KR20220027080A - 눈 질환용 조성물 및 방법 - Google Patents

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진송 니
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에이디에스 테라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

영향받은 눈의 눈 질환을 치료하는 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체의 영향받은 눈에 치료학적 유효량의 베타-사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물을 투여함을 포함한다. 눈 질환은 마이봄 샘 기능장애, 안검염, 또는 안구 건조증일 수 있다. 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 단독의 활성 약제학적 성분으로서 베타-사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 안과용 조성물이다.

Description

눈 질환용 조성물 및 방법
본 발명은 2019년 7월 1일자로 출원된 미국 가특허원 제62/869,133호, 및 2019년 9월 22일자로 출원된 제62/903,898호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 둘 다는 본원에 충분이 설정된 경우와 같이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction)(MGD), 안검염(blepharitis), 안구 건조증(dry eye disease) 및 영향받은 눈의 관련된 눈 적응증(indication)을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인공 눈물 또는 눈 윤활제(eye lubricant)용 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
마이붐 샘은 상안검(upper eyelid) 및 하안검(lower 안검)의 안검판에 위치한 피지샘의 유형이다. 이러한 샘은 눈의 눈물막의 증발을 방지하고, 눈물 증발을 방지하고, 감은 눈꺼풀을 기밀하게 하는 마이붐의 공급에 관여한다. 상안검에 대략 50개의 샘 및 하안검에 25개의 샘이 존재한다. 마이봄 샘은 점막 피부 연결부에서 소핵(acini)의 포도모양 군집에 의해 구별되며 이러한 연결부에서 이의 지질 성분(마이붐)을 비워서 완전 분비(holocrine secretion)를 통해 눈 표면을 코팅한다. 샘은 극성 및 비극성 지질 둘 다는 생산하는 세포에 의해 고정(anchor)되며, 이는 이후 보다 큰 저장 과립으로 합쳐지는 라이소좀 내에 저장된다. 이러한 세포는 지질과 함께 지속적으로 커지므로, 이는 궁극적으로 세포자멸사(apoptosis)를 일으켜 파열됨으로써 마이붐이 마이봄 샘 개구부로 방출되고 마이붐이 눈 표면 위로 흐르도록 한다. 마이붐은 눈 표면의 온도에서 유체이며, 수성 층의 상부에서 얇고, 부드러운 막내 눈 표면 위에 분포한다. 이러한 지질 층은 수성 층의 증발을 방지한다. 마이붐 조성, 특징 및 수준에서의 변화는 안검연(eyelid margin) 및 눈 표면의 건강에 두드러진 효과를 가질 수 있다. 일반적인 잡단내 마이봄 샘 기능장애는 콘택트렌즈 착용자에서 발병률에서의 증가와 함께 39% 정도로 높은 추정치로 매우 높다.
마이봄 샘 분비물은 눈물의 지질 층을 형성하고 극성 및 비극성 지질로 이루어진다. 마이붐의 지질 조성은 극성 및 비극성 상을 지닌 복합 단층의 초기 형성, 체온 근처에서 부적절한 유동성, 및 눈을 깜박이는 동안 압박 및 팽창을 겪는 능력과 같은 눈물 매개변수에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 특성은 정상 체온에서 효과적인 극성 지질 구조화 및 유동성(용융된 물리적 상태)에 매우 중요하다. 지방산의 포화도에 있어서 임의의 변화는 눈물의 불안정성을 초래할 수 있다.
MGD 환자는 일반적으로 이의 눈물 샘에 의해 눈물이 정상적으로 생산되며, 이의 마이봄 샘이 위축될 수 있고 이는 흔히 이러한 샘의 도관 상피의 화생(metaplasia)을 동반한다. 안검의 피부점막 연결부의 전방 미란(anterior erosion) 뿐만 아니라 안검 및 결막 감염, 안검연 불규칙성(eyelid margin irregularity), 각막 상피 변화, 및 각막 혈관화가 흔히 주목된다. 일부 경우에, 마이붐의 비정상적인 과생산은 또한 동일한 문제를 유발할 수 있다.
안검을 싸고있는 마이봄 샘은 눈물의 안정성을 촉진하고 눈물막의 증발을 감소시키는 지질을 생산하기 때문에, 마이봄 샘의 기능장애는 눈물막을 불안정하게 하고 눈물막 파괴 시간의 단축 및 증발성 안구 건조를 유발하는 지질 부족(lipid insufficiency)을 야기할 수 있다.
MGD는 또한 지질의 증가된 융점, 지질의 고화 유발 및 마이봄 샘 분비의 파괴에 의해 특징화될 수 있다. 이는 낭종, 감염 및 눈물 속의 감소된 지질 함량을 야기할 수 있다. MGD는 또한 농화되어 마이봄 구멍을 막는 과도하고, 일반적으로 탁한 분비에 의해 특징화된다. 이는 아미봄 관의 화생(metaplasia)(비정상적인 과-각질화(hyper-keratinization))로 이어진다. 유동에 대한 차단 및 내성은 구멍 주변 조직의 염증 및 혈관화(발적)를 야기한다. 염증 매개인자는 눈물 막 내에 축적되어 눈 표면의 손상을 초래한다. 이러한 모든 현상의 후유증은 협착을 초래하는 관의 염증성 반흔(scarring)이다. 초기에 샘은 팽윤되고 궁극적으로 위축된다.
MGD 환자의 일반적인 불평은 저하되거나 흐린 시력(blurred vision), 광 과민성 또는 광공포증(photophobia), 눈의 작열감 또는 이물감(foreign body sensation), 과도한 눈물, 콘택트 렌즈에 대한 불내성 및 통증을 포함한다.
광 과민성(light sensitivity)은 햇빛 형광등 또는 백혈등에 대한 불내성(intolerance)이다. 이는 MGD의 증상 중 하나이며 각막 찰과상, 포도막염, 수막염, 망막 박리, 콘택트 렌즈 자극, 일광 화상 또는 굴절 구술과 같은 다른 상태와 관련되어 있다.
흐린 시력은 시력의 선명도의 결여이며, 근시, 원시, 노안, 및 난시와 같은 이상으로부터 야기될 수 있다. 이는 또한 MGD 및 다른 눈 표면 상태와 관련된다.
현재, 다양한 지질계 인공 눈물 또는 윤활제를 사용하여 MGD의 증상을 경감시킨다. 물리적 치료, 예를 들면, 양호한 위생 유지, 난방, 및 맛사지가 흔히 또한 사용된다. 그러나, 이러한 치료는 질환을 치유하지는 않는다. MGD에 대해 효과적이고 안전한 치료에 대한 필요성이 존재한다.
