KR20220088829A

KR20220088829A - 류마티스 관절염의 진단 및 치료 방법

Info

Publication number: KR20220088829A
Application number: KR1020217037954A
Authority: KR
Inventors: 모쉬 이. 질버스타인; 아니타 보야파티; 제롬 엠시히드
Original assignee: 사노피 바이오테크놀로지; 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.; 모쉬 이. 질버스타인
Priority date: 2019-04-24
Filing date: 2020-04-24
Publication date: 2022-06-28
Also published as: CN114651010A; US20200405851A1; WO2020219960A1; IL287263A; EP3959240A1; CA3137909A1; BR112021021077A2; SG11202111742QA; MA55760A; CO2021015660A2; AU2020261431A1; MX2021012969A; TW202106712A; JP2022545312A

Abstract

본 개시는 특정 바이오마커의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 항-IL6 수용체 항체의 용도에 관한 것이다.

Description

류마티스 관절염의 진단 및 치료 방법

관련 출원

본 출원은 각각의 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 2019년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/837,793호; 및 2020년 2월 27일에 출원된 유럽 출원 제20305193.3호의 이익을 주장한다.

분야

본 개시는 대상체에게 항-IL6 수용체 항체를 투여함으로써 특정 바이오마커의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 분야에 관한 것이다.

류마티스 관절염(RA)이 있는 환자에게는 만성 염증으로 인해 활액 관절에 뼈와 연골 손상이 발생하는데, 이는 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 같은 친염증성 사이토카인에 의해 매개된다. RA에서, 순환 사이토카인 농도의 상승은 뼈-흡수 인자(예를 들어, 핵 인자-κB리간드의 수용체 활성화제[RANKL]) 및 관절-파괴 단백질(예를 들어, 매트릭스 메탈로프로테이나제)을 통해 파골세포의 자극으로 이어지는 신호전달 캐스케이드의 활성화를 통해 뼈와 연골 파괴를 촉발시킨다. 기본적인 관절 손상은 신체 기능의 장기적인 손상으로 이어진다.

IL-6은 염증, 대사, 신경 및 재생 과정에서 역할을 하는 다면발현성 사이토카인이다. IL-6은, 이의 작용 범위를 확장하고, 급성기 반응, 골다공증, 피로, 우울, 빈혈 및 심혈관(CV) 질환을 포함하여 RA와 일반적으로 관련된 전신 징후 및 동반이환에 기여하는, 고전적(시스) 및 트랜스-신호전달인 두 가지 별개의 메카니즘을 통해 작용한다. RA가 있는 환자에서는 건강한 개체에 비해 심근 경색 및 뇌졸중을 포함하여 CV 사건의 위험이 증가한다. 친염증성 사이토카인은 내피 기능장애 및 구조적 혈관 이상을 촉진하고 지질 수준의 변화, 인슐린 내성, 및 산화 스트레스를 포함하는 다른 CV 위험 인자를 유도하는 것으로 이해된다. 또한, 염증과 혈전증 둘 모두에 관여하는 CV 위험의 바이오마커인 지질단백질(a) (Lp[a])의 유의하게 상승된 수준이, 건강한 대조군과 비교하여 RA가 있는 환자에서 관찰되었다.

사릴루맙은 막-결합 및 가용성 IL-6 수용체-α를 결합하여 IL-6 신호전달을 억제하는 인간 단클론성 항체이다. 이는 단일요법으로서 및 통상적인 합성 질환-개질 항-류마티스 약물(csDMARD)과 조합되어 중등도 내지 중증의 활성 RA가 있는 성인의 치료를 위해 승인되었다. 사릴루맙으로 RA를 치료할 때 보다 우수한 효능을 나타내는 환자 집단을 정의하여 이들에게 약물을 더 빨리 투여할 필요가 있다.

본 개시는, 특히, 항-인터루킨 6 수용체(IL-6R) 항체, 예컨대, SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체(예를 들어, 사릴루맙)를 이용한 치료에 반응하는 경향이 있는 대상체를 식별하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)보다 IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)에 반응하는 더 높은 경향을 갖는 것으로 대상체를 식별한다. 본 개시는 IL-6R 항체의 투여에 반응하는 경향을 갖는 것으로 대상체를 식별하는, 특정 바이오마커의 수준을 갖는 대상체에서 RA를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

일 양태에서, 27.9 mg/L 초과의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시 양태에서, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다. 일부 실시 양태에서, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 37.6 mg/L 이상의 CRP의 혈청 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 65.1 mg/L 이상의 CRP의 혈청 농도를 갖는다.

일부 실시 양태에서, 27.9 mg/L 초과의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, CRP의 혈청 농도는 대상체에서 65.1 mg/L 미만이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성한다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수 또는 조조 강직 VAS의 개선을 달성한다.

본 개시는 6.9 mg/L 초과 및 13.1 mg/L 미만의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 6.9 mg/L 초과 및 13.1 mg/L 미만의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - RE 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성한다.

본 개시는 105.2 ng/mL 초과의 혈청 아밀로이드 A(SAA)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 256.0 ng/mL 미만의 SAA의 혈청 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다. 일부 실시 양태에서, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 174.9 ng/mL 이상의 SAA의 혈청 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 256.0 ng/mL 이상의 SAA의 혈청 농도를 갖는다.

일부 실시 양태에서, 105.2 ng/mL 초과의 혈청 아밀로이드 A(SAA)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 256.0 ng/mL 미만의 SAA의 혈청 농도를 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, ACR50 또는 ACR70을 달성한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성한다.

본 개시는 11.83 ng/mL 초과 및 30.08 ng/mL 미만의 SAA의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 11.83 ng/mL 초과 및 30.08 ng/mL 미만의 혈청 아밀로이드 A(SAA)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI의 개선을 달성한다.

본 개시는 77.0 ng/mL 초과의 매트릭스 메탈로프로테이나제-3(MMP-3)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 99.9 ng/mL 이상의 MMP-3의 혈청 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 154.3 ng/mL 이상의 MMP-3의 혈청 농도를 갖는다.

일부 실시 양태에서, 77.0 ng/mL 초과의 매트릭스 메탈로프로테이나제-3(MMP-3)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, MMP-3의 혈청 농도는 대상체에서 154.3 ng/mL 미만이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성한다.

본 개시는 35.5 ng/mL 초과 및 54.1 ng/mL 미만의 MMP-3의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 35.5 ng/mL 초과 및 54.1 ng/mL 미만의 매트릭스 메탈로프로테이나제-3(MMP-3)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 통증 VAS의 개선을 달성한다.

본 개시는 180.8 pg/mL 초과의 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13(CXCL13)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 236.8 pg/mL 이상의 CXCL13의 혈청 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 323.9 pg/mL 이상의 CXCL13의 혈청 농도를 갖는다.

일부 실시 양태에서, 180.8 pg/mL 초과의 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13(CXCL13)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, CXCL3의 혈청 농도는 대상체에서 323.9 pg/mL 미만이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI, SF-36 - PCS 점수 또는 SF-36 - PF 도메인의 개선을 달성한다.

본 개시는 98.2 pg/mL 초과 및 130.6 pg/ml 미만의 CXCL13의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 98.2 pg/mL 초과 및 130.6 pg/ml 미만의 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13(CXCL13)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

본 개시는 43.9 ng/mL 초과의 헵시딘의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 62.4 ng/mL 이상의 헵시딘의 혈청 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 77 ng/mL 이상의 헵시딘의 혈청 농도를 갖는다.

일부 실시 양태에서, 62.4 ng/mL 초과의 헵시딘의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, 헵시딘의 혈청 농도는 대상체에서 77 ng/mL 미만이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성한다.

본 개시는 17 ng/mL 초과 및 28.9 ng/ml 미만의 헵시딘의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 17 ng/mL 초과 및 28.9 ng/ml 미만의 헵시딘의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

본 개시는 72.0 pg/mL 미만의 CXCL13의 혈청 농도 및 212.1 ng/mL 미만의 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 72.0 pg/mL 미만의 케모카인 CXCL13의 혈청 농도 및 212.1 ng/mL 미만의 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, CXCL3의 혈청 농도는 대상체에서 52.4 pg/mL 초과이다. 일부 실시 양태에서, sICAM1의 혈청 농도는 대상체에서 179.7 ng/mL 초과이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성한다.

본 개시는 180.8 pg/mL 초과의 CXCL13의 혈청 농도 및 313.7 ng/mL 초과의 sICAM-1의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 항-IL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

일부 실시 양태에서, 180.8 pg/mL 초과의 케모카인 CXCL13의 혈청 농도 및 313.7 ng/mL 초과의 sICAM-1의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여된다.

일부 실시 양태에서, CXCL3의 혈청 농도는 대상체에서 323.9 pg/mL 미만이다. 일부 실시 양태에서, sICAM-1의 혈청 농도는 대상체에서 380.0 ng/mL 미만이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성한다. 상기 제공된 임의의 방법의 일부 실시 양태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 항체는 사전충전 시린지 또는 자동-주사기를 이용하여 투여된다.

일부 실시 양태에서, 항체는 약 21 mM의 히스티딘, 약 45 mM의 아르기닌, 약 0.2% (w/v)의 폴리소르베이트 20, 및 약 5% (w/v)의 수크로스를 함유하는 약 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 용액은 적어도 약 130 mg/mL의 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 용액은 약 131.6 mg/mL의 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 용액은 약 175 mg/mL의 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이다. 일부 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다. 일부 실시 양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 메토트렉세이트를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6 mg 내지 25 mg으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖고, 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌었다. 일부 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다. 일부 실시 양태에서, 항체는 대상체에게 격주로 1회 150 mg으로 피하로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 항체는 대상체에게 격주로 1회 200 mg으로 피하로 투여된다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CRP의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 27.9 mg/L, 37.6 mg/L, 또는 65.1 mg/L 초과의 CRP의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 65.1 mg/L 미만의 CRP의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - RE 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CRP의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 6.9 mg/L 초과 및 13.1 mg/L 미만의 CRP의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - RE 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 SAA의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 105.2 ng/mL, 174.9 ng/mL, 또는 256 ng/mL 초과 및 256.0 ng/mL 미만의 SAA의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, ACR50 또는 ACR70을 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 SAA의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 11.83 ng/mL 초과 및 30.08 ng/mL 미만의 SAA의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 MMP-3의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 77.0 ng/mL, 99.9 ng/mL, 또는 154.3 ng/mL 초과의 MMP-3의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 154.3 ng/mL 미만의 MMP-3의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 MMP-3의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 35.5 ng/mL 초과 및 54.1 ng/mL 미만의 MMP-3의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 통증 VAS의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CXCL13의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 98.2 pg/mL, 116.4 pg/mL, 130.6 pg/mL, 180.8 pg/mL, 236.8 pg/mL, 또는 323.9 pg/mL 초과의 CXCL13의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 323.9 pg/mL 미만의 CXCL3의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI, SF-36 - PCS 점수 또는 SF-36 - PF 도메인의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 헵시딘의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 17 ng/mL, 23 ng/mL, 28.9 ng/mL, 43.9 ng/mL, 62.4 ng/mL, 또는 77 ng/mL 초과의 헵시딘의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CXCL13의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 72.0 pg/mL 미만의 CXCL13의 농도 및 212.1 ng/mL 미만의 sICAM-1의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 52.4 pg/mL 초과인 CXCL3의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 179.7 ng/mL 초과인 sICAM1의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성하는 증가된 경향을 갖는다.

본 개시는 류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CXCL13의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 180.8 pg/mL 초과의 CXCL13의 농도 및 313.7 ng/mL 초과의 sICAM-1의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙)에 비해 항-IL-6R 항체(예컨대, 사릴루맙)를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는다.

일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 323.9 pg/mL 미만의 CXCL3의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 380.0 ng/mL 미만의 sICAM-1의 농도를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성하는 증가된 경향을 갖는다. 류마티스 관절염이 있는 대상체가 상술된 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법의 일부 실시 양태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이다. 일부 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖고, 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌었다. 일부 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다.

일부 실시 양태에서, 혈청 샘플은 대상체의 말초 혈액으로부터 수득된다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 압통 관절을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 10개, 15개, 20개, 25개, 또는 30개의 압통 관절을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 5개 내지 10개, 10개 내지 15개, 15개 내지 20개 또는 10개 내지 20개의 압통 관절을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 종창 관절을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 10개, 15개, 20개, 25개, 또는 30개의 종창 관절을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 5개 내지 10개, 10개 내지 15개, 15개 내지 20개 또는 10개 내지 20개의 종창 관절을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 관절에 관절 미란을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 1개 내지 5개, 5개 내지 10개, 1개 내지 10개, 10개 내지 15개, 또는 1개 내지 15개의 관절에 관절 미란을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의, 28개 관절을 사용한 질환 활성도 점수(DAS28)를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 5의 DAS28 점수를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 6의 DAS28 점수를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 7의 DAS28 점수를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 8의 DAS28 점수를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 9의 DAS28 점수를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 10의 DAS28 점수를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 5 내지 10의 DAS28 점수를 갖는다.

