KR20220061258A - 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

Abstract

자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병 (예를 들면 에스트로겐-악화되는)을 치료하거나 또는 그에 걸릴 위험성을 감소시키는 방법으로서, 예를 들면 LHRH 작용제 또는 길항제를 투여함으로써 난소 분비를 저해하는 것과 함께 환자에게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA), 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 (DHEA-S), 4-안드로스텐3,17-디온 (5-디온) 및 안드로스텐디온 또는 이들 중 하나로 전환되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 성스테로이드 전구체가 또한 투여된다.

Description

에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 {METHODS OF TREATING OR PREVENTING ESTROGEN-RELATED DISEASES}

본 출원은 그 내용 전체가 여기에 참고로서 원용되는 2010년 6월 16일에 출원된 미국 가출원 제61/355,465호에 의한 우선권을 주장한다.

본 발명은 인간을 포함하는 민감한 온열동물에서 신규한 복합 치료를 이용한 자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 (예를 들면, 에스트로겐-악화되는) 질병을 치료하거나 또는 그에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 하나의 조합은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)의 투여와, 예를 들면 LHRH 작용제 또는 길항제의 투여에 의한 난소 분비 저해를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA), 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 (DHEA-S),안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 (5-디올) 및 안드로스텐디온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성스테로이드의 전구체 및 이들 중 하나로 전환되는 화합물이 또한 투여된다.

자궁내막증은 불임과 생리 불순, 골반, 복부와 질 통증의 잦은 발생 원인이 되는 빈번한 부인과 질병이다. 빈도에 있어서 자궁내막증은 35세 이상 여성의 20%에서 나타나는 자궁 근종 (Jones and Jones 1981)에 이어서 두 번째로 빈번한 산부인과 질병이다 (Conley and Lacey 1984). 자궁내막증은 "조직학적 구조와 자궁 점막 기능을 갖는 이소성 조직의 존재"에 의해 정의된다 (Sampson 1921). 자궁내막증은 초경에서 폐경기에 이르는 여성들에게 영향을 미칠 수 있는 소모성 질병이다. Kistner 1979는 자궁내막증을 갖는 여성의 30 내지 40%가 불임인 것으로 추정했다.

자궁내막 조직은 생장과 증식을 위해 에스트로겐을 필요로 하기 때문에, 저에스트로겐증 상태는 자연적이거나 또는 수술에 의한 폐경 후에 여성 및 실험 동물에서 관찰되는 바와 같이 자궁내막증의 위축과 퇴행을 초래한다 (Dizerega, Barber et al. 1980). 이하에 논의되는 바와 같이, 난소 에스트로겐의 제거는 자궁내막 조직에서 모든 에스트로겐을 제거하지는 않지만, 에스트라디올, 특히 아로마타제를 생성하는 효소가 결핍된 정상적인 인간 자궁내막에서는 에스트로겐을 모두 제거한다.

가임신 (Pseudopregnancy)과 프로게스틴 치료는 80% 이상의 환자에 있어서 자궁 내막증을 개선시키고, 골반 통증과 월경통을 완화시키지만, 종종 일시적인 것에 그친다는 것이 보고되고 있다 (Kistner 1959; Riva, Wilson et al. 1961; Kistner 1962; Moghissi and Boyce 1976). 유사한 관측이 안드로겐에 대해서도 보고되었다: 메틸 테스토스테론은 월경통과 복부 통증을 완화하는데 부분적으로 효과적이지만, 고용량으로 복용되면 중요한 남성화 징후가 나타난다. 또한 배란은 여성 태아의 남성화 또는 비뇨생식기의 최기성 (teratogenicity)의 가능성을 증가시키는 안드로겐 치료에 의해 지속적으로 저해되지는 않는다 (Kistner 1979).

GnRH-a (LHRH 작용제라고도 함) 치료에 대한 초기 연구는 자궁내막증을 가진 환자들에 있어서 주관적 및 객관적인 개선을 나타내었고 (Lemay, Maheux et al. 1984; Erickson and Ory 1989), 제어된 비교 연구는 다나졸과 비교해서 GnRH-a의 동등 효과 및 더 나은 내약성을 나타내었다 (Henzl, Corson et al. 1988; Rock, Truglia et al. 1993). 따라서 LHRH 작용제에 의해 유발된 에스트로겐 결핍이 자궁내막증에서 임상적으로 유익함을 나타낸다는 것은 잘 확립되어 있다 (Meldrum, Chang et al. 1982; Lemay, Maheux et al. 1984).

상술한 장점에도 불구하고, 자궁내막증에서 GnRH-a 치료의 광범위한 적용은 혈관 운동성 증상, 질 건조증, 감정적 불안정 및 골밀도 (BMD) 손실과 같은 저에스트로겐 부작용으로 인해 제한된다. 이들 부작용의 장기간의 영향에 대한 염려, 특히 BMD 손실로 인해 대부분의 부인과 질병에 대해 GnRH-a 치료의 치료 기간은 6개월로 제한되어 왔다 (Surrey 1995).

LHRH 작용제의 장기간의 투여가 난소 LH 수용체의 손실 (Auclair, Kelly et al. 1977a; Auclair, Kelly et al. 1977b; Auclair, Ferland et al. 1978) 및 수컷 래트에서 스테로이드 생성 차단 (Belanger, Auclair et al. 1979; Rivier, Rivier et al. 1979; Belanger, Labrie et al. 1980)을 특징으로 하는 난소 기능의 저해를 초래한다는 우리의 초기 관측에 뒤이어서, 암컷 동물에서 난소의 성선자극호르몬 수용체의 동일한 상실 가능성에 대한 연구가 관심을 모으고 있다. 사실, 발정휴지기Ⅰ에 LHRH 작용제 8ng의 단독 주사는 난소 LH 수용체의 유의한 감소 (30%)를 가져온다 (Kledzik, Cusan et al. 1978). 난소 LH 수용체의 최대 저해 (60%)의 근접값은 40ng에서 나타나고, 저해 효과는 25㎍의 복용량까지 증가한다. 난소 LH 수용체의 감소는 예상되는 배란 전 시기의 아침에 측정된 자궁 습윤 중량, 자궁내 유액 및 혈장 프로게스테론 농도의 현저한 감소를 동반하지만, 혈청 LH 및 FSH 수준은 변화하지 않고 그대로 유지된다 (Kledzik, Cusan et al. 1978).

사실 에스트로겐 결핍은 골 손실과 골다공증의 원인으로 알려져 있고, 따라서 자궁내막증과 자궁섬유종의 치료에 효과적인 LHRH 작용제의 사용을 제한한다. 이것은 자궁 내막증의 치료에 LHRH 작용제를 6개월의 단일 과정으로 사용하도록 한다 (Fogelman 1992). 그와 같은 치료 스케쥴은 자궁내막증 세포의 불충분한 세포사멸로 인해 LHRH 작용제의 중지 시에 자궁내막증의 재발을 수반한다.

"보충 약물" (add-back) 호르몬 대체 치료 (HRT), GnRH-a와 다양한 제제의 조합은 치료적 응답을 유지하고, GnRH 치료의 잠재적 부작용을 감소하기 위한 수단으로 추천되어 왔다. 이 접근 방법에 대한 근거는 에스트로겐 임계치 가설, 즉 어떤 농도 범위 내의 에스트로겐은 부분적으로 골 손실을 예방하지만, 자궁 내막 병소를 자극하지는 않는다고 설정한다(Barbieri 1992). LHRH-A 치료와 관련된 골 손실을 예방하기 위해서는 저복용량 에스트로겐의 부가 (보충 약물 치료)에 대해 연구할 필요가 있다. 그러나 에스트로겐 보충 약물 치료로 자궁내막증에 대한 최대 효과가 얻어질 가능성은 크지 않다.

프로게스토겐 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA)가 LHRH 작용제로서 6개월 간 사용될 때, 전완 근위부 및 원위부에서 유의한 BMD 변화가 발견되지 않았다(Friedman 1989). GnRH-a 치료와 병행하는 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA) (Lemay, Dodin et al. 1989; Cedars, Lu et al. 1990) 또는 노르에틴드론 (Riis, Christiansen et al. 1990; Eldred, Haynes et al. 1992; Surrey and Judd 1992) 형태의 프로게스토겐 치료는 수 개의 소규모 연구에서 평가되어 왔다. 이들 치료는 모두 GnRH-a 치료와 관련된 혈관 운동성 증상과 BMD 손실을 제거하는 것으로 나타났지만, MPA의 지속적인 투여는 GnRH-a의 긍정적인 효과를 역행시키고, 노르에틴드론은 지방 프로파일에 대해 역효과를 갖는다 (Surrey 1995).

그러나, MPA는 유방암의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다 (Women's　Health　Initiative 2002).

에스트로겐 수용체 길항제는 또한 자궁내막증 조직 증식 자극의 원인이 되는 에스트로겐을 차단하는데 유용할 수 있다. 사용되는 에스트로겐 수용체 길항제는 플베스트란트, 타목시펜, 아르족시펜, LY 335563 (데스메틸아르족시펜), LY 335124, LY 326315, CHF-4227, 나폭시딘, 라소폭시펜, LY-2066948, LY-2120310, 오스페미펜, 시비펜 (A-007), TAS-108, 바제독시펜 아세테이트 (1-{4-[2-(아제판-1-일)에톡시]벤질}-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세테이트), ERA-923, 아피목시펜, (Z)-4-히드록시타목시펜, 엔클로미펜, 피스페미펜, 아콜비펜, EM-652, EM-800, 드롤록시펜, 이독시펜, GW 5638, TAT-59, GW-7603, 센트크로만, 레보르멜록시펜, ICI-164384, BL-3040, CH-4893237, SR 16158, SR 16137, Rad-1901, SERM 3471 (PSK-3471), HMR 3339, HMR 3656, CC 8490, 11β-플루오로-7α-[5-(메틸3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (SH 646, WO1998/007740 참조), 11β-플루오로-17α-메틸-7α-5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (WO2003/045972 참조) 또는 (+)-3-(4-히드록시페닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-7-올 (WO2001/68634 참조)일 수 있다.

스테로이드성 및 비스테로이드성 항에스트로겐 (선택적 에스트로겐 수용체 조절제)은 US 5,395, 842; US 5,393, 785; 및 US 5, 204, 337에서 자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병의 치료에 대해 알려져 있다. 다른 선택적 에스트로겐 수용체 조절제들도 역시 WO 97/04763; UK 2 303 628 A; WO 96/09040; WO 96/09041; EP 0 652 005 A1; EP 0 731 093 A1; US 5,484,797; EP 0 761 669 A2; US 5,567,828; EP 0 729 951 A1; and EP 0 703 228 A1; WO 2004/009086; WO 2004/259915; WO 2005/073190; WO 2005/073205; WO 2005/073206; 및 WO 2005/073244에서 자궁내막증의 치료에 대해 개시되어 있다. 에스트로겐 민감성 질병의 치료에 대한 복합 처치는 US 5,550,107에 개시되어 있다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 또는 항에스트로겐과 LHRH 작용제 또는 길항제의 조합은 자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병의 치료에 대해 EP 1424080 A1, US 7,309,691 B2, US 2001/0041672 A1 및 WO 02/056903 A2에 개시되어 있다. 자궁내막증의 LHRH 작용제 치료 중의 골격 보호를 위해 클로미펜을 사용하는 것이 제안되었다 (Goulding and Fisher 1991).

DHEA, DHEA-S, 5-디올 및 안드로스텐디온은 인트라크리놀로지 (intracrinology) 과정에 의해 세포 내에서, 그리고 조직 특정 방식으로 에스트로겐 및/또는 안드로겐으로 전환될 수 있다 (Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005 and Labrie 2007).

본 발명은 자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병의 신규한 치료 방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명의 목적은 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병을 치료하는 효과적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 질병에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 사용하기에 적합한 키트를 제공하는 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 자궁 내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병을 치료하거나 또는 그에 걸릴 위험을 감소하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 상기 치료 또는 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 LHRH 작용제 또는 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 또한 복합 치료의 일부로서 상기 환자에게 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)을 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 본 발명은 자궁내막증을 포함하는 에스트로겐 관련 질병의 치료 또는 그에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 상기 치료 또는 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 LHRH 작용제 또는 길항제를 투여하는 것을 포함하고, 또한 상기 환자에게 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)와 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA), 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 (DHEA-S), 4-안드로스텐-3, 17-디온, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 (5-디올), 체 내에서 이들 양자로 전환되는 화합물 (전구약물) 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 성스테로이드 전구체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

여기서 사용되는, 항에스트로겐은 직접 또는 그 활성 대사 산물(들)을 통해 에스트로겐 수용체를 차단하여 그렇지 않았으면 이들 수용체들을 활성화시킬 수 있는 에스트로겐성 화합물을 이용가능하지 않도록 만드는 화합물이다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)은 직접 또는 그들의 활성 대사 산물(들)을 통해 자궁내막과 유방 조직에서 에스트로겐 수용체 길항제 ("항에스트로겐")으로 작용하지만, 뼈 조직과 혈청 콜레스테롤 수준에 대해서는 (즉, 혈청 콜레스테롤을 감소시킴으로써) 에스트로겐 유사 효과를 제공하는 화합물이다. 인 비트로에서 인간 유방암 세포주에서 또는 인간 유방암의 인 비보 모델에서 에스트로겐 수용체 길항제로서 기능하는 비스테로이드성 화합물들은 SERM과 유사하게 기능한다 (특히 그 화합물이 누드마우스의 이종이식편에서와 같이 인간 유방암 세포 생장에서 항에스트로겐으로 작용할 경우). 반대로, 스테로이드성 항에스트로겐은 뼈에 대해 어떤 유익한 효과도 나타내지 않기 때문에 SERM으로서 기능하지 않는 경향이 있다. SERM으로 기능하는 것으로 발견하거나 또는 문헌에 보고된 비스테로이드성 항에스트로겐은 EM-800, EM-652^.HCl (아콜비펜), 랄록시펜, LY 335563, LY 353381 (아르족시펜), 이독시펜, GW 5638, 타목시펜, (Z)-4-히드록시타목시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜, 바제독시펜 (TSE-424) 및 피펜독시펜 (ERA -923)을 포함하지만 이들 화합물로 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 SERM들은 이들 화합물이 유방암 치료에 사용될 때 또는 유방암 발병 또는 골다공증 발병 위험을 감소시키기 위해 사용될 때 종래 기술에서 알려진 것과 동일한 복용량으로 투여될 수 있다.

