KR20220020821A - 이중 glp1/2 아고니스트의 약학적 비경구 조성물 - Google Patents

이중 glp1/2 아고니스트의 약학적 비경구 조성물 Download PDF

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KR20220020821A
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리세 기에흠
알리스테어 빈센트 고르돈 에드와르스
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질랜드 파마 에이/에스
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Abstract

본 발명은 인간 개체에서 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 비경구 투여용 등장성 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

이중 GLP1/2 아고니스트의 약학적 비경구 조성물
본 출원은 2019년 6월 14일에 제출된 EP 특허출원 제19180233.9호에 기초한 우선권을 주장한다. 상기 출원은 참조에 의해 그 전체가 명확하게 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 인간 개체에서 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 출원은 비경구 투여를 위한 등장성 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 특히 안정하고, 유리한 보관 수명을 갖는다.
펩티드는 제약 산업의 중요한 세그먼트이다. 원료 의약품(API)의 생산에서 엄청난 발전이 있었으나, 펩티드-기반 의약품의 생산은 여전히 중대한 난제(challenge)이다. 펩티드 제형 개발과 연관된 난제는 종종 간과되거나 또는 방치된다.
일반적으로, 펩티드는 50개 미만의 아미노산 잔기의 폴리펩티드로 정의되고 종종 구성된 3차 구조 또는 구형(globular) 구조가 결여된다. 일부는 2차 구조를 취하나, 이는 한정되는 경향이 있고, 예를 들면, α-나선의 단일 회전(turn)으로 한정되는 경향이 있다. 그들의 보다 작은 크기는 더 큰 단백질보다 생물학적 장벽을 통과하여 그들을 전달하는 것을 더 용이하게 하나, 그들의 제형은 문제일 수 있다.
펩티드와 관련된 제형 난제 중 일부는 구체적으로: 화학적 불안정성; 복수의 구조(conformer); 자가-회합(self-associate) 경향; 및 복잡한 물리적 불안정성, 예를 들면, 겔 형성, 아밀로이드 형성 및/또는 침강을 포함한다.
가장 일반적인 난제는 탈아미드화 및 산화와 같은 분해 메카니즘을 통한 펩티드 및 단백질의 화학적 분해이다. 주어진 펩티드의 아미노산 서열이 탈아미드화 및/또는 산화 반응에 의해 영향을 받는 정도를 정의한다. 특정한 잔기, 예를 들면, Met 잔기들의 산화 속도는 용매 노출의 정도와 상관된다. 펩티드는 반응성 작용기를 격리시킬 수 있는 구형 구조를 갖지 않기 때문에, 펩티드의 거의 모든 잔기들의 곁사슬은 용매에 완전히 노출되어, 반응성 산소 종과의 최대 접촉을 가능하게 한다. 탈아미드화는 아미노산 잔기, 예를 들면, Asn 및 Gln의 아미드 곁사슬의 가수분해를 포함한다. 또한, 펩티드 사슬 유연성의 높은 수준이 보다 복잡한 단백질에 비해, 높은 속도의 탈아미드화를 초래한다. 그러나, 탈아미드화 후 아미노산의 속성, 예를 들면, Asn 다음의 아미노산도 탈아미드화 속도에 영향을 미친다는 것에 유의하는 것이 중요하다. 펩티드의 입체적 체적(steric bulk)의 부재 및 Asn 곁사슬에 수소결합을 형성하는 능력이 반응을 가속시킬 수 있다. 일반적으로, Asn-Gly, Asn-Ala, Asn-Ser 및 Asn-Asp 아미노산 조합은 과학자들이 안정한 약학적 조성물을 확보하기 위해 고려하고 테스트해야 하는 반응 속도를 보인다. 탈아미드화를 포함한, 가수분해 반응에 대한 가장 큰 제어는 안정하고 신뢰가능한 pH 및 완충제 시스템(buffer system)에 의해 발휘된다. 그러나, 그러한 안정하고 신뢰가능한 pH 및 완충제 시스템은 조성물에 첨가된 추가적인 부형제에 의해 영향을 받을 것이다.
투여 동안 편안함을 위해, 다수의 투여 제형, 예를 들면, 비경구 용액, 점안(ophthalmic) 용액, 및 비강 용액은 주사 부위에서 체액과 "등장성(isotonic)"이어야 한다. 제형이 고장성이거나 저장성인 경우 투여 부위에서 통증 및 자극이 일어날 수 있다. 또한, 등장성 조성물은 주사 부위에서 삼투압 충격을 방지한다. 각 펩티드의 자체적인 장성(tonicity)이 등장성 비경구 약학적 조성물 중 펩티드의 총 농도에 의존적인 전체 장성 및 장성을 달성하기 위해 조성물에 공급되어야 하는 등장화제(tonicity agent)의 수준에 영향을 미친다. 장성은 '유효 오스몰 농도(effective osmolality)'이고, 용질의 농도의 합과 동일하고, 이는 막을 관통하여 삼투압을 발휘하는 능력을 갖는다. 생물계(biologic system)는 유사한 삼투압, 즉, 동등한 개수의 용해된 종을 갖는 용액과 양립될 수 있고, 이는 따라서 비경구로 투여되는 의약품을 위해 요구된다. 예를 들면, 적혈구, 혈장, 및 0.9% 염화나트륨 용액은 단위 부피당 거의 동일한 개수의 용질 입자를 포함하고, 등삼투성(iso-osmotic) 및 등장성으로 지칭된다. 용액이 동일한 개수의 용해된 종을 포함하지 않는 경우, 즉, 그들이 더 많거나(고장성) 또는 더 적은(저장성) 경우, 그들을 허용가능한 범위로 만들기 위해 용액의 조성을 변경시키는 것이 필요할 수 있다. 다양한 비-이온성 및 이온성 등장화제가 존재한다. 비-이온성 등장화제는 덱스트로오스, 프로필렌 글리콜, 글리세릴, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨, 및 소르비톨로부터 선택될 수 있다. 이온성 등장화제는 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물, 예를 들면, CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, 또는 Na2SO4를 포함할 수 있다.
저장성(hypotonicity) 및 고장성(hypertonicity)은 제형 중 부형제 및 그의 양의 특정한 선택에 의해 해소될 수 있다. 예를 들면, 제형 과학자는 의약품의 최상의 가능한 화학적 또는 물리적 안정성, 및 사용 유효 수명(in-use shelf life), 및 기타 원하는 특성을 달성하기 위해 제형의 일부 성분들의 농도를 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다.
활성 성분 용해도(가용화제) 및/또는 안정성(완충제, 항산화제, 킬레이팅제, 동결보호제(cryoprotectant) 및 동결건조보호제(lyoprotectant))을 증가시키거나 유지하기 위해 비경구 제형에 부형제가 첨가된다. 다수의 경우에, 부형제는 안전성을 보장하고(항미생물 보존제), 주사시 통증 및 자극을 최소화하고(등장화제), 약물 전달을 연장하기 위해(폴리머) 위해 비경구 제형에서 중요하다. 이들은 모두 부형제와 의약품 간의 양성적인(positive) 상승적인 상호작용의 예이다. 그러나, 조성물에 첨가된 부형제가 펩티드 용해도, 활성, 및/또는 화학적/물리적 안정성의 상실, 증가된 자가-응집(self-aggregation) 또는 섬유화(fibrillation)와 같은 부정적 효과를 생성할 가능성을 갖고, 이는 의약품을 투여하기에 안전하지 않게 할 수 있다.
따라서, 제형 과학자는 비경구 제형 중 부형제와 약물 간의 상승적 및 길항적 상호작용을 포함한 모든 상호작용을 고려하여, 약학적 조성물 중 모든 성분들을 조사하고 최적화해야 한다.
본 발명은, 화합물 및 그의 용도를 상세하게 기술하는 WO2018104561에 개시된 선택된 펩티드(예를 들면, WO2018104561의 화합물 18)의 비경구 투여를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. WO2018104561의 실시예 4는 개시하는 화합물의 테스트 제형을 제공하나, 비경구 약학적 조성물을 제공하지 않는다(예를 들면, 어느 것도 등장화제를 포함하지 않음).
WO2016066818은 GLP-1 아고니스트, GLP-2 아고니스트 및 이들의 조합, 및 기타 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트(dual agonist)를 개시하고, 개시된 GLP1/2-이중 아고니스트의 비경구 투여를 위해 적합할 수 있는 3% 만니톨 및 0.6% L-His을 포함하는 PBS 완충액을 포함하는 제형을 개시한다.
WO2013164484는 GLP-2 유사체를 개시하고, 독립적으로 일련의 등장화제(즉, 등장성 유도제(isotonicity maker)) 및 적합한 pH 완충제, 및 이러한 화합물을 위해 적합한 것으로 간주되는 pH 범위를 열거한다.
이 문헌들 중 어느 것도 놀라울 정도로 안정한, 본 발명에 따른 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물을 개시하지 않는다.
본 출원은 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 화학적으로 안정한 비경구 약학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 출원은 인간 개체로의 비경구 투여에 적합한, 일반식 A를 포함하는, 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 등장성 약학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 화학적으로 안정한 비경구 약학적 조성물로서, 하기 일반식 A를 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 약 1 mg/mL 포함하고:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H, Y 또는 Q이며, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 곁사슬이 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고, 상기 곁사슬은: K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu), K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3); K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3); K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu); K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK); K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3); K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3); K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3); K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3); K([헥사데카노일]-βAla-; K([헥사데카노일]-이소Glu); 또는 K(옥타데카노일)로 구성된 목록으로부터 선택되며, 상기 조성물은 약 20-200 mM 완충제 성분; 및 약 1-360 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 150-250 mM의 1종 이상의 등장화제를 더 포함하고, 상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 또는 비-이온성 등장화제이고, 상기 이온성 등장화제는 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물로부터 선택되고, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 조성물은 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2의 pH를 갖는 것인 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 구체적이고 특정한 등장성 비경구 조성물이 발명의 설명에서 상세하게 기재되고 번호가 부가된 비-한정적 양태가 상기 발명의 설명에 포함된다.
본 명세서에 개시된 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 시점 Y에서의 화학적 안정성은 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 상대적 순도 XY 로 표현될 수 있고 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X'을 측정하고, 이를 0일차(0일) GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X0로 정규화시키는 것에 의해 결정되고, 상기 절대적 순도는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 해당하는 피크의 순도를 확인하는 것에 의해 주어진 시점 Y에서 HPLC에 의해 결정된다.
놀랍게도, 비-이온성 등장화제로서 만니톨을 포함하는, 비경구 약학적 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성이, 완충제 L-히스티딘과 조합된 경우, 다른 등장화제, 예를 들면, 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 만니톨을 포함하는 약학적 조성물에 비해 안정하고 높은 화학적 안정성을 갖는다는 것이 발견되었다.
놀랍게도, NaCl과 같은 이온성 등장화제를 포함하는, 비경구 약학적 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성이 적어도, 등장화제를 포함하지 않는 약학적 조성물만큼 우수한(즉, 그와 유사한) 화학적 안정성을 갖고, 다른 등장화제, 예를 들면, 수크로오스, 덱스트로오스, 및 글리세롤을 포함하는 조성물보다 더 높은 정규화된(normalized) 안정성을 갖는다는 것이 발견되었다.
본 발명의 일부 양태에서, 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는, 화학적으로 안정한 비경구 조성물로서, 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하고:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H, Y, 또는 Q이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 곁사슬이 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며, 상기 곁사슬은 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이고, 상기 조성물은 약 20-200 mM의 완충제 성분; 및 약 1-360 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 150-250 mM의 1종 이상의 등장화제를 더 포함하고, 상기 1종 이상의 등장화제는 D-만니톨과 같은 만니톨인 비-이온성 등장화제이고, 상기 조성물은 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2의 pH를 갖는 것인 조성물이 제공된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 등장성 비경구 약학적 조성물로서:
a. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트; 및
b. 약 1 mM 내지 약 200 mM의 완충제 성분; 및
c. 약 1 mM 내지 약 500 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 50 mM 내지 약 450 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고,
상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제 또는 비-이온성 등장화제를 포함하거나, 또는 이온성 등장화제 또는 비-이온성 등장화제이고, 바람직하게는 이온성 등장화제 또는 비-이온성 등장화제이고, 상기 이온성 등장화제는 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고,
상기 조성물은 용매를 더 포함하고,
상기 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2의 pH, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0의 pH를 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 적어도 약 1 mg/ml의 하기 일반식 A를 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는, 화학적으로 안정한 비경구 조성물로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7는 T 또는 S이며; X28는 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H, Y 또는 Q이며 X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고, [Ψ]는 곁사슬이 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며, 상기 곁사슬은 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-isoGlu)]이고, 상기 조성물은 약 20-200 mM 완충제 성분 및 약 1-360 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 150-250 mM의 1종 이상의 등장화제를 더 포함하고, 상기 1종 이상의 등장화제는 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물로 구성된 군으로부터 선택된 이온성 등장화제이며, 상기 조성물은 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2의 pH를 갖는 것인 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 적어도 약 1 mg/ml의 하기 일반식 A를 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는, 화학적으로 안정한 비경구 조성물로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7는 T 또는 S이며; X28는 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H, Y 또는 Q이며 X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고, [Ψ]는 곁사슬이 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며, 상기 곁사슬은 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이고, 상기 조성물은 약 20-200 mM 완충제 성분 및 약 1-360 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 150-250 mM의 1종 이상의 등장화제를 더 포함하고, 상기 1종 이상의 등장화제는 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4로 구성된 군으로부터 선택되거나, 바람직하게는 NaCl 또는 KCl인 이온성 등장화제이며, 상기 조성물은 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2의 pH를 갖는 것인 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 주어진 시점에 HPLC에 의해 측정되고, 100%로 설정된, 시점 0에서 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 피크(즉, 주요 피크)의 절대적 순도로 정규화된, GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 피크(즉, 주요 피크)의 상대적 순도로 표현된다. 따라서, 시점 0에서, 본 발명의 상기 등장성 비경구 약학적 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 100%이다.