도 1은 기준선 바이오마커와 혈액학 파라미터 사이의 상관관계를 도시한 것이다. CRP: C-반응성 단백질; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; Lp(a): 지질단백질(a); MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; OPG: 오스테오프로테게린; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제; SAA: 혈청 아밀로이드 A; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자 1; TIBC: 총 철분-결합능.
도 2는 제24주까지 바이오마커의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화를 도시한 것이다. (도 2a 및 도 2b) 급성기 반응(CRP 및 SAA) 및 (도 2c) 골 재형성(P1NP)의 바이오마커의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화. *보정 P < 0.05; **아달리무맙 대비 보정 P < 0.01; ***아달리무맙 대비(벤자민-호치버그 과정(Benjamini-Hochberg procedure)) 보정 P < 0.0001. CRP: C-반응성 단백질; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; q2w: 2주마다; SAA: 혈청 아밀로이드 A.
도 3은 제24주까지 바이오마커의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화를 도시한 것이다. (도 3a 내지 도 3c) 골 재형성(OC, 총 RANKL 및 OPG), (도 3d) 활액 염증(MMP-3)의 바이오마커의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화. *보정 P < 0.05; **아달리무맙 대비 보정 P < 0.01; ***아달리무맙 대비(벤자민-호치버그 과정) 보정 P < 0.0001. MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; OC: 오스테오칼신; OPG: 오스테오프로테게린; q2w: 2주마다; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제.
도 4는 제24주까지 기준선 CXCL13 및 sICAM-1로부터의 중앙값 백분율 변화를 도시한 것이다. ***아달리무맙 대비(벤자민-호치버그 과정) 보정 P < 0.0001. CXCL13: 케모카인(C X-C 모티프) 리간드 13; Q: 사분위; q2w: 2주마다; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자-1.
도 5는 치료 2주 후 만성 질환성 빈혈의 바이오마커의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화를 도시한 것이다. 치료 2주 후 (도 5a) 헵시딘, (도 5b) 철분, (도 5c) 페리틴 및 (도 5d) TIBC의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화. ***아달리무맙 대비(벤자민-호치버그 과정) 보정 P < 0.0001. **아달리무맙 대비(벤자민-호치버그 과정) 보정 P < 0.01. Q: 사분위; q2w: 2주마다; TIBC: 총 철분-결합능.
도 6은 (도 6a) 제24주까지 죽상혈전증(Lp[a])의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화 및 (도 6b) 제24주에 바이오마커 값이 공칭 기준 범위로 복구된 환자의 비율을 도시한 것이다. 도 6a에서, *보정 P < 0.05; **아달리무맙 대비 보정 P < 0.01; ***아달리무맙 대비(벤자민-호치버그 과정) 보정 P < 0.0001. 도 6b는 제24주에 기준 범위 내로 정규화된 기준선에서 기준 범위를 초과하는 바이오마커 혈청 농도를 갖는 환자의 비율이다. ***아달리무맙 대비(χ2검정) 비보정 P < 0.0001. CRP: C-반응성 단백질; Lp(a): 지질단백질(a); OC: 오스테오칼신; OPG: 오스테오프로테게린; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; q2w: 2주마다; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제; SAA: 혈청 아밀로이드 A.
도 7은 (도 7a) 기준선 바이오마커 삼분위별 제24주에서의 효능 종점 달성에 대한 교차비 및 (도 7b) 기준선 바이오마커 삼분위별 제24주에서의 환자 보고 결과(PRO)의 기준선으로부터의 변화를 도시한 것이다. 도 7a는 기준선 바이오마커 삼분위별 제24주에서의 ACR20, ACR50 및 DAS28-CRP <3.2 반응의 달성에 대한 교차비(사릴루맙 vs 아달리무맙)이다. *저 삼분위 대비 공칭 치료별 바이오마커 상호작용. 저, 중 및 고 하위군은 전체 치료군에서 바이오마커 삼분위 값을 기준으로 한다(삼분위 범위에 대하여 표 1 참조). ACR20/50: 미국 류마티스 학회 20/50% 개선 기준; CI: 신뢰 구간; DAS28-CRP: C-반응성 단백질을 사용한 질환 활성도 점수(28개 관절); MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; NS: 5%에서 유의성 없음; SAA: 혈청 아밀로이드 A. 도 7b는 HAQ-DI(상단) 및 통증 VAS(하단)에서 기준선 바이오마커 삼분위별 제24주에서의 사릴루맙과 아달리무맙 사이의 기준선으로부터의 변화의 LS 평균 차이이다. *저 삼분위 대비 공칭 치료별 바이오마커 상호작용. 저, 중 및 고 하위군은 전체 치료군에서 바이오마커 삼분위 값을 기준으로 한다(삼분위 범위에 대하여 표 1 참조). CI: 신뢰 구간; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; HAQ-DI: 건강 평가 설문지-장애 지수; LS: 최소 제곱; MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; NS: 5%에서 유의성 없음; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; SAA: 혈청 아밀로이드 A; VAS: 시각 아날로그 척도.
도 8은 CXCL13과 sICAM-1의 차등 조합으로 제24주에서의 ACR50 반응 및 상응하는 OR을 도시한 것이다. *공칭 P < 0.05. 95% CI으로 나타낸 OR. ACR50: 미국 류마티스 학회 50% 개선 기준; CI: 신뢰 구간; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; OR: 교차비; q2w: 2주마다; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자-1.

본 개시는 MMP-3, SAA, 헵시딘, CXCL13, sICAM-1, 및 CRP를 포함하는 여러 바이오마커가 사릴루맙 치료에 대해 임상 효능 및 개별 예측 반응과 관련이 있었다는 증거를 제공한다. 예를 들어, 사릴루맙을 제공받은 최고 기준선 농도의 SAA를 갖는 환자는 저 삼분위에서의 환자와 비교하여 아달리무맙보다 ACR20/50/70 또는 DAS28-CRP <3.2 반응을 달성할 가능성이 더 높았다: ACR20 (OR [95% CI] 5.5 [2.1, 14.5]); ACR50 (5.4 [2.2, 13.2]); ACR70 (5.7 [1.8, 18.4]); DAS28-CRP <3.2 (6.1 [2.3, 15.7]). SAA는 ACR20 및 DAS28-CRP <3.2 반응만을 예측한 고 MMP-3 및 CRP와 비교하여 일관성 있게 예측되었다(표 5). 골 재형성, 활액 림프구 및 골수 세포 침윤 및 염증성 빈혈과 관련된 바이오마커의 기준선 수준은, ACR20 반응과 관련된 헵시딘 및 CXCL13을 제외하고, 제24주에 효능을 예측하지 못했다.

순환 바이오마커에 대한 치료의 약력학적 효과를 분석한 결과, 사릴루맙 치료는 아달리무맙과 비교하여 급성기 반응, 골 흡수, 활액 염증 및 CV 위험의 바이오마커를 감소시킨 것으로 밝혀졌다. 이들 효과는 일반적으로 초기에 관찰되었으며, 제24주까지 지속되었다. 이는 특히 CRP로 입증되었으며, 이전 관찰과 일치한다. 또한, 아달리무맙 단일요법에 비해 사릴루맙으로 치료된 환자는 더 큰 비율로 급성기 반응의 바이오마커(CRP 및 SAA)에 대하여 가장 큰 제24주에 혈청 바이오마커의 정규화를 입증하였다.

본원에 제공된 바와 같이, SAA와 CRP 둘 모두는 기준선에서 DAS28-CRP와 강한 상관관계가 있었다(공칭 P < 0.0001). 그러나, 기준선 바이오마커와 PRO 간에는 상관관계가 관찰되지 않았다. 아달리무맙-치료 환자에서 제24주에 임상 효능과 여러 바이오마커의 감소가 관련이 있었지만; 이들 관련성은 사릴루맙 군에서는 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 IL-6 수용체 차단이, TNF 억제제와 대조적으로, 질환 활성에 대한 이의 효과와 무관하게 이들 바이오마커의 생성에 직접적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다.

고수준의 CRP, SAA, MMP-3, CXCL13 및 sICAM-1은 사릴루맙에 대한 ACR20 반응을 예측하였다. 이들 마커는 여러 환자 보고 결과(PRO)의 변화와 관련이 있었다. 높은 기준선 수준의 SAA 및 MMP-3은 또한 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 PCS 및 MCS 점수, 조조 강직 VAS 및 RAID 점수를 포함하여 여러 PRO의 개선과 관련이 있었다.

C-반응성 단백질(CRP)(진뱅크 참조: NP_001315986.1)

이러한 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 펜탁신 패밀리에 속한다. 이는 외래 병원체 및 숙주의 손상된 세포를 인식하고 혈액에서 체액 및 세포 이펙터 시스템과 상호작용함으로써 이들의 제거를 개시하는 이의 능력을 기초로 한 여러 숙주 방어 관련 기능에 관여한다. 결과적으로, 혈장내 이러한 단백질의 수준은 조직 손상, 감염 또는 기타 염증 자극에 대해 급성기 반응 동안 크게 증가한다.

특정 실시 양태에서, CRP의 혈청 농도는 저 삼분위 환자에서 1.0 mg/l 내지 3.4 mg/l, 중 삼분위 환자에서 6.9 mg/l 내지 13.1 mg/l 및 고 삼분위 환자에서 27.9 mg/l 내지 65.1 mg/l의 범위인 경향이 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 CRP 농도가 고 삼분위에 있는 환자는 IL-6 수용체 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수, 또는 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수 또는 조조 강직 VAS의 개선을 달성할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 CRP가 중 삼분위에 있는 환자는 IL-6 수용체 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성할 수 있다.

일부 실시 양태에서, CRP의 핵산 및 아미노산 서열은 하기에 제공된다.

CRP 전사 변이체 2 cDNA 서열(진뱅크 참조: NP_001315986.1):

주의: CRP 전사 변이체 2는 변이체 1과 비교하여 3' UTR에서 인트론을 보유한다. 변이체 1과 변이체 2 둘 모두는 동일한 이소형을 인코딩한다.

CRP 펩티드 서열:

CRP 게놈 DNA 서열(진뱅크 참조: NG_013007.1):

매트릭스 메탈로펩티다제 3(MMP-3)(진뱅크 참조: EAW67032.1)

매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 패밀리의 단백질은 배발달, 생식, 및 조직 재형성과 같은 정상 생리학적 과정에서뿐만 아니라 관절염 및 전이와 같은 질환 과정에서 세포외 기질의 파괴에 관여한다. 대부분의 MMP는 세포외 프로테이나제에 의해 절단될 때 활성화되는 불활성 전구단백질로서 분비된다. 이러한 유전자는 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐 III, IV, IX, 및 X, 및 연골 프로테오글리칸을 분해하는 효소를 인코딩한다. 효소는 상처 복구, 죽상동맥경화증의 진행 및 종양 개시에 관여하는 것으로 사료된다. 유전자는 염색체 11q22.3에 국소화되는 MMP 유전자 클러스터의 일부이다.

특정 실시 양태에서, MMP-3의 혈청 농도는 저 삼분위 환자에서 10.3 ng/ml 내지 20.8 ng/ml, 중 삼분위 환자에서 35.5 ng/ml 내지 54.1 ng/ml, 및 고 삼분위 환자에서 77.0 ng/ml 내지 154.3 ng/ml의 범위인 경향이 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 MMP-3 농도가 고 삼분위에 있는 환자는 IL-6 수용체 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수, 또는 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수 또는 조조 강직 VAS의 개선을 달성할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 MMP-3 농도가 중 삼분위에 있는 환자는 IL-6 수용체 항체를 이용한 24주 치료 후 통증 VAS의 개선을 달성할 수 있다.

특정 실시 양태에서, MMP-3의 핵산 및 아미노산 서열은 하기에 제공된다.

MMP-3 펩티드 서열:

MMP-3 cDNA 서열:

MMP-3 mRNA 서열(진뱅크 참조: NM_002422.5):

C-X-C 모티프 케모카인 리간드 13(CXCL13)(진뱅크 참조: NP_006410.1)

독립적으로 클로닝되고 Angie로 명명된 B 림프구 화학유인물질은 비장, 림프절, 및 페이에르판의 여포에서 강하게 발현되는 항균 펩티드 및 CXC 케모카인이다. 이는 언뜻 보기에 버킷 림프종 수용체 1(BLR-1)을 발현하는 세포로의 칼슘 유입 및 이의 화학주성을 자극함으로써 B 림프구(T 세포 및 대식세포에 비해)의 이동을 우선적으로 촉진한다. 따라서, 이는 B 림프구를 여포로 귀환시키는 기능을 할 수 있다.

특정 실시 양태에서, CXCL13의 혈청 농도는 저 삼분위 환자에서 52.4 pg/ml 내지 72.0 pg/ml, 중 삼분위 환자에서 98.2 pg/ml 내지 130.6 pg/ml, 및 고 삼분위 환자에서 180.8 pg/ml 내지 323.9 pg/ml의 범위인 경향이 있다.

특정 실시 양태에서, 혈청 CXCL13 농도가 고 삼분위에 있는 환자는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, 또는 HAQ-DI, SF-36 - PCS 점수 또는 SF-36 - PF 도메인의 개선을 달성할 수 있다.

특정 실시 양태에서, CXCL13의 핵산 및 아미노산 서열은 하기에 제공된다.

CXCL13 펩티드 서열(진뱅크 참조: NP_006410.1):

CXCL13 cDNA 서열(진뱅크 참조: NP_006410.1):

CXCL13 게놈 DNA 서열(진뱅크 참조: NM_006419.2):

혈청 아밀로이드 A(SAA)(진뱅크 참조: AAB24060.1)

이러한 유전자는 아포지질단백질의 혈청 아밀로이드 A 패밀리의 구성원을 인코딩한다. 인코딩된 프레프로단백질은 성숙 단백질을 생성하도록 단백질가수분해 처리된다. 이러한 단백질은 염증 및 조직 손상에 반응하여 고도 발현되는 주요 급성기 단백질이다. 이러한 단백질은 또한 HDL 대사와 콜레스테롤 항상성에 중요한 역할을 한다. 고수준의 이러한 단백질은 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 알츠하이머병 및 크론병을 포함하는 만성 염증성 질환과 관련이 있다. 이러한 단백질은 또한 특정 종양에 대한 잠재적인 바이오마커일 수 있다. 대체 스플라이싱은 동일한 단백질을 인코딩하는 다중 전사 변이체를 생성한다. 이러한 유전자의 위유전자는 염색체 11에서 확인된다.

특정 실시 양태에서, SAA의 혈청 농도는 저 삼분위 환자에서 2192.7 ng/l 내지 5346.4 ng/l의 범위, 중 삼분위 환자에서 11832.0 ng/l 내지 30082.0 ng/l, 및 고 삼분위 환자에서 105200.0 ng/l 내지 256000.0 ng/l의 범위인 경향이 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 SAA 농도가 고 삼분위에 있는 환자는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, ACR50 또는 ACR70, 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수, 또는 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 SAA 농도가 중 삼분위에 있는 환자는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI의 개선을 달성할 수 있다.

특정 실시 양태에서, SAA의 핵산 및 아미노산 서열은 하기에 제공된다.

