KR20220084092A - 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법 - Google Patents

5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220084092A
KR20220084092A KR1020227015821A KR20227015821A KR20220084092A KR 20220084092 A KR20220084092 A KR 20220084092A KR 1020227015821 A KR1020227015821 A KR 1020227015821A KR 20227015821 A KR20227015821 A KR 20227015821A KR 20220084092 A KR20220084092 A KR 20220084092A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
mixture
combinations
Prior art date
Application number
KR1020227015821A
Other languages
English (en)
Inventor
옌춘 차오
신 류
젠화 마오
즈젠 쉬
Original Assignee
에프엠씨 코포레이션
에프엠씨 아그로 싱가포르 피티이. 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프엠씨 코포레이션, 에프엠씨 아그로 싱가포르 피티이. 엘티디. filed Critical 에프엠씨 코포레이션
Publication of KR20220084092A publication Critical patent/KR20220084092A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

피라졸 또는 피라졸 유도체로부터 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 합성하는 신규한 방법이 본원에 기재되어 있다. 또한, 신규한 반응 중간체가 본원에 기재되어 있다.

Description

5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/916,836호 및 2019년 11월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/931,320호에 대한 이익을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은, 예를 들어 살충제 클로란트라닐리프롤 및 시안트라닐리프롤과 같은 살충제로서 관심있는 특정 안트라닐아미드 화합물의 제조에 유용하다.
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산의 제조에 대한 통상적인 방법은 가공성, 환경 위험성, 높은 비용, 시약 반응성 및 필요한 특수 장비와 같은 몇몇 산업적 문제를 가진다.
본 개시내용은 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산 및 이의 유도체를 제조하는 데 유용한 신규한 방법을 제공한다. 본 개시내용의 방법은 종래 방법에 비해 많은 이점을 가지며, 이 이점들에는 개선된 전체 수율, 비용 감소, 혼합 용매 분리에 대한 필요성 제거, 폐기물 감소, 작업 복잡성의 단순화 및 공정 위험성의 감소가 포함된다.
개시된 방법은 시판되고 있고 용이하게 취급가능한 시약을 사용하여 약 50%의 전체 수율을 제공한다.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 VI]
Figure pct00001
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00002
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
B) 카보닐-함유 화합물;
C) 용매;
D) 금속 포함 화합물; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 III]
Figure pct00003
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00004
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임); 및
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00005
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임);
b) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
c) 환원제; 및
d) 용매; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00006
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
C) 용매;
D) 무기 염기; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 II]
Figure pct00007
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00008
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임); 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
b) 할로겐화 시약;
c) 물; 및
d) 선택적으로, 무기 염기; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00009
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 할로겐화 시약;
C) 물; 및
D) 선택적으로, 무기 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 VI]
Figure pct00010
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00011
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨); 및
화학식 V의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00012
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
b) 용매;
c) 유기 화합물;
d) 금속 포함 화합물; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계; 및
B) 금속 수산화물; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계; 및
III) 혼합물에 산을 첨가하는 단계.
일 양태에서, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 V]
Figure pct00013
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00014
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
B) 용매;
C) 유기 화합물;
D) 금속 포함 화합물; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 II-A의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 II-A]
Figure pct00015
(식 중, M은 알칼리 금속 및 알칼리성 금속으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00016
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임); 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
b) 할로겐화 시약;
c) 물; 및
d) 선택적으로, 무기 염기; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 II-A의 화합물이 본원에 제공된다:
[화학식 II-A]
Figure pct00017
(식 중, M은 알칼리 금속 및 알칼리성 금속으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "포함되다", "포함되는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하다" 또는 이들의 임의의 다른 변형어는 비배타적 포함을 망라하는 것이며, 명시적으로 표시된 임의의 제한이 적용된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 한정되는 것이 아니라, 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하거나 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
전이 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구범위의 경우, 상기에 의해 청구범위는 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 전제부 바로 다음에 오는 것이 아니라 청구범위의 본체부에 있는 경우, 이는 본체부에 기술된 요소만을 한정하는 것이고, 다른 요소들이 전체적으로 청구범위에서 배제되는 것은 아니다.
전이 어구 "본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 논의된 것 이외에도, 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 한정하는데 사용되지만, 단, 이들 추가적인 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "이루어진" 사이의 중간 영역을 차지한다.
