KR20220024105A - 암 치료를 위한 egfr 억제제 - Google Patents

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KR20220024105A
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데이비드 휴윙스
게오르크 얘슈케
베른트 쿤
이포네 알리체 나겔
잔더 울리케 오브스트
안토니오 리치
다니엘 뤼허
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Abstract

본 출원은 티아졸 고리, 인다졸 고리 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸 고리 시스템을 함유하는 화학식 (I)의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 의학적 사용에 관한 것이다. 상기 화합물은 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S의 선택적 알로스테릭 억제제로서 기재되어 있으며, 암, 특히 비소세포 폐암의 치료에 유용하다.
(화학식 I).

Description

암 치료를 위한 EGFR 억제제
본 발명은 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S의 선택적 알로스테릭(allosteric) 억제제인 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료 활성 물질로서 이의 사용을 제공한다.
본 발명은 신규 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00001
(I)
또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
HER 군 수용체 티로신 키나아제는 세포 성장, 분화 및 생존의 매개체이다. 상기 수용체 군은 4개의 별개의 구성요소, 즉 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ErbB1 또는 HER1) HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 및 HER4(ErbB4)를 포함한다. 리간드 결합 시, 수용체는 동형 및 이형이량체를 형성하고, 이후의 고유 티로신 키나아제 활성의 활성화는 수용체 자가 인산화 및 하류 신호전달 분자의 활성화를 유도한다(Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37). 과발현 또는 돌연변이에 의한 EGFR의 탈조절은 결장직장암, 췌장암, 신경교종, 두경부암 및 폐암, 특히 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함한 많은 유형의 인간 암과 관련이 있으며 여러 EGFR 표적 작용제가 수년에 걸쳐 개발되었다(Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174). EGFR 티로신 키나아제의 가역적 억제제인 에를로티닙(타쎄바(Tarceva)®)은 재발성 NSCLC의 치료를 위해 여러 국가에서 승인을 받았다.
EGFR 티로신 키나아제 억제제의 특별한 단일 작용제 활성은 종양이 체세포 키나아제 도메인 돌연변이를 수반하는 NSCLC 환자의 하위집합에서 관찰되는 반면, 야생형 EGFR 환자의 임상적 이점은 크게 감소한다(Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500). EGFR의 가장 흔한 체세포 돌연변이는 가장 흔한 돌연변이인 델타 746-750을 갖는 엑손 19 결실 및 가장 흔한 돌연변이인 L858R로의 엑손 21 아미노산 치환이다(Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81).
치료 내성은 주로 수용체의 ATP 부위 내 2차 T790M 돌연변이로 인해 자주 발생한다. 일부 개발된 돌연변이체 선택적 비가역적 억제제는 T790M 돌연변이체에 대해 높은 활성을 나타내지만, 핵심 공유 결합을 형성하는 시스테인 잔기인 C797S의 후천적 돌연변이에 의해 그 효능이 손상될 수 있다(Thress, K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)). C797S 돌연변이는 T790M을 표적으로 하는 EGFR 억제제에 대한 내성의 주요 기전으로 Wang에 의해 추가로 보고되었다(Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59). 오시머티닙(Osimertinib)에 대한 내성을 유발하는 추가 돌연변이는 NSCLC 치료에서 EGFRL858R/T790M 및 EGFRL858R/T790M/C797S 내성 돌연변이의 표적화에 관한 검토 기사의 보고에서 Yang, 예를 들어 L718Q.(Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310) Lu et al.(Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32)에 의해 기재되었다.
대부분의 입수가능한 EGFR 티로신 키나아제 억제제는 키나아제의 ATP 부위를 표적으로 하기 때문에, 예를 들어 약물 내성 EGFR 돌연변이체를 표적으로 하여 상이하게 작용하는 새로운 치료제가 필요하다.
최근의 연구에 따르면, 의도적으로 다른자리 입체성 부위를 표적으로 하는 것은 돌연변이체 선택적 억제제로 이어질 수 있다(Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132).
암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 유용한 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S, 특히 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M 및 C797S를 특이적으로 억제하는 선택적 분자의 생성이 필요하다.