혈청 아밀로이드 A 펩티드 서열(진뱅크 참조: AAB24060.1):

혈청 아밀로이드 A cDNA 서열(진뱅크 참조: AAB24060.1):

혈청 아밀로이드 A mRNA 서열(진뱅크 참조: M81349.1):

가용성 세포간 부착 분자-1(sICAM-1)(진뱅크 참조: NP_000192.2):

모든 ICAM 단백질은 I형 막관통 당단백질로서, 2개 내지 9개의 면역글로불린-유사 C2-형 도메인을 함유하고, 백혈구 부착 LFA-1 단백질에 결합한다. 이러한 단백질은 LFA-1-의존성 세포 부착을 차단함으로써 림프구 재순환에 역할을 할 수 있다. 이는 항원-특이적 면역 반응, NK-세포 매개 제거, 림프구 재순환에 중요한 부착 상호작용, 및 면역 반응 및 감시에 중요한 기타 세포 상호작용을 매개한다. 동일한 단백질을 인코딩하는 여러 전사 변이체가 이러한 유전자에서 발견되었다.

sICAM-1의 혈청 농도는 저 삼분위 환자에서 179.7 ng/ml 내지 212.1 ng/ml, 중 삼분위 환자에서 239.7 ng/ml 내지 272.3 ng/ml, 및 고 삼분위 환자에서 313.7 ng/ml 내지 380.0 ng/ml의 범위인 경향이 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 CXCL13 농도가 저 삼분위에 있고 sICAM-1 농도가 저 삼분위에 있는 환자는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 혈청 CXCL13 농도가 고 삼분위에 있고 sICAM-1 농도가 고 삼분위에 있는 환자는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성할 수 있다.

특정 실시 양태에서, sICAM-1의 핵산 및 아미노산 서열은 하기에 제공된다.

sICAM-1 펩티드 서열(진뱅크 참조: NP_000192.2):

sICAM-1 cDNA 서열(진뱅크 참조: NP_000192.2):

sICAM-1 mRNA 서열(진뱅크 참조: NM_000201.3)

통증 VAS

통증에 대한 시각 아날로그 척도(VAS)는 류마티스 질환이 있는 집단을 포함하여 다양한 성인 집단에서 널리 사용되어 온 통증 강도의 1차원 척도이다. 통증 VAS는 가로선(HVAS) 또는 세로선(VVAS)으로 구성된 연속 척도로서, 일반적으로 길이가 10센티미터(100 mm)이고, 각 증상 극한에 대해 하나씩 2개의 언어적 설명어로 고정된다. 통증 강도의 경우, 척도는 가장 일반적으로 "통증 없음"(0점)과 "최악의 통증" 또는 "상상 가능한 가장 나쁜 통증"(100점[100-mm 척도])로 고정된다. 선호되는 수치 부근에 점수가 몰리는 것을 방지하기 위해, 중간 지점에서는 숫자 또는 언어 설명어가 권장되지 않는다.

환자 종합 VAS

질환 활성의 환자 종합 평가는 류마티스 관절염(RA)에서 질환 활성의 다양한 척도의 중요한 구성요소이다. 본 발명자들의 목적은 정량적인 다변수 데이터 축소 접근법을 이용하여 환자 종합 평가를 유도하는 기본적인 잠재적 특성을 확인하는 것이었다. 특정 실시 양태에서, 환자는 "당신의 질환이 당신에게 영향을 미치는 모든 방식을 고려할 때, 당신은 지난주에 얼마나 잘 지냈습니까?"라는 질의에 답함으로써 시각 아날로그 척도(VAS)에 대한 이들의 종합 평가에 등급을 매긴다. 따라서, 환자 종합은 환자의 관점에서 질환을 평가할 뿐만 아니라 RA 이외에도 환자에게 영향을 미치는 다양한 요인들을 포함한다.

조조 강직 VAS

환자들은 기상 시 관절 강직이 있었는지(네 또는 아니오) 질문을 받았고; 네라고 답한 환자들은 중증도 척도(100-mm 시각 아날로그 척도 [VAS], 여기서 0 = 전혀 심하지 않음 및 100 = 매우 심함) 전체에 걸쳐 세로선을 표시함으로써 조조 강직의 중증도를 나타내도록 요청받았다. 이 환자들은 또한 관절의 조조 강직이 진정되는 시간을 기록하도록 요청받았고; 조조 강직의 지속 시간은 이 시간을 기상 시간으로부터 뺌으로써 계산되었다. 환자들은 또한 100-mm VAS(여기서, 0 = 통증 없음 및 100 = 매우 심한 통증)에 선을 표시함으로써 기상 시 통증의 강도를 기록하도록 요청받았다.

항-IL-6R 항체

본 개시는 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "hIL-6R"은 인간 인터루킨-6(IL-6)과 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체를 의미한다. 특정 실시 양태에서, 환자에 투여되는 항체는 hIL-6R의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호-연결되는 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 그의 다량체(예를 들어, IgM)를 의미하고자 한 것이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카복시 말단까지 다음과 같은 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 실시 양태에서, 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식세포 계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 둘 이상의 CDR의 병행 분석을 기준으로 정의될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어, 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연 발생적인, 효소적으로 획득할 수 있는, 합성의, 또는 유전자 공학에 의해 생성된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로 항체 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해적 절단(proteolytic digestion) 또는 재조합 유전 공학 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 것 등에 의해 시퀀싱 및 조작될 수 있다.

항원 결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 속박(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 엔지니어링된 분자, 예컨대 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-그래프팅된 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 및 2가 나노바디), 소형 모듈형 면역약제(SMIP) 및 샤크(shark) 가변 IgNAR 도메인이 본원에 사용된 표현 "항원 결합 단편" 내에 또한 포함된다.

항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 그와 인 프레임(in frame)으로 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 가지는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체형 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.

특정 실시 양태에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 위에 열거된 예시적인 구성들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인들 사이의 가요성 또는 반가요성 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 게다가, 다양한 실시 양태에서, 항체의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체형 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 호모-이량체 또는 헤테로-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.

전체 항체 분자와 같이, 항원 결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적인 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서, 각각의 가변 도메인은 개별 항원 또는 동일한 항원 위의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 예시적인 이중특이성 항체 형식을 포함하는 임의의 다중특이성 항체 형식은 본 기술분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 항-IL-6R 항체의 항원 결합 단편과 관련하여 사용하는 데 적합하게 될 수 있다.

항체의 불변 영역은 상보체를 고정하고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체가 세포 독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부를 기초로 하여, 항체의 아이소타입이 선택될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가지고 있는 항체를 포함하고자 한 것이다. 그럼에도 불구하고, 다양한 실시 양태에서, 본 개시에서의 특징적인 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 일부 실시 양태에서 CDR3에서 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식세포 계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체를 포함하고자 한 것이 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 인간 항체, 예컨대, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래에서 추가로 설명됨), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자 이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조, 이는 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함됨) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 포함하고자 한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 실시 양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 이식 유전자를 가진 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식세포 계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식세포 계열 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 관련이 있는 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 일 실시 양태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 쇄간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 이량체는 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 구성된 약 75 kDa 내지 80 kDa의 분자가 형성된다. 이들 실시 양태/형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리하기가 극도로 어려웠다.

여러 가지 온전한 IgG 아이소타입에 있어서, 두 번째 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만, 이것으로 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은, 두 번째 형태의 출현을 인간 IgG1 힌지를 이용할 때 전형적으로 관찰된 수준까지 상당히 줄일 수 있다(전체 내용이 참조로 포함되는 문헌[Angal et al., (1993) Molecular Immunology 30:105]). 다양한 실시 양태에서 본 개시는 예를 들어 생성에 있어서 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키기에 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에서의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "단리된 항체"는 확인되고, 그의 천연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 천연적으로 존재하거나, 천연적으로 생성된 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터, 또는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 다양한 실시 양태에서, 단리된 항체는 재조합 세포 내의 원위치의 항체를 또한 포함한다. 다른 실시 양태에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계가 가해진 항체이다. 다양한 실시 양태에서, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

용어 "특이적으로 결합하는" 등은 생리 조건 하에서 상대적으로 안정적인 복합체를 항원과 함께 형성하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, IL-6R에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정될 경우 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 IL-6R 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 인간 IL-6R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 그러나, 다른 항원, 예컨대, 다른(비-인간) 종으로부터의 IL-6R 분자에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어, BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내고자 한다.

용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 위치와 상호작용하는 항원 결정인자(determinant)를 말한다. 단일 항원은 둘 이상의 에피토프를 보유할 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프들은 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적인 에피토프는 선형의 폴리펩티드 쇄의 상이한 부분들로부터 공간적으로 나란히 놓인 아미노산에 의해 생성된다. 선형의 에피토프는 폴리펩티드 쇄 내의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.

다양한 실시 양태에서 본원에서의 특징적인 방법에 유용한 항-IL-6R 항체는 항체가 유래된 상응하는 생식세포 계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서의 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이들은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식세포 계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 다양한 실시 양태에서 본 개시는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원 결합 단편의 이용을 수반하는 방법을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식세포 계열 서열의 대응하는 잔기(들) 또는 또 다른 인간 생식세포 계열 서열의 대응하는 잔기(들) 또는 대응하는 생식세포 계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(그러한 서열 변화는 본 명세서에서 "생식세포 계열 돌연변이"로 총칭됨)으로 돌연변이된다. 다수의 항체 및 항원 결합 단편이 작제될 수 있는데, 이는 하나 이상의 개별 생식세포 계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함한다. 특정 실시 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래의 생식세포 계열 서열에서 관찰되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시 양태에서, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식세포 계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시 양태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식세포 계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식세포 계열 서열과 상이한 생식세포 계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식세포 계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정한 개별 잔기가 특정한 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식세포 계열 서열과는 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식세포 계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원 결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 원하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이렇게 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편의 용도는 본 방법 내에 포함된다.

본 개시는 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-IL-6R 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 개시는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-6R 항체의 용도를 포함한다.

본 개시에 따르면, 다양한 실시 양태에서, 항-IL-6R 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, 이는 미국 특허 제7,582,298호(전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함됨)에서 청구된 항-IL-6R 항체의 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함한다. 본 개시의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 특정한 실시 양태에 따르면, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, 여기서, HCDR1은 SEQ ID NO:3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 SEQ ID NO:4의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 SEQ ID NO:5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 SEQ ID NO:6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 SEQ ID NO:7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:1을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO:2을 포함하는 LCVR을 포함한다.

특정 실시 양태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:9를 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO:10을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정한 예시적인 실시 양태에 따르면, 본 개시의 방법은 본 기술분야에서 사릴루맙으로 지칭되고 알려진 항-IL-6R 항체, 또는 이의 생물학적 등가물의 사용을 포함한다.

SEQ ID NO:1의 아미노산 서열은 하기와 같다:

SEQ ID NO:2의 아미노산 서열은 하기와 같다:

SEQ ID NO:3의 아미노산 서열은 RFTFDDYA이다.

SEQ ID NO:4의 아미노산 서열은 ISWNSGRI이다.

SEQ ID NO:5의 아미노산 서열은 AKGRDSFDI이다.

SEQ ID NO:6의 아미노산 서열은 QGISSW이다.

SEQ ID NO:7의 아미노산 서열은 GAS이다.

SEQ ID NO:8의 아미노산 서열은 QQANSFPYT이다.

SEQ ID NO:9의 아미노산 서열은 다음과 같다:

SEQ ID NO:10의 아미노산 서열은 다음과 같다:

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 등가물"은 효능 및 안전성 둘 모두와 관련하여, 효과가 비교 분자와 본질적으로 동일한 것으로 예상될 수 있도록, 동일한 몰 용량에서, 그리고 유사한 조건(예를 들어, 동일한 투여 경로) 하에서 투여 후에 유사한 생체이용가능성(이용률 및 이용가능 정도)을 갖는 분자를 나타낸다. 항-IL-6R 항체를 포함하는 2가지의 약제학적 조성물은 그들이 약제학적으로 동등하면, 생물학적 등가물이며, 이는 그들이 동일한 투여 경로에 있어서 동일한 투여 형태에 동일한 양의 활성 성분(예를 들어, IL-6R 항체)을 함유하는 것을 의미하며, 동일하거나 비견되는 표준을 충족시킨다. 생물학적 등가성은 예를 들어, 2가지 조성물에 대하여 약물동태학적 파라미터를 비교하는 생체내 연구에 의해 결정될 수 있다. 생물학적 등가성 연구에 통상적으로 사용되는 파라미터는 피크 혈장 농도(Cmax) 및 혈장 약물 농도 시간 곡선하 면적(AUC)을 포함한다.

특정 실시 양태에서, 본 개시는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 개시는 이러한 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 조성물의 사용 방법을 제공한다.

SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 인간 인터루킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 항체이다. 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 국제 공개 제WO2007/143168호를 참조한다.

특정 실시 양태에서, SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 사릴루맙이다.

DMARD

DMARD는 질환 진행을 늦추기 위한 류마티스 관절염에서의 사용에 의해 정의되는 약물이다.

DMARD는 합성(sDMARD) 및 생물학적(bDMARD)인 것으로 분류되었다. 합성 DMARD는 비-철저하게 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. 생물학적 DMARD는 비-철저하게 아달리무맙, 골리무맙, 에타너셉트, 아바타셉트, 인플릭시맙, 리툭시맙, 및 토실리주맙을 포함한다.

투여 방법 및 제형

본원에 기술된 방법은 치료적으로 유효한 양의 단독의 항-hIL-6R 항체, 및 선택적으로 DMARD와 조합된 치료적으로 유효한 양의 항-hIL-6R 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 구절 "치료적으로 유효한 양"은 우울 또는 우울 장애와 관련된 하나 이상의 증상들의 검출 가능한 개선을 초래하는 또는 우울 또는 우울 장애의 질병 또는 증상(들)을 생기게 하는 근본적인 병리학적 메카니즘(들)과 관련이 있는 생물학적 효과(예를 들어, 특정 바이오마커 수준의 감소)를 유발하는 치료제의 용량을 의미한다. 예를 들어, 다음과 같은 증상 또는 질병 중 임의의 것의 개선을 유발하는 항-hIL-6R 항체의 용량은 "치료적으로 유효한 양"으로 간주된다: 자신감 및 자존감 상실, 부적절한 죄책감, 죽음과 자살에 대한 생각, 집중력 저하, 수면 및 식욕 장애, 및 대부분의 상황에 걸쳐 슬픈 감정 및 흥미 상실.

