JP2022537769A - がんの治療のためのｅｇｆｒ阻害剤 - Google Patents

がんの治療のためのｅｇｆｒ阻害剤 Download PDF

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ダニエル ルーハー，
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Abstract

本願は、６つの特定の複素環式化合物、それらを含む医薬組成物、及びそれらの医療上の使用に関する。これらの化合物は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤として記載されているため、がん、特に非小細胞肺がんの治療に有用である。(式)TIFF2022537769000013.tif45170【選択図】なし

Description

本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。
本発明は、下記から選択される新規な化合物を提供する。
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
又は薬学的に許容される塩。
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリには、４つの異なるメンバ、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くのヒトがんの種類、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者のサブセットでは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるものの、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、最も一般的な突然変異であるデルタ７４６～７５０によるエキソン１９欠失、及び最も高頻度な変異であるＬ８５８Ｒによるエキソン２１アミノ酸置換である（Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81）。
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤は、Ｔ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、その有効性はＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある。Ｃ７９７Ｓは、重要な共有結合を形成するシステイン残基である（Thress, K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)）。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍを標的とするＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要なメカニズムであることが、Ｗａｎｇによってさらに報告されている（Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こすさらなる変異（例えば、Ｌ７１８Ｑ）がＹａｎｇによって説明されている（Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310）。Ｌｕらは、ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性変異の標的化に関し総説において報告している（Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797Sresistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32）。
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
最近の研究は、アロステリック部位を意図的に標的とすることが変異選択的阻害剤につながる可能性があることを示唆している（Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132）。
がんの治療処置及び／又は予防処置に有用な、ＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ突然変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。
国際公開第ＷＯ２００９１５８３６９号には、ある特定の複素環式抗菌剤が記載されている。国際公開第ＷＯ２０１６１８３５３４号には、ＥＢＮＡ１阻害剤として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。国際公開第ＷＯ２０１１１２８２７９号には、ｍＧｌｕＲ５修飾物質として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。
「薬学的に許容される塩」との用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸（特に塩酸）等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステイン等の有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物の特に薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。
本発明の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
本発明の実施形態はまた、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容され得る塩、より特に本明細書に記載される化合物である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物が下記から選択される。
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド;
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド。
本発明の化合物を製造するためのプロセスも本発明の対象である。
酸を伴う対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、本発明の化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィによって単離できる。本発明の化合物を薬学的に許容される塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）ｎといった塩基性塩（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の塩は、塩酸塩、蟻酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
それらの調製が実施例に記載されていない限り、本発明の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。
本発明の化合物を官能基で誘導体化して、in vivoで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
本発明のある特定の実施形態は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための薬品を製造するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む、医薬組成物に関する。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための方法に関する。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療処置及び／又は予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者の治療処置及び／又は予防処置において薬品として使用するのための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検出キットｖ２．０で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療処置及び／又は予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
更に、本発明は、本発明の化合物の対応する重水素化形態の置換基を、適用可能な場合は全て含む。
さらに、本発明は、適用可能な場合、本発明の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、及び個々のジアステレオマとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書で開示されている方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。
一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体に対して行うことができる。
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか1つに従って製造された場合の、本明細書に記載の本発明の化合物である。
アッセイ手順
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ（Ｐｈｏｓｐｈｏ ＥＧＦＲ）ＴＭＬＲアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
Ｈ１９７５細胞株（ＣＲＬ－５９０８；ロット番号ＢＡ７０８０３）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナッサス）から得た。細胞を完全培地ＲＰＭＩ １６４０中の５％ＣＯ２で３７℃に、グルタミン０．３ｍｇ／ｍＬ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含有するフェノールレッドなしで、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１００９１－１４８）を補充して維持した。化合物を、グルタミン０．３ｍｇ／ｍＬ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するフェノールレッドを含まない、飢餓培地ＲＰＭＩ １６４０ Ｍｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ、１１８３５－０３０）中に希釈した。
プロトコル
細胞を、２４時間、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、７８４－０８０号；５０００細胞／ウェル）中において、８μＬの完全培地／ウェルを用いて培養した。次いで、飢餓培地中の化合物又はＤＭＳＯの第３因子希釈系列を含有する４μＬ／ウェルの３倍化合物溶液を細胞に加えた（最終ＤＭＳＯ ０．３３％）。３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％で１６時間後、細胞を、４μＬ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μＬを加えた。次いで、プレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６２０及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ（Ｐｈｏｓｐｈｏ ＥＧＦＲ）ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
プロトコル
プレートが、１２．５ｎＬの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μＬの増殖培地／ウェル中において、２０，０００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μＬ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し-80℃で一晩保存した。 翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μＬを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６の信号の正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