본 발명 또는 이의 일부는 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 한정되는 경우, 본 명세서는 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"을 사용하여 그러한 발명을 또한 설명하는 것으로 해석해야 하는 것을 쉽게 이해해야 한다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며, 배타적인 '또는'을 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재) B는 거짓(또는 부존재), A는 거짓(또는 부존재) B는 참(또는 존재), 및 A와 B 모두 참(또는 존재).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분에 선행하는 부정 관사는 요소 또는 성분의 경우의 수(즉, 출현)에 관해 제한적이지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
단독으로 사용되는 또는 "할로알킬"과 같은 화합물 단어에서의 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 화합물 단어에서 사용될 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
기가 수소일 수 있는 치환기, 예를 들어 R4를 함유하는 경우, 이러한 치환기가 수소를 취할 때, 이는 상기 기가 치환되지 않은 것과 동등한 것으로 인식된다.
용어 "유기 염기"는 제한없이, 아민 화합물(예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민), 질소-함유 헤테로환을 포함하는 헤테로환, 및 수산화암모늄을 포함한다.
용어 "무기 염기"는 제한없이, 산과 반응하거나 산을 중화시켜, 예를 들어 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 인산염의 금속 염과 같은 염을 형성하는 능력을 갖는 무기 화합물을 포함한다.
용어 "할로겐화 시약"은 제한없이, 할로겐 및 무기 화합물, 예컨대 브롬, NBS 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인을 포함한다.
용어 "상 전이 촉매"는 한 상으로부터 반응이 일어나는 다른 상으로의 반응물의 이동을 촉진하는 화합물을 포함한다. 상 전이 촉매 작용은 상 전이 촉매의 첨가 시에 반응의 가속화를 지칭한다.
용어 "에스테르"는 제한없이, 에스테르 결합(C(=O)-O-)을 포함하는 작용기를 포함한다. 일부 양태에서, 에스테르 결합을 포함하는 작용기는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-메틸헵틸(멥틸) 등과 같이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬(또는 시클로알킬)이다.
용어 "에테르"는 제한없이, 에테르 결합(C-O-C)을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "니트릴"은 제한없이, 니트릴 결합(-C≡N)을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "카복실산"은 제한없이, 카복실산 결합(C(=O)-OH)을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "유기산"은 제한없이, 산성을 부여하고, 탄소, 질소, 산소 및 수소로부터 선택되는 원자로 이루어진 작용기를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비해 풍부할 경우 또는 다른 입체이성질체(들)로부터 분리될 경우 더 활성이고/이거나 이로운 효과를 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, 당업자는 상기 입체이성질체를 어떻게 분리하고, 풍부하게 하고/하거나 선택적으로 제조하는 지를 안다.
본 개시내용의 실시형태는 다음을 포함한다:
실시형태 1. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00018
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00019
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
B) 카보닐-함유 화합물;
C) 용매;
D) 금속 포함 화합물; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드(Grignard) 시약 및 리튬-함유 화합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, 그리냐드 시약은 MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 4. 실시형태 3에 있어서, 그리냐드 시약은 iPr2NMgCl인, 방법.
실시형태 5. 실시형태 2에 있어서, 리튬-함유 화합물은 LDA, nBuLi 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 6. 실시형태 1에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, 용매는 THF인, 방법.
실시형태 8. 실시형태 1에 있어서, 카보닐-함유 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, 이산화탄소 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서, 카보닐-함유 화합물은 이산화탄소인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 11. 실시형태 10에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 12. 실시형태 1에서, 화학식 III의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 1에 있어서, 화학식 III의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00020
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임);
B) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00021
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
C) 용매;
D) 무기 염기; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 15. 실시형태 13에 있어서, 용매는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 16. 실시형태 13에 있어서, 첨가제는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트(aliquat)-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 13에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 19. 실시형태 13에 있어서, 화학식 II의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00022
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임);
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, 용매는 아세트산, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 21. 실시형태 19에 있어서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 22. 실시형태 19에 있어서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 23. 실시형태 19에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 24. 실시형태 19에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 할로겐화 시약;
C) 물; 및
D) 선택적으로, 무기 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 25. 실시형태 24에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 26. 실시형태 24에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 24에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 24에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 29. 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00023
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00024
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임); 및
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00025
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임);
b) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
c) 환원제; 및
d) 용매; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00026