다양한 실시 양태에서, 항체는 대상체에게 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 투여된다. "격주로 1회"는 "q2w" 또는 "2주당 1회"와 동일한 의미를 가지며, 즉, 항체가 2주의 기간 내에 1회 투여된다. 특정한 실시 양태에 따르면, 항체는 피하로 투여된다.

특정 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 투여된다. 이러한 문맥에서, "약"은 기술된 양의 5% 내의 양을 나타낸다. 예를 들어, "약 150 mg"은 142 mg 내지 158 mg의 범위이고, "약 200 mg"은 90 mg 내지 210 mg의 범위이다. 특정한 실시 양태에 따르면, 항체는 피하로 투여된다.

다양한 실시 양태에서, 항체는 개선된 이전성, 전달성, 내용성 등을 제공하기에 적합한 담체, 부형제 및 기타 에이전트를 포함하고 피하 주사에 적합한 제형으로 대상체에게 투여된다.

주사가능 제제는 공개적으로 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능 제제는 예를 들어, 상기에 기술된 항체 또는 그의 염을 주사용으로 통상적으로 사용되는 살균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로는, 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 20 또는 80, HCO-50(수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 조합되어 이용될 수 있다. 유성 매질로는, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 이용되며, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합되어 이용될 수 있다. 그렇게 제조된 주사가능 제제는 적절한 앰풀 내에 충전될 수 있다.

전형적으로 항체는 본 명세서 및 국제 공개 제WO2011/085158호(전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함됨)에 기술된 바와 같이 제형화된다.

다양한 실시 양태에서, 항체는 하기를 함유하는 약 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체.

특정 실시 양태에서, 항체는 하기를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 적어도 약 130 mg/mL의 항체.

특정 실시 양태에서, 항체는 하기를 함유하는 약 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 약 131.6 mg/mL의 항체.

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v) 수크로스; 및

- 약 175 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 100 mg/mL 내지 200 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 적어도 130 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 131.6 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 175 mg/mL의 항체.

본 개시에 따른 항체는 임의의 허용가능한 장치 또는 메카니즘을 이용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 시린지 및 바늘을 사용하여, 또는 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치로 달성될 수 있다. 본 개시의 방법은 항체(또는 이 항체를 포함하는 약제학적 제형)를 투여하기 위하여 다수의 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치를 이용하는 것을 포함한다. 이러한 장치의 예로는 몇 가지만 언급하자면 AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 피하 전달에서 응용을 갖는 일회용 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치의 예로는 몇 가지만 언급하자면 SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자동주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.), HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park, IL), DAI® 자동 주사기(SHL Group) 및 PUSHCLICK™ 테크놀로지(SHL Group)를 특징으로 하는 임의의 자동-주사기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

특정 실시 양태에서, 항체는 사전충전 시린지를 이용하여 투여된다.

특정 실시 양태에서, 항체는 안전성 시스템을 함유하는 사전충전 시린지로 투여된다. 예를 들어, 안전성 시스템은 우연한 주사바늘 찔림을 방지한다. 다양한 실시 양태에서, 항체는

RIS^TM 안전성 시스템(West Pharmaceutical Services Inc.)을 함유하는 사전충전 시린지를 이용하여 투여된다. 미국 특허 제5,215,534호 및 제9,248,242호(본 명세서에 그 전체가 참고로 포함됨)를 또한 참조한다.

특정 실시 양태에서, 항체는 자동-주사기를 이용하여 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 PUSHCLICK™ 테크놀로지(SHL Group)을 특징으로 하는 자동-주사기를 이용하여 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 자동-주사기는 소정 용량의 조성물 및/또는 항체가 대상체에게 투여되게 하는 시린지를 포함하는 장치이다. 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,427,531호 및 제9,566,395호도 참조한다.

환자 집단

본 개시에 따르면, "대상체"는 인간 대상체 또는 인간 환자를 의미한다.

본 개시에 따른 항체는 다양한 실시 양태에서, 상술된 바와 같은 혈청 바이오마커 농도를 갖는 대상체에게 투여된다.

본 개시에 따르면, 다양한 실시 양태에서, 의사에 의해 "무효하게 치료된" 것으로 간주되는 대상체는 의사에 의해 테스트된 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인 것으로 밝혀진 대상체, 및/또는 의사에 의해 테스트된 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 나타낸 대상체, 전형적으로, 이전에 하나 이상의 DMARD를 투여하였음에도 불구하고 활성 류마티스 관절염이 존재하거나 활성 류마티스 관절염을 갖는 것으로 여전히 의사에 의해 간주되는 대상체이다. "활성 류마티스 관절염"은 전형적으로 다음과 같이 정의된다:

- 전형적인 정량적 종창 및 압통 관절 수 검사에서 의사에 의해 계수될 경우 66개 중 적어도 6개의 종창 관절 및 68개 중 8개의 압통 관절,

- 고 민감성 C-반응성 단백질(hs-CRP) ≥8 mg/L 또는 ESR ≥28 mm/H

- DAS28ESR > 5.1.

특정 실시 양태에서, 대상체에서 "중등도 활성 RA"는 다음과 같이 정의된다: 대상체에서 68개 중 적어도 8개 및 최대 26개의 압통 관절 및 66개 중 적어도 6개 및/또는 최대 16개의 종창 관절. 특정 실시 양태에서, 대상체에서 "중증 활성 RA"는 다음과 같이 정의된다: (i) 대상체에서 68개 중 27개 초과의 압통 관절 및/또는 66개 중 적어도 17개의 종창 관절.

일부 실시 양태에서, 이전에 항체와는 상이한 적어도 하나의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 이전에 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체이다. 일부 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다.

일부 실시 양태에서, 이전에 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 메토트렉세이트에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체이다.

본 개시에 따르면, 이전에 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체에 있어서, 하나 이상의 DMARD는 더 이상 대상체에게 투여되지 않으며, 다양한 실시 양태에서, 항체는 단독으로, 단일요법으로 대상체에게 투여된다. 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 국제 공개 제WO2017155990호를 참조한다.

일부 실시 양태에서, 대상체는 DMARD를 이용한 치료에 의한 하나 이상의 신체 반응, 질병 또는 증상으로 인하여 DMARD에 대하여 불내성이다. 신체 반응, 질병 또는 증상은 알러지, 통증, 오심, 설사, 질소혈증, 위출혈, 장출혈, 구내염, 혈소판 감소, 장 천공, 세균 감염, 치은 또는 입의 염증, 위 내벽 또는 장 내벽의 염증, 세균성 패혈증, 위궤양, 장궤양, 일광 민감성 피부, 현기증, 식욕 부진, 낮은 에너지, 및 구토를 포함할 수 있다. 특정한 실시 양태에서, 불내성은 대상체의 검사 시에 대상체에 의해 또는 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다.

일부 실시 양태에서, 본 개시는 IL-6R 항체와 조합된 하나 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "와 조합된"은 추가의 치료제가 IL-6R 항체를 포함하는 약제학적 조성물 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 투여되는 것을 의미한다. 특정 실시 양태에서, 대상체는 DMARD 및/또는 TNF-α 길항제와 함께 항체를 투여받는다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물은 모든 목적을 위해 그들 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

실시예

실시예 1 - 골 흡수와 심혈관 위험 바이오마커에 대한 사릴루맙 및 아달리무맙 차등적 효과, 및 치료 결과의 예측.

방법

이러한 III상 활성-비교자 무작위 대조 시험은 이전에 충분히 기술되었다(Burmester GR, Ann Rheum Dis 2017;76:840-7.) 요약하면, MTX-INT/IR 환자를 24주 동안 2주마다(q2w) 사릴루맙 200 mg 또는 아달리무맙 40 mg q2w로 무작위화하였다. 제16주에, 압통 및 종창 관절 수의 ≥20% 개선을 달성하지 못했던 환자들에 대해 매주 아달리무맙으로의 용량 증대를 허용하였다. 임상시험 실시기준 및 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 원칙에 따라 시험을 수행하였고; 모든 프로토콜 및 환자 정보 자료는 적절한 윤리 검토 위원회에 의해 승인받았으며, 모든 환자가 서면 사전 동의서를 제공하였다.

효능 및 PRO 종점

효능 종점은 다음을 포함하였다: 미국 류마티스 학회 기준에 따라 ≥20/50/70% 개선(ACR20/50/70), 임상 질환 활성도 지수(CDAI) ≤2.8, CDAI ≤10, CRP(DAS28-CRP) 또는 DAS28-ESR <2.6 및 DAS28-CRP 또는 DAS28-ESR <3.2를 이용한 DAS28를 달성한 환자의 비율.

연구에서 평가된 PRO는 전체 ITT 집단에 대하여 이전에 기술되었고(Strand V, Arthritis Res Ther 2018;20:129), 질환 활성도 시각 아날로그 척도(VAS)의 환자 종합 평가, 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI), 통증 VAS, 만성 질환 치료의 기능 평가(FACIT)-피로, 조조 강직 VAS, 질환성 류마티스 관절염 영향(RAID) 점수 및 의학적 결과 연구 단축형(36-항목) 건강 조사(SF-36) 신체(PCS) 및 정신(MCS) 구성요소 요약 점수(신체 기능, 역할-신체, 신체적 통증, 일반 건강, 활력, 사회적 기능, 역할-정서 및 정신 건강 도메인을 포함)를 포함하였다(제24주에 기준선으로부터의 변화로 평가됨).

혈청 수집 및 바이오마커 분석

환자들이 이중-맹검 기간 동안 사릴루맙 또는 아달리무맙으로 무작위화되고 치료되었고, 투여전(기준선) 및 평가용(바이오마커 집단)으로 채취된 혈청 샘플과 함께 추후 샘플 사용에 대한 서면 사전 동의를 제공한 경우, 환자들을 이러한 바이오마커 분석을 위해 선별하였다. 치료 의향 집단의 307명 환자(사릴루맙: n = 153; 아달리무맙: n = 154)로부터 기준선 및 치료 후 제24주까지 혈청 샘플을 수집하고, 냉동 보관하였다. 기준선 결과는 표 1에 제공된다.

[표 1]

바이오마커 집단에서 기준선 바이오마커 혈청 농도

데이터는 기준선에서의 중앙값(Q1, Q3)으로 나타냄. CRP에 대한 기준 범위는 건강한 남성과 여성의 집단을 기준으로 하고(기준 범위는 Covance에 의해 제공됨); 모든 다른 바이오마커의 경우, 기준 범위는 건강한 폐경후 여성을 기준으로 함(5번째 내지 95번째 백분위수; 기준 범위는 Bioclinica에 의해 제공됨). *비보정 윌콕슨 검정(Wilcoxon test) P-값<5%. CRP: C-반응성 단백질; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; Lp(a): 지질단백질(a); MMP 3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; OC: 오스테오칼신; OPG: 오스테오프로테게린; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; Q: 사분위; q2w: 2주마다; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제; SAA: 혈청 아밀로이드 A; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자-1; TIBC: 총 철분-결합능.

제24주까지 하나 또는 두 개의 기준선후 시점에 후향적으로 바이오마커(CRP 제외)를 분석하였다(표 2). 분석을 위해 선택된 시점은 사릴루맙 치료에 따른 이전 데이터 또는 특정 마커에 대한 RA 요법의 급성 또는 잠재 효과를 시사하는 문헌을 기초로 했다. 대부분의 바이오마커에 특징적인 검정은 이전에 기술된 바 있다(Gabay C, 2018).

[표 2]

개별 혈청 바이오마커 평가 일정

CRP: C-반응성 단백질; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; Lp(a): 지질단백질(a); MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; OPG: 오스테오프로테게린; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제; SAA: 혈청 아밀로이드 A; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자-1; TIBC: 총 철분-결합능.

통계 분석

기준선 바이오마커 수준을 윌콕슨 검정을 이용하여 치료군 간에 비교하였다. 기준선에서 스피어만 순위 상관관계(Spearman’s ranked correlation)를 전체 바이오마커 집단에서 계산하였다.

각 시점에 치료군 간 순환 바이오마커 농도의 약력학적 변화를 평가하기 위해, 기준선으로부터의 절대 및 백분율 변화를 기재하였다. 또한, 비-정규 분포로 인해 비-모수적 방법을 이용하여 바이오마커 농도의 백분율 변화를 분석하였다. 기준선후 1회 측정된 바이오마커에 대하여, 기준선 값에 보정된 순위-기반 공변량 분석(ANCOVA)을 구현하였다. 기준선후 2회 측정된 바이오마커에 대하여, 비구조화된 공변량 구조를 가정하여, 치료, 방문 및 고정 효과로서의 방문별 치료 상호작용, 순위에서 변형된 기준선 바이오마커 값, 고정 공변량으로서 방문별 순위 상호작용에서 변형된 기준선 바이오마커 값으로 순위-변환 데이터(변량 분석 [ANOVA]-형 방법)에 대하여 반복 측정 혼합-효과 모형을 수행하였다. P-값을 오발견율(벤자민-호치버그 5% 임계치)에 대해 보정하였다. 치료로 정규화된 기준선에서 비정상적인 바이오마커 수준을 갖는 환자의 수(시험하는 실험실에 의해 제공되는 기준 범위에 따름)를 χ2 검정을 이용하여 그룹 간에 비교하고; 비보정 P-값을 보고하였다.

제24주에 바이오마커 농도의 백분율 변화를 유사한 비-모수적 방법을 이용하여 각 치료군 내에서 동일한 방문 시 임상 반응자와 비-반응자 간에 비교하였다. 오발견율에 대하여 P-값도 보정하였다.

이원 효능 종점의 경우, 아달리무맙 대비 사릴루맙 효능에 대한 기준선 바이오마커 값의 예측 효과는 고정 효과로서 치료군 및 영역으로의 로지스틱 회귀, 연속 공변량으로서 기준선 바이오마커 값, 및 기준선 치료군별 바이오마커 상호작용을 이용하여 시험하였다. 연속 PRO의 경우, 상기와 동일한 효과, 뿐만 아니라 공변량으로서의 기준선 PRO 값과 함께 선형 회귀를 이용하였다. 상호작용에 대한 비조정 P-값을 보고하여 바이오마커의 예측 값을 평가하였다. 바이오마커 집단에서 삼분위 값을 사용하여 기준선에서 고, 중 및 저 바이오마커 수준으로 환자를 분류한 후에 유사한 분석을 수행하였다. 또한, 사릴루맙과 아달리무맙 간의 반응에 대한 쌍별 비교를 고, 중 및 저 바이오마커 수준을 갖는 환자에서 개별적으로 수행하고, 영역별로 계층화된 교차비(OR)의 맨틀-헨젤(Mantel-Haenszel) 추정치, 및 95% 신뢰 구간(CI)을 도출하고, 포레스트 플롯을 이용하여 그래프로 나타냈다. 연속 PRO의 경우, 각 바이오마커 삼분위에서 개별적으로 선형 회귀를 수행하고, 둘 모두의 치료 간에 95% CI로 최소 제곱 평균(LSM) 변화의 차이를 제공하였다.