놀랍게도, 본 발명의 양태에서 개시된 바와 같이, 상기 1종 이상의 등장화제가 염 및/또는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨인 것인 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 완충제 L-히스티딘과 조합된, 다른 등장화제, 예를 들면, 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 만니톨을 포함하는 약학적 조성물에 비해 안정하고 높은 화학적 안정성을 갖는다는 것이 발견되었다.
놀랍게도, 본 발명의 양태에서 개시된 바와 같이, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이 등장화제로 선택된 것인 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 완충제 L-히스티딘과 조합된 경우, 다른 등장화제, 예를 들면, 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 만니톨을 포함하는 약학적 조성물에 비해 안정하고 높은 화학적 안정성을 갖는다는 것이 발견되었다.
놀랍게도, 염, 예를 들면, NaCl을 등장화제로 포함하는, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 등장화제를 포함하지 않는 약학적 조성물만큼 적어도 우수하고 (즉, 그와 유사하고), 기타 등장화제, 예를 들면, 수크로오스, 덱스트로오스, 및 글리세롤을 포함하는 조성물보다 더 높은 정규화된 안정성을 갖는다는 것이 발견되었다.
화합물
일부 양태에서, 상기 일반식 A를 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 하기 일반식 B를 갖고:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28는 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고,
[Ψ]는 곁사슬이 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며, 상기 곁사슬은 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는: H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열번호 1)이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는: Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 양태에서, 상기 CPD1OH의 약학적으로 허용가능한 염은 염화물(chloride) 염이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 양태에서, 상기 CPD1NH2의 약학적으로 허용가능한 염은 염화물 염이다.
바람직한 양태에서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 그의 염화물 염이다.
표 1- 하나 이상의 본 발명의 비경구 조성물에 포함된 선택된 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트
서열번호 CPD CPD 형태 화합물
1 1 1OH Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
1 1 1NH2 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
따라서, 약어 CPD1은 서열번호 1을 포함하는 화합물의 임의의 형태를 의미하나, CPD1OH는 서열번호 1을 포함하는 화합물로서, 상기 화합물은 그의 -OH 형태(유리 산)인 것인 화합물만을 개시한다. CPD1 NH 2 형태는 상기 화합물- NH 2 형태(아미드화 형태)를 의미한다. CPD1OH 및 CPD1 NH 2 는 산제(powder) 제형으로 약물 물질을 제공하기 위해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
표 2- 본 발명의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 포함된 아미노산 서열
서열번호 서열 변수
1 H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD 없음
2 (식 A) H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD X5는 T 또는 S이고; X7는 T 또는 S이며; X28는 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H, Y 또는 Q임
3 (식 B) H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD X5는 T, S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S임
장성 및 등장화제
일부 양태에서, 상기 식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 등장성이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 300±120 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 290±70 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 280 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 290 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg이다.
일부 양태에서, 상기 서열번호 1을 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 등장성이다.
일부 양태에서, 본 발명의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 비-이온성 등장화제이고, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제이고, 예를 들면, 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물이다. 일부 양태에서, 상기 이온성 등장화제는 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl 또는 Na2SO4로 구성된 목록으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제이고, 이는 염, 예를 들면, NaCl이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제이고, 이는 염, 예를 들면, KCl이다.
일부 양태에서, 상기 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제와 비-이온성 등장화제의 혼합물이고, 예를 들면, 염과 만니톨, 예를 들면, D-만니톨의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장화제는 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장화제는 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨로 구성된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장화제는 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 360 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 300 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 250 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 210 mM 내지 약 240 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 210 mM 내지 약 230 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 360 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 300 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 250 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 230 mM의 최종 농도로 존재한다.
바람직한 양태에서, 만니톨은 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도로 존재한다. 바람직하게는, 만니톨은 D-만니톨이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 50 mM 내지 약 450 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 50 mM 내지 약 250 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 200 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 200 mM 내지 약 250 mM의 최종 농도로 존재한다.
바람직한 양태에서, NaCl 또는 KCl은 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 80 mM, 115 mM, 140 mM, 200 mM 또는 400 mM의 최종 농도로 존재한다.
바람직한 양태에서, NaCl 또는 KCl은 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 115 mM의 최종 농도로 존재한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장화제는 NaCl 또는 KCl을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장화제는 NaCl 또는 KCl로 구성된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장화제는 NaCl 또는 KCl이다.
완충제
일부 양태에서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, 시트레이트 완충제, 또는 트리스(tris) 완충제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, 시트레이트 완충제, 또는 트리스(tris) 완충제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 또는 트리스 완충제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 트리스 완충제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 소듐 포스페이트 완충제이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 소듐 포스페이트 완충제, 예를 들면, Na2HPO4이다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 1 mM 내지 약 200 mM, 예를 들면, 약 15 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 15 mM 내지 약 25 mM의 최종 농도로 존재한다. 상기 최종 농도는 약 2 mM 내지 약 190 mM, 약 3 mM 내지 약 180 mM, 약 4 mM 내지 약 170 mM, 약 5 mM 내지 약 160 mM, 약 6 mM 내지 약 150mM, 약 7 mM 내지 약 140 mM, 약 8 mM 내지 약 140 mM, 약 9 mM 내지 약 130 mM, 약 10 mM 내지 약 120 mM, 약 11 mM 내지 약 100 mM, 약 12 mM 내지 약 80 mM, 약 13 mM 내지 약 60 mM, 약 14 mM 내지 약 40 mM, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 약 16 mM 내지 약 27 mM, 약 17 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 18 mM 내지 약 23 mM일 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 100 mM의 최종 농도로 존재한다.
바람직한 양태에서, 상기 포스페이트 완충제는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도로 존재한다.
바람직하게는, 상기 포스페이트 완충제는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 보다 바람직하게는, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 가장 바람직하게는, 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
바람직한 양태에서, 상기 완충제는 포스페이트 완충제, 바람직하게는, 소듐 포스페이트 완충제, 보다 바람직하게는, 디소듐 포스페이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트 또는 이들의 조합이다.
일 양태에서, 디소듐 포스페이트는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 15 mM 내지 약 19 mM, 바람직하게는, 약 18 mM 내지 약 19 mM의 최종 농도로 존재한다.
일 양태에서, 소듐 디히드로겐 포스페이트는 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 1 mM 내지 약 3 mM, 바람직하게는, 약 1 mM 내지 약 2 mM의 최종 농도로 존재한다.
일 양태에서, 상기 디소듐 포스페이트 및 소듐 디히드로겐 포스페이트 완충제 성분들은 합쳐서 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 보다 바람직하게는, 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도이다.
가장 바람직한 양태에서, 상기 디소듐 포스페이트 및 소듐 디히드로겐 포스페이트 완충제 성분들은 합쳐서 약 20 mM의 최종 농도이다.
일부 양태에서, 상기 완충제는 히스티딘 완충제가 아니고, 및/또는 히스티딘, 예를 들면, L-히스티딘을 포함하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 8.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 8.2이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 6.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 7.5 내지 또는 약 pH 8.2이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 7.6 내지 또는 약 pH 8.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 7.6 내지 또는 약 pH 7.7이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 7.6이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다. 일부 양태에서, 상기 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는, 약 pH 7.0이다
바람직한 양태에서, 상기 pH는 약 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH이며, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1의 염이며, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1의 클로라이드 염이며, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2이며, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는, 약 pH 8.0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 하기 열거된 성분들을 포함한다:
Figure pct00001
상기 CPD1은 CPD1의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 하기 열거된 성분들을 포함한다:
Figure pct00002
상기 CPD1은 CPD1의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화합물의 농도
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 적어도 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 적어도 약 1 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 적어도 약 2 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A로 구성된다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A로 구성된다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A로 구성된다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B로 구성된다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B로 구성된다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B로 구성된다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH이다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH이다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH이다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2이다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2이다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함한다.
보존제
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 보존제를 포함하지 않는다.
일부 양태에서, 등장성 비경구 약학적 조성물은 보존제를 포함한다.
적응증
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 장 손상 및 기능 장애의 예방 또는 치료, 체중 조절, 및 대사 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 흡수장애(malabsorption), 궤양(예를 들면, 소화성 궤양(peptic ulcers), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 약물-유도 궤양, 및 감염 또는 기타 병원체 관련 궤양), 단장 증후군(short-bowel syndrome), 맹낭 증후군(cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 과민성 장 증후군(IBS), 낭염(pouchitis), 셀리악 스프루(celiac sprue) (예를 들면, 글루텐 유발 장질환(gluten induced enteropathy) 또는 셀리악병(celiac disease)으로부터 발생), 열대성 스프루(tropical sprue), 저감마글로불린성 스프루(hypogammaglobulinemic sprue), 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발된 점막염, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발된 설사, 저등급 염증(low grade inflammation), 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염(necrotising enterocolitis), 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis), 간염, 지방간 질환(fatty liver disease) (비경구 영양 연관 장 위축(parental nutrition associated gut atrophy), PNALD (Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease), NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) 및 NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) 포함), 또는 췌장염 또는 GVHD(graft versus host disease)과 같은 염증성 질환의 위장관 부작용의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비만, 병적 비만(morbid obesity), 비만-연관 담낭 질환, 비만-유발 수면 무호흡증, 당 조절 부전(inadequate glucose control), 당 내성(glucose tolerance), 이상지질혈증 (예를 들면, 증가된 LDL 수준 또는 감소된 HDL/LDL 비), 당뇨병 (예를 들면, 타입 2 당뇨병, 임신성 당뇨병), 당뇨병전증(pre-diabetes), 대사 증후군 또는 고혈압의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 필요로 하는 개체에서 장 질량(intestinal mass) 증가, 장 기능(특히, 장 장벽 기능) 개선, 장 혈류(intestinal blood flow) 증가, 장 손상 또는 기능장애의 회복으로 구성된 군으로부터 선택된 생물학적 효과를 촉진하기 위해 인간 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 GVHD에 의해 유발되거나 그와 연관된 장 기능장애 또는 손상의 예방 또는 치료, 및 GVHD에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 설사와 같은 부작용의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비만, 병적 비만, 비만-연관 담낭 질환, 및 비만-유발 수면 무호흡증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 당 내성 및/또는 당 조절의 개선을 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 순환 트리글리세리드 또는 LDL 수준을 저하시킬 수 있는, 순환 콜레스테롤 수준의 조절(예를 들면, 개선), 및 HDL/LDL 비의 증가를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
투여
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 조성물이다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 시린지, 선택적으로, 펜-형 시린지(pen-like syringe)에 의해 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 수행되는 비경구 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 환자로의 s.c. 또는 i.v. 주사에 적합하다.
일부 양태에서, 본 발명의 등장성 약학적 비경구 조성물은 단일 용량 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 보존제를 포함하는, 본 발명의 등장성 약학적 비경구 조성물은 복수 용량 투여(multi dose administration)에 적합하다.
기능적 특성
본 섹션에서 하기에서 언급되는 모든 화학적 안정성은 ASSAY III 또는 기타 동등한 방법에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정되고 결정될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 3일차(D3)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 3일차(D3)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 99% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 3일차(D3)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 99%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 7일차(D7)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 99%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 7일차(D7)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 98% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 7일차(D7)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 98%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 7일차(D7)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 97.5%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 14일차(D14)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 98%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 14일차(D14)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 97% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 14일차(D14)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 96%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 14일차(D14)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 96.5%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 24일차(D24)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 97%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 24일차(D24)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 96% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 24일차(D24)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 96%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 24일차(D24)에 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 95.5%의 화학적 안정성을 초래한다.
어떠한 양태에서도, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 24일차(D24) 94.5% 미만의 화학적 안정성을 초래하지 않는다. 어떠한 양태에서도, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 24일차(D24) 60% 미만의 화학적 안정성을 초래하지 않는다. 어떠한 양태에서도, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 24일차(D24) 50% 미만의 화학적 안정성을 초래하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1개월차(M1) 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1개월차(M1) 약 99% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1개월차(M1) 약 99%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 2개월차(M2) 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 2개월차(M2) 약 99% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 2개월차(M2) 약 99%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 3개월차(M3) 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 3개월차(M3) 약 98% 또는 99% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 3개월차(M3) 약 98% 또는 99%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 4개월차(M4) 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 4개월차(M4) 약 99% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 4개월차(M4) 약 99%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 6개월차(M6) 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 6개월차(M6) 약 94%, 또는 96%, 또는 그 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 6개월차(M6) 약 94%, 또는 96%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 9개월차(M9) 약 100%의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 9개월차(M9) 약 94% 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 9개월차(M9) 약 94%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 12개월차(M12) 약 97% 또는 98% 또는 그 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 12개월차(M12) 약 91% 또는 94% 또는 그 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 12개월차(M12) 약 91% 또는 94%의 화학적 안정성을 초래한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 24개월차(M24) 약 98% 또는 98% 또는 그 이상의 화학적 안정성을 초래한다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 24개월차(M24) 약 98% 또는 99%의 화학적 안정성을 초래한다. 상기 화학적 안정성은 약 5℃ 또는 약 25℃, 바람직하게는 5℃의 보관 온도에서일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 화학적 안정성은 12개월차에 약 91% 이상이다. 바람직하게는, 상기 화학적 안정성은 약 5℃의 보관 온도에서 12개월차에 약 97% 또는 98%이다.
바람직한 양태에서, 상기 화학적 안정성은 12개월차에 약 91% 이상이다. 바람직하게는, 상기 화학적 안정성은 약 25℃의 보관 온도에서 12개월차에 약 91% 또는 94%이다.