WO2009158369는 특정 헤테로고리 항균제를 기재한다. WO2016183534는 EBNA1 억제제로서 적합한 특정 헤테로고리 화합물을 기재한다. WO2011128279는 mGluR5 조절제로서 적합한 특정 헤테로고리 화합물을 기재한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 기타의 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 및 N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 상기 염들은 상기 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 부가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 자연 발생적 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘 및 폴리이민 수지 등을 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM와 같다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 같다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S"구성일 수 있다.
또한, 본 발명의 한 구현예는 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 보조 물질에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함으로써 암, 특히 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓고 있는 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 결정하는 단계 이후에 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓고 있는 EGFR 돌연변 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R 및/또는 L858R/C797S를 갖는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 결정하는 단계 이후에 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓고 있는 코바스(cobas)® EGFR 돌연변이 시험 v2로 결정된 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 결정하는 단계 이후에 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 적용가능한 경우 화학식 I의 화합물의 상응하는 중수소화된 형태의 모든 치환기를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별 부분입체 이성질체로서 발생할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 특성에 따라 추가적인 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 내 및 순수 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체가 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본 발명은 상기 화합물의 상기 모든 이성질체 형태를 수반하는 것으로 의도된다. 상기 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절히 변형하여 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이의 절대 입체화학은 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유한 시약을 사용하여 필요할 경우 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체에 대한 x-선 결정학으로 결정할 수 있다. 바람직한 경우, 상기 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 상기 분리는 당업계에 일반적으로 공지된 방법들, 예컨대 화합물들의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후에, 표준 방법들, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체 이성질체를 분리하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 구현예들에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 화합물이 > 90 중량%의 바람직한 이성질체, 특히 > 95 중량%의 바람직한 이성질체, 또는 더욱 특히 > 99 중량%의 바람직한 이성질체를 함유함을 의미하고, 상기 중량 퍼센트는 상기 화합물의 이성질체(들)의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄성 순수 또는 키랄성 농축 화합물은 키랄성 선택적 합성에 의해 또는 거울상 이성질체의 분리에 의해 제조할 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물 또는 대안적으로 적합한 중간체 상에서 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 구현예는 기재된 공정 중 어느 하나에 따라서 제조된 경우 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
HTRF 포스포 EGFR TMLRCS 분석(세포)
세포주 및 배지
BaF3-TMLRCS 세포주는 크라운바이오(Crownbio, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 입수하였다. 세포를 RPMI ATCC(깁코(Gibco) 31870) + 2 mM 글루타민 + 10% 소태아혈청(FBS)이 보충된 0.5 μg/ml 퓨로마이신(깁코) 중에서 37°C, 5% CO2로 유지하였다.
프로토콜
플레이트를 시험할 화합물들의 DMSO 용액(용량 반응으로) 또는 DMSO 단독의 12.5 nl으로 미리 채운 후, 세포를 상기와 같이 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), Nr. 784-08 미세 역가 플레이트로 12.5 μl의 성장 배지/웰 중 20000개 세포/웰로 옮겼다. 상기 플레이트를 300 x g에서 30초 동안 회전시킨 후, 상기 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 4시간 동안 배양하였다. 보충된 용해 완충액(시스-바이오(Cis-bio), 포스포(Phospho)-EGFR HTRF 키트, 64EG1PEH)의 4 μl/웰로 화합물 혼합물에 첨가하여 상기 세포를 용해시킨 후, 진탕(400 rpm)하면서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그런 다음, 상기 플레이트를 동결하고 -80℃에서 밤새 보관하였다. 다음 날 및 상기 플레이트를 해동한 후, 제공된 검출 완충액 중 제조된 항 포스포-EGFR 크립테이트(Cryptate) 및 항 포스포-EGFR-d2 항체 용액의 혼합물 4 μl를 각 웰에 첨가하였다. 그런 다음, 뚜껑이 있는 플레이트를 실온에서 4시간 동안 배양한 후 엔비전(Envision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 616 및 665 nm에서 형광 방출을 판독하였다. 665 대 616 신호의 정규화 비율에 10000을 곱하여 상기와 같은 유사한 방식으로 데이터를 분석하였다.