순환 CXCL13 및 sICAM-1(기준선 중앙값 수준에 대해 규정된 저 수준 또는 고 수준)의 차등적 조합을 각 조합에 대해 도출된 OR의 맨틀-헨젤 추정치를 이용하여 사릴루맙에 대한 반응의 예측에 대하여 평가하였다.

SAS 버전 9.2 또는 그 이후 버전(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)을 사용하여 모든 분석을 수행하였다.

바이오마커 분석

C-반응성 단백질(CRP)을 제외한 모든 바이오마커 혈청 농도를 Bioclinica Lab(Lyon, France)에서 검증된 전매 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 후향적으로 분석하였다. CRP를 Covance Laboratories(Indianapolis, IN, USA, Geneva, Switzerland 또는 Singapore)에서 Siemens 고 민감성 CRP 비탁법 검정을 이용하여 평가하였다. 검정내 정밀도는 <3%이고, 검정간 정밀도는 <5.4%였으며, 건강한 대조군에 대한 기준 범위는 ≤2.87 mg/l였다. 검정간 변동 계수(CV) <8% 및 검정내 CV <15%로 ELISA(Quantikine® ELISA 키트, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13 및 가용성 세포간 부착 분자-1의 혈청 수준을 평가하였다. 검정내 및 검정간 CV <7%로 Roche Modular S P1NP 검정을 이용하여 혈청 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드(P1NP)를 측정하였다. 검정내 및 검정간 CV<7%로 ELISA(Anogen)를 이용하여 혈청 아밀로이드 A를 측정하였다. 검정내 및 검정간 CV <3%로 Roche Modular 혈청 페리틴 검정을 사용하여 페리틴을 측정하였다. 각각 검정내 및 검정간 CV <5.5% 및 <4.7%로 Kone 20 분석기, Konelab(총 철분-결합능 [RANDOX])를 사용하여 총 철분-결합능을 측정하였다. 각각 검정내 및 검정간 CV <7.8% 및 <6%로 Kone 20 분석기, Konelab(철분 [Thermo Scientific])를 사용하여 철분의 혈청 수준을 측정하였다. 각각 검정내 및 검정간 CV <9.6% 및 <8.1%로 ELISA(인간 헵시딘 25(생활성) HS ELISA [DRG])를 사용하여 헵시딘 수준을 측정하였다. 정량 하한치(LLOQ) 미만의 바이오마커 수준을 모든 분석에서 LLOQ/2로 교체하고, 정량 상한치(ULOQ) 초과의 것들을 ULOQ로 교체하였다.

기준선 인구통계, 질환 특성, 효능 및 바이오마커 수준

바이오마커 집단의 기준선 인구통계 및 질환 특성은 일반적으로 전체 치료 의향(ITT) 집단과 유사했다(표 2). 전반적으로, 효능 및 PRO는 또한 일반적으로 ITT와 바이오마커 집단 간에 유사했다(표 3).

[표 3]

바이오마커 및 ITT 집단에서 제24주에서의 효능 및 PRO

달리 명시되지 않는 한 평균(표준 편차). Δ: 기준선으로부터의 절대 변화; ACR20/50/70: 미국 류마티스 학회 20/50/70% 개선 기준; CDAI: 임상 질환 활성도 지수; DAS28-CRP: C-반응성 단백질을 이용한 질환 활성도 점수(28개 관절); DAS28-ESR: 적혈구 침강 속도를 이용한 질환 활성도 점수(28개 관절); FACIT: 만성 질환 요법의 기능 평가; HAQ-DI: 건강 평가 설문지-장애 지수; ITT: 치료 의향; MCS: 정신 구성요소 요약; PCS: 신체 구성요소 요약; PRO: 환자-보고 결과; q2w: 2주마다; RAID: 질환성 류마티스 관절염 영향; SJC: 종창 관절 수; TJC: 압통 관절 수; VAS: 시각 아날로그 척도.

대부분의 바이오마커의 기준선 혈청 수준은, 사릴루맙 군보다 아달리무맙에서 더 높은 Lp(a)를 제외하고, 치료군들 간에 유사했다(Lp[a]: 각각 중앙값 235.5 mg/l vs 179.0 mg/l; 윌콕슨 검정 P-값: 0.039; 표 1).

기준선에서 개별 바이오마커들 간의 상관관계는 일반적으로 저 또는 중이었다(ρ < 0.5; 도 1a). 예상된 바와 같이 염증(CRP 및 SAA; ρ = 0.81), 골 형성(P1NP 및 OC; ρ = 0.82) 및 만성 질환성 빈혈(페리틴 및 헵시딘; ρ = 0.74)의 마커에 대하여 0.7 초과의 상관 계수가 관찰되었다. 차등적 혈구 수치(백혈구 및 호중구; 0.4 내지 0.5의 ρ)를 갖는 기준선 CRP, SAA 또는 MMP-3 간에, 그리고 예상된 바와 같이, 철분과 헤모글로빈(ρ = 0.57, 도 1b) 간에 중등도의 상관관계가 관찰되었다.

바이오마커에 대한 치료의 약력학적 효과

시간 경과에 따른 바이오마커에 대한 사릴루맙과 아달리무맙 치료의 효과를 비교하기 위해, 바이오마커 농도에서 기준선으로부터의 절대(표 4) 및 백분율 변화를 제24주까지 분석하였다. 급성기 반응과 관련된 바이오마커의 더 큰 감소가 사릴루맙 vs 아달리무맙을 이용한 치료 후 제12주 및 제24주에 관찰되었다(보정 P < 0.0001; 도 2a 및 도 2b). CRP의 감소는 아달리무맙과 비교하여 사릴루맙에서 이르면 제4주에 관찰되었고, 치료 기간 내내 지속되었다(도 2a).

[표 4]

제24주까지 바이오마커 농도의 기준선으로부터의 절대 변화

전체 바이오마커 집단에서의 샘플 크기: 아달리무맙 40 mg q2w: n = 154, 사릴루맙 200 mg q2w: n = 153. CRP: C-반응성 단백질; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; Lp(a): 지질단백질(a); MMP 3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; OC: 오스테오칼신; OPG: 오스테오프로테게린; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; Q: 사분위; q2w: 2주마다; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제; SAA: 혈청 아밀로이드 A; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자-1; TIBC: 총 철분-결합능

제24주에, 사릴루맙 치료는 아달리무맙과 비교하여 골아세포 활성화의 마커인 P1NP의 농도를 증가시켰다(보정 P = 0.027; 도 2c). 골아세포 활성의 또 다른 마커인 OC의 수치적 증가는 또한 아달리무맙-치료 환자에 비해 사릴루맙-치료 환자에서 관찰되었다(도 3a). 또한, 골 흡수의 마커인 총 RANKL의 감소는 아달리무맙과 비교하여 사릴루맙에서 이르면 제2주에 관찰되었고, 제24주까지 지속되었으며(보정 P < 0.0001; 도 3b); 또한, 아달리무맙 치료 후 총 RANKL의 수치적 증가가 관찰되었다. RANKL에 대한 미끼(decoy)인 OPG의 일시적 감소는 아달리무맙 치료 후 제2주에 관찰되었지만 제24주까지 지속되지 않았다(도 3c). 추가로, 제24주에 사릴루맙에서 MMP-3의 더 큰 감소가 관찰되었다(보정 P = 0.020; 도 3d).

활액 림프구 및 골수 세포 침윤, CXCL13 및 sICAM-1을 각각 반영하는 것을 의미하는 마커와 관련된 바이오마커에 대한 사릴루맙 및 아달리무맙의 효과도 검사하였다. 사릴루맙에 비해 아달리무맙을 이용한 치료 2주 후에 이러한 바이오마커들의 더 큰 감소가 관찰되었지만, 이들 효과는 제24주까지 지속되지 않았다(도 4).

또한, 만성 질환성 빈혈과 관련된 파라미터에 대한 치료 효과를 검사하였다. ITT 집단(Burmester GR, Arthritis Rheumatol 2018;70)에서, 사릴루맙은 제24주에 아달리무맙에 비해 헤모글로빈 수준의 더 큰 증가를 초래하였다(기준선으로부터의 LSM 차이 0.59 g/dl vs 0.08 g/dl; LSM 차이 0.52 g/dl [95% CI: 0.32, 0.71; 공칭 P < 0.001]). 이 분석에서, 헵시딘 및 페리틴의 감소는 사릴루맙과 아달리무맙 둘 모두에서 제2주에 관찰되었다. 대조적으로, 치료 후 제2주에 아달리무맙에 비해 사릴루맙에서 철분 및 TIBC의 증가가 관찰되었다(도 5). 지질 입자 Lp(a)의 감소는 제24주에 아달리무맙에 비해 사릴루맙에서 관찰되었다(보정 P < 0.0001; 도 6a).

환자의 하위집단은 기준 범위에 비해 비정상적인 기준선 바이오마커 수준을 가졌다. 이들 환자에서, CRP 및 SAA의 정규화는 제24주에 아달리무맙보다 사릴루맙을 이용한 치료에서 더 큰 백분율로 입증되었다(비보정 P < 0.0001). 총 RANKL, OPG 및 Lp(a)의 정규화는 제24주에 아달리무맙에 비해 사릴루맙으로 치료된 환자에서 수치적으로 더 큰 백분율로 발생하였다(도 6b).

바이오마커 수준 변화와 임상 반응 간의 관계

제24주에 바이오마커 수준의 치료후 변화가 임상 효능과 관련이 있었는지 확립하기 위해, 사릴루맙- 및 아달리무맙-치료 반응자와 비-반응자 간에 변화를 비교하였다. 총 RANKL, OPG, P1NP, OC 및 Lp(a)의 제24주에서의 중앙값 백분율 변화는 반응자와 비-반응자 간에 크게 다르지 않았다(데이터 미도시). 그러나, 제24주에 기준선으로부터 SAA의 감소는 아달리무맙 ACR20 및 DAS28-CRP <3.2 반응자가 비-반응자보다 컸다(각각 -33.3% vs 0.0%; 각각 공칭 P = 0.0038 및 -39.2% vs 0.0%; 각각 공칭 P = 0.0061). 또한 아달리무맙 ACR20 반응자에서 비-반응자에 비해 MMP-3의 더 큰 감소가 관찰되었다(각각 -23.6% vs 17.1%; 공칭 P < 0.0001). SAA 및 MMP-3에서 임상 효능과 기준선으로부터의 변화 간의 관련성은 사릴루맙-치료 환자에서 관찰되지 않았지만, 반응자와 비-반응자 둘 모두가 CRP에서 ≥ 90% 감소를 갖고, 반응자 vs 비-반응자의 비교를 위한 P-값은 ACR20/50, DAS28-CRP <3.2 및 DAS28-CRP <2.6를 포함하여 여러 파라미터에 걸쳐 <0.05였다(데이터 미도시).

기준선에서 바이오마커와 질환 활성도 및 PRO 간의 상관관계

기준선 바이오마커와 기준선 질환 활성도 간의 가장 강한 상관관계는 DAS28-ESR을 사용한 SAA 및 CRP(각각 ρ = 0.26 및 0.31) 및 DAS28-CRP를 사용한 CRP, SAA, MMP-3, 헵시딘 및 CXCL13(0.36 내지 0.58의 ρ)의 경우에 관찰되었다. 바이오마커 중 어느 것도 기준선 PRO와 상관관계가 있지 않았다(모두 ρ < 0.3).

임상 반응 및 PRO에 대한 기준선 바이오마커 수준의 예측 분석

임상 효능과 관련된 임계치가 현재 확립되지 않았기 때문에 기준선 바이오마커 수준을 삼분위(저, 중 및 고)에 의해 연속적이고 범주적인 척도로 분석하였고, 바이오마커별 치료 상호작용 P-값을 계산하여 바이오마커의 예측성을 평가하였다. 삼분위에서 기준선 바이오마커에 의해 분석된 제24주에서의 효능 종점에 대한 삼분위 바이오마커별 치료 상호작용은 도 7a 및 표 5에 나타나 있다. 사릴루맙을 제공받은 최고 기준선 농도의 SAA를 갖는 환자는 저 삼분위에서의 환자와 비교하여 아달리무맙보다 ACR20/50/70 또는 DAS28-CRP <3.2 반응을 달성할 가능성이 더 높았다: ACR20 (OR [95% CI] 5.5 [2.1, 14.5]); ACR50 (5.4 [2.2, 13.2]); ACR70 (5.7 [1.8, 18.4]); DAS28-CRP <3.2 (6.1 [2.3, 15.7])(도 7a 및 표 5). SAA는 ACR20 및 DAS28-CRP <3.2 반응만을 예측한 고 MMP-3 및 CRP와 비교하여 일관성 있게 예측되었다(표 5). 골 재형성, 활액 림프구 및 골수 세포 침윤 및 염증성 빈혈과 관련된 바이오마커의 기준선 수준은, ACR20 반응과 관련된 헵시딘 및 CXCL13을 제외하고, 제24주에 효능을 예측하지 못했다.

[표 5]

삼분위에서 기준선 바이오마커에 의해 분석된 제24주에서의 효능 종점에 대한 삼분위 바이오마커별 치료 상호작용

M/L: 중 vs 저 삼분위에 대한 공칭 바이오마커별 치료 상호작용 P-값; H/L: 고 vs 저 삼분위에 대한 공칭 바이오마커별 치료 상호작용 P-값. ACR20/50/70: 미국 류마티스 학회 20/50/70% 반응; CRP: C-반응성 단백질; CXCL13: 케모카인(C-C 모티프) 리간드 13; DAS28 CRP: 질환 활성도 점수(28개 관절) C-반응성 단백질; DAS28-ESR: 질환 활성도 점수(28개 관절) 적혈구 침강 속도; MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제 3; NS: 5%에서 유의성 없음; OC: 오스테오칼신; OPG: 오스테오프로테게린; SAA: 혈청 아밀로이드 A.

