월(95% CI, 5.7개월에서 미달)이었다. 12개월에 진행이 없는 환자(50.2%[95% CI, 37.9~61.2%])는 18개월에 진행이 없는 상태를 유지하는 경향이 있었다(45.8%[95% CI, 33.4~57.4%]). 레날리도마이드 중단 후 무진행 생존 중앙값은 12.7개월(95% CI, 2.3개월에서 미달)이었다. 전체 생존 중앙값에 아직 도달하지 않았으며; 환자의 73.7%(95% CI, 62.2~82.2%)가 12개월에 생존했다.
안전성
연구 치료에 대한 노출 기간의 중앙값은 9.3개월(범위, 0.2~32.1개월)이었고; 병용 치료 또는 레날리도마이드에 대한 노출 기간 중앙값은 6.2개월(범위, 0.1~12.5개월)이었으며 MOR00208 단독 요법(레날리도마이드 중단 후)에 대한 노출 기간은 4.1개월(범위, 0.1~20.8개월)이었다.
치료 후 발생한 부작용은 81명(100%) 환자에서 발생했다. 가장 흔한 치료-응급 이상반응(모든 등급) 및 가장 흔한 3등급 또는 그 이상의 이상반응은 호중구감소증으로 각각 40명(49.4%) 및 39명(48.1%) 환자에서 발생했다. 호중구감소증은 36명(44.4%)의 환자에서 과립구 집락 자극 인자에 의해 관리되었으며, 대다수(3/4등급 호중구감소증이 있는 81%)는 1주 이내에 기준 수준으로 회복되었다. 다음으로 가장 흔한 3등급 이상 사건은 혈소판 감소증(14명[17.3%] 환자), 발열성 호중구감소증(10명[12.3%]), 백혈구 감소증(7명[8.6%]), 빈혈(6명[7.4%]) 및 폐렴/폐 감염(6명[7.4%])이었다. 비혈액학적 이상반응의 대부분은 1등급과 2등급이었고; 설사는 27명(33.3%)의 환자(2등급에서 9명[11.1%], 등급 3에서 1명[1.2%])에서 가장 흔했으며 지속 기간 중앙값은 8일이었다. 29명(35.8%)의 환자는 다양한 유형의 발진을 경험했으며, 대부분이 2등급 이하였다. 주입 관련 반응(모두 1등급)이 5명의 환자(6.2%)에서 관찰되었다. 모든 것은 첫 번째 주입 동안 한 번 발생했으며, 주입 중단은 요구되지 않았다.
중대한 이상반응은 41/81(50.6%)명의 환자에서 발생했으며, 이 중 15/81(18.5%)은 조사자들에 의해 치료와 관련된 것으로 의심되었고; 이들은 주로 감염(8개[9.9%]) 또는 발열성 호중구감소증(4개[4.9%])이었다.
총 81명 중 14명(17.3%)의 환자가 연구 도중 임의의 시점에 부작용으로 인해 레날리도마이드 및/또는 MOR00208을 중단했다. 7명(8.6%)의 환자가 특별한 관심의 이상반응(프로토콜에 정의됨)을 경험했고: 3명은 종양 발적(각각 1~3등급), 1명은 2등급 기저 세포 암, 3명은 3등급 알레르기성 피부염이었다.
30명(37.0%)의 사망이 기록되었으며, 8명은 연구 치료 중, 22명은 치료 후 발생했다. 23명의 사망자는 림프종 진행과 관련이 있었고 7명은 질병 진행과 관련이 없었다. 4명의 환자(급사, 호흡 부전, 뇌혈관 사고, 진행성 다초점 백질뇌병증)에서 사망에 이르게 한 치료 관련 이상반응이 발생했으며, 이 중 누구도 연구 치료제와 관련이 있는 것으로 간주되지 않았다.
레날리도마이드 중단 시(프로토콜에 따라 13사이클 이후 또는 독성의 경우 더 일찍), MOR00208 단독 요법에서 치료 관련 이상반응의 발생률과 중증도가 감소했고; 이 단계에서 6/51명(11.8%)의 환자에서 3등급 또는 4등급 호중구감소증이 발생했다. 전체적으로, 3등급 또는 4등급의 이상반응은 레날리도마이드 중단 전 환자 56/81명(70.0%)에서 보고된 반면, 레날리도마이드 중단 후 환자 15/51명(29.4%)에서 보고되었다.
결론
줄기세포 이식에 부적격한 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 집단에서, MOR00208과 레날리도마이드의 병용 치료는 환자의 60%에서 전반적인 객관적 반응을, 42.5%에서 완전 반응을 이끌어냈다. 또한, 응답은 오래 지속되었으며 응답 기간 중앙값은 21.7개월이었다. 완전 반응을 보인 환자 중, 18개월 반응 기간은 93.2%였다. 거의 20개월의 중앙값 추적으로, 전체 생존 중앙값에 도달하지 못했다. 유사한 집단에서 최근에 보고된 다른 약물 시험의 맥락에서, 우리의 결과는 유망한 치료 옵션을 나타내는데; 특히 이전 연구에서 26%의 객관적 반응률(SCHOLAR-1)(Blood 130, 1800-1808, 2017) 레날리도마이드 + 리툭시맙의 경우 33%, (백혈병 27, 1902-1909, 2013), 이브루티닙 단독 요법의 경우 25%(Nat. Med. 21, 922-926, 2015) 및 레날리도마이드 단독 요법의 경우 28%(Clin. Cancer Res. 23, 4127-4137, 2017)이 보고되었다.