결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00002
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예컨대, 약학적 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 약제학적 제제는, 예컨대 경구(예: 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강(예: 비강 스프레이 형태), 직장(예: 좌약 형태) 또는 국소 안구(예: 용액, 연고, 겔 또는 수용성 중합체 삽입물의 형태)로 내부적으로 투여될 수 있다. 하지만, 상기 투여는 또한 근육 내, 정맥 내 또는 안구 내(예: 멸균 주사 용액의 형태로)와 같은 비경구적으로 실시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽 생성에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는, 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 점증제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 유용한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 가변될 수 있으며 물론 각각의 특정한 경우에서 개별 요구 사항에 맞추게 된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 1 인당 약 300 mg)이며, 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 중량% 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있으며 필요한 용량은 0.1 내지 25 mg일 수 있으며 1 일 또는 주당 단일 용량으로 또는 1일 다중 용량으로(2 내지 4 회), 또는 주당 다중 용량으로 투여할 수 있다. 하지만, 표시되는 경우 본원에 주어진 상한 또는 하한을 초과할 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조:
하기 조성의 정제는 일반적인 방식으로 제조된다:
Figure pct00003
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50°C에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분간 혼합한 후; 적합한 압력으로 가압한다.
하기 조성의 캡슐이 제조된다:
Figure pct00004
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 I의 화합물 락토스 및 옥수수 전분을 일단 믹서 내에서 및 이후 분쇄기 내에서 혼합한다. 상기 혼합물을 믹서로 다시 옮긴 후; 탈크를 첨가하고 대략 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 기계를 이용하여 채운다.
하기 조성의 주사 용액이 제조된다:
Figure pct00005
본 발명은 제한되지 않는 실시예에 의해 이하 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 수득될 수 있다.
실시예 1
2-[4,7-디클로로-6-(4-모르폴리노페닐)인다졸-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00006
단계 1: 4-브로모-3,6-디클로로-2-플루오로벤즈알데히드
Figure pct00007
테트라히드로푸란(70 ml) 중 1-브로모-2,5-디클로로-3-플루오로벤젠(9.41 g, 38.6 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 수조에서 냉각시켰다. LDA를 THF 중 2 mol/l(21.2 ml, 42.5 mmol, 1.1 당량) 만큼 첨가하고 혼합물을 -75℃에서 20분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(2.82 g, 3.0 ml, 38.6 mmol, 1 당량)를 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 에테르 중 아세트산 용액(1:1, 10 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 가온하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(정량적 수율)을 연노란색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 2: 6-브로모-4,7-디클로로-1H-인다졸
Figure pct00008
디옥산(50 ml) 중 4-브로모-3,6-디클로로-2-플루오로벤즈알데히드(실시예 1, 단계 1)(10.5 g, 38.6 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(3.86 g. 3.78 ml, 77.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 히드라진 수화물(386 mg, 0.38 ml, 7.72 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 70℃로 7시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체에 소량의 아세토니트릴을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 싱ㄱ; 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 표제 화합물(7.8 g, 76% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. m/z 267.0/269.0, [M+H]+, ESI pos, Br isotopes.
단계 3: 에틸 2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00009
N,N-디메틸아세트아미드(11.5 mL) 중의 6-브로모-4,7-디클로로-1H-인다졸 용액(실시예 1, 단계 2)(7.84 g, 29.5 mmol, 1 당량)에 에틸 2-브로모아세테이트(9.85 g, 6.53 ml, 59 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 침전된 고체를 여과에 의해 수집한 후 물로 세척하였다. 화합물을 끓는 에탄올로부터 결정화하였다. 고체를 여과하여 수집하고 소량의 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(7.5 g, 70% 수율)로서 수득하였다. m/z 353.0, 355.0, [M+H]+, ESI pos, Br isotopes.