또한 PRO 반응을 예측하는 기준선 바이오마커 수준의 능력을 이들의 각 삼분위에 의해 분석하였고, 더 높은 SAA, MMP-3 및 헵시딘 수준을 갖는 사릴루맙-치료 환자가 아달리무맙-치료 환자와 비교하여 HAQ-DI(도 7b 상단) 및 통증 VAS(도 7b 하단) 점수를 포함하는 개선된 PRO 반응, 뿐만 아니라 환자 종합 VAS, 조조 강직 VAS, SF-36 PCS 및 신체 기능 도메인 및 RAID를 보고하였다는 것을 나타냈다. 이들 상호작용에 대한 P-값은 저수준과 비교하여 고수준의 이들 바이오마커에 의해 예측된 차등적 효능을 입증하는 도 7b 및 표 6에 포함되어 있다. 만성 질환성 빈혈과 관련된 마커(헵시딘, 페리틴 및 철분)의 기준선 수준은 또한 제24주에 PRO 개선과 관련이 있었다(표 6). 연속 척도로서의 바이오마커의 분석은 또한 제24주에 HAQ-DI와 SAA, MMP-3, CRP 및 P1NP의 상호작용을 입증해 주었다(상호작용 공칭 P-값 < 0.01).

[표 6]

삼분위에서 기준선 바이오마커에 의해 분석된 제24주에서의 PRO에 대한 삼분위 바이오마커별 치료 상호작용

M/L: 중 vs 저 삼분위에 대한 공칭 바이오마커별 치료 상호작용 P-값; H/L: 고 vs 저 삼분위에 대한 공칭 바이오마커별 치료 상호작용 P-값. BP: 신체적 통증; CRP: C-반응성 단백질; CXCL13: 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13; FACIT: 만성 질환 요법의 기능 평가; HAQ-DI: 건강 평가 설문지-장애 지수; Lp(a): 지질단백질(a); MCS: 정신 구성요소 요약; MH: 정신 건강; MMP-3: 매트릭스 메탈로프로테이나제-3; NS: 5%에서 유의성 없음; OC: 오스테오칼신; OPG: 오스테오프로테게린; P1NP: 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩티드; PCS: 신체 구성요소 요약; PF: 신체 기능; RAID: 질환성 류마티스 관절염 영향; RANKL: 핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제; RE: 역할-정서; SAA: 혈청 아밀로이드 A; SF-36: 의학적 결과 연구 단축형(36-항목) 건강 조사; sICAM-1: 가용성 세포간 부착 분자-1; TIBC: 총 철분-결합능; VAS: 시각 아날로그 척도; VT: 활력.

임상 반응의 예측을 위한 골수 및 림프구 활성화와 관련된 마커의 차등적 조합의 평가

CXCL13 및 sICAM-1의 기준선 수준을 분석하여 이들 바이오마커의 차등적 비율(고/고, 고/저, 저/고 및 저/저; 전체 집단의 중앙값을 컷-오프로 사용)이 제24주에 사릴루맙 또는 아달리무맙 치료에 대한 임상 반응을 예측할 수 있는지의 여부를 결정하였다. CXCL13 고/sICAM-1 고 및 CXCL13 저/sICAM-1 저 환자는 아달리무맙보다 사릴루맙을 이용하여 더 큰 ACR50 반응을 가졌던 반면, 다른 조합들은 예측되지 않았다(공칭 P > 0.05; 도 8). 추가로, CXCL13 고/sICAM-1 고 환자는 아달리무맙보다 사릴루맙을 이용하여 더 큰 ACR20 반응을 가졌지만(OR 3.8 [95% CI 1.5, 9.8]; 공칭 P = 0.004), 다른 조합들은 예측되지 않았다(공칭 P > 0.05).

