JP2023501209A

JP2023501209A - 白血病またはリンパ腫の治療のためのレナリドミドと組み合わせた抗ｃｄ１９療法

Info

Publication number: JP2023501209A
Application number: JP2022525248A
Authority: JP
Inventors: アンバルカーン，スミート; ヴァイラーター，ヨハネス
Original assignee: モルフォシス・アーゲー
Priority date: 2019-10-31
Filing date: 2020-10-30
Publication date: 2023-01-18
Also published as: BR112022017162A2; KR20220103969A; CA3159534A1; WO2021084062A1; IL292181A; TW202131948A; US20210130460A1; EP4051315A1; CN114641312A; MX2022005031A; AU2020376305A1

Abstract

本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせに関する。さらに、本開示は、特定のタイプの血液癌を有する患者における全生存期間及び／または無増悪生存期間の延長に関する。【選択図】なし

Description

本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせに関する。さらに、本開示は、特定のタイプの血液癌を有する患者における全生存期間及び／または無増悪生存期間の延長に関する。

ＣＤ１９は、２つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン及び広範な細胞質尾部を含む免疫グロブリンスーパーファミリーの９５ｋＤａ膜貫通糖タンパク質である。このタンパク質は汎Ｂリンパ球表面受容体であり、プレＢ細胞の発達の初期段階から、形質細胞への最終分化中に下方制御されるまで、遍在的に発現する。これはＢリンパ球系統に特異的であり、一部の濾胞樹状細胞を除いて、造血幹細胞及びその他の免疫細胞では発現されない。ＣＤ１９は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の正の調節因子として機能し、Ｂ細胞の活性化及び増殖、ならびに体液性免疫応答の発達に重要である。これは、ＣＤ２１及びＣＤ８１と連携して共刺激分子として機能し、Ｔ細胞依存性抗原に対するＢ細胞の応答に重要である。ＣＤ１９の細胞質尾部は、タンパク質チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーを介して下流のシグナル伝達経路を誘発するチロシンキナーゼのファミリーと物理的に関連している。ＣＤ１９は、ほぼ全ての慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）などの多くの他の異なる種類の白血病で高度に発現されるので、リンパ系起源のがんの魅力的な標的である。

タファシタマブ（旧名：ＭＯＲ００２０８及びＸｍＡｂ（登録商標）５５７４）は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質である抗原ＣＤ１９を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。タファシタマブは、ＩｇＧＦｃ領域で操作され、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を強化し、これにより、腫瘍細胞を殺すための重要な機構が改善され、従来の抗体、すなわち、非強化抗体と比較して有効性が向上する可能性がある。タファシタマブは、ＣＬＬ、ＡＬＬ、及びＮＨＬなどのいくつかの臨床試験で研究されているか、現在研究されている。これらの治験のいくつかでは、タファシタマブはイデラリシブ、ベンダムスチン、またはベネトクラクスと組み合わせて使用される。

第２相Ｌ－ＭＩＮＤ試験（ＮＣＴ０２３９９０８５）では、レナリドミド（ＬＥＮ）と組み合わせたタファシタマブの有効性が再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）の成人患者で評価される。Ｌ－ＭＩＮＤは、ＡＳＣＴに不適格なＤＬＢＣＬの８１人の患者を登録し、これらの患者は、１～３回の全身レジメンの後に再発したか、またはそれに対して不応性であった。患者は、タファシタマブ（１２ｍｇ／ｋｇ）とレナリドミド（２５ｍｇ／日）を最大１２サイクル（各２８日）同時投与され、その後、疾患が進行するまでＭＯＲ００２０８単剤療法（疾患が安定以上の患者）を受けた。主要評価項目は、客観的奏効率（中央評価）であった。幹細胞移植に不適格な再発または難治性ＤＬＢＣＬの患者のこの集団では、タファシタマブとレナリドミドの併用治療は、患者の６０％で全体的な客観的反応を誘発し、４２．５％で完全奏効を誘発し、タファシタマブとレナリドミドの併用が有望な治療の選択肢であることを示している。

本開示は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）癌患者集団における無増悪生存期間を延長すること；タファシタマブとレナリドミドを組み合わせて、少なくとも１ラインまたは２ラインの治療法（例えば、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン及びプレドニソン（ＣＨＯＰ））で前治療された患者を治療すること；再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）癌患者における全生存期間を延長すること；タファシタマブとレナリドミドを組み合わせて、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）の患者を治療することであって、ここでこの再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）は、生殖中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ｒｒ－ＤＬＢＣＬまたは非生殖中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ｒｒ－ＤＬＢＣＬであること、に関する。

本開示は、特定の血液癌患者のための新しい治療レジメンを提供する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの組み合わせによるｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療に関する。

第１の態様では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせを含む医薬組成物に関するものであり、前記治療は、前記患者の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長する。別の態様では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物に関するものであり、前記抗ＣＤ１９抗体は、レナリドミドと組み合わせて投与され、前記治療は、前記患者の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長する。別の態様では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するためのレナリドミドを含む医薬組成物に関するものであり、レナリドミドは、抗ＣＤ１９抗体と組み合わせて投与され、前記治療は、前記患者の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長する。

別の態様では、本開示は、集団内の患者に抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを投与することを含む、血液癌患者集団における無増悪生存期間を延長するための方法に関する。

別の態様では、本開示は、血液癌患者集団の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの治療的組み合わせに関するものであり、前記治療は、この集団内の患者の全生存期間の延長をもたらす。

さらなる態様では、本開示は、血液癌患者集団の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの治療的組み合わせに関するものであり、前記治療は、前記患者の全生存期間の延長をもたらす。

さらなる態様では、本開示は、血液癌患者集団の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの治療的組み合わせに関するものであり、前記治療は、前記患者の無増悪生存期間の延長をもたらす。

ある実施形態では、レナリドミドとの治療的組み合わせにおける血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、を含む。

さらなる実施形態において、レナリドミドと組み合わせて血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列の可変重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
及び以下の配列の可変軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）を含む。

本開示の別の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である。本開示の別の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧアイソタイプの抗体である。別の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２キメラである。本開示の別の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体のアイソタイプは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を増強するように操作される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖定常領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔの場合のようにＥＵインデックスに従う。別の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２であり、抗ＣＤ１９抗体のキメラ重鎖定常領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔの場合のようにＥＵインデックスに従う。

さらなる実施形態において、レナリドミドと組み合わせて血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列を有する重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
及び以下の配列を有する軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を含む。

必要に応じて、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせにより、血液癌患者集団の患者の１２か月の全生存率は８０％以上になる。一実施形態では、治療される集団内の患者は、以前の治療の１つのラインを受けている。別の実施形態において、以前の治療の１つのラインは、リツキシマブによる治療であった。一実施形態では、以前の治療の１つのラインは、Ｒ－ＣＨＯＰによる治療であった。

必要に応じて、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせにより、血液癌患者集団の患者の１２か月の全生存率は５５％以上になる。一実施形態では、治療される集団内の患者は、以前の治療の２つ以上のラインを受けている。別の実施形態では、以前の治療の２つ以上のラインは、リツキシマブによる治療を含んでいた。別の実施形態では、以前の治療の２つ以上のラインは、Ｒ－ＣＨＯＰによる治療を含んだ。

必要に応じて、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせにより、血液癌患者集団の患者の１２か月の全生存率は６０％以上になる。一実施形態では、治療される集団の患者は、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する。

必要に応じて、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせにより、血液癌患者集団の患者の１２か月の全生存率は８０％以上になる。一実施形態では、治療される集団の患者は、胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する。

本開示は、血液癌患者のための新しい治療レジメンを提供する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの組み合わせによるヒト対象におけるｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療に関する。

ベースライン特性による客観的奏効率２人の患者は、ダブルヒットまたはトリプルヒットのＤＬＢＣＬ状況を示したが、試験開始時には不明であった。１人の患者が「ダブルヒット」ＤＬＢＣＬを発症し、部分奏効の最良の客観的奏効を達成した。１人の患者が「トリプルヒット」ＤＬＢＣＬを発症し、完全奏効という最高の客観的奏効を達成した。（ＣＩ、信頼区間；ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＩＨＣ、免疫組織化学；ＩＰＩ、国際予後指標；ＧＣＢ、胚中心Ｂ細胞；ＬＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ）低悪性度リンパ腫及びダブルヒットリンパ腫またはトリプルヒットリンパ腫の形質転換から生じるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者の無増悪生存期間のスイマープロット。ＣＲ、完全奏効；ＤＨＬ、ダブルヒットリンパ腫；ＩＲＣ、独立審査委員会；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定（疾患）；ＴＨＬ、トリプルヒットリンパ腫；ＴＬ、形質転換された低悪性度リンパ腫。

定義
「ＣＤ１９」という用語は、以下の同義語：Ｂ４、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２を有するＣＤ１９として公知のタンパク質を指す。

ヒトＣＤ１９は、以下のアミノ酸配列を有する：
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）

タファシタマブ」、「ＭＯＲ００２０８」及び「ＸｍＡｂ５５７４」は、表１の抗体を説明するための同義語として使用される。表１は、タファシタマブのアミノ酸配列を示している。タファシタマブは、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願シリアル番号１２／３７７，２５１に記載されている。米国特許出願のシリアル番号１２／３７７，２５１は、４Ｇ７Ｈ１．５２ハイブリッドＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／４Ｇ７Ｌ１．１５５という名前の抗体（後にＭＯＲ００２０８及びタファシタマブ（Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ）と命名）について説明している。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原と相互作用するジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重鎖（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含むタンパク質を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域と共に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分化され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと、次の順序で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれている。「抗体」という用語は、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、及びキメラ抗体を含む。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）またはサブクラスであってもよい。軽鎖と重鎖の両方が、構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。