L-MIND 연구는, 단일 제제 레날리도마이드가 재발성 또는 불응성 공격성 비호지킨 림프종(DLBCL 포함) 환자에서 27.5~35% 범위의 객관적 반응률을 보였다는 점(Clin. Cancer Res. 23, 4127-4137, 2017; Ann. Oncol. 22, 1622-1627, 2011; J. Clin. Oncol. 26, 4952-7, 2008), 그리고 단일 제제 MOR00208가 재발성 또는 불응성 DLBCL에서 26%의 객관적 반응률을 보였다는 점(Ann. Oncol. 29, 1266-1272, 2018)을 감안할 때, MOR00208을 레날리도마이드에 추가함으로써 제공되는 이점을 나타낸다. L-MIND의 더 큰 활성은 두 약제의 상호보완적인 작용 메커니즘을 기반으로 할 가능성이 가장 크고; 치료 후 관찰된 NK 세포 수의 증가 - 레날리도마이드 매개 감소된 활성화 역치의 결과(blood 126, 50-60, 2015) - 가 시너지 효과의 요인일 수 있다. CD19는 이전의 항-CD20 기반 면역화학요법으로 치료되지 않은 환자에게 유용한 대체 표적인 것으로 보이며, 이전에 리툭시맙(NCT02763319)에 노출된 환자에서 MOR00208과 화학요법의 조합을 조사하기 위한 무작위 2/3상 연구가 진행 중이다.
이 시험에서의 이러한 데이터는 ASCT에 부적격한 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자의 치료를 위한 효과적이고 내약성이 뛰어난 무화학요법 옵션으로서 MOR00208과 레날리도마이드의 잠재적 사용을 뒷받침한다.
실시예 2: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 하위군에서 MOR00208 + 레날리도마이드
등록된 81명의 환자 중, 80명의 환자가 MOR00208 + LEN을 투여받았고 효능에 대한 전체 분석 세트(FAS)에 포함되었다. 중앙 추적관찰 기간은 17.3개월이었다. FAS에서, ORR은 60.0%(95% 신뢰 구간[CI]: 48.4-70.8)였다(표 3). CR 비율은 42.5%(n=34/80)였으며, 이 중 88.2%(n=30/34)가 PET로 확인되었다. 반응에 대한 중앙값(PR 또는 CR)은 2.0개월이었고, CR에 대한 중앙값은 7.1개월이었다. DOR 중앙값은 21.7개월(95% CI: 21.7-미달[NR]); PFS 중앙값은 12.1개월(95% CI: 5.7-NR); OS 중앙값은 NR(95% CI: 18.3-NR)이었고, 중앙 추적관찰 기간은 19.6개월이었다. 12개월 DOR 및 OS 비율은 각각 71.6%(95% CI: 55.1-82.9)(표 3) 및 73.7%(95% CI: 62.2-82.2)(표 3)였다.
하위군 분석에서, CR을 최상의 객관적 반응(BOR)으로 지정한 환자는 PR을 가진 환자보다 더 나은 결과: DOR 중앙값, NR(95% CI: 21.7-NR) 대 4.4개월(95% CI: 2.0-9.1); 12개월 DOR 비율, 93.2%(95% CI: 75.4-98.3) 대 14.4%(95% CI: 1.1-43.7); 및 12개월 OS 비율, 97.1% 대 76.9%를 보였다.
사전 라인을 1회 받은 환자는 2가지 이상의 라인의 이전 요법을 받은 환자보다 더 나은 결과를 나타내는 경향: ORR, 70.0% 대 50.0%; 12개월 OS 비율, 86.9% 대 60.1%이 있었다. 그러나, 12개월 DOR 비율은 이전 라인 수에 관계없이 유사했다(이전 라인 1회: 70.5% [95% CI: 47.2-85.0] 대 이전 라인 2회 이상: 72.7% [95% CI: 46.3-87.6]).
1차 요법 또는 마지막 요법에 불응성인 환자의 경우, 불응성 환자에서 유사한 ORR이 관찰되었는데(60.0% 대 60.0%); 12개월 DOR은 불응 상태에 관계없이 마지막 요법과 유사했으며; 12개월 OS 비율은 불응성 환자에서 더 높았다(표 3).
예상대로, 낮음/낮음-중간 IPI(International Prognostic Index) 점수를 갖는 환자는 중간-높음/높은 점수를 갖는 환자보다 더 나은 결과: ORR, 70.0% 대 50.0%; 12개월 DOR 비율, 86.5% 대 50.4%; 및 12개월 OS 비율, 87.0% 대 59.9%를 보였다.
Hans 알고리즘에 기초하여, 배중심 B 세포(GCB) DLBCL(n=37)을 가진 환자에서 고무적인 결과가 보고되었으며, 비-GCB DLBCL(n=21)을 가진 환자에서 결과가 훨씬 더 좋았다:ORR, 48.6% 대 71.4%; 12개월 DOR 비율, 53.5% 대 83.1%; 및 12개월 OS 비율, 65.4% 대 84.2%(표 3). 단일 제제 레날리도마이드가 역사적으로 GCB 하위군에서 덜 활성인 것을 감안할 때(Clin. Cancer Res. 23, 4127-4137, 2017; Oncologist 21, 1107-12, 2016; Annals of Oncology 26, 2015), 이러한 결과는 MOR00208 + 레날리도마이드 조합의 더 큰 활성 및 시너지 효과를 시사한다.
L-MIND의 하위군 분석
하위군 N ORR,
% (95% CI)		 12개월 DOR 비율, %(95% CI) 12개월 PFS 비율,%(95% CI) 12개월 OS 비율, %(95% CI)
전체 분석 세트 80 60.0(48.4-70.8) 71.6(55.1-82.9) 50.2(37.9-61.2) 73.7(62.2-82.2)
IPI 점수
낮음/낮음-중간