여기서 사용되는, 자궁내막증이란 용어는 복막 질병, 자궁내막증 및 직장 (rectovaginal) 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한 자궁의 안쪽 막 또는 자궁 내막을 포함하는 모든 위치의 자궁 내막 조직의 생장을 포함한다.

다른 실시의 형태에서, 본 발명은 자궁 섬유종 (uterine fibroids), 자궁 평활근종 (uterine leiomyomas), 자궁내막암 (endometrial cancer), 자궁암, 자궁 평활 근육종 (uterine leiomyosarcomas), 난소암, 유방암, 다낭성 난소 증후군 (polycystic ovary syndrome), 기능성 자궁 출혈 (dysfunctional uterine bleeding), 질 출혈, 월경 과다, 월경전 증후군, 편두통, 자궁경부 상피내 종양 (cervical intraepithelial neoplasia), 자궁선근증 (adenomyosis) 및 알츠하이머 병을 포함하는 다른 에스트로겐 관련 질병을 치료하거나 또는 그에 걸릴 위험을 감소시키는 방법에 관련된 것으로, 상기 방법은 상기 치료 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 LHRH 작용제 또는 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 또한 상기 환자에게 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)을 투여하는 것을 포함하고, 선택적으로 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA), 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 (DHEA-S), 4-안드로스텐-3,17-디온, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 (5-디올), 체내에서 이들로 전환되는 화합물 (전구 약물) 및 그들의 염을 포함하는 군에서 선택되는 성스테로이드 전구체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 특징 및 효과는 첨부 도면을 참조하여 이하의 바람직한 실시 형태의 비제한적 설명으로부터 더욱 명확하게 될 것이다.

여기에 참고로 원용되는 참고 문헌의 목록이 간이 형식으로 이하에 열거된다.

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개요

정상적인 자궁 내막에서 아로마타제는 DHEA의 에스트라디올로의 전환을 허용하지 않지만, 자궁내막증에서는 아로마타제가 발현된다. Kitawaki, J., T. Noguchi et al, (1997) "Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium" Biol. Reprod. 57(3): 514-19. ; Balun, S.E, S.Yang et al, (2001) Role of aromatase in endometrial disease" J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 79(1-5): 19-25; Fang, Z., S. Yang et al (2002) "Genetic or enzymatic disruption of aromatase inhibits growth of ectopic uterine tissue," J. Clin. Endocrin. Metab. 87(7): 3460-6 를 참조. 여기서 출원인은 난소 호르몬 분비 저해와의 복합 치료로서 자궁 내막 조직에서 국부적으로 만들어지는 에스트로겐의 작용을 저해하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)을 제공하는 것을 제안한다. 일부 실시의 형태에서는 SERM의 존재는 이하에 설명될 전구체의 효과를 얻기 위해 DHEA와 같은 외인성 성 스테로이드 전구체의 추가적인 투여를 허용한다.

SERM의 유용한 효과

본 발명의 SERM인 아콜비펜은 본래 유방암 치료용의 순수한 항에스트로겐으로서 개발된 벤조피란 유도체이다 (Gauthier, Caron et al. 1997; Luo, Martel et al. 1997a; Luo, Martel et al. 1997b; Luo, Sourla et al. 1997; Simard, Labrie et al. 1997; Simard, Sanchez et al. 1997; Tremblay, Tremblay et al. 1997; Couillard, Gutman et al. 1998; Couillard, Labrie et al. 1998; Luo, Labrie et al. 1998; Luo, Stojanovic et al. 1998; Tremblay, Tremblay et al. 1998a; Tremblay, Tremblay et al. 1998b; Tremblay, Tremblay et al. 1999). EM-800은 인 비보 뿐 아니라 비처치 세포에서 활성 화합물인 EM-652로 정량적으로 전환되는 불활성 전구체이다. 아콜비펜 (EM-1538)은 EM-652의 염화수소염이다.

이 경구 활성 항에스트로겐은 인 비트로에서 인간 유방 및 자궁내막, 인간 유방암 암종 세포 (Gauthier, Caron et al. 1997; Simard, Labrie et al. 1997) 뿐 아니라 래트, 원숭이 및 마우스의 유선과 자궁내막 상피에서 ((Luo, Martel et al. 1997b; Sourla, Luo et al. 1997), 그리고 누드 마우스의 인 비보 이종 이식편에서 (Couillard, Gutman et al. 1998) 순수한 항에스트로겐 활성을 나타낸다.

EM-800의 활성 대사 산물인 EM-652와 아콜비펜은 인간 에스트로겐 수용체에 대해 가장 높은 친화성을 갖는 화합물이다. EM-652는 따라서 인간 유방암과 통상의 자궁 조직에서 에스트로겐 수용체로부터 [³H] 에스트라디올을 이동시키는데 있어서 17-에스트라디올과 디에틸스틸베스트롤보다 1.5 내지 3.0 배 더 강력하다. 결합 시험에서, EM-652는 타목시펜의 활성 대사 산물인 하이드록시타목시펜보다 5배 더 강하고, 타목시펜 자체보다는 200배 더 강하다. 결합 시험의 조건에 따라, EM-652는 인간 유방암 에스트로겐 수용체에 대한 경쟁에서 스테로이드성 항에스트로겐 ICI 180 782 보다 10 내지 140배 강하고, ICI 164 384 보다 20 내지 85배 강하고, 토레미펜보다 100 내지 1500배 강하다. 인간 에스트로겐 수용체에 대한 EM-652의 친화성의 Ki 값은 0.05 nM로 매우 낮은 값이어서 에스트로겐 수용체로서 알려진 어떤 화합물보다 훨씬 높은 친화성을 나타낸다.

*상술한 바와 같이, EM-800 (EM-652)는 인간 자궁 내막 이시카와 암종 세포에서 순수한 항에스트로겐 활성을 나타낸다 (Simard, Sanchez et al. 1997). 랄록시펜, 아르족시펜, 드롤록시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜 및 타목시펜은 다양한 정도로 인간 자궁 내막 이시카와 암종 세포에서 에스트로겐 민감성 파라미터인 알칼리 포스파타아제를 자극한다는 것이 언급되어야 한다 (Gauthier, Caron et al. 1997; Simard, Sanchez et al. 1997; Labrie, Martel et al. 2010).

항에스트로겐의 벤조티오펜 계열로부터 유래하는 화합물인 랄록시펜 (Black, Sato et al. 1994)은 골 손실에 대해 보호 효과를 발휘하고, 혈청 지질에 대해서도유익한 효과를 갖는 것으로 보고되고 있다 (Black, Sato et al. 1994; Draper, Flowers et al. 1996).

EM-652는 인간 유방과 자궁 세포에서 모두 순수한 항에스트로겐 활성을 갖는다는 점에서 SERM 중에서도 독특하다 (Gauthier, Caron et al. 1997; Simard, Labrie et al. 1997; Simard, Sanchez et al. 1997; Couillard, Gutman et al. 1998). 상술한 바와 같이, EM-652는 래트에서 골 무기질 밀도 손실 예방과 혈청 콜레스테롤 저해제로서 가장 강력한 SERM이다.

상기에서 요약한 바와 같이 유선과 자궁내막에서 순수한 항에스트로겐 활성을 갖는 유일한 화합물이 EM-652임에도 불구하고, 뼈와 혈액 지질에 대한 유리한 효과로 인해 EM-652는 본래 랄록시펜에 대해 제안되었던 바와 같이 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)으로 분류될 수 있다 (Draper, Flowers et al. 1995; Kauffman and Bryant 1995). 사실, EM-800은 래트에서 난소 절제 후 골 재흡수를 저해하는 것으로 나타났고, 최대 효과는 0.01 mg/kg에서 나타나며, 이는 랄록시펜의 0.1 mg/kg과 비교된다 (Martel, Sourla et al. 1998). 혈청 콜레스테롤에 대한 EM-800 (EM-652)의 유사한 높은 잠재성 역시 래트에서 발견되었다 (Martel, Sourla et al. 1998). 더욱이, 폐경 후 여성에 대해 2주간의 5, 10, 20 및 40 mg의 매일 경구 투여는 전체 혈청 콜레스테롤의 10% 감소를 가져왔고, 1주에서는 혈청 트리글리세리드 수준이 15% 감소한 것으로 관찰되었다 (Labrie et al., unpublished data).

성스테로이드 전구체의 유리한 효과

인간은 다른 몇몇 영장류와 함께 말초 조직에서 강력한 안드로겐 및/또는 에스트로겐으로 전환되는 다량의 비활성 전구체 스테로이드인 DHEA 및 특히 DHEA-S를 분비하는 부신을 갖는다는 점에서 동물 종 중에서 독특하다. 성인 여성의 경우 혈장 DHEA-S 수준은 성인 남성의 테스토스테론 수준보다 200-1000배 더 높고, 에스트라디올보다 5000 내지 25000배 더 높다, 따라서 안드로겐 및/또는 에스트로겐 형성을 위한 다량의 기질 공급원을 제공한다. 상술한 바와 같이, 말초 표적 조직에서 성스테로이드의 국부적인 합성과 작용은 인트라크리놀로지 (intracrinology)라고 불리며; 선택된 예는 DHEA와 안드로스텐디온을 포함한다 (Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991).

연령에 따른 혈청 DHEA의 변화와 높은 가변성

DHEA의 분비는 30세부터 현저하게 감소해서 폐경 시에는 이미 평균 60%의 감소가 관측되었다 (Labrie, Belanger et al. 2006; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Belanger et al. 1997b). 노화 중의 부신에 의한 DHEA 분비의 이와 같은 현저한 감소 (Labrie, Belanger et al. 1997b)는 주변 표적 조직에서 안드로겐과 에스트로겐 생성의 감소를 병행하고 이 상황은 폐경의 일련의 의학적 문제들, 즉 인슐린 내성 (Coleman, Leiter et al. 1982), 지방 축적 (Tchernof, Despres et.al. 1995), 골손실과 근육 손실, 2형 당뇨병, 질 위축증 및 피부 위축증 (Labrie, Luu-The et al. 2005; Simon 2009; Diamond, Cusan et al. 1996; Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie 2007), 기억과 인식 손실 (Ruttimann 2008) 등과 관련이 있는 것으로 생각된다. 폐경 후에 명확하게 인식되는 이들 문제점 중 일부는 또한 폐경 전에 분명하게 나타날 수도 있으며, 그 예로는 골 손실, 질 건조증 및 안면 홍조를 들 수 있다. 도 1은 연령에 따른 DHEA의 감소를 나타낸다.

또한 연령에 따른 현저한 감소 외에, DHEA의 혈청 수준은 가변성이 높아서 어떤 여성의 경우에는 심지어 가임 기간에도 낮은 DHEA 레벨을 나타낸다. 도 2 참조.

상당량의 DHEA는 인간의 난소에서 분비된다

난소가 상당량의 DHEA를 분비한다는 것은 최근의 가장 중요한 관측이다. 따라서 본 발명의 일부로서 LHRH 작용제 또는 길항제의 사용에 의해 달성되는 난소 에스트로겐 분비를 중단시키는 치료는 또한 전체 순환에서 난소로부터 DHEA의 분비를 감소시키게 되고, 따라서 30세 이상 여성의 경우 성스테로이드 활성의 결핍을 초래하게 된다 (도 1). 더욱이 우리의 최근 연구는 여성의 모든 안드로겐은 DHEA로부터 유래하며, 인간의 난소는 여성의 통상의 내분비 생리학에서 중요한 안드로겐을 직접 분비하지 않는 것을 밝혔다 (Labrie, Martel et al. 2011). 사실, 여성은 남성의 40%의 안드로겐을 갖고 있다 (Labrie 2007).

스테로이드의 혈청 농도가 낮아졌을 때 DHEA의 분비를 증가시키는 피드백 매카니즘이 존재하지 않기 때문에, 낮은 DHEA 분비율을 갖는 여성은 외인성 DHEA에 의한 대체 치료가 없을 경우 그들의 여생을 성스테로이드가 결핍된 채 살아가야 한다.

46 내지 74세 (평균: 59.9세, 메디안값: 60.5세)의 비처치 폐경 후 여성 442명과, 이전에 양쪽 난소 절제술을 받은 42 내지 72세 (평균: 60.6세, 메디안값: 62.0세)의 폐경 후 여성 71명, 30 내지 39세 (평균 및 메디안값 33세)의 정상적인 월경 주기를 갖는 폐경 전 여성 47명으로부터 데이터를 얻었다. 스테로이드 수준은 스크리닝에서 수집된 혈액 샘플에서 측정하거나 다양한 임상 치료를 앞두고 있는 여성으로부터 1일째에 측정하였다. 모든 샘플은 시험 약물의 투여 전에 수집되었다. 임상 시험에 참여한 여성들은 IRB 승인을 받았고 서면 사전동의서를 작성하였다.