本明細書で使用される「抗体断片」という句は、抗原と特異的に相互作用する（例えば、結合、立体障害、空間分布の安定化によって）能力を保持する抗体の１つ以上の部分を指す。結合断片の例としては、限定するものではないが、Ｆａｂ断片、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ’）２断片、すなわち、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄｅｔａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４－５４６）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、組み換え法を使用して、それらが単一のタンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって接合されてもよく、ＶＬ及びＶＨ領域は対となって、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）；例えば、Ｂｉｒｄｅｔａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎｅｔａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照のこと）を形成する。かかる１本鎖抗体もまた、「抗体断片」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、そしてこの断片は、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。抗体断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びｂｉｓ－ｓｃＦｖにも組み込んでもよい（例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒａｎｄＨｕｄｓｏｎ，（２００５）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２３：１１２６－１１３６を参照）。抗体断片は、フィブロネクチンタイプＩＩＩ（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場に移植され得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを記載している米国特許第６，７０３，１９９号を参照のこと）。抗体断片は、相補的な軽鎖ポリペプチドと一緒になって一対の抗原結合部位を形成する、一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖分子に組み込まれてもよい（Ｚａｐａｔａｅｔａｌ．，（１９９５）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．８：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号）。

「投与される」または「投与」とは、限定するものではないが、例えば、静脈内、筋肉内、皮内もしくは皮下経路などの注射可能な形態で、または例えば吸入用の経鼻スプレーもしくはエアロゾルで、または摂取可能な溶液、カプセル、もしくは錠剤などの粘膜経路による薬物の送達が挙げられる。好ましくは、投与は、注射可能な形態による。

「エフェクター機能」という用語は、抗体アイソタイプにより様々である、抗体のＦｃ領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の非限定的な例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）及び／または抗体依存性食作用（ＡＤＣＰ）；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。

「抗体依存性細胞媒介性細胞毒性」またはＡＤＣＣとは、ある特定の細胞毒性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）と結合した抗体が、これらの細胞毒性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞と特異的に結合して、続いて細胞毒を用いて標的細胞を死滅させることができるようにする細胞毒性の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介する初代細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。

「血液癌」という用語は、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫などの造血起源の組織における異常な細胞増殖及び／または増殖を伴う血液媒介性腫瘍及び疾患または障害を含む。

非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）は、リンパ球に起因する異種の悪性腫瘍である。米国（ＵＳ）では、発生率は６５，０００／年と推定され、死亡率は約２０，０００である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ、２００６；及びＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。この疾患は全ての年齢で発生する可能性があり、通常の発症は４０歳以上の成人で始まり、発生率は年齢とともに増大する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄、及び脾臓に蓄積するリンパ球のクローン増殖を特徴としているが、主要な臓器が関与している可能性がある。病理学者及び臨床医によって使用されている現在の分類システムは、世界保健機関（ＷＨＯ）の腫瘍分類であり、ＮＨＬを前駆体及び成熟Ｂ細胞またはＴ細胞新生物に分類する。ＰＤＱは現在、ＮＨＬを、臨床試験への参加を無痛性または侵攻型に分割している。無痛性のＮＨＬ群は、主に濾胞性サブタイプ、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）、及び辺縁帯で構成されている；無痛性は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者の約５０％を含む。侵攻型ＮＨＬとしては、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、「ＤＬＢＣＬ」、またはＤＬＣＬ）（新たに診断された全患者の４０％がびまん性大細胞型）、バーキットリンパ腫、及びマントル細胞（「ＭＣＬ」）の組織学的診断を受けた患者が含まれる。ＮＨＬの臨床経過は非常に多様である。臨床経過の主要な決定要因は、組織学的サブタイプである。ほとんどの無痛性タイプのＮＨＬは不治の病であると考えられている。患者は最初に化学療法または抗体療法のいずれかに反応し、ほとんどが再発する。これまでの研究では、早期介入による生存率の改善は実証されていない。無症候性の患者では、患者が症候性になるか、疾患のペースが加速しているように見えるまで、「観察して待つ」ことが許容される。時間が経つにつれて、この疾患はより攻撃的な組織学に変わる場合がある。生存期間の中央値は８年から１０年であり、無痛性患者は、その疾患の治療段階で３回以上の治療を受けることが多い。症候性の無痛性ＮＨＬ患者の初期治療は、歴史的に併用化学療法であった。最も一般的に使用される薬剤としては、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン（ＣＶＰ）；またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。患者のうち約７０％から８０％が、最初の化学療法に反応し、寛解期間は２～３年程度続く。最終的に、患者の大多数は再発する。抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブの発見及び臨床使用により、反応と生存率が有意に改善された。ほとんどの患者の現在の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）またはリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。リツキシマブ療法は、いくつかのタイプのＮＨＬで有効であることが示され、現在、無痛性（濾胞性リンパ腫）と侵攻型ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方の第一選択治療として承認されている。しかし、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）には、一次耐性（再発した無痛性患者で５０％の反応）、獲得耐性（再治療時に５０％の反応率）、完全奏効がまれ（再発集団において２％の完全奏効）、及び再発の継続的なパターンなど、有意な制限がある。最後に、多くのＢ細胞はＣＤ２０を発現しないため、多くのＢ細胞障害は、抗ＣＤ２０抗体療法を使用して治療することはできない。

ＮＨＬに加えて、Ｂ細胞の調節不全に起因する白血病にはいくつかの種類がある。慢性リンパ性白血病（「慢性リンパ性白血病」または「ＣＬＬ」としても公知である）は、Ｂリンパ球の異常な蓄積によって引き起こされる成人白血病の一種である。ＣＬＬでは、悪性リンパ球は正常で成熟しているように見える場合があるが、感染に効果的に対処することはできない。ＣＬＬは、成人の白血病の最も一般的な形態である。男性は、女性の２倍のＣＬＬを発症する可能性がある。ただし、主要な危険因子は年齢である。新しい症例の７５％以上が、５０歳以上の患者で診断されている。毎年１０，０００を超える症例が診断され、死亡率は年間ほぼ５，０００である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは不治の病であるが、ほとんどの場合ゆっくりと進行する。ＣＬＬの人の多くは、何年もの間、正常で活動的な生活を送っている。発症が遅いため、早期のＣＬＬ介入は生存期間も生活の質も改善しないと考えられているため、初期のＣＬＬは一般的に治療されない。代わりに、状態を時間の経過とともに監視する。最初のＣＬＬ治療は、正確な診断及び疾患の進行に応じて変化する。ＣＬＬ療法に使用される薬剤は数十ある。ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、及びＢＲ（イブルチニブ、及びリツキシマブ）などの併用化学療法レジメンは、新たに診断されたＣＬＬと再発したＣＬＬの両方に有効である。同種骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクに起因して、ＣＬＬの第一選択治療として使用されることはめったにない。

別のタイプの白血病は、ＣＬＬ診断に必要なクローン性リンパ球増加症を欠くＣＬＬバリアントと見なされる小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）であるが、それ以外の場合は病理学的及び免疫表現型の特徴を共有する（Ｃａｍｐｏｅｔａｌ．，２０１１）。ＳＬＬの定義には、リンパ節腫脹及び／または脾腫の存在を必要とする。さらに、末梢血中のＢリンパ球の数は、５×１０９／Ｌを超えてはならない。ＳＬＬでは、診断は可能な限りリンパ節生検の組織病理学的評価によって確認されるべきである（Ｈａｌｌｅｋｅｔａｌ．，２００８）。ＳＬＬの発生率は、米国のＣＬＬの約２５％である（Ｄｏｒｅｓｅｔａｌ．，２００７）。

別のタイプの白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、急性リンパ性白血病としても公知である。ＡＬＬは、骨髄における悪性及び未成熟の白血球（リンパ芽球としても公知）の過剰産生及び継続的な増殖を特徴としている。「急性」とは、循環リンパ球（「芽球」）の未分化で未成熟な状態を指し、治療せずに放置すると、平均余命が数週間～数か月と疾患は急速に進行する。ＡＬＬは小児期に最も一般的であり、発生率のピークは４～５歳である。１２～１６歳の子供は、他の子供よりも簡単に死ぬ。現在、小児ＡＬＬの少なくとも８０％が治癒可能と見なされている。毎年４，０００未満の症例が診断され、死亡率は年間ほぼ１，５００である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。

この文脈で使用される「対象、被験体」または「患者」とは、マウスまたはラットなどの齧歯動物、及びカニクイザル（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａｍｕｌａｔｔａ）などの霊長類またはヒト（Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ）を含む任意の哺乳類を指す。好ましくは、対象または患者は霊長類であり、最も好ましくはヒト患者であり、さらにより好ましくは成人ヒト患者である。

「Ｆｃ領域」を用いて、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義する。免疫グロブリンのＦｃ領域は一般に、２つの定常ドメイン、すなわちＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む。本明細書において別段明記されない限り、Ｆｃ領域のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。