중간-높음/높음
40

40
70.0 (53.5-83.4)
50.0 (33.8-66.2)
86.5 (62.9-95.6)
50.4 (26.0-70.5)
68.6 (51.1-80.9)
30.2 (15.7-46.1)
87.0 (71.6-94.4)
59.9 (42.4-73.6)
1차 불응성

있음

없음

15

65
60.0 (32.3-83.7)
60.0 (47.1-72.0)
44.4 (13.6-71.9)
77.8 (58.6-88.9)
29.6 (9.3-53.6)
54.7 (40.7-66.8)
53.3 (26.3-74.4)
78.6 (66.0-87.0)
마지막 라인에 대한 불응성

있음

없음


35

45

60.0 (42.1-76.1)
60.0 (44.3-74.3)

70.6 (45.8-85.6)
71.7 (46.8-86.5)

44.8 (27.9-60.4)
54.5 (36.9-69.1)

59.0 (40.7-73.3)
85.6 (70.6-93.2)
이전 라인의 수

1
≥2

41
39
70.7 (54.5-83.9)
48.7 (32.4-65.2)
67.7 (45.0-82.7)
77.0 (49.7-90.7)
58.8 (41.0-72.9)
40.8 (24.3-56.6)
87.2 (72.0-94.5)
59.0 (41.4-73.0)
기원 세포(IHC 기준)
GCB
비-GCB

36
20
50.0 (82.9-67.1)
75.0 (50.9-91.3)
53.5 (27.9-73.6)
83.1 (47.2-95.5)
37.0 (20.5-53.5)
73.0 (46.7-87.8)
64.4 (45.8-78.0)
83.3 (56.8-94.3)
최상의 객관적 반응
PR

CR

14

34

N/A

N/A

14.4 (1.1-43.7)
93.2 (75.4-98.3)
20.5 (6.5-64.3)
97.0 (91.3-100)

76.9 (57.1-100)

