CN113966225A - 双重glp1/2激动剂的药物肠胃外组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合于在人对象中肠胃外施用的药物组合物。特别地，本发明涉及用于肠胃外施用的等张药物组合物。

Description

双重GLP1/2激动剂的药物肠胃外组合物
本申请要求于2019年6月14日提交的EP专利申请no.19180233.9的优先权。该申请的全部内容通过引用明确并入本文。
技术领域
本申请涉及适合于在人对象中肠胃外施用的药物组合物。因此，本申请涉及用于肠胃外施用的等张药物组合物。根据本发明的药物组合物特别稳定，并且具有有利的保质期。
背景技术
肽是制药工业的重要部分。尽管在活性药物成分(active pharmaceuticalingredient，API)的生产方面存在巨大进步，但基于肽的药物产品的生产仍是重大挑战。与肽制剂开发相关的挑战经常被忽略或忽视。
一般而言，肽被限定为少于50个氨基残基的多肽并且通常缺乏有组织的三级或球状结构。一些采用二级结构，尽管这倾向于是有限的，例如单圈的α-螺旋。虽然其更小的尺寸使其比更大的蛋白质更容易穿过生物屏障，但其制剂可能是有困难的。
涉及肽的一些制剂挑战特别地包括：化学不稳定性；采用多种构象异构体；其自缔合倾向；以及复杂的物理不稳定性，例如凝胶形成、淀粉样蛋白形成和/或沉淀。
最常见的挑战是肽和蛋白质通过降解机制例如脱酰胺和氧化的化学降解。给定肽的氨基酸序列限定了其受脱酰胺和/或氧化反应影响的程度。特定残基，例如Met残基的氧化速率与溶剂暴露程度相关。由于肽不具有可螯合反应性基团的球状结构，肽中几乎所有残基的侧链均是完全溶剂暴露的，以允许最大限度地与活性氧类接触。脱酰胺涉及氨基酸残基，例如Asn和Gln的酰胺侧链的水解。此外，与更复杂的蛋白质相比，高度的肽链灵活性导致高脱酰胺率。然而，重要的是注意脱酰胺之后氨基酸的性质，例如Asn之后氨基酸的性质也影响脱酰胺率。缺乏空间体积和与Asn侧链形成氢键的能力的肽甚至还可加速反应。通常，Asn-Gly、Asn-Ala、Asn-Ser和Asn-Asp氨基酸组合展示出科学家必须考虑和测试以确保稳定的药物组合物的反应速率。对包括脱酰胺在内的水解反应的最大控制是由稳定并且可靠的pH和缓冲体系实现的。然而，这样的稳定并且可靠的pH和缓冲体系将受添加至组合物中的另外的赋形剂的影响。
为了施用期间的舒适性，许多剂型必须与注射部位的体液“等张”，例如肠胃外、眼和鼻溶液。如果制剂是高张或低张的，施用部位可出现疼痛和刺激。此外，等张组合物阻止注射部位的渗透压休克。每种肽的自身张力影响总张力，这取决于等张肠胃外药物组合物中肽的总浓度以及需要向组合物提供何种程度的张力剂以实现张力。张力是“有效渗量浓度”并且等于具有跨膜施加渗透力之能力的溶质的浓度的总和。生物***与具有相似渗透压，即溶解物质的数目相等的溶液相容，并且因此这是肠胃外施用的药物产品所期望的。例如，红细胞、血浆和0.9％氯化钠溶液每单位体积包含大致相同数目的溶质颗粒，并被称为等渗和等张。如果溶液不包含相同数日的溶解物质，即其包含更多(高张)或更少(低张)的溶解物质，随后可能需要改变溶液的组成以使其进入可接受的范围。有一系列非离子和离子张力剂。非离子张力剂可选自右旋糖、丙二醇、甘油、甘露醇例如D-甘露醇和山梨糖醇。离子张力剂可包含碱金属或土金属卤化物，例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl或Na2SO4。
低张性和高张性可通过特定选择的赋形剂及其在制剂中的量来解决。例如，制剂科学家可提高或降低制剂的一些组分的浓度，以实现最佳可能的化学或物理稳定性以及使用中的保质期和其他所期望的药物产品特性。
将赋形剂添加至肠胃外制剂以增强或维持活性成分的溶解性(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)。赋形剂在肠胃外制剂中在许多情况下是重要的，以确保安全性(抗微生物防腐剂)、使注射之后的疼痛和刺激最小化(张力剂)、以及控制或延长药物递送(聚合物)。这些均是赋形剂和药物产品之间积极或协同相互作用的一些实例。然而，添加至组合物的任何赋形剂均有潜力产生负面作用，例如丧失肽溶解性、活性和/或化学/物理稳定性，提高自聚集或原纤化，这转而可使用于药物产品的施用不安全。
因此，考虑到肠胃外制剂中赋形剂和药物之间的所有相互作用，包括协同和拮抗，制剂科学家不得不研究和优化药物组合物中的所有组分。本发明提供了出乎意料的稳定的包含所选择的肽的药物组合物。
本发明涉及用于肠胃外施用WO2018104561中公开的所选择的肽(例如WO2018104561的化合物18)的药物组合物，WO2018104561详细描述了这些化合物及其用途。WO2018104561的实施例4提供了其公开的化合物的测试制剂，然而，其未提供任何肠胃外药物组合物(例如，均不包含张力剂)。
WO2016066818公开了GLP-1激动剂、GLP-2激动剂及其组合，以及另一些包含含有3％甘露醇和0.6％L-His的PBS缓冲剂的GLP-1/GLP-2双重激动剂和制剂，其可适合于所公开的GLP1/2-双重激动剂的肠胃外施用。
WO2013164484公开了GLP-2类似物，并独立列出了一系列张力剂(即等张生成剂)和合适的pH缓冲剂以及被认为适合于这些化合物的pH范围。
这些文件均未公开根据本发明的适合于肠胃外施用的出乎意料的稳定的药物组合物。
发明内容
本申请提供了化学稳定的肠胃外药物组合物，其包含一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂。因此，本申请提供了等张药物组合物，其包含适用于向人对象进行肠胃外施用的一种或更多种包含通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂。
在一些方面中，本发明提供了包含一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定的肠胃外药物组合物，其包含至少约1mg/mL的包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q并且X5和X7中的至少一个是T，并且其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链选自由以下组成的列表：K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)、K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)、K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3)、K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)、K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)、K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)、K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)、K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)、K([19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)、K([十六烷酰基]-βAla-、K([十六烷酰基]-isoGlu)或K(十八烷酰基)，并且其中所述组合物还包含约20至200mM的缓冲剂组分和约1至360mM的一种或更多种张力剂，优选约150至250mM的一种或更多种张力剂，其中所述一种或更多种张力剂是离子张力剂或非离子张力剂，其中所述离子张力剂选自盐、碱金属或土金属卤化物，并且所述非离子张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且其中所述组合物的pH为约pH 7.0至约pH 8.2。
在一些方面中，特定并具体的等张肠胃外组合物在本发明的说明书中和包含在本发明的所述说明书中的编号的非限制性方面中进行了详细描述。
本文中公开的任何测试组合物中GLP-1/GLP-2双重激动剂在时间点Y的化学稳定性可以以GLP-1/GLP-2双重激动剂的相对纯度XY表示，并通过测量GLP-1/GLP-2双重激动剂的绝对纯度X’并将其相对于GLP-1/GLP-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度X0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过HPLC在给定的时间点Y通过鉴定对应于GLP-1/GLP-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。
出乎意料地发现，当与缓冲剂L-组氨酸组合时，与包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖、甘油、丙二醇和甘露醇)的药物组合物相比，在包含甘露醇作为非离子张力剂的肠胃外药物组合物中所公开的GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有稳定且高的化学稳定性。
出乎意料地发现，在包含离子张力剂例如NaCl的肠胃外药物组合物中所公开的GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有至少与不包含任何张力剂的药物组合物一样好(即相当)的化学稳定性，以及比包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖和甘油)的组合物更高的经归一化的稳定性。
具体实施方式
在本发明的一些方面中，提供了包含一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定的肠胃外组合物，其包含至少约1mg/mL的包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q并且X5和X7中的至少一个是T，并且其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]，并且其中所述组合物还包含约20至200mM的缓冲剂组分和约1至360mM的一种或更多种张力剂，优选约150至250mM的一种或更多种张力剂，其中所述一种或更多种张力剂是为甘露醇例如D-甘露醇的非离子张力剂，并且其中所述组合物的pH为约pH 7.0至约pH 8.2。
在一个优选的方面中，本发明提供了等张肠胃外药物组合物，其包含：
1.等张肠胃外药物组合物，其包含：
a.至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；以及
b.约1mM至约200mM的缓冲剂组分；以及
c.约1mM至约500mM的一种或更多种张力剂，优选约50mM至约450mM的一种或更多种张力剂，
其中所述一种或更多种张力剂包括或是离子张力剂或非离子张力剂，优选是离子张力剂或非离子张力剂，其中离子张力剂选自盐、碱金属或土金属卤化物，并且非离子张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，
其中所述组合物还包含溶剂，并且
其中所述组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.2，优选pH为约pH 7.0至约pH 8.0。
在一些方面中，本发明提供了包含一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定的肠胃外组合物，其包含至少约1mg/mL的包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q并且X5和X7中的至少一个是T，并且其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]，并且其中所述组合物还包含约20至200mM的缓冲剂组分和约1至360mM的一种或更多种张力剂，优选约150至250mM的一种或更多种张力剂，其中所述一种或更多种张力剂是选自盐、碱金属或土金属卤化物的离子张力剂，并且其中所述组合物的pH为约pH 7.0至约pH 8.2。
在一些方面中，本发明提供了包含一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定的肠胃外组合物，其包含至少约1mg/mL的包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q并且X5和X7中的至少一个是T，并且其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]，并且其中所述组合物还包含约20至200mM的缓冲剂组分和约1至360mM的一种或更多种张力剂，优选约150至250mM的一种或更多种张力剂，其中所述一种或更多种张力剂是选自CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、Na2SO4的离子张力剂，优选NaCl或KCl，并且其中所述组合物的pH为约pH 7.0至约pH 8.2。
在一些方面中，包含在本发明的等张肠胃外药物组合物中的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的所述化学稳定性以GLP-1/GLP-2双重激动剂峰(即主峰)的相对纯度表示，该相对纯度通过HPLC在给定时间点进行确定并相对于GLP-1/GLP-2双重激动剂峰(即主峰)在时间为零时的设置为100％的绝对纯度归一化。因此，在时间为零时，本发明的所述等张肠胃外药物组合物中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性为100％。
出乎意料地发现，当与缓冲剂L-组氨酸组合时，与包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖、甘油、丙二醇和甘露醇)的药物组合物相比，包含在如本发明的一些方面中所公开的其中所述一种或更多种张力剂选自盐和/或甘露醇(例如D-甘露醇)的本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有稳定且高的化学稳定性。
出乎意料地发现，当与缓冲剂L-组氨酸组合时，与包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖、甘油、丙二醇和甘露醇)的药物组合物相比，包含在如本发明的一些方面中公开的其中选择甘露醇(例如D-甘露醇)作为张力剂的本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有稳定且更高的化学稳定性。
出乎意料地发现，包含在包含盐(例如NaCl)作为张力剂的本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有至少与不包含任何张力剂的药物组合物一样好(即相当)的化学稳定性，以及比包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖和甘油)的组合物更高的归一化稳定性。
化合物
在一些方面中，包含通式A的所述GLP-1/GLP-2双重激动剂具有以下通式B：
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD(B)，
其中X5是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种包含式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO：1)。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种包含式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，
或其任何可药用盐。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种包含式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
Hy-H[AibJEGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)，
或其任何可药用盐。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种包含式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或其任何可药用盐。在一些方面中，CPD1OH的可药用盐是氯化物盐。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种包含式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2或其任何可药用盐。在一些方面中，CPD1NH2的可药用盐是氯化物盐。
在一个优选的方面中，所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或其任何可药用盐，优选其氯化物盐。
表1-包含在本发明的一种或更多种肠胃外组合物中的所选择的GLP-1/GLP-2双重 激动剂
Figure BDA0003404332410000081
因此，缩写CPD1是指包含SEQ ID NO：1的化合物的任何形式，然而CPD1OH仅公开包含SEQ ID NO：1的化合物，其中所述化合物为其-OH形式(游离酸)。CPD1NH2 形式是指-NH2 形式(酰胺化形式)的化合物。CPD1OH和CPD1NH2 二者均可转化为可药用盐，以提供粉末形式的药物物质。
表2-包含在本发明的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂中的氨基酸序列
Figure BDA0003404332410000091
张力和张力剂
在一些方面中，包含一种或更多种含有式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂的本发明的所述等张肠胃外药物组合物是等张的。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的渗量浓度为约300±120mOsmol/kg。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的渗量浓度为约290±70mOsmol/kg。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的渗量浓度为约280mOsmol/kg至约320mOsmol/kg。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的渗量浓度为约290mOsmol/kg至约320mOsmol/kg。
在一些方面中，包含含有SEQ ID NO：1的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的本发明的所述等张肠胃外药物组合物是等张的。
在一些方面中，包含在本发明的肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是非离子张力剂，其是甘露醇，例如D-甘露醇。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是离子张力剂，例如盐、碱金属或土金属卤化物。在一些方面中，所述离子张力剂选自由以下组成的列表：CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl或Na2SO4。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是离子张力剂，其是盐，例如NaCl。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是离子张力剂，其是盐，例如KCl。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是离子张力剂和非离子张力剂的混合物，例如盐和甘露醇(例如D-甘露醇)的混合物。
在本发明的一个优选的方面中，张力剂包含甘露醇，优选D-甘露醇。
在本发明的一个优选的方面中，张力剂由甘露醇，优选D-甘露醇组成。
在本发明的一个优选的方面中，张力剂是甘露醇，优选D-甘露醇。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约150mM至约360mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约150mM至约300mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约150mM至约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约210mM至约240mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约210mM至约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约360mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约300mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个优选的方面中，甘露醇以约190mM至约240mM优选约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。优选地，甘露醇是D-甘露醇。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是NaCl或KCl，并且以约50mM至约450mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是NaCl或KCI，并且以约50mM至约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是NaGl或KCl，并且以约150mM至约200mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述一种或更多种张力剂是NaCl或KCl，并且以约200mM至约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个优选的方面中，NaCl或KCl以约80mM、115mM、140mM、200mM或400mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个优选的方面中，NaCl或KCl以约115mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在本发明的一个优选的方面中，张力剂包含NaCl或KCl。
在本发明的一个优选的方面中，张力剂由NaCl或KCl组成。
在本发明的一个优选的方面中，张力剂是NaCl或KCl。
缓冲剂
在一些方面中，缓冲剂组分选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂或tris缓冲剂，或其组合。
在一些方面中，缓冲剂组分选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂或tris缓冲剂，或其组合。
在一些方面中，缓冲剂组分可选自磷酸盐缓冲剂、tris缓冲剂，或其组合。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂。
在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂，例如Na2HPO4。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂，并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约1mM至约200mM，例如约15mM至约200mM，或约15mM至约15至25mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。所述终浓度可以是约2mM至约190mM、约3mM至约180mM、约4mM至约170mM、约5mM至约160mM、约6mM至约150mM、约7mM至约140mM、约8mM至约140mM、约9mM至约130mM、约10mM至约120mM、约11mM至约100mM、约12mM至约80mM、约13mM至约60mM、约14mM至约40mM、约15mM至约30mM、约16mM至约27mM、约17mM至约25mM、或约18mM至约23mM。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约20mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。在一些方面中，包含在本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中的所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约100mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个优选的方面中，所述磷酸盐缓冲剂以约15mM至约30mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
优选地，所述磷酸盐缓冲剂以约5mM至约50mM优选约10mM至约40mM，更优选约15mM至约30mM，并且最优选约20mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个优选的方面中，所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂，优选磷酸钠缓冲剂，更优选磷酸二钠、磷酸二氢钠或其组合。
在一个方面中，磷酸二钠以约15mM至约19mM优选18mM至19mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个方面中，磷酸二氢钠以约1mM至约3mM优选1mM至2mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
在一个方面中，磷酸二钠和磷酸二氢钠缓冲剂组分一起的终浓度为约5mM至约50mM，优选约10mM至约40mM，更优选约15mM至约30mM。
在最优选的一个方面中，磷酸二钠和磷酸二氢钠缓冲剂组分一起的终浓度为约20mM。
在一些方面中，缓冲剂不是组氨酸缓冲剂和/或不包含组氨酸，例如L-组氨酸。
在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.2，优选约pH 7.0至约pH 8.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH7.0至约pH 8.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 8.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 8.2。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 6.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.5或约pH 8.2。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.6或约8.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.6或约pH 7.7。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH7.6。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 8.0。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物的所述pH为约pH 7.0至约pH8.2，优选约pH 7.0。
在一个优选的方面中，pH为约8.0。
在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式A的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式B的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH8.0。
在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1的盐，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1的氯化物盐，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
在一些方面中，在本发明的等张肠胃外药物组合物中，所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。在一些方面中，本发明的组合物包含以下所列成分：
Figure BDA0003404332410000151
其中CPD1是CPD1的可药用盐。
在一些方面中，本发明的组合物包含以下所列成分：
Figure BDA0003404332410000152
其中CPD1是CPD1的可药用盐。
化金物的浓度
在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/mL至约15mg/mLGLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含至少约2mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。
在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂由式A构成。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂由式A构成。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂由式A构成。
在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂由式B构成。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂由式B构成。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂由式B构成。
在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1 OH。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH。
在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL至约10mg/mL GLP1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。在一些方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。
在一个优选的方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL或约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂。
防腐剂
在一些方面中，等张肠胃外药物组合物不包含防腐剂。
在一些方面中，等张肠胃外药物组合物包含防腐剂。
适应证
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗肠损伤和功能障碍、调节体重以及预防或治疗代谢功能障碍的人对象。
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗以下的人对象：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison Syndrome)、药物诱发的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sacsyndrome)、炎性肠病(克罗恩病(Crohns disease)和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、隐窝炎(pouchitis)、腹型斯泼卢腹泻(celiac sprue)(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关性肠萎缩、PNALD(肠外营养相关性肝病)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎))、或炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(graft versushost disease，GVHD)的胃肠副作用。
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于需要预防或治疗以下的人对象：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常(例如升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比例)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于人对象以在有此需要的对象中促进选自以下的生物学效应：提高肠质量、改善肠功能(特别是肠屏障功能)、提高肠血流量、修复肠损伤或功能障碍。
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于有以下需要的人对象：预防或治疗由GVHD引起或与GVHD相关的肠功能障碍或损伤，以及预防或治疗由GVHD引起或与GVHD相关的副作用例如腹泻。
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于有以下需要的人对象：预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。
在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于需要改善葡萄糖耐受性和/或葡萄糖控制的人对象。在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于需要调节(例如改善)循环胆固醇水平、能够降低循环甘油三酯或LDL水平以及提高HDL/LDL比例的人对象。
施用
在一些方面中，本发明的药物组合物是水性组合物。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于用注射器，任选笔样注射器通过皮下、肌内或静脉内注射进行的肠胃外施用。在一些方面中，本发明的药物组合物适合于s.c.或i.v.注射到患者中。
在一些方面中，本发明的等张药物肠胃外组合物适合于单剂量施用。在一些方面中，包含防腐剂的本发明的等张药物肠胃外组合物适合于多剂量施用。
功能特性
本部分下文中提及的所有化学稳定性均可根据测定III的或其他等同方法通过HPLC，例如RP-HPLC进行测量和确定。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第3天(D3)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第3天(D3)为约99％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第3天(D3)为约99％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第7天(D7)为约99％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第7天(D7)为约98％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第7天(D7)为约98％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第7天(D7)为约97.5％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第14天(D14)为约98％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第14天(D14)为约97％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第14天(D14)为约96％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第14天(D14)为约96.5％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)为约97％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)为约96％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)为约96％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)为约95.5％。
在任何方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物均未导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)低于94.5％。在任何方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物均未导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)低于60％。在任何方面中，本发明的等张肠胃外药物组合物均未导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24天(D24)低于50％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第1个月(M1)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第1个月(M1)为约99％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第1个月(M1)为约99％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第2个月(M2)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第2个月(M2)为约99％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第2个月(M2)为约99％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第3个月(M3)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第3个月(M3)为约98％或99％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第3个月(M3)为约98％或99％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第4个月(M4)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性在第4个月(M4)为约99％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性在第4个月(M4)为约99％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第6个月(M6)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第6个月(M6)为约94％或96％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第6个月(M6)为约94％或96％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第9个月(M9)为约100％。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第9个月(M9)为约94％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第9个月(M9)为约94％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第12个月(M12)为约97％或98％或更多。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第12个月(M12)为约91％或94％或更高。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第12个月(M12)为约91％或94％。
在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24个月(M24)为约98％或99％或更多。在一些方面中，本发明的药物组合物导致所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)的化学稳定性在第24个月(M24)为约98％或99％。所述化学稳定性可以是在约5℃或约25℃，优选5℃的储存温度下的。
在一个优选的方面中，所述化学稳定性在第12个月为约91％或更高。优选地，在约5℃的储存温度下所述化学稳定性在第12个月为约97％或98％。
在一个优选的方面中，所述化学稳定性在第12个月为约91％或更高。优选地，在约25℃的储存温度下所述化学稳定性在第12个月为约91％或94％。
在一个优选的方面中，所述化学稳定性在第24个月为约98％或更高。优选地，在约5℃的储存温度下所述化学稳定性在第24个月为约98％或99％。
在一些实施方案中，本文所述的等张药物肠胃外组合物使所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂(例如CPD1或其任何可药用盐)主要呈其三聚体形式。
在一些实施方案中，本文所述的等张药物肠胃外组合物具有良好或改善的稳定性。稳定性可相对于不包含如本文所述的根据本发明的张力剂的等同组合物得到改善。
在一些实施方案中，本文所述的等张药物肠胃外组合物具有良好或改善的化学稳定性。化学稳定性可相对于不包含如本文所述的根据本发明的张力剂的等同组合物得到改善。
在一些实施方案中，本文所述的等张药物肠胃外组合物具有良好或改善的相对纯度。相对纯度可相对于不包含如本文所述的根据本发明的张力剂的等同组合物得到改善。
在一些实施方案中，本文所述的等张药物肠胃外组合物具有物理稳定性。
在一个方面中，本发明提供了用于改善包含本文所述的任何GLP-1/GLP-2双重激动剂的药物组合物的稳定性、化学稳定性、相对纯度和/或物理稳定性的方法，其中所述方法包括将如本文所述的根据本发明的张力剂添加至所述组合物作为如本文所述的张力剂。该组合物还可包含本文所述的任何缓冲剂组分。该组合物还可包含如本文所述的任何pH调节剂和/或溶剂。
本发明还提供了如本文所述的根据本发明的张力剂的用途，用于改善包含本文所述的任何GLP-1/GLP-2双重激动剂的组合物的稳定性、化学稳定性、相对纯度和/或物理稳定性。该组合物还可包含本文所述的任何缓冲剂组分。该组合物还可包含如本文所述的任何pH调节剂和/或溶剂。
所述改善可相对于不包含如本文所述的根据本发明的张力剂的组合物。生物活性
在一些方面中，包含于本发明的药物组合物中的肽是根据先前已在专利申请WO2018104561中描述的式A和SEQ ID NO：1的肽，专利申请WO2018104561描述了化合物、其制备和纯化以及生物活性(表5，WO2018104561)。WO2018104561中的实施例2包含关于GLP-1和GLP-2受体的体外效力的数据，实施例3和4涉及化合物的溶解性和稳定性。
双重激动剂的合成
优选通过固相或液相肽合成方法合成本发明的双重激动剂。在这种背景下，可参考WO 98/1 1 125以及尤其是Fields，G.B.et al.，2002，″Principles and practice ofsolid-phase peptide synthesis″.In：Synthetic Peptides(第2版)，以及本文中的实施例。根据本发明，本发明的双重激动剂可以以多种方式合成或产生，包括例如包括以下的方法：
(a)通过固相或液相肽合成方法合成双重激动剂并回收由此获得的所合成的双重激动剂；或者(b)由编码前体肽的核酸构建体表达前体肽序列，回收表达产物，以及修饰所述前体肽以产生本发明的化合物。
前体肽可通过引入一种或更多种非蛋白原性氨基酸(例如Aib、Orn、Dap或Dab)，引入白蛋白结合部分或引入适当的末端基团-OH或-NH2等来修饰。
表达通常由编码所述前体肽的核酸进行，所述表达可在包含这样的核酸的细胞或无细胞表达***中进行。
化学稳定性
本发明的等张肠胃外药物组合物提供了良好或改善的化学稳定性。
本文中公开的任何测试组合物中GLP-1/GLP-2双重激动剂在时间点Y的化学稳定性可以以GLP-1/GLP-2双重激动剂的相对纯度XY表示，并通过测量GLP-1/GLP-2双重激动剂的绝对纯度X’并将其相对于GLP-1/GLP-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度X0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过HPLC在给定的时间点Y通过鉴定对应于GLP-1/GLP-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。
因此，在第零天(第0天)，绝对纯度X’与绝对纯度X0相同，并且因此GLP-1/GLP-2双重激动剂在测试组合物中的化学稳定性以相对纯度XY＝100％表示，其中Y＝第0天。
相对纯度可通过以下方式计算：
XY＝(X’/X0)＊100
其中X是给定时间点Y的相对纯度，X0是第0天的绝对纯度，并且X’是给定时间点Y的绝对纯度，
其中测试组合物中GLP-1/GLP-2双重激动剂的绝对纯度X0或X’通过HPLC鉴定对应于GLP-1/GLP-2双重激动剂的峰的纯度来确定。
出乎意料地发现，当与缓冲剂L-组氨酸组合时，与包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖、甘油、丙二醇和甘露醇)的药物组合物相比，其中所述一种或更多种张力剂选自盐和/或甘露醇的本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中包含的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有稳定且更高的化学稳定性。
出乎意料地发现，当与缓冲剂L-组氨酸组合时，与包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖、甘油、丙二醇和甘露醇)的药物组合物相比，其中选择甘露醇(例如D-甘露醇)作为张力剂的本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中包含的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有稳定且更高的化学稳定性。还出乎意料地发现，在包含甘露醇(例如D-甘露醇)的药物组合物中所述GLP-1/GLP-2双重激动剂的稳定性保持程度非常高，即使组合物不包含防腐剂，这样的组合物在5℃下的保质期也可预期为1年或更长，例如多至2年。出乎意料地发现，包含盐(例如NaCl或KCl)作为张力剂的本发明的一种或更多种肠胃外药物组合物中包含的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性具有至少与不包含任何张力剂的药物组合物一样好(即相当)的化学稳定性，以及比包含其他张力剂(例如蔗糖、右旋糖和甘油)的组合物更高的归一化稳定性。还出乎意料地发现，在包含NaCl的药物组合物中所述GLP-1/GLP-2双重激动剂的稳定性保持程度非常高，即使组合物不包含防腐剂，这样的组合物在5℃下的保质期也可预期为1年或更长，例如多至2年。
在一些方面中，本发明的药物组合物的保质期为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月或更长。优选地，保质期为至少约12个月或更长。更优选地，保质期为至少约24个月或更长。
优选地，在约5℃的储存温度下保质期为至少约24个月或更长。
稳定性
如果肽在例如目视检查颜色和/或澄清度时，或者如通过UV光散射、动态光散射(dynamic light scattering，DLS)、圆二色性或通过尺寸排阻色谱(size exclusionchromatography，SEC)测量时，未显示聚集、沉淀和/或变性的迹象(或显示出极少的迹象)，则该肽在药物制剂中“保持其物理稳定性”或“具有良好的物理稳定性”，并且被认为仍保持其生物活性。SEC测量其可以是也可以不是可见聚集体之前体的可溶性寡聚体的形成。
用于测量蛋白质稳定性的多种分析技术在本领域中是可用的，并且在例如Peptide and Protein Drug Delivery，247-301，Vincent Lee Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，Pubs.(1991)和Jones，A.Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90(1993)中进行了综述。
在本发明中，“稳定的”制剂包括这样的制剂：其中在制剂已在2℃至8℃下储存至少约2年之后，制剂中至少80％，更优选至少90％，更优选至少95％，更优选至少96％，更优选至少97％，更优选至少98％，以及最优选至少99％的GLP1-/GLP-2双重激动剂具有活性。
在一些方面中，将本发明的药物组合物优化以改善GLP-1/GLP-2双重激动剂的以GLP-1/GLP-2双重激动剂的相对纯度表示的化学稳定性，以维持肽甚至在第0天之后经过较长时间，例如约2周、约3周、约4周、约1个月或更长时间的生物作用。
缩写列表
Figure BDA0003404332410000251
Figure BDA0003404332410000261
术语和定义
本文中公开的一种或更多种等张药物组合物中包含的化合物通过通式例如通式A和/或通式B，或者通过其氨基酸序列例如SEQ ID NO：1进行描述。包含相同氨基酸序列的化合物(CPD)的具体形式，例如-NH2或-OH形式在本文中以以下方式命名(表3)，其通过包含SEQ ID NO：1或由SEQ ID NO：1组成的化合物来举例说明。
表3：
Figure BDA0003404332410000262
因此，缩写CPD1是指包含SEQ ID NO：1或由SEQ ID NO：1组成的化合物的任何形式，然而CPD1OH是指包含SEQ ID NO：1的化合物，其中所述化合物处于其-OH形式。
本文中使用的并且如果没有另外说明的参考CPD1是指CPD1OH或CPDNH2，及其任何可药用盐。在一些实施方案中，该可药用盐可以是氯化物盐，CPD1OH的盐也可描述为例如
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-段基-十七烷酰暴]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl]。
当在本文中使用时，术语“天然氨基酸”是选自以下的氨基酸(并且在括号中是通常的三个字母代码和一个字母代码)：甘氨酸(Gly和G)、脯氨酸(Pro和P)、丙氨酸(Ala和A)、缬氨酸(Val和V)、亮氨酸(Leu和L)、异亮氨酸(Ile和I)、甲硫氨酸(Met和M)、半胱氨酸(Cys和C)、苯丙氨酸(Phe和F)、酪氨酸(Tyr和Y)、色氨酸(Trp和W)、组氨酸(His和H)、赖氨酸(Lys和K)、精氨酸(Arg和R)、谷氨酰胺(Gln和Q)、天冬酰胺(Asn和N)、谷氨酸(Glu和E)、天冬氨酸(Asp和D)、丝氨酸(Ser和S)和苏氨酸(Thr和T)。如果在本发明的任何地方提及根据本发明的GLP-1/2GLP-1/GLP-2双重激动剂、激动剂、类似物或GLP-1/GLP-2双重激动剂，意指其包含或不包含G、P、A、V、L、I、M、C、F、Y、H、K、R、Q、N、E、D、S或T氨基酸(在没有指示其他氨基酸的情况下)。如果没有另外指示，用大写字母中的单个字母代码表示的氨基酸表示L-同种型，然而，如果氨基酸是用小写字母表示的，则该氨基酸以其D型来使用/应用，例如K(即L-赖氨酸)、k(即D-赖氨酸)。
与本文中公开的化合物相关的缩写“Hy-”是指氢。选择的缩写以“Hy”表示，以避免氢与序列开始的组氨酸(H)混淆。
在整个本说明书和权利要求书中，使用了其他“α-氨基酸”的普遍接受的三个字母代码，例如肌氨酸(Sar)、正亮氨酸(NIe)、α-氨基异丁酸(Aib)、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)和2，5-二氨基戊酸(鸟氨酸；Om)。当在本说明书中的通式或序列中使用时，特别是当该式或序列的剩余部分使用单个字母代码示出时，这样的其他α-氨基酸可在方括号“[]”中示出(例如“[Aib]”)。
因此，本文中使用的术语“双重GLP-1/2激动剂”或“双重GLP-1/2肽”或“GLP1/2激动剂”是指对GLP-1受体和GLP-2受体具有活性并且可互换使用的肽。包含式A或式B的双重GLP-1/GLP-2双重激动剂可以是SEQ ID NO：1的肽或其中一个或更多个氨基酸相对于SEQID NO：1经修饰的肽。这样的激动剂和/或肽还可包含已与GLP-1/GLP-2双重激动剂共价连接的一个或更多个侧链。术语“侧链”也可称为“取代基”。因此，包含这样的侧链的GLP-1/GLP-2双重激动剂可以是“衍生的”GLP-1/GLP-2双重激动剂或“衍生的”GLP1/GLP-2双重肽或有时简单地称为“GLP1/2衍生物”。因此，GLP1/2衍生物可以是GLP-1/GLP-2双重激动剂。
在一个特定的方面中，侧链能够与白蛋白形成非共价聚集体并且因此也可称为“白蛋白结合部分”，从而促进衍生物在血流中的循环，并且还具有延长衍生物作用时间的作用，因为双重GLP-1/GLP-2双重激动剂衍生物和白蛋白的聚集体仅缓慢崩解以释放活性药物成分的事实。因此，“取代基”或“侧链”优选被称为“白蛋白结合部分”。
本发明的双重GLP-1/GLP-2双重激动剂或GLP-1/2衍生物表现出良好的物理稳定性。根据本发明的双重GLP-1/2激动剂或其制剂的术语“物理稳定性”是指由于暴露于热机械应力和/或与不稳定的界面和表面，例如疏水表面和界面相互作用，双重GLP-1/2激动剂不形成生物学上无活性和/或不溶性聚集体的趋势。双重GLP-1/GLP-2双重激动剂制剂的物理稳定性可通过药物组合物的颗粒和着色变化的目视检查来评价。物理稳定性也可通过评价制剂中亚可见颗粒的含量来评估。
本发明的双重GLP-1/2激动剂表现出良好的化学稳定性。根据本发明的双重GLP-1/2激动剂或其制剂的术语“化学稳定性”是指双重GLP-1/2激动剂结构中的化学变化程度较低，因此避免了与亲本(天然)双重GLP-1/2激动剂结构相比具有潜在更低效力和/或潜在提高的免疫原性特性的化学降解产物的形成。可形成多种化学降解产物，这取决于亲本双重GLP-1/2激动剂的类型和性质以及双重GLP-1/2激动剂所暴露的环境。如本领域技术人员所公知的，化学降解无法完全避免，并且在肽制剂的储存和使用期间经常看到提高的化学降解产物的量。大多数肽易于脱酰胺，所述脱酰胺是其中谷氨酰胺酰或天冬酰胺酰残基中的侧链酰胺基水解以形成游离羧酸的过程。其他降解途径涉及高分子量转化产物的形成，其中两个或更多个肽分子通过转酰胺基作用和/或二硫化物相互作用彼此共价结合，导致形成共价结合的二聚体、寡聚体和聚合物降解产物(Stability of ProteinPharmaceuticals，Ahern.T.J.&Manning M.C.，Plenum Press，New 25York 1992)。氧化(例如甲硫氨酸残基的氧化)可作为化学降解的另一种变化形式被提及。GLP1/GLP-2双重激动剂制剂的化学稳定性可通过测量肽在多个时间点的相对纯度以及因此该肽在暴露于不同环境条件(例如时间和温度)之后的化学降解(通常可通过例如将温度从室温提高至40℃或通过施加物理压力(例如摇动)来加速降解产物的形成)来评价。肽在每个单独的时间点的纯度水平是通过使用多种色谱技术(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)根据分子尺寸和/或电荷来分离肽峰和降解产物来确定的。将在时间零的主峰(肽峰)中肽的绝对量设置为100％的相对纯度，并将随后在之后时间点的单独测量值相对于该绝对量归一化并以其百分比表示。
本文中公开的任何测试组合物中GLP-1/GLP-2双重激动剂在时间点Y的化学稳定性可以以GLP-1/GLP-2双重激动剂的相对纯度XY表示并且通过测量GLP-1/GLP-2双重激动剂的绝对纯度X’并将其相对于GLP-1/GLP-2双重激动剂在第零天(第0天)的绝对纯度X0归一化来确定，其中所述绝对纯度是通过HPLC在给定的时间点Y通过鉴定对应于GLP-1/GLP-2双重激动剂的峰的纯度来确定的。
因此，在第零天(第0天)，绝对纯度X’与绝对纯度X0相同，并且因此GLP-1/GLP-2双重激动剂在测试组合物中的化学稳定性以相对纯度XY＝100％表示，其中Y＝第0天。
相对纯度可通过以下方式计算：
XY＝(X’/X0)＊100
其中X是给定时间点Y的相对纯度，X0是第0天的绝对纯度，并且X’是给定时间点Y的绝对纯度，
其中测试组合物中GLP-1/GLP-2双重激动剂的绝对纯度X0或X’通过HPLC鉴定对应于GLP-1/GLP-2双重激动剂的峰的纯度来测定。
当使用与数值相关的术语例如“约”和“大约”时，技术人员应立即认识到可与给定值相关的任何作用或结果可在特定值的一定公差内获得。因此本文中使用的术语“约”意指在所述数值的合理的附近，例如正或负10％。当本专利申请中关于化学稳定性使用术语“约”时，合理的附近将低于2％，例如0.5％或0.75％、1％或1.5％。
本文中使用的与GLP-1/GLP-2双重激动剂的物理性质和/或形式有关的术语“主要”意指GLP-1/GLP-2双重激动剂的至少约94％是以如描述的特定形式存在于制剂中并且不超过约6％的GLP-1/GLP-2双重激动剂为另一种形式。
本文中使用的术语“等张”是指在注射部位(即i.v.或s.c.)的相对于体液的张力。因此，术语“等张”用于描述本文中所述的一种或更多种药物组合物具有与体液(例如红细胞和/或血浆)相同的张力。具有约300mOsmol/kg，例如约280至320mOsmol/kg或约290至320mOsmol/kg的渗量浓度的组合物被认为是等张的。
张力是“有效渗量浓度”并且等于具有跨膜施加渗透力的能力的溶质的浓度的总和。生物***与具有相似渗透压，即溶解物质的数目相等的溶液相容，并且因此这是肠胃外施用的药物产品所期望的。
等张性对于肠胃外药物组合物很重要，因为“低张”溶液引起细胞肿胀，而“高张”溶液引起细胞收缩。尽管其与渗量浓度有关，但张力也考虑了溶质穿过细胞膜的能力。
如本文中所公开的术语“张力剂”、“等张剂”或“等渗剂”是指添加至本文中所公开的一种或更多种药物组合物中以实现相对于体液的等张性的药剂。一系列离子和非离子张力剂用于药物组合物。非离子张力剂可选自右旋糖、丙二醇、甘油、甘露醇(例如D-甘露醇)和山梨糖醇。离子张力剂可包含碱金属或土金属卤化物，例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、Na2SO4。
“离子化合物”是通过吸引力结合在一起的两种或更多种离子。离子化合物的一个实例是食盐(table salt)。食盐由正钠离子和负氯离子组成。其具有高熔点和沸点并且是硬的或脆的。其也可溶解在水中。“非离子化合物”的定义是该化合物中的化学键是非离子的。其通常具有共享电子密度的化学键。
本文中使用的术语“溶剂”意指溶解溶质(化学上不同的液体、固体或气体)而产生溶液的物质。溶剂通常是液体，但也可以是固体、气体或超临界流体。溶剂通常按极性分类，并被认为是极性的或非极性的，如通过介电常数所表示的。通常，具有大于约5的介电常数的溶剂被认为是“极性的”，并且具有小于5的介电常数的溶剂被认为是“非极性的”。
“质子溶剂”在本文中被认为是具有与氧(如在羟基中)、氮(如在胺基中)或氟(如在氟化氢中)结合的氢原子的溶剂。一般而言，包含不稳定H+的任何溶剂均称为质子溶剂。这样的溶剂的分子容易向试剂提供质子(H+)。相反，“非质子溶剂”不提供氢。因此水，例如milliQ水在本文中被认为是极性质子溶剂。
本文中使用的术语“盐”是指可通过酸和碱的中和反应形成的离子化合物。盐由相关数目的阳离子(带正电荷的离子)和阴离子(负离子)构成以便产物是电中性的(无净电荷)。这些组分离子可以是无机的，例如氯离子(Cl-)，或者有机的，例如乙酸根(CH3CO2-)；并且可以是单原子的，例如氟离子(F-)，或者多原子的，例如硫酸根(SO4 2-)。本文中使用的术语“CPD1的可药用盐”或“CPD1的盐”描述了包含SEQ ID NO：1的化合物的盐。本文中使用的“Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[酸]”鉴定为Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLLIQHKITD-OH的盐，其中[酸]是指在中和反应中形成所述化合物的盐的酸，例如Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl]因此是指氯化物盐。本文中使用的“可药用盐”是指安全且有效地用于哺乳动物并且具有所期望的生物活性的盐。可药用盐包括存在于CPD1中的酸性或碱性基团的盐。针对关于可药用盐的综述，参见通过引用并入本文的Berge et al.，66J.Pharm.Sci.1-19(1977)。
使用的一般方法
用于制备GLP-1/GLP-2双重激动剂的方法-实验室规模和放大批次(测定I)
GLP-1/GLP-2双重激动剂是根据专利申请WO2018104561中的指导进行制备的，该专利申请描述了在例如实施例1至4中化合物、其制备和纯化以及详细分析。
CPD1是使用固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis，SPPS)方法和标准Fmoc偶联方法合成的。在合成完成之后，将肽序列脱保护并从固体支持物上切割，并将粗制肽用制备型反相HPLC进行纯化。将肽转化为可接受的盐形式并冻干以提供最终的CPD1药物物质。
用于制备和分析药物组合物的方法(测定II)
用于实验室规模和放大批次组合物的样品溶液
根据测定I制备GLP-1/GLP-2双重激动剂药物物质并溶解在MQW中。测量pH值。随后添加如表10中所示的成分并混合。如本申请中的表和实施例中所示，GLP-1/GLP-2双重激动剂的终浓度为0.2mg/mL、2mg/mL或10mg/mL。随后根据需要使用1M NaOH/HCl调节pH以达到合适的pH。
对于2mg/mL CPD1的制剂，将甘露醇(41.9g)、NaH2PO4(0.16g)和Na2HPO4(2.65g)溶解在约0.7L注射用水(water for injection，WFI)中。添加适量氢氧化钠(1N水溶液)以预调节pH。将CPD1肽(2.0g，针对纯度进行调节)溶解在约0.20L WFI中。将CPD1肽溶液添加至赋形剂溶液。将溶液彻底混合，测量pH，并且如果需要的话，用1N NaOH和/或1N HCl调节pH以达到所期望的pH。添加水直至1.0L，将制剂通过0.22μm过滤器进行无菌过滤并装入合适的容器中。
实验室规模的组合物以低于和多至0.5mL至约2mL的体积进行制备，而放大批次以2L至约5.5L的体积进行制备，通过以下测定的任一种进行评价的所述放大批次的样品为通常约1.2mL。
对于稳定性测试，将组合物作为批次样品在指定温度(参见实施例)下在暗室(即关灯)中储存。
将制剂在这些条件下储存在表中所示的持续时间(例如D0＝第0天，D3＝第3天，D7＝第7天，D14＝第14天，D24＝第24天，0M＝0个月＝第零天(D0)、1M＝1个月、2M＝2个月、3M＝3个月、6M＝6个月、9M＝9个月或12M＝12个月)，并通过RP-HPLC根据测定III在相关时间点进行分析，并且在通过RP-HPLC分析之前在洗脱剂A中稀释至0.5mg/mL的浓度(添加750μL)。
用于测量GLP-1/GLP-2双重激动剂的纯度和确定经归一化的GLP-1/GLP-2双重激 动剂按％计的纯度的方法(测定III)
GLP-1/GLP-2双重激动剂(肽)的化学稳定性在本文中以通过HPLC在给定时间点确定并且相对于被设置为100％纯度的在第零天(第0天(D0))肽峰(即主肽峰)的绝对纯度归一化的肽峰(即主肽峰)的相对纯度表示，并且因此化学稳定性按所述双重激动剂的％计。
如根据测定II制备的肠胃外药物组合物中包含的根据测定I制备的GLP-1/GLP-2双重激动剂(肽)的化学稳定性是根据以下方法来分析的：
RP-HPLC一般方法(测定IIIa)
给予线性梯度的Dionex Ultimate 3000HPLC***以0.5mL/分钟的流量用于分析。流动相组分由在90％乙腈/10％MQW中的0.3％TFA和在MQW中的0.3％TFA组成。使用215nm的波长进行检测。注射量为2μg的肽。用于HPLC分析的柱是Phenomenex Kinetex C18，150×3.0mm，2.6μm粒径。运行时间为25分钟。
表4-RP-HPLC方法的详细信息
方法文件名称 LP401.073.02
柱 Phenomenex Kinetex C18，150×3.0mm，2.6μm
梯度(时间；％B) 0；40，20；70，20.01；95，22；95，22.01；40，25；40
洗脱剂A 在MQW中的0.3％TFA
洗脱剂B 在MeCN中的0.3％TFA
流量 0.500mL/分钟
注射量 2μg
柱温 25℃
自动进样器温度 4℃
UV检测 215nm
在表10中示出的结果是如在应激条件下(例如40℃下0、3、7、14或24天)孵育之后通过RP-HPLC测量的。该纯度是在应激溶液中孵育之后剩余的完整化合物的相对于第0天(D0，第零天)测量的纯度的量度并以经归一化的CPD1激动剂按％计的纯度表示。
这些结果未考虑通过这种分析性RP-HPLC方法未观察到的可能隐藏的降解产物。
用于确定物理稳定性的方法(测定IV)
物理稳定性通过目视检查(测定IVa)和亚可见颗粒检测(测定IVb)或通过测量ThT的聚集趋势(测定IVc)来确定。
溶液的目视检查(测定IVa)
自2016年5月1日起，目视检查按照USP＞790＜官方的标准进行。
亚可见颗粒检测(测定IVb)
自2013年5月1日起，亚可见颗粒检测按照以下标准进行：USP＞788＜官方标准。
通过ThT的pH的物理稳定性评价(测定IVc)
以原纤维形成的形式的聚集是使用淀粉样蛋白特异性染料硫磺素T(ThT)进行检测的，该染料经常用于证明溶液中原纤维的存在(参见，例如，Groenning，M.，J.Chem.Biol.3(1)(2010)，第1至18页；Groenning et al.，J.Struct.Biol.158(2007)第358至369页；以及Levine，H.，III，Protein Sci.2(1993)第404至410页)。
将样品以0.5mL API(本文中例如CPD1)的总体积进行制备，储备溶液通过在环境温度(通常为25℃)下将API溶解在脱矿质水中进行制备，以分别达到5和25mg/mL API。制备了8种工作溶液：1)pH 6的40mM磷酸盐和80μM ThT；2)pH 6.5的40mM磷酸盐和80μM ThT；3)pH 7的40mM磷酸盐和80μM ThT；4)pH 8的40mM磷酸盐和80μM ThT；5)pH 6的40mM磷酸盐、540mM甘露醇和80μM ThT；6)pH 6.5的40mM磷酸盐、540mM甘露醇和80μM ThT；7)pH 7的40mM磷酸盐、540mM甘露醇和80μM ThT；以及8)pH 8的40mM磷酸盐、540mM甘露醇和80μM ThT。
将200μL的API储备液与250μL工作溶液混合，测量pH并将其调节至目标，随后添加脱矿质水至最终体积为500μL。将样品以一式三份3×150μL的方式装入96孔黑色荧光板(底部透明)中。在40℃下在96小时时间内以10分钟的固定间隔收集数据，每次之前均有300秒的自动混合(搅拌)。以原纤维形成的滞后时间(按小时计)表示的物理稳定性限定为代表初始稳定期和生长期的两个线性回归之间的交集。
用于通过分析性超速离心(analytical ultra centrifugation，AUC)评价多聚体 含量的方法(测定V)
在BeckmanCoulter Optima XL-I分析型超速离心机上使用干扰和吸光度检测二者进行了沉降速度实验。将样品装入具有12mm的光路长度的钛比色皿中。实验在20℃下进行。施加50krpm的角速度。如结果图中所示，溶剂密度和黏度根据缓冲剂组成来递增计算。溶质的部分比容由氨基酸/脂质组成(约0.748mL/g)来递增计算。使用Sedfit v.15.01b按对Lamm等式近似解的整体拟合进行评价。分子的摩擦特性按照摩擦比f＝f0被视为浮动参数。
根据测定II制备使用AUC分析的样品。
本发明的一些非限制性方面
说明书的以下部分包含本发明的一些特定的、非限制性的方面。下文描述的方面可与上文和下文以及本文中描述的本发明的任何方面组合：
1.等张肠胃外药物组合物，其包含：
a.至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；以及
b.约1mM至约200mM，例如约20mM至约200mM的缓冲剂组分；以及
c.约1mM至约360mM的一种或更多种张力剂，优选约150mM至约250mM的一种或更多种张力剂，
其中所述一种或更多种张力剂为离子张力剂或非离子张力剂，其中离子张力剂选自盐、碱金属或土金属卤化物，并且非离子张力剂为甘露醇，例如D-甘露醇，
其中所述组合物还包含溶剂，并且
其中所述组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.2，优选pH为约pH 7.0至约pH 8.0。
2.方面1所述的等张肠胃外药物组合物，其包含
约150mM至约250mM的一种或更多种张力剂，其中所述一种或更多种张力剂是选自CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl或Na2SO4的离子张力剂，优选其中离子张力剂是NaCl或KCl。
3.前述方面中任一项所述的肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂具有以下通式B：
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD(B)，
其中X5是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]。
4.前述方面中任一项所述的肠胃外药物组合物，其中所述组合物是等张的。
5.前述方面中任一项所述的肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂包含以下序列：
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO：1)。
6.前述方面中任一项所述的肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)；或
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)。
7.根据方面6所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或其任何可药用盐。
8.根据方面7所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH的可药用盐，优选氯化物盐。
9.根据方面6所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。
10.根据方面9所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2的可药用盐，优选氯化物盐。
11.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述溶剂是极性非质子溶剂、极性质子溶剂或非极性溶剂。
12.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是非离子张力剂并且是甘露醇，例如D-甘露醇，或者其中所述一种或更多种张力剂是选自NaCl或KCl的离子张力剂。
13.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是非离子张力剂并且是甘露醇，例如D-甘露醇。
14.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH根据需要用NaOH或HCl调节。
15.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含组氨酸。
16.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含L-组氨酸。
17.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含选自右旋糖、蔗糖、丙二醇或甘油的任何张力剂。
18.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含选自右旋糖、蔗糖、丙二醇或甘油的任何赋形剂。
19.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含丙二醇。
20.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含右旋糖。
21.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含蔗糖。
22.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约150mM至约360mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
23.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约150mM至约300mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
24.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约150mM至约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
25.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约210mM至约240mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
26.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约210mM至约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
27.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约360mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
28.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约300mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
29.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
30.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且以约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
31.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是盐并且以约1mM至约360mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
32.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是盐并且以约50mM至约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
33.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是盐并且以约150mM至约200mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
34.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是盐并且以约200mM至约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
35.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是NaCl或KCl并且以约50mM至约230mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
36.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是NaCl或KCl并且以约150mM至约200mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
37.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种张力剂是NaCl或KCl并且以约200mM至约250mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
38.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂或tris缓冲剂、bis tris、或其组合。
39.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分选自磷酸盐缓冲剂、tris缓冲剂、或其组合。
40.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂。
41.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂。
42.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂，例如Na2HPO4。
43.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分不是tris缓冲剂。
44.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分不是柠檬酸盐缓冲剂。
45.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含小于约6％的L-组氨酸。
46.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含小于约5％的L-组氨酸，优选小于约3％的L-组氨酸。
47.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含小于约1％的L-组氨酸。
48.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分不是组氨酸缓冲剂或包含组氨酸例如L-组氨酸的缓冲剂。
49.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分不是包含组氨酸或L-组氨酸的缓冲剂。
50.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂包含式A的序列。
51.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂包含式B的序列。
52.方面50至51中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1的序列。
53.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂是CPD1。
54.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂是CPD1的可药用盐。
55.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH。
56.方面55所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH的可药用盐。
57.方面50至51中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。
58.方面57所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2的可药用盐。
59.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约1mM至约200mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
60.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约1mM至约100mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
61.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约100mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
62.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约1mM至约50mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
63.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约1mM至约20mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
64.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约15mM至约50mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
65.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约15mM至约25mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
66.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂并且其中所述磷酸盐缓冲剂以约20mM的终浓度存在于等张肠胃外药物组合物中。
67.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式A的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
68.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式B的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
69.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，其中pH为约pH 6.0至约pH 8.0，优选约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
70.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式A的氨基酸序列，其中pH为约pH 6.0至约pH 8.0，优选约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
71.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式B的氨基酸序列，其中pH为约pH 6.0至约pH 8.0，优选约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
72.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
73.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，最优选约pH 8.0。
74.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，最优选约pH 8.0。
75.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.5或约pH 8.0。
76.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.6或约pH 8.0。
77.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.6或约pH 7.7。
78.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约7.6。
79.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 8.0。
80.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.0。
81.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 8.0。
82.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0。
83.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇。
84.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM的甘露醇，例如D-甘露醇。
85.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇。
86.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，或其任何可药用盐。
87.方面83至86中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或其任何可药用盐。
88.方面83至86中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2或其任何可药用盐。
89.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的GLP-1/GLP-2双重激动剂或其任何可药用盐。
90.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含至少约2mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂或其任何可药用盐。
91.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的GLP-1/GLP-2双重激动剂或其任何可药用盐。
92.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含约2mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂或其任何可药用盐。
93.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含约10mg/mL GLP-1/GLP-2双重激动剂或其任何可药用盐。
94.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述药物组合物是水性组合物。
95.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中如本文中所述的组合物的渗量浓度为约230mOsmol/kg至约370mOsmol/kg。
96.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中如本文中所述的组合物的渗量浓度为约280mOsmol/kg至约320mOsmol/kg。
97.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中如本文中所述的组合物的渗量浓度为约290mOsmol/kg至约320mOsmol/kg。
98.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL的CPD1OH或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 8.0。
99.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL的CPD1NH2或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 8.0。
100.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL的CPD1OH或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 8.0。
101.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL的CPD1NH2或其任何可药用盐，优选约230mM，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 8.0。
102.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL的CPD1OH或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.0。
103.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约10mg/mL的CPD1NH2或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.0。
104.述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL的CPD1OH或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.0。
105.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约210mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，所述等张肠胃外药物组合物包含约2mg/mL的CPD1NH2或其任何可药用盐，并且pH为约pH 7.0至约pH 8.2，优选约pH 7.0。
106.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式A的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
107.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式B的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
108.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
109.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式A的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
110.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含式B的氨基酸序列，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
111.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或其任何可药用盐，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH8.0。
112.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约25mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，例如D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2或其任何可药用盐，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH8.0。
113.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物提供的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂或其任何可药用盐的按％计的化学稳定性在第3天为至少99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，和/或在第24天为至少95％，其中所述化学稳定性根据根据测定III来确定。
114.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物选自由表5的制剂组成的列表：制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5、制剂5a、制剂6、制剂7、制剂8、制剂9、制剂13、制剂14、制剂15、制剂16、制剂17、制剂18、制剂19、制剂21。
表5-本发明的制剂具有的按％计的化学稳定性在第3天为至少99％，和/或在第7 天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，和/或在第24天为至少95％，其中所述化学稳定 性根据根据测定III来确定。
Figure BDA0003404332410000471
Figure BDA0003404332410000481
115.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物选自由表6的制剂组成的列表：制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5、制剂6、制剂7、制剂8、制剂9、制剂13、制剂14、制剂15、制剂16、制剂17、制剂18、制剂19。
116.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物提供的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的按％计的化学稳定性在第3天为至少99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所述化学稳定性根据根据测定III来确定。
表6-本发明的制剂-本发明的制剂具有的按％计的化学稳定性在第3天为至少 99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所述化学稳定性根据根 据测定III来确定。
Figure BDA0003404332410000482
Figure BDA0003404332410000491
117.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物选自由表7的制剂组成的列表：制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5、制剂6、制剂7、制剂8、制剂9、制剂13、制剂14、制剂15、制剂16、制剂17、制剂18、制剂19。
118.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物提供的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的按％计的化学稳定性在第3天为至少99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所述化学稳定性根据根据测定III来确定。
表7-本发明的制剂-本发明的制剂具有的按％计的化学稳定性在第3天为至少 99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所述化学稳定性根据根 据测定III来确定。
Figure BDA0003404332410000501
119.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物选自由表8的制剂组成的列表：制剂1、制剂2、制剂3、制剂13、制剂14、制剂15、制剂16、制剂17、制剂18、制剂19。
120.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物提供的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的按％计的化学稳定性在第3天为至少99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所述化学稳定性根据根据测定III来确定。
表8-本发明的制剂-包含甘露醇作为张力剂的本发明的制剂具有的按％计的化学 稳定性在第3天为至少99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所 述化学稳定性根据根据测定III来确定。
Figure BDA0003404332410000511
121.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含甘露醇，例如D-甘露醇并且选自由表9的制剂组成的列表：制剂4、制剂5、制剂6、制剂7、制剂8、制剂9。
表9-本发明的制剂-包含盐作为张力剂的本发明的制剂具有的按％计的化学稳定 性在第3天为至少99％，和/或在第7天为至少98％，和/或在第14天为至少97％，其中所述化 学稳定性根据根据测定III来确定。
Figure BDA0003404332410000521
122.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物提供的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的按％计的化学稳定性在第3天为至少100％，和/或在第7天为至少99％，和/或在第14天为至少98％和/或任选地在第24天为至少96％，其中所述化学稳定性根据根据测定III来确定。
123.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含甘露醇，例如D-甘露醇并且选自由如表8中公开的以下制剂组成的列表：制剂13、制剂15和制剂16。
124.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中的制剂1。
125.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂2。
126.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂3。
127.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂4。
128.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂5。
129.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂6。
130.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂7。
131.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂8。
132.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂9。
133.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂13。
134.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂14。
135.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂14，其中所述GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH。
136.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂14，其中所述GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。
137.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂15。
138.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂15，其中所述GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH。
139.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂15，其中所述GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1NH2。
140.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7中公开的制剂16。
141.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂17。
142.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂18。
143.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物是如表7或8中公开的制剂19。
144.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其任选地还包含防腐剂。
145.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述防腐剂以约0.1至约10mg/mL的浓度存在。
146.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述防腐剂以约1至约5mg/mL的浓度存在。
147.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述防腐剂以约2.5至约4mg/mL的浓度存在。
148.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其不包含防腐剂。
149.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.0，并且其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2激动剂主要以其三聚体形式存在。
150.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.0，并且其中约94％或更多的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2激动剂是三聚体形式。
151.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.0，并且其中约94％或更多的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2激动剂是三聚体形式并且小于约6％或更少的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是四聚体、八聚体、18-聚体或27-聚体形式。
152.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000541
Figure BDA0003404332410000551
153.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000552
154.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000553
Figure BDA0003404332410000561
155.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000562
156.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000563
Figure BDA0003404332410000571
157.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000572
158.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其适合于以单次使用装置来注射。
159.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其适合于用注射器，任选笔样注射器通过皮下、肌内或静脉内注射进行肠胃外施用。
160.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其适合于s.c.或i.v.注射到人对象中。
161.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其通过s.c.注射到人对象中进行施用。
162.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其通过i.v.注射到人对象中进行施用。
163.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以单次使用注射装置来递送，其中所述单次使用装置选自注射笔或单次使用注射器。
164.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第3天(D3)为约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
165.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第3天(D3)为约99％或更高的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
166.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第3天(D3)为约99％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
167.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第7天(D7)为约99％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
168.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第7天(D7)为约98％或更高的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
169.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第7天(D7)为约98％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
170.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第7天(D7)为约97.5％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
171.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第14天(D14)为约98％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
172.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第14天(D14)为约97％或更高的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
173.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第14天(D14)为约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
174.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第14天(D14)为约96.5％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
175.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第24天(D24)为约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
176.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第24天(D24)为约96％或更高的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
177.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第24天(D24)为约95.5％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
178.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第24天(D24)为至少约94.5％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
179.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL，优选约1mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在40℃下储存的组合物中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂在第0天之后3个月(3M)测量为至少约85％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在40℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
180.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约97％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
181.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约97％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
182.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约97％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
183.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约98％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
184.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约98％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
185.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约98％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
186.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约99％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
187.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约99％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
188.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约99％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
189.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
190.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
191.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
192.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后12个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
193.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后9个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
194.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后9个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
195.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后9个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
196.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后6个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
197.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后6个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
198.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后6个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
199.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
200.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
201.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
202.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
203.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
204.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后1个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
205.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后2个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
206.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后2个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
207.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后2个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
208.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后10个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
209.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后10个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
210.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在5℃下储存的组合物中在第0天之后10个月测量为至少约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC，例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在5℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
211.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约91％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
212.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约91％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
213.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约91％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
214.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约94％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
215.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约94％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
216.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至12个月内测量为至少约94％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
217.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后9个月测量为至少约94％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
218.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后9个月测量为至少约94％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
219.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后9个月测量为至少约94％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
220.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后6个月测量为至少约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
221.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后6个月测量为至少约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
222.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后6个月测量为至少约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
223.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至6个月内测量为至少约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
224.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至6个月内测量为至少约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定TII通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
225.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至6个月内测量为至少约96％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
226.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约98％至100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
227.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约98％至100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
228.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约98％至100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
229.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约99％至100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
230.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约99％至100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
231.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1至3个月内测量为至少约99％至100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
232.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约1mg/mL至约15mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1个月测量为约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
233.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL至约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1个月测量为约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
234.前述方面中任一项所述的药物组合物，其包含约2mg/mL或约10mg/mL的一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂，其具有在25℃下储存的组合物中在第0天之后1个月测量为约100％的按％计的化学稳定性，其中所述化学稳定性根据如本文中公开的测定III通过HPLC例如RP-HPLC，或等同方法来测定，并且其中所述化学稳定性以由相对于在25℃下在第0天的绝对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度的％表示的相对GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度表示。
235.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其具有所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的保留的化学和/或物理稳定性。
236.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约0.1mg或更多的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
237.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约0.3mg或更多的待递送至人对象中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
238.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约1mg或更多的待递送至人对象中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
239.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约3mg或更多的待递送至人对象中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
240.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约6mg或更多的待递送至人对象中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
241.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约10mg或更多的待递送至人对象中的所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
242.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约0.1mg至约10mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
243.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约0.1mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
244.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约0.3mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
245.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约1mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
246.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约3mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
247.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约6mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
248.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约9mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
249.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其以允许用于总量为约10mg的待递送至人对象中的GLP-1/GLP-2双重激动剂的体积通过s.c.注射到所述对象中进行施用。
250.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于需要以下的人对象：预防或治疗肠损伤和功能障碍、调节体重以及预防或治疗代谢功能障碍。
251.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于需要预防或治疗以下的人对象：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-EllisonSyndrome)、药物诱发的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sac syndrome)、炎性肠病(克罗恩病(Crohns disease)和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、隐窝炎(pouchitis)、腹型斯泼卢腹泻(celiacsprue)(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关性肠萎缩、PNALD(肠外营养相关性肝病)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎))、或炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(graftversus host disease，GVHD)的胃肠副作用。
252.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于需要预防或治疗以下的人对象：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常(例如升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比例)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
253.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于需要以下的人对象：预防或治疗由GVHD引起或与GVHD相关的肠功能障碍或损伤，以及预防或治疗由GVHD引起或与GVHD相关的副作用例如腹泻。
254.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于需要以下的人对象：预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。
255.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于需要预防或治疗需要改善的葡萄糖耐受性和/或葡萄糖控制的人对象。在一些方面中，将本发明的药物组合物施用于需要调节(例如改善)循环胆固醇水平、能够降低循环甘油三酯或LDL水平以及提高HDL/LDL比例的人对象。
256.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其施用于人对象以在有此需要的对象中促进选自以下的生物学效应：提高肠质量、改善肠功能(特别是肠屏障功能)、提高肠血流量、修复肠损伤或功能障碍。
257.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000761
258.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000762
Figure BDA0003404332410000771
259.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000772
260.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000773
Figure BDA0003404332410000781
261.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000782
262.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000783
Figure BDA0003404332410000791
263.方面257至262中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含任意以下量的NaCl或KCl：
盐 浓度mM 浓度mg/ml
NaCl 115 6.7
KCl 115 8.6
NaCl 80 4.7
KCl 80 6.0
NaCl 400 23.4
KCl 400 29.8
本发明还在以下方面进行了描述：
1.等张肠胃外药物组合物，其包含：
a.至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；以及
b.约20mM至约200mM的缓冲剂组分；以及
c.约1mM至约360mM的一种或更多种张力剂，优选约150mM至约250mM的一种或更多种张力剂，
其中所述一种或更多种张力剂为离子张力剂或非离子张力剂，其中离子张力剂选自盐、碱金属或土金属卤化物，并且非离子张力剂为甘露醇，例如D-甘露醇，
其中所述组合物还包含溶剂，并且
其中所述组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.2，优选pH为约pH 7.0至约pH 8.0。
2.方面1所述的等张肠胃外药物组合物，其包含：
约150mM至约250mM的一种或更多种张力剂，其中所述一种或更多种张力剂是选自CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl或Na2SO4的离子张力剂，优选其中离子张力剂是NaCl或KCl。
3.前述方面中任一项所述的肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂具有以下通式B：
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD(B)，
其中X5是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]。
4.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂包含以下序列：
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO：1)。
5.根据前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)；或
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH之(CPD1NH2)。
6.根据前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、tris缓冲剂或bis tris、或其组合，优选选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、tris缓冲剂或bis tris、或其组合。
7.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂。
8.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物的渗量浓度为约230mOsmol/kg至约370mOsmol/kg。
9.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约200mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，优选D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中pH为约7.0至约8.0，优选约8.0。
10.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约30mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约230mM的甘露醇，优选D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中pH为约7.0至约8.0，优选约8.0。
11.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂以约1mg/mL至约15mg/mL的浓度存在。
12.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约230mM的甘露醇优选D-甘露醇、注射用水以及用于将pH调节至pH为约pH 8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约2mg/mL存在。
13.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约230mM的甘露醇优选D-甘露醇、注射用水以及用于将pH调节至pH为约pH 8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约10mg/mL存在。
14.方面12或13所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)。
15.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其适合于s.c.或i.v.注射到人对象中。
16.前述方面中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于：
(i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者
(ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者
(iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者
(iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
本发明还在以下方面进行了描述：
1.等张肠胃外药物组合物，其包含：
a.至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLl-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；以及
b.约5mM至约50mM的磷酸盐缓冲剂组分，优选约10mM至约40mM，更优选约15mM至约30mM，并且最优选约20mM的磷酸盐缓冲剂组分；以及
c.约190mM至约240mM的一种或更多种张力剂，
其中所述一种或更多种张力剂包含或为非离子张力剂，优选为非离子张力剂，并且其中非离子张力剂为甘露醇，
其中所述组合物还包含溶剂，并且
其中所述组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.2，优选pH为约pH 7.0至约pH 8.0。
2.权利要求1所述的等张肠胃外药物组合物，其中甘露醇是D-甘露醇。
3.权利要求1或权利要求2所述的肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂具有以下通式B：
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD(B)，
其中X5是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]。
4.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂包含以下序列：
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO：1)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)；或
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂。
7.权利要求6所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述磷酸钠缓冲剂是磷酸二钠或磷酸二氢钠，或其组合。
8.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物的渗量浓度为约230mOsmol/kg至约370mOsmol/kg。
9.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分的终浓度为约20mM，所述一种或更多种张力剂为终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，优选D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
10.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分的终浓度为约15mM至约30mM，所述一种或更多种张力剂为终浓度为约230mM的甘露醇，优选D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
11.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂以约1mg/mL至约15mg/mL的浓度存在。
12.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约230mM的甘露醇优选D-甘露醇、注射用水以及用于将pH调节至pH为约8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约2mg/mL存在。
13.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约230mM的甘露醇优选D-甘露醇、注射用水以及用于将pH调节至pH为约8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPDlNH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约10mg/mL存在。
14.权利要求12或13所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)。
15.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000851
16.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure BDA0003404332410000852
Figure BDA0003404332410000861
17.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其适合于s.c.或i.v.注射到人对象中。
18.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物的保质期为至少约1、2、3、4、6、12、18或24个月，优选至少约24个月。
19.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物在储存12个月之后的化学稳定性为至少约90％。
20.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物在储存12个月之后，优选地在约5℃下储存12个月之后，化学稳定性为至少约97％。
21.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物在储存24个月之后，优选地在约5℃下储存24个月之后，化学稳定性为至少约97％。
22.用于改善等张肠胃外药物组合物的化学稳定性的方法，所述等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；其中所述方法包括向所述组合物中添加甘露醇，优选D-甘露醇。
23.甘露醇用于改善等张肠胃外药物组合物的化学稳定性的用途，所述等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]，
所述甘露醇优选为D-甘露醇。
24.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于：
(i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者
(ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者
(iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者
(iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
实施例
实施例1：包含CPD1的本发明的实验室规模等张组合物的化学稳定性。
本实施例研究了以通过HPLC在给定时间点确定并且相对于被设置为100％纯度的在第零天(第0天(D0))肽峰(即主CPD1峰)的绝对纯度归一化的肽峰(即主CPD1峰)的相对纯度表示的CPD1的化学稳定性，并且因此化学稳定性按所述双重激动剂的％计。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在每个时间点(DX，其中X为0、3、7、14或24天)进行测量。化学稳定性，即以％表示的经归一化的CPDl纯度是根据测定III中描述的计算来确定的。制剂1至24包含由式A的氨基酸序列构成的CPD1OH。CPD1OH可与CPD1NH2互换。
结果显示，包含甘露醇例如D-甘露醇作为张力剂的制剂与所有其他测试制剂，包括不包含张力剂的制剂相比具有更高的化学稳定性(例如高GLP-1/GLP-2双重激动剂纯度，以CPD1为例)。因此，甘露醇例如D-甘露醇显示使GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性稳定。L-组氨酸显示在一定程度上抵消了甘露醇例如D-甘露醇的稳定作用。另一方面，当等张肠胃外药物组合物包含甘露醇例如D-甘露醇时，约7.0至约8.0的pH范围显示对GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性影响不大。当磷酸盐缓冲剂浓度从约20mM至约100mM变化时，化学稳定性也显示相对稳定。
结果还显示，包含盐例如氯化钠或氯化钾作为张力剂的药物组合物具有高化学稳定性，其与无张力剂的制剂的稳定性相当，并且比在包含选自蔗糖、右旋糖、甘油和丙二醇的张力剂的药物组合物中GLP-1/GLP-2双重激动剂的化学稳定性好得多。
表10还示出了蔗糖、右旋糖、甘油和丙二醇降低化学稳定性，并且因此不是具有包含式A的化合物的等张药物组合物的最佳选择，并且如果其包含CPD1则确定不是。
Figure BDA0003404332410000891
实施例2：来自2mg/mL包含CPD1的放大批次(2.5L)的样品在5℃下的长期稳定性。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表11至14中所示的以下每个时间点测量：即在5℃±3℃/环境下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)、6个月(6M)、9个月(9M)、12个月(12M)和24个月(24M)之后。
表11包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在5℃下的长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000901
表12目视检查溶液，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在5℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000902
表13目视检查颗粒，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在5℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000903
表14亚可见颗粒，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)(制剂15)在5℃下的长期物理稳定性(N.P.＝无颗粒，并且part/cont＝颗粒/容器)。
亚可见颗粒的检测根据测定IVb进行。
Figure BDA0003404332410000911
实施例3：来自10mg/mL包含CPD1的放大批次(2.5L)的样品在5℃下的长期稳定性。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表15至18中所示的以下每个时间点测量：即在5℃±3℃/环境下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)、6个月(6M)、9个月(9M)、12个月(12M)和24个月(24M)之后。
表15包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在5℃下的长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000912
表16目视检查溶液，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在5℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000913
表17目视检查颗粒，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在5℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000921
表18亚可见颗粒，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)(制剂16)在5℃下的长期物理稳定性(N.P.＝无颗粒，并且part/cont＝颗粒/容器)。亚可见颗粒的检测根据测定IVb进行。
Figure BDA0003404332410000922
实施例4：来自2mg/mL包含CPD1的放大批次(2.5L)的样品在25℃下的长期化学稳 定性。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表19至22中所示的以下每个时间点测量：即在25℃±5℃/60％RH±5％RH下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)、6个月(6M)、9个月(9M)和12个月(12M)之后。
表19包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在25℃下的长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000923
表20目视检查溶液，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在25℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000931
表21目视检查颗粒，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在25℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000932
表22亚可见颗粒，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)(制剂15)在25℃下的长期物据测定性(N.P.＝无颗粒，并且part/cont＝颗粒/容器)。亚可见颗粒的检测根据测定IVb进行。
Figure BDA0003404332410000933
实施例5：来自10mg/mL包含CPD1的放大批次(2.5L)的样品在25℃下的长期化学稳 定性。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表23至26中所示的以下每个时间点测量：即在25℃±5℃/60％RH±5％RH下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)、6个月(6M)、9个月(9M)和12个月(12M)之后。
表23包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在25℃下的长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000941
表24目视检查溶液，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在25℃下的长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000942
表25目视检查颗粒，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在25℃下的长期物理隐定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000943
表26亚可见颗粒，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)(制剂16)在25℃下的长期物理稳定性(N.P.＝无颗粒，并且part/cont＝颗粒/容器)。亚可见颗粒的检测根据测定IVb进行。
Figure BDA0003404332410000944
实施例6：来自2mg/mL包含CPD1的放大批次(2.5L)的样品在40℃下的加速长期稳 定性。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表27至30中所示的以下每个时间点测量：即在40℃±5℃/75％RH±5％RH下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)之后。
表27包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在40℃下的加速长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000951
表28目视检查溶液，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在40℃下的加速长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000952
表29目视检查颗粒，包含2mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在40℃下的加速长期物理稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000953
表30亚可见颗粒，包含2mg/mL CPD1时放大批次(2.5L)(制剂15)在40℃下的加速长期物理稳定性(N.P.＝无颗粒，并且part/cont＝颗粒/容器)。亚可见颗粒的检测根据测定IVb进行。
Figure BDA0003404332410000954
实施例7：来自10mg/mL包含CPD1的放大批次(2.5L)的样品在40℃下的加速长期稳 定性。
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表31至34中所示的以下每个时间点测量：即在40℃±5℃/75％RH±5％RH下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)、6个月(6M)、9个月(9M)和12个月(12M)之后。
表31包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在40℃下的加速长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000961
表32目视检查溶液，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在40℃下的加速长期物理稳定性。目视检查限据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000962
表33目视检查颗粒，包含10mg/mL CPD1的放大批次(2.5L)在40℃下的加速长期物理稳定性。目视检查限据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410000963
表34亚可见颗粒，包含2mg/mL CPD1时放大批次(2.5L)(制剂16)在40℃下的加速长期物理稳定性(N.P.＝无颗粒，并且part/cont＝颗粒/容器)。亚可见颗粒的检测根据测定IVb进行。
Figure BDA0003404332410000971
实施例8：实验室规模的具有不同缓冲体系的制剂在40℃下14天的加速化学稳定 性
CPD1根据测定I产生，药物组合物(即制剂)根据测定II制备和储存，并且绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表35中所示的以下每个时间点测量：即在40℃±5℃/60％RH±5％RH下在用橡胶塞密封的小瓶中储存14天(14D)之后。
表35包含0.2mg/mL CPD1的实验室规模组合物在40℃下的加速长期化学稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410000972
Figure BDA0003404332410000981
实施例9：实验室规模的在6至8的pH范围的制剂在40℃下4天的加速物理稳定性。
pH确定了CPD1的聚集倾向。具有甘露醇作为张力剂与对照(无张力剂)相比未检测到差异。在2和10mg/mL CPD1中在pH 6下观察到淀粉样蛋白形成并且在pH 7或8下未观察到原纤化。
表36：根据测定Ivc的2mg/mL CPD1的聚集(FD＝检测到原纤化并且FND＝未检测到原纤化)
制剂的pH和缓冲剂浓度 未添加张力剂 270mM甘露醇
pH 6的20mM磷酸盐 FD FD
pH 6.5的20mM磷酸盐 FND FND
pH 7的20mM磷酸盐 FND FND
pH 8的20mM磷酸盐 FND FND
表37：根据测定Ivc的10mg/mL CPD1的聚集(FD＝检测到原纤化并且FND＝未检测到原纤化)
制剂的pH和缓冲剂浓度 未添加张力剂 270mM甘露醇
pH 6的20mM磷酸盐 FD FD
pH 6.5的20mM磷酸盐 FND FND
pH 7的20mM磷酸盐 FND FND
pH 8的20mM磷酸盐 FND FND
实施例10：实验室规模的关于pH 6至8的CPD1的结构特性。
结构特性是使用AUC在pH 6、7和8下在20mM磷酸盐缓冲剂、230mM甘露