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
C) 용매;
D) 무기 염기; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 30. 실시형태 29에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 31. 실시형태 29에 있어서, 용매 C)는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 32. 실시형태 29에 있어서, 첨가제는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 34. 실시형태 29에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 II)는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 35. 실시형태 29에 있어서, 용매 d)는 아세트산, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 36. 실시형태 29에 있어서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 37. 실시형태 29에 있어서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 38. 실시형태 29에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 ii)는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 39. 실시형태 29에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 할로겐화 시약;
C) 물; 및
D) 선택적으로, 무기 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 40. 실시형태 39에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 41. 실시형태 39에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 42. 실시형태 39에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 43. 실시형태 39에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 44. 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 II]
Figure pct00027
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00028
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임); 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
b) 할로겐화 시약;
c) 물; 및
d) 선택적으로, 무기 염기; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 45. 실시형태 44에 있어서, 용매는 아세트산, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 46. 실시형태 44에 있어서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 47. 실시형태 44에 있어서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 48. 실시형태 44에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 II)는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 49. 실시형태 44에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 50. 실시형태 44에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 51. 실시형태 44에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 52. 실시형태 44에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 53. 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00029
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 할로겐화 시약;
C) 물; 및
D) 선택적으로, 무기 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 54. 실시형태 53에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 55. 실시형태 53에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 56. 실시형태 53에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 57. 실시형태 53에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 58. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00030
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00031
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨); 및
화학식 V의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00032
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
b) 용매;
c) 유기 화합물;
d) 금속 포함 화합물; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계; 및
B) 금속 수산화물; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계; 및
III) 혼합물에 산을 첨가하는 단계.
실시형태 59. 실시형태 58에 있어서, 금속 수산화물은 알칼리 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 60. 실시형태 59에 있어서, 알칼리 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 61. 실시형태 59에 있어서, 알칼리 토금속 수산화물은 수산화칼슘 및 수산화바륨으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 62. 실시형태 58에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 90℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 63. 실시형태 58에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약 및 리튬-함유 화합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 64. 실시형태 63에 있어서, 그리냐드 시약은 MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 65. 실시형태 64에 있어서, 그리냐드 시약은 iPr2NMgCl, B) 선택적으로, 과산화수소인, 방법.
실시형태 66. 실시형태 63에 있어서, 리튬-함유 화합물은 LDA, nBuLi 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 67. 실시형태 58에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 68. 실시형태 67에 있어서, 용매는 THF인, 방법.
실시형태 69. 실시형태 58에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 70. 실시형태 69에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트인, 방법.
실시형태 71. 실시형태 58에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 72. 실시형태 71에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 73. 실시형태 58에서, 화학식 III의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 74. 실시형태 58에 있어서, 화학식 III의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00033
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임);
B) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00034
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
C) 용매;
D) 무기 염기; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 75. 실시형태 74에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 76. 실시형태 74에 있어서, 용매는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 77. 실시형태 74에 있어서, 첨가제는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 78. 실시형태 77에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 79. 실시형태 74에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 80. 실시형태 74에 있어서, 화학식 II의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00035