本開示に従って投与される薬剤は、治療上有効な量で患者に投与される。「治療有効量」とは、所与の疾患または障害の臨床症状のある程度の改善を提供するのに十分な量を指す。特定の治療目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度に、ならびに対象の体重及び全身状態にも依存する。適切な投与量の決定は、日常的な実験を使用して、値のマトリクスを構築し、マトリクス内の異なるポイントを試験することによって達成され得ることが理解され、これらは全て、訓練を受けた医師または臨床科学者の通常の技術の範囲内である。

「生存（期間）」とは、患者が生存していることを指し、全生存（期間）、及び無増悪生存（期間）を含む。

「全生存（期間）」または「ＯＳ」とは、患者が診断または治療の時点から１２か月、３年、５年等のような所定の期間にわたってもなお生存していることを指す。例に記載される臨床試験の目的のために、全生存期間（ＯＳ）は、患者の最初の投与の日時からいずれかの原因による死亡の日時までの時間として定義される。

「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」とは、がんが進行することも、または悪化することなく、患者がなお生存していることを指す。実施例に記載される臨床試験の目的のために、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、患者の最初の投与から最初に実証された進行性疾患、または管理不可能な毒性、またはいずれかの原因による死亡のうちのいずれかの最初に生じたものまでの時間として定義される。疾患の進行は、臨床的に受け入れられている方法で実証され得る。

「生存期間を延ばす」または「生存の改善」とは、治療されていない患者と比較して、及び／または１つ以上の承認された抗腫瘍剤により処置されるが、本開示に従う処置を受けていない患者と比較して、本開示に従い処置される患者における全生存期間、または無増悪生存期間を増大させることを意味する。

「客観的奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。

「完全奏効」または「ＣＲ」とは、処置に反応してがんの全ての徴候の消失を意図する。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。

「部分奏効」または「ＰＲ」とは、治療に応答した、１つ以上の腫瘍もしくは病変のサイズ、または身体内のがんの範囲の減少を指す。

「有効性データ」とは、薬物ががんなどの疾患を効率的に処置することを示す比較臨床試験において得られるデータを指す。ＭＯＲ００２０８の有効性データは、本明細書の実施例に示されている。

「組み合わせて」とは、別の治療に加えて、ある治療の処置を指す。したがって、「組み合わせた」とは、同時（同時期）及び任意の順序の連続した投与を含む。非限定的な例として、第１の療法（例えば、抗ＣＤ１９抗体などの薬剤）を、患者への第２の療法（例えば、薬剤またはその薬学的に許容される塩）の投与の前（例えば、１分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間）、同時、またはその後（例えば、１分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８数週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間以上）に投与してもよい。いくつかの実施形態において、「組み合わせ」という用語は、抗ＣＤ１９抗体及び医薬品またはその薬学的に許容される塩が同時にまたは連続して投与されることを意味する。特定の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体及び医薬品またはその薬学的に許容される塩は、別個の組成物で投与され、すなわち、抗ＣＤ１９抗体及び医薬品またはその医薬的に許容される塩は、それぞれ別個の単位剤形で投与される。抗ＣＤ１９抗体及びその医薬品またはその薬学的に許容される塩は、適切な投薬プロトコルに従って、同じ日にまたは異なる日に、任意の順序で投与されることが理解される。

「サリドマイド類似体」としては、限定するものではないが、サリドマイド自体、レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、ポマリドマイド（ＣＣ４０４７、Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））、ならびにそれらの全体が参照によって援用されるＷＯ２００２０６８４１４及びＷＯ２００５０１６３２６に開示されている化合物が挙げられる。この用語は、サリドマイド構造を骨格として使用する合成化合物（例えば、側基が追加されているか、またはそのような基が親構造から欠失されている）を指す。この類似体は、アルキル鎖の長さの違い、分子断片、１つ以上の官能基、またはイオン化の変化などによって、サリドマイド及びその代謝物化合物とは構造が異なる。「サリドマイド類似体」という用語には、サリドマイドの代謝物も含まれる。サリドマイド類似体としては、それぞれの化合物のＳ－及びＲ－エナンチオマー、ならびにＳ－エナンチオマーまたはＲ－エナンチオマーの個別のラセミ混合物が挙げられる。ラセミ混合物が好ましい。

サリドマイド類似体としては、以下の構造を有するレナリドミドなどの化合物が挙げられる：

本開示及び実施形態の詳細な説明
一態様では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの組み合わせを対象に投与することを含む、ヒト対象においてｒｒ－ＤＬＢＣＬを治療する方法に関する。

非特異的Ｂ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用は、ＷＯ２００７０７６９５０（ＵＳ２００７１５４４７３）で考察されており、どちらも参照により組み込まれている。ＣＬＬ、ＮＨＬ及びＡＬＬにおけるＣＤ１９抗体の使用は、参照によりその全体が組み込まれる、Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．，ＣＤ１９ＡｎｔｉｇｅｎｉｎＬｅｕｋｅｍｉａａｎｄＬｙｍｐｈｏｍａＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ＬｅｕｋｅｍｉａａｎｄＬｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｏｌ．１８，３８５－３９７（１９９５）に記載されている。

ＣＤ１９に特異的な追加の抗体は、Ｏ２００５０１２４９３（米国特許第７１０９３０４号）、ＷＯ２０１００５３７１６（ＵＳ１２／２６６，９９９）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＷＯ２００７００２２２３（米国特許第８０９７７０３号）（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＷＯ２００８０２２１５２（１２／３７７，２５１）及びＷＯ２００８１５０４９４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＷＯ２００８０３１０５６（ＵＳ１１／８５２，１０６）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；ＷＯ２００７０７６９５０（ＵＳ１１／６４８，５０５）（ＭｅｒｃｋＰａｔｅｎｔＧｍｂＨ）；ＷＯ２００９／０５２４３１（ＵＳ１２／２５３，８９５）（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）；及びＷＯ２０１００９５０３１（１２／７１０，４４２）（ＧｌｅｎｍａｒｋＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１２０１０５６２及びＷＯ２０１２０１０５６１（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＷＯ２０１１１４７８３４（ＲｏｃｈｅＧｌｙｃａｒｔ）、及びＷＯ２０１２／１５６４５５（Ｓａｎｏｆｉ）に記載されており、これらは、それらの全体が参照により全て組み込まれている。

医薬組成物は、活性剤、例えば、ヒトにおける治療的使用のための抗体を含む。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含んでもよい。

一態様では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの組み合わせを対象に投与することを含む、ヒト対象においてｒｒ－ＤＬＢＣＬを治療する方法に関し、ここで、抗ＣＤ１９抗体は、全ての治療サイクルで１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

別の態様において、本開示は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを対象に投与することを含む、ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有するヒト対象における生存を改善する方法に関する。

さらに別の態様では、本開示は、レナリドミドと組み合わせたヒト対象におけるｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体に関する。

さらなる態様において、本開示は、ｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療のための医薬の調製における抗ＣＤ１９抗体の使用であって、この治療が、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の投与を含む使用に関する。

さらなる態様において、本開示は、ｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療のための医薬の調製における抗ＣＤ１９抗体の使用であって、この治療が、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の投与を含む使用に関する。別の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体を含む容器と、レナリドミドと組み合わせて対象のｒｒ－ＤＬＢＣＬを治療するための抗ＣＤ１９抗体の投与のための説明書とを備えるキットに関する。

さらに別の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体を含む容器と、レナリドミドと組み合わせて対象のｒｒ－ＤＬＢＣＬを治療するための抗ＣＤ１９抗体の投与のための説明書とを備えるキットに関する。

全ての態様において、特定の実施形態では、患者は、血液癌に対して以前に抗癌治療を受けた。全ての態様において、特定の実施形態では、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の投与は、全生存期間（ＯＳ）及び／または無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または奏効率（ＲＲ）を含めて生存期間を改善する。

別の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせを提供し、前記血液癌患者は、以前の治療の１つのラインを受けており、前記患者の１２か月の全生存率は、６０％、７０％、８０％、８３％、８５％または８７％以上に拡大されている。さらなる実施形態において、前記患者の１２か月の無増悪生存期間は、４０％、４５％、５０％、５５％、５８％またはそれ以上に拡大される。

別の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの治療的組み合わせを提供し、前記血液癌患者は、以前の治療の２つ以上のラインを受けており、前記患者の１２か月の全生存率は、４０％、４５％、５０％、５５％以上に拡大されている。さらなる実施形態において、前記患者の１２か月の無増悪生存期間は、３０％、３５％、４０％、またはそれ以上に拡大されている。

別の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの治療的組み合わせを提供し、前記血液癌患者は、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、前記患者の１２か月の全生存率は、５０％、５５％、６０％、または６４％以上に拡大されている。さらなる実施形態において、前記患者の１２か月の無増悪生存期間は、３０％、３５％、または３７％以上に拡大されている。

別の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの治療的組み合わせを提供し、前記血液癌患者は、非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、前記患者の１２か月の全生存率は、７０％、７５％、８０％、または８３％以上に拡大されている。さらなる実施形態において、前記患者の１２か月の無増悪生存期間は、６０％、６５％、７０％、または７３％以上に拡大されている。

全ての態様において、治療は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの最大１２サイクル（それぞれ２８日）までの投与を含む。一実施形態では、治療の後に、疾患が進行するまでＭＯＲ００２０８単剤療法を続ける。