참고문헌

SEQUENCE LISTING <110> Sanofi/Regeneron <120> METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS <130> 705212 SA9-264 <140> US62/837793 <141> 2019-04-24 <160> 25 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain variable region <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain variable region <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain complementarity determining region 1 <400> 3 Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain complementarity determining region 2 <400> 4 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain complementarity determining region 3 <400> 5 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain complementarity determining region 1 <400> 6 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain complementarity determining region 2 <400> 7 Gly Ala Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain complementarity determining region 3 <400> 8 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 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ctacacggaa 180 ctgtcctcga cccgtgggta cagtattttc tcgtatgcca ccaagagaca agacaatgag 240 attctcatat tttggtctaa ggatatagga tacagtttta cagtgggtgg gtctgaaata 300 ttattcgagg ttcctgaagt cacagtagct ccagtacaca tttgtacaag ctgggagtcc 360 gcctcaggga tcgtggagtt ctgggtagat gggaagccca gggtgaggaa gagtctgaag 420 aagggataca ctgtgggggc agaagcaagc atcatcttgg ggcaggagca ggattccttc 480 ggtgggaact ttgaaggaag ccagtccctg gtgggagaca ttggaaatgt gaacatgtgg 540 gactttgtgc tgtcaccaga tgagattaac accatctatc ttggcgggcc cttcagtcct 600 aatgtcctga actggcgggc actgaagtat gaagtgcaag gcgaagtgtt caccaaaccc 660 cagctgtggc cctga 675 <210> 12 <211> 224 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CRP peptide sequence <400> 12 Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 1 5 10 15 Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 35 40 45 Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 50 55 60 Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu 65 70 75 80 Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly 85 90 95 Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val 100 105 110 His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp 115 120 125 Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr 130 135 140 Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe 145 150 155 160 Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn 165 170 175 Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile 180 185 190 Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu 195 200 205 Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro 210 215 220 <210> 13 <211> 2020 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CRP genomic DNA sequence (GenBank reference: NG_013007.1) <400> 13 gactggattc agagactcaa acaatgttat tgaggcatgg tctatctctc agctctactc 60 gtgagtcaag gatggtgtat tagttggttt tcacactgct gtaaagaact acctgagtat 120 gggtaattta taaacaaaag aaattttaaa tgaacttaca gttccacatg tttggggagg 180 actcatgaaa cttacaatca tggtggaagg tgaaggggaa gcaggcattt tcttcacaag 240 gcagcaggag agagacagtg tgagtggggg actgccaagc acttttattt aaatcatcag 300 acctagtgag aactcattat catgagcaca gcatgggcaa aactacctcc acgatccaat 360 cttctcccac catgtccctc cctcaactca tggggattac aatttgagat gacatttggg 420 tgggaacaca gaaccaaacc atatcattcc acctctggct cctccaaaat atcatgttct 480 tttcacattt caaaaccaat cataccttcc caacagtcac ccaaacttaa ctcatttcag 540 cattaactca aaagtccaag tctaaagttc catctgagaa aaggcaagtc acttctgcct 600 attagcctag taaaataaaa aacaagttag ttacttccaa gatacagtgg gggtataggc 660 attgggtaaa tggtcctgtt tgaaatggga gaaattggcc aaaacaaagg ggccacaggc 720 cccatgtaaa tccaaaatct ggcaggacac tcatgaaatc ttaaagctcc aaaataatct 780 cctttgattc tttgtctcac atccagggca tgctgatgca agcggtaggc ttccatggcc 840 ttgggtagct ccatacttgt ggctcttcag ggtacagccc ctgtggctgc tttcacaggc 900 tggcattgaa cacttgcaag cttttctaag cacaaggtgc aaactgtcag tggttctacc 960 attctgggat ctggaggaca gtggccctct tctcacagat ccactaggca gtgccccagt 1020 ggggactctg tgtggagact ccaaccccac atttccctgc tgcattgccc tagtagaggt 1080 tttctgtgag ggctccatgc ctgcagaaga cttctgcctg aacatccagg tgtttccata 1140 catcttctga aatctagaca gaaactccca aagctcaact cttgtcttct gtgcatctgc 1200 accctcaaca ctacttggaa gccaccaagg cttggggctt gtgccctctg aagcaatggc 1260 ctgagctata tacattgccc ccttttagcc atggctggag ccgcagcagc tggcacacag 1320 ggtgccatgt tcctgggctg cacagagcag cggggccctg ggcctggccc atgataccat 1380 tttttcctcc taggcttttg gacctctgat gggaggggct gccatgaaga tcttctgaaa 1440 tgacctgaag acattttcct cattgttttg gctatcaaca ttcatctcct cattacttat 1500 gcaaatttct gcagccagct tgaatttttc cccagaaaat gggtttttct tttctaccac 1560 atggtcaggc tgcacatttt ccaaactttt atgctccctt tcccttttaa acataagttc 1620 caatttcaga tcatctcttt gtgaacacat atgattgtat gttttcagaa aaagccaggt 1680 cacttcttga atgctttggt gcttagaaat ttcttaagca ccaaagcatt caagaaatca 1740 tgtctcttaa gttaaaagtt ccacagatct ctagggcatg ggcaaaatgc caccattgtc 1800 tttgctaaaa catagaaaga gtgaccttta ctcccgtttc caataagttc ctcatctcca 1860 tctaaggaca cctctgcatg aacttcattt tccatatcac tatcagcatt ttggtcaaaa 1920 ccattcaaca aaactcagga agttccaagc ttttccacat cttcctgtct tctcctgagc 1980 cctccaaact cttccagcct ctgcccctag ttggttccaa 2020 <210> 14 <211> 477 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MMP-3 peptide sequence <400> 14 Met Lys Ser Leu Pro Ile Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Val Cys Ser 1 5 10 15 Ala Tyr Pro Leu Asp Gly Ala Ala Arg Gly Glu Asp Thr Ser Met Asn 20 25 30 Leu Val Gln Lys Tyr Leu Glu Asn Tyr Tyr Asp Leu Lys Lys Asp Val 35 40 45 Lys Gln Phe Val Arg Arg Lys Asp Ser Gly Pro Val Val Lys Lys Ile 50 55 60 Arg Glu Met Gln Lys Phe Leu Gly Leu Glu Val Thr Gly Lys Leu Asp 65 70 75 80 Ser Asp Thr Leu Glu Val Met Arg Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp 85 90 95 Val Gly His Phe Arg Thr Phe Pro Gly Ile Pro Lys Trp Arg Lys Thr 100 105 110 His Leu Thr Tyr Arg Ile Val Asn Tyr Thr Pro Asp Leu Pro Lys Asp 115 120 125 Ala Val Asp Ser Ala Val Glu Lys Ala Leu Lys Val Trp Glu Glu Val 130 135 140 Thr Pro Leu Thr Phe Ser Arg Leu Tyr Glu Gly Glu Ala Asp Ile Met 145 150 155 160 Ile Ser Phe Ala Val Arg Glu His Gly Asp Phe Tyr Pro Phe Asp Gly 165 170 175 Pro Gly Asn Val Leu Ala His Ala Tyr Ala Pro Gly Pro Gly Ile Asn 180 185 190 Gly Asp Ala His Phe Asp Asp Asp Glu Gln Trp Thr Lys Asp Thr Thr 195 200 205 Gly Thr Asn Leu Phe Leu Val Ala Ala His Glu Ile Gly His Ser Leu 210 215 220 Gly Leu Phe His Ser Ala Asn Thr Glu Ala Leu Met Tyr Pro Leu Tyr 225 230 235 240 His Ser Leu Thr Asp Leu Thr Arg Phe Arg Leu Ser Gln Asp Asp Ile 245 250 255 Asn Gly Ile Gln Ser Leu Tyr Gly Pro Pro Pro Asp Ser Pro Glu Thr 260 265 270 Pro Leu Val Pro Thr Glu Pro Val Pro Pro Glu Pro Gly Thr Pro Ala 275 280 285 Asn Cys Asp Pro Ala Leu Ser Phe Asp Ala Val Ser Thr Leu Arg Gly 290 295 300 Glu Ile Leu Ile Phe Lys Asp Arg His Phe Trp Arg Lys Ser Leu Arg 305 310 315 320 Lys Leu Glu Pro Glu Leu His Leu Ile Ser Ser Phe Trp Pro Ser Leu 325 330 335 Pro Ser Gly Val Asp Ala Ala 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aggtgacggg gaagctggac 240 tccgacactc tggaggtgat gcgcaagccc aggtgtggag ttcctgatgt tggtcacttc 300 agaacctttc ctggcatccc gaagtggagg aaaacccacc ttacatacag gattgtgaat 360 tatacaccag atttgccaaa agatgctgtt gattctgctg ttgagaaagc tctgaaagtc 420 tgggaagagg tgactccact cacattctcc aggctgtatg aaggagaggc tgatataatg 480 atctcttttg cagttagaga acatggagac ttttaccctt ttgatggacc tggaaatgtt 540 ttggcccatg cctatgcccc tgggccaggg attaatggag atgcccactt tgatgatgat 600 gaacaatgga caaaggatac aacagggacc aatttatttc tcgttgctgc tcatgaaatt 660 ggccactccc tgggtctctt tcactcagcc aacactgaag ctttgatgta cccactctat 720 cactcactca cagacctgac tcggttccgc ctgtctcaag atgatataaa tggcattcag 780 tccctctatg gacctccccc tgactcccct gagacccccc tggtacccac ggaacctgtc 840 cctccagaac ctgggacgcc agccaactgt gatcctgctt tgtcctttga tgctgtcagc 900 actctgaggg gagaaatcct gatctttaaa gacaggcact tttggcgcaa atccctcagg 960 aagcttgaac ctgaattgca tttgatctct tcattttggc catctcttcc ttcaggcgtg 1020 gatgccgcat atgaagttac tagcaaggac ctcgttttca tttttaaagg aaatcaattc 1080 tgggctatca gaggaaatga ggtacgagct ggatacccaa gaggcatcca caccctaggt 1140 ttccctccaa ccgtgaggaa aatcgatgca gccatttctg ataaggaaaa gaacaaaaca 1200 tatttctttg tagaggacaa atactggaga tttgatgaga agagaaattc catggagcca 1260 ggctttccca agcaaatagc tgaagacttt ccagggattg actcaaagat tgatgctgtt 1320 tttgaagaat ttgggttctt ttatttcttt actggatctt cacagttgga gtttgaccca 1380 aatgcaaaga aagtgacaca cactttgaag agtaacagct ggcttaattg ttga 1434 <210> 16 <211> 1822 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MMP-3 mRNA sequence (GenBank reference: NM_002422.5) <400> 16 acaaggaggc aggcaagaca gcaaggcata gagacaacat agagctaagt aaagccagtg 60 gaaatgaaga gtcttccaat cctactgttg ctgtgcgtgg cagtttgctc agcctatcca 120 ttggatggag ctgcaagggg tgaggacacc agcatgaacc ttgttcagaa atatctagaa 180 aactactacg acctcaaaaa agatgtgaaa cagtttgtta ggagaaagga cagtggtcct 240 gttgttaaaa aaatccgaga aatgcagaag ttccttggat tggaggtgac ggggaagctg 300 gactccgaca ctctggaggt gatgcgcaag cccaggtgtg gagttcctga tgttggtcac 360 ttcagaacct ttcctggcat cccgaagtgg aggaaaaccc accttacata caggattgtg 420 aattatacac cagatttgcc aaaagatgct gttgattctg ctgttgagaa agctctgaaa 480 gtctgggaag aggtgactcc actcacattc tccaggctgt atgaaggaga ggctgatata 540 atgatctctt ttgcagttag agaacatgga gacttttacc cttttgatgg acctggaaat 600 gttttggccc atgcctatgc ccctgggcca gggattaatg gagatgccca ctttgatgat 660 gatgaacaat ggacaaagga tacaacaggg accaatttat ttctcgttgc tgctcatgaa 720 attggccact ccctgggtct ctttcactca gccaacactg aagctttgat gtacccactc 780 tatcactcac tcacagacct gactcggttc cgcctgtctc aagatgatat aaatggcatt 840 cagtccctct atggacctcc ccctgactcc cctgagaccc ccctggtacc cacggaacct 900 gtccctccag aacctgggac gccagccaac tgtgatcctg ctttgtcctt tgatgctgtc 960 agcactctga ggggagaaat cctgatcttt aaagacaggc acttttggcg caaatccctc 1020 aggaagcttg aacctgaatt gcatttgatc tcttcatttt ggccatctct tccttcaggc 1080 gtggatgccg catatgaagt tactagcaag gacctcgttt tcatttttaa aggaaatcaa 1140 ttctgggcta tcagaggaaa tgaggtacga gctggatacc caagaggcat ccacacccta 1200 ggtttccctc caaccgtgag gaaaatcgat gcagccattt ctgataagga aaagaacaaa 1260 acatatttct ttgtagagga caaatactgg agatttgatg agaagagaaa ttccatggag 1320 ccaggctttc ccaagcaaat agctgaagac tttccaggga ttgactcaaa gattgatgct 1380 gtttttgaag aatttgggtt cttttatttc tttactggat cttcacagtt ggagtttgac 1440 ccaaatgcaa agaaagtgac acacactttg aagagtaaca gctggcttaa ttgttgaaag 1500 agatatgtag aaggcacaat atgggcactt taaatgaagc taataattct tcacctaagt 1560 ctctgtgaat tgaaatgttc gttttctcct gcctgtgctg tgactcgagt cacactcaag 1620 ggaacttgag cgtgaatctg tatcttgccg gtcattttta tgttattaca gggcattcaa 1680 atgggctgct gcttagcttg caccttgtca catagagtga tctttcccaa gagaagggga 1740 agcactcgtg tgcaacagac aagtgactgt atctgtgtag actatttgct tatttaataa 1800 agacgatttg tcagttattt ta 1822 <210> 17 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CXCL13 peptide sequence (GenBank reference: NP_006410.1) <400> 17 Met Lys Phe Ile Ser Thr Ser Leu Leu Leu Met Leu Leu Val Ser Ser 1 5 10 15 Leu Ser Pro Val Gln Gly Val Leu Glu Val Tyr Tyr Thr Ser Leu Arg 20 25 30 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<400> 19 gagaagatgt ttgaaaaaac tgactctgct aatgagcctg gactcagagc tcaagtctga 60 actctacctc cagacagaat gaagttcatc tcgacatctc tgcttctcat gctgctggtc 120 agcagcctct ctccagtcca aggtgttctg gaggtctatt acacaagctt gaggtgtaga 180 tgtgtccaag agagctcagt ctttatccct agacgcttca ttgatcgaat tcaaatcttg 240 ccccgtggga atggttgtcc aagaaaagaa atcatagtct ggaagaagaa caagtcaatt 300 gtgtgtgtgg accctcaagc tgaatggata caaagaatga tggaagtatt gagaaaaaga 360 agttcttcaa ctctaccagt tccagtgttt aagagaaaga ttccctgatg ctgatatttc 420 cactaagaac acctgcattc ttcccttatc cctgctctgg attttagttt tgtgcttagt 480 taaatctttt ccaggaaaaa gaacttcccc atacaaataa gcatgagact atgtaaaaat 540 aaccttgcag aagctgatgg ggcaaactca agcttcttca ctcacagcac cctatataca 600 cttggagttt gcattcttat tcatcaggga ggaaagtttc tttgaaaata gttattcagt 660 tataagtaat acaggattat tttgattata tacttgttgt ttaatgttta aaatttctta 720 gaaaacaatg gaatgagaat ttaagcctca aatttgaaca tgtggcttga attaagaaga 780 aaattatggc atatattaaa agcaggcttc tatgaaagac tcaaaaagct gcctgggagg 840 cagatggaac ttgagcctgt caagaggcaa aggaatccat gtagtagata tcctctgctt 900 aaaaactcac tacggaggag aattaagtcc tacttttaaa gaatttcttt ataaaattta 960 ctgtctaaga ttaatagcat tcgaagatcc ccagacttca tagaatactc agggaaagca 1020 tttaaagggt gatgtacaca tgtatccttt cacacatttg ccttgacaaa cttctttcac 1080 tcacatcttt ttcactgact ttttttgtgg ggggcggggc cggggggact ctggtatcta 1140 attctttaat gattcctata aatctaatga cattcaataa agttgagcaa acattttact 1200 taaaaaaaaa aaaaaaaaa 1219 <210> 20 <211> 130 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Serum amyloid A peptide sequence (GenBank reference: AAB24060.1) <400> 20 Met Arg Leu Phe Thr Gly Ile Val Phe Cys Ser Leu Val Met Gly Val 1 5 10 15 Thr Ser Glu Ser Trp Arg Ser Phe Phe Lys Glu Ala Leu Gln Gly Val 20 25 30 Gly Asp Met Gly Arg Ala Tyr Trp Asp Ile Met Ile Ser Asn His Gln 35 40 45 Asn Ser Asn Arg Tyr Leu Tyr Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Gln 50 55 60 Arg Gly Pro Gly Gly Val Trp Ala Ala Lys Leu Ile Ser Arg Ser Arg 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Gly Leu Ile Asp Tyr Tyr Leu Phe Gly Asn Ser Ser 85 90 95 Thr Val Leu Glu Asp Ser Lys Ser Asn Glu Lys Ala Glu Glu Trp Gly 100 105 110 Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asp Arg Phe Arg Pro Asp Gly Leu Pro Lys 115 120 125 Lys Tyr 130 <210> 21 <211> 393 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Serum amyloid A cDNA sequence (GenBank reference: AAB24060.1) <400> 21 atgaggcttt tcacaggcat tgttttctgc tccttggtca tgggagtcac cagtgaaagc 60 tggcgttcgt ttttcaagga ggctctccaa ggggttgggg acatgggcag agcctattgg 120 gacataatga tatccaatca ccaaaattca aacagatatc tctatgctcg gggaaactat 180 gatgctgccc aaagaggacc tgggggtgtc tgggctgcta aactcatcag ccgttccagg 240 gtctatcttc agggattaat agactactat ttatttggaa acagcagcac tgtattggag 300 gactcgaagt ccaacgagaa agctgaggaa tggggccgga gtggcaaaga ccccgaccgc 360 ttcagacctg acggcctgcc taagaaatac tga 393 <210> 22 <211> 614 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Serum amyloid A mRNA sequence (GenBank reference: M81349.1) <400> 22 tatagctcca cggccagaag ataccagcag ctctgccttt actgaaattt cagctggaga 60 aaggtccaca gcacaatgag gcttttcaca ggcattgttt tctgctcctt ggtcatggga 120 gtcaccagtg aaagctggcg ttcgtttttc aaggaggctc tccaaggggt tggggacatg 180 ggcagagcct attgggacat aatgatatcc aatcaccaaa attcaaacag atatctctat 240 gctcggggaa actatgatgc tgcccaaaga ggacctgggg gtgtctgggc tgctaaactc 300 atcagccgtt ccagggtcta tcttcaggga ttaatagact actatttatt tggaaacagc 360 agcactgtat tggaggactc gaagtccaac gagaaagctg aggaatgggg ccggagtggc 420 aaagaccccg accgcttcag acctgacggc ctgcctaaga aatactgagc ttcctgctcc 480 tctgctctca gggaaactgg gctgtgagcc acacacttct ccccccagac agggacacag 540 ggtcactgag ctttgtgtcc ccaggaactg gtatagggca cctagaggtg ttcaataaat 600 gtttgtcaaa ttga 614 <210> 23 <211> 532 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> sICAM-1 peptide sequence (GenBank reference: NP_000192.2) <400> 23 Met Ala Pro Ser Ser Pro Arg Pro Ala Leu Pro Ala Leu Leu Val Leu 1 5 10 15 Leu Gly Ala Leu Phe Pro Gly Pro Gly Asn Ala Gln Thr Ser Val Ser 20 25 30 Pro Ser Lys Val Ile Leu Pro Arg Gly Gly Ser Val Leu Val Thr Cys 35 40 45 Ser Thr Ser Cys Asp Gln Pro Lys Leu Leu Gly Ile Glu Thr Pro Leu 50 55 60 Pro Lys Lys Glu Leu Leu Leu Pro Gly Asn Asn Arg Lys Val Tyr Glu 65 70 75 80 Leu Ser Asn Val Gln Glu Asp Ser Gln Pro Met Cys Tyr Ser Asn Cys 85 90 95 Pro Asp Gly Gln Ser Thr Ala Lys Thr Phe Leu Thr Val Tyr Trp Thr 100 105 110 Pro Glu Arg Val Glu Leu Ala Pro Leu Pro Ser Trp Gln Pro Val Gly 115 120 125 Lys Asn Leu Thr Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Gly Ala Pro Arg Ala 130 135 140 Asn Leu Thr Val Val Leu Leu Arg Gly Glu Lys Glu Leu Lys Arg Glu 145 150 155 160 Pro Ala Val Gly Glu Pro Ala Glu Val Thr Thr Thr Val Leu Val Arg 165 170 175 Arg Asp His His Gly Ala Asn Phe Ser Cys Arg Thr Glu Leu Asp Leu 180 185 190 Arg Pro Gln Gly Leu Glu Leu Phe Glu Asn Thr Ser Ala Pro Tyr Gln 195 200 205 Leu Gln Thr Phe Val Leu Pro Ala Thr Pro Pro Gln Leu Val Ser Pro 210 215 220 Arg Val Leu Glu Val Asp Thr Gln Gly Thr Val Val Cys Ser Leu Asp 225 230 235 240 Gly Leu Phe Pro Val Ser Glu Ala Gln Val His Leu Ala Leu Gly Asp 245 250 255 Gln Arg Leu Asn Pro Thr Val Thr Tyr Gly Asn Asp Ser Phe Ser Ala 260 265 270 Lys Ala Ser Val Ser Val Thr Ala Glu Asp Glu Gly Thr Gln Arg Leu 275 280 285 Thr Cys Ala Val Ile Leu Gly Asn Gln Ser Gln Glu Thr Leu Gln Thr 290 295 300 Val Thr Ile Tyr Ser Phe Pro Ala Pro Asn Val Ile Leu Thr Lys Pro 305 310 315 320 Glu Val Ser Glu Gly Thr Glu Val Thr Val Lys Cys Glu Ala His Pro 325 330 335 Arg Ala Lys Val Thr Leu Asn Gly Val Pro Ala Gln Pro Leu Gly Pro 340 345 350 Arg Ala Gln Leu Leu Leu Lys Ala Thr Pro Glu Asp Asn Gly Arg Ser 355 360 365 Phe Ser Cys Ser Ala Thr Leu Glu Val Ala Gly Gln Leu Ile His Lys 370 375 380 Asn Gln Thr Arg Glu Leu Arg Val Leu Tyr Gly Pro Arg Leu Asp Glu 385 390 395 400 Arg Asp Cys Pro Gly Asn Trp Thr Trp Pro Glu Asn Ser Gln Gln Thr 405 410 415 Pro Met Cys Gln Ala Trp Gly Asn Pro Leu Pro Glu Leu Lys Cys Leu 420 425 430 Lys Asp Gly Thr Phe Pro Leu Pro Ile Gly Glu Ser Val Thr Val Thr 435 440 445 Arg Asp Leu Glu Gly Thr Tyr Leu Cys Arg Ala Arg Ser Thr Gln Gly 450 455 460 Glu Val Thr Arg Lys Val Thr Val Asn Val Leu Ser Pro Arg Tyr Glu 465 470 475 480 Ile Val Ile Ile Thr Val Val Ala Ala Ala Val Ile Met Gly Thr Ala 485 490 495 Gly Leu Ser Thr Tyr Leu Tyr Asn Arg Gln Arg Lys Ile Lys Lys Tyr 500 505 510 Arg Leu Gln Gln Ala Gln Lys Gly Thr Pro Met Lys Pro Asn Thr Gln 515 520 525 Ala Thr Pro Pro 530 <210> 24 <211> 1598 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sICAM-1 cDNA sequence (GenBank reference: NP_000192.2) <400> 24 atggctccca gcagcccccg gcccgcgctg cccgcactcc tggtcctgct cggggctctg 60 ttcccaggac ctggcaatgc ccagacatct gtgtccccct caaaagtcat cctgccccgg 120 ggaggctccg tgctggtgac tgcagcacct cctgtgacca gcccaagttg ttgggcatag 180 agaccccgtt gcctaaaaag gagttgctcc tgcctgggaa caaccggaag gtgtatgaac 240 tgagcaatgt gcaagaagat agccaaccaa tgtgctattc aaactgccct gatgggcagt 300 caacagctaa aaccttcctc accgtgtact ggactccaga acgggtggaa ctggcacccc 360 tcccctcttg gcagccagtg ggcaagaacc ttaccctacg ctgccaggtg gagggtgggg 420 caccccgggc caacctcacc gtggtgctgc tccgtgggga gaaggagctg aaacgggagc 480 cagctgtggg ggagcccgct gaggtcacga ccacggtgct ggtgaggaga gatcaccatg 540 gagccaattt ctcgtgccgc actgaactgg acctgcggcc ccaagggctg gagctgtttg 600 agaacacctc ggccccctac cagctccaga cctttgtcct gccagcgact cccccacaac 660 ttgtcagccc ccgggtccta gaggtggaca cgcaggggac cgtggtctgt tccctggacg 720 ggctgttccc agtctcggag gcccaggtcc acctggcact gggggaccag aggttgaacc 780 ccacagtcac ctatggcaac gactccttct cggccaaggc ctcagtcagt gtgaccgcag 840 aggacgaggg cacccagcgg ctgacgtgtg cagtaatact ggggaaccag agccaggaga 900 cactgcagac agtgaccatc tacagctttc cggcgcccaa cgtgattctg acgaagccag 960 aggtctcaga agggaccgag gtgacagtga agtgtgaggc ccaccctaga gccaaggtga 1020 cgctgaatgg ggttccagcc cagccactgg gcccgagggc ccagctcctg ctgaaggcca 1080 ccccagagga caacgggcgc agcttctcct gctctgcaac cctggaggtg gccggccagc 1140 ttatacacaa gaaccagacc cgggagcttc gtgtcctgta tggcccccga ctggacgaga 1200 gggattgtcc gggaaactgg acgtggccag aaaattccca gcagactcca atgtgccagg 1260 cttgggggaa cccattgccc gagctcaagt gtctaaagga tggcactttc ccactgccca 1320 tcggggaatc agtgactgtc actcgagatc ttgagggcac ctacctctgt cgggccagga 1380 gcactcaagg ggaggtcacc cgcaaggtga ccgtgaatgt gctctccccc cggtatgaga 1440 ttgtcatcat cactgtggta gcagccgcag tcataatggg cactgcaggc ctcagcacgt 1500 acctctataa ccgccagcgg aagatcaaga aatacagact acaacaggcc caaaaaggga 1560 cccccatgaa accgaacaca caagccacgc ctccctga 1598 <210> 25 <211> 2967 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sICAM-1 mRNA sequence (GenBank reference: NM_000201.3) <400> 25 gagctcctct gctactcaga gttgcaacct cagcctcgct atggctccca gcagcccccg 60 gcccgcgctg cccgcactcc tggtcctgct cggggctctg ttcccaggac ctggcaatgc 120 ccagacatct gtgtccccct caaaagtcat cctgccccgg ggaggctccg tgctggtgac 180 atgcagcacc tcctgtgacc agcccaagtt gttgggcata gagaccccgt tgcctaaaaa 240 ggagttgctc ctgcctggga acaaccggaa ggtgtatgaa ctgagcaatg tgcaagaaga 300 tagccaacca atgtgctatt caaactgccc tgatgggcag tcaacagcta aaaccttcct 360 caccgtgtac tggactccag aacgggtgga actggcaccc ctcccctctt ggcagccagt 420 gggcaagaac cttaccctac gctgccaggt ggagggtggg gcaccccggg ccaacctcac 480 cgtggtgctg ctccgtgggg agaaggagct gaaacgggag ccagctgtgg gggagcccgc 540 tgaggtcacg accacggtgc tggtgaggag agatcaccat ggagccaatt tctcgtgccg 600 cactgaactg gacctgcggc cccaagggct ggagctgttt gagaacacct cggcccccta 660 ccagctccag acctttgtcc tgccagcgac tcccccacaa cttgtcagcc cccgggtcct 720 agaggtggac acgcagggga ccgtggtctg ttccctggac gggctgttcc cagtctcgga 780 ggcccaggtc cacctggcac tgggggacca gaggttgaac cccacagtca cctatggcaa 840 cgactccttc tcggccaagg cctcagtcag tgtgaccgca gaggacgagg gcacccagcg 900 gctgacgtgt gcagtaatac tggggaacca gagccaggag acactgcaga cagtgaccat 960 ctacagcttt ccggcgccca acgtgattct gacgaagcca gaggtctcag aagggaccga 1020 ggtgacagtg aagtgtgagg cccaccctag agccaaggtg acgctgaatg gggttccagc 1080 ccagccactg ggcccgaggg cccagctcct gctgaaggcc accccagagg acaacgggcg 1140 cagcttctcc tgctctgcaa ccctggaggt ggccggccag cttatacaca agaaccagac 1200 ccgggagctt cgtgtcctgt atggcccccg actggacgag agggattgtc cgggaaactg 1260 gacgtggcca gaaaattccc agcagactcc aatgtgccag gcttggggga acccattgcc 1320 cgagctcaag tgtctaaagg atggcacttt cccactgccc atcggggaat cagtgactgt 1380 cactcgagat cttgagggca cctacctctg tcgggccagg agcactcaag gggaggtcac 1440 ccgcaaggtg accgtgaatg tgctctcccc ccggtatgag attgtcatca tcactgtggt 1500 agcagccgca gtcataatgg gcactgcagg cctcagcacg tacctctata accgccagcg 1560 gaagatcaag aaatacagac tacaacaggc ccaaaaaggg acccccatga aaccgaacac 1620 acaagccacg cctccctgaa cctatcccgg gacagggcct cttcctcggc cttcccatat 1680 tggtggcagt ggtgccacac tgaacagagt ggaagacata tgccatgcag ctacacctac 1740 cggccctggg acgccggagg acagggcatt gtcctcagtc agatacaaca gcatttgggg 1800 ccatggtacc tgcacaccta aaacactagg ccacgcatct gatctgtagt cacatgacta 1860 agccaagagg aaggagcaag actcaagaca tgattgatgg atgttaaagt ctagcctgat 1920 gagaggggaa gtggtggggg agacatagcc ccaccatgag gacatacaac tgggaaatac 1980 tgaaacttgc tgcctattgg gtatgctgag gccccacaga cttacagaag aagtggccct 2040 ccatagacat gtgtagcatc aaaacacaaa ggcccacact tcctgacgga tgccagcttg 2100 ggcactgctg tctactgacc ccaacccttg atgatatgta tttattcatt tgttatttta 2160 ccagctattt attgagtgtc ttttatgtag gctaaatgaa cataggtctc tggcctcacg 2220 gagctcccag tcctaatcac attcaaggtc accaggtaca gttgtacagg ttgtacactg 2280 caggagagtg cctggcaaaa agatcaaatg gggctgggac ttctcattgg ccaacctgcc 2340 tttccccaga aggagtgatt tttctatcgg cacaaaagca ctatatggac tggtaatggt 2400 tacaggttca gagattaccc agtgaggcct tattcctccc ttccccccaa aactgacacc 2460 tttgttagcc acctccccac ccacatacat ttctgccagt gttcacaatg acactcagcg 2520 gtcatgtctg gacatgagtg cccagggaat atgcccaagc tatgccttgt cctcttgtcc 2580 tgtttgcatt tcactgggag cttgcactat gcagctccag tttcctgcag tgatcagggt 2640 cctgcaagca gtggggaagg gggccaaggt attggaggac tccctcccag ctttggaagc 2700 ctcatccgcg tgtgtgtgtg tgtgtatgtg tagacaagct ctcgctctgt cacccaggct 2760 ggagtgcagt ggtgcaatca tggttcactg cagtcttgac cttttgggct caagtgatcc 2820 tcccacctca gcctcctgag tagctgggac cataggctca caacaccaca cctggcaaat 2880 ttgatttttt ttttttttcc agagacgggg tctcgcaaca ttgcccagac ttcctttgtg 2940 ttagttaata aagctttctc aactgcc 2967