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임);
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 81. 실시형태 80에 있어서, 용매는 아세트산, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 82. 실시형태 80에 있어서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 83. 실시형태 80에 있어서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 84. 실시형태 80에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 85. 실시형태 80에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 할로겐화 시약;
C) 물; 및
D) 선택적으로, 무기 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 86. 실시형태 85에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 87. 실시형태 85에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 88. 실시형태 85에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 89. 실시형태 85에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 90. 화학식 V의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00036
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00037
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
B) 용매;
C) 유기 화합물;
D) 금속 포함 화합물; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 91. 실시형태 90에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약 및 리튬-함유 화합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 92. 실시형태 91에 있어서, 그리냐드 시약은 MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 93. 실시형태 92에 있어서, 그리냐드 시약은 iPr2NMgCl인, 방법.
실시형태 94. 실시형태 91에 있어서, 리튬-함유 화합물은 LDA, nBuLi 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 95. 실시형태 90에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 96. 실시형태 95에 있어서, 용매는 THF인, 방법.
실시형태 97. 실시형태 90에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 98. 실시형태 97에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트인, 방법.
실시형태 99. 실시형태 90에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 100. 실시형태 99에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 101. 실시형태 90에서, 화학식 III의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 102. 실시형태 90에 있어서, 화학식 III의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00038
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임);
B) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00039
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
C) 용매;
D) 무기 염기; 및
E) 선택적으로, 첨가제; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 103. 실시형태 102에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 104. 실시형태 102에 있어서, 용매는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 105. 실시형태 102에 있어서, 첨가제는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 106. 실시형태 105에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 107. 실시형태 102에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 108. 실시형태 102에 있어서, 화학식 II의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00040
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임);
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 109. 실시형태 108에 있어서, 용매는 아세트산, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 110. 실시형태 108에 있어서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 111. 실시형태 108에 있어서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 112. 실시형태 108에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 113. 실시형태 108에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 할로겐화 시약;
C) 물; 및
D) 선택적으로, 무기 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 114. 실시형태 113에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 115. 실시형태 113에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 116. 실시형태 113에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 117. 실시형태 113에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 118. 화학식 II-A의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 II-A]
Figure pct00041
(식 중, M은 알칼리 금속 및 알칼리성 금속으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00042
(식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임); 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
b) 할로겐화 시약;
c) 물; 및
d) 선택적으로, 무기 염기; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
C) 환원제; 및
D) 용매; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 119. 실시형태 118에 있어서, 용매는 아세트산, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 120. 실시형태 118에 있어서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 121. 실시형태 118에 있어서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 122. 실시형태 118에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 II)는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 123. 실시형태 118에 있어서, 할로겐화 시약은 다음을 포함하는, 방법:
A) 브롬화수소, 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시약; 및
B) 선택적으로, 과산화수소.
실시형태 124. 실시형태 118에 있어서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 125. 실시형태 118에 있어서, 혼합물을 반응시키는 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 126. 실시형태 118에 있어서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물인, 방법.