MGD 환자 중에서, 안건염 및 안구 건조증은 MGD의 직접 또는 간접적인 결과로 흔하다. 이러한 상태는 상기 논의한 많은 동일한 증상을 공유하며 MGD와 관련된 징후로 고려된다. 이러한 상태 둘 모두는 다인자 원인으로 매우 복잡하다. 이는 간단하게 다음 단락에서 설명된다.
안건염은 안검의 가장자리를 따라 눈 둘 다에 일반적으로 영향을 미치는 안검의 염증이다. 이는 MGD의 말기 단계에서 또는 MGD와는 독립적으로 진행될 수 있는 상태이다. MGD는 마이본 샘이 막히고 충혈된 경우에 후방 안건염을 유발한다. 일반적으로, 이는 홍비증(acne rosacea)과 관련되어 있고, 호르몬 원인으로 추측된다. 전방 안검염은 세균 감염에 의해 유발되며 항생체로 치료될 수 있다. 전방 및 후방 안검염 둘 모두는 데모덱스 진드기(Demodex mite)에 의해 유발될 수 있다. 안검염의 정확한 병리생리학은 다인자성이며 여전히 명확하지 않다. 안검염을 지닌 환자는 흔히 MGD 및 안구 건조증에서 관찰되는 증상, 예를 들면, 가려움증, 작열감, 및 안검의 딱지(crusting)를 갖는다. 이들은 또한 눈물, 흐린 시력 및 이물감을 경험할 수 있다.
안구 건조증(DED)은 사람이 눈을 윤활화하고 영양을 공급하기에 충분한 양의 눈물을 가지지 않는 상태이다. 눈물은 눈의 앞 표면의 건강을 유지하고 선명한 시력을 제공하는데 필수적이다. 안구 건조증은 일반적이며 흔히 만성적인 문제이다. 전세계적으로 유병률른 5% 내지 34%로 추정된다. 부적절한 양 또는 품질의 눈물이 DED의 원인이다. 눈물 생산은 연령, 다양한 의학적 상태 또는 특정 의약의 부작용에 따라 감소한다. 환경 조건, 예를 들면, 바람 및 건조한 기후도 또한 증가된 눈물 증발로 인하여 눈물 용적을 감소시킬 수 있다. 정상적인 양의 눈물 생산이 감소하거나 눈물이 비정상적인 마이붐 지질로 인하여 눈으로부터 너무 급속하게 증발하는 경우, 안구 건조증의 증상이 진행될 수 있다. 감소된 눈물 생산에 의해 유발된 DED는 수성-결핍성 DED(aqueous-deficient DED)로 정의된다. 증가된 눈물 증발에 의해 유발된 DED는 증발성 DED로 정의된다. 후자가 대부분이지만, 많은 환자는 복합적인 원인을 갖는다.
현재 DED 치료의 대부분은 면역 반응을 약화시키는 것을 목표로 한다. 본 발명은 눈물막 안정성을 증진시켜 질환의 초기 병리학적 현상 중 하나를 공격하는데 중점을 둔다.
발명의 요약
일 구현예에서, 영향받은 눈의 눈 질환을 치료하는 방법은 이러한 치료가 요구되는 대상체의 영향받은 눈에 치료학적 유효량의 베타-사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물을 투여함을 포함한다. 베타-사이클로덱스트린 유도체는 눈 질환을 치료하기 위한 활성 약제학적 성분이며, 베타-사이클로덱스트린 유도체는 눈 질환을 치료하기 위한 유일한 활성의 약제학적 성분이다.
다른 구현예에서, 눈 질환은 마이봄 샘 기능장애, 안검염, 및 안구 건조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 영향받은 눈에 국소적으로 또는 영향받은 눈의 주변 피부 상에 국소적으로 투여된다.
다른 구현예에서, 베타-사이클로덱스트린 유도체는 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노요오도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노티오-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-6-모노-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노브로모-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-벤조일)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-클로로)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-브로모)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-요오도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-티오)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 아세틸 베타-사이클로덱스트린, 카복시메틸-베타-사이클로덱스트린, 석시닐-베타-사이클로덱스트린, (2-카복시에틸)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,-디-O-메틸)-헥사키스(6-O-메틸)-6-모노데옥시-6-모노아미노 타 -베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-랜덤(random)-메틸-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스 (2,3-디-O-아세틸-6-설포)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-(2-카복시에틸)티오)-베타-사이클로덱스트린, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 베타-사이클로덱스트린 유도체는 조성물 속에 0.1% w/w 내지 30% w/w, 0.5% w/w 내지 25% w/w, 1% w/w 내지 20% w/w, 5% w/w 내지 15% w/w, 8% w/w 내지 12% w/w, 약 10% w/w, 또는 10% w/w의 농도로 존재한다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 스테로이드성 화학 구조를 지닌 안드로겐, 테스토스테론, 또는 테스토스테론의 전구체를 포함하지 않는다.
다른 구현예에서, 방법은 또한 투여 후 일정 기간 동안 마이봄 샘 기능장애를 치료하는 효과를 유지시킴을 포함한다.
다른 구현예에서, 투여 후 일정 기간은 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월 또는 12 개월이다.
다른 구현예에서, 방법은 영향받은 눈의 마이봄 샘의 개구부(opening)에 침착된 지질 결정을 용해시키고; 눈물막 안정성을 증가시킴을 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 방법은 영향받은 눈 속의 이물감, 충혈 또는 발적(redness)의 감소, 영향받은 눈의 마이봄 샘 구멍(orifice)의 막힘, 눈 조직의 염증, 영향받은 눈의 각막 오염, 영향받은 눈의 작열감(burning sensation), 광공포증(photophobia), 흐린 시력, 영향받은 눈 내 통증, 또는 영향받은 눈에서의 가려움; 눈물막 파괴 시간(tear film break up time)(TBUT)의 증가; 난시 개선; 마이붐의 상 전이 온도 감소; 마이봄 샘 기능장애(MGD)의 임상 신호 및 증상의 개선; 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 추가로 포함한다. 눈 조직은 마이봄 샘, 관, 구멍, 눈꺼풀, 각막, 및 결막으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 단독의 활성 약제학적 성분으로서 베타-사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 안과용 조성물이다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 베타-사이클로덱스트린 유도체 및, 하이드록시프로필 구아(guar), 크산탄 검, 트레할로스, 염화나트륨, 피마자 오일, 크레모포르(cremophor) ELP, 폴리소르베이트 80, HPMC 2910, 에데테이트 이나트륨, 글리세린, 완충제, 및 물로 필수적으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분으로 이루어진다.
다른 구현예에서, 완충제는 인산나트륨 일염기성 일수화물, 시트르산, 및 시트르산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 베타-사이클로덱스트린 유도체는 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물 속에 0.1% w/w 내지 30% w/w의 농도로 존재한다.