結果を表1に示す。
Figure 2022537769000002
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬 (例えば薬学的調製物の形態の)として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）などの内服投与が可能である。
しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、ハードゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、例えば使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
溶液及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
注射溶液のための適切なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤のための適切なアジュバントは、例として、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオール等である。
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、又は当該技術分野で知られている多くの他の担体及び賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。本発明の医薬製剤は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
本発明の化合物からなる医薬組成物の調製
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。
Figure 2022537769000003
製造手順
１．材料１、２、３、及び４を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。
以下の組成のカプセルを製造する。
Figure 2022537769000004
製造手順
１．材料１、２、及び３を適当なミキサーで３０分ほど混ぜる。
２．材料４と５を加えて３分ほど混ぜる。
３．適切なカプセルに充填する。
本発明の乳糖とコーンスターチの化合物は、まずミキサーで混合され、次にコミューン機で混合される。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて近似的に混合する。この混合物は、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
以下の組成の注射液を製造する。
Figure 2022537769000005
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
中間体の合成
置換インダゾール（ＩＩ）は既知であるか、既知の方法と類似の方法又は以下に説明する方法を使用して調製することができる。
６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の１－ブロモ－２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゼン（９．４１４ｇ）の溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却した。ＴＨＦ（２１．２ｍｌ）中のＬＤＡ ２ｍｏｌ／ｌを加え、混合物を－７５℃で２０分間撹拌した。Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８２ｇ）を滴下にて加え、１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中のＡｃＯＨ（１：１，１０ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温めた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の表題化合物（１１．３２３ｇ）を淡黄色の固体として得た。化合物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０．５ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．８６ｇ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。ヒドラジン水和物（３．８６ｇ）を加え、混合物を７０℃に７時間加温した。室温に冷却した後、水を加え、沈殿した固体を濾過により収集した。固体に少量のアセトニトリルを加え、２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．８４２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジフルオロベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃にて処理し、次いでＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップし、粗製の表題化合物が薄茶色の固体として得た。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ）をアルゴン下で１，４－ジオキサン（１９．６ｍｌ）及びヒドラジン水和物（１．１８ｇ）と合わせ一晩撹拌した。Ｈｕｎｉｇ塩基（２．５３ｇ）を加え、６０℃で１８時間、８０℃で３時間、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加後、固体が沈殿した。得られた固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して、表題化合物（７９５ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃にて処理し、次いでＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップし、粗製の表題化合物が薄茶色の固体として得た。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール
粗４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１１．７５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（３．８３ｇ）を加えた後、混合物を室温で４２時間撹拌した。温度を７０℃に上げ、混合物を３６時間撹拌した。温度を９０℃に上げ、混合物を７日間撹拌した。ヒドラジン水和物（１５．３ｇ）を加えた後、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し３０分間攪拌した。粘着性の固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、わずかに不純な表題化合物（６．８８ｇ）を薄茶色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
一般的な方法Ａ：インダゾールのアルキル化
インダゾール（ＩＩ、１当量）、メチル２－ブロモアセテート（２当量）およびＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（溶液を生成するための少量）の混合物を、反応が完了するまで（通常は５～４８時間）１００℃に加熱する。室温まで冷却した後、氷を加え、沈殿した固体を濾過により収集し、水で洗浄する。所望の位置異性体の精製は、クロマトグラフィによって、あるいは特定の場合には、ＥｔＯＨ、アセトニトリル、又はジクロロメタンなどの溶媒からの再結晶化によって、達成することができる。
一般的な方法Ａを用いて以下の中間体（ＩＩＩ）を調製した。
Figure 2022537769000006
実施例５
Figure 2022537769000007
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ、４Ｒ）－２－（３－エトキシ－２－（４－フルオロ－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（３．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．５５当量）の溶液を、氷浴で冷却した。カルボニルジイミダゾール（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を３時間撹拌して溶液Ａを得た。テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のＬＤＡ ２ｍｏｌ／ｌ（７．７ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ、１．５５当量）を５分以内に滴下した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを５分以内で滴下にて加えた。混合物を冷却浴中で一晩室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して、粗製の表題化合物（定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ｍ／ｚ ５１６．０／５１８．０，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
ジオキサン（１７ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｍ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ、４Ｒ）－２－（３－エトキシ－２－（４－フルオロ－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートの溶液（実施例５、工程１）（５．１４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（１．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．３３当量）及びエタノール（１０ｍｌ）中のＨＣｌ １Ｍを加え、室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥して、粗製の表題化合物（定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ ４５７．１／４５９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程３：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