혈액 샘플은 혈청 제조를 위해 처리되고, 스테로이드의 측정 시까지 -20℃ 이하에서 냉동 상태로 유지되었다. 이미 설명한 바와 같이 DHEA, DHEA-S, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 (5-디올), 안드로스텐디온 (4-디온), 테르토스테론 (테스토), 디하이드로테스토스테론 (DHT), 에스트라디올 (E2), 에스트론 (E1), 에스트론 설페이트 (E1-S), 안드로스테론 글루쿠로니드 (ADT-G), 안드로스탄-3α,17β-디올-3-글루쿠로니드 (3a-디올l-3G) 및 3a-디올-17G의 혈청 스테로이드 수준이 질량 분석에 의해 측정되었다. (Labrie, Belanger et al. 2006; Labrie, Belanger et al. 2007; Labrie, Cusan et al. 2009). 분석의 상세한 성능, 정확도 및 감도는 (Labrie, Belanger et al. 2006) 및 (Labrie, Cusan et al. 2008)에서 확인할 수 있다.

도 1에 제시된 상세한 통계값은 SAS 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 비처치 및 난소 절제 폐경 후 여성 간의 평균 스테로이드 수준의 비교에 기초한 통계적 유의성은 SAS 소프트웨어 내의 t-테스트를 이용하여 결정되었다 (표 1).

표 1에 나타낸 바와 같이, 제시된 데이터는 폐경 후 난소 분비는 이 연령군에서 전체 DHEA의 약 18%라는 것을 알 수 있다. 본 연구에서 관측된 비처치 폐경 후 여성과 비교할 때 난소 절제의 경우 DHEA의 낮은 혈청 수준은 난소에 의한 순환 계로의 DHEA의 대응하는 양의 분비에 의해 가장 잘 설명될 수 있다. 난소 기원의 이 DHEA는 부신 기원의 DHEA와 동일한 내분비 매카니즘에 의해 따른다.

혈청 DHEA가 저하될 때 DHEA 분비를 증가시키기 위한 규제 매카니즘이 없기 때문에, 이 결핍을 채우기 위한 유일한 방법은 DHEA 분비의 피드백 제어의 결여를 보상하기 위한 외인성 DHEA를 공급하는 것으로 보인다. 난소 절제 여성에서 발견되는 E₂ 와 테스토스테론을 포함하는 DHEA와 모든 그의 대사 산물의 혈청 수준의 18%의 병행 저하는 폐경 후 난소는 47세 내지 74세 여성 연령군에서 전체 DHEA의 18%를 분비하며, 난소에 의해 직접 분비되는 E₂ 또는 테스토스테론의 유의한 양은 없다는 것을 나타낸다 (도 4).

*

*순환 DHEA의 전체 풀에 대한 폐경 후 난소의 유의한 기여 (~18%)의 상황이 폐경 전에 저하된다고 생각하지 않을 이유가 없다.

인트라크리날로지 (intracrinology)라 불리는 주변 표적 조직에서 안드로겐과 에스트로겐 형성과 작용에 대한 증가된 이해 (Labrie 1991; Labrie, Simard et al. 1992a; Labrie, Simard et al. 1992b; Labrie, Durocher et al. 1995; Luu-The, Dufort et al. 1995; Labrie, Simard et al. 1996; Labrie, Belanger et al. 1997a; Labrie, Belanger et al. 1997b; Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 1997)와, 래트에서 난소 절제 후 골 손실의 억제에서 에스트로겐을 상회하는 안드로겐의 주도적 역할을 나타내는 최근의 우리의 관측 (Martel, Sourla et al. 1998) 및 폐경 후 여성에서 동일한 상황의 관측 (Labrie, Diamond et al. 1997)은 성스테로이드 대체 치료 분야에서 시기 적절하고 잠재적으로 높은 의미를 갖는 과정을 향한 길을 열었다고 생각된다. 그와 같은 가능성은 우리의 관측과, 폐경 후 여성에서 관측되는 일련의 DHEA의 유익한 영향에 대한 관측 (Morales, Nolan et al. 1994; Diamond, Cusan et al. 1996; Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie 2007, 2010; Labrie, Archer et al. 2009a, 2009b, 2009c), 자궁 내막증의 치료를 위한 LHRH 작용제 또는 길항제에 의해 유발되는 의학적 거세 (castration)와 유사한 상황에 의해 잘 지지된다.

DHEA의 효과와 안정성에 대한 매우 설득력 있는 입증이 최근 피보탈 임상 III (pivotal phase III), 위약 제어, 랜덤화된 임상 시험에서 얻어졌으며, 이 시험에서는 질 위축증을 겪는 폐경 후 여성들이 3개월 간 매일 DHEA 또는 위약을 질내 투여받았다. 질 위축증의 모든 증상 및 징후의 신속하고 현저한 개선이 관측되었으며, 순환 에스트라디올 또는 테스토스테론의 변화는 없었다. 에스트로겐으로는 찾아볼 수 없는 부가적인 이익은 성적 장애의 모든 영역, 즉 욕구, 각성, 오르가즘 및 쾌락의 유의한 개선의 발견이다 (Labrie, Archer et al. 2009a, 2009b).

자궁내막증에서 에스트로겐 형성

에스트로겐 형성을 위해 필요로 되는 효소, 특히 아로마타제는 보통 인간의 자궁 내막에는 존재하지 않지만 (Bulun, Lin et al. 2005; Baxendale, Reed et al. 1981), 아로마타제는 자궁 내막 조직에서 높게 발현되고 국부 에스트로겐 형성이 존재한다 ((Kitawaki, Noguchi et al. 1997; Zeitoun, Takayama et al. 1999; Bulun, Yang et al. 2001; Fang, Yang et al. 2002; Gurates, Sebastian et al. 2002; Yang, Fang et al. 2002). 자궁 내막증의 치료에서 아로마타제 저해제의 연속 도입은 자궁 내막 조직에서 아로마타제의 존재를 성공적으로 강조했다 (Takayama, Zeitoun et al. 1998; Ailawadi, Jobanputra et al. 2004).

자궁내막증에서, 원형 이상 (prototype abnormality)은 StAR 레벨의 유의한 수준과 아로마타제 활성, 자궁 내막의 기질 세포 (stromal cell) 성분에서 단백질과 mRNA의 발현이지만, StAR 또는 아로마타제 발현은 질병이 없는 여성의 자궁 내막에서 부재하거나 또는 거의 검출되지 않는다 (Noble, Simpson et al. 1996; Noble, Takayama et al. 1997; Tsai, Wu et al. 2001; Gurates, Sebastian et al. 2002; Sun, Hsiao et al. 2003). 자궁 내막증을 가진 여성의 자궁 내막 (eutopic endometrium)은 낮지만 유의한 수준의 아로마타제 mRNA와 효소 활성을 함유하고, 이 질병의 중간 정도 상태를 나타낸다. 역행성 월경 (retrograde menstruation)과 골반 복막 표면 상의 선천적 이상 조직의 이식 시, 아로마타제 발현과 효소 활성은 400배까지 증폭되는 것으로 보인다 (Noble, Simpson et al. 1996; Noble, Takayama et al. 1997).

그러나, 자궁내막증과 정상 자궁 내막을 구별하게 하는 것은 생체 내 StAR과 아로마타제의 결핍이다. 이들 유전자 산물의 생리학적으로 유의한 수준은 정상 자궁 내막 조직과 PGE₂-자극된 자궁내막 기질 세포에서는 검출되지 않는다 (Bulun, Lin et al. 2005). 아로마타제 활성 또는 mRNA는 질병을 앓지 않는 여성의 기질 세포에서는 PGE₂ 또는 cAMP 유사체에 의해서 유발되지 않는다 (Noble, Takayama et al. 1997).

SERM + 성스테로이드 전구체의 유익한 영향

DHEA는 래트에서 디메틸벤즈(아)안트라센 유발된 유선 종양의 발달을 예방하고 생장을 저해하는 것으로 알려져 있다 (Labrie, Luu-The et al. 2003). 또한 DHEA는 누드 마우스에서 인간 유방암 이종 이식편의 생장을 억제한다 (Labrie, Luu-The et al. 2003). 따라서, 자극 효과를 갖는 에스트로겐과 프로게스틴과는 반대로, DHEA는 인간 유방암 세포주의 다수에서 입증된 바와 같이 여성 유방암의 발달과 생장을 모두 억제한다 (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2010, 2006; Labrie, Belanger et al. 2006).

전통적인 HRT를 사용하는 WHI 연구 (Women's Health Initiative, JAMA 288: 321-333, 2002)에서 설명된 문제점을 피하기 위해, 갱년기 장애 및 폐경 후에 조직 표적화된 안드로겐성 및/또는 에스트로겐성 대체 치료와 결합된 조직 선택적 항에스트로겐성/에스트로겐성 (조직에 따라) 화합물 (SERM)을 사용하는 것이 논리적으로 여겨진다. 이 전략은 각 조직의 각각의 세포에서 안드로겐과 에스트로겐의 생리적 균형을 유지하고, 유방 및 자궁암을 예방하기 위한 최선의 또는 가능한 유일한 방법일 수 있다. 그와 같은 목적은 SERM과 DHEA를 결합함으로써 잠재적으로 만족될 수 있다 (Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007).

SERM이 골 재흡수 저해에 대해 골 제한적인 효과를 갖는 데 비해, DHEA는 그의 안드로겐성 또는 동화작용성 성분을 통해 골 형성을 자극한다 (Michalska, Stepan et al. 2006; Martel, Sourla et al. 1998). 그와 같은 동화작용성 또는 골형성 효과는 골 재흡수율을 저하시킬 뿐인 SERM, 비포스포네이트, 에스트로겐 또는 칼시토닌을 통해서는 달성할 수 없다. 사실, 이들 재흡수 저해 치료는 통상의 골 손실의 모든 특성, 특히 마이크로 구조를 개선시키지 못한다. 뼈에 대한 아콜비펜의 높은 효능 (랄록시펜보다 10배 더 높음)이 전임상 수준에서 입증되었음에도 불구하고 (Labrie, Labrie et al. 2001), DHEA에 의한 치료는 이미 동화 작용을 통해 폐경 후 여성에 있어서 골 형성을 증가시키는 것으로 관측되었다 (Labrie, Diamond et al. 1997).

골 형성의 증가와 함께, DHEA는 폐경 후 여성에서 질 성숙을 자극하고, 비만과, 혈청 글루코스 및 인슐린 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 몇몇 연구에서 설명된 바와 같이 지방과 글루코스 대사에 대한 DHEA의 영향 (Diamond, Cusan et al. 1996; Villareal and Holloszy 2004; Morales, Haubrich et al. 1998)은 다른 연구에서는 발견되지 않았다 (Jankowski, Gozansky et al. 2006; Na0ir, Rizza et al. 2006). SERM이 폐경 후 여성에게서 추가적으로 긍정적인 효과를 나타낼 수 있다. 사실, 아콜비펜으로 얻은 임상전 데이터는 다음의 긍정적인 영향을 포함한다: 콜레스테롤과 트리글리세리드 수준의 감소, 지방 축적의 감소와 인슐린 민감성의 향상 (Labrie, Labrie et al. 2001; Labrie 2007).

SERM와 DHEA의 결합 (도 7)은 DHEA의 안드로겐성 효과를 통해 안면 홍조의 제어를 도울 수 있고, 유방암, 자궁암, 난소암, 뼈와 근육 손실을 방지하고, 지방 축적과, 2형 당뇨병 및 혈청 콜레스테롤을 감소시킬 수 있다 (표 2).

이 맥락에서, 통상의 인간 자궁 내막에 대한 DHEA의 자극 효과의 부재 (Labrie, Diamond et al. 1997)는 자궁 내막에 대한 에스트로겐의 잠재적 효과를 중화하기 위한 프로게스틴의 투여 필요성을 제거한다는 점을 지적하는 것이 중요하다. 유방에 대해, DHEA는 래트에서 디메틸벤즈(아)안트라센 유선 종양의 생장을 억제하고 (Li, Yan et al. 1993), 발현을 예방 (Luo, Sourla et al. 1997)하는 것으로 알려져 있다. 또한 DHEA는 누드 마우스에서 인간 유방암 이종이식편의 생장을 억제한다 (Couillard, Labrie et al. 1998). 따라서, 자극 효과를 나타내는 에스트로겐과 프로게스틴과는 반대로, DHEA는 여성의 유방암의 발현과 생장을 모두 억제할 것으로 기대된다.

골 생리학에서 안드로겐의 역할

확립된 골다공증 연구에서, 동화작용성 스테로이드는 골 손실 억제를 돕는 것으로 보고되어 왔다 (Hennernan and Wallach 1957). 난드롤론 데카노에이트에 의해 관측된 바와 같이 안드로겐 치료는 폐경 후 여성에 있어서 척추 골 미네랄 밀도를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다 (Need, Horowitz et al. 1989). 비록 폐경 후 여성에 있어서 안드로겐의 독특한 작용으로 인해 안드로겐에 대한 지지가 증가하고 있지만, 테스토스테론의 사용에 의한 남성화 영향이 관측된다 (Burger, Hailes et al. 1984; Studd, Collins et al. 1977).

여성에 있어서의 안드로겐의 다른 역할

DHEA로부터 생성되는 안드로겐이 폐경 후 여성에 있어서 여러 가지의 긍정적인 역할을 한다는 것에 대한 인식이 점점 증가되고 있다. ERT 또는 HRT에 대해 부가되는 안드로겐의 상세한 영향은 일반적으로 웰빙, 에너지, 분위기 및 삶의 전반적인 질로서 설명되어 왔다 (Sherwin and Gelfand 1985; Sherwin 1988). 주로 심리적이고, 정신신체적인 증상, 즉 성급함, 신경과민, 기억 및 불면증에서의 개선이 에스트로겐 대체 치료 (ERT)에 대해 안드로겐의 부가에 의해 관측되어 왔다 (Notelovitz, Watts et al. 1991).

리비도 및/또는 성적 만족의 상실은 폐경 초기에서 일반적이다. 호르몬 대체 치료 (HRT)에 대한 안드로겐의 부가는 이들 문제에 대해 유리한 영향을 갖는다고 알려져 있다 (Leiblum, Bachmann et al. 1983; Sherwin and Gelfand 1987; Sherwin 1988). 더욱이, 폐경 후 여성에 있어서 성적 행동과 안드로겐의 순환 수준 간에 긍정적인 상호 관계가 밝혀져왔다. 또한 안드로겐성 화합물은 HRT에 의해 흔히 유발되는 유방 통증의 치료에 긍정적인 영향을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Pye, Mansel et al. 1985). 사실, 에스트로겐 대체 치료는 치료의 중단을 초래할 수 있는 심각한 유방 통증을 초래할 수 있다. 안드로겐의 부가는 에스트로겐 단독으로는 만족스럽지 않은 결과를 갖는 안면 홍조의 개선에 효과적이라는 점도 밝혀졌다 (Sherwin and Gelfand 1984).

DHEA의 다른 유익한 영향

노화 과정에서 부신에 의한 DHEA와 DHEA-S 형성의 70-95%의 감소는 말초 표적 조직에서 안드로겐과 에스트로겐 형성의 극적인 감소를 초래하며, 이것은 인슐린 내성 (Coleman et al., 1982; Schriock et al., 1988) 및 비만 (Nestler et al., 1988; MacEwen and Kurzman, 1991; Tchernof et al., 1995)과 같은 노화 관련 질병의 발병과 매우 관련성이 클 수 있다. 사실 DHEA와 DHEA-S의 낮은 순환 수준이 유방암 환자에게서 발견되며 (Zumoff et al., 1981), DHEA가 안드로겐 생성 활성을 갖는다는 것이 일련의 동물 모델에서 발견되었다 (Schwartz et al., 1986; Gordon et al., 1987; Li et al., 1993). DHEA는 생체 외에서 (Suzuki et al., 1991), 그리고 곰팡이의 생체 내에서, HIV를 포함하는 (Henderson et al., 1992) 바이러스 질병에 대해 (Suzuki et al., 1991) 면역 조절 효과를 갖는다고 밝혀져왔다. 한편,폐경기 후 여성들에 있어서 면역 시스템에 대한 DHEA의 자극 효과가 설명되어 왔다 (Casson et al., 1993).

여성에게서 DHEA로 얻은 이전 데이터

상술한 바와 같이, 골다공증은 노령 여성의 주된 문제점으로 주로 증가된 골절율에 의해 질병율과 사망율의 원인이 된다 (Johnston　Jr and Epstein 1981). 에스트로겐 대체 치료의 사용은 에스트로겐에 의해 유발되는 자궁 내막 증식에 대응하기 위해 프로게스틴의 부가를 필요로 하며, 에스트로겐과 프로게스틴은 유방암의 위험을 증가시킨다 (Bardon, Vignon et al. 1985; Colditz, Hankinson et al. 1995). 표준 에스트로겐 대체 치료 (ERT) 또는 호르몬 대체 치료 (HRT)의 제한을 피하기 위해서, 우리는 60 내지 70세 여성에 대한 12개월 간의 DHEA 투여의 골 미네랄 농도, 골 형성 및 전환 파라미터, 혈청 지질, 글루코스 및 인슐린, 지방 조직 질량, 근육 질량, 에너지, 웰빙 및 질 및 자궁 내막 조직학에 대한 영향을 연구하였다 (Diamond, Cusan et al. 1996; Labrie, Diamond et al. 1997). DHEA는 간을 통한 스테로이드 전구체의 1차 통과를 피하기 위해 경피 투여되었다.

60 내지 70세 여성 (N=15)에 대해 12개월 동안 매일 한 번 크림 도포된 10% DHEA 장기간의 대체 치료의 영향을 평가하였다. 인체 치수 측정은 체중에 대한 변화가 없음을 나타내지만, 12개월에서 피하 피부 주름 두께에서 9.8% 감소를 나타내었다 (p<0.05) (Diamond, Cusan et al. 1996). 골 질량 밀도는 엉덩이 워드 삼각에서 3.75%, 엉덩이에서 2.3% 증가하였고, 요추 수준에서 2.2% 증가하였다 (모두 p<0.05) (Labrie, Diamond et al. 1997). 이들 골 미네랄 밀도의 변화는 12개월에서 소변 하이드록시프롤린 및 혈장 골 알칼리 포스파타아제에서 각각 38%와 22%의 유의한 감소를 수반하였다 (모두 p<0.05). 혈장 오스테로칼신에서 대조군에 대하여 135%의 증가 (p<0.05)가 부수적으로 관측되었다.

컴퓨터 단층 촬영에 의한 대퇴 중간부 지방 및 근육 면적 측정은 12개월에서 대퇴부 지방의 3.8% 감소 (p<0.05) 및 대퇴부 근육 면적의 3.5% 증가 (p<0.05)를 나타내었다 (Diamond, Cusan et al. 1996). 복부 지방 측정에서 유의한 변화는 없었다. 이들 체지방 및 근육 면적의 변화는 공복 혈장 혈당의 12% 감소 (p<0.05) 및 공복 혈장 인슐린 수준의 17% 감소 (p<0.05)와 관련된다. DHEA에 의한 치료는 지방 또는 지단백질 프로파일에 대해 어떤 부정적인 영향도 미치지 않는다. 사실, 전체 콜레스테롤 및 지단백질 분획에서 3% 내지 10%의 전체적인 감소 경향이 있었다. 혈장 트리글리세라이드는 영향을 받지 않는다.

피지 분비 지수는 DHEA 치료 12개월 후에 79% 증가하였고 치료 중단 3개월 후 치료 전 값으로 회복하였다. 치료 시작 시에 성숙값 0을 갖는 여성 10명 중 8명의 경우 DHEA 투여는 질 상피 성숙을 자극하였으며, 치료 전에 중간 정도의 질 성숙을 갖는 여성 3명의 경우 자극이 관측되었다. 가장 중요하게는 질에 대해 관측되는 에스트로겐성 자극 효과가 DHEA 치료 12개월 후 모든 여성의 경우 완벽하게 위축된 상태로 있는 자궁 내막에서 발견되지 않았다 (Labrie, Diamond et al. 1997).

이상과 같은 데이터는 유의한 부작용 없이 특정한 인트라크라인 표적 조직에서 폐경 후 여성에 있어서 안드로겐 및/또는 에스트로겐으로의 전환을 통한 DHEA 치료의 긍정적인 영향을 분명하게 나타낸다. DHEA에 의한 자궁내막 자극의 부재는 프로게스틴 대체 치료의 필요성을 제거하며, 따라서 프로게스틴-유발된 유방암의 위험을 피할 수 있다. 골 미네랄 밀도, 혈청 오스테로칼신 증가, 골 형성 마커에 대한 DHEA의 관측된 자극 효과는 골다공증의 예방과 치료에 대해 특히 흥미가 있으며, ERT 및 HRT는 골 손실 속도를 감소시킬 수 있을 뿐인데 비해 골 생리학, 즉 골 형성에서의 DHEA의 독특한 활성을 나타낸다.

LHRH 작용제 또는 길항제로 치료받는 여성의 경우 SERM 및 DHEA 복합의 긍정적인 영향

우리는 암컷 래트(Luo et al., Endocrinology 138: 4435-4444, 1997)와 폐경 후 여성 (Labrie et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 82: 3498-3505, 1997) 모두에서 DHEA가 뼈에 대해 긍정적인 영향을 갖는다는 것을 밝혔다. 따라서 비처치 암컷 래트에서 DHEA 치료는 전체 골격과 요추 및 대퇴골에서 골 미네랄 밀도 (BMD)를 증가시킨다 (Luo et al., Endocrinology 138: 4435-4444, 1997).

또한, 도 5 내지 도 8에 나타낸 바와 같이, 우리는 성스테로이드 전구체 (DHEA) 및 SERM (EM-800)의 조합이 골 형성에 대한 DHEA의 자극 효과를 유지할 뿐 아니라, 소변 하이드록시프롤린 및 칼슘 배설의 추가 감소에 의해 나타나는 바와 같이 두 화합물이 결합될 때 SERM (EM-800) 단독으로 골 전환 및 재흡수 저해 효과를 증가시킨다는 것을 발견했다 (Luo, Sourla et al. 1997).

요약하면, 상술한 데이터는 DMBA에 의해 유발된 유선 암종의 출현에 대한 SERM (EM-800)과 성스테로이드 전구체 (DHEA)의 조합의 유익한 효과 및 골 질량 및 혈청 지질에 대한 상기 조합의 보호 효과를 명확하게 나타낸다. 상기 데이터는 그와 같은 조합이 골다공증 치료 및 예방에 대한 부가적인 유익한 영향을 가지며, 또한 지질 프로파일 개선 및 유방 및 자궁내막암의 예방에도 유익한 영향을 가진다는 것을 제시한다.

DHEA 및 EM-800의 조합은 골 대사의 중요한 생화학적 파라미터에 대해 기대하지 않았던 유익한 영향을 가진다는 것을 지적하는 것이 특히 중요하다. 사실, DHEA 단독으로는 골 재흡수의 마커인 소변 하이드록시프롤린/크레아틴 비율에 영향을 미치지 않는다. 더욱이 매일 매일의 소변의 칼슘 또는 인 배출에 대한 DHEA 단독의 효과는 검출되지 않는다 (Luo, Sourla et al. 1997). 반면, EM-800은 소변 하이드록시프롤린/크레아틴 비율을 48%까지 감소시키지만, DHEA와 마찬가지로 EM-800은 소변의 칼슘 또는 인 배출에는 영향을 미치지 못한다. EM-800은 더욱이 골 형성의 마커인 혈청 알칼리 포스파타아제 활성에는 영향을 미치지 못하지만, DHEA는 이 파라미터를 약 75% 증가시킨다 (Luo, Sourla et al. 1997) (표 2).

DHEA 및 EM-800의 조합의 기대하지 않았던 효과 중 하나는 따라서 골 재흡수의 마커인 소변 하이드록시프롤린/크레아틴 비율과 관련된 것이며, 이것은 DHEA 및 EM-800이 조합될 때 69%까지 감소되고, 이 값은 EM-800 단독으로는 48%의 저해를 얻는데 비해 DHEA 단독으로는 어떤 효과도 나타내지 못하여 통계적으로 달라진다 (p<0.01). 따라서, EM-800에 대한 DHEA의 부가는 골 재흡수에 대한 EM-800의 저해 효과를 50%까지 증가키신다. 가장 중요하게는, EM-800에 대한 DHEA의 부가의 또 다른 기대하지 않았던 효과는 각각 소변 칼슘의 약 84%의 감소 (23.17±1.55에서 3.71±0.75 μmol/24h/100g로 (p<0.01))와 소변 인의 55% 감소 (132.72±6.08에서 59.06±4.76 μmol/24h/100g로 (p<0.01))이다 (Luo, Sourla et al. 1997) (표 2).

래트에서 얻어진 본 결과는 DHEA가 EM-800, 랄록시펜 등의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 단독의 사용으로는 얻을 수 없는 유익한 효과를 제공할 수 있다는 것을 분명하게 입증한다. SERM은 골 재흡수 저해에 한정된 효과를 가지는 반면, DHEA의 부가는 골 형성 (SERM, 에스트로겐, 비포스페이트 또는 칼시토닌으로는 성취할 수 없는)을 자극하고, EM-652 단독으로 얻는 효과 외에 골 재흡수를 더 감소시키는 것으로 생각된다.

중요하게는, 12개월 동안 치료된 난소 절제 래트에서 EM-800과 DHEA의 조합이 골 형태 계측에서 긍정적인 영향을 미친다는 것이다. 해면골 부피 (Trabecular bone)는, 특히 골 강도 및 골절 예방에 있어서 중요하다. 따라서, 상술한 연구에서 난소 절제 레트의 경골에서 DHEA 단독으로 해면골 부피가 4.1±0.7%에서 11.9±0.6% (p<0.01)로의 증가한 반면, DHEA에 대한 EM-800의 부가는 해면골 부피를 비처치 대조군에서 발견되는 것과 유사한 값인 14.7±1.4%까지 증가시켰다 (도 6).

난소 절제된 래트에서 mm 당 0.57±0.078의 값으로부터, DHEA 치료는 난소 절제된 대조군에 비교해서 해면골 수에서 137%의 증가를 가져왔다. 따라서 DHEA의 자극 효과는 mm 당 1.27±0.1에 달하고, EM-800과 DHEA의 동시 처치는 DHEA 단독으로 달성되는 것과 비교해서 해면골 수에서 부가적인 28%의 증가를 가져온다 (p<0.01) (도 7). 마찬가지로, DHEA 치료에 EM-800의 부가는 해면골 부피에서 DHEA 단독으로 얻어지는 것과 비교해서 부가적인 15%의 감소 (p<0.05)를 가져오고, 따라서 비처치 대조군에서 관측되는 것과 다르지 않은 값을 얻게 된다.

도 6 및 도 7에 제시된 수치 데이터에 대한 보충으로, 도 8은 난소 절제된 대조군 (B)과 비교해서 난소 절제된 치료 동물 (C)에서 DHEA에 의해 유발되는 경골 근위부 골간단 (proximal tibia metaphysis)에서 해면골 부피의 증가와, DHEA 치료 (D)에 대한 플루타미드의 부가 후 DHEA의 자극 효과의 부분적인 저해를 나타낸다. 한편 EM-800과 조합된 DHEA의 투여는 난소 절제 유발된 골 감소증 (E)의 완벽한 예방과, 비처치 대조군 (A)에서 보이는 것과 비교가능한 해면골 부피를 가능하게 한다.

상술한 연구에서 (도 5 내지 8), DHEA의 안드로겐성 자극 효과는 연구된 거의 모든 골 조직형태학적 파라미터에서 관측되었다. 따라서 DHEA는 해면골 부피와 해면골 수에서 유의한 증가를 초래하며, 해면골 내 면적을 감소시킨다.

더욱 완벽한 에트스로겐 결핍을 달성하기 위해, LHRH 작용제에 의한 치료의 첫 2주 동안 난소 에스트로겐 분비의 폭발 (flare)를 중화하고, 또한 난소 안드로스텐디온과 부신 및 난소 DHEA로부터 유도되는 (Labrie, Martel et al. 2011) 에스트로겐의 작용을 중화하기 위해 순수한 항에스트로겐이 본 연구에서 LHRH 작용제 또는 길항제에 부가되었다. 사실, 부신 및 난소 DHEA는 자궁내막증 조직에서 에스트로겐으로 전환되지만, 정상적인 자궁내막에서는 그렇지 않다. 따라서 DHEA로부터 만들어진 부신과 난소 기원의 에스트로겐은 LHRH 작용제 또는 길항제에 의한 난소 에스트로겐 분비 중단 후 자궁내막 세포를 계속 자극할 수 있다.

정상적인 자궁 내막은 아로마타제의 부재로 인해 DHEA로부터 에스트로겐을 합성할 수 없는 반면, 자궁내막증 조직은 DHEA를 에스트로겐으로 전환할 수 있는 효소를 가진다는 것을 언급하는 것이 중요하다 (Bulun, Lin et al. 2005). 상기 데이터는 LHRH 작용제 또는 길항제에 의한 난소 에스트로겐 분비의 차단은 에스트로겐이 DHEA로부터 자궁내막 조직에서 국부적으로 형성되어 자궁 내막 세포의 확산을 자극하는 반면, 보통의 자궁내막은 에스트로겐의 국부 생성의 부재로 인해 DHEA에 의해 자극되지 않기 때문에 자궁내막증의 부분적인 치료에 그친다는 점을 나타낸다. 자궁내막 조직에서 순수하고 강력한 에스트로겐 길항 활성을 갖는 SERM의 특히 높은 효능은 자궁내막 조직에서 DHEA로부터 만들어지는 어떤 에스트로겐의 활성도 차단할 것이다. 그와 같은 완벽한 에스트로겐 차단은 보다 완벽하고 신속한 세포 사멸을 초래하여 치료 중단 후 자궁내막증이 재발하는 것을 감소시킬 것이다.

한편, EM-652.HCl은 골 손실을 감소시키고, DHEA는 골 형성을 자극하며, 보다 효과적인 골 기능을 보호하기 때문에, DHEA의 부가는 LHRH 작용제 치료 단독의 주된 한계인 안면 홍조를 예방할 수 있어야 한다. HRT에서 보충약물 치료와 비교되는 제안된 조합의 기대되는 효과는 도 9, 10 및 11에 제시된다.

본 발명의 복합 치료의 측면을 용이하게 하기 위해, 여기서 논의되는 모든 징후에 대해, 본 발명은 하나 이상의 SERM과 성스테로이드 전구체를 분리해서 또는 하나의 용기 내에 포함하고, 또다른 용기 내에 난소 호르몬 분비 저해제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 경구 투여를 위한 적절한 재료, 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽 등의 경구 투여를 위한 적절한 재료 또는 예를 들면 연고, 로션, 젤, 크림, 지연 방출 패치 등의 경피 투여를 위한 적절한 재료 및 피하 주사와 근육내 주사를 위한 적절한 재료를 포함할 수 있다. 아콜비펜과 DHEA는 질내 투여될 수 있다.

출원인은 SERM과 난소 호르몬 분비 저해제의 성스테로이드 전구체의 투여를 수반하거나 수반하지 않는 투여가 자궁내막증 및 다른 에스트로겐 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각한다.

본 발명의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 다음 특징을 갖는 분자식을 가진다: a) 1개 내지 2개의 매개 탄소 원자에 의해 간격을 두고 있는 두 개의 방향족 고리로서, 두 개의 방향족 고리는 모두 하이드록실기 또는 체 내에서 하이드록실기로 전환되는 기 또는 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 알킬설폰에 의해 미치환되거나 또는 치환되고; 및 b) 방향족 고리와 3차 아민, 카르복실산 또는 알콜 작용기 또는 그들의 염을 소유하는 측쇄.

본 발명의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제의 바람직한 측쇄는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다:

본 발명의 바람직한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 벤조티오펜 유도체, 트리페닐에틸렌 유도체, 인돌 유도체, 벤조피란 유도체, 크로만 유도체, 나프탈렌 유도체, 디하이드로나프탈렌 유도체, 테트라하이드로나프탈렌 유도체, 벤조티오피란 유도체, 티오크로만 유도체, 퀴놀린 유도체, 디하이드로퀴놀린 유도체 및 테트라하이드로퀴놀린 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 다음 식 중 하나를 가진다:

여기서, R₁ 및 R₂ 는 수소, 하이드록실, 생체 내에서 하이드록실기로 전환되는 부분, 할로겐, C₁-C₆ 알킬 및 C₁-C₆ 알킬설폰으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;

R₃ 및 R₄ 는 C₁-C₄ 알킬 또는, 피롤리디닐, 2,2-디메틸피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어지는 군에서 선택되는 질소 원자와 함께 결합되는 부분으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며;

A는 -CO-, -CHOH-, -O-, 및 -CH₂-로 이루어지는 군에서 선택되며;

B는 페닐렌, 피리딜리덴 및 -시클로C₄H₂N₂- 로 이루어지는 군에서 선택되며;

여기서, D는 -OCH₂CH₂N(R₃)R₄, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, 또는 -CH=CH-COOH (R₃ 및 R₄는 C₁-C₄ 알킬 또는 피롤리디닐, 2,2-디메틸피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어지는 군에서 선택되는 그들이 결합되는 질소와 조합되는 부분으로부터 선택되며)이고;

E 및 K는 독립적으로 수소, 하이드록실, 생체 내에서 하이드록실기로 전환되는 부분 또는 할로겐이며;

*J는 수소 또는 할로겐이고;

M은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

여기서, D는 -OCH₂CH₂N(R₇)R₈, -CH=CH-CO N(R₇)R₈ , -CC-(CH₂)_n-N(R₇)R₈ (R₇ 및 R₈ 은 C₁-C₄ 알킬 또는 피롤리디닐, 2,2-디메틸피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어지는 군에서 선택되는 그들이 결합되는 질소와 조합되는 부분으로부터 독립적으로 선택되며)로 이루어지는 군에서 선택되며;

X는 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 는 수소, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, 할로겐 및 생체 내에서 하이드록실기로 전환되는 부분으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;

R₁ 및 R₂ 는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆ 알킬 및 C₁-C₆ 알킬설폰 및 생체 내에서 하이드록실기로 전환되는 부분으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;

R₅ 및 R₆ 는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고　;

D는 -OCH₂CH₂N(R₃)R₄ 이고 (R₃ 및 R₄ 는 C₁-C₄ 알킬 또는 피롤리디닐, 2,2-디메틸피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어지는 군에서 선택되는 그들이 결합되는 질소와 조합되는 부분으로부터 독립적으로 선택되며);

X는 -O-, -CH₂-, -S-, -CH=, -N=, 및 -NR₇- (R₇ 은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고);

*Y는 -O- 및 -CH₂- 로 이루어지는 군에서 선택되거나 또는 직접 결합이고;

R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆ 알킬 및 생체 내에서 하이드록실기로 전환되는 부분이고;

Z 는 -O-, -CH₂-, -S-, 및 -NR₇- (R₇ 은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬)이고;

R₁₀₀은 4-10개의 매개 원자에 의해 B 고리로부터 거리 L만큼 떨어진 2가의 부분이고;

L은 -SO-, -CON<, -N<, 및 -SON<　로 이루어지는 군에서 선택되는 2가 또는 3가의 극성 부분이고;

G₁은 수소, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, G₂ 와 조합된 2가의 부분으로 이루어지는 군에서 선택되며, L은 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 할로 또는 상기의 불포화 유도체이고;

G₂는 부재하거나, 또는 수소, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, G₁ 과 결합된 2가의 부분으로 이루어지는 군에서 선택되며, L은 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 할로 또는 상기의 불포화 유도체이고;

G₃는 수소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;

또는 그의 약학적으로 수용가능한 염;

여기서, D는 -OCH₂CH₂N(R₃)R₄ (R₃ 및 R₄는 모두 C₁-C₄ 알킬 또는 피롤리디닐, 2,2-디메틸피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어지는 군에서 선택되는 그들이 결합되는 질소와 조합되는 부분으로부터 독립적으로 선택되며);

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆ 알킬 및 생체 내에서 하이드록실로 전환되는 부분으로 이루어지는 군에서 선택되며;

G₃는 수소, 메틸, 에틸 및 트리플로오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되며;

또는 그 약학적으로 수용가능한 염;

여기서, 벤조피란 유도체는 2번 탄소의 절대 배열 S를 갖는 입체 이성질체 부분으로 인해 광학적으로 활성이며, 또한 (2R)-에난티오머를 실질적으로 결여하고;

R₁ 및 R₂는 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, 및 생체 내에서 하이드록실로 전환되는 부분으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며;

R³는 포화, 불포화, 또는 치환된 피롤리디닐, 포화, 불포화 또는 치환된 피페리디노, 포화, 불포화 또는 치환된 피페리디닐, 포화, 불포화 또는 치환된 모르폴리노, 질소-함유 시클릭 부분, 질소-함유 폴리시클릭 부분 및 NRaRb (Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₂-C₆ 알케닐 및 직쇄 또는 분지된 C₂-C₆ 알키닐이고)로 이루어지는 군에서 선택되는 종이고;

G₃는 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;

아세트산, 아디프산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 푸마르산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염소화수소산, 하이드로클로로티아자이드산, 하이드록시-나프토산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 메틸술푸르산, 1,5-나프탈렌술폰산, 질산, 팔미트산, 피발산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 텔레프탈산, p-톨루엔술폰산 및 발레르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산의 부가염.

본 발명의 바람직한 SERM의 하나는 PCT/CA96/00097 (WO 96/26201)에 보고된 EM-800이다. EM-800의 분자 구조는 다음과 같다:

본 발명의 또 다른 바람직한 SERM은 미국 특허 6,710,059 B1에 보고된 EM-652^.HCl이다:

EM-652^.HCl (또한 EM-1538 또는 아콜비펜으로 불림)은 강력한 항에스트로겐 EM-652의 염산염이다. EM-800과 비교하여, EM-652^.HCl는 더 간단하고 합성하기 더 용이한 염이다. 또한 분리, 정제, 결정화하기 용이하며, 뛰어난 고체 상태 안정성을 나타낸다. EM-800 또는 EM-652 HCl을 투여할 때, 생체 내에서 그들은 동일한 활성을 갖는 동일한 유효 화합물을 초래한다. 그 이유는 두 개의 전구체는 모두 유효 화합물 EM-652의 동일한 혈액 수준을 가져오기 때문이다.

또 다른 바람직한 SERM은 Wyeth Ayers (USA)에 의해 개발되고, JP 10036347에 공개되고 (American home products corporation), 미국에서 폐경 후 골다공증에 대해 승인되고, WO 97/32837에 설명된 비스테로이드성 에스트로겐 유도체인 바제독시펜 (TSE-424; WAY-TSE 424; WAY 140424; 1-[[4-[2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)에톡시]페닐]메틸]-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올,아세테이트)이다. 본 발명의 다른 바람직한 SERM들은 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐) 페녹시]-N,N-디메틸에탄아민) (영국, Zeneca사로부터 입수 가능), 토레미펜 ((Z)-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민), (Fareston 또는 Schering-Plough의 상표로 핀란드의 Orion사로부터 입수 가능), 드롤록시펜 ((E)-3-[1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-2-페닐-1-부테닐]페놀), (미국 Eli Lilly and Co., 사로부터 입수 가능), 랄록시펜 ([2-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시벤조[b]티엔-3-일] [4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐] - 메탄온 하이드로클로라이드), LY 335124, LY 326315, LY 335563 (데스메틸아르족시펜) (6-하이드록시-3-[4-[2-(1-피페니디닐)에톡시]페녹실]-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜하이드로클로라이드) 및 아르족시펜 (LY 353381, 6-하이드록시-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹실] - 2 - (4 - 메톡시페닐)벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드)를 포함한다. 다른 바람직한 SERM들은 라소폭시펜 (CP-336,156) (시스-1R-[4'-피롤리돈에톡시페닐]-2S-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 D-(-)-타르타레이트염) (미국 특허 5,889,042에 기술되고, 미국 Pfizer Inc.,로부터 입수 가능), 이독시펜 ((E)-1-[2-[4-[1-(4-요도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸]피롤리딘) (미국, SmithKline Beecham), 레보르멜록시펜 (3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만) (덴마크, Novo Nordisk, A/S, Shalmi et al.에 의해 WO 97/25034, WO 97/25035, WO 97/25037,WO 97/25038; 및 Korsgaard et al.에 의해 WO 97/25036에 기재됨), GW 5638 (Willson et al., 1997에 의해 공개됨) 및 인돌 유도체 (Miller et al., 에 의해 EP 0802183A1에 공개)을 포함한다. 또한, 일본 Taiho의 이프록시펜 (TAT 59; (E)-4-[1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-2-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1-부테닐]페놀 디하이드로젠 포스페이트), 핀란드의 Orion-Farmos Pharmaceutica로부터 입수가능한 오스페미펜 (FC 1271; ((Z)-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹실]에탄올), 프랑스의 Sanofi-Aventis의 SERM 3471, HMR 3339 및 HMR 3656, Wyeth-Ayers에 의해 개발된 피펜독시펜 (ERA-923), WO 97/32837에 기재된 비스테로이드 에스트로겐 유도체, 미국 QuatRx사에 의해 개발된 피스페미펜 및 미국 Celgene에 의해 개발된 CC 8490 역시 포함된다.

효능을 위해 필요에 따라 사용되는 어떤 SERM, 제조자에 의해 추천된 어떤 SERM도 사용할 수 있다. 적절한 복용량은 종래 기술에서 공지되어 있다. 상업적으로 이용가능한 어떤 다른 비스테로이드성 항에스트로겐도 본 발명에 따라 사용될 수 있다. SERM과 유사한 활성을 갖는 어떤 화합물 (예:랄록시펜)도 사용될 수 있다.

본 발명에 의해 투여되는 SERM들은 바람직하게는 경구 투여될 때 평균 체중을 가진 사람에 대해 바람직하게는 한 번 또는 동일 양으로 두 번 나누어서 일 당 체중의 0.01 내지 10mg/kg의 범위에서 (바람직하게는 0.05 내지 1.0mg/kg), 일 당 60mg의 복용량으로, 특히 일 당 20mg으로 투여되거나, 경피 투여될 때 (즉, 근육 내, 피하 또는 경피 또는 질내 투여) 평균 체중을 가진 사람에 대해 바람직하게는 동일 양으로 두 번 나누어서 일 당 체중의 0.003 내지 3.0 mg/kg (바람직하게는 체중의 0.015 내지 0.3mg/kg), 일 당 20mg, 특히 일 당 10mg의 복용량으로 투여된다. SERM들은 바람직하게는 이하에 설명하는 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 투여된다.

여기서 추천된 모든 복용량에 대해, 주치의가 개별 환자의 반응을 모니터하고 그에 따라 복용량을 조정해야만 한다.

바람직한 성스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA) (멕시코, Proquina 로부터 입수 가능), 그 전구 약물 (미국, Steraloids, Wilton, New Hampshire로부터 입수 가능), 5-안드로스텐-3β,17β-디올 및 그 전구 약물인 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올3-아세테이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디헤미숙시네이트 (미국 Steraloids, Wilton, New Hampshire로부터 입수 가능)이다.

안드로스트-5-엔-3β, 17β-디올 3-아세테이트

안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디헤미숙시네이트

본 발명의 유효 성분 (SERM 또는 전구체 또는 그렇지 않으면 난소 호르몬 분비 억제제)는 다양한 방식으로 제제화되고 투여된다.

본 발명에 따라 투여되는 성스테로이드 전구체는 바람직하게는 (1) 질내 투여될 때 하루에 0.5 내지 100 mg (바람직하게는 일당 3 내지 50mg)의 복용 범위에서, (2) 피부에 투여될 때 하루에 15 내지 200mg (바람직하게는 일당 30 내지 100mg)의 복용 범위에서, (3) 경구 투여될 때는 하루에 10 내지 200mg (바람직하게는 25mg 내지 100mg)의 복용 범위에서, 또는 (4) 비경구 투여될 때는 (즉, 근육 내 또는 피하) 하루에 1.0 내지 25mg (바람직하게는 3.25 내지 20mg)의 복용 범위에서 투여된다.

경피 또는 점막 투여를 위한 유효 성분은 바람직하게는 약학 조성물의 총량에 대해 0.5 내지 20 중량%로 존재하고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10중량%로 존재한다. 또는, 유효 성분은 예를 들면 유럽 특허 0279982에 개시된 바와 같은 구조를 갖는 종래 기술에 알려진 구조를 갖는 경피 패치로 투여될 수 있다.

연고, 로션, 젤 또는 크림 등으로 제제화될 때, 유효 화합물은 인간의 피부 또는 점막과 상용가능하고, 피부 또는 점막을 통한 화합물의 경피 침투를 강화시키는 적절한 캐리어와 혼합된다. 적절한 캐리어는 종래 기술에 알려져 있으며, 비제한적으로 클루셀 (Klucel) HF 및 글락살 베이스 (Glaxal base)를 포함한다. 일부는 상업적으로 입수가능하며, 예를 들면, 글락살 베이스는 Glaxal Canada Limited Company로부터 입수가능한다. 다른 적절한 비히클은 Koller and Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987에서 찾아볼 수 있다. 캐리어는 바람직하게는 상온 및 유효 성분이 사용된 농도에서 유효 성분이 그 안에 용해가능한 것이다. 캐리어는 피부 또는 점막의 국부 영역을 통해, 그리고 바람직한 임상 효과를 일으킬 수 있는 혈류를 통한 전구체의 실질적 침투를 허용하기에 충분한 시간 동안 흐르거나 증발하지 않고 조성물이 부가될 피부 또는 점막의 국부 영역에서 저해제를 유지할 수 있는 충분한 점성을 가져야만 한다. 캐리어는 전형적으로 몇 가지 성분, 예를 들면 약학적으로 수용가능한 용매 및 증점제의 혼합물이다. 유기 및 무기 용매의 혼합물은 친수성 및 친유성 용해성, 예를 들면 물 및 에탄올과 같은 알콜에 대한 용해를 보조할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안스로스테론-설페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 및 4-안드로스텐-3,17-디온으로 이루어지는 군에서 선택되는 성스테로이드 전구체를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 대응하는 부분적인 글리세라이드 부분이 변형된 C12-C18 포화 지방산의 트리글리세라이드 (경화 지방, 위테솔), 버터, 올레산, 팔미트산 및 스테아르산의 혼합 트리글리세라이드 (코코아 버터), 부분적으로 수소화된 목화씨유 (Cotomar), 수소화된 지방 알콜 및 에스테르 (Dehydag Base I, Base II 또는 Base III는 C12-C16 포화 지방산의 글리세라이드를 함유할 수 있다), 야자나무로부터의 트리글리세라이드, 야자핵 기름 및 자가 에멀전화 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리옥실 스테아레이트를 갖는 코코넛 오일 (패티베이스), 헥사라이드 베이스 95, 코코넛과 야자핵 기름의 고온 용융 부분 (Hydrokote), 재배열 수소화 식물유 (S-70-XX95 and S-070-XXA), 천연 식물유로부터 유래하는 모노-, 디-, 트리글리세라이드의 공융 혼합물 (Suppocire), 테그에스터 트리글리세라이드, 트윈 61, 코코넛유 유래의 트리글리세라이드 (웨코비), 카카오유, 반합성 글리세라이드 (Japocire, Ovucire), 포화 지방산의 트리-, 디- 및 모노글리세라이드의 혼합물 (Massa Estarinum) 및 이들의 조합 (Allen et al. 2008 참조)으로 이루어진 군에서 선택되는 캐리어를 더 포함하는 약학 조성물을 제공한다. DHEA 및 다른 전구체가 용해되는 액체를 포함하는 어떤 비히클도 본 발명에 포함된다.

성스테로이드 전구체는 카프릴릭-카프릭 트리글리세라이드 (네오비 M-5) 2.0 내지 10%; 헥실렌 글리콜 10 내지 20%; 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (트랜수톨) 2.0 내지 10%; 사이클로메티콘 (다우 코닝 345) 2.0 내지 10%; 벤질 알콜 1.0 내지 2% 및 하이드록시프로필셀룰로오스 (크루셀 HF) 1.0 내지 5.0%를 함유하는 알콜성 겔로서 제제화되는 것이 바람직하다.

캐리어는 또한 연고와 로션에 통상 사용되는 다양한 첨가제를 포함할 수 있으며, 이들은 화장품 및 의약 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 방향제 (fregrance), 항산화제, 향수 (perfume), 겔화제, 카르복실메틸셀룰로오스와 같은 증점제, 계면활성제, 안정화제, 진정제, 착색제 및 다른 유사 제제가 존재할 수 있다. 전신성 질병 치료를 위해 사용될 때, 유효 성분이 국부에 과농도로 적용되는 것을 피하고, 성스테로이드 전구체의 안드로겐성 대사 산물에 의한 피부와 피지분비선의 가능한 과자극을 피하기 위해 피부의 적용 부위는 변경될 수 있다.

경구 투여용 약학 조성물에서, DHEA 또는 다른 전구체는 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 98%, 특히 80 내지 98%의 농도 범위로 존재한다. DHEA와 같은 단일 전구체가 유일한 유효 성분일 수 있으며, 또는 다수의 전구체 및/또는 그들의 유사체가 사용될 수도 있다 (예를 들면, DHEA, DHEA-S, 5-디올의 조합, 또는 생체 내에서 DHEA, DHEA-S 또는 디올로 전화되는 하나 이상의 화합물의 조합 또는 DHEA 또는 5-디올 및 생체 내에서 DHEA 또는 5-디올로 전환되는 하나 이상의 유사체의 조합 등). DHEA의 혈액 수준은 흡수와 대사에서 개인간의 차이를 고려하여 정해지는 적절한 복용량의 최종 기준이다.

바람직하게는, 주치의가 특히 치료 시작 시점에서, 개별 환자의 전체 반응과 DHEA의 혈청 수준을 모니터하고 (상술한 바람직한 혈청 농도와 비교하여), 환자의 전체 치료 반응을 모니터하고, 주어진 환자의 대사 또는 치료에 대한 반응이 이례적인 경우 필요한 복용량을 조정할 것이다.

본 발명에 의한 치료는 무기한 지속될 경우에 적절하다. DHEA 및/또는 5-디올 치료는 폐경 전 여성에 있어서 자연적으로 발생하는 것과 동일한 범위 내의 DHEA 수준을 간단하게 유지할 수 있다 (리터당 4 내지 10 마이크로그램의 혈청 농도).

SERM 화합물 또는 성스테로이드 전구체는 또한 경구 경로를 통해 투여될 수 있으며 종래의 약학적 부형제, 예를 들면 분무 건조 락토스, 미소결정 셀룰오로스, 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 경구 투여를 위해 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 수 있다.

유효 성분 (SERM 화합물 또는 성스테로이드 전구체)는 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 고체, 분체 캐리어 성분 및 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제과 함께 혼합되고, 가능하면 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, "카보왁스" 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 부가함으로써 정제 또는 드라제 코어 (dragee cores) 내에 투입될 수 있다. 물론 맛 개선 성분이 경구 투여 형태의 경우 부가될 수 있다.

예를 들면 경화 젤라틴과 같은 플러그 캡슐, 예를 들면 글리세린과 같은 유연제 또는 가소제를 포함하는 밀폐형 연성 젤라틴 캡슐을 사용할 수 있다. 플러그 캡슐은 바람직하게는 예를 들면 락토스, 사카로스, 만니톨, 감자 전분과 같은 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 고도 분산된 규산 등의 충전제와 함께 혼합하여 과립 형태로 유효 성분을 함유할 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐에서, 유효 성분은 바람직하게는 식물성유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 내에 용해 또는 현탁된다.

로션, 연고, 겔 또는 크림은 과량이 눈에 띄지 않도록 피부에 잘 문질러야 하며, 피부는 바람직하게는 적어도 4시간, 더욱 바람직하게는 적어도 6시간 동안 대부분의 경피 침투가 일어날 때까지 피부의 도포 부분을 씻어내면 안 된다.

경피 패치가 공지된 기술에 따라 전구체 또는 LHRH 작용제 또는 길항제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 약 1 내지 4일 간의 더 장시간 동안 적용되는 것이 전형적이지만, 유효 성분의 느리고 지속적인 전달을 가능하게 하기 위해 더 작은 표면적에 유효 성분을 접촉시키는 것이 보통이다.

개발되고 사용 중인 다수의 경피용 약물 전달 시스템이 본 발명의 유효 성분 (SERM, 성스테로이드 전구체 및 LHRH 작용제 또는 길항제)의 전달에 적합하다. 방출 속도는 전형적으로 매트릭스 분산 또는 제어막을 통한 유효 성분의 전달에 의해 제어된다.

경피 장치의 기계적 측면은 이 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 그 내용이 여기에 참고로 원용되는 미국 특허 5,162,037, 5,154,922, 5,135,480, 4,666,441, 4,624,665, 3,742,951, 3,797,444, 4,568,343, 5,064,654, 5,071,644, 5,071,657에 설명된다. 부가적인 기술적 배경은 유럽 특허 0279982 및 영국 특허 출원 2185187에 의해 제공된다.

상기 장치는 부착 매트릭스 및 저장형 경피 전달 장치를 포함하는 이 기술 분야에서 공지된 일반적인 형태 중 어떤 것일 수 있다. 상기 장치는 유효 성분 및/또는 캐리어를 흡수하는 섬유가 포함된 약물 함유 매트릭스를 포함할 수 있다. 저장형 장치에서, 저장소는 캐리어와 유효 성분에 대해 불투과성인 폴리머막에 의해 규정될 수 있다.

경피 장치에서, 장치 자체는 유효 성분이 필요한 국부 피부 표면과의 접촉을 유지하게 한다. 그와 같은 장치에서, 유효 성분에 대한 캐리어의 점도는 크림 또는 젤에 대한 것보다 낮다. 경피 장치용 용매 시스템은 예를 들면 올레산, 선형 알콜 락테이트 및 디프로필렌글리콜 또는 이 기술 분야에 공지된 다른 용매 시스템을 포함할 수 있다. 유효 성분은 캐리어 내에 용해되거나 현탁될 수 있다.

피부에 부착하기 위해, 경피 패치는 중간에 펀치된 구멍을 갖는 외과용 접착 테이프 상에 위치할 수 있다. 접착제는 바람직하게는 사용 전 보호를 위한 분리용 라이너로 보호되어 있다. 분리를 위한 적절한 재료는 폴리에틸렌 및 폴리에틸렌 코팅지 및 바람직하게는 용이한 제거를 위해 실리콘 코팅을 포함한다. 장치에 적용하기 위해 분리 라이너는 간단하게 벗겨 낼 수 있고 접착제는 환자의 피부에 부착된다. 참고로 여기에 원용되는 Bannon et al.에 의한 미국 특허 5,135,480호는 피부에 부착되는 장치를 유지하기 위한 비접착 수단을 가진 다른 장치를 개시하고 있다.

본 발명의 경피 또는 점막 전달 시스템은 또한 자궁내막증 또는 안드로겐 및/또는 에스트로겐 치료에 유효하게 반응하는 다른 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 신규하고 개선된 전달 시스템으로서 사용될 수 있다.

LHRH 작용제 또는 길항제는 경피적으로, 즉, 주사 또는 점비액 (nasal drop) 또는 좌약에 의해 근육내, 피하 또는 정맥내 투여된다. LHRH 작용제 또는 길항제는 마이크로캡슐화되거나 또는 생체적합성, 생분해성 폴리머, 예를 들면 폴리 (d, 1-락타이드-코-글리콜라이드)에 부착될 수 있고, 30일 이상의 기간 동안 LHRH 작용제 또는 길항제의 지속적이고 지연된 방출을 제공하기 위해 경피 또는 근육내 데포 (depot)라고 불리는 기술에 의해 피하 또는 근육 내 주입될 수 있다. LHRH 작용제 또는 길항제의 가장 바람직한 투여 경로는 피하 또는 근육내 데포 주입이다.

LHRH 작용제 또는 길항제는 LHRH 작용제에 대해 하루에 약 10 내지 1500 μg 및 약 250 μg (바람직하게는 하루에 50 μg 내지 500μg), LHRH 길항제에 대해 하루에 약 100 내지 2000μg 바람직하다.

LHRH 작용제 또는 길항제는 처음 30일 동안 하루 복용량 500μg 으로 피하 투여될 수 있고, 이어서 환자의 체중에 관계없이 하루에 250μg의 복용량으로 경피 투여될 수 있다. LHRH 작용제 또는 길항제가 투여될 때, 30일 기간마다 약 750 내지 15,000μg의 복용량으로 일단 30일 기간 동안 투여하는 것이 바람직하다. 동일한 일 전달 복용량이 더 장기간의 제어된 방출 제제에 대해 사용될 수 있다.

바람직한 LHRH 작용제는 Abbott Laboratories Ltd.에 의해 "Lupron" 의 상표로, Bayer AG에 의해 상표 "Viadur"로, Sanofi-Aventis에 의해 상표 "Eligard" 로, Takeda UK에 의해 상표 "Prostap SR" 및 "Prostap 3"로 이용가능한 류프롤라이드 아세테이트, AstraZeneca에 의해 상표 "Zoladex" 및 "Zoladex LA"로 이용가능한 고세렐린 아세테이트, Searle (현재는 Pfizer의 일부인)에 의해 상표 "Synarel"로 이용가능한 나파렐린, Sanofi-Aventis에 의해 상표 "Suprefact" 또는 "Suprefact Depot"로, CinnaGen에 의해 상표 "CinnaFact"로 이용가능한 부세렐린 아세테이트, Endo Pharmaceuticals에 의해 상표 "Vantas" 및 "Supprelin LA" 로 이용가능한 히스트렐린 아세테이트, Ipsen에 의해 상표 "Decapeptyl"로, Ferring Pharmaceuticals에 의해 상표 "Diphereline" 및 "Gonapeptyl"로, Watson에 의해 상표 "Trelstar"로 이용가능한 트립토렐린 아세테이트 또는 파모에이트이다. 어떤 LHRH 작용제 또는 길항제도 사용될 수 있다.

LHRH 작용제 또는 길항제의 전형적인 약학 조성물은 LHRH 작용제 또는 길항제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 벤질 알콜, 포스페이트 버퍼 (pH 6.0-6.5) 및 살균수를 포함한다.

근육 내 또는 피하 데포 주입을 위한 LHRH 작용제 또는 길항제는 상분리 공정에 의해 예를 들면 폴리 (d,1-락타이드-코-글리코라이드)와 같은 생체적합성, 생분해성 폴리머로 마이크로캡슐화되거나 또는 펠릿으로 형성될 수 있다. 마이크로스피어는 그 후 캐리어 내에 현탁되어 주입가능한 제제를 제공하거나 또는 데포가 펠릿의 형태로 주입될 수 있다. 경피 주입용 고체 조성물 또는 락타이드-글리콜라이드 코폴리머 및 예를 들면 D-Ser-t-BuO⁶, Azgly¹⁰-LHRH와 같은 LHRH 작용제를 함유하는 근육내 또는 경피 주입용 임플란트 또는 액체 제제에 대해서는 1982년 8월 25일 출원된 유럽 특허 출원 No. 58,481를 참조. 이들 제제는 펩타이드의 제어된 방출을 가능하게 한다.

"LHRH 작용제"는 L-피로글루타밀-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-글리실-L-류실-L-아르기닐-L-프로필글리실-NH₂의 구조를 가진 데카펩타이드와 같은 천연 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH)의 합성 유사체를 의미한다. 적절한 LHRH 작용제는 다음 식으로 표시되는 노나펩타이드 및 데카펩타이드를 포함한다: L-피로글루타밀-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-X-Y-아르기닐-L-프로필-Z, 여기서 X는 D-트립토필, D-류실, D-알라닐, 이미노벤질-D-히스티딜, 3-(2-나프틸)-D-알라닐, O-tert-부틸-D-세릴, D-티로실, D-리실, D-페닐알라닐, 1-벤질-D-히스티딜 또는 N-메틸-D-알라닐이고, Y는 L-류실, D-류실, N^a-메틸 D-류실, N^a-메틸-L-류실 또는 D-알라닐이고, Z는 글리실-NHR₁, (아자)글리실-NHR₁ 또는 NHR₁, 여기서 R₁ 은 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 저급 알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸 또는 헥실, 이소부틸, 네오펜틸 등의 탄소 원자 수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 저급 할로알길은, 예를 들면 -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃ 등의 할로겐 치환체를 가진 탄소원자수 1 내지 6개의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 포함한다. 할로겐은 F, Cl, Br, I이며, Cl 이 바람직하다.

바람직한 노나펩타이드에서, Y는 L-류실, X는 트립토판, 세린 (t-BuO), 류신, 히스티딘 (이미노벤질) 및 알라닌의 광학적으로 활성인 D형태이다. 바람직한 데카펩타이드는 [D-Trp⁶]-LHRH를 포함하고, 여기서 X=D-Trp, Y=L-류실, Z=글리실-NH₂, [D-Phe⁶]LHRH이고, 여기서 X=D-패닐알라닐, Y=L-류실 및 Z-글리실-NH₂) 또는 [(3-(2-나프틸)-D-Ala⁶]LHRH인 [D-Nal(2)⁶]LH-RH, 여기서 X=3-(2-나프틸)-D-알라닐, Y=L-류실 및 Z=글리실-NH₂이다.

본 발명의 범위 내에서 유용한 다른 LHRH 작용제는 천연 LH-RH의 α-아자 유사체, 특히 [D-Phe⁶, Azgly¹⁰]-LHRH, [D-Tyr(Me)⁶, Azgly¹⁰]-LHRH, 및 [D-Ser-(t-BuO)⁶, Azgly¹⁰]-LHRH이며, 이들은 Dutta, Furr et al. 1978 및 미국 특허 4,100,274에 기재되어 있으며, 또한 미국 특허 4,024,248 및 4,118,483에 공개되어 있다.

바람직한 LHRH 길항제는 Speciality European Pharma의 상표 "Plenaxis"로 이용가능한 아바렐릭스, Ardana에 의해 개발된 테베렐릭스, Merck Serono에 의해 상표 "Cetrotide"로 이용가능한 세트로렐릭스 아세테이트, Organon International의 상표 "Antagon"으로 이용가능한 가니렐릭스 아세테이트, Serono의 상표 "Antide"로 이용가능한 이투렐릭스, Merrion Pharmaceuticals에 의해 개발된 아실린, Ferring Pharmaceuticals에 의해 상표 "Firmagon"으로 이용가능한 데가렐릭스 및 Oakwood Laboratories에 의해 개발된 오르니렐릭스이다.

다른 LHRH 길항제는 아잘린 B (Salk Institute), 오자렐릭스 (Spectrum Pharmaceuticals), LXT-101 (베이징 약리학 및 독성학 연구원, 약품화학부), 엘라골릭스 (Neurocrine Biosciences), 및 TAK-013 및 TAK-385 (Takeda)이다.

전형적인 적절한 LHRH 길항제는 Erchegyi, Coy et al. 1981에 의해 공개된 [N-Ac-D-p-Cl-Phe^1,3, D-Phe³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]LHRH, Coy, Horvath et al. 1982에 의해 공개된 [N-Ac-D-p-Cl-Phe^1,2, D-Trp³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]LHRH; Nestor, Ho et al. 1984)에 의해 공개된 [N-Ac-D-(3-(2-나프틸)-Ala)¹, D-p-Cl-Phe², D-Trp³, D-hArg(Et₂)⁶, D-Ala¹⁰]-LHRH 및 [N-Ac-Pro¹, D-p-Cl-Phe² , (D-(3-(2-나프틸(Ala^3,6]-LHRH; 미국 특허 4,481,190에 공개된 LHRH 길항제로서 유용한 나노- 및 데카펩타이드 유사체, 고제한 시클릭 길항제의 유사체, Rivier, Rivier et al. 1984에 의해 공개된 시클릭 [D³Pro¹, D-p-Cl-Phe², D-Trp^3,5, N-Me-Leu⁷, b-Ala¹⁰] LHRH 및 Corbin, Bex et al. 1984에 의해 공개된 [N-Ac-D-(3-(2-나프틸)-Ala)¹, D-p-F-Phe² , D-Trp³, D-Arg⁶]-LHRH이다.

다른 LHRH 작용제와 길항제 유사체는 "LHRH and its Analogues" (B.H. Vickery et al., editors at page 3-10 (J.J. Nestor), 11-22 (J. River et al.), 23-33 (J.J. Nestor et al.) 및 "Gynecological Endocrinology 13" (Suppl. 1) 1999에 기재되어 있으며, 또한 "GnRH antagonist" (T-98475), p.8, abst. #015를 참조하라. 다른 LHRH 작용제는 Peptech에 의해 상표 "Ovuplant" 로 이용가능한 데스롤레린 아세테이트이다.

도 1은 연령에 따른 혈청 DHEA의 점진적인 감소를 나타내는 개략도이다. 폐경 시, 혈청 DHEA는 이미 60%로 감소하고, 이 감소는 그 후에도 지속된다. 전체 안드로겐 노출에 대한 병행 감소도 관찰된다.
도 2는 30 내지 40세와 50 내지 75세의 정상적인 여성의 혈청 DHEA 수준의 광범위한 가변성을 나타낸다. 데이터는 평균값과 5%-95% 백분위수로 개별화되어 제시된다 (Labrie et al., unpublished data).
도 3은 42 내지 74세의 난소 절제된 폐경 후 여성과 비교해서 비처치의 경우 22.3% 더 높은 혈청 DHEA를 나타내는 막대그래프로서 표본의 수는 X축에 도시된다.
도 4는 폐경 후 여성의 성 스테로이드 호르몬의 독특한 원천, 즉 DHEA를 나타내는 개략도이다. 폐경 후, 모든 에스트로겐과 안드로겐은 부신 DHEA(80%) 또는 난소 DHEA (20%)로부터 주변 목표 인트라크라인 (intracrine) 조직에서 국부적으로 만들어진다. 전체 수명 중, 안드로겐은 부신과 난소 DHEA로부터 독점적으로 유래한다. 주변 목표 조직에서 만들어지는 성스테로이드의 양은 각 조직에서 특이적으로 발현되는 스테로이드 형성 효소의 수준에 따른다.
도 5는 래트에서 9개월 동안의 DHEA (하루에 한 번 경피적으로, 10mg) 또는 EM-800 (EM-652.HCl (아콜비펜)에서 유래하는 EM-652의 전구체) (하루에 한 번 경구적으로, 75 ㎍)의 단독 또는 조합 치료의 혈청 트리글리세라이드 (A) 및 콜레스테롤 (B) 수준에 대한 효과를 비교하는 막대그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM ** P<0.01 실험 대 각 대조군으로 표시된다.
도 6은 난소 절제된 래트에서 해면골 (trabecular bone) 부피에 대한 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA) 단독 또는 플루타미드 또는 EM-800과의 조합의 12개월 간의 치료 효과를 비교하는 막대그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM **: P<0.01 대 난조절제 대조군으로 표시된다.
도 7은 난소 절제된 래트의 해면골 수에 대한 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA) 단독 또는 플루타미드 또는 EM-800과의 조합의 12개월 간의 치료 효과를 비교하는 막대그래프이다. 비처치 동물은 부가 대조군으로 부가되었다. 데이터는 평균 ± SEM ** p<0.01 대 난조 절제 대조군으로 표시된다.
도 8은 비처치 대조군 (A), 난소 절제 대조군 (B) 및 DHEA 단독 (C) 또는 플루타미드 (D) 또는 EM-800 (E)과의 복합 치료된 난소 절제 래트의 경골 근위 골간단 (proximal tibia metaphyse)을 나타낸다. 난소 절제 대조군 동물 (B)에서 해면골 (T)의 감소량과 DHEA 투여 (C) 후 유발된 해면골 부피 (T)의 유의한 감소에 주목하라. DHEA에 대한 플루타미드의 부가는 부분적으로 해면골 부피 (D)에 대한 DHEA의 영향을 차단하는 반면, DHEA와 EM-800의 조합은 난소 절제와 관련된 골 손실에 대한 완벽한 방어를 제공하였다. Modified trichrome Masson-Goldner, magn.x80. T: 해면골 (Trabeculae), GP: 성장판.
도 9는 폐경 파라미터에 대한 표준 HRT (에스트로겐) 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)의 영향 비교를 나타낸다.
도 10은 폐경 파라미터에 대한 표준 HRT (에스트로겐) 및 디하이드로에피안드로스테론의 영향 비교를 나타낸다.
도 11은 폐경 파라미터에 대한 SERM (아콜비펜) 및 DHEA의 결합된 효과를 나타낸다. 어떤 부정적인 영향도 기대되지 않는다.

효능의 실시예

A- 재료 및 방법

A.1- 동물 및 치료

치료 시점에서 무게 약 235-250g의 10 내지 12주령의 암컷 Sprague-Dawley 래트 (Crl:CD(SD)Br)가 사용되었다. 120 마리의 래트가 다음과 같이 그룹당 15마리의 비처치 동물의 5개의 그룹으로 랜덤하게 나누어졌다: 1) 대조군; 2) LHRH-A (0.002 mg/동물); 3) LHRH-A + EM-652^.HCl (2.5 mg/kg); 4) LHRH-A + DHEA (100 mg/kg); 5) LHRH-A + EM-652^.HCl + DHEA. EM-652^.HCl ((S)-(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-1　벤조피란 하이드로클로라이드)가 3개월 동안 0.4% 메틸셀룰로오스 (0.5ml/래트)의 현탁액으로 하루에 한 번 경구 위관 영양법으로 투여되고, DHEA는 동일한 시간 동안 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜 (0.5 ml/래트)의 용액으로 하루에 한 번 등 피부에 도포되고, LHRH-A는 인산 버퍼 (0.5ml/래트)에서 하루에 한 번 피하 주사되었다. 약 3개월의 치료 후, Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer을 사용한 전체 혈청 콜레스테롤 수준을 측정하기 위해 하룻밤 금식시킨 동물의 목 정맥에서 혈액 샘플을 수집하였다.

골 미네랄 밀도 측정

치료 12주 후, 개별 래트들을 이소플루란 마취 하에 전체 뼈 골격과 우측 대퇴골을 이중에너지 방사선 흡수계측법 (DEXA; QDR 4500A, Hologic, Waltham, MA)과 국부 고성능 스캔 소프트웨어를 사용하여 스캔하였다. 전체 골격, 요추 및 대퇴골의 골 미네랄 함량 (BMC) 및 골 미네랄 밀도 (BMD)가 측정되었다. 체성분도 동시에 측정되었다.

뼈 알칼리 포스파타아제

혈청 알칼리 포스파타아제의 전체 활성이 Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer (Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)을 이용하여 측정되었다. 그 다음, 혈청 샘플 (0.1 ml)을 맥아 렉틴 용액 (물에서 6 mg/ml)과 혼합하고, 실온에서 30분 배양한 다음 뼈 ALP 침전을 위해 3분 간 원심분리하였다. 얻어진 상등액에서 ALP 활성이 Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer를 통해 측정되고, 골 ALP 활성은 다음과 같이 계산되었다: 뼈 ALP = 전체 ALP -(2 × 상등액의 ALP).

통계적 분석

데이터는 평균± SEM으로 표현된다. 통계적 유의성은 던칸-크래머의 다중범위 시험에 따라 결정된다.

키트 실시예

하기에 설명되는 바와 같이, 비제한적인 실시예로서 바람직한 SERM 아콜비펜 (EM-652, EM-1538), 바람직한 활성 성스테로이드 전구체 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA, 프라스테론) 및 바람직한 LHRH-작용제 류프롤라이드 아세테이트 (류프론 데포)를 이용한 몇 가지의 키트가 제시된다. 본 발명의 다른 화합물들 또는 그들의 조합이 아콜비펜, 디하이드로에피안드로스테론 및 류프롤라이드 아세테이트 대신 사용될 수 있다. LHRH-길항제가 LHRH-작용제 대신에 사용될 수 있다. 유효 성분의 농도는 여기서 언급된 넓은 범위에 걸쳐 변형될 수 있다. 포함될 수 있는 다른 성분의 양과 종류는 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

실시예 A

SERM 및 성스테로이드 전구체는 동일 제제 (캡슐)로 동시에 투여되는 반면, LHRH 작용제는 비경구 투여된다.

경구 투여를 위한 SERM 및 성스테로이드 전구체 조성물 (캡슐)

+

근육내 데포 주입을 위한 LHRH 작용제

*

실시예 B

SERM과 성스테로이드 전구체는 동일 제제 (정제) 내에서 함께 경구 투여되고, LHRH 작용제는 비경구적으로 투여되었다.

*경구 투여용 SERM 및 성스테로이드 전구체 (정제)

+

근육내 데포 주입용 LHRH 작용제

실시예 C

SERM 및 성스테로이드 전구체는 동일 제제 (크림) 내에서 함께 경피적으로 투여되고, LHRH 작용제는 비경구적으로 투여되었다.

경피 투여용 SERM 및 성스테로이드 전구체 조성물 (크림)

+

근육내 데포 주입용 LHRH 작용제

실시예 D

SERM 및 성스테로이드 전구체는 동일 제제 (좌약 또는 오뷸) 내에서 함께 질내 투여되고, LHRH 작용제는 비경구적으로 투여되었다.

질내 투여용 SERM 및 성스테로이드 전구체 조성물 (좌약 및 오뷸)

+

근육내 데포 주입을 위한 LHRH 작용제

실시예 E

SERM 및 성스테로이드 전구체는 경구 투여 (캡슐)되고, LHRH 작용제는 비경구 투여되었다.

경구투여용 SERM 조성물 (캡슐)

+

경구투여용 DHEA 조성물 (젤라틴 캡슐)

*

*+

근육내 데포 주입을 위한 LHRH 작용제

*

상기 제제에서 다른 SERM들이 아콜비펜을 대체할 수 있고, 또한 다른 성스테로이드 전구체들이 DHEA를 대체할 수 있으며, 다른 LHRH 작용제 또는 길항제들이 류프롤라이드 아세테이트를 대체할 수 있다. 상기 주어진 실시예에서 결합된 중량%가 단일 성스테로이드 전구체 또는 단일 SERM 또는 단일 LHRH 작용제에 대한 중량 %로서 바람직한 경우, 하나 이상의 SERM 또는 하나 이상의 성스테로이드 전구체 또는 하나 이상의 LHRH 작용제가 포함될 수 있다.

실시예 F

SERM은 경구 투여되고, 성스테로이드 전구체는 질내 투여되며, LHRH 작용제는 비경구투여된다.

경구투여용 SERM 조성 (캡슐)

+

질내 투여용 성스테로이드 전구체 조성 (좌약 또는 오뷸)

*

*

DHEA 좌약은 위테솔 H-15 베이스 (미국, 미네아폴리스, Paddock Laboratories)을 이용하여 제조된다. 경화 지방, 패티베이스, 웨코비, 코코아버터, 테오브로마유 또는 위테솔 베이스의 다른 조합과 같은 다른 친유성 베이스가 사용될 수 있다.

+

근육내 데포 주입을 위한 LHRH 작용제

실시예 G

*SERM 및 성스테로이드 전구체는 질내 투여되고, LHRH 작용제는 비경구적으로 투여되었다.

질내 투여를 위한 성스테로이드 전구체 조성 (좌약 또는 오뷸)

+

질내 투여를 위한 SERM 조성 (좌약 또는 오뷸)

아콜비펜 좌약은 경화지방 (위테솔)을 이용하여 만들어졌다. 패티베이스, 웨코비, 코코아버터, 테오브로마유 또는 경화 지방의 다른 조합과 같은 다른 베이스가 사용될 수 있다.

+

근육내 데포 주입을 위한 LHRH 작용제

실시예 H

SERM은 경구 투여되고 성스테로이드 전구체는 경피 투여되며, LHRH 작용제는 비경구투여되었다.

경구투여용 SERM 조성 (캡슐)

+

경피 투여용 성스테로이드 전구체 조성 (젤)

또는

경피 투여용 성스테로이드 전구체 조성 (크림)

+

근육내 데포 주입용 LHRH 작용제

실시예 I

SERM은 경구 투여되고 (캡슐), LHRH 작용제는 비경구 투여되었다.

경구 투여용 SERM 조성 (캡슐)

+

근육내 데포 주입용 LHRH 작용제

*

* 실시예 J

SERM은 경구 투여되고 (정제), LHRH 작용제는 비경구 투여되었다.

경구투여용 SERM 조성 (정제)

+

근육내 데포 주입용 LHRH 작용제

상기 제제에서 다른 SERM들 (토레미펜, 오스페미펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 라소폭시펜, 바제독시펜 아세테이트 (TSE-424), ERA-923, GW 5638)가 아콜비펜을 대신할 수 있고, 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 (DHEA-S), 4-안드로스텐-3, 17-디온 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 (5-디올)이 DHEA를 대신할 수 있다. 다른 상업적인 LHRH 작용제가 류프롤라이드 아세테이트를 대신할 수 있다.

상술한 실시예에서 주어진 단일 성스테로이드 전구체 또는 단일 SERM 또는 단일 LHRH 작용제의 중량%에 대해 결합된 중량 %가 바람직한 경우에는 하나 이상의 SERM 또는 하나 이상의 성스테로이드 전구체 또는 하나 이상의 LHRH 작용제 또는 길항제가 포함될 수 있다.

본 발명은 바람직한 실시 형태와 실시예에 대해 설명되었지만, 그에 의해 제한되지는 않는다. 이 기술 분야의 당업자들은 더 넓은 적용 가능성을 용이하게 인식할 수 있으며, 본 발명의 범위는 이하의 특허청구범위에 의해서만 제한된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (9)

1. 자궁내막증(endometriosis), 자궁 섬유종(uterine fibroids) 또는 자궁 평활근종(uterine leiomyomas)의 치료 또는 그에 걸릴 위험성을 감소시키기 위한 키트로서, 상기 키트는,
   바제독시펜 아세테이트(TSE-424), 피펜독시펜(ERA-923), 아콜비펜(EM-652^.HCl, EM-1538), EM-652, 및 EM-800으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 설페이트, 4-안드로스텐-3,17-디온 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 적어도 하나의 성 스테로이드 전구체를 함유하는 약학 제제를 포함하는 제1 용기와,
   류프롤라이드 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 나파렐린, 부세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 트립토렐린 아세테이트 또는 파모에이트 및 데스롤레린 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LHRH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 작용제 또는 아바렐릭스, 테베렐릭스, 세트로렐릭스 아세테이트, 가니렐릭스 아세테이트, 이투렐릭스, 아실린, 데가렐릭스, 오르니렐릭스, 아잘린 B, 오자렐릭스, LXT-101, 엘라골릭스, TAK-013, TAK-385, 및 T-98475로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LHRH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 길항제 중 적어도 하나를 치료적 유효량으로 함유하는 제2 용기를 포함하는 것인, 키트로서,
   단, 상기 키트는 에스트로겐과 프로게스틴 중 어느 하나 또는 양자 모두를 함유하지 않는 것인 키트.
2. 자궁내막증(endometriosis), 자궁 섬유종(uterine fibroids) 또는 자궁 평활근종(uterine leiomyomas)의 치료 또는 그에 걸릴 위험성을 감소시키기 위한 키트로서, 상기 키트는,
   바제독시펜 아세테이트(TSE-424), 피펜독시펜(ERA -923), 아콜비펜(EM-652^.HCl, EM-1538), EM-652, 및 EM-800으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 포함하는 제1 용기,
   디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 설페이트, 4-안드로스텐-3,17-디온 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 적어도 하나의 성 스테로이드 전구체를 포함하는 제2 용기, 및
   류프롤라이드 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 나파렐린, 부세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 트립토렐린 아세테이트 또는 파모에이트 및 데스롤레린 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LHRH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 작용제 또는 아바렐릭스, 테베렐릭스, 세트로렐릭스 아세테이트, 가니렐릭스 아세테이트, 이투렐릭스, 아실린, 데가렐릭스, 오르니렐릭스, 아잘린 B, 오자렐릭스, LXT-101, 엘라골릭스, TAK-013, TAK-385, 및 T-98475로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LHRH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 길항제 중 적어도 하나를 치료적 유효량으로 함유하는 제3 용기를 포함하는 것인, 키트로서,
   단, 상기 키트는 에스트로겐과 프로게스틴 중 어느 하나 또는 양자 모두를 함유하지 않는 것인 키트.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 아콜비펜(EM-652^.HCl, EM-1538)인 것인 키트.
4. 제1항 및 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 설페이트, 및 4-안드로스텐-3,17-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
5. 제1항 및 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론인 키트.
6. 제1항에 있어서, 약학 제제는 알약, 캡슐, 정제, 크림, 젤, 질내 좌약 및 질내 오뷸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 키트.
7. 제1항 및 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 아콜비펜(EM-652^.HCl, EM-1538)이고 상기 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론인 키트.
8. 자궁내막증(endometriosis), 자궁 섬유종(uterine fibroids) 또는 자궁 평활근종(uterine leiomyomas)의 치료 또는 그에 걸릴 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물로서,
   a) 약학적으로 수용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어,
   b) 바제독시펜 아세테이트(TSE-424), 피펜독시펜(ERA-923), 아콜비펜(EM-652^.HCl, EM-1538), EM-652, 및 EM-800으로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적 에스트로겐 수용체 조절제의 치료적 유효량,
   c) 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 설페이트, 4-안드로스텐-3,17-디온 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성 스테로이드 전구체의 치료적 유효량; 및
   d) 류프롤라이드 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 나파렐린, 부세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 트립토렐린 아세테이트 또는 파모에이트 및 데스롤레린 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LHRH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 작용제 또는 아바렐릭스, 테베렐릭스, 세트로렐릭스 아세테이트, 가니렐릭스 아세테이트, 이투렐릭스, 아실린, 데가렐릭스, 오르니렐릭스, 아잘린 B, 오자렐릭스, LXT-101, 엘라골릭스, TAK-013, TAK-385, 및 T-98475로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LHRH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 길항제 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 포함하는 것인 약학 조성물로서,
   단, 상기 조성물은 에스트로겐과 프로게스틴 중 어느 하나 또는 양자 모두를 함유하지 않는 것인 약학 조성물.
9. 제8항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 아콜비펜(EM-652^.HCl, EM-1538)이고 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론인 것인 약학 조성물.

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