全ての態様では、治療は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの投与を含み、抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。一実施形態では、前記静脈内投与は約２時間以上である。

いくつかの態様において、治療は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの最大１２サイクルの投与を含み、サイクル１～３について、抗ＣＤ１９抗体は、１、８、１５、及び２２日目に毎週投与される。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の追加の負荷用量は、サイクル１の４日目に投与される。サイクル４以降の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１４日ごとに、各サイクルの１日目及び１５日目に投与される。

全ての態様で、治療は、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの同時投与を含み、血液癌患者は、レナリドミドを経口的に自己投与し、各２８日サイクルの１～２１日目に毎日２５ｍｇから開始する。プロトコルで定義された毒性の場合、レナリドミドの段階的な用量減少（各段階で５ｍｇ／日ずつ減少、サイクルごとに１回のみ、再増量なし）を許可した。

特定の態様では、本開示は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善する量の抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを患者に投与することによって、血液癌患者を治療する方法であって、前記患者が以前に１ラインの治療を受けていた方法に関する。一実施形態では、以前の治療の１つのラインは、Ｒ－ＣＨＯＰによる治療であった。別の実施形態において、以前の治療の１つのラインは、リツキシマブによる治療を含んだ。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブである。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、５５％超に改善される。一実施形態では、１２か月の全生存（ＯＳ）率は、８５％超に改善される。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は５５％超に改善され、１２か月の全生存（ＯＳ）率は８５％超に改善される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、最大１２サイクルのレジメンであり、サイクル１～３について、タファシタマブは、１、８、１５、２２日目に毎週投与され、及びサイクル４以降、タファシタマブは１４日ごとに、各サイクルの１日目と１５日目に投与される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのレナリドミドの量は、毎日２５ｍｇである。さらなる実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブ及びレナリドミドの量は、タファシタマブの１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇ及びレナリドミドの毎日２５ｍｇである。別の実施形態において、タファシタマブは、最大１２サイクルのレジメンで投与され、サイクル１～３の間、タファシタマブは、１、８、１５、及び２２日目に毎週投与され、サイクル４以降、タファシタマブは、１４日ごとに、各サイクルの１日及び１５日目に投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目に毎日投与され、プロトコルで定義された毒性の場合はレナリドミドの段階的な用量減少が行われる（１サイクルごとに１回だけ、各ステップで５ｍｇ／日ずつ減少し、再増量なし）。

特定の態様では、本開示は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善する量の抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを患者に投与することによって、血液癌患者を治療する方法であって、前記患者が以前に２つ以上のラインの治療を受けていた方法に関する。一実施形態では、前記患者は２ラインの以前の治療を受けた。別の実施形態では、以前の治療の２つのラインは、Ｒ－ＣＨＯＰによる治療を含んだ。別の実施形態では、以前の治療の２つのラインは、リツキシマブによる治療を含んでいた。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブである。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、３５％超に改善される。一実施形態では、１２か月の全生存（ＯＳ）率は、５５％超に改善される。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は３５％超に改善され、１２か月の全生存（ＯＳ）率は５５％超に改善される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、最大１２サイクルのレジメンであり、サイクル１～３について、タファシタマブは、１、８、１５、２２日目に毎週投与され、及びサイクル４以降、タファシタマブは１４日ごとに、各サイクルの１日目と１５日目に投与される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのレナリドミドの量は、毎日２５ｍｇである。さらなる実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブ及びレナリドミドの量は、タファシタマブの１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇ及びレナリドミドの毎日２５ｍｇである。別の実施形態において、タファシタマブは、最大１２サイクルのレジメンで投与され、サイクル１～３の間、タファシタマブは、１、８、１５、及び２２日目に毎週投与され、サイクル４以降、タファシタマブは、１４日ごとに、各サイクルの１日及び１５日目に投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目に毎日投与され、プロトコルで定義された毒性の場合はレナリドミドの段階的な用量減少が行われる（１サイクルごとに１回だけ、各ステップで５ｍｇ／日ずつ減少し、再増量なし）。

特定の態様では、本開示は、１２か月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または１２か月の全生存期間（ＯＳ）を改善する量の抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを患者に投与することによって、血液癌患者を治療する方法であって、前記患者が胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する方法に関する。一実施形態では、前記患者は、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有する。一実施形態では、前記患者は、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有し、少なくとも１つのラインの以前の治療を受け、前記以前の治療はＲ－ＣＨＯＰによる治療を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブである。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、３５％超に改善される。一実施形態では、１２か月の全生存（ＯＳ）率は、６０％超に改善される。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、３５％超に改善され、１２か月の全生存（ＯＳ）率は６０％超に改善される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、最大１２サイクルのレジメンであり、サイクル１～３について、タファシタマブは、１、８、１５、２２日目に毎週投与され、及びサイクル４以降、タファシタマブは１４日ごとに、各サイクルの１日目と１５日目に投与される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのレナリドミドの量は、毎日２５ｍｇである。さらなる実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブ及びレナリドミドの量は、タファシタマブの１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇ及びレナリドミドの毎日２５ｍｇである。別の実施形態において、タファシタマブは、最大１２サイクルのレジメンで投与され、サイクル１～３の間、タファシタマブは、１、８、１５、及び２２日目に毎週投与され、サイクル４以降、タファシタマブは、１４日ごとに、各サイクルの１及び１５日目に投与され、そしてレナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目に毎日投与され、プロトコルで定義された毒性の場合、レナリドミドの段階的な用量減少が行われる（各ステップで５ｍｇ／日ずつ減少し、サイクルごとに１回だけ、再増量なしで）。

特定の態様では、本開示は、１２か月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または１２か月の全生存期間（ＯＳ）を改善する量の抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを患者に投与することによって、血液癌患者を治療する方法であって、前記患者が非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する方法に関する。一実施形態では、前記患者は、非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有する。一実施形態では、前記患者は、非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有し、少なくとも１つのラインの以前の治療を受け、前記前の治療はＲ－ＣＨＯＰによる治療を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブである。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、７０％超に改善される。一実施形態では、１２か月の全生存（ＯＳ）率は、８０％超に改善される。一実施形態では、１２か月の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、７０％超に改善され、１２か月の全生存（ＯＳ）率は８０％超に改善される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブの量は、最大１２サイクルのレジメンであり、サイクル１～３について、タファシタマブは、１、８、１５、２２日目に毎週投与され、及びサイクル４以降、タファシタマブは１４日ごとに、各サイクルの１日目と１５日目に投与される。一実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのレナリドミドの量は、毎日２５ｍｇである。さらなる実施形態において、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を改善するためのタファシタマブ及びレナリドミドの量は、タファシタマブの１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇ及びレナリドミドの毎日２５ｍｇである。別の実施形態において、タファシタマブは、最大１２サイクルのレジメンで投与され、サイクル１～３の間、タファシタマブは、１、８、１５、及び２２日目に毎週投与され、サイクル４以降、タファシタマブは、１４日ごとに、各サイクルの１及び１５日目に投与され、そしてレナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目に毎日投与され、プロトコルで定義された毒性の場合、レナリドミドの段階的な用量減少が行われる（各ステップで５ｍｇ／日ずつ減少し、サイクルごとに１回だけ、再増量なしで）。

別の態様において、本開示は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを対象に投与することを含む、ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有するヒト対象における生存を改善または延長する方法に関する。

さらに別の態様では、本開示は、レナリドミドと組み合わせてヒト対象におけるｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体に関する。

なおさらなる態様において、本開示は、ｒｒ－ＤＬＢＣＬの治療のための医薬の調製における抗ＣＤ１９抗体の使用であって、この治療は、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の投与を含む使用に関する。別の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体を含む容器と、レナリドミドと組み合わせて対象のｒｒ－ＤＬＢＣＬを治療するための抗ＣＤ１９抗体の投与のための説明書とを備えるキットに関する。

全ての態様において、治療は、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの最大１２サイクル（それぞれ２８日）までの投与を含む。実施形態では、治療の後に、疾患が進行するまで抗ＣＤ１９抗体の単剤療法を続ける。

全ての態様で、治療は、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの投与を含み、血液癌患者は、レナリドミドを経口的に自己投与し、各２８日サイクルの１～２１日目に毎日２５ｍｇから開始する。プロトコルで定義された毒性の場合、レナリドミドの段階的な用量減少（１サイクルごとに１回のみ、各段階で５ｍｇ／日ずつ減少、再増量なし）を許可した。

ある実施形態では、レナリドミドと組み合わせて血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列の可変重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
及び以下の配列の可変軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
または配列番号７の可変重鎖に対して、及び列番号８の可変軽鎖に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する、可変重鎖及び可変軽鎖、を含む。

ある実施形態では、レナリドミドと組み合わせて血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列の可変重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
及び以下の配列の可変軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
または配列番号７の可変重鎖に対して、及び配列番号８の可変軽鎖に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含み、ここで、この抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔの場合のようにＥＵインデックスに従う。

さらなる実施形態において、レナリドミドと組み合わせて血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列を有する重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
及び以下の配列を有する軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
または配列番号７の重鎖に対して、及び列番号８の軽鎖に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する、重鎖及び軽鎖、を含む。

さらなる実施形態において、レナリドミドと組み合わせて血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列を有する重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
及び以下の配列を有する軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
または配列番号７の重鎖に対して、及び配列番号８の軽鎖に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含み、ここで、この抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔの場合のようにＥＵインデックスに従う。