酢酸（１２ｍｌ）中のエチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（実施例５、ステップ２）（４．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を１０℃に冷却した。過酸化水素、３５％（３．８７ｇ、３．４９ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ、４当量）を滴下にて加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加えることにより、過剰の過酸化水素を破壊した。いくらかの（全ての塩の溶解に十分な程度の）水及び酢酸エチルを加えた後、固体炭酸ナトリウムを注意深く加えることにより、混合物をｐＨ９にした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、３８％収率）を薄茶色の泡状物として得た。ｍ／ｚ ４２５．１／４２７．０，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ， Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程４：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（実施例５、工程３）（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）及び炭酸セシウム（６２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）をトルエン（８．５ｍｌ）と混合し、超音波処理下で混合物をアルゴンバブリングすることにより脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を密閉管内で１１０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、半濃縮炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０％～１０％メタノール）で精製し、表題化合物（２８２ｍｇ，８５％）を淡黄色の無定形固体として得た。ｍ／ｚ ５２６．３，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のエチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（実施例５、工程４）（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ １Ｍ（０．８０ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し乾燥させた。残留物をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．３ｍｌ）に溶解した。チアゾール－２－アミン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨｕｎｉｇ塩基（２０７ｍｇ、０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）の添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）で精製し、表題化合物（１５８ｍｇ，５１％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ ５８０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１０
Figure 2022537769000008
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例５、工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理し、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、溶液Ａにて－７８℃で処理した。室温で一晩撹拌し、実施例５、工程１と同様にワークアップした後、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、ジオキサン中のＨＣｌを使用して脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させて、粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程４：エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中の（４－モルホリノフェニル）ボロン酸で処理して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例５、工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ）［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びＨｕｎｉｇ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．４（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例１１
Figure 2022537769000009
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例５、工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理し、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、溶液Ａにて－７８℃で処理した。室温で一晩撹拌し、実施例５、工程１と同様にワークアップした後、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、ジオキサン中のＨＣｌを使用して脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させて、粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程４：エチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
実施例５、工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中の（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例５、工程５と同様に、エチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートを、最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びＨｕｎｉｇ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４
Figure 2022537769000010
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例５、工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理し、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、溶液Ａにて－７８℃で処理した。室温で一晩撹拌し、実施例５、工程１と同様にワークアップした後、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、ジオキサン中のＨＣｌを使用して脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させて、粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートをＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程４：エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中の（４－モルホリノフェニル）ボロン酸で処理して、表題化合物を薄茶色の粘性物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例５、工程５と同様に、エチル２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びＨｕｎｉｇ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７
Figure 2022537769000011
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１０、工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中の（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例５、工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ）［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びＨｕｎｉｇ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．４（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例１９
Figure 2022537769000012
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例５、工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理し、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、溶液Ａにて－７８℃で処理した。室温で９０分間撹拌し、実施例５、工程１と同様にワークアップした後、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４ーフルオロピロリジン－１－カルボキシレートを、ジオキサン中のＨＣｌを使用して脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させて、粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）。
工程４：エチル２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例５、工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中の（４－モルホリノフェニル）ボロン酸と反応させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例５、工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ）［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びＨｕｎｉｇ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．４（［Ｍ－Ｈ］－）。

Claims (12)

  1. 以下から選択される化合物：
    ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    又は薬学的に許容される塩。
  2. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４，７－ジクロロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
    ２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－モルホリン－４－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド。
  3. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 請求項１又は２に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、薬学的組成物。
  5. がんの治療又は予防に使用するための、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. 非小細胞肺がんの治療又は予防に使用するための、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. がんを治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩の使用。
  8. 非小細胞肺がんを治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩の使用。
  9. がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
  10. 非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
  11. がんを治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  12. 非小細胞肺がんを治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む、方法。
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