바람직한 양태에서, 상기 화학적 안정성은 24개월차에 약 98% 이상이다. 바람직하게는, 상기 화학적 안정성은 약 5℃의 보관 온도에서 24개월차에 약 98% 또는 99%이다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 등장성 약학적 비경구 조성물은 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이종 아고니스트, 예를 들면, CPD1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 주로 그의 삼량체(trimer) 형태가 되게 한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 등장성 약학적 비경구 조성물은 우수한 또는 개선된 안정성을 갖는다. 안정성은 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 등장화제를 포함하지 않는 동등한(equivalent) 조성물에 비해 개선될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 등장성 약학적 비경구 조성물은 우수한 또는 개선된 화학적 안정성을 갖는다. 화학적 안정성은 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 등장화제를 포함하지 않는 동등한 조성물에 비해 개선될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 등장성 약학적 비경구 조성물은 우수한 또는 개선된 상대적 순도를 갖는다. 상대적 순도는 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 등장화제를 포함하지 않는 동등한 조성물에 비해 개선될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 등장성 약학적 비경구 조성물은 물리적 안정성을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 약학적 조성물의 안정성, 화학적 안정성, 상대적 순도 및/또는 물리적 안정성을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 조성물에 본 명세서에 기재된 등장화제로서, 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 등장화제를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 상기 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 완충제 성분을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 pH 조절제 및/또는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 조성물의 안정성, 화학적 안정성, 상대적 순도 및/또는 물리적 안정성을 개선하기 위한, 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 등장화제의 용도를 제공한다. 상기 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 완충제 성분을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 pH 조절제 및/또는 용매를 포함할 수 있다.
상기 개선은 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 등장화제를 포함하지 않는 조성물 대비 상대적인 것일 수 있다.
생물학적 활성
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 펩티드는 특허 출원 WO2018104561에 이전에 기재된 식 A 및 서열번호 1에 따른 펩티드이고, 상기 출원은 화합물, 그의 제조, 및 정제 및 생물학적 활성을 기재한다(표 5, WO2018104561). WO2018104561의 실시예 2는 GLP-1 및 GLP-2 수용체에 대한 인 비트로 효능(potency)에 대한 데이터를 포함하고, 실시예 3 및 4는 화합물의 용해도 및 안정성에 관한 것이다.
이중 아고니스트의 합성
본 발명의 이중 아고니스트를 고상(solid-phase) 또는 액상 펩티드 합성 방법에 의해 합성하는 것이 바람직하다. 이 경우, WO 98/11125, 및 특히, Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition), 및 그에 포함된 실시예를 참조할 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 이중 아고니스트는 예를 들면, 하기를 포함하는 방법을 포함한, 다수의 방법에 의해 합성되거나 또는 제조될 수 있다:
(a) 고상 또는 액상 펩티드 합성 방법에 의해 상기 이중 아고니스트를 합성하고, 그에 의해 수득된 합성된 이중 아고니스트를 회수하는 단계; 또는 (b) 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산 구조체로부터 전구체 펩티드 서열을 발현시키고, 발현된 산물을 회수하고, 및 전구체 펩티드를 변형시켜 본 발명의 화합물을 수득하는 단계.
전구체 펩티드는 하나 이상의 비-단백질형성(non-proteinogenic) 아미노산, 예를 들면, Aib, Orn, Dap, 또는 Dab의 도입, 알부민 결합 모이어티의 도입, 또는 적절한 말단기, -OH 또는 -NH2, 등의 도입에 의해 변형될 수 있다.
발현은 일반적으로 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산으로부터 수행되고, 이는 그러한 핵산을 포함하는 세포에서 또는 무세포 발현 시스템에서 수행될 수 있다.
화학적 안정성
본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 우수한 또는 개선된 화학적 안정성을 제공한다.
본 명세서에 개시된 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 시점 Y 화학적 안정성은 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 상대적 순도 XY로 표현될 수 있고 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X'를 측정하고 이를 0일차(0일) GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X0로 정규화시키는 것에 의해 결정되고, 상기 절대적 순도는 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 상응하는 피크의 순도를 확인하는 것에 의해 주어진 시점 Y에 HPLC에 의해 결정된다.
따라서, 0일차 (0일)에, 절대적 순도 X'은 절대적 순도 X0와 동일하고, 따라서, 테스트된 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 상대적 순도 XY= 100%로 표현되고, 식 중에서, Y= 0일이다.
상대적 순도는 하기와 같이 계산될 수 있다:
X Y = (X'/X 0 )*100
식 중에서, X는 주어진 시점 Y에서 상대적 순도이고, X0는 0일차 절대적 순도이며, X'는 주어진 시점 Y에서 절대적 순도이고,
테스트되는 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X0 또는 X'는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 상응하는 피크의 순도를 확인하는 HPLC에 의해 결정된다.
놀랍게도, 상기 1종 이상의 등장화제는 염 및/또는 만니톨로부터 선택된 것인 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 완충제 L-히스티딘과 조합된 경우, 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 만니톨과 같은 다른 등장화제를 포함하는 약학적 조성물에 비해 안정하고 더 높은 화학적 안정성을 갖는다는 것이 확인되었다.
놀랍게도, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이 등장화제로 선택된 것인 본 발명의 하나 이상의 비경구 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 완충제 L-히스티딘과 조합된 경우, 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 만니톨과 같은 다른 등장화제를 포함하는 약학적 조성물에 비해 안정하고 더 높은 화학적 안정성을 갖는다는 것이 확인되었다. 또한, 놀랍게도, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨을 포함하는 약학적 조성물에서 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 안정성이 유지되어, 5℃에서 그러한 조성물의 보관 수명(shelf-life)은 보존제를 포함하는 조성물이 없어도, 1년 이상, 예를 들면, 최대 2년으로 기대될 수 있다는 것이 발견되었다.
놀랍게도, 등장화제로서, 염, 예를 들면, NaCl 또는 KCl을 포함하는, 본 발명의 하나 이상의 약학적 조성물에 포함된 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 적어도 등장화제를 포함하지 않는 약학적 조성물만큼 우수한(즉, 그와 유사한) 화학적 안정성, 및 수크로오스, 덱스트로오스, 및 글리세롤과 같은 기타 등장화제를 포함하는 조성물보다 더 높은 정규화된 안정성을 갖는다는 것을 발견했다. 또한, NaCl을 포함하는 약학적 조성물에서 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 안정성이 매우 높게 유지되어서 5℃에서 그러한 조성물의 보관 수명이 1년 이상, 예를 들면, 최대 2년이고, 심지어 상기 조성물이 보존제를 포함하지 않는 경우에도 그러할 것으로 예상될 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 또는 그 이상의 보관 수명을 갖는다. 바람직하게는, 상기 보관 수명은 적어도 약 12개월 이상이다. 보다 바람직하게는, 상기 유통 기한은 적어도 약 24개월 이상이다.
바람직하게는, 상기 보관 수명은 약 5℃의 보관 온도에서 적어도 약 24개월 이상이다.
안정성
약학적 제형이 예를 들면, 색상 및/또는 투명도의 육안 검사시 또는 UV 광 산란, DLS(dynamic light scattering), CD(circular dichroism)에 의해, 또는 SEC(size exclusion chromatography)에 의해 측정된 응집, 침강, 및/또는 변성의 징후를 전혀 보이지 않는(또는 거의 보이지 않는) 경우, 펩티드는 약학적 제형에서 "그의 물리적 안정성을 유지하거나(retains its physical stability)" 또는 "우수한 물리적 안정성을 갖고(has a good physical stability)", 그의 생물학적 활성을 보유하는 것으로 간주된다. SEC는 가시적인 응집체의 전구체일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있는 가용성 올리고머 형성을 측정한다.
단백질 안정성을 측정하는 다양한 분석 기법이 당해 기술 분야에서 이용가능하고 예를 들면, Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에서 리뷰된다.
본 발명에서, "안정한(stable)" 제형은 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 96% 이상, 보다 바람직하게는 97% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상, 및 가장 바람직하게는 99% 이상의 상기 GLP1-/GLP-2 이중 아고니스트가 적어도 약 2년 동안 2-8℃에서 보관된 후 상기 제형에서 활성인 것인 제형을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 0일차 이후, 연장된 기간, 예를 들면, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월 또는 그 이상에 걸쳐 펩티드의 생물학적 효과를 유지하도록, GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 상대적 순도로 표현된, GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성을 개선하기 위해 최적화된다.
약어의 목록
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용어 & 정의
본 명세서에서 개시된 하나 이상의 등장성 약학적 조성물에 포함된 화합물은 일반식, 예를 들면, 일반식 A 및/또는 일반식 B, 또는 그들의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 1에 의해 기술된다. 구체적 형태, 예를 들면, 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 화합물(CPD)의 -NH2 또는 -OH 형태가 본 명세서에서 서열번호 1을 포함하거나, 그로 구성된 화합물에 의해 예시된, 하기 방식으로 명명된다 (표 3).
서열번호 CPD CPD 형태 화합물
1 1 1OH Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH
1 1 1NH2 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2
따라서, 약어 CPD1은 서열번호 1을 포함하거나 그로 구성된 화합물의 임의의 형태를 의미하나, CPD1OH는 서열번호 1을 포함하는 화합물로서, 상기 화합물은 그의 -OH 형태인 것인 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되고, 달리 특정되지 않으면, 기재 CPD1은 CPD1OH 또는 CPDNH2 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 일부 구체예에서, 이 약학적으로 허용가능한 염은 클로라이드 염이고, CPD1OH의 염은 또한 예를 들면, Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl]로 기재될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "천연 아미노산(natural amino acid)"은: 글리신 (Gly & G), 프롤린 (Pro & P), 알라닌 (Ala & A), 발린 (Val & V), 루이신 (Leu & L), 이소루이신 (Ile & I), 메티오닌 (Met & M), 시스테인 (Cys & C), 페닐알라닌 (Phe & F), 타이로신 (Tyr & Y ), 트립토판 (Trp & W), 히스티딘 (His & H), 라이신 (Lys & K), 아르기닌 (Arg & R), 글루타민 (Gln & Q), 아스파라긴 (Asn & N), 글루탐산 (Glu & E), 아스파르트산 (Asp & D), 세린 (Ser & S) 및 트레오닌 (Thr & T)으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산(괄호 내에 통상적인 3문자 코드 및 1문자 코드와 함께 표시됨)이다. 본 발명의 기재에서, GLP-1/2 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트가 언급되는 경우, 추가적인 아미노산의 특정 없이, 본 발명에 따른, G, P, A, V, L, I, M, C, F, Y,H, K, R, Q, N, E, D, S 또는 T를 포함하거나 또는 포함하지 않는 GLP-1/2 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트, 아고니스트, 유사체(analogue)가 의도된다. 달리 표시되지 않으면, 대문자로 1문자 코드로 표시된 아미노산은 L-형을 나타내나, 아미노산이 소문자로 표시되는 경우, 이 아미노산은 그의 D-형으로 사용되고/적용되며, 예를 들면, K (즉, L-라이신), k (즉, D-라이신)이다.
본 명세서에 개시된 화합물과 관련하여 약어 "Hy-"는 수소를 의미한다. 수소가 서열의 개시부에서 히스티딘 (H)과 혼돈되는 것을 피하기 위해 약어 "Hy"로 표시하기로 한다.
발명의 설명 및 청구항 전체에서, 기타 "α-아미노산(α-amino acids)"에 대한 일반적으로 인정되는 3문자 코드, 예를 들면, 사르코신 (Sar), 노르루이신 (Nle), α-아미노이소부티르산 (Aib), 2,3-디아미노프로판산 (Dap), 2,4-디아미노부탄산 (Dab) 및 2,5-디아미노펜탄산 (오르니틴; Orn)이 사용된다. 그러한 기타 α-아미노산은 본 명세서에서 일반식 또는 서열 중에 사용되는 경우, 특히, 상기 식 또는 서열의 나머지가 1문자 코드를 사용하여 표시되는 경우, 사각 괄호(square bracket)"[ ]" 내에 표시될 수 있다 (예를 들면, "[Aib]").
따라서, 본 명세서에서 사용된, 용어 "이중 GLP-1/2 아고니스트(dual GLP-1/2 agonist)" 또는 "이중 GLP-1/2 펩티드(dual GLP-1/2 peptide)" 또는 "GLP1/2 아고니스트(GLP1/2 agonist)"는 GLP-1 수용체 및 GLP-2 수용체에 대한 활성을 갖는 펩티드를 의미하고 호환적으로 사용될 수 있다. 식 A 또는 B를 포함하는 이중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1의 펩티드, 또는 서열번호 1 대비 하나 이상의 아미노산이 변형된 것인 펩티드를 의미한다. 그러한 아고니스트 및/또는 펩티드는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 공유결합에 의해 부착된 하나 이상의 곁사슬을 더 포함할 수 있다. 용어 "곁사슬(side chain)"은 또한 "치환기(substituent)"로도 지칭될 수 있다. 그러한 곁사슬을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 따라서 "유도체화(derivatized)" GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 "유도체화" GLP1/GLP-2 이중 펩티드, 또는 종종 단순하게 "GLP1/2 유도체(GLP1/2 derivative)"로 지칭될 수 있다. 따라서, GLP1/2 유도체는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트일 수 있다.
특정한 양태에서, 상기 곁사슬은 알부민과 비-공유결합성 응집체(non-covalent aggregates)를 형성할 수 있고, 따라서, "알부민 결합 모이어티 (albumin binding moiety)"로도 지칭될 수 있고, 그에 의해 혈류와 함께 상기 유도체의 순환을 촉진하고, 또한 이중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 유도체와 알부민의 응집체가 API(active pharmaceutical ingredient)를 방출하기 위해 서서히 붕해된다는 사실 때문에, 상기 유도체의 작용 시간을 연장하는 효과를 갖는다. 따라서, "치환기", 또는 "곁사슬"은 바람직하게는 "알부민 결합 모이어티(albumin binding moiety)"로 지칭된다.