단계 4: tert-부틸 (2S,4R)-2-[2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)-3-에톡시-3-옥소-프로파노일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00010
테트라히드로푸란(11 ml) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산(2.34 g, 10 mmol, 1.55 당량)의 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 카르보닐디이미다졸(1.63 g, 10 mmol, 1.55 당량)을 첨가하였다. 냉각 수조를 제거하고 혼합물을 3시간 동안 교반하여 용액 A를 수득하였다. 테트라히드로푸란(11 ml) 중 에틸 2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)아세테이트 용액(실시예 1, 단계 3)(2.28 g, 6.5 mmol)을 -70℃로 냉각시켰다. LDA를 테트라히드로푸란(5.0 ml, 10 mmol, 1.55 당량) 중 2 mol/l 만큼 5분 이내에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액 A를 5분 이내에 적가하였다. 혼합물을 냉각 수조에서 밤새 실온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 취합한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 조 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z 566.1/568.1, [M+H]+, ESI pos, Br isotopes.
단계 5: 에틸 2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)-2-[(6R)-6-플루오로-3-티옥소-2,5,6,7-테트라히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00011
디옥산(11 ml) 중 HCl, 4 M에서 tert-부틸 (2S,4R)-2-[2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)-3-에톡시-3-옥소-프로파노일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 1, 단계 4)(4.23 g, 6.41 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(37 ml), 티오시안산 칼륨(829 mg, 8.53 mmol, 1.33 당량) 및 에탄올(12.8 ml) 중 HCl, 1 M에 용해시키고 첨가한 후 실온에서 40시간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 농축하고, 건조시켜 조 표제 화합물(2.5 g, 76% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z 509.0/511.0, [M+H]+, ESI pos, Br isotopes.
단계 6: 에틸 2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00012
아세트산(10 ml) 중 에틸 2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)-2-[(6R)-6-플루오로-3-티옥소-2,5,6,7-테트라히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트의 용액(실시예 1, 단계 5)(1.46g, 2.88 mmol)을 10℃로 냉각시켰다. 과산화수소, 35%(1.12 g, 1.01 ml, 11.5 mmol, 4 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 과산화수소는 포화 아황산나트륨 용액을 첨가하여 파괴하였다. 약간의 물(모든 염을 용해시키기에 충분할 정도로만) 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 고체 탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 혼합물의 pH를 9로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.81 g, 58% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. m/z 475.0/477.0, [M+H]+, ESI pos, Br isotopes.
단계 7: 에틸 2-[4,7-디클로로-6-(4-모르폴리노페닐)인다졸-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00013
에틸 2-(6-브로모-4,7-디클로로-인다졸-2-일)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(실시예 1, 단계 6)(100 mg, 0.21 mmol), (4-모르폴리노페닐)보론산(130 mg, 0.63 mmol, 3 당량) 및 탄산세슘(205 mg, 0.63 mmol, 3 당량)을 톨루엔(3.0 ml)과 혼합하고, 초음파 처리하에서 혼합물을 통해 아르곤을 버블링함으로써 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(15 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 반농축된 탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 중 0% 내지 40% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 69% 수율)을 연갈색 무정형 고체로서 수득하였다. m/z 558.4, [M+H]+, ESI pos.
단계 8: 2-[4,7-디클로로-6-(4-모르폴리노페닐)인다졸-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00014
테트라히드로푸란(1.1 ml) 중 에틸 2-[4,7-디클로로-6-(4-모르폴리노페닐)인다졸-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(실시예 1, 단계 7)(40 mg, 0.071 mmol)의 용액에 LiOH 1 M(101 μl, 0.10 mmol, 1.5 당량) 및 물(400 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.1 ml)에 용해시켰다. 티아졸-2-아민(9 mg, 0.086 mmol, 1.2 당량), HATU(33 mg, 0.086 mmol, 1.2 당량) 및 후니그 염기(28 mg, 0.037 ml, 0.21 mmol, 3 당량)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 중 0% 내지 40% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 50% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. m/z 612.4, [M+H]+, ESI pos.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00015
    (I).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00016
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  7. 암의 치료 또는 예방을 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  8. 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 암의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  10. 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  11. 암의 치료 또는 예방 방법으로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법으로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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