CN104771363A - 一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学制药领域，公开了一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用。本发明还公开了含有西达本胺固体分散体的口服制剂。本发明所述西达本胺固体分散体由西达本胺和水溶性载体材料组成，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。本发明所述西达本胺固体分散体西达本胺可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西达本胺的水溶性，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度。

Description

一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体的说涉及一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用。尤其涉及一种N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺固体分散体及其制备方法与应用。

背景技术

西达本胺（英文名：Chidamide）是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主设计和合成的具有全新化学结构和全球知识产权的一种新型抗癌药物。西达本胺具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与分化和增殖相关的疾病，如癌症和牛皮癣，尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。已经完成的Ⅰ期临床研究结果表明：西达本胺对包括皮肤淋巴瘤在内的各种淋巴瘤具有确切疗效，同时还对一些其它实体肿瘤如肺癌、肾癌、大肠癌、子宫内膜癌等具有病情稳定的作用，其综合指标（安全性、初步疗效、药代动力学特征）明显优于国际同类作用机制药物的同期研究结果。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速率受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。

西达本胺在水中的溶解度极小，几乎不溶解，生物利用度较低。因此，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是针对现有技术的缺点，提供一种能改善西达本胺的水溶性、提高西达本胺的溶出速率和生物利用度的西达本胺固体分散体。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种西达本胺固体分散体，由西达本胺和水溶性载体材料组成，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。

申请人通过研究发现西达本胺与水溶性载体材料按重量比为1:1～1:20的组合，西达本胺可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西达本胺的水溶性，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度。

在一些实施方案中，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1；在一些实施方案中，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:5；在另一些实施方案中，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:20。

本发明所述西达本胺具有式（I）所示结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。

作为优选，本发明所述西达本胺固体分散体中所述水溶性载体材料为聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆。更优选为聚维酮K30。

本发明还提供了所述西达本胺固体分散体的制备方法，为分别称取西达本胺和水溶性载体材料，加入有机溶剂，于60℃～90℃水浴加热，至西达本胺和水溶性载体材料完全溶解；然后蒸去有机溶剂，收集固体，干燥粉碎即得；其中所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。

其中，所述水溶性载体材料优选为聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆，更优选为聚维酮K30。

作为优选，所述有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙腈或丙酮。

进一步的，所述西达本胺与有机溶剂的重量比优选为1:100～1:1000，更优选为1:200～1:1000。在一些实施方案中，所述西达本胺与有机溶剂的重量比为1:200；在一些实施方案中，所述西达本胺与有机溶剂的重量比为1:250；在另一些实施方案中，所述西达本胺与有机溶剂的的重量比为1:1000。

进一步的，在本发明所述西达本胺固体分散体的制备方法中，所述蒸去有机溶剂为用旋转蒸发仪减压蒸去有机溶剂。

进一步的，所述干燥优选为于60℃～80℃干燥2h～8h。

进一步的，所述粉碎优选为粉碎过60～100目筛。

本发明首先对所述西达本胺固体分散体在水中的溶解度进行了检测，结果显示西达本胺原料药在水中的溶解度为4.64μg/mL；而由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体在水中的溶解度为66.7μg/mL，比原料药提高了14.4倍。表明本发明所述西达本胺固体分散体能增加药物的溶解度，加快药物的溶出速率。

本发明还采用体外溶出度试验分别测定西达本胺原料药、实施例1由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:1制成的固体分散体、实施例2由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体、实施例3由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:20制成的固体分散体中西达本胺药物的溶出情况。溶出度测定采用中国药典2010年版二部附录XC第二法，溶出介质为1000mL水，溶出时间为45min，转速为50rpm，温度为37±0.5℃。测定样品西达本胺原料药、实施例1制备的固体分散体、实施例2制备的固体分散体和实施例3制备的固体分散体的取样量分别为100mg、200mg、600mg和2100mg。测定结果表明，西达本胺原料药的溶出度为4.71%，而实施例1制备的固体分散体、实施例2制备的固体分散体和实施例3制备的固体分散体的溶出度分别为60.3%、79.1%和82.2%，均较原料药有明显改善。

进一步，本发明采用X-射线粉末衍射对所制备的西达本胺固体分散体进行考察。X-射线粉末衍射表明，西达本胺原料药的X-射线粉末衍射图在3～50o间有强衍射峰（图1），而在实施例1制备的固体分散体、实施例2制备的固体分散体和实施例3制备的固体分散体的X-射线粉末衍射图中，药物的结晶峰消失（图2、图3和图4），表明本发明所述西达本胺固体分散体中的西达本胺高度分散在载体材料中，以分子形式或无定形状态分散在其中。

本发明利用本发明所述西达本胺固体分散体进行疗效考察，结果显示本发明所述由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体的片剂，对经过多次化疗等治疗后复发及难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的临床试验的总缓解率为32.9%。表明本发明所述西达本胺固体分散体制成的口服制剂，在临床上对癌症病人有较好的疗效。

因此，本发明还提供了所述西达本胺固体分散体在制备治疗癌症的药物中的应用。

其中，所述癌症为淋巴瘤、实体肿瘤或血液***肿瘤。

进一步的，所述癌症优选外周T细胞淋巴瘤。

本发明所述西达本胺固体分散体可以和常规的药用辅料组合制成具有治疗癌症功能的药物制剂，包括口服固体制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂等。本发明所述药物制剂可以含5～50%的西达本胺固体分散体以及50～95%的药用辅料。其中所述药用辅料，包括助流剂如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等，包括崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等，包括填充剂如乳糖、微晶纤维素、淀粉等。

本发明所述西达本胺固体分散体由西达本胺和水溶性载体材料组成，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。本发明所述西达本胺固体分散体西达本胺可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西达本胺的水溶性，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度。

附图说明

图1示西达本胺原料药的X-射线粉末衍射图；

图2示实施例1制备的西达本胺-聚维酮K30固体分散体（重量比为1:1）的X-射线粉末衍射图；

图3示实施例2制备的西达本胺-聚维酮K30固体分散体（重量比为1:5）的X-射线粉末衍射图；

图4示实施例3制备的西达本胺-聚维酮K30固体分散体（重量比为1:20）的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法及应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。本发明实施例中所述西达本胺除特别注明外，均为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，本发明实施例中所述西达本胺固体分散体除特别注明外，均为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺固体分散体。说明书中所描述的数值范围，如计量单位或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量等，仍然可以得到预期的结果。其中，所述X-射线粉末衍射和溶出度测定试验方法如下：

X-射线粉末衍射测试条件：仪器：D/MAX-1200（日本Rigaku公司）；辐射源：Cu-Kα（40kV、40mA）。

溶出度测定条件：仪器：RC806型药物溶出度测定仪；溶出介质：水1000mL；转速：50rpm，温度：37±0.5℃。

实施例1：西达本胺-聚维酮K30固体分散体（重量比为1:1）的制备

取4g西达本胺和4g聚维酮K30，加入800g无水乙醇，于60℃水浴加热，使西达本胺和聚维酮K30完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸去无水乙醇，收集固体，置热风循环烘箱中于60℃干燥8h，粉碎，过60目筛，即得西达本胺固体分散体。该固体分散体的45min的溶出度为60.3%，其X-射线粉末衍射图见图2。

实施例2：西达本胺-聚维酮K30固体分散体（重量比为1:5）的制备

取4g西达本胺和20g聚维酮K30，加入1000g无水乙醇，于90℃水浴加热，使西达本胺和聚维酮K30完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸去无水乙醇，收集固体，置热风循环烘箱中于80℃干燥2h，粉碎，过100目筛，即得西达本胺固体分散体。该固体分散体的45min的溶出度为79.1%，其X-射线粉末衍射图见图3。

实施例3：西达本胺-聚维酮K30固体分散体（重量比为1:20）的制备

取4g西达本胺和80g聚维酮K30，加入4000g无水乙醇，于90℃水浴加热，使西达本胺和聚维酮K30完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸去无水乙醇，收集固体，置热风循环烘箱中于80℃干燥4h，粉碎，过100目筛，即得西达本胺固体分散体。该固体分散体的45min的溶出度为82.2%，其X-射线粉末衍射图见图4。

实施例4：含西达本胺固体分散体的片剂的制备

处方（1000片）：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片即得。

实施例5：含西达本胺固体分散体的片剂的制备

处方（1000片）：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例6：含西达本胺固体分散体的胶囊剂的制备

处方（1000粒）：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊即得。

实施例7：含西达本胺固体分散体的颗粒剂的制备

处方（1000包）：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，分装即得。

实施例8：本发明所述西达本胺固体分散体片剂治疗复发或难治性外周T细

胞淋巴瘤的关键性II期临床试验

1、受试药物的制备

20081020批本发明所述西达本胺固体分散体片剂：取180g西达本胺和900g聚维酮K30，加入36000g无水乙醇，于90℃水浴加热，使固体完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸去无水乙醇，收集固体，置热风循环烘箱中于80℃干燥2h，粉碎，过100目筛，即得固体分散体；将所得固体分散体与1080g微晶纤维素、1800g乳糖和360g羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，加入180g滑石粉，混匀，按5mg规格压片，即得。

20100322批本发明所述西达本胺固体分散体片剂：取160g西达本胺和800g聚维酮K30，加入32000g无水乙醇，于90℃水浴加热，使固体完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸去无水乙醇，收集固体，置热风循环烘箱中于80℃干燥2h，粉碎，过100目筛，即得固体分散体；将所得固体分散体与960g微晶纤维素、1600g乳糖和320g羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，加入160g滑石粉，混匀，按5mg规格压片，即得。

20120509批本发明所述西达本胺固体分散体片剂：取158g西达本胺和790g聚维酮K30，加入31200g无水乙醇，于90℃水浴加热，使固体完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸去无水乙醇，收集固体，置热风循环烘箱中于80℃干燥2h，粉碎，过100目筛，即得固体分散体；将所得固体分散体与948g微晶纤维素、1580g乳糖和316g羧甲基淀粉钠，混合均匀，以适量水为润湿剂制软材，用20目筛制湿颗粒，于60℃干燥至颗粒水分低于4%，用18目筛整粒，加入158g滑石粉，混匀，按5mg规格压片，即得。

2、试验方案

本试验为本发明所述所述西达本胺固体分散体片剂治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验。采用单臂、非随机、开放、多中心的II期临床试验设计。观察PTCL患者在固定给药方式和剂量下的疗效和安全性。治疗直到疾病进展或安全性原因退出为止。整个试验截止至所有入组患者完成6周治疗并随访1个月或终止治疗或因任何原因死亡。

3、受试药物的名称、规格、批号、用法用量

名称：本发明所述西达本胺固体分散体片剂

规格：5mg/片

批号：20081020，20100322，20120509

用法用量：患者于早饭后30分钟以温开水200ml送服药物。每周服药两次（周一四给药或二五给药，依此类推），无停药休息期，每次的服药剂量为30mg。

4、试验结果

在本发明所述西达本胺固体分散体片剂治疗难治性或复发性PTCL的II期临床试验中，共入组83例病人，在进行疗效评价的79例病人中，总缓解率为：32.9%（26/79），其中8例病人完全缓解（10.1%），4例病人不确定完全缓解（5.1%），14例病人部分缓解（17.7%）。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种西达本胺固体分散体，其特征在于，由西达本胺和水溶性载体材料组成，所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。

2.根据权利要求1所述西达本胺固体分散体，其特征在于，所述西达本胺具有式（I）所示结构，

3.根据权利要求1所述西达本胺固体分散体，其特征在于，所述水溶性载体材料为聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆。

4.根据权利要求1所述西达本胺固体分散体，其特征在于，所述水溶性载体材料为聚维酮K30。

5.一种西达本胺固体分散体的制备方法，其特征在于，分别称取西达本胺和水溶性载体材料，加入有机溶剂，于60℃～90℃水浴加热，至西达本胺和水溶性载体材料完全溶解；然后蒸去有机溶剂，收集固体，干燥粉碎即得；其中所述西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20。

6.根据权利要求4所述西达本胺固体分散体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙腈或丙酮。

7.根据权利要求4所述西达本胺固体分散体的制备方法，其特征在于，所述西达本胺与有机溶剂的重量比为1:100～1:1000。

8.权利要求1所述西达本胺固体分散体在制备治疗癌症的药物中的应用。

9.如权利要求1所述的固体分散体在制备用于治疗外周T细胞淋巴瘤的药物中的应用。

10.一种药用制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的西达本胺固体分散体及药用辅料。