본 발명의 이중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 GLP-1/2 유도체는 우수한 물리적 안정성을 보인다. 용어 본 발명에 따른 이중 GLP-1/2 아고니스트, 또는 그의 제형의 "물리적 안정성(physical stability)"은 이중 GLP-1/2 아고니스트가 열-기계적 스트레스로의 노출 및/또는 불안정하게 하는 인터페이스 및 표면, 예를 들면, 소수성 표면 및 인터페이스와의 상호작용의 결과로 생물학적으로 불활성 및/또는 불용성 응집체를 형성하지 않는 경향을 의미한다. 이중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 제형의 물리적 안정성은 약학적 조성물의 입자 및 착색 변화의 시각적 검사(visual inspection)에 의해 평가될 수 있다. 물리적 안정성은 또한 제형 중 육안관찰가능 크기 미만 입자(sub-visual particles)의 함량 평가에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 이중 GLP-1/2 아고니스트는 우수한 화학적 안정성을 보인다. 용어 본 발명에 따른 이중 GLP-1/2 아고니스트, 또는 그의 제형의 "화학적 안정성(chemical stability)"은 이중 GLP-1/2 아고니스트 구조의 낮은 정도의 화학적 변화이고, 그에 의해 부모(원형) 이중 GLP-1/2 아고니스트 구조에 비해 잠재적으로 더 약한 효능 및/또는 잠재적으로 증가된 면역원성 특징을 갖는 화학적 분해 산물의 형성을 방지한다는 것을 의미한다. 부모 이중 GLP-1/2 아고니스트의 타입 및 속성 및 상기 이중 GLP-1/2 아고니스트가 노출되는 환경에 따라 다양한 화학적 분해 산물이 형성될 수 있다. 화학적 분해를 완전히 방지할 수는 없고, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 펩티드 제형의 보관 및 사용 동안 증가하는 양의 화학적 분해 산물이 종종 관찰된다. 대부분의 펩티드는 글루타민 또는 아스파라긴 잔기 중 곁사슬 아미드기가 가수분해되어 유리 카르복시산을 형성하는 반응인 탈아미드화에 취약하다. 기타 분해 경로는 2개 이상의 펩티드 분자가 트랜스아미드화(transamidation) 및/또는 디술피드 상호작용을 통해 상호 간에 공유결합에 의해 결합되어, 공유결합에 의해 결합된 이량체, 올리고머, 및 폴리머 분해 산물의 형성을 초래하는 것인 고분자량 변환(transformation) 산물의 형성을 포함한다 (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New 25 York 1992). (예를 들면, 메티오닌 잔기의) 산화는 화학적 분해의 또 다른 변형으로 언급될 수 있다. GLP1/GLP-2 이중 아고니스트 제형의 화학적 안정성은 상이한 환경 조건, 예를 들면, 시간 및 온도로의 노출 후에 다양한 시점에 펩티드의 상대적 순도 및 따라서, 펩티드의 화학적 분해를 측정하는 것에 의해 평가될 수 있다 (분해 산물의 형성은 예를 들면, 온도를 실온으로부터 40℃까지 증가시키거나 또는 진탕과 같은 물리적 스트레스원(stressor)을 적용하는 것에 의해 종종 가속시킬 수 있다). 각각의 개별적인 시점에 펩티드의 순도의 수준은 다양한 크로마토그래피 기법 (예를 들면, SEC-HPLC 및/또는 RP-HPLC)을 이용하여, 분자 크기 및/또는 전하에 따라 펩티드 피크와 분해 산물을 분리시키는 것에 의해 결정된다. 시점 0(time zero)에 주요 피크(펩티드 피크)에서 펩티드의 절대량을 100%의 상대적 순도로 설정하고, 이후 시점에 후속 개별적인 측정값들을 이 절대량으로 정규화시키고 그의 백분율로 표현할 것이다.
본 명세서에 개시된 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 시점 Y에서의 화학적 안정성은 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 상대적 순도 XY 로 표현될 수 있고 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X'을 측정하고, 이를 0일차(0일) GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X0로 정규화시키는 것에 의해 결정되고, 상기 절대적 순도는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 해당하는 피크의 순도를 확인하는 것에 의해 주어진 시점 Y에서 HPLC에 의해 결정된다.
따라서, 0일차 (0일)에, 상대적 순도 X'은 절대적 순도 X0와 동일하고, 따라서, 테스트된 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성은 상대적 순도 XY= 100%로 표현되고, 식 중에서, Y= 0일이다.
상대적 순도는 하기 방식으로 계산될 수 있다:
X Y = (X'/X 0 )*100
식 중에서, XY는 주어진 시점 Y에서의 상대적 순도이고, X0는 0일차 절대적 순도이며, X'는 주어진 시점 Y에서 절대적 순도이고,
테스트되는 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 절대적 순도 X0 또는 X'는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 상응하는 피크의 순도를 확인하는 HPLC에 의해 결정된다.
수치 값과 관련하여 "약(about)" 및 "대략(approximately)"과 같은 용어가 사용되는 경우, 당업자는 주어진 값과 연관될 수 있는, 임의의 효과 또는 결과가 특정한 값으로부터의 일부 공차(tolerance) 내에서 수득될 수 있다는 것을 즉시 인식한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 따라서 기재된 수치 값의 합리적인 부근(vicinity), 예를 들면, +10% 또는 -10%에 있다는 것을 의미한다. 용어 "약"이 본 특허 출원에서 화학적 안정성에 관하여 사용되는 경우, 합리적인 부근은 2% 미만, 예를 들면, 0.5% 또는 0.75%, 1% 또는 1.5%일 것이다.
GLP-1/2 이중 아고니스트의 물리적 특성 및/또는 형태와 관련하여 본 명세서에서 사용된 용어 "우세하게(predominantly)"는 제형에 존재하는 GLP-1/2 이중 아고니스트의 약 94% 이상이 기술된 특정한 형태이고, GLP-1/2 이중 아고니스트의 약 6% 이하가 또 다른 형태라는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "등장성(isotonic)"은 주사 부위에서, 즉, 정맥내(i.v.) 또는 피하(s.c.)에서 체액 대비 장성(tonicity)을 의미한다. 따라서, 용어 "등장성"은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 약학적 조성물이 적혈구 및/또는 혈장과 같은 체액과 동일한 장성을 갖는다는 것을 기술하기 위해 사용된다. 약 300 mOsmol/kg, 예를 들면, 약 280-320 mOsmol/kg 또는 약 290-320 mOsmol/kg의 오스몰 농도를 갖는 조성물이 등장성으로 간주된다.
장성은 "유효 오스몰 농도(effective osmolality)"이고 막을 통해 삼투압을 발휘하는 능력을 갖는, 용질들의 농도의 합과 같다. 생물학적 시스템은 유사한 삼투압, 즉, 용해된 종들의 동등한 개수를 갖는 용액과 양립될 수 있고, 이는 따라서 비경구로 투여되는 의약품에 요구된다.
"저장성(hypotonic)" 용액은 세포가 팽창되게 하고, "고장성(hypertonic)" 용액은 세포가 수축되게 하므로, 등장성이 비경구 약학적 조성물을 위해 중요하다. 장성은 오스몰 농도와 관련되나, 장성은 또한 용질이 세포막을 통과하는 능력을 고려한다.
본 명세서에 기재된 용어 "등장화제(tonicity agent)", "등장성 제공제(isotonicity giver)" 또는 "등장성제(isotonic agents)"는 체액 대비 등장성을 달성하기 위해 본 명세서에 기재된 하나 이상의 약학적 조성물에 첨가된 물질을 의미한다. 다양한 이온성 및 비-이온성 등장화제가 약학적 조성물에서 사용된다. 비-이온성 등장화제는 덱스트로오스, 프로필렌 글리콜, 글리세릴, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨 및 소르비톨로부터 선택될 수 있다. 이온성 등장화제는 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물, 예를 들면, CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4를 포함할 수 있다.
"이온성 화합물(ionic compound)"은 인력에 의해 결합된 2개 이상의 이온이다. 이온성 화합물의 예는 식염(table salt)이다. 식염은 양성 소듐 이온과 음성 클로라이드 이온으로 구성된다. 그들은 높은 융점 및 비점을 갖고 단단하거나 또는 부서지기 쉽다. 그들은 또한 물에 용해될 수 있다. "비-이온성 화합물(non-ionic compound)"의 정의는 이 화합물 중 화학 결합이 비-이온성이라는 것이다. 그들은 일반적으로 전자 밀도를 공유하는 화학적 결합을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매(solvent)"는 용질을 용해시켜서, 용액을 생성시키는 물질(화학적으로 독특한(chemically distinct) 액체, 고체, 또는 기체)로 의도된다. 용매는 통상적으로 액체이나, 또한 고체, 기체, 또는 초임계 유체일 수 있다. 용매는 일반적으로 극성에 의해 분류되고, 유전 상수(dielectric constant)에 의해 나타내는 바와 같이, 극성 또는 비-극성으로 간주된다. 일반적으로, 약 5보다 큰 유전 상수를 갖는 용매는 "극성(polar)"으로 간주되고, 5 미만의 유전 상수를 갖는 용매는 "비-극성(non-polar)"으로 간주된다.　
"양자성 용매(protic solvent)"는 본 명세서에서 산소(히드록시기에서와 같이), 질소(아민기에서와 같이) 또는 불소(불화수소에서와 같이)에 결합된 수소 원자를 갖는 용매로 간주된다. 일반적 용어로, 불안정한 H+를 포함하는 용매는 양자성 용매로 지칭된다. 그러한 용매의 분자는 시약에 쉽게 양성자 (H+)를 공여한다. 반대로, "비양자성 용매(aprotic solvents)"는 수소를 공여할 수 없다. 물, 예를 들면, milliQ 수는 따라서, 본 명세서에서 극성 양자성 용매로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염(salts)"은 산과 염기의 중화 반응에 의해 형성될 수 있는 이온성 화합물을 의미한다. 염은 생성물이 (순전하 없이) 전기적으로 중성이도록 적절한 개수의 양이온(양전하를 갖는 이온) 및 음이온(음전하를 갖는 이온)으로 구성된다. 이러한 성분 이온은 무기 이온, 예를 들면, 클로라이드 (Cl-), 또는 유기 이온, 예를 들면, 아세테이트 (CH3CO2-)일 있고; 1가(monatomic) 이온, 예를 들면, 플루오라이드(F-), 또는 다가 이온, 예를 들면, 술페이트(SO4 2-)일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "CPD1의 약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt of CPD1)" 또는 "CPD1의 염(salt of CPD1)"은 서열번호 1을 포함하는 화합물의 염을 기술한다. 본 명세서에서 사용된, "Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[산]"은 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH]의 염을 나타내고, 식 중에서 [산]은, 중화 반응에서 상기 화합물의 염을 형성하는 산을 의미하고, 예를 들면, Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl]은 따라서 클로라이드 염을 의미할 것이다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutically acceptable salt)"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적이고, 원하는 생물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 CPD1에 존재하는 산성 기 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 리뷰를 위해, 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977)를 참조한다.
사용된 일반적 방법
GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 제조 방법 - 랩 스케일(laboratory scale) & 업스케일 회분(upscaled batches) (ASSAY I)
GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는, 화합물, 그의 제조 및 정제 및 분석을, 예를 들면, 실시예 1 내지 4에 상세하게 기재하는 특허 출원 WO2018104561의 지침에 따라 제조했다.
고상 펩티드 합성(Solid Phase Peptide Synthesis: SPPS) 및 표준 Fmoc 커플링 방법을 이용하여 CPD1을 합성하였다. 합성 완료 후에, 펩티드 서열을 탈보호시키고, 고체 지지체로부터 절단하고, 조 펩티드(crude peptide)를 프렙용 역상 HPLC(preparative reverse phase HPLC)를 이용하여 정제하였다. 수득된 펩티드를 허용가능한 염 형태로 전환시키고 최종 CPD1 약물 물질을 제공하기 위해 동결건조시켰다.
약학적 조성물의 제조 분석 방법 (ASSAY II)
랩 스케일 및 업스케일 회분 조성물을 위한 시료 용액
ASSAY I에 따라 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 약물 물질을 제조하고, MQW에 용해시키고 pH를 측정하였다. 그 후, 표 10에 기재된 성분들을 첨가하고 혼합하였다. 최종 농도는 본 출원에서 표 및 실시예에 표시된 바와 같이, GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 0.2 mg/mL, 2 mg/mL 또는 10 mg/mL이었다. 그 후, 적절한 pH에 도달하도록 필요에 따라 1 M NaOH / HCl을 이용하여 pH를 조정하였다.
2 mg/mL CPD1의 제형을 위해, 만니톨 (41.9 g), NaH2PO4 (0.16 g) 및 Na2HPO4 (2.65 g)를 약 0.7 L의 주사용수(WFI)에 용해시켰다. pH를 예비-조정(pre-adjust)하기 위해 적절한 양의 수산화나트륨 (1 N 수용액)을 첨가했다. CPD1 펩티드(2.0 g, 순도를 위해 조정)를 약 0.20 L WFI에 용해시켰다. CPD1 펩티드의 용액을 부형제 용액에 첨가했다. 수득된 용액을 완전히 혼합하고, pH를 측정하고, 필요한 경우, 1 N NaOH 및/또는 1 N HCl을 이용하여 pH를 원하는 pH에 도달하도록 조정하였다. 물을 1.0 L까지 첨가하고, 수득된 제형을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과시키고 적절한 용기에 충진했다.
랩 스케일 조성물을 0.5 mL 내지 약 2 mL의 부피로 제조하고, 업스케일 회분은 약 2 L 내지 약 5.5 L의 부피로 제조하고, 하기 분석법 중 하나에 의해 평가된상기 업스케일 회분의 시료는 통상적으로 약 1.2 mL였다.
안정성 테스트를 위해, 조성물을 암실(즉, 조명은 꺼진 상태)에서 표시된 온도(실시예 참조)에서 회분의 시료로서 보관했다.