他の実施形態では、本開示は、レナリドミドと組み合わせた血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体を指しており、ここで前記患者は、以前の治療の１つ、少なくとも１つ、２つ、または少なくとも２つのラインを受けており、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体による治療の後、前記患者が
（ｉ）少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８０％という客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という全生存期間（ＯＳ）；
（ｖ）前述の１つ以上の組み合わせ、を有する、抗体を指す。本開示の別の実施形態において、前記抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示されるような投薬レジメンにおいてレナリドミドと組み合わせて投与される。

他の実施形態では、本開示は、レナリドミドと組み合わせた血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指しており、ここで、前記患者は、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、前記治療後の前記患者は、
（ｉ）少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８０％という客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という全生存期間（ＯＳ）；
（ｖｉ）前述の１つ以上の組み合わせ、を有する。本開示の別の実施形態において、前記抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示されるような投薬レジメンにおいてレナリドミドと組み合わせて投与される。

他の実施形態では、本開示は、レナリドミドと組み合わせた血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指しており、ここで、前記患者は、非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、前記治療後の前記患者は、
（ｉ）少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８０％という客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という全生存期間（ＯＳ）；あるいは
（ｖｉｉ）前述の１つ以上の組み合わせ、を有する。本開示の別の実施形態において、前記抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示されるような投薬レジメンにおいてレナリドミドと組み合わせて投与される。

他の実施形態では、本開示は、レナリドミドと組み合わせた血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、前記組み合わせ治療は、以下の特徴のうちの１つ以上を拡大する。
（ｉ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
（ｉｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）、
（ｉｉｉ）奏効期間（ＤｏＲ）、
（ｉｖ）全生存期間（ＯＳ）、
（ｖ）無増悪期間（ＴＴＰ）。

別の実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上が、抗ＣＤ２０抗体を含む治療に対して拡大される。さらなる実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上が、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤を含む治療と比較して拡大される。さらなる実施形態において、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）の１つ以上が、抗ＣＤ２０抗体及びシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上を含む治療と比較して拡大される。さらなる実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上が、Ｒ－ＣＨＯＰを含む治療と比較して拡大される。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療の組み合わせであって、ここで前記患者が、以前の治療のうち１つ、少なくとも１つ、２つ、または少なくとも２つのラインを受けており、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、客観的奏効率（ＯＲＲ）の改善、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、全生存期間（ＯＳ）の延長、または無増悪生存期間（ＴＴＰ）の延長をもたらす組み合わせを指す。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療の組み合わせであって、前記患者が、以前の治療のうち１つ、少なくとも１つ、２つ、または少なくとも２つのラインを受けており、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪生存（ＰＦＳ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した客観的応答率（ＯＲＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した全生存期間（ＯＳ）の改善、または抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の改善をもたらす組み合わせを指す。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療の組み合わせであって、前記患者が、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、客観的奏効率（ＯＲＲ）の改善、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、全生存期間（ＯＳ）の改善、または無増悪生存期間（ＴＴＰ）の改善をもたらす組み合わせを指す。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療の組み合わせであって、前記患者が、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した客観的応答率（ＯＲＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した全生存期間（ＯＳ）の改善、または抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の改善を生じる組み合わせを指す。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療の組み合わせであって、ここで前記患者は、非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有しており、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、客観的奏効率（ＯＲＲ）の改善、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、全生存期間（ＯＳ）の改善、または無増悪生存期間（ＴＴＰ）の改善をもたらす組み合わせを指す。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療の組み合わせであって、前記患者は、非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ））ＤＬＢＣＬを有しており、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪生存（ＰＦＳ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した客観的応答率（ＯＲＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した全体的な生存（ＯＳ）の改善、または抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の改善をもたらす組み合わせを指す。

他の実施形態では、本開示は、レナリドミドと組み合わせた血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体であって、ここでレナリドミドと組み合わせた前記抗ＣＤ１９抗体の投与は、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して延長された客観的奏効率（ＯＲＲ）、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の延長、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較した全生存期間（ＯＳ）の延長またはＲ－ＣＨＯＰの投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の延長をもたらす抗ＣＤ１９抗体を指す。

別の実施形態では、前記血液癌患者は、ダブルヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。
別の実施形態において、前記血液癌患者は、トリプルヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。

別の実施形態において、前記血液癌患者は、ダブルヒットまたはトリプルヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。

別の実施形態では、前記血液癌患者は、低悪性度リンパ腫の形質転換から生じるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う血液癌患者である。

一実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体を提供し、ここで、前記抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。

さらなる実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、毎週、隔週、または毎月投与される。さらなる実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３か月間は毎週、そして少なくとも次の３か月間は隔週で投与される。さらなる実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３か月間毎週投与される。さらなる実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３か月間は毎週、そして少なくとも次の３か月間は隔週で投与される。別の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３か月間は毎週、次の３か月間は隔週で、その後は毎月投与される。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３か月間は毎週、次の３か月間は隔週で、その後は毎月投与される。

適応症及び患者
本開示は、前記血液癌患者が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを含む治療組み合わせを提供する。別の実施形態において、前記血液癌患者は、非ホジキンリンパ腫を有する。さらなる実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される。さらなる実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）である。別の実施形態では、前記血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格ではない。別の実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格ではない。別の実施形態では、前記血液癌患者は、低悪性度リンパ腫から生じる再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格ではない。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、低悪性度リンパ腫から生じる再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）である。

別の実施形態では、前記血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、この患者は以下の基準のうちの１つ以上に基づいて選択される：
１．年齢＞１８歳
２．ＤＬＢＣＬの組織学的に確認された診断
３．中枢病理学レビュー及び相関研究のための腫瘍組織を提供する必要がある。
４．患者は以下を持っている必要がある：
ａ．再発及び／または難治性疾患
ｂ．少なくとも１つの二次元的に測定可能なＰＥＴ陽性の疾患部位（ベースラインでの横径が１．５ｃｍ以上、垂直径が１．０ｃｍ以上）
ｃ．ＤＬＢＣＬの治療のために少なくとも１つ、ただし３つ以下の以前の全身レジメンを受け、１つの治療ラインにＣＤ２０標的療法が含まれている必要がある
ｄ．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ）０～２
５．適格な研究者の意見で考慮されていない患者、またはＡＳＣＴを含む集中的な救済療法を受けることを望まない患者
６．患者は、スクリーニング時に以下の検査基準を満たさなければならない：
ａ．絶対好中球数≧１．５×１０^９／Ｌ
ｂ．血小板数≧９０×１０^９／Ｌ
ｃ．総血清ビリルビン≦２．５×ＵＬＮまたは≦５×ＵＬＮ（グリバート症候群またはリンパ腫による肝障害の場合）
ｄ．アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアルカリホスファターゼ≦３×ＵＬＮまたは＜５×ＵＬＮ（肝臓病変の場合）
ｅ．血清クレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分
７．出産の可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は、次のことを行う必要がある：
ａ．妊娠していない
ｂ．母乳育児及び献血または卵母細胞の提供は控えてください
ｃ．進行中の妊娠検査に同意する
ｄ．異性愛者の***を継続的に禁欲することを約束するか、または二重バリア避妊薬の使用に同意し、その使用を遵守できるようにする
８．男性（ＦＣＢＰで性的に活発な場合）は
ａ．避妊の効果的なバリア方法を使用する必要がある
ｂ．献血または***の提供は控える必要がある
９．治験責任医師の意見では、患者は以下を行う必要がある：
ａ．血栓塞栓性イベントの適切な予防及び／または治療を受けることが可能で、望んでいる
ｂ．妊娠予防リスク管理計画の特別な条件を順守する理由を理解し、これを書面で承認することが可能。

別の実施形態では、前記血液癌患者は、ダブルヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。

別の実施形態において、前記血液癌患者は、トリプルヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。

別の実施形態では、前記血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、この患者は以下の除外基準のうちの１つ以上に基づいて除外される：
１．以下を有する患者：
ａ．他の組織型のリンパ腫
ｂ．原発性不応性ＤＬＢＣＬ
ｃ．「ダブル／トリプルヒット」遺伝学の歴史
２．１日目の投薬前の１４日以内に以下があった患者：
ａ．中止されないＣＤ２０標的療法、化学療法、放射線療法、治験中の抗がん療法、またはその他のリンパ腫特異的治療
ｂ．大手術を受けたか、重大な外傷を負った
ｃ．生ワクチンを投与された。
ｄ．活動性の同時感染に必要な非経口抗菌療法
３．次のような患者：
ａ．以前にＣＤ１９標的療法またはＩＭｉＤｓ（登録商標）（サリドマイド、ＬＥＮなど）で治療されていた
ｂ．インフォームドコンセントのフォームに署名する前の３か月以内の期間内にＡＳＣＴを受けている。
ｃ．以前に同種幹細胞移植を受けたことがある
ｄ．深部静脈血栓症／塞栓症の病歴があり、治療期間全体にわたって静脈血栓塞栓イベントの予防を行う意思がない／できない
ｅ．他の抗癌または実験的治療を同時に使用する
４．スクリーニング前に患者が５年以上疾患を患っていない場合を除き、ＤＬＢＣＬ以外の悪性腫瘍の既往歴。
５．以下の患者の場合：
ａ．陽性のＢ型肝炎及び／またはＣ型肝炎の血清学。
ｂ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染の既知の血清陽性または病歴
ｃ．ＣＮＳリンパ腫の関与
ｄ．治験責任医師の意見における、研究への参加を妨げるか、またはインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう、臨床的に重要な心血管疾患、ＣＮＳ疾患、及び／または他の全身性疾患の病歴または証拠。