Claims

27.9 mg/L 초과의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, CRP의 혈청 농도는 대상체에서 65.1 mg/L 미만인, 방법.
제1항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는, 방법.
제1항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는, 방법.
제1항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수 또는 조조 강직 VAS의 개선을 달성하는, 방법.
6.9 mg/L 초과 및 13.1 mg/L 미만의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - RE 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는, 방법.
105.2 ng/mL 초과 및 256.0 ng/mL 미만의 혈청 아밀로이드 A(SAA)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, ACR50 또는 ACR70을 달성하는, 방법.
제8항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는, 방법.
제8항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는, 방법.
11.83 ng/mL 초과 및 30.08 ng/mL 미만의 혈청 아밀로이드 A(SAA)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제12항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI의 개선을 달성하는, 방법.
77.0 ng/mL 초과의 매트릭스 메탈로프로테이나제-3(MMP-3)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제14항에 있어서, MMP-3의 혈청 농도는 대상체에서 154.3 ng/mL 미만인, 방법.
제14항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는, 방법.
제14항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는, 방법.
제14항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는, 방법.
35.5 ng/mL 초과 및 54.1 ng/mL 미만의 매트릭스 메탈로프로테이나제-3(MMP-3)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제19항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 통증 VAS의 개선을 달성하는, 방법.
180.8 pg/mL 초과의 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13(CXCL13)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제21항에 있어서, CXCL3의 혈청 농도는 대상체에서 323.9 pg/mL 미만인, 방법.
제21항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는, 방법.
제21항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI, SF-36 - PCS 점수 또는 SF-36 - PF 도메인의 개선을 달성하는, 방법.
98.2 pg/mL 초과 및 130.6 pg/ml 미만의 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13(CXCL13)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제25항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI의 개선을 달성하는, 방법.
72.0 pg/mL 미만의 케모카인 CXCL13의 혈청 농도 및 212.1 ng/mL 미만의 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1)의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제27항에 있어서, CXCL3의 혈청 농도는 대상체에서 52.4 pg/mL 초과인, 방법.
제27항에 있어서, sICAM1의 혈청 농도는 대상체에서 179.7 ng/mL 초과인, 방법.
제27항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성하는, 방법.
180.8 pg/mL 초과의 케모카인 CXCL13의 혈청 농도 및 313.7 ng/mL 초과의 sICAM-1의 혈청 농도를 갖는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체를 선별하는 단계 및 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 항체를 격주로 1회 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
제31항에 있어서, CXCL3의 혈청 농도는 대상체에서 323.9 pg/mL 미만인, 방법.
제31항에 있어서, sICAM-1의 혈청 농도는 대상체에서 380.0 ng/mL 미만인, 방법.
제31항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 사전충전 시린지 또는 자동-주사기에 의해 투여되는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 약 21 mM의 히스티딘, 약 45 mM의 아르기닌, 약 0.2% (w/v)의 폴리소르베이트 20, 및 약 5% (w/v)의 수크로스를 함유하는 약 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여되는, 방법.
제37항에 있어서, 용액은 적어도 약 130 mg/mL의 항체를 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 용액은 약 131.6 mg/mL의 항체를 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 용액은 약 175 mg/mL의 항체를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 사릴루맙인, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인, 방법.
제42항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 유효량의 메토트렉세이트를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제44항에 있어서, 메토트렉세이트는 1주당 6 mg 내지 25 mg 투여되는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖고 있으며, 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌었던, 방법.
제46항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 대상체에게 격주로 1회 150 mg으로 피하로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 대상체에게 격주로 1회 200 mg으로 피하로 투여되는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CRP의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 27.9 mg/L 초과의 CRP의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 65.1 mg/L 미만의 CRP의 농도를 갖는, 방법.
제50항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제50항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제50항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - RE 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CRP의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 6.9 mg/L 초과 및 13.1 mg/L 미만의 CRP의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제55항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - RE 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 SAA의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 105.2 ng/mL 초과 및 256.0 ng/mL 미만의 SAA의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20, ACR50 또는 ACR70을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제57항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제57항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 SAA의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 11.83 ng/mL 초과 및 30.08 ng/mL 미만의 SAA의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제61항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 MMP-3의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 77.0 ng/mL 초과의 MMP-3의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제63항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 154.3 ng/mL 미만의 MMP-3의 농도를 갖는, 방법.
제63항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제63항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 3.2 미만의 DAS28-CRP 점수를 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제63항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 환자 종합 VAS, HAQ-DI, 통증 VAS, SF-36 - PCS 점수, SF-36 - PF 도메인, 조조 강직 VAS 또는 RAID 점수의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 MMP-3의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 35.5 ng/mL 초과 및 54.1 ng/mL 미만의 MMP-3의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제68항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 통증 VAS의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CXCL13의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 98.2 pg/mL 초과의 CXCL13의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제70항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 323.9 pg/mL 미만의 CXCL3의 농도를 갖는, 방법.
제70항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR20을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제70항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 HAQ-DI, SF-36 - PCS 점수 또는 SF-36 - PF 도메인의 개선을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CXCL13의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 72.0 pg/mL 미만의 CXCL13의 농도 및 212.1 ng/mL 미만의 sICAM-1의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제74항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 52.4 pg/mL 초과인 CXCL3의 농도를 갖는, 방법.
제74항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 179.7 ng/mL 초과인 sICAM1의 농도를 갖는, 방법.
제74항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
류마티스 관절염이 있는 대상체가 항체를 이용한 류마티스 관절염의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖는지를 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 혈청 샘플에서 CXCL13의 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈청 샘플이 180.8 pg/mL 초과의 CXCL13의 농도 및 313.7 ng/mL 초과의 sICAM-1의 농도를 갖는 경우 대상체는 항체를 이용한 RA의 효과적인 치료에 대한 증가된 경향을 갖고, 항체는 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제78항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 323.9 pg/mL 미만의 CXCL3의 농도를 갖는, 방법.
제78항에 있어서, 대상체로부터의 혈청 샘플은 대상체에서 380.0 ng/mL 미만의 sICAM-1의 농도를 갖는, 방법.
제78항에 있어서, 대상체는 항체를 이용한 24주 치료 후 ACR50을 달성하는 증가된 경향을 갖는, 방법.
제50항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖는, 방법.
제50항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 사릴루맙인, 방법.
제50항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인, 방법.
제84항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인, 방법.
제50항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 류마티스 관절염을 갖고 있으며, 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌었던, 방법.
제86항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인, 방법.