실시형태 127. 실시형태 118에 있어서, M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 128. 실시형태 118에 있어서, 화학식 II-A의 화합물은
Figure pct00043
인, 방법.
실시형태 129. 화학식 II-A의 화합물:
[화학식 II-A]
Figure pct00044
(식 중, M은 알칼리 금속 및 알칼리성 금속으로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임).
실시형태 130. 실시형태 129에 있어서,
Figure pct00045
인, 화합물.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00046
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다. 화학식 IA 및 화학식 IB는 화학식 I의 2개의 별개의 화합물을 나타낸다.
[반응식 2]
Figure pct00047
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 3]
Figure pct00048
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 4에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다. 화학식 IA 및 화학식 IB는 화학식 I의 2개의 별개의 화합물을 나타낸다.
[반응식 4]
Figure pct00049
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 5에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 5]
Figure pct00050
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 6]
Figure pct00051
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 7에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 7]
Figure pct00052
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 8에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 8]
Figure pct00053
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 9에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 9]
Figure pct00054
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 10에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 10]
Figure pct00055
일 양태에서, 화학식 I의 적어도 하나의 별개의 화합물은 반응식 11에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 11]
Figure pct00056
이 양태는 물에서 그리고 선택적으로 무기 염기의 존재 하에 피라졸을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 할로겐화 시약은 과산화수소/HBr, 브롬(Br2), N-브로모석신이미드(NBS), 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 과산화수소/NaBr, 과산화수소/KBr, 과산화수소/Br2 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 할로겐화 시약은 과산화수소/HBr이다. 일 실시형태에서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 수산화나트륨 용액, 분말 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기는 없다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃ 범위이다. 반응에 의해 생성된 화학식 I의 별개의 화합물의 상대적인 양은 과산화수소/HBr의 비에 따라 조절될 수 있다. 일 실시형태에서, 브롬화수소 및 과산화수소 및 피라졸은 약 2 당량: 2 당량: 1 ?韜? 내지 약 10 당량: 2 당량: 1 당량의 범위의 비로 존재한다. 다른 실시형태에서, 브롬화수소 및 과산화수소 및 피라졸은 4 당량: 2 당량: 1 당량의 비로 존재한다. 일 실시형태에서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 1 중량부의 브롬화수소의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 2 중량부의 브롬화수소의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 할로겐화 시약은 약 1 중량부의 과산화수소와 약 5 중량부의 브롬화수소의 혼합물이다.
일 양태에서, 화학식 II의 화합물은 반응식 12에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 12]
Figure pct00057
이 양태는 환원제의 존재 하에 용매에서 화학식 I의 적어도 하나의 별개의 화합물을 탈할로겐화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 용매는 물, 아세트산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 용매는 물이다. 다른 실시형태에서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄(TBAI) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 탈할로겐화 시약은 요오드화칼륨이다. 일 실시형태에서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 환원제는 아황산나트륨이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 반응 온도는 약 160℃ 내지 약 180℃ 범위이다.
일 양태에서, 화학식 II-A의 화합물은 반응식 13에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 13]
Figure pct00058
일 실시형태에서, 화학식 II-A의 화합물은 화학식 II의 금속 염이다. 일 실시형태에서, M과 N의 결합은 이온 결합이다. 일 실시형태에서, M은 알칼리 금속 및 알칼리성 금속으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, M은 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, M은 나트륨이다. 다른 실시형태에서, M은 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 II-A의 화합물은
Figure pct00059
이다.
이 양태는 환원제의 존재 하에 용매에서 화학식 I의 적어도 하나의 별개의 화합물을 탈할로겐화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 용매는 물, 아세트산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 용매는 물이다. 다른 실시형태에서, 탈할로겐화 시약은 요오드화나트륨, 요오드, 요오드화칼륨, 테트라-n-부틸 요오드화암모늄(TBAI) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 탈할로겐화 시약은 요오드화칼륨이다. 일 실시형태에서, 환원제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 하이포아황산나트륨, 티오황산나트륨, 황화수소나트륨, 황산나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 환원제는 아황산나트륨이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 반응 온도는 약 160℃ 내지 약 180℃ 범위이다.
일 양태에서, 화학식 III의 화합물은 반응식 14에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 14]
Figure pct00060
이 양태는 무기 염기 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에 용매에서 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 혼합하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 용매는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 톨루엔이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 130℃ 내지 약 180℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 145℃ 내지 약 160℃이다.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 15에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 15]
Figure pct00061
이 양태는 염기 시약 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에 용매에서 화학식 III의 화합물을 CO2와 혼합하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, LDA, nBuLi, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl이다. 일 실시형태에서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위이다.