方法
本開示の別の実施形態において、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、客観的奏効率（ＯＲＲ）の改善、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、全生存期間（ＯＳ）の改善、または無増悪期間（ＴＴＰ）の改善、またはそれらの組み合わせである。

本開示の別の実施形態において、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した客観的応答率（ＯＲＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した全生存期間（ＯＳ）の改善、または抗ＣＤ２０抗体の投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の改善、またはそれらの組み合わせである。

本開示の別の実施形態において、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、
（ｉ）少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、または少なくとも２０か月という無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８０％という客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０か月、少なくとも１２か月、少なくとも１４か月、少なくとも１６か月、少なくとも１８か月、少なくとも２０か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、少なくとも４２か月、少なくとも４８か月、または少なくとも５４か月という全生存期間（ＯＳ）；
（ｖ）前述の１つ以上の組み合わせである。本開示の別の実施形態において、前記抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示されるような医薬品と組み合わせて投与される。

本開示の別の実施形態において、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法の投与と比較した無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法の投与と比較した客観的応答率（ＯＲＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法の投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の改善、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法の投与と比較した全生存期間（ＯＳ）の改善、または抗ＣＤ２０抗体及び化学療法の投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の改善である。さらなる実施形態において、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態において、前記化学療法剤は、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上を含む。

本開示の別の実施形態において、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較した無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較した客観的応答率（ＯＲＲ）の改善、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較した奏効期間（ＤｏＲ）の改善、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較した全生存期間（ＯＳ）の改善、またはＲ－ＣＨＯＰの投与と比較した無増悪期間（ＴＴＰ）の改善である。

本開示の別の実施形態において、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、以下の特徴のうちの１つ以上の増大である：
（ｉ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
（ｉｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）
（ｉｉｉ）奏効期間（ＤｏＲ）、
（ｉｖ）全生存期間（ＯＳ）、
（ｖ）無増悪期間（ＴＴＰ）。

別の実施形態では、特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の前記増大は、抗ＣＤ２０抗体を含む治療と比較される。さらなる実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の前記増大は、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤を含む治療との比較である。さらなる実施形態において、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）の１つ以上の前記増大が、抗ＣＤ２０抗体及びシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上を含む治療と比較される。さらなる実施形態において、前記特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の増大が、Ｒ－ＣＨＯＰを含む治療と比較される。

本開示のある実施形態では、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの治療的投与から利益を得ると予測される前記血液癌患者は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する。さらなる実施形態では、前記血液癌患者は、非ホジキンリンパ腫を有する。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、非ホジキンリンパ腫を有し、この非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有する。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、以前の治療の１つ、少なくとも１つ、２つ、または少なくとも２つのラインを受けた。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、１つのラインの以前の治療を受けた。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、以前の治療としてリツキシマブを受けた。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、以前の治療としてＲ－ＣＨＯＰを受けた。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、２つのラインの以前の治療を受けた。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、患者が非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有する。さらなる実施形態において、前記血液癌患者は、患者が胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有する。

本開示のさらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドの治療的投与から利益を得ると予想される前記血液癌患者は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、を含む抗ＣＤ１９抗体を投与される。別の実施形態において、前記抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列の可変重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
及び以下の配列の可変軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）、を含む。

さらなる実施形態において、前記抗ＣＤ１９抗体は、以下の配列を有する重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
及び以下の配列を有する軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）、を含む。

別の態様において、本開示は、対象に抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミドを投与することを含む、ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有する血液癌患者の治療方法に関する。

さらに別の態様では、本開示は、レナリドミドと組み合わせてｒｒ－ＤＬＢＣＬを有する血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体に関する。

さらなる態様において、本開示は、ｒｒ－ＤＬＢＣＬを有する血液癌患者の治療のための医薬の調製における抗ＣＤ１９抗体の使用に関するものであり、この治療は、レナリドミドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の投与を含む。

別の実施形態では、前記血液癌患者は、低悪性度リンパ腫の形質転換から生じるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う血液癌患者である。別の実施形態では、前記血液癌患者は、低悪性度リンパ腫の形質転換から生じるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う血液癌患者であり、前記低悪性度リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、低悪性度リンパ腫の形質転換から生じる前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、形質転換された濾胞性リンパ腫または形質転換された辺縁帯リンパ腫である。別の実施形態では、前記血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う血液癌患者であり、そのようなびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、形質転換リンパ腫である。別の実施形態では、前記血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う血液癌患者であり、そのようなびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、形質転換無痛性リンパ腫である。別の実施形態では、前記血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を伴う血液癌患者であり、このようなびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、低悪性度リンパ腫または無痛性リンパ腫の形質転換から生じている。さらなる実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有する。別の実施形態では、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格ではない。別の実施形態において、前記血液癌患者は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格ではない。別の実施形態では、前記血液癌患者は、低悪性度リンパ腫から生じる再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格ではない。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、低悪性度リンパ腫から生じる再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）である。

実施例１：再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫におけるＭＯＲ００２０８とレナリドミドとの併用
再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の患者は、通常、転帰が悪く、治療の選択肢は限られている。ＭＯＲ００２０８は、Ｆｃで強化されたヒト化抗ＣＤ１９モノクローナル抗体であり、再発または難治性のＢ細胞悪性腫瘍の患者で前臨床活性及び単剤活性を示した。レナリドミドと組み合わせたＭＯＲ００２０８による再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者の治療を臨床的に検討した。

患者及び研究デザイン
この非盲検、シングルアーム、多施設、第２相試験は、２０１６年３月に開始された。患者は、２０１７年１１月まで、欧州及び米国にまたがる１０か国の３５の施設（補足付録）に登録された。組織学的に確認されたＤＬＢＣＬ（その後のＤＬＢＣＬ再発を伴う無痛性リンパ腫を含む）を有しており、少なくとも１つで、ただし３つ以下の全身レジメン（少なくとも１つの抗ＣＤ２０療法を伴う）後に再発したか、またはそれらに対して不応性であり、大量化学療法及びその後のＡＳＣＴの候補ではなかった成人患者（１８歳以上）は適格であった。追加の包括基準は、適切な臓器機能、０～２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス、及びベースラインでの測定可能な疾患であった。除外基準としては、任意の他の組織型のリンパ腫、既知の場合は「ダブル／トリプルヒット」ＤＬＢＣＬの病歴、抗ＣＤ１９療法またはサリドマイドもしくはレナリドミドなどの免疫調節薬による前治療、あるいは原発性難治性ＤＬＢＣＬ（フロントライン治療中または治療から６か月以内の進行に対する反応がないと定義された）が挙げられる。プロトコルの修正前は、以前の抗ＣＤ２０を含むレジメンから３か月以内に再発した患者のみが原発性難治性と定義され、除外されていた。したがって、フロントライン治療の３～６か月の間に再発または進行した患者は、プロトコル修正の前に募集され、原発性難治性患者と見なされた。

治療は、ＭＯＲ００２０８とレナリドミドの最大１２サイクル（各２８日）の同時投与と、その後の疾患進行までのＭＯＲ００２０８単剤療法（疾患が安定以上の患者）で構成された。ＭＯＲ００２０８は、１２ｍｇ／ｋｇの用量で約２時間かけて静脈内投与された。サイクル１～３では、ＭＯＲ００２０８を毎週１、８、１５、及び２２日目に投与した。追加の負荷用量は、サイクル１の４日目に投与された。サイクル４から、ＭＯＲ００２０８は１４日ごとに２２、各サイクルの１日目と１５日目に投与された。患者はレナリドミドを経口投与し、各２８日周期の１～２１日目に毎日２５ｍｇで開始した。プロトコルで定義された毒性の場合、レナリドミドの段階的な用量減少（１サイクルごとに１回のみ、各段階で５ｍｇ／日ずつ減少、再増量なし）を許可した。

主要評価項目は、完全奏効に加えて部分奏効として定義された客観的奏効率であった。副次的評価項目としては、疾患制御率（完全奏効＋部分奏効＋安定（疾患））、奏効期間、次の治療までの時間、無増悪生存期間、全生存期間、無増悪期間、有害事象の発生率及び重症度、ならびに免疫原性（抗ＭＯＲ００２０８抗体の存在）、薬物動態、及びバイオマーカー分析（経時的なＢ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞の測定、起源の細胞を含む）が挙げられた。

主要評価項目の分析は、全ての患者が最低１２か月のフォローアップを完了したときに行った。有効性分析は、ＭＯＲ００２０８とレナリドミドの両方を少なくとも１回投与された全ての患者を含む完全な分析セットに基づいている；安全性分析は、いずれかの治験薬を少なくとも１回投与された患者に基づいた。サンプルサイズは、併用療法が客観的奏効率を２０％（単剤療法）から３５％（併用療法）に改善できると仮定して決定された。両側有意水準５％、検出力８５％の正確な二項検定を適用すると、推定サンプルサイズは７３人の患者であった。ドロップアウト率を１０％と仮定すると、８０人の患者の合計サンプルサイズが推定された。統計分析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアバージョン９．４以降（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，Ｎ．Ｃ．）を使用して実行した。