제형들을 표에 표시된 지속기간 동안 이러한 조건에서 보관하고(예를 들면, D0 = 0일차, D3 = 3일차, D7 = 7일차, D14 = 14일차, D24 = 24일차, 0M = 0 개월 = 0일차 (D0), 1M = 1 개월, 2M = 2 개월, 3M = 3 개월, 6M = 6 개월, 9M = 9 개월 또는 12M = 12 개월), 적절한 시점에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC에 의해 분석하고, RP-HPLC에 의한 분석 전에 0.5 mg/mL (750 ㎕의 첨가)의 농도까지 용리액 A로 희석시켰다.
GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도를 측정하고 정규화된 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도(%)를 결정하는 방법(ASSAY III)
GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 (펩티드)의 화학적 안정성은 주어진 시점에 HPLC에 의해 결정되고, 100% 순도로 설정된, 0일차 (day 0(D0)) 펩티드 피크(즉, 주요 펩티드 피크)의 절대 순도로 정규화된, 펩티드 피크(즉, 주요 펩티드 피크)의 상대적 순도로 표현되고, 따라서, 상기 이중 아고니스트의 %인 화학적 안정성이다.
ASSAY II에 따라 제조된 비경구 약학적 조성물에 포함된, ASSAY I에 따라 제조된 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트(펩티드)의 화학적 안정성을 하기 방법에 따라 분석했다:
RP-HPLC 일반적 방법 (ASSAY IIIa)
분석을 위해 0.5 mL/min의 유속에서, 선형 구배를 제공하는 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템을 이용했다. 이동상 성분들은 90% 아세토니트릴/10% MQW 중 0.3% TFA 및 MQW 중 0.3% TFA로 구성되었다. 검출을 위해 215 nm의 파장을 이용했다. 주입량은 2 ㎍의 펩티드였다. HPLC 분석을 위해 사용된 컬럼은 Phenomenex Kinetex C18, 150 x 3.0 mm, 2.6 ㎛ 입자 크기였다. 실행 시간(runtime)은 25분이었다.
표 4 - RP-HPLC 방법 세부사항
방법 파일명 LP401.073.02
컬럼 Phenomenex Kinetex C18, 150 x 3.0 mm, 2.6 ㎛
구배 (시간; % B) 0;40, 20;70, 20.01;95, 22;95, 22.01;40, 25;40
용리액 A MQW 중 0.3% TFA
용리액 B MeCN 중 0.3% TFA
유속 0.500 mL/분
주입량 2 ㎍
컬럼 온도 25℃
자동 샘플러(Auto Sampler) 온도 4℃
UV 검출 215 nm
스트레스 조건 (예를 들면, 40℃에서 0일, 3일, 7일, 14일 또는 24일 동안) 하에 인큐베이션 후에 RP-HPLC에 의해 측정된 결과가 표 10에 표시된다. 이러한 순도는 0일 (D0, 0일차)에 측정된 순도 대비, 스트레스 조건에서 인큐베이션 후에 남아있는 온전한(intact) 화합물에 대한 척도이고, 정규화된 CPD1 아고니스트 순도(%)로 표현된다.
이러한 결과는 이 분석용 RP-HPLC 방법에 의해 관찰되지 않는 가능한 숨겨진 분해 산물은 고려하지 않는다.
물리적 안정성을 결정하는 방법 (ASSAY IV)
물리적 안정성을 육안 검사(ASSAY IVa)에 의해, 육안관찰가능 크기 미만 입자(sub-visual particle)의 검출 (ASSAY IVb)에 의해, 또는 ThT에 의한 응집 경향의 검출(ASSAY IVc)에 의해 결정했다.
용액의 육안 관찰 (ASSAY IVa)
육안 관찰은 2016년 5월 1일자 USP <790> official의 표준에 따라 수행했다.
육안관찰가능 크기 미만 입자(sub visible particles)의 검출 (ASSAY IVb)
육안관찰가능 크기 미만 입자의 검출은 2013년 5월 1일 USP <788> official의 표준에 따라 수행했다.
ThT를 통한 pH의 물리적 안정성 평가 (ASSAY IVc)
용액 중 피브릴의 존재를 입증하기 위해 빈번하게 이용되는, 아밀로이드-특이적 염료, ThT(Thioflavin T)를 이용하여 피브릴 형성의 형태인 응집을 검출했다 (예를 들면, Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; 및 Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410 참조).
시료를 0.5 mL의 총 부피로 제조했다. API (본 명세서에서, 예를 들면, CPD1) 스톡 용액은 주변 온도 (일반적으로, 25℃)에서 탈염수에 API를 용해시켜 각각 5 및 25 mg/mL API를 만드는 것에 의해 제조하였다. 8개의 작업 용액(working solutions)을 준비했다: 1) 40 mM 포스페이트 pH 6 및 80 μM ThT; 2) 40 mM 포스페이트 pH 6.5 및 80 μM ThT; 3) 40 mM 포스페이트 pH 7 및 80 μM ThT; 4) 40 mM 포스페이트 pH 8 및 80 μM ThT; 5) 40 mM 포스페이트 pH 6, 540 mM 만니톨 및 80 μM ThT; 6) 40 mM 포스페이트, pH 6.5, 540 mM 만니톨 및 80 μM ThT; 7) 40 mM 포스페이트 pH 7, 540 mM 만니톨 및 80 μM ThT; 및 8) 40 mM 포스페이트 pH 8, 540 mM 만니톨 및 80 μM ThT.
200 ㎕의 API 스톡을 250 ㎕ 작업 용액과 혼합하고, pH를 측정하고, 목표까지 조정하고, 탈염수를 500 ㎕의 최종 부피까지 첨가했다. 시료를 96-웰 블랙 형광 플레이트 (투명 하단)에 3개의 재현물 3 x 150 ㎕로 로딩했다. 40℃에서 96시간의 기간 동안, 10분의 일정한 간격으로 데이터를 수집하였고, 각각의 데이터 수집 전에 300s의 자동혼합(교반)을 수행했다. 피브릴 형성의 지체 시간(lag time)(시(hour))으로 표현된, 물리적 안정성은 초기 안정기과 성장기를 나타내는 2개의 선형 회귀간 교차점(intersection)으로 정의하였다.
AUC(Analytical ultra centrifugation)를 통해 다량체의 함량을 평가하는 방법 (ASSAY V)
간섭 및 흡광도 검출을 이용하여 BeckmanCoulter Optima XL-I Analytical Ultracentrifuge로 침강 속도 실험을 수행하였다. 12 mm의 광경로(optical pathlength)를 갖는 티타늄 큐벳에 시료를 채웠다. 실험을 20℃에서 수행했다. 50 krpm의 각속도(angular velocity)를 적용했다. 결과 플롯에 주어진, 완충제 조성에 따라 용매 밀도 및 점도를 점진적으로 계산했다. 용질의 부분적 비부피(partial specific volume)를 아미노산/지질 조성으로부터 점진적으로 계산했다(약 0.748 mL/g). Sedfit v. 15.01로 Lamm 공식의 근사해(approximate solution)로의 글로벌 피팅(global fitting)으로 평가를 수행했다. 마찰비 f=f0의 측면에서 분자의 마찰 특성들을 부동 파라미터(floating parameters)로 처리했다.
AUC를 이용하여 분석된 시료는 ASSAY II에 따라 준비했다.
본 발명의 비-한정적 양태
본 설명의 하기 부분은 본 발명의 특정한, 비-한정적 양태를 포함한다. 하기에 기술된 양태는 본 명세서에서 전술 및 후술되는 임의의 양태와 조합될 수 있다.
1. 등장성 비경구 약학적 조성물로서:
a. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이며, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트; 및
b. 약 1 mM 내지 약 200 mM, 예를 들면, 약 20 mM 내지 약 200 mM의 완충제 성분; 및
c. 약 1 mM 내지 약 360 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 250 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고,
상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제 또는 비-이온성 등장화제이고, 상기 이온성 등장화제는 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고,
상기 조성물은 용매를 더 포함하고, 및
상기 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2의 pH, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0의 pH를 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
2. 양태 1에 있어서, 약 150 mM 내지 약 250 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고, 상기 1종 이상의 등장화제는 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl 또는 Na2SO4로 구성된 군으로부터 선택된 이온성 등장화제이고, 바람직하게는, 상기 이온성 등장화제는 NaCl 또는 KCl인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
3. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 하기 일반식 B를 갖고:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이며.
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
4. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 등장성인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
5. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열번호 1)을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
6. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); 또는
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2)인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
7. 양태 6에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
8. 양태 7에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 클로라이드 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
9. 양태 6에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
10. 양태 9에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 클로라이드 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
11. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매는 극성 비양자성 용매, 극성 양자성 용매, 또는 비극성 용매인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
12. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 비-이온성 등장화제이고, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이거나, 또는 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl로부터 선택된 이온성 등장화제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
13. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 비-이온성 등장화제이고, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
14. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 필요에 따라 NaOH 또는 HCl에 의해 조정되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
15. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 히스티딘을 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
16. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, L-히스티딘을 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
17. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 덱스트로오스, 수크로오스, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된 등장화제를 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
18. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 덱스트로오스, 수크로오스, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된 부형제를 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
19. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 프로필렌 글리콜을 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
20. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 덱스트로오스를 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
21. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 수크로오스를 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
22. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 360 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
23. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 300 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
24. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 250 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
25. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 210 mM 내지 약 240 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
26. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 210 mM 내지 약 230 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
27. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 360 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
28. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 300 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
29. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 250 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
30. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 230 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
31. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 염이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 1 mM 내지 약 360 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
32. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 염이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 50 mM 내지 약 250 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
33. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 염이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 200 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
34. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 염이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 200 mM 내지 약 230 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
35. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 50 mM 내지 약 230 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
36. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 150 mM 내지 약 200 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
37. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 200 mM 내지 약 250 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
38. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 히스티딘 완충제, 또는 트리스 완충제, 비스 트리스, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
39. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 트리스 완충제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
40. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
41. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 소듐 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
42. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 Na2HPO4와 같은 소듐 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
43. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 트리스 완충제가 아닌 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
44. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 시트레이트 완충제가 아닌 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
45. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 6% 미만의 L-히스티딘을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
46. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 5% 미만의 L-히스티딘, 바람직하게는 약 3% 미만의 L-히스티딘을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
47. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1% 미만의 L-히스티딘을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
48. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 히스티딘 완충제, 또는 L-히스티딘과 같은 히스티딘을 포함하는 완충제가 아닌 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
49. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 히스티딘 또는 L-히스티딘을 포함하는 완충제가 아닌 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
50. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 식 A의 서열을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
51. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 식 B의 서열을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
52. 양태 50 및 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 서열번호 1의 서열을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
53. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 CPD1인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
54. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 CPD1의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
55. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 CPD1OH인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
56. 양태 55에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 CPD1OH의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
57. 양태 50 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 CPD1NH2인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
58. 양태 57에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP1/GLP2 이중 아고니스트는 CPD1NH2의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
59. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 1 mM 내지 약 200 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
60. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 1 mM 내지 약 100 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
61. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 100 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
62. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 1 mM 내지 약 50 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
63. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 1 mM 내지 약 20 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
64. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 15 mM 내지 약 50 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
65. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 15 mM 내지 약 25 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
66. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제이고, 상기 포스페이트 완충제는 약 20 mM의 최종 농도로 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
67. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
68. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
69. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
70. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
71. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
72. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH이고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
73. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2이고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
74. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 가장 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
75. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.5, 또는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
76. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.6, 또는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
77. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2이고, 바람직하게는 약 pH 7.6, 또는 약 pH 7.7인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
78. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.6인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
79. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
80. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
81. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
82. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
83. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
84. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
85. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
86. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
87. 양태 83 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
88. 양태 83 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
89. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
90. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
91. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
92. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
93. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
94. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 수성 조성물인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
95. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 370 mOsmol/kg인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
96. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
97. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물의 오스몰 농도는 약 290 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
98. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 10 mg/mL의 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
99. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 10 mg/mL의 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
100. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 2 mg/mL의 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
101. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 2 mg/mL의 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
102. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 10 mg/mL의 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
103. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 10 mg/mL의 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
104. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 2 mg/mL의 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
105. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 210 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 약 2 mg/mL의 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
106. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
107. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
108. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
109. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
110. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 식 B의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
111. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
112. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
113. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상, 및/또는 24일차에 95% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 안정성(%)을 제공하고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
114. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 5의 제형: 제형 1, 제형 2, 제형 3, 제형 4, 제형 5, 제형 5a, 제형 6, 제형 7, 제형 8, 제형 9, 제형 13, 제형 14, 제형 15, 제형 16, 제형 17, 제형 18, 제형 19, 제형 21로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
표 5- 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상, 및/또는 24일차에 95% 이상의 화학적 안정성(%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 본 발명의 제형.
Figure pct00004
115. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 6의 제형: 제형 1, 제형 2, 제형 3, 제형 4, 제형 5, 제형 6, 제형 7, 제형 8, 제형 9, 제형 13, 제형 14, 제형 15, 제형 16, 제형 17, 제형 18, 제형 18, 제형 19.4로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
116. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성(%)을 제공하고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
표 6- 본 발명의 제형-3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 화학적 안정성(%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 본 발명의 제형.
Figure pct00005
117. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7의 제형: 제형 1, 제형 2, 제형 3, 제형 4, 제형 5, 제형 6, 제형 7, 제형 8, 제형 9, 제형 13, 제형 14, 제형 15, 제형 16, 제형 17, 제형 18, 제형 18, 제형 19.6으로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
118. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성(%)을 제공하고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
표 7- 본 발명의 제형-3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 화학적 안정성(%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 본 발명의 제형.
Figure pct00006
119. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 8의 제형: 제형 1, 제형 2, 제형 3, 제형 13, 제형 14, 제형 15, 제형 16, 제형 17, 제형 18, 제형 19로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
120. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성(%)을 제공하고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
표 8- 본 발명의 제형- 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 화학적 안정성(%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 만니톨을 등장화제로 포함하는 본 발명의 제형.
Figure pct00007
121. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 만니톨, 예를 들면, D-만니톨을 포함하고, 표 9의 제형: 제형 4, 제형 5, 제형 6, 제형 7, 제형 8, 제형 9로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
표 9- 본 발명의 제형- 3일차에 99% 이상, 및/또는 7일차에 98% 이상, 및/또는 14일차에 97% 이상의 화학적 안정성(%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 염을 등장화제로 포함하는 본 발명의 제형.
Figure pct00008
122. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 3일차에 100% 이상, 및/또는 7일차에 99% 이상, 및/또는 14일차에 98% 이상 및/또는 선택적으로 24일차에 96% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성(%)을 제공하고, 상기 화학적 안정성은 ASSAY III에 따라 결정된 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
123. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 만니톨, 예를 들면, D-만니톨을 포함하고, 표 8에 개시된 제형 13, 제형 15, 및 제형 16으로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
124. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 기재된 제형 1인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
125. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 2인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
126. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 3인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
127. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 4인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
128. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 5인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
129. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 6인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
130. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 7인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
131. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 8인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
132. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 9인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
133. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 13인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
134. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 14인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
135. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 14이고, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
136. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 14이고, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
137. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 15인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
138. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 15이고, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
139. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 15이고, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1NH2인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
140. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7에 개시된 제형 16인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
141. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 17인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
142. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 18인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
143. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 표 7 또는 8에 개시된 제형 19인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
144. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 선택적으로 보존제를 더 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
145. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 보존제는 약 0.1 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
146. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 보존제는 약 1 내지 약 5 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
147. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 보존제는 약 2.5 내지 약 4 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
148. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
149. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 우세하게 그의 삼량체 형태로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
150. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 약 94% 이상이 그의 삼량체 형태인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
151. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 약 94% 이상이 그의 삼량체 형태이고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 약 6% 이하가 4량체, 8량체, 18량체, 또는 27량체 형태인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
152. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00009
153. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00010
154. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00011
155. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00012
156. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00013
157. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00014
158. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 단회 사용 장치(single use device)로 주사하기에 적합한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물. 159. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 시린지, 선택적으로 펜형 시린지(pen-like syringe)에 의한 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 수행되는 비경구 투여에 적합한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
160. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체로의 s.c. 또는 i.v. 주사에 적합한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
161. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체로의 s.c. 주사에 의해 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
162. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체로의 i.v. 주사에 의해 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
163. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 단회 사용 장치로 전달되고, 상기 단회 사용 장치는 주사기 펜(injector pen) 또는 1회 사용 시린지인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
164. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 3일차 (D3)에 약 100%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
165. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 3일차 (D3)에 약 99% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
166. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 3일차 (D3)에 약 99%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
167. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 7일차 (D7)에 약 99%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
168. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 7일차 (D7)에 약 98% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물,
169. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 7일차 (D7)에 약 98%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
170. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 7일차 (D7)에 약 97.5%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
171. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 14일차 (D14)에 약 98%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
172. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 14일차 (D14)에 약 97% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
173. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 14일차 (D14)에 약 96%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물
174. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 14일차 (D14)에 약 96.5%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
175. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 24일차 (D24)에 약 96%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
176. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 24일차 (D24)에 약 96% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
177. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 24일차 (D24)에 약 95.5%의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
178. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 24일차 (D24)에 약 94.5% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
179. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 40℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 3개월(3M)에 측정된 약 85% 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 40℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
180. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 97% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
181. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 97% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
182. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 97% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
183. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 98% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
184. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 98% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
185. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 98% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
186. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 99% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
187. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 99% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
188. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 약 99% 이상의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
189. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
190. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
191. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
192. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 12개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
193. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 9개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
194. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 9개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
195. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 9개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
196. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 6개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
197. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 6개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
198. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 6개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
199. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
200. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
201. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
202. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
203. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
204. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
205. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 2개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
206. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 2개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
207. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 2개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
208. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 10개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
209. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 10개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
210. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 5℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 10개월에 측정된 적어도 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 5℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
211. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 91%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
212. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 91%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
213. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 91%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
214. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 94%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
215. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 94%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
216. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1 내지 12개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 94%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
217. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 9개월에 측정된 적어도 약 94%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
218. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 9개월에 측정된 적어도 약 94%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
219. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 9개월에 측정된 적어도 약 94%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
220. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 6개월에 측정된 적어도 약 96%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
221. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 6개월에 측정된 적어도 약 96%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
222. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 6개월에 측정된 적어도 약 96%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
223. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 6개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 96%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
224. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 6개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 96%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
225. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 6개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 96%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
226. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 98-100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
227. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 98-100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
228. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 98-100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
229. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 99-100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
230. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 99-100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
231. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월 내지 3개월에 걸쳐 측정된 적어도 약 99-100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
232. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월에 측정된 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
233. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 내지 약 10/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월에 측정된 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
234. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2 mg/mL 또는 약 10/mL의 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하고, 25℃에서 보관된 조성물에서 0일차 후 1개월에 측정된 약 100%의 화학적 안정성 (%)을 갖고, 상기 화학적 안정성은 본 명세서에 개시된 ASSAY III 또는 그와 균등한 방법에 따라 HPLC, 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정되고, 상기 화학적 안정성은 25℃에서 0일차의 절대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도 대비 %로 표현된 상대적 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도로 표현되는 것인 약학적 조성물.
235. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 유지된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
236. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 0.1 mg 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
237. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 0.3 mg 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
238. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 1 mg 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
239. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 3 mg 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
240. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 6 mg 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
241. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 10 mg 이상의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
242. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
243. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 0.1 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
244. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 0.3 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
245. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 1 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
246. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 3 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
247. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 6 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
248. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 9 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
249. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체에게 약 10 mg GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 총량을 전달할 수 있게 하는 부피로, s.c. 주사에 의해 상기 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
250. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 장 손상 및 기능장애의 예방 또는 치료, 체중의 조절, 및 대사 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 사용하기 위한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
251. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 흡수장애, 궤양(예를 들면, 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 약물-유도 궤양, 및 감염 또는 기타 병원체 관련 궤양), 단장 증후군, 맹낭 증후군, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 과민성 장 증후군(IBS), 낭염, 셀리악 스프루 (예를 들면, 글루텐 유발 장질환 또는 셀리악병으로부터 발생), 열대성 스프루, 저감마글로불린성 스프루, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발된 점막염, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발된 설사, 저등급 염증, 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염, 원발성 담즙성 경변증, 간염, 지방간 질환(비경구 영양 연관 장 위축(parental nutrition associated gut atrophy), PNALD (Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease), NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) 및 NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) 포함), 또는 췌장염 또는 GVHD와 같은 염증성 질환의 위장관 부작용의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 사용하기 위한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
252. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 비만, 병적 비만, 비만-연관 담낭 질환, 비만-유발 수면 무호흡증, 당 조절 부전, 당 내성(glucose tolerance), 이상지질혈증 (예를 들면, 상승된 LDL 수준 또는 감소된 HDL/LDL 비), 당뇨병 (예를 들면, 타입 2 당뇨병, 임신성 당뇨병), 당뇨병전증, 대사 증후군 또는 고혈압의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 사용하기 위한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
253. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, GVHD에 의해 유발되거나 그와 연관된 장 기능부전 또는 손상의 예방 또는 치료, 및 GVHD에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 설사와 같은 부작용의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 사용하기 위한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
254. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 비만, 병적 비만, 비만-연관 담낭 질환, 및 비만-유발 수면 무호흡증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 사용하기 위한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
255. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 내당능 및/또는 당 조절의 개선을 필요로 하는 인간 개체에서 사용하기 위한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 순환 트리글리세리드 또는 LDL 수준을 저하시킬 수 있는, 순환 콜레스테롤 수준의 조절(예를 들면, 개선), 및 HDL/LDL 비의 증가를 필요로 하는 인간 개체에게 투여된다.
256. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 필요로 하는 개체에서 장 질량 증가, 장 기능(특히, 장 장벽 기능) 개선, 장 혈류 증가, 장 손상 또는 기능장애의 회복으로 구성된 군으로부터 선택된 생물학적 효과를 촉진하기 위해 인간 개체에게 투여되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
257. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00015
258. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00016
259. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00017
260. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00018
261. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00019
262. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00020
263. 양태 257 내지 262 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 양의 NaCl 또는 KCl을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00021
본 발명은 또한 하기 양태로 기술된다:
1. 등장성 비경구 약학적 조성물로서:
a. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내며,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트; 및
b. 약 20 mM 내지 약 200 mM의 완충제 성분; 및
c. 약 1 mM 내지 약 360 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 250 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고,
상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 등장화제 또는 비-이온성 등장화제이고, 상기 이온성 등장화제는 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고,
상기 조성물은 용매를 더 포함하고,
상기 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2의 pH, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0의 pH를 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
2. 양태 1에 있어서, 약 150 mM 내지 약 250 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고, 상기 1종 이상의 등장화제는 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl 또는 Na2SO4로 구성된 군으로부터 선택된 이온성 등장화제이고, 바람직하게는, 상기 이온성 등장화제는 NaCl 또는 KCl인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
3. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 하기 일반식 B를 갖고:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이며.
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
4. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열번호 1)을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
5. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); 또는
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2)인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
6. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 히스티딘 완충제, 트리스 완충제, 또는 비스 트리스, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제, 또는 비스-트리스 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
7. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 소듐 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
8. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 오스몰 농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 370 mOsmol/kg인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
9. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 200 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
10. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고. 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
11. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
12. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도의 포스페이트 완충제, 약 230 mM의 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 주사용수, 및 약 pH 8.0의 pH로의 pH 조정을 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 2 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
13. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도의 포스페이트 완충제, 약 230 mM의 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 주사용수, 및 약 pH 8.0의 pH로의 pH 조정을 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고, 약 10 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
14. 양태 12 또는 13에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
15. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 인간 개체로의 s.c. 또는 i.v. 주사에 적합한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
16. 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서:
(i) 필요로 하는 개체에서, 장 질량을 증가시키거나, 장 기능을 개선하거나, 장 혈류를 증가시키거나, 또는 장 손상 또는 기능부전을 회복시키거나; 또는
(ii) 필요로 하는 개체에서, 흡수장애, 궤양, 단장 증후군, 맹낭 증후군, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 낭염, 셀리악 스프루, 열대성 스프루, 저감마글로불린혈증성 스프루, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 점막염, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 설사, 저등급 염증, 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염, 원발성 담즙성 경화증, 간염, 지방간, 또는 염증성 질환의 위장관 부작용을 예방 또는 치료하거나; 또는
(iii) 필요로 하는 개체에서, 체중 증가를 감소 또는 억제시키거나, 위 배출 또는 장 통과를 저하시키거나, 음식물 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감량을 촉진하거나; 또는
(iv) 필요로 하는 개체에서, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도 수면 무호흡증, 당 조절 장애, 당 내성, 이상지질혈증, 당뇨, 당뇨병전증, 대사 증후군, 또는 고혈압을 예방 또는 치료하기 위해 사용하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
본 발명은 또한 하기 양태로 기재된다:
1. 등장성 비경구 약학적 조성물로서:
a. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이며, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L- 또는 D-라이신 잔기이며,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트; 및
b. 약 5 mM 내지 약 50 mM의 포스페이트 완충제 성분, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 40 mM, 보다 바람직하게는 약 15 mM 내지 약 30 mM, 및 가장 바람직하게는 약 20 mM의 포스페이트 완충제 성분; 및
c. 약 190 mM 내지 약 240 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고,
상기 1종 이상의 등장화제는 비-이온성 등장화제를 포함하거나, 비-이온성 등장화제이고, 바람직하게는 비-이온성 등장화제이고, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨이고,
상기 조성물은 용매를 더 포함하고,
상기 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2의 pH, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0의 pH를 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 만니톨은 D-만니톨인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 하기 일반식 B를 갖고:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이며.
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
4. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열번호 1)의 서열을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
5. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); 또는
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2)인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
6. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 소듐 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 소듐 포스페이트 완충제 완충제는 디소듐 포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트, 또는 이들의 조합인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
8. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 오스몰 농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 370 mOsmol/kg인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
9. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 20 mM의 최종 농도이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
10. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이고 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
11. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
12. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 주사용수 및 약 8.0의 pH로 pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 2 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
13. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 주사용수 및 약 8.0의 pH로 pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 10 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
15. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00022
16. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
Figure pct00023
17. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체로의 피하(s.c.) 주사 또는 정맥(i.v.) 주사에 적합한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
18. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 6, 12, 18 또는 24 개월 이상, 바람직하게는 약 24 개월 이상의 보관 수명을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
19. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 12개월 보관 후에 약 90% 이상의 화학적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
20. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 12개월 보관, 바람직하게는 약 5℃에서의 보관 후에 약 97% 이상의 화학적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
21. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 24개월 보관, 바람직하게는 약 5℃에서의 보관 후에 약 97% 이상의 화학적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
22. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는, 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 등장성 비경구 약학적 조성물의 화학적 안정성을 개선하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 조성물에 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
23. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 등장성 비경구 약학적 조성물의 화학적 안정성을 개선하기 위한, 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨의 용도.
24. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 필요로 하는 개체에서, 장 질량(intestinal mass)을 증가시키거나, 장 기능을 개선시키거나, 장 혈류(intestinal blood flow)를 증가시키거나, 또는 장 손상 또는 기능 장애를 회복시키거나, 또는
(ii) 필요로 하는 개체에서, 흡수장애(malabsorption), 궤양, 단장 증후군(short-bowel syndrome), 맹낭 증후군(cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 낭염, 셀리악 스프루(celiac sprue), 열대성 스프루(tropical sprue), 저감마글로불린혈증성 스프루(hypogammaglobulinemic sprue), 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 점막염(mucositis induced by chemotherapy or radiation therapy), 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 설사, 저등급 염증(low grade inflammation), 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염, 원발성 담즙성 경화증, 간염, 지방간(fatty liver disease), 또는 염증성 질환의 위장관 부작용을 예방 또는 치료하거나; 또는
(iii) 필요로 하는 개체에서, 체중 증가를 감소 또는 억제시키거나, 위 배출 또는 장 통과를 저하시키거나, 음식물 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감량을 촉진하거나; 또는
(iv) 필요로 하는 개체에서, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환(obesity-linked gallbladder disease), 비만-유도 수면 무호흡증, 당 조절 장애(inadequate glucose control), 당 내성, 이상지질혈증, 당뇨, 당뇨병전증(pre-diabetes), 대사 증후군, 또는 고혈압을 예방 또는 치료하기 위해 사용하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
실시예
실시예 1: CPD1을 포함하는 본 발명의 랩 스케일 등장성 조성물의 화학적 안정성.
본 실시예는 주어진 시점에 HPLC에 의해 결정되고, 100% 순도로 설정된 0일차(0일 (D0))의 펩티드 피크(즉, 주요 CPD1 피크)의 절대적 순도로 정규화된 펩티드 피크(즉, 주요 CPD1 피크)의 상대적 순도로 표현되고, 따라서, 이중 아고니스트의 % 화학적 안정성인 CPD1의 화학적 안정성을 조사한다.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 각 시점(DX, X는 0일, 3일, 7일, 14일, 또는 24일)에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다. 화학적 안정성, 즉, %로 표현된, 정규화된 CPD1 순도는 ASSAY III에 기재된 계산에 따라 결정했다. 제형 1-24는 CPD1OH를 포함하고, CPD1OH는 식 A의 아미노산 서열로 이루어진다. CPD1OH는 CPD1NH2와 호환될 수 있다.
결과는 등장화제로서 D-만니톨과 같은 만니톨을 포함하는 제형은 등장화제를 포함하지 않는 제형을 포함한, 모든 다른 테스트된 제형들에 비해, 더 높은 화학적 안정성(예를 들면, CPD1에 의해 예시된, 높은 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트 순도)을 갖는다는 것을 보여준다. 따라서, 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성을 안정화시키는 것으로 보인다. L-히스티딘은 만니톨, 예를 들면, D-만니톨의 안정화 효과를 어느 정도 상쇄시키는 것으로 보인다. 반면에, 등장성 비경구 약학적 조성물이 만니톨, 예를 들면, D-만니톨을 포함하는 경우, 약 7.0 내지 약 8.0 범위의 pH는 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성에 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다. 화학적 안정성은, 또한 포스페이트 완충제 농도를 약 20 mM 내지 약 100 mM에서 변화시키는 경우 상대적으로 안정한 것으로 보인다.
결과는 또한 등장화제로 염, 예를 들면, 염화나트륨 또는 염화칼륨을 포함하는 약학적 조성물은 높은 화학적 안정성을 갖고, 이는 등장화제를 포함하지 않는 제형의 안정성과 유사하고, 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 등장화제를 포함하는 약학적 조성물 중 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트의 화학적 안정성보다 훨씬 우수하다는 것을 보여준다.
표 10은 또한 수크로오스, 덱스트로오스, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜은 화학적 안정성을 저하시키고, 따라서, 식 A를 포함하는 화합물을 포함하는 등장성 약학적 조성물에 대한 최적 선택은 아니고, 등장성 약학적 조성물이 CPD1을 포함하는 경우는 명확하게 아니라는 것을 보여준다.
표 10 - 상이한 등장성 제형 중 CPD1의 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨. ND= 미정(not determined).
Figure pct00024
실시예 2: CPD1을 포함하는 2 mg/mL 업스케일 회분(2.5 L)으로부터의 시료의 5℃ 장기적 안정성
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 11 내지 14에 표시된 각 시점, 즉,고무 마개(rubber stopper)로 밀봉한 바이알에서 5℃±3℃ /주변에서 1 개월 (1M), 2 개월 (2M), 3 개월 (3M), 6 개월 (6M), 9 개월 (9M), 12 개월 (12M) 및 24 개월 (24M)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 11 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 5℃에서의 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
정규화된 CPD1 아고니스트 순도 (%)
제형 15
업스케일 회분 2 mg/mL 		D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
상대적 순도 (%) 100 100 100 100 100 99 99 98
표 12 용액의 육안 검사, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 5℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 15 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
업스케일 회분 2 mg/mL 바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
표 13 입자의 육안 검사, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 5℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 15 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
업스케일 회분 2 mg/mL 가시적인 외래 입자가 없음
표 14 육안관찰 크기 미만(sub visible) 입자, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L), 제형 15의 5℃에서의 장기적 물리적 안정성(N.P. = 입자 불포함(no particulates), 및 part/cont = 용기당 입자(particles per container)). 육안관찰 크기 미만 입자들의 검출을 ASSAY IVb에 따라 수행함.
시점 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
육안관찰 크기 미만 입자 N.P. N.P. N.P. N.P.
≥ 10 ㎛ 9 part/cont 7 part/cont 9 part/cont 10 part/cont
≥ 25 ㎛ 1 part/cont 1 part/cont 1 part/cont 0 part/cont
실시예 3: CPD1을 포함하는 10 mg/mL 업스케일 회분(2.5 L)으로부터의 시료의 5℃ 장기적 안정성.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 15 내지 18에 표시된 각 시점, 즉,고무 마개로 밀봉한 바이알에서 5℃±3℃ /주변에서 1 개월 (1M), 2 개월 (2M), 3 개월 (3M), 6 개월 (6M), 9 개월 (9M), 12 개월 (12M) 및 24 개월 (24M)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 15 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 5℃에서의 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
정규화된 CPD1 아고니스트 순도 (%)
제형 16
업스케일 회분 10 mg/mL 		D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
상대적 순도 (%) 100 100 100 100 100 100 98 99
표 16 용액의 육안 검사, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 5℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 16
D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
업스케일 회분 10 mg/mL 바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
표 17 입자의 육안 검사, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 5℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 16
D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
업스케일 회분 10 mg/mL 가시적인 외래 입자가 없음.
표 18 육안관찰 크기 미만 입자, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L), 제형 16의 5℃에서의 장기적 물리적 안정성(N.P. = 입자 불포함(no particulates), 및 part/cont = 용기당 입자(particles per container)). 육안관찰 크기 미만 입자들의 검출을 ASSAY IVb에 따라 수행함.
시점 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 24M
육안관찰 크기 미만 입자 N.P. N.P. N.P. N.P.　 N.P.
≥ 10 ㎛ 8 part/cont
 9 part/cont
 1 part/cont
≥ 25 ㎛ 0 part/cont 0 part/cont 0 part/cont
실시예 4: CPD1을 포함하는 2 mg/mL 업스케일 회분(2.5 L)으로부터의 시료의 25℃ 장기 안정.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 19 내지 22에 표시된 각 시점, 즉,고무 마개로 밀봉한 바이알에서 25℃ ± 5℃ /60% RH ± 5% RH에서 1 개월 (1M), 2 개월 (2M), 3 개월 (3M), 6 개월 (6M), 9 개월 (9M), 및 12 개월 (12M)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 19 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 25℃에서의 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
정규화된 CPD1 아고니스트 순도 (%)
제형 15
업스케일 회분 2 mg/mL 		D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
상대적 순도 (%) 100 99 99 99 96 94 91
표 20 용액의 육안 검사, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 25℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 15 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
업스케일 회분 2 mg/mL 바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
표 21 입자의 육안 검사, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 25℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 15
D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
업스케일 회분 2 mg/mL 가시적인 외래 입자가 없음.
표 22 육안관찰 크기 미만 입자, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L), 제형 15의 25℃에서의 장기적 물리적 안정성(N.P. = 입자 불포함(no particulates), 및 part/cont = 용기당 입자(particles per container)). 육안관찰 크기 미만 입자들의 검출을 ASSAY IVb에 따라 수행함.
시점 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
육안관찰 크기 미만 입자 N.P. N.P. N.P. N.P.
≥ 10 ㎛ 7 part/cont 8 part/cont 9 part/cont
≥ 25 ㎛ 1 part/cont 0 part/cont 1 part/cont
실시예 5: CPD1을 포함하는 10 mg/mL 업스케일된 회분(2.5 L)으로부터의 시료의 25℃ 장기 안정성.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 23 내지 26에 표시된 각 시점, 즉,고무 마개로 밀봉한 바이알에서 25℃ ± 5℃ /60% RH ± 5% RH에서 1 개월 (1M), 2 개월 (2M), 3 개월 (3M), 6 개월 (6M), 9 개월 (9M), 및 12 개월 (12M)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 23 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 25℃에서의 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
정규화된 CPD1 아고니스트 순도 (%)
제형 16
업스케일 회분 10 mg/mL 		D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
상대적 순도 (%) 100 100 99 98 96 94 94
표 24 용액의 육안 검사, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 25℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 16
D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
업스케일 회분 10 mg/mL 바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
표 25 입자의 육안 검사, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 25℃에서의 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 16
D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
업스케일 회분 10mg/mL 가시적인 외래 입자가 없음.
표 26 육안관찰 크기 미만 입자, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L), 제형 16의 25℃에서의 장기적 물리적 안정성(N.P. = 입자 불포함(no particulates), 및 part/cont = 용기당 입자(particles per container)). 육안관찰 크기 미만 입자들의 검출을 ASSAY IVb에 따라 수행함.
시점 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
육안관찰 크기 미만 입자 N.P. N.P. N.P. N.P.
≥ 10 ㎛ 6 part/cont 7 part/cont 10 part/cont
≥ 25 ㎛ 1 part/cont 0 part/cont 0 part/cont
실시예 6: CPD1을 포함하는 2 mg/mL 업스케일된 회분(2.5 L)으로부터의 시료의 40℃ 가속 장기 안정성.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 27 내지 30에 표시된 각 시점, 즉,고무 마개로 밀봉한 바이알로 40℃ ± 5℃ /75% RH ± 5% RH에서 1 개월 (1M), 2 개월 (2M), 3 개월 (3M)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 27 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 40℃에서의 가속 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
제형 15
업스케일 회분 2 mg/mL 		D0 1M 2M 3M
상대적 순도 (%) 100 94 90 85
표 28 용액의 육안 검사, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 40℃에서의 가속 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 15 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
업스케일 회분 2 mg/mL 바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
표 29 입자의 육안 검사, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 40℃에서의 가속 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 15 D0 1M 2M 3M 6M 9M 12M
업스케일 회분 2 mg/mL 가시적인 외래 입자가 없음
표 30 육안관찰 크기 미만 입자, 2 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L), 제형 15의 40℃에서의 가속 장기적 물리적 안정성(N.P. = 입자 불포함(no particulates), 및 part/cont = 용기당 입자(particles per container)). 육안관찰 크기 미만 입자들의 검출은 ASSAY IVb에 따라 수행함.
시점 D0 1M 2M 3M
육안관찰 크기 미만 입자 N.P.
≥ 10 ㎛ 4 part/cont 9 part/cont 16 part/cont
≥ 25 ㎛ 1 part/cont 1 part/cont 1 part/cont
실시예 7: CPD1을 포함하는 10 mg/mL 업스케일 회분(2.5 L)으로부터의 시료의 40℃ 가속 장기 안정성.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 31 내지 34에 표시된 각 시점, 즉,고무 마개로 밀봉한 바이알로 40℃ ± 5℃ /75% RH ± 5% RH에서 1 개월 (1M), 2 개월 (2M), 3 개월 (3M), 6 개월 (6M), 9 개월 (9M) 및 12 개월 (12M)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 31 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 40℃에서의 가속 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
제형 16
업스케일 회분 10 mg/mL 		D0 1M 2M 3M
상대적 순도 (%) 100 96 89 86
표 32 용액의 육안 검사, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 40℃에서의 가속 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 16 D0 1M 2M 3M
업스케일 회분 10 mg/mL 바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
표 33 입자의 육안 검사, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L)의 40℃에서의 가속 장기적 물리적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
제형 16 D0 1M 2M 3M
업스케일 회분 10 mg/mL 가시적인 외래 입자가 없음.
표 34 육안관찰 크기 미만 입자, 10 mg/mL CPD1을 포함하는 업스케일 회분 (2.5 L), 제형 16의 40℃에서의 가속 장기적 물리적 안정성(N.P. = 입자 불포함(no particulates), 및 part/cont = 용기당 입자(particles per container)). 육안관찰 크기 미만 입자들의 검출을 ASSAY IVb에 따라 수행함.
시점 D0 1M 2M 3M
육안관찰 크기 미만 입자 N.P.
≥ 10 ㎛ 10 part/cont 10 part/cont 13 part/cont
≥ 25 ㎛ 0 part/cont 0 part/cont 1 part/cont
실시예 8: 상이한 완충제 시스템을 가진 제형의 40℃ 14일의 가속 장기 안정성, 랩 스케일
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 약학적 조성물(즉, 제형)은 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하고, 절대적 CPD1 순도를 표 35에 표시된 각 시점, 즉, 고무 마개로 밀봉한 바이알로 40℃ ± 5℃ /60% RH ± 5% RH에서 14일(14D)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 35 0.2 mg/mL CPD1을 포함하는 랩 스케일 조성물의 40℃에서의 가속 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
Figure pct00025
실시예 9: pH 범위 6-8에서 제형의 40℃, 4일의 가속 물리적 안정성, 랩 스케일.
pH가 CPD1의 응집 경향을 결정한다. 대조군(등장화제 불포함) 대비 등장화제로 만니톨을 갖는 경우에 차이는 검출되지 않았다. 2 및 10 mg/mL CPD1의 경우, pH 6에서 아밀로이드 형성이 관찰되었고, pH 7 또는 8에서는 피브릴화(fibrillation)가 관찰되지 않았다.
표 36: ASSAY IVc에 따른 2 mg/mL CPD1의 응집 (FD = 피브릴화 검출(Fibrillation Detected) 및 FND = 피브릴화 미검출(Fibrillation Not Detected))
제형의 pH 및 완충제 농도 등장화제 불포함 270 mM 만니톨
20 mM 포스페이트, pH 6 FD FD
20 mM 포스페이트, pH 6.5 FND FND
20 mM 포스페이트, pH 7 FND FND
20 mM 포스페이트, pH 8 FND FND
표 37: ASSAY IVc에 따른 10 mg/mL CPD1의 응집 (FD = 피브릴화 검출(Fibrillation Detected) 및 FND = 피브릴화 미검출(Fibrillation Not Detected))
제형의 pH 및 완충제 농도 등장화제 불포함 270 mM 만니톨
20 mM 포스페이트, pH 6 FD FD
20 mM 포스페이트, pH 6.5 FND FND
20 mM 포스페이트, pH 7 FND FND
20 mM 포스페이트, pH 8 FND FND
실시예 10: pH 6-8에 대한 CPD1의 구조적 특성, 랩 스케일.
pH 6, 7, 및 8에서 AUC를 이용하여, 20 mM 포스페이트 완충제, 230 mM 만니톨, 2 mg/ml CPD1에서 구조적 특성을 평가하였다. 결과가 표 38 및 39에 표시된다.
표 38: AUC에 의해 분석된 시료의 제형 조성
제형 # 조성
1 20 mM 포스페이트 pH 8, 230 mM 만니톨, 2 mg/mL CPD1
2 20 mM 포스페이트 pH 7, 230 mM 만니톨, 2 mg/mL CPD1
3 20 mM 포스페이트 pH 6, 230 mM 만니톨, 2 mg/mL CPD1
표 39: 표 38의 제형의 침강 상수.
제형 #
f/f0 S1 S2 >S2
[S] s 20,w /[s] [%] [S] [%] [%]
1 1.37 1.03 1.23 98.8 3.91 0.7 0.5
2 1.33 1.18 1.40 98.4 3.67 0.9 0.7
3 1.13 1.67 1.98 43.0 2.42 55.2 1.8
제형 1 (2 mg/mL; 20 mM 포스페이트 (pH 8), 230 mM 만니톨): 침강 상수 분포(sedimentation coefficient distribution: SCD)는 98.8%의 상대적 함량 및 11.5 kDa의 겉보기 질량(apparent mass)를 갖는 우세한 집단(s20;w = 1.23 S)을 보여준다. 따라서, 우세한 집단은 잠정적으로 삼량체 펩티드로 지정한다. 잔여 물질은 최대 약 10 S의 침강 상수를 갖는, 보다 빠르게 침강하는 올리고머/응집체를 나타낸다.
제형 2 (2 mg/mL; 20 mM 포스페이트 (pH 7), 230 mM 만니톨): 11.2 kDa의 겉보기 질량을 갖는 추정적(putative) 삼량체(s20;w = 1.40 S)의 상대적 함량이 제형 1과 거의 동일하다.
제형 3 (2 mg/mL; 20 mM 포스페이트 (pH 6), 230 mM 만니톨)은 모든 시료 중 가장 높은 자기-회합도(self-association degree)를 보인다. 각각 43.0% 및 55.2%의 비교할 만한 상대적 함량을 갖는 2개의 주요 집단(s20;w = 1.98 S 및 2.78 S)이 검출되었고, 반면에 삼량체는 없었다. 17 kDa의 겉보기 질량을 갖는 약간 덜 풍부한 집단은 추정적 4량체 펩티드를 나타내고, 30 kDa의 평균 몰 질량을 갖는, 보다 빠르게 침강하는 집단은 추정적인 7량체 또는 8량체를 포함한다. 제2 집단의 넓은 형태는 추가적인 크기- 및 형태(conformation)-변이체, 예를 들면, 6량체 및 9량체의 존재를 나타낸다. 잔여 물질들은 최대 10 S까지의 더 큰 올리고머로 분포된다.
실시예 11: 랩 스케일 20 mM 포스페이트 완충제, pH 8, 115 mM NaCl 중 2 및 10 mg/mL CPD1의 5℃ 장기 안정성.
CPD1은 ASSAY I에 따라 제조하고, 230 mM 만니톨 대신 115 mM NaCl의 최종 농도를 갖는 약학적 조성물(즉, 제형)을 랩 스케일로 ASSAY II에 따라 제조하고 보관하였다. 절대적 CPD1 순도를 표 40-41에 표시된 각 시점, 즉, 고무 마개로 밀봉한 바이알로 5℃±3℃에서 1 개월 (1M), 3 개월 (3M), 6 개월 (6M), 12 개월 (12M) 및 24 개월 (24)의 보관 후에 ASSAY III에 따라 RP-HPLC와 같은 HPLC에 의해 측정했다.
표 40 랩 스케일의 20 mM 포스페이트 완충제, pH 8, 115 mM NaCl 중 2 및 10 mg/ml CPD1의 5℃ 장기적 화학적 안정성으로서, 화학적 안정성은 ASSAY III에 기재된 바와 같이 정규화 CPD1 순도(%)로 표현됨.
정규화된 CPD1 아고니스트 순도 (%)
시간 D0 1M 3M 6M 12M 24M
2 mg/mL CPD1,
20 mM 포스페이트, pH 8,
115 mM NaCl 		100.0 99.9 100.1 99.8 99.8 99.4
10 mg/mL CPD1,
20 mM 포스페이트, pH 8,
115 mM NaCl 		100.0 99.8 99.9 99.8 99.6 99.2
표 41 용액의 육안 검사, 랩 스케일의 20 mM 포스페이트 완충제, pH 8, 115 mM NaCl 중 2 및 10 mg/ml CPD1의 5℃ 장기적 안정성. 육안 검사는 ASSAY IVa에 의해 수행함.
시간 D0 1M 3M 6M 12M 24M
2 mg/mL CPD1,
20 mM 포스페이트, pH 8,
115 mM NaCl 		바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
10 mg/mL CPD1,
20 mM 포스페이트, pH 8,
115 mM NaCl 		바이알은 투명한 무색 용액을 포함함.
SEQUENCE LISTING <110> Zealand Pharma A/S <120> Pharmaceutical Parenteral Composition of Dual GLP1/2 Agonist <130> P119722PCT1 <150> EP19180233.9 <151> 2019-06-14 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is [Aib] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to the GLP-1/GLP-2 dual agonist and wherein said side chain is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)] <400> 1 His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 2 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is [Aib] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is T or S (wherein at least one of X5 and X7 is T) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is T or S (wherein at least one of X5 and X7 is T) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to the GLP-1/GLP-2 dual agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is H, Y or Q <400> 2 His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 3 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is [Aib] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is T or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to the GLP-1/GLP-2 dual agonist and wherein said side chain is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S <400> 3 His Xaa Glu Gly Xaa Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa His Lys Ile Thr 20 25 30 Asp

Claims (37)

  1. 등장성 비경구 약학적 조성물로서:
    a. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
    H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
    식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
    [Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기이며,
    상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트; 및
    b. 약 1 mM 내지 약 200 mM의 완충제 성분; 및
    c. 약 1 mM 내지 약 500 mM의 1종 이상의 등장화제, 바람직하게는 약 50 mM 내지 약 450 mM의 1종 이상의 등장화제를 포함하고,
    상기 1종 이상의 등장화제는 이온성 또는 비-이온성 등장화제를 포함하거나, 이온성 또는 비-이온성 등장화제이고, 바람직하게는 이온성 또는 비-이온성 등장화제이고, 상기 이온성 등장화제는 염, 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨, 예를 들면, D-만니톨이고,
    상기 조성물은 용매를 더 포함하고,
    상기 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2의 pH, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0의 pH를 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 비-이온성 등장화제는 D-만니톨인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 1종 이상의 등장화제는 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, 또는 Na2SO4로 구성된 군으로부터 선택된 이온성 등장화제이고, 바람직하게는 상기 이온성 등장화제는 NaCl 또는 KCl인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  4. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 하기 일반식 B를 갖고:
    H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
    식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이며.
    [Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
    상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  5. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
    H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열번호 1)의 서열을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  6. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 A 또는 B를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는:
    a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); 또는
    b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2)인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  7. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, 시트레이트 완충제, 또는 트리스(tris) 완충제, 또는 비스 트리스, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 바람직하게는, 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제, 또는 비스 트리스, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  8. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  9. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 소듐 포스페이트 완충제인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 소듐 포스페이트 완충제는 디소듐 포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  11. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 200 mM, 바람직하게는 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 20 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  13. 청구항 1, 2, 또는 4 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-이온성 등장화제는 만니톨이고, 상기 만니톨은 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 또는 3 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장화제는 염, 바람직하게는 NaCl 또는 KCl이고, 상기 염은 약 50 mM 내지 약 450 mM, 바람직하게는 약 115 mM의 최종 농도로 존재하고, 가장 바람직하게는, 상기 염은 약 115 mM의 최종 농도의 NaCl인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  15. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 오스몰 농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 370 mOsmol/kg인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  16. 청구항 1, 2, 4 내지 13, 또는 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 200 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  17. 청구항 1, 2, 4 내지 13, 15, 또는 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 230 mM의 최종 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이고 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  18. 청구항 1, 3 내지 12, 14, 또는 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 200 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 50 mM 내지 약 450 mM, 바람직하게는 약 115 mM의 최종 농도의 염, 바람직하게는, NaCl 또는 KCl이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 바람직하게는 pH 8.0인 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  19. 청구항 1, 3 내지 12, 14, 15, 또는 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 성분은 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도의 포스페이트 완충제이고, 상기 1종 이상의 등장화제는 약 50 mM 내지 약 450 mM, 바람직하게는 약 115 mM의 최종 농도의 염, 바람직하게는, NaCl 또는 KCl이며, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 서열번호 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  20. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  21. 청구항 1, 2, 4 내지 13, 15 내지 17, 또는 20 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 주사용수 및 약 8.0의 pH로 pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 2 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  22. 청구항 1, 2, 4 내지 13, 15 내지 17, 20, 또는 21 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 주사용수 및 약 8.0의 pH로 pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 10 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  23. 청구항 1, 3 내지 12, 14, 15, 18, 19, 또는 20 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 115 mM 농도의 염, 바람직하게는 NaCl 또는 KCl, 주사용수 및 약 pH 8.0의 pH로 pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 2 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  24. 청구항 1, 3 내지 12, 14, 15, 18, 19, 20, 또는 23 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1 또는 그의 클로라이드 염, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 20 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 115 mM 농도의 염, 바람직하게는 NaCl 또는 KCl, 주사용수 및 약 pH 8.0의 pH로 pH를 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 포함하고, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)이고 약 10 mg/mL로 존재하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  25. 청구항 21 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  26. 청구항 1, 2, 4 내지 13, 15 내지 17, 20, 21, 또는 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
    Figure pct00026
  27. 청구항 1, 2, 4 내지 13, 15 내지 17, 20, 21, 또는 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
    Figure pct00027
  28. 청구항 1, 3 내지 12, 14, 15, 18, 19, 20, 23, 또는 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
    Figure pct00028
  29. 청구항 1, 3 내지 12, 14, 15, 18, 19, 20, 23, 또는 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 성분들을 포함하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물:
    Figure pct00029
  30. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체로의 피하(s.c.) 주사 또는 정맥(i.v.) 주사에 적합한 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  31. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 6, 12, 18 또는 24 개월 이상, 바람직하게는 약 24 개월 이상의 보관 수명을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  32. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 12개월 보관 후에 약 90% 이상의 화학적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  33. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 12개월 보관, 바람직하게는 약 5℃에서의 보관 후에 약 97% 이상의 화학적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  34. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 24개월 보관, 바람직하게는 약 5℃에서의 보관 후에 약 97% 이상의 화학적 안정성을 갖는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
  35. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는, 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
    H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
    식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
    [Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
    상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 등장성 비경구 약학적 조성물의 화학적 안정성을 개선하는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 조성물에 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 또는 염, 바람직하게는 NaCl 또는 KCl을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  36. 약 1 mg/mL 이상의 하기 일반식 A를 포함하는 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트로서:
    H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
    식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X29는 H이고, X5 및 X7 중 하나 이상은 T이고,
    [Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 상기 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트에 접합된 것인 L 또는 D 라이신 잔기를 나타내고,
    상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 1종 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 아고니스트를 포함하는 등장성 비경구 약학적 조성물의 화학적 안정성을 개선하기 위한, 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 또는 염, 또는 NaCl 또는 KCl의 용도.
  37. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 필요로 하는 개체에서, 장 질량(intestinal mass)을 증가시키거나, 장 기능을 개선시키거나, 장 혈류(intestinal blood flow)를 증가시키거나, 또는 장 손상 또는 기능 장애를 회복시키거나, 또는
    (ii) 필요로 하는 개체에서, 흡수장애(malabsorption), 궤양, 단장 증후군(short-bowel syndrome), 맹낭 증후군(cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 낭염, 셀리악 스프루(celiac sprue), 열대성 스프루(tropical sprue), 저감마글로불린혈증성 스프루(hypogammaglobulinemic sprue), 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 점막염(mucositis induced by chemotherapy or radiation therapy), 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 설사, 저등급 염증(low grade inflammation), 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염, 원발성 담즙성 경화증, 간염, 지방간(fatty liver disease), 또는 염증성 질환의 위장관 부작용을 예방 또는 치료하거나; 또는
    (iii) 필요로 하는 개체에서, 체중 증가를 감소 또는 억제시키거나, 위 배출 또는 장 통과를 저하시키거나, 음식물 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감량을 촉진하거나; 또는
    (iv) 필요로 하는 개체에서, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환(obesity-linked gallbladder disease), 비만-유도 수면 무호흡증, 당 조절 장애(inadequate glucose control), 당 내성, 이상지질혈증, 당뇨, 당뇨병전증(pre-diabetes), 대사 증후군, 또는 고혈압을 예방 또는 치료하기 위해 사용하는 것인 등장성 비경구 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE69732640T2 (de) 1996-09-09 2006-01-12 Zealand Pharma A/S Festphasen-peptidsynthese
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WO2015067715A2 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
CA2965560A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Gubra Aps Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity
WO2018104558A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
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