KR20220064039A - 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 상기 조성물을 척수 손상을 가진 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 척수 손상 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

척수 손상 예방 또는 치료용 조성물 {A composition for preventing or treating spinal cord injury}

본 발명은 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 상기 조성물을 척수 손상을 가진 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 척수 손상 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

현대인의 생활 습관과 평균 수명의 증가로 인해 척수 손상 환자가 꾸준히 증가하고 있다. 척수 손상 발생 환자층은 오랜 시간 앉아서 컴퓨터를 통한 작업을 많이 하는 직장인뿐 아니라, 운동선수, 노약자, 가사 업무가 많은 중년 여성들과 같이 다양하게 분포되어 있다. 중추신경의 퇴화로 인한 운동 및 감각 기능이 손실되면 개인의 삶의 질이 현저히 저하되기 때문에, 척수 손상에 대한 치료방법과 약물 개발이 필요한 실정이다.

척수손상은 주로 외상으로 인한 척추의 변위에 의하여 척수가 압박되면서 발생한다. 일차적인 손상과 함께 세포괴사가 일어나고 서행적으로 일어나는 세포자멸사에 의해 회백질의 신경세포와 백질의 희돌기교세포의 세포사멸을 유발하게 되고 축색돌기(axon)의 미엘린제거(demyelination)를 일으켜 궁극적으로 영구적인 기능장애를 발생하게 된다.

이러한 배경하에서, 본 발명자들은 종래 척수 손상 치료용 약학 조성물보다 효과적이면서도 특이성이 높아 부작용 발생 가능성이 낮은 본 발명의 척수 손상 치료용 조성물을 발명하기에 이르렀다.

한국 공개특허공보 제10-2007-0018015호 한국 공개특허공보 제10-2006-0006004호 한국 등록특허공보 제10-1970099호

본 발명은 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 상기 및 다른 목적과 이점은 바람직한 실시예를 설명한 하기의 설명으로부터 분명해질 것이다.

상기 목적은, 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 의해 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물은 척수 손상 모델에 투여시 운동 능력 회복효과가 우수함을 확인함으로써, 척수 손상 질환에 대한 치료제로 활용이 가능하다.

다만, 본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

실시예들에 대한 특정한 구조적 또는 기능적 설명들은 단지 예시를 위한 목적으로 개시된 것으로서, 다양한 형태로 변경되어 실시될 수 있다. 따라서, 실시예들은 특정한 개시형태로 한정되는 것이 아니며, 본 명세서의 범위는 기술적 사상에 포함되는 변경, 균등물, 또는 대체물을 포함한다.

실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

본 발명의 실시예들에서, 별도로 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명의 실시예에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

본 발명의 실시예를 설명하기 위한 도면에 개시된 형상, 크기, 비율, 각도, 개수 등은 예시적인 것이므로 본 발명이 도시된 사항에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명은 생략한다. 본 명세서 상에서 언급된 ‘포함한다’, ‘갖는다’, ‘이루어진다’ 등이 사용되는 경우 ‘~만’이 사용되지 않는 이상 다른 부분이 추가될 수 있다. 구성 요소를 단수로 표현한 경우에 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한 복수를 포함하는 경우를 포함한다.

구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.

본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하며, 당업자가 충분히 이해할 수 있듯이 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시 가능할 수도 있다.

본원의 일 측면은, 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 척수 손상 질환은 척추관 협착증, 허리 디스크, 목디스크, 퇴행성 디스크, 강직성 척추염, 척추압박골절, 디스크내장증, 척추분리증, 척추전방위증, 척추측만증 또는 좌골신경통인 것일 수 있다.

본 발명에서 용어 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.

본 발명의 척수 손상 질환 예방 또는 치료용 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1 일 1 회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수 회 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 통상적인 1 일 투여량은 10 내지 1,000 mg/kg, 구체적으로는 10 내지 600 mg/kg으로 투여되도록 투여될 수 있고, 1 회 또는 수 회로 나누어 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 척수 손상 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 일 예로, 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 척수 손상 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 척수 손상 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.

본 발명의 용어, “개선”이란, 본 발명의 조성물의 투여로 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.

본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 유효물질을 포함하는 척수 손상 질환 예방 및 치료 활성을 갖는 조성물 또는 그의 유효 성분, 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

이하, 구체적인 실시예와 비교예를 통하여 본 발명의 구성 및 그에 따른 효과를 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 본 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1: 실험 방법

1-1. 약학적 조성물의 준비

척수손상에 대한 치료 효과를 갖는지 확인하기 위한 대상 약물을 준비하였다. 구체적으로, 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 준비하고, 각각을 전체 조성물 중량% 대비 5%, 7%, 4% 및 10%로 농도를 조절하였으며, 나머지를 멸균 정제수로 채워 약학 조성물을 제조하였다.

1-2. 척수손상 동물 모델 제작

척수손상 동물모델은 총 10마리를 제작하였고, 체중이 180 내지 200g인 수컷 스프라그 돌리 래트(adult male Sprague-Dawley rats)를 사용하였으며, 마취 후 후굴절제술로서 척수를 노출시키고 전용 포셉(self-closed forceps, Germany)을 사용하여 10초간 척수를 압박시킴으로써 척수를 손상 시킨 후, 근육과 피부를 봉합하였다.

1-3. 척수손상 모델의 약학 조성물 투여 및 행동 반응 검사

실험동물관리와 연구지침은 국제실험동물관리평가인증협회(AAALAC)의 지침을 준수하였다. 척수손상 동물모델 전체 10마리 중 5마리는 약물 비투여 대조군, 5마리는 약물 투여 대조군으로 하였다. 척수손상을 유발한 1주 후부터 약물을 0.5mg/kg의 용량으로 정맥 투여하였다.

운동기능 검사는 척수손상 후 10주간 매주 총 10회를 시행하였으며, Basso-Beattie-Bresnahan(BBB)를 사용하여 동물의 뒷다리 기능 회복을 검사하였다. BBB의 척도는 총 21점으로 나누어져 있으며 크게 3단계로 나뉜다. 첫번째 회복 단계에서는 관절의 움직임의 크기와 발바닥이 바닥에 닿는지의 여부를 확인하였고, 두 번째 회복단계에서는 체중을 실은 걸음의 회복 정도를 확인하였며, 마지막 단계에서는 걸음걸이의 조화와 꼬리의 회복 상태를 관찰하였다.

실험예 2: 실험 결과

2-1. Basso-Beattie-Bresnahan(BBB) 운동기능 평가를 이용한 신경기능 회복 효과 확인

상기 실시예 1-3과 같이, 척수손상 흰쥐에 약학 조성물을 투여 후 Basso- Beattie- Bresnahan(BBB) 운동기능 평가 방식(locomotor rating system)을 이용하여 행동검사를 진행하였다. 행동 검사 결과는 BBB Score로 표기하였다.

그 결과, 척수손상 약물 비투여군은 체중을 실지 못한 걸음을 걸어 10점 이하의 BBB 점수를 나타낸 반면, 약물 투여군의 경우 5주부터 체중을 실어 10점 이상의 점수를 나타내었으며 마지막 주에서는 걸음걸이의 조화를 보이며 행동기능이 회복되었음을 보였다. 또한 약물 비투여군에 비해 BBB 점수가 유의하게 회복되었음을 확인하였다.

따라서, 상기와 같은 결과를 통해 척수 손상 모델에 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 포함하는 약물을 투여할 경우, 모델 동물의 신경 기능 회복이 촉진되어, 척수 손상 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 알 수 있다.

이상 본 발명의 실시예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (1)

1. 그렐린, 우르소데옥시콜산, 알파 아사론 및 히알루론산을 포함하는, 척수 손상 질환의 예방 또는 치료용 조성물.