結果：
合計８１人の患者を登録し、いずれかの治験薬を少なくとも１回投与し（そして安全性を評価し）、８０人にＭＯＲ００２０８とレナリドミドとの両方を少なくとも１回投与した（有効性を評価した）。合計で、３０人（３７．０％）の患者がＭＯＲ００２０８とレナリドミド療法の１２サイクルを首尾よく完了し、２８人（３４．６％）がデータカットオフ時にＭＯＲ００２０８単剤療法を受けていた。

評価された客観的奏効率は６０．０％（９５％信頼区間［ＣＩ］、４８．４～７０．８％）で、３４人（４２．５％）の患者が完全奏効を達成し、１４人（１７．５％）が部分奏効を達成した（表２）。中央と研究者が評価した客観的奏効率の両方の間の全体的な一致は８８．２％であった。完全奏効を示した３０／３４（８８．２％）の患者で実施された陽電子放出断層撮影スキャンにより、全ての症例でコンピューター断層撮影から得られた結果を確認した。病勢コントロール率は７３．８％（９５％ＣＩ、５９人の患者で６２．７～８３．０％）であった。応答までの時間の中央値（部分奏効または完全奏効）は２か月（１．７から１６．８か月の範囲）であり、完全奏効までの時間の中央値は７．１か月（１．７から１７．０か月の範囲）であった。患者のベースライン特性による客観的奏効率の分析は、以前の治療に抵抗性のものを含むほとんどのサブグループにわたって高く一貫した奏効率を示した（図１）。

奏効期間の中央値は２１．７か月（９５％ＣＩ、２１．７か月に達しない）であり、１２か月の奏効率は７１．６％（９５％ＣＩ、５５．１～８２．９％）であった。完全奏効を達成した患者の中で、奏効期間の中央値にはまだ達していない。１２か月及び１８か月の奏効率は９３．２％（９５％ＣＩ、７５．４～９８．３％）であった。部分奏効を達成した患者のなかで、奏効期間中央値は４．４か月（９５％ＣＩ、２．０～９．１か月）であった。
無増悪生存期間の中央値は１２．１か月であった（９５％ＣＩ、５．７か月に達しない）。１２か月で無増悪生存の患者（５０．２％［９５％ＣＩ、３７．９～６１．２％］）は、１８か月で無増悪生存（４５．８％［９５％ＣＩ、３３．４～５７．４％］）を維持する傾向があった。レナリドミドの中止後の無増悪生存期間の中央値は１２．７か月であった（９５％ＣＩ、２．３か月に達しない）。全生存期間の中央値にはまだ達していなかった。患者の７３．７％（９５％ＣＩ、６２．２～８２．２％）が１２か月で生存していた。

安全性
治験の治療への曝露期間の中央値は９．３か月（範囲、０．２～３２．１か月）であった。併用療法またはレナリドミドへの曝露期間の中央値は６．２か月（範囲、０．１～１２．５か月）であり、ＭＯＲ００２０８単剤療法（レナリドミドの中止後）への曝露期間の中央値は４．１か月（範囲、０．１～２０．８か月）であった。

治療に起因する有害事象は、８１人（１００％）の患者で発生した。最も一般的な治療に起因する有害事象（全てのグレード）及び最も一般的なグレード３以上の有害事象は好中球減少症であり、それぞれ４０人（４９．４％）及び３９人（４８．１％）の患者に発生した。好中球減少症は、３６人（４４．４％）の患者で顆粒球コロニー刺激因子によって管理され、大部分（グレード３／４の好中球減少症では８１％）が１週間以内にベースラインレベルまで回復した。その次に最も高頻度のグレード３以上の事象は、血小板減少症（１４［１７．３％］患者）、発熱性好中球減少症（１０［１２．３％］）、白血球減少症（７［８．６％］）、貧血（６［７．４％］）、及び肺炎／肺感染症（６［７．４％］）であった。非血液学的有害事象の大部分はグレード１及び２であった。下痢が最も一般的で、２７人（３３．３％）の患者（グレード２が９人［１１．１％］、グレード３が１人［１．２％］）に発生し、期間の中央値は８日であった。２９人（３５．８％）の患者がさまざまな種類の発疹を経験し、そのほとんどがグレード２以下であった。注入関連の反応（全てグレード１）が５人（６．２％）の患者で観察された。全ては最初の注入中に一度発生し、注入の中断は必要なかった。

重篤な有害事象は４１／８１（５０．６％）の患者で発生し、そのうち１５／８１（１８．５％）は治験責任医師によって治療に関連していると疑われた。これらは主に感染症（８［９．９％］）または発熱性好中球減少症（４［４．９％］）であった。
合計で、１４／８１（１７．３％）の患者が、治験中の任意の時点で有害事象に起因してレナリドミド及び／またはＭＯＲ００２０８を中止した。７人（８．６％）の患者が、特に注目すべき有害事象（プロトコルで定義）を経験した。３人は腫瘍フレア（グレード１から３にそれぞれ１人）、１人はグレード２の基底細胞癌、３人はグレード３のアレルギー性皮膚炎であった。

３０人（３７．０％）の死亡が記録され、８人が治験の治療中に発生し、２２人が治療後に発生した。２３人の死亡はリンパ腫の進行と関連があり、７人は疾患の進行とは無関係であった。死亡につながる治療に起因する有害事象は、４人の患者で発生した（突然死、呼吸不全、脳血管障害、及び進行性多巣性白質脳症）が、治験責任医師はいずれも治験の治療に関連しているとはみなさなかった。

レナリドミドを中止すると（プロトコルに従ってサイクル１３以降、または毒性の場合はそれ以前）、ＭＯＲ００２０８単剤療法では、治療に起因する有害事象の発生率と重症度が低下した。グレード３または４の好中球減少症は、この段階で６／５１（１１．８％）の患者に発生した。合計で、グレード３または４の有害事象が、レナリドミド中止後の１５／５１（２９．４％）の患者と比較して、レナリドミド中止前の５６／８１（７０．０％）の患者で報告された。

結論
幹細胞移植に不適格な再発または難治性のＤＬＢＣＬ患者のこの集団では、ＭＯＲ００２０８とレナリドミドとの併用治療により、患者の６０％で全体的な客観的反応が誘発され、４２．５％で完全奏効が誘発された。さらに、反応は長続きし、奏効期間の中央値は２１．７か月であった。完全奏効を示した患者では、１８か月の期間の奏効率は９３．２％であった。追跡期間中央値は約２０か月で、全生存期間の中央値には達していなかった。同様の集団で最近報告された他の薬物治験の状況では、本発明者らの結果は、有望な治療オプションを示している。特に、以前の研究では、客観的奏効率が２６％（ＳＣＨＯＬＡＲ－１）（Ｂｌｏｏｄ１３０，１８００－１８０８，２０１７）、レナリドミドに加えてリツキシマブで３３％、（Ｌｅｕｋｅｍｉａ２７，１９０２－１９０９，２０１３）、イブルチニブ単剤療法で２５％（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，９２２－９２６，２０１５）及びレナリドミド単剤療法で２８％（Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２３，４１２７－４１３７，２０１７）と報告されている。

Ｌ－ＭＩＮＤ治験では、単剤レナリドミドが再発または難治性の侵攻型非ホジキンリンパ腫（ＤＬＢＣＬを含む）の患者で２７．５～３５％の範囲の客観的奏効率を示し（Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２３，４１２７－４１３７，２０１７；Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２，１６２２－１６２７，２０１１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６，４９５２－７，２００８）及び単剤ＭＯＲ００２０８は再発または難治性のＤＬＢＣＬで２６％という客観的な奏効率を示した（Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２９，１２６６－１２７２，２０１８）ことを考えると、レナリドミドにＭＯＲ００２０８を追加することによって得られる利点が示されている。Ｌ－ＭＩＮＤのより大きな活性は、おそらく両方の薬剤の補完的な作用機序に基づいている。レナリドミド媒介による活性化閾値の低下の結果として、治療後に観察されたＮＫ細胞数の増加（Ｂｌｏｏｄ１２６，５０－６０，２０１５）が、この相乗効果の背後にある要因である可能性がある。ＣＤ１９は、以前の抗ＣＤ２０ベースの免疫化学療法で治癒しなかった患者の有用な代替標的であるようであり、リツキシマブに以前に曝露された患者における化学療法とＭＯＲ００２０８との組み合わせを調査するための無作為化第２／３相試験が進行中である（ＮＣＴ０２７６３３１９）。

この治験のこれらのデータによって、ＡＳＣＴに不適格な再発または難治性のＤＬＢＣＬ患者の治療のための、効果的で忍容性の高い化学療法フリーの選択肢として、ＭＯＲ００２０８に加えてレナリドミドの併用の可能性が裏付けられる。

実施例２：再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有するサブグループにおけるＭＯＲ００２０８とレナリドミドとの併用
登録された８１人の患者のうち、８０人の患者がＭＯＲ００２０８＋ＬＥＮを投与され、有効性について完全分析セット（ＦＡＳ）に含まれた。追跡期間中央値は１７．３か月であった。ＦＡＳでは、ＯＲＲは６０．０％（９５％信頼区間［ＣＩ］：４８．４－７０．８）であった（表３）。ＣＲ率は４２．５％（ｎ＝３４／８０）で、そのうち８８．２％（ｎ＝３０／３４）をＰＥＴで確認した。奏効に至るまでの時間の中央値（ＰＲまたはＣＲ）は２．０か月で、ＣＲまでの時間の中央値は７．１か月であった。ＤＯＲの中央値は２１．７か月であった（９５％ＣＩ：２１．７－未到達［ＮＲ］）；ＰＦＳの中央値は１２．１か月であった（９５％ＣＩ：５．７－ＮＲ）；ＯＳの中央値はＮＲ（９５％ＣＩ：１８．３－ＮＲ）で、追跡期間の中央値は１９．６か月であった。１２か月のＤＯＲ及びＯＳ率は、それぞれ７１．６％（９５％ＣＩ：５５．１－８２．９）（表３）及び７３．７％（９５％ＣＩ：６２．２－８２．２）（表３）であった。

サブグループ分析では、ＣＲが最良の客観的奏効（ｂｅｓｔｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＢＯＲ）である患者は、ＰＲの患者よりも良好な転帰を示した。ＤＯＲ中央値、ＮＲ（９５％ＣＩ：２１．７－ＮＲ）対４．４か月（９５％ＣＩ：２．０－９．１）。１２か月のＤＯＲ率、９３．２％（９５％ＣＩ：７５．４－９８．３）対１４．４％（９５％ＣＩ：１．１－４３．７）；及び１２か月のＯＳ率は９７．１％対７６．９％。

以前の治療ラインが１つある患者は、以前のラインが２つ以上の患者よりも転帰が良好である傾向があった。ＯＲＲ、７０．０％対５０．０％。１２か月のＯＳ率は８６．９％対６０．１％。ただし、１２か月のＤＯＲ率は、前のラインの数に関係なく同様であった（１つの前のライン：７０．５％［９５％ＣＩ：４７．２－８５．０］対２つ以上の前のライン：７２．７％［９５％ＣＩ：４６．３－８７．６］）。

一次治療またはそれらの最後のラインの治療に対して不応性であった患者については、非難治性患者と同様のＯＲＲが観察された（６０．０％対６０．０％）。１２か月のＤＯＲは、難治性の状態に関係なく、最後の治療と同様であった。また、１２か月のＯＳ率は、非難治性の患者で高かった（表３）。

予想どおり、低／低－中間国際予後指数（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＩｎｄｅｘ）（ＩＰＩ）スコアの患者は、中間－高／高スコアの患者よりも良好な転帰を示した。ＯＲＲ、７０．０％対５０．０％；１２か月のＤＯＲ率、８６．５％対５０．４％；及び１２か月のＯＳ率、８７．０％対５９．９％。

ハンスアルゴリズムに基づいて、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ｎ＝３７）の患者で有望な結果が報告され、非ＧＣＢＤＬＢＣＬ（ｎ＝２１）の患者でさらに良好な転帰が得られた：ＯＲＲ、４８．６％対７１．４％；１２か月のＤＯＲ率、５３．５％対８３．１％；及び１２か月のＯＳ率、６５．４％対８４．２％（表３）。単剤レナリドミドがＧＣＢサブグループで歴史的に活性が低いことを考えると（Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２３，４１２７－４１３７，２０１７；Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ２１，１１０７－１２，２０１６；ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ２６，２０１５）これらの結果によってＭＯＲ００２０８とレナリドミドの組み合わせの活性及び相乗効果がより大きなことが示唆される。

全体として、ＭＯＲ００２０８＋ＬＥＮの併用療法とそれに続くＭＯＲ００２０８単剤療法は、Ｒ／ＲＤＬＢＣＬのＡＳＣＴ不適格患者において持続的な反応を示す有望な活動を示している。Ｌ－ＭＩＮＤには、かなりの数の予後不良の患者サブグループが含まれている。これらの危険因子の影響は明らかであるが、これらの患者におけるＭＯＲ００２０８＋ＬＥＮの臨床活性は、特に以前の治療に抵抗性であった患者において有望である。

実施例３：更新されたＭＯＲ００２０８に加えてレナリドミド併用のサブグループ
Ｌ－ＭＩＮＤ研究の患者は、登録時の年齢の中央値が７２歳（範囲４１～８６）であり、治療の前のラインが中央値２（範囲１～４）を受けていた。全ての患者は、試験登録前にＲ－ＣＨＯＰまたは同等の化学免疫療法を受けていた。２人の患者の中央病理学レビューからの追加データの利用可能性に起因して、免疫組織化学及び遺伝子発現プロファイリングによる起源の細胞のベースライン患者特性は、一次分析以来更新された（表４）。ダブルヒット及びトリプルヒットのＤＬＢＣＬの患者がそれぞれ１人いた。

臨床的に注目すべき患者サブグループには、原発性難治性疾患の１５人の患者（１８．５％）、リツキシマブ難治性疾患の３４人の患者（４２．０％）、及び最後の治療に難治性の３６人の患者（４４．４％）が含まれた。最後の治療ラインに抵抗性であったほとんどの患者は、２つの前治療ライン（７１．４％）を受けており、最後の以前のラインには、患者の９４．４％の化学療法及び８０．０％のリツキシマブが含まれていた。難治性サブグループのベースライン特性は、一般に集団全体と同等であった（表４）が、難治性サブグループの患者は、免疫組織化学によって乳酸デヒドロゲナーゼ及び起源の胚中心Ｂ細胞が増加した可能性が高かった。

形質転換リンパ腫の７人の患者の病歴の記録から、及び１人のＢ細胞リンパ腫患者の現在の病状（サイクル１、１日目で進行中）として。難治性のサブグループは重複する可能性がある。第一選択の治療中の進行及び／または第一選択の治療の完了後６か月以内の第一選択の治療またはＰＤに対するＰＤまたはＳＤの反応として定義される原発性難治性疾患。任意のリツキシマブを含む治療ラインの間または完了から６か月以内に、任意のリツキシマブを含むレジメンまたはＰＤに対するＰＤまたはＳＤとして定義されるリツキシマブ－不応性。試験登録前に最近施された治療に対するＰＤまたはＳＤとして定義される最後の治療－不応性。

病歴及び中枢性病理診断に基づいて、８人の患者が低悪性度リンパ腫の形質転換から生じたＤＬＢＣＬを有し、それぞれ１人の患者がダブルヒット及びトリプルヒットリンパ腫を有していた。形質転換リンパ腫の８人の患者のうち、４人はＰＲを経験し、３人はＣＲを経験した。ダブルヒットリンパ腫（ＭＹＣ及びＢＣＬ２転座）の患者は、Ｌ－ＭＩＮＤ（Ｒ－デキサメタゾン－シタラビン－シスプラチン）の前の最後の治療ラインに抵抗性であり、ＰＲを達成した。トリプルヒットリンパ腫（ＭＹＣ、ＢＣＬ２及びＢＣＬ６転座）の患者は、以前にＲ－ＣＨＯＰに反応して４．５か月間ＣＲを経験し、再発の１か月後にタファシタマブに加えてレナリドミドを開始した。この患者は、Ｌ－ＭＩＮＤでＣＲを経験し、３０か月を超えて寛解を持続した。これら全ての患者のスイマープロットを図２に示す。全体として、ダブルヒット及びトリプルヒットリンパ腫の２人の患者、及び形質転換リンパ腫の８人の患者のうち７人が治療に反応した。

Claims

血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドの治療的組み合わせを含む医薬組成物であって、前記治療は、前記患者の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長する、前記医薬組成物。
血液癌患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＣＤ１９抗体は、レナリドミドと組み合わせて投与され、前記治療は、前記患者の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長する、前記医薬組成物。
血液癌患者の治療に使用するためのレナリドミドを含む医薬組成物であって、レナリドミドは、抗ＣＤ１９抗体と組み合わせて投与され、前記治療は、前記患者の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長する、前記医薬組成物。
前記血液癌患者が１つのラインの以前の治療を受けており、１２か月の全生存率が８０％以上である、血液癌患者の治療に使用するための請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１２か月の無増悪生存期間が５５％以上である血液癌患者の治療に使用するための請求項４に記載の医薬組成物。
前記血液癌患者が２つ以上のラインの以前の治療を受けており、１２か月の全生存率が５５％以上である、血液癌患者の治療に使用するための請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１２か月の無増悪生存が３５％以上である血液癌患者の治療に使用するための請求項６に記載の医薬組成物。
前記血液癌患者が、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫の群から選択される非ホジキンリンパ腫を有する、血液癌患者の治療に使用するための先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記血液癌患者が胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、１２か月の全生存率が６０％以上である、血液癌患者の治療に使用するための請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１２か月の無増悪生存が３５％以上である血液癌患者の治療に使用するための請求項９に記載の医薬組成物。
前記血液癌患者が非胚中心Ｂ細胞型（非ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有し、１２か月の全生存率が８０％以上である、血液癌患者の治療に使用するための請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１２か月の無増悪生存が７０％以上である血液癌患者の治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む、血液癌患者の治療における使用のための請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
血液癌患者の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記抗ＣＤ１９抗体が以下の配列の可変重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
及び以下の配列の可変軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）、を含む、前記医薬組成物。
血液癌患者の治療における使用のための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記抗ＣＤ１９抗体が以下の配列を有する重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
及び以下の配列を有する軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）、を含む、前記医薬組成物。
前記抗ＣＤ１９抗体が、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇの量で少なくとも隔週で投与され、レナリドミドが２５ｍｇという量で毎日投与される、先行請求項のいずれか１項に従って使用するための先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。