다른 구현예에서, 이러한 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물에서, 베타-사이클로덱스트린 유도체는 상술한 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 용액, 유액, 겔, 연고, 또는 크림이다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 인공 눈물 또는 윤활제이다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 베타-사이클로덱스트린 유도체, 염화나트륨, 완충제, 및 물을 포함한다.
다른 구현예에서, 이러한 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물에서, 베타-사이클로덱스트린 유도체는 상술한 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 완충제는 인산나트륨 일염기성 일수화물, 시트르산, 및 시트르산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 5% 내지 20%의 베타-사이클로덱스트린 유도체, 0.20% 내지 0.80%의 염화나트륨, 0.10 내지 0.30%의 인산나트륨 일염기성 일수화물, 및 물을 포함한다.
앞서의 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 예이고 설명하기 위한 것이며 청구된 바와 같은 본 발명의 추가의 설명을 제공하기 위하 것임이 이해되어야 한다.
본 발명의 추가의 이해를 위해 제공되고 본 명세서에 포함되어 이의 부분을 구성하는, 첨부된 도면은 본 발명의 구현예를 나타내며, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된다.
도면에서:
도 1은 제2상 임상 시험에서 24주 동안에 걸쳐 광 과민성 및 흐린 시력에 대한 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-HP-β-CD)의 효과를 나타낸다.
도 2는 제2상 임상 시험에서 12개월의 기간에 걸쳐 광 과민성 및 흐린 시력에 대한 2-HP-β-CD의 효과를 나타낸다.
도 3은 제2상 임상 시험에서 5개월 동안 후속적인 연속된 관찰로 1일 3회 4주 동안 10%(w/w)의 농도에서 2-하이드로프로필-베타-사이클로덱스트린 제형의 국소 눈 점적(topical ocular drop)을 사용하여 질환에서 치료된 환자의 전체적인 평균 점수를 나타낸다.
도 4는 제2상 임상 시험에서 환자의 평균 눈 증상 점수를 나타낸다.
도 5는 제2상 임상 시험에서 평균 시력-관련 기능화 점수를 나타낸다.
도 6은 제2상 임상 시험에서 환자의 평균 삶의 질 영향 점수를 나타낸다.
도 7은 제2상 임상 시험에서 안구 건조증이 있거나 안구 건조증이 없는 익상편 환자에 대한 각각의 계획된 방문에서 눈 증상 점수를 나타낸다.
도 8은 제2 임상 시험에서 안구 건조증이 있거나 안구 건조증이 없는 익상편 환자에 대한 각각의 예정된 방문에서 눈 증상 점수의 기본선으로부터의 평균 변화를 나타낸다.
도 9는 제2상 임상 시험에서 안구 건조증이 있는 익상편 환자에 대한 각각의 예정된 방문에서 눈 증상 점수를 나타낸다.
도 10은 제2상 임상 시험에서 안구 건조증이 있는 익상편 환자에 대한 각각의 예정된 방문에서 눈 증상의 기본선으로부터의 평균 변화를 나타낸다.
나타낸 구현예의 상세한 설명
이제 참고는 본 발명의 구현예에 대해 상세히 이루어질 것이고, 이의 예는 첨부되는 도면에 나타나 있다.
본 발명은 마이봄 샘 기능장애(MGD), 안검염 및 안구 건조증을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법을 제공한다. 특수한 이론에 얽매이지 않고, 이러한 방법은 사이클로젝스트린 유도체의 2개의 중요한 특성을 활용한다: 1) 콜레스테롤을 봉쇄(sequester)하고 용해하는 능력 및 2) 대식세포 활성화와 같은 면역 활성을 억제하는 능력. 첫번째 능력은 마이봄 샘의 구멍 근처에 침착된 과도한 지질을 제거하는데 도움이 될 수 있고 이는 또한 아이붐 조성물이 눈 표면의 정상 온도에서 보다 유동성이 되도록 마이붐 조성물을 개질시킬 것이다. 두번째 능력은 MGD 환자의 눈에 존재하는 비정상적인 면역 활성을 약화시킬 것이다. 이러한 환자는 대식구 T-세포를 포함하는, 증가된 사이토킨 및 면역 세포 활성을 겪는다. MGD에 대한 현재의 치료와는 달리, 본 발명은 광 과민성 및 흐린 시력과 같은 증상을 개선시키는 것 외에 질환을 개질시키는 잠재능을 가질 것이다.
사이클로덱스트린은 α-1,4-글리코시드 결합에 의해 결합된 글루코스 소단위(subunit)의 마크로사이클릭 환으로 이루어진, 사이클릭 올리고사카라이드의 계열에 속한다. 사이클로덱스트린은 환 내에 6 내지 8개 단위 범위의 다수의 글루코스 단량체를 함유함으로써 원추형 분자를 생성할 수 있다. 천연의 사이클로덱스트린은 각각 6, 7, 및 8개의 글루코스 단위에 상응하는, 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린을 포함한다. 글루코스 단위의 수는 이러한 분자와 관련된 생물학적 및 비-생물학적 활성에 중요하다. 본 출원은 글루코스 단위의 수와 관련하여 콜레스테로 결합능에서의 놀라운 발견을 개시하고 있다. 본 출원의 발명자는 6- 및 8-단위 알파- 및 감마-사이클로덱스트린이 아닌, 7-단위 베타-사이클로덱스트린이 콜레스테롤의 유의적인 결합을 가질 수 있음을 발견하였다.
천연의 사이클로덱스트린은 다른 그룹, 예컨대, 하이드록시프로필, 메틸 그룹을 첨가하여 화학적으로 개질시킴으로써, "사이클로덱스트린 유도체"를 생성할 수 있다. 사이클로덱스트린 유도체는 상이한 물리적 및 화학적 특성을 가질 수 있고 다른 분자와 상호작용하는 경우 상이하게 거동할 수 있다. 이는 사이클로덱스트린 유도체 속의 상이한 개질 그룹이 물 속에 콜레스테롤을 용해하는 사이클로덱스트린 유도체의 능력을 측정하는 방법에 대한 놀라운 발견을 개시하고 있다. 베타-사이클로덱스트린의 메틸 유도체는 물 속에 콜레스테롤을, 이어서 하이드록시프로필 유도체를 용해하는 가장 우수한 능력을 갖는다. 하기 논의된 바와 같이, 다양한 순위 순서 발견은 조성물 및 방법 적용을 뒷받침할 것이다.
본 개시내용은 베타 유형의 사이클로덱스트린의 특정의 유도체 만이 콜레스테롤을 봉쇄하고 용해시키는데 유의적인 능력을 가지고 있다는 본 발명자에 의한 놀라운 발견을 기반으로 한다. 다른 놀라운 발견은 베타-사이클로덱스트린의 특정의 개질이 콜레스테롤 봉쇄에서 다른 것보다 더 효과적이라는 것이다. 이러한 놀라운 발견은 선택된 사이클로덱스트린의 선택된 유도체가 MGD, 안검염 및 안구 건조증을 치료하기 위한 조성물 및 방법으로서 사용될 수 있다는 개시내용을 기반으로 한다. 구체적으로, 본원에 사용된 베타-사이클로덱스트린 유도체는 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노요오도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노티오-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-6-모노-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노브로모-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-벤조일)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-클로로)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-브로모)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-요오도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-티오)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 아세틸 베타-사이클로덱스트린, 카복시메틸-베타-사이클로덱스트린, 석시닐-베타-사이클로덱스트린, (2-카복시에틸)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아미노) 베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,-디-O-메틸)-헥사키스(6-O-메틸)-6-모노데옥시-6-모노아미노-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-랜덤(random)-메틸-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필 베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스 (2,3-디-O-아세틸-6-설포)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-설포)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아미노)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아지도)베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-(2-카복시에틸)티오) 베타-사이클로덱스트린 또는 이의 조합일 수 있다.
제US 9937188호(Allergan, Inc)는 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca) 및 마이봄 샘 질한의 치료를 위한 테스토스테론 또는 관련된 안드로겐을 포함하는 제형의 용도를 개시하고 있다. 본 특허에서, 사이클로덱스트린은 테스토스테론 가용화제로서 활성성분으로 작용하며, 피마자 오일, C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체(crosspolymer) 및 폴리옥실 40 스테아레이트를 또한 포함하는 불활성 부형제 중 하나로 개시되어 있다. 본원의 방법은 2개의 측면에서 근본적으로 상이하다: 1) 일반적으로 사이클로덱스트린이 아닌, 사이클로덱스트린의 특정의 유도체는 조성물 및 방법에 대해 본원에 개시되어 있고; 2) 개시된 화합물은 제US 9937188호에 개시된 바와 같은 제형의 불활성 부형제로서가 아니라, MGD 및 관련 질환에 대한 활성 성분으로서 사용된다. 중요하게는, 개시된 방법은 제US 9937188호에 개시된 바와 같은 임의의 스테로이드성 안드로겐을 사용하지 않는다. 이러한 주요 차이는 많은 잠재적인 스테로이드-관련 부작용, 예를 들면, 여성의 경우 남성화 및 남성의 경우 전립선의 자극을 피할 것이다. 안드로겐은 남성 생식 및 보조 성 조직의 발달, 분화, 및 기능을 제어한다. 테스토스테론은 눈 조직에서 수천개의 유전자의 발현을 조절한다. 마이봄 샘에서 이러한 유전자 조절은 제US 9937188호에 개시된 유리한 효과를 제공하지만, 매우 많은 수의 유전자 발현이 변하므로, 부작용 잠재능 또한 높다. 활성 성분으로서, 1% 테스토스테론을 함유하는 ANDROGEL은 내인성 테스토스테론의 결핍증 또는 부재와 관련된 상태에 대한 남성에서 대체 치료요법으로서 국소 용으로 승인되었다. ANDROGEL 생성물 삽입물은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)(BPH)의 악화 및 BPH를 지닌 환자에 대한 전립선 암의 잠재적인 위험을 나타낸다. ANDROGEL 1%는 여성 또는 어린이에 대한 의도하지 않은 노출을 피해야 한다. 테스토스테론에 대한 2차 노출은 남성화의 징후를 생산할 수 있고 ANDROGEL 1%는 남성화의 원인이 확인될 때가지 중단되어야 한다. ANDROGEL 1%의 임상 시험에서 관찰된 다른 부작용은 무정자증, 울혈성 심부전이 있거나 없는 부종, 수면 무호흡증을 포함한다. 혈청 테스토스테론, 전립선 특이적인 항원, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 간 기능 검사 및 지질 농도는 ANDROGEL 1%로 치료된 환자에 대해 주기적으로 모니터링되어야 한다. 본 출원은 테스토스테론의 사용을 배제하고, 단독 활성 성분으로서 사이클로덱스트린을 사용한다. 이는 테스토스테론과 관련된 부작용을 피한다.
본원에 사용된 바와 같이, "안과용 조성물"은 사람 또는 동물의 눈의 표면에 배치하는데 유용하다. 이러한 조성물은 바람직하게는 유체 형태로 환자의 눈 내로 투여된다. 조성물을 유체로서 투여함으로써, 투여는 눈 내에 절개를 형성하지 않고 수행할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "경피 조성물"은 치료학적 유효량의 활성 성분을 환자의 피부를 거쳐 전달한다. 경피 조성물은 전형적으로 전달된 활성 성분이 포함된 담체(예를 들면, 액체, 겔, 또는 고체 매트릭스, 또는 감압성 접착제)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "활성 약제학적 성분"은 눈의 의학적 안과 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되고/되거나 또한 환자의 눈에 유리하게 영향을 미치는 치료제 또는 물질을 지칭하고, "단독 활성 약제학적 성분"은 눈의 의학적 안과 질환 또는 상태를 치료하고/하거나 환자의 눈에 유리하게 영향을 미치는데 사용된 하나 및 유일한 치료제 또는 물질을 지칭한다.
본원에 기술된 베타-사이클로덱스트린 유도체는 안과용 조성물의 단독 활성 약제학적 성분이다. 안과 조성물은 눈 질환을 치료하기 위한 임의의 다른 활성 약제학적 성분을 포함하지 않는다. 구체적으로, 안과 조성물은 스테로이드성 화학 구조를 지닌 안드로겐, 테스토스테론, 또는 테스토스테론의 전구체를 포함하지 않는다. 안과 조성물은 하이드록시프로필 구아, 크산탄 검, 트레할로스, 염화나트륨, 피마자 오일, 크레모포르 ELP, 폴리소르베이트 80, HPMC 2910, 에데테이트 이나트륨, 글리세린, 및 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 불활성 성분을 포함할 수 있다. 안과 조성물은 물-기반한 조성물일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료학적 유효량"은 목적한 치료학적 효과를 제공하기 위한 베타-사이클로덱스트린 유도체, 및 보다 구체적으로, 상술한 그룹으로부터 선택된 베타-사이클로덱스트린 유도체의 무독성이지만 충분한 농도 또는 양을 의미하는 것으로 의도된다. 유효한 양은 개체의 연령 및 일반적인 상태, 사이클릭 다당류 등에 따라, 대상체 별로, 변할 것이다. 따라서, 정확한 유효 농도 또는 양을 규정하는 것이 항상 가능하지 않다. 그러나, 임의의 개체 경우에서 적절한 유효량은 통상의 실험을 사용하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 측정될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 또는 투여량 형태 내로 혼입될 베타-사이클로덱스트린 유도체의 정확한 유효량은, 농도가 용액 또는 제형의 용이한 적용을 허용하기에 충분한 범위내에 있어서 치료학적 유효 범위 내에 있어서 베타-사이클로덱스트린 유도체-함유 화합물의 양을 전달하는 한, 중요하지 않다.
2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-HP-β-CD)(CAS 번호: 128446-35-5)은 개질된 사이클로덱스트린 유도체이고, 다음의 화학식 I을 갖는다. 2,6-디-O-메틸-베타-사이클로덱스트린(또한 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, CAS 번호 51166-71-3으로 공지됨)은 개질된 사이클로덱스트린 유도체이고, 다음의 화학식 II를 갖는다.
Figure pct00001
Figure pct00002
I II
익상편(pterygium) 치료용 약물을 연구하기 위한 임상 시험에서, 비히클(vehicle) (2-HP-β-CD 제형 I)이 익상편 환자에서 이물질 감각, 통증, 발적 및 특히 광 과민성 및 흐린 시력의 증상을 감소시켰다는 놀라운 발견이 이루어졌다. 익상편은 MGD에서 또한 일반적인 수개의 안과 증상을 유발하는 일반적인 안과 장애이다. 이는 또한 질환, 예를 들면, 안검염 및 눈 건조증에서 일반적이다. 익상편 부위에서 마이봄 선은 흔히 기능당애이다. 이러한 임상 시험에서, 자극, 이물감, 통증, 광 과민성 및 흐린 시력을 포함하는 수개의 일반적인 안과 증상이 환자에 대해 설문지를 사용하여 평가하였다. 놀랍게도, 자극, 이물감, 통증, 광 과민성 및 흐린 시력의 점수를 함하는 전체적인 안과 증상 점수는 기존의 치료 기본선과 비교하는 경우 사이클로덱스트린 치료 동안 유의적으로 감소되었다. 특히, 광 과민성 및 흐린 시력은 기존의 치료 기본선과 비교하여 치료 동안 비히클에 의해 유의적으로 개선되었다. 더욱 더 놀라운 것은 이러한 증상 완화 효과가 비히클 치료 후 5개월의 연장된 기간 동안 유지되었다. 비히클의 주요 성분은 10% 2-HP-β-CD(w/w)이었다.
안과 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 이러한 방법은 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(2-HP-β-CD)를 함유하는 적합한 안과 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다. 개시된 방법은 MGD, 안검염 및 눈 건조증과 관련된 전체 증상에서의 실질적인 개선을 위해 사용된다.
실시예
본 발명은 청구된 발명의 영역을 제한하지 않는, 다음의 대표적인 실시예에 추가로 기술되어 있다.
실시예 1: 2-HP-β-CD 제형 I
본 실시예에서 제형은 5% 내지 20%(바람직하게는, 10%) 2-HP-β-CD(w/w), 0.10 내지 0.30%(바람직하게는, 0.16%), 인산나트륨 일염기성 일수화물(w/w), 0.20 내지 0.80%(바람직하게는, 0.52%), 염화나트륨(w/w), 및 물을 포함한다. 제형은 4 내지 9(바람직하게는, 7.4)의 pH 값을 갖는다.
실시예 2: 2-HP-β-CD 제형 I의 적용
제2a 상 다중심, 무작위처리된, 비히클-제어된, 용량 증가 연구(Dose Escalating Study)를 수행하여 1차 또는 재발성 익상편을 지닌 환자에서 닌테다닙 안과 용액의 안전성, 효능 및 약동학을 평가하였다. 2-HP-β-CD 제형 I은 비히클로 사용하였다.
다중심의, 무작위처리되고, 이중-차폐되고, 비히클-제어된, 평행 연구를 비히클 및 0.2% 닌테다닙의 1일 3회(TID)의 28일 반복된 눈 투여에 이어 투여 후 5개월 관찰을 수행하였다.
결과:
임상 시험에서, 익상편 환자에게 눈 신호, 증상 및 삶의 질에 있어서 15개의 질의를 하였다. 놀랍게도, 2-HP-β-CD 제형 I은 광 과민성 및 흐린 시력에서 예측하지 못한 개선을 유발하였다. 표 1은 2개의 증상이 2 및 4주째에 치료 동안 통계적으로 개선되었음을 나타낸다. 효과의 경향성은 또한 8, 16 및 24주째에 치료의 중지 후에도 유지되었다. 결과는 도 1에 나타낸다. 다른 질의는 통계적으로 유의적인 효과를 생성하지 않았다.
[표 1]
Figure pct00003
실시예 3: 2-HP-β-CD 제형 II
본 실시예에서 제형은 0.1 내지 05% 피마자 오일(w/w), 0.1 내지 1.0% 폴리소르베이트 80, 극도로-정제된(super-refined)(w/w), 0.1 내지 1.0% 크레모포르(Cremophor) ELP(w/w), 5 내지 20% 2-HP-β-CD(w/w), 0.010 내지 0.30% 시트르산(w/w), 0.030 내지 0.060% 시트르산나트륨(w/w), 0.01 내지 1.0% HPMC 2910(w/w), 0.01 내지 0.5% 에데테이트 이나트륨(w/w), 및 물을 포함한다. 제형은 4.0 내지 9.0의 pH 값을 갖는다. 글리세린을 사용하여 용액의 오스몰 농도(osmolality)를 280 내지 300 mOsm/kg으로 조절한다.
실시예 4: 2-HP-β-CD 제형 II의 적용
제3 상의 다중심의, 부작위처리된, 비히클-제어된, 용량 증가 연구를 수행하여 1차 또는 재발 익상편 환자에서 닌테다닙 안과 용액의 안전성, 효능 및 약동학을 평가할 것이다. 2-HP-β-CD 제형 II는 비히클로서 사용될 것이다.
제3상 시험의 치료 시간은 제2a상 시험의 것보다 더 길다. 결과는 도 2에 나타낸다.
실시예 5: 2-HP-β-CD 제형 I의 적용
제2a 상의 다중심의, 무작위처리된, 비히클 제어된, 용량 증가 연구를 수행하여 1차 또는 재발성 익상편 환자에서 닌테다닙 안과 용액의 안전성, 효능 및 약동학을 평가하였다. 다중심의, 무작위처리되고, 이중-차폐되고, 비히클-제어된, 평행 연구를 비히클 및 0.2% 닌테다닙의 1일 3회(TID)로 28일 반복된 눈 투여에 이어, 투여 후 5개월 관찰로 수행하였다. 실시예 1에 나타낸 2-HP-β-CD 제형은 비히클로서 사용하였다.
익상편 환자는 흔히 마이봄 샘 위축 및 눈 통증, 소양증, 이물감, 발적, 빛에 대한 광 과민성 및 청색 시력을 포함하는, MGD의 임상 신호 및 증상을 갖는다. 제II 상 임상 시험에서, 익상편 환자에게 눈 증상, 시력-관련 기능화 및 삶의 질에 대한 15개 질의를 익상편 증상 및 삶의 질(Pterygium Symptom and Life Quality)(PSLQ) 질의서를 통해 질의하였다.
결과:
PSLQ 분석을 4개의 평균 범주 점수에 대해 수행하였다; 전체적으로, 눈 증상, 시력-관련된 기능화, 및 삶의 질 영향. 분석의 결과는 표 2 내지 표 5에 요약한다. 2-HP-β-CD-치료된 그룹은 기본선과 비교하는 경우 PSLQ 점수에서 유의적인 개선을 나타내었다. 기본선으로부터 통계적으로 유의적인 변화(개선)가 전체 PSLQ 점수에 대해 2, 4, 및 8주째에 및 눈 증상 점수에 대해 2, 4 및 8주째에, 및 삶의 질 영향 점수에 대해 2주째에 및 시력-관련된 기능화 점수에 대해 4 및 8주째에 2-HP-β-CD-치료된 그룹에서 검출하였다.
놀랍게도, 눈 증상 및 시력-관련된 기능화에서의 개선은 2 및 4주째에 2-HP-β-CD 치료 기간 동안 관찰될 뿐 아니라 8주째에 2-HP-β-CD 치료 후 지속되었다.
[표 2]
Figure pct00004
[표 3]
Figure pct00005
[표 4]
Figure pct00006
[표 5]
Figure pct00007
추가의 분석을 수행하여 눈 통증, 소양증, 이물감, 발적, 광에 대한 민감성 및 흐린 시력의 증상을 지닌 환자에서 10% 2-하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린의 잠재적인 치료학적 효과를 평가하였다. 이러한 눈 증상은 흔히 MGD 환자에서 관찰된다. 이러한 증상의 점수는 환자에 의해 PSLQ 질의서의 부분으로서 등급화하였다.
(1) 조합된 닌테다닙-치료된 및 비히클 치료된 그룹을 사용한 안구 건조증 환자 대 비-안구 건조증 환자(환자의 의학적 병력 기반). 결과: PSLQ의 부분으로서 눈 증상 점수에서 안구 건조증 환자 대 비-안구 건조증 환자: 도 7은 안구 건조증이 있거나 안구 건조증이 없는 익상편 환자에 대해 각각의 예정된 방문에서 평균 PSLQ 눈 점수를 나타내고 도 8은 안구 건조증이 있거나 안구 건조증이 없는 익상편 환자에 대해 각각의 예정된 방문에서 눈 증상 점수의 기본선으로부터의 평균 변화를 나타낸다.
안구 건조증 상태인 익상편 환자를 안구 건조증 상태가 아닌 익상편 환자와 비교하였다. 이러한 비교에서, 약물 및 비히클 치료한 그룹에서 안구 건조증 증상을 지닌 모든 익상편 환자를 합하고 안구 건조증 상태가 아닌 익상편 환자에 대해서도 동일하게 수행하였다. 각각의 그룹에 대한 데이타 점의 수는 안구 건조증의 경우 N=17이고 안구 건조증이 없는 경우 N=18이었다. 데이타는 안구 건조증 그룹과 비 안구 건조증 그룹 사이에 2주(p=0.042) 및 4주(p= 0.025) 째에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내었다. PSLQ 눈 증상 감소에 있어서 평균 차이는 2주째에 0.50이고 4주째에 0.61이었다. 안구 건조증 상태인 익상편 환자는 안구 건조증 상태가 아닌 익상편 환자와 비교하는 경우 보다 높은 익상편 접수를 가졌고 치료 동안 눈 증상 점수의 기본선으로부터 보다 큰 감소를 가졌다.
(2) 안구 건조증 환자에 대한 닌테다닙 대 비히클(환자의 의학적 병력을 기반으로 함). 결과: PSLQ의 부분으로서 눈 증상 점수에서 안구 건조증 환자에서 닌테다닙 대 비히클: 도 9는 안구 건조증을 지닌 익상편 환자에 대한 각각의 예정된 방문에서 평균 PSLQ 눈 증상 점수를 나타내고 도 10은 안구 건조증을 지닌 익상편 환자에 대한 각각의 예정된 방문에서 눈 증상 점수의 기본선으로부터의 평균 변화를 나타낸다.
약물 치료된 그룹 및 비히클 치료된 그룹에서 안구 건조증 상태를 지닌 익상편 환자는 PSLQ 눈 증상에 대해 유사한 반응을 가졌다. PSLQ 눈 증상에 대한 기본선으로부터의 변화는 치료 기간 동안 유사하였고 임의의 시점에서 통계적으로 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.
결론: 증거는 10% 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 안구 건조증을 지닌 익상편 환자 및 안구 건조증이 없는 익상편 환자로부터 PSLQ 반응에 대해 효과를 가졌음을 뒷받침한다. PSLQ 눈 증상 점수에서 감소의 크기는 안구 건조증 상태가 아닌 익상편 환자에서보다 안구 건조증 상태인 익상편 환자에서 통계적으로 유의적으로 더 컷다.
대조적으로, 닌테다닙 0.2% 또는 비히클로 치료한 안구 건조증 상태를 지닌 익상편 환자와 비교하는 경우, 2개의 치료 그룹 사이에서 통계적으로 유의적인 차이가 존재하지 않았다. 이는 닌테다닙 0.2%가 안구 건조증 상태인 익상편 환자에서 PSLQ 점수에서의 감소에 대한 주요 원인이 아니었지만 10% 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 안구 건조증을 지닌 익상편 환자에서 PSLQ 점수에서 감소를 유발한 주요 인자이었다.
실시예 6: 사이클로덱스트린에서 콜레스테롤의 용해도
사이클로덱스트린(CD)의 존재하에서 콜레스테롤의 용해도는 측정하여 보고되었다(Nishijo, J., Moriyama, S. and Shiota S., Chem. Pharm. Bull., 51(11) 1253-1257, 2003). 적절한 농도 및 과도한 콜레스테롤의 CD 수용액의 CD 분취량(7.0 ml)의 존재 속에서 콜레스테롤의 용해도를 20ml의 L-형 시험 튜브에 두고 튜브를 밀봉하였다. 시험 튜브를 용해도 평형이 달성될 때까지 1주 동안 진탕하면서, 각각 10, 25, 37 및 45℃에서 유지시켰다. 이후에, 용액을 막을 통해 여과하고 3.0ml의 색-생성 시약(color-producing reagent)을 0.1ml의 여액에 가하였다. 이후에 반응 혼합물을 5분 동안 37℃에서 가열하고 600 nm에서의 흡광도를 먼저 이루어진 교정 곡선을 사용하여 측정하였다. 콜레스테롤-CD 복합체의 안전성을 25℃에서 Shimadzu RF-503A 형광성 분광광도계로 측정하였다. 도 6은 37℃에서 수용액 중 CD에 의해 용해된 콜레스테롤로 인한 흡광도에서의 증가를 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00008
표 6에 나타낸 바와 같이, 알파-CD, 베타-CD 및 감마-CD, 흡광도는 0이었고, 이는 이러한 CD가 수용액 속에서 콜레스테롤과 함께 가용성 복합체를 형성하지 않음을 시사한다. 흡광도에서 단지 약간의 증가가 HP-베타-CD의 존재하에서 관찰되지만, 흡광도에서의 현저한 증가가 DOM-베타-CD의 존재하에서 관찰되었다. 이러한 결과는 DOM-베타-CD가 수용액 속에서 콜레스테롤과 함께 가용성 복합체를 형성하는 강력한 능력을 가지지만, HP-베타-CD는 단지 약한 능력을 가짐을 시사한다. 콜레스테롤과 알파-CD, 베타-CD 및 감마-CD의 가용성 복합체 형성이 검출되지 않지만, 불용성 복합체 형성이 일어날 수 있다.
실시예 7: 10% HP-β-CD의 안전성(제2 상 임상 시험에서 비히클)
본 실시예는 사람에서 HP-β-CD의 안전성을 입증하였다. 이러한 데이타는 시험 물품의 비히클로서 10% HP-β-CD가 국소 투여된 익상편 환자에서 제2 상 임상 시험의 2 단계로부터 유도되었다. 환자를 4주 동안 1일당 3회 투여에 이어 치료 중지 후 다른 20주 동안 치료하였다. 안전성 평가는 20주의 비-치료 기간을 포함하였다. 실시예는 비히클 결과를 나타내었지만, 본 출원과 관련되지 않는 시험 물품을 나타내지 않았다.
모든 안전성 분석을 안전성 집단에서 수행하였다. MedDRA 명명법을 사용하여 부작용을 코드화하였다. 부작용을 보고하는 환자의 수 및 퍼센트를 바람직한 용어 및/또는 전신 기관 부류를 기반으로 표화하였다. 요약 표를 인과관계와 상관없이 모든 부작용 뿐만 아니라 치료-관련된 부작용에 대해 생성하였다.
치료를 연구하기 위한 평균 노출 기간은 28일이었고 환자의 96%가 적어도 28일의 치료 기간을 가졌다(표 7).
[표 7]
Figure pct00009
부작용
부작용의 요약은 표 8에 나타낸다. 임의의 인과관계의 눈 치료-응급 부작용( treatment-emergent adverse event)(TEAE)이 비히클 그룹에서 환자의 16.0% (4/25)의 연구 눈에서 보고되었다. AE로 인한 연구 중단은 없었다. 사망 또는 약물-관련 심각한 부작용은 연구에서 보고되지 않았다.
[표 8]
Figure pct00010
요약하면, 제2상 익상편 임상 시험에서 비히클로서 10% HP-β-CD는 탁월한 안전성 프로파일을 나타내었고, 단지 1명의 치료-관련된 TEAE가 보고되었다.
실시예 8: 물 속에 콜레스테롤을 용해하는 능력에 대한 다양한 사이클로덱스트린(CD) 및 CD 유도체의 스크리닝(screening)
목적: 10개의 상이한 CD 및 이의 유도체를 3개의 농도로 가한 경우 물 속에 용해될 수 있는 콜레스테롤의 수준을 측정하기 위함이다.
방법: 시험한 CD는 다음과 같았다: 알파-사이클로덱스트린(ACD), 베타-사이클로덱스트린(BCD), 감마-사이클로덱스트린(GCD), 2-하이드록시프로필-알파-사이클로덱스트린(HP-ACD), 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-BCD), 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린(HP-GCD), 무작위 메틸-베타-사이클로덱스트린 (M-BCD), 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린(DM-BCD), 6-O-알파-말토실-베타-사이클로덱스트린(6-AM-BCD), 및 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린(SBE-BCD).
모든 CD 용액을 20%(w/v) 용액으로부터 출발하여 1 밀리리터의 물 중 약 800 mg의 CD를 정밀하게 가함으로써 제조하고, 각각의 샘플 제조 실험에 대해 2 mL에 대해 당해 20% 용액으로부터 1% 및 10%를 희석시켰다.
콜레스테롤을 모든 CD 물 용액에 2 mL 당 약 40 mg/mL 또는 약 80 mg에서 정밀하게 가하였다. 당해 콜레스테롤 양은 백색 침전물 또는 부유 또는 둘 다로 CD 용액을 완전히 포화시키기에 충분하였다. 모든 샘플을 5일 동안 회전기를 사용하여 진탕함으로써 주위 온도에서 조건화하였다.
5일 동안 주위 온도에서 진팅하면서 평형화한 후, 선명한 또는 반-선명한 부위를 0.2 μm 여과기로 여과하였다. 50 μL의 여과된 용액을 HPLC 분석을 위해 450 μL의 메탄올(10 X)로 희석시켰다. NOVAPAK 페닐 컬럼(7.6 cm x 3.9 mm I.D.)을 아세토니트릴:물(70:30)의 이동 상을 사용하여 0.5 ml/min의 유동 속도에서 사용하여 210 nm에서 UV에서 검출하였다.
결과는 표 9에 요약한다.
[표 9]
Figure pct00011
모든 천연의 개질되지 않은 CD는 물 속에 콜레스테롤을 용해하는 능력이 없거나 극도로 낮았다. HP 유도체는 알파-, 베타-, 및 감마-CD 중에서 예측하지 못한 큰 차이를 나타내었다. HP-ACD는 검출불가능한 콜레스테롤 용해 활성을 가지지 않았고 HP-GCD는 극도로 낮은 수준을 가졌지만, HP-BCD는 콜레스테롤을 용해나는 실질적인 능력을 가졌다.
추가의 연구는 BCD 유형 및 이러한 CD 유형의 다른 유도체에 초점을 맞추었다. 결과는 놀랍고도 예측불가능한 것이었다: 콜레스테롤 용해능의 능력은 다음의 순서로 순위가 매겨졌다: 메틸 → 하이드록시프로필 → 설포부틸 → 개질되지 않음(활성 없음). 메틸화된 BD 중에서, M-BCD 및 DM-BCD는 유사하였고 가장 우수하였으며, 6-Am-BCD는 1/2 더 낮았다. 콜레스테롤 용해 활성을 나타낸 CD의 경우, CD 농도는 활성에 비례하였다.
놀라운 발견의 요약:
1) 천연의 알파-, 베타- 및 감마-CD는 물 속에서 콜레스테롤을 용해하는 능력이 없거나 매우 낮았다.