일 양태에서, 화학식 V의 화합물은 반응식 16에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 16]
Figure pct00062
이 양태는 염기 시약 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에 용매에서 화학식 III의 화합물을 디메틸카보네이트(DMC)와 혼합하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, LDA, nBuLi, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl이다. 일 실시형태에서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, 2-Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위이다.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 17에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
[반응식 17]
Figure pct00063
이 양태는 화학식 V의 화합물을 금속 수산화물 수용액과 반응시키고 산을 첨가하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 금속 수산화물은 알칼리 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알칼리 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알칼리 토금속 수산화물은 수산화칼슘, 수산화바륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 금속 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 90℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 70℃ 범위이다. 일 실시형태에서, 산은 묽은 황산, 묽은 염산 및 묽은 인산으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 산은 묽은 황산이다.
실시예
더 많은 노력 없이도, 상기 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 충분히 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 하기 실시예에서 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예에 기재된 특정한 제조 실시에 의해 반드시 제조되지 않을 수도 있다. 또한, 본원에서 인용되는 임의의 수치 범위는 하한 값 내지 상한 값의 모든 범위를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 범위가 10 내지 50으로 언급되는 경우, 12 내지 30, 20 내지 40, 또는 30 내지 50 등과 같은 값이 본 명세서에서 명시적으로 열거되는 것으로 의도된다. 이는 구체적으로 의도된 것의 예일 뿐이고, 열거된 최저 값 및 최고 값을 포함하여 그 사이의 모든 가능한 수치 값들의 조합이 본 출원에 명시적으로 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1. 할로겐화 시약으로서 과산화수소/HBr.
34 g의 피라졸을 100 g의 물에 용해시킨 후, 337.2 g의 48% 브롬화수소 용액과 함께 반응기에 충전하였다. 170 g의 30% 과산화수소를 2시간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 반응 온도를 0 내지 20℃로 조절하였다. 반응 후에, 생성물이 고체로서 침전되었고, 이어서 반응 혼합물을 10% 아황산나트륨으로 급냉시켰다. 여과 및 건조 후에, 142 g의 고 순도(97%, LC 면적)의 3,4,-디브로모-1H-피라졸과 3,4,5-트리브로모-1H-피라졸의 혼합물을 수득하였다(3,4-디브로모-1H-피라졸 대 3,4,5-트리브로모-1H-피라졸의 비 = 9:1, LC 면적).
실시예 2. 할로겐화 시약으로서 브롬/수산화나트륨.
34 g의 피라졸을 물에 용해시키고, 이어서 수산화나트륨을 0℃에서 첨가하여 상응하는 피라졸 나트륨 염을 수득하였다. 다음으로, 239.7 g의 브롬을 2시간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 반응 온도를 20 내지 40℃로 조절하였다. 반응 후에, 생성물이 고체로서 침전되었고, 이어서 반응 혼합물을 10% 아황산나트륨으로 급냉시켰다. 여과 및 건조 후에, 147 g의 고 순도(98%, LC 면적)의 3,4,5-트리브로모-1H-피라졸을 수득하였다.
실시예 3. 탈할로겐화 시약으로서 요오드화칼륨/아황산나트륨.
500 mL 물 중 100 g의 3,4,5-트리브로모-1H-피라졸과 3,4,-디브로모-1H-피라졸의 혼합물(3,4-디브로모-1H-피라졸 대 3,4,5-트리브로모-1H-피라졸의 비 = 9:1, LC 면적), 111g의 Na2SO3를 4시간 동안 160 내지 180℃에서 반응시켜 반응을 완료하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로 추출하고 40 내지 45℃에서 진공 하에 농축하여, 고체로서 3-브로모-1H-피라졸을 수득하였다.
실시예 4. 커플링 반응
11.5 g의 3-브로모-1H-피라졸 및 14.7 g의 40% NaOH 용액을 톨루엔의 존재 하에 150 내지 160℃의 온도에서 반응시켰다. 환류 온도 하에 공비 증류에 의해 물을 제거하여 상응하는 3-브로모-1H-피라졸 나트륨 염을 수득하였다. 이어서, 톨루엔 및 13.5 g의 2,3-디클로로피리딘을 첨가하고, 혼합물을 150 내지 160℃에서 반응시켰다. 반응 후에, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 물로 세척하고, 40 내지 45℃에서 진공 하에 농축하여 고체로서 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 수득하였다.
실시예 5. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응
32 g의 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 THF에 용해시킨 후, iPr2NMgCl(동일계에서 MeMgCl 및 iPr2NH)을 0℃에서 첨가하여 상응하는 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘 마그네슘 염을 수득하였다. 2.5시간 후에, 52.0 g의 DMC를 6시간에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 20 내지 40℃로 조절하였다. 반응 후에, THF 및 DMC를 감압 하에 증류시킨 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 다음으로, 톨루엔을 첨가하였다. 분리 및 농축 후에, 36.7 g의 고 순도(90%, LC 면적)의 메틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 6. 가수분해
90 g의 톨루엔 중 30 g의 메틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 가성 소다 용액을 85℃에서 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 80 내지 85℃에서 유지하여 반응을 완료하였다. 수성 상을 톨루엔으로 2회 세척하였다. 묽은 H2SO4를 사용하여 pH를 약 1로 조정하였다. 여과 및 건조 후에, 26.5 g(97%, LC 면적)의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다.
실시예 7. 카복실화.
32 g의 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 THF에 용해시킨 후, MeMgCl 및 iPr2NH를 별도로 첨가하여 동일계에서 수득된 iPr2NMgCl을 0℃에서 첨가하여 상응하는 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘 마그네슘 염을 수득하였다. 2.5시간 후에, CO2 기체를 1시간에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 반응 온도를 20 내지 40℃로 조절하였다. 반응 후에, THF를 감압 하에 증류시킨 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 다음으로, 톨루엔을 첨가하였다. 분리 및 농축 후에, 30.0 g의 고 순도(95%, LC 면적)의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다.
상술한 바와 같은 설명은 최선의 실시형태를 포함하여 본 개시내용을 예시하고, 또한 당업자가 임의의 장치 또는 시스템을 제조하고 사용하며 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 포함하여 본 개시내용의 실시를 가능하게 하는 예를 사용한다. 본 개시내용의 특허 가능한 범위는 청구범위에 의해 정의되며, 당업자에 의해 이루어지는 다른 예를 포함할 수 있다. 그러한 다른 예는 청구범위의 문자 그대로의 언어와 상이하지 않는 구조적 요소를 가지고 있는 경우, 또는 청구범위의 문자 그대로의 언어와 실질적으로 차이가 없는 등가의 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00064