97.1 (91.5-100)
DOR, 응답 기간; IHC, 면역조직화학; GCB, 배중심 B-세포; IPI, 국제 예후 인덱스; 해당 없음, 해당 없음; ORR, 객관적인 응답률; OS, 전체 생존; PFS, 무진행 생존.
전반적으로, MOR00208 + LEN 조합에 후속하는 MOR00208 단독 요법은 ASCT 부적격 R/R DLBCL 환자에서 지속가능한 반응으로 고무적인 활성을 나타낸다. L-MIND는 상당한 수의 불량한 예후 환자 하위군을 포함한다. 이러한 위험 요인의 영향은 분명하지만, 이러한 환자에서 MOR00208 + LEN의 임상 활성은 특히 이전 요법에 불응성인 환자에게서 유망하다.
실시예 3: 업데이트된 MOR00208 + 레날리도마이드 하위군
L-MIND 연구의 환자는 등록 당시 중앙값 연령이 72세(범위 41~86세)였으며 이전에 2 (범위 1~4) 라인의 치료를 받았다. 모든 환자는 연구 시작 전에 R-CHOP 또는 동등한 화학 면역 요법을 받은 경험이 있다. 2명의 환자에 대한 중앙 병리학 검토에서 추가 데이터를 이용할 수 있기 때문에, 면역조직화학 및 유전자 발현 프로파일링에 의한 기원 세포에 대한 기준선 환자 특성이 1차 분석 이후 업데이트되었다(표 4). 이중 및 삼중 적중 DLBCL이 있는 환자는 각각 1명이었다.
임상적 관심 환자 하위군에는 1차 불응성 질환이 있는 환자 15명(18.5%), 리툭시맙 불응성 질환이 있는 환자 34명(42.0%), 마지막 요법에 불응성인 환자 36명(44.4%)이 포함되었다. 마지막 요법에 불응성인 대부분의 환자는 이전에 2 라인의 요법(71.4%)을 받았고, 마지막 이전 요법에는 화학요법이 94.4%, 리툭시맙이 80.0%였다. 불응성 하위군의 기준선 특성은 일반적으로 전체 인구와 비슷했지만(표 4), 불응성 하위군의 환자는 면역조직화학에 의해 젖산 탈수소효소 및 기원 배중심 B 세포가 증가할 가능성이 더 높았다.
업데이트된 기준선 특성 및 임상 관심 환자 하위군
모든 환자들 1차 불응성 질환 리툭시맙-불응성 질환 마지막 치료-불응성
n 81 15 34 36
중앙 연령, y(범위) 72 (41-86) 73 (48-82) 72.5 (41-82) 72.5 (41-82)
연령 ＞70세, n (%) 45 (56) 9 (60) 19 (56) 20 (56)
사전 치료 라인 중앙값(범위) 2 (1-4) 2 (1-4) 2 (1-4) 2 (1-4)
단계 III/IV, n (%) 61 (75) 10 (67) 24 (71) 27 (75)
증가된 LDH, n(%) 45 (56) 10 (67) 22 (65) 25 (69)
IPI 3-5, n(%) 41 (51) 8 (53) 19 (56) 21 (58)
이전 ASCT, n (%) 9 (11) 0 3 (9) 4 (11)
기원 세포(IHC 기준), n (%)
GCB
비-GCB
알 수 없음
39 (48)
22 (27)
20 (25)
12 (80)
1 (7)
2 (13)
21 (62)
6 (18)
7 (21)
21 (58)
8 (22)
7 (19)
기원 세포(유전자 발현 프로파일링), n(%)
GCB
ABC
미분류
평가할 수 없음
누락

8 (10)
20 (25)
6 (7)
5 (6)
42 (52)

2 (13)
5 (33)
1 (7)
2 (13)
5 (33)

5 (15)
8 (24)
1 (3)
3 (9)
17 (50)

5 (14)
8 (22)
4 (11)
3 (8)
16 (44)
형질전환 림프종 환자, * n(%)
B-세포 림프종(여포성 림프종)
변연부 림프종
NHL 상세불명의 조직학
중앙병리학 검토에서 보고된 사례
4 (5)
2 (3)
1 (1)
1 (1)
1 (7)
1 (7)
0
0
2 (6)
0
0
0
2 (3)
1 (3)
0
1 (3)
형질전환 림프종 환자 7명의 병력 기록 및 B-세포 림프종 환자 1명의 현재 의학적 상태(1사이클 1일째 진행중). 불응성 하위군이 겹칠 수 있다. 1차 치료 중 진행으로서 그리고/또는 1차 치료 완료 후 6개월 이내에 1차 치료 또는 PD에 대한 PD 또는 SD의 반응으로서 정의되는 1차 불응성 질환. 임의의 리툭시맙 함유 요법에 대한 PD 또는 SD로서 또는 임의의 리툭시맙 함유 요법 라인의 완료 후 6개월 동안 또는 완료 후 6개월 이내의 PD로서 정의되는 리툭시맙 불응성. 마지막 요법 - 연구 시작 전에 가장 최근에 투여된 요법에 대한 PD 또는 SD로 정의된 불응성.
병력 및 중심병리 진단에 기초하여, 8명의 환자는 저등급 림프종의 형질전환으로 인한 DLBCL이었고, 이중 및 삼중 적중 림프종 환자는 각각 1명이었다. 형질전환 림프종 환자 8명 중 4명은 PR을, 3명은 CR을 경험했다. 이중 적중 림프종(MYC 및 BCL2 전위)이 있는 환자는 L-MIND(R-덱사메타손-시타라빈-시스플라틴) 이전의 마지막 요법 라인에 불응성이었으며 PR을 달성했다. 삼중 적중 림프종(MYC, BCL2 및 BCL6 전위)이 있는 환자는 이전에 R-CHOP에 대한 반응으로 4.5개월 동안 CR을 경험했으며, 재발 후 1개월에 타파시타맙 + 레날리도마이드를 시작했다. 이 환자는 L-MIND에서 CR을 경험했으며 >30개월 동안 지속적 관해를 보였다. 이 모든 환자에 대한 스위머 플롯은 도 2에 나타난다. 전반적으로, 이중 및 삼중 적중 림프종 환자 2명과 형질전환 림프종 환자 8명 중 7명이 치료에 반응했다.
SEQUENCE LISTING <110> MORPHOSYS AG <120> ANTI-CD19 THERAPY IN COMBINATION WITH LENALIDOMIDE FOR THE TREATMENT OF LEUKEMIA OR LYMPHOMA <130> MS305/EP-PROV <140> <141> <160> 13 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Asn Pro Tyr Asn Asp Gly 1 5 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> 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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 12 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 12 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 13 <211> 556 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 20 25 30 Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 35 40 45 Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 50 55 60 Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 65 70 75 80 Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 85 90 95 Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 100 105 110 Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 115 120 125 Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 130 135 140 Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 145 150 155 160 Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 165 170 175 Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 180 185 190 Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 195 200 205 Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 210 215 220 Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 225 230 235 240 Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 245 250 255 Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 260 265 270 Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 275 280 285 Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 290 295 300 Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 305 310 315 320 Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val 325 330 335 Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu 340 345 350 Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala 355 360 365 Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp 370 375 380 Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly 385 390 395 400 Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu 405 410 415 Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu 420 425 430 Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly 435 440 445 Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu 450 455 460 Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser 465 470 475 480 Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly 485 490 495 Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln 500 505 510 Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala 515 520 525 Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp 530 535 540 Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg 545 550 555

Claims (16)

  1. 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 레날리도마이드의 치료적 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 치료는 상기 환자의 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시키는, 약제학적 조성물.
  2. 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 항-CD19 항체는 레날리도마이드와 조합하여 투여되고, 상기 치료는 상기 환자의 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시키는, 약제학적 조성물.
  3. 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 레날리도마이드는 항-CD19 항체와 조합하여 투여되고, 상기 치료는 상기 환자의 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 연장시키는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암 환자가 사전 치료를 1 라인 받았고, 12개월 전체 생존율은 80% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 12개월 무진행 생존율이 55% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암 환자가 2 라인 이상의 사전 치료를 받았고, 상기 12개월 전체 생존율은 55% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 12개월 무진행 생존율이 35% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암 환자는 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 점막-연관 림프성 조직, 변연부 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종 및 외투 세포 림프종의 군으로부터 선택된 비호지킨 림프종을 갖는 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암 환자가 배중심 B-세포 유형(GCB) DLBCL을 갖고, 상기 12개월 전체 생존율이 60% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 12개월 무진행 생존율이 35% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암 환자가 비-배중심 B-세포 유형(비-GCB) DLBCL을 갖고, 상기 12개월 전체 생존율이 80% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 12개월 무진행 생존율이 70% 이상인 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH (서열번호: 　1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열번호: 2)를 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열번호: 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열번호: 4)를 포함하는 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열번호: 5)를 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함하는 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD19 항체는 서열
    EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 7)의 가변성 중쇄
    및 서열
    DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열번호: 8)의 가변성 경쇄를 포함하는 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항- CD19 항체는 서열
    EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호: 11)을 갖는 중쇄
    및 서열
    DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 12)를 갖는 경쇄를 포함하는 혈액암 환자의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD19 항체는 용량당 12 mg/kg의 양으로 적어도 격주로 투여되고, 레날리도마이드는 25mg의 양으로 매일 투여되는, 약제학적 조성물.
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