2) CD 유도체의 경우, 베타-CD 유도체 만이 물 속에 콜레스테롤을 용해하는 실질적인 능력을 나타내었다.
3) 베타-CD 유도체의 경우, 능력의 순위 순서는 다음과 같았다: 메틸 → 하이드록시프로필 → 설포부틸-.
다양한 변형 및 변화가 본 발명의 취지 또는 영역에서 벗어나지 않고 본 발명에서 이루어질 수 있음은 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변형 및 변화를 포함하지만 단 이들은 첨부된 청구범위 및 이의 등가물의 영역 내에 있다.

Claims (21)

  1. 영향받은 눈의 눈 질환을 치료하는 방법으로서,
    영향받은 눈(affected eye)의 눈 질환을 치료할 필요가 있는 대상체의 영향받은 눈에 치료학적 유효량의 베타-사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물을 투여함을 포함하고,
    여기서 베타-사이클로덱스트린 유도체는 눈 질환을 치료하기 위한 활성 약제학적 성분이고,
    여기서 베타-사이클로덱스트린 유도체는 눈 질환을 치료하기 위한 유일한 활성 약제학적 성분인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 눈 질환이 마이봄 샘 기능장애(meibomian gland dysfunction), 안검염, 및 안구 건조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물이 영향받은 눈에 국소적으로 또는 영향받은 눈의 주변 피부에 국소적으로 투여되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-사이클로덱스트린 유도체가 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노요오도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노티오-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-6-모노-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노브로모-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-벤조일)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-클로로)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-브로모)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-요오도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-티오)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 아세틸 베타-사이클로덱스트린, 카복시메틸-베타-사이클로덱스트린, 석시닐-베타-사이클로덱스트린, (2-카복시에틸)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,-디-O-메틸)-헥사키스(6-O-메틸)-6-모노데옥시-6-모노아미노 베타-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-랜덤(random)-메틸-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스 (2,3-디-O-아세틸-6-설포)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-(2-카복시에틸)티오)-베타-사이클로덱스트린, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-사이클로덱스트린 유도체가 조성물 속에 0.1% w/w 내지 30% w/w, 0.5% w/w 내지 25% w/w, 1% w/w 내지 20% w/w, 5% w/w 내지 15% w/w, 8% w/w 내지 12% w/w, about 10% w/w, 또는 10% w/w의 농도로 존재하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물이 스테로이드성 화학 구조를 지닌 안드로겐, 테스토스테론, 또는 테스토스테론의 전구체를 포함하지 않는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 투여 후에 일정 기간 동안 마이봄 샘 기능장애의 치료 효과를 유지시킴을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 투여 후 일정 기간이 1개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월 또는 12 개월인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 영향받은 눈의 마이봄 샘의 개구부에 침착된 지질 결정을 용해하는 단계; 및 눈물막 안정성을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    영향받은 눈 속의 이물감, 영향받은 눈 및 눈꺼풀 가장자리의 충혈 또는 발적(redness), 영방받은 눈의 마이봄 샘 구멍(orifice)의 막힘, 눈 조직의 염증, 영향받은 눈의 각막 오염, 영향받은 눈의 작열감(burning sensation), 광공포증(photophobia), 흐린 시력(blurred vision), 영향받은 눈 내 통증, 또는 영향받은 눈에서의 소양증의 감소;
    눈물막 파괴 시간(tear film break up time)(TBUT)의 증가;
    난시 개선;
    마이붐의 상 전이 온도 감소;
    마이봄 샘 기능장애(MGD)의 임상 신호 및 증상의 개선; 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 추가로 포함하고, 여기서 눈 조직이 마이봄 샘, 관(duct), 구멍, 눈꺼풀, 각막, 및 결막으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 방법.
  11. 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물로서, 활성 약제학적 성분으로서 베타-사이클로덱스트린 유도체를 포함하고, 여기에서 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물은 안과용(ophthalmic) 조성물인, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물이 베타-사이클로덱스트린 유도체 및, 하이드록시프로필 구아(guar), 크산탄 검, 트레할로스, 염화나트륨, 피마자 오일, 크레모포르(cremophor) ELP, 폴리소르베이트 80, HPMC 2910, 에데테이트 이나트륨, 글리세린, 완충제, 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 필수적으로 포함하는, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 완충제가 인산나트륨 일염기성 일수화물, 시트르산, 및 시트르산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-사이클로덱스트린 유도체가 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물 속에 0.1% w/w 내지 30% w/w의 농도로 존재하는, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-사이클로덱스트린 유도체가 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노요오도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노티오-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-6-모노-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노브로모-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-벤조일)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-클로로)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-브로모)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-요오도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-티오)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 아세틸 베타-사이클로덱스트린, 카복시메틸-베타-사이클로덱스트린, 석시닐-베타-사이클로덱스트린, (2-카복시에틸)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,-디-O-메틸)-헥사키스(6-O-메틸)-6-모노데옥시-6-모노아미노 베타-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-랜덤(random)-메틸-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스 (2,3-디-O-아세틸-6-설포)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-(2-카복시에틸)티오)-베타-사이클로덱스트린, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물이 용액, 현탁액, 에멀션, 겔, 연고, 또는 크림인, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  17. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물이 인공 눈물 또는 윤활제인, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  18. 베타-사이클로덱스트린 유도체, 염화나트륨, 완충제, 및 물을 포함하는, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 베타-사이클로덱스트린 유도체가 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노요오도-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노티오-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아지도-6-모노-O-(p-톨루엔설포닐)-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노브로모-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-벤조일)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-클로로)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-브로모)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-요오도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-티오)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 아세틸 베타-사이클로덱스트린, 카복시메틸-베타-사이클로덱스트린, 석시닐-베타-사이클로덱스트린, (2-카복시에틸)-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3,-디-O-메틸)-헥사키스(6-O-메틸)-6-모노데옥시-6-모노아미노 베타-베타-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-랜덤-메틸-베타-사이클로덱스트린, (2-하이드록시-3-N,N,N-트리메틸아미노)프로필-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스 (2,3-디-O-아세틸-6-설포)베타 사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-설포)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아미노)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(2,3-디-O-메틸-6-데옥시-6-아지도)-베타-사이클로덱스트린, 헵타키스(6-데옥시-6-(2-카복시에틸)티오)-베타-사이클로덱스트린, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 완충제가 인산나트륨 일염기성 일수화물, 시트르산, 및 시트르산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물이 5% 내지 20%의 베타-사이클로덱스트린 유도체, 0.20% 내지 0.80%의 염화나트륨, 0.10 내지 0.30%의 인산나트륨 일염기성 일수화물, 및 물을 포함하는, 스테로이드성-안드로겐이 없는 조성물.
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