    (식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 유기산임)
    다음의 단계를 포함하는, 방법:
    I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
    A) 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00065

    (식 중, R4는 수소이고;
    R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
    B) 카보닐-함유 화합물;
    C) 용매;
    D) 금속 포함 화합물; 및
    E) 선택적으로, 첨가제; 및
    II) 상기 혼합물을 반응시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약 및 리튬-함유 화합물로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 그리냐드 시약은 MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 그리냐드 시약은 iPr2NMgCl인, 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 리튬-함유 화합물은 LDA, nBuLi 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 용매는 THF인, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 카보닐-함유 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, 이산화탄소 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 카보닐-함유 화합물은 이산화탄소인, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
    I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
    A) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00066

    (식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임);
    B) 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00067

    (식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
    C) 용매;
    D) 무기 염기; 및
    E) 선택적으로, 첨가제; 및
    II) 상기 혼합물을 반응시키는 단계.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 용매는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 첨가제는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  15. 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00068

    (식 중, R4는 수소이고;
    R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨)
    다음의 단계를 포함하는, 방법:
    I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
    A) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00069

    (식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임); 및
    상기 화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
    i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
    a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00070

    (식 중, R1, R2 및 R3 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2 및 R3 중 적어도 둘은 할로겐임);
    b) 선택적으로, 탈할로겐화 시약;
    c) 환원제; 및
    d) 용매; 및
    ii) 상기 혼합물을 반응시키는 단계;
    B) 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00071

    (식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
    C) 용매;
    D) 무기 염기; 및
    E) 선택적으로, 첨가제; 및
    II) 상기 혼합물을 반응시키는 단계.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 용매 C)는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 첨가제는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  19. 화학식 II-A의 화합물:
    [화학식 II-A]
    Figure pct00072

    (식 중, M은 알칼리 금속 및 알칼리성 금속으로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임).
  20. 제19항에 있어서,
    Figure pct00073
    인, 화합물.
KR1020227015821A 2019-10-18 2020-10-16 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법 KR20220084092A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962916836P 2019-10-18 2019-10-18
US62/916,836 2019-10-18
US201962931320P 2019-11-06 2019-11-06
US62/931,320 2019-11-06
PCT/US2020/055885 WO2021076832A1 (en) 2019-10-18 2020-10-16 Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220084092A true KR20220084092A (ko) 2022-06-21

Family

ID=73288686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227015821A KR20220084092A (ko) 2019-10-18 2020-10-16 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220259177A1 (ko)
EP (1) EP4045487A1 (ko)
JP (1) JP2022552276A (ko)
KR (1) KR20220084092A (ko)
CN (1) CN114650984A (ko)
AU (1) AU2020366425A1 (ko)
BR (1) BR112022007294A2 (ko)
IL (1) IL292091A (ko)
MX (1) MX2022004636A (ko)
TW (1) TW202124371A (ko)
WO (1) WO2021076832A1 (ko)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME00495B (me) * 2003-01-28 2011-10-10 Du Pont Cijano antranilamidni insekticidi
MY140912A (en) * 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
JP2008280340A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
KR20100057637A (ko) * 2007-08-14 2010-05-31 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 히드라진 화합물의 제조 방법, 그리고 히드라진 화합물의 제조 중간체 및 그 제조 방법
TW201245155A (en) * 2010-09-01 2012-11-16 Du Pont Fungicidal pyrazoles
CN102651485B (zh) * 2011-02-28 2016-03-30 丰田自动车株式会社 可充镁电池、电解液在可充镁电池中的应用、以及用于可充镁电池的电解液
US9475812B2 (en) * 2011-06-04 2016-10-25 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Pyridonaphthyridine type dual PI3K and mTOR inhibitor and its preparation and use
WO2014184343A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Basf Se Process for preparing n-substituted 1h-pyrazole-5-carboxylic acid compounds and derivatives thereof
CN105669643A (zh) * 2013-12-05 2016-06-15 江西天人生态股份有限公司 一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
EP3131894A1 (en) * 2014-04-14 2017-02-22 Grünenthal GmbH Heteroaryl substituted heterocyclyl sulfones
BR112018007673A2 (pt) * 2015-10-16 2018-11-06 Univ Rice William M ?análogos de epotilona, métodos de síntese, métodos de tratamento e conjugados de fármaco dos mesmos?
CN106187998A (zh) * 2016-07-20 2016-12-07 南通雅本化学有限公司 一种1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1h‑吡唑‑5‑甲酸的制备工艺
CN107954913A (zh) * 2017-12-21 2018-04-24 山东天信化工有限公司 一种卤代含氮不饱和环烃的制备方法
CN109320498B (zh) * 2018-11-27 2021-08-17 利尔化学股份有限公司 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1h-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法
US20220396560A1 (en) * 2019-10-18 2022-12-15 Fmc Corporation Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US20220259177A1 (en) 2022-08-18
EP4045487A1 (en) 2022-08-24
IL292091A (en) 2022-06-01
TW202124371A (zh) 2021-07-01
WO2021076832A1 (en) 2021-04-22
BR112022007294A2 (pt) 2022-07-05
JP2022552276A (ja) 2022-12-15
MX2022004636A (es) 2022-06-08
CN114650984A (zh) 2022-06-21
AU2020366425A1 (en) 2022-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3976591B1 (en) Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid
KR20220084092A (ko) 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법
KR20220084086A (ko) 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법
AU2022213321A1 (en) Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid
EA046383B1 (ru) Способы получения 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2h-пиразол-3-карбоновой кислоты
KR20220084131A (ko) 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법
KR20230138478A (ko) Tert-부틸 n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)아미노)-5-(디메틸카바모일)시클로헥실)카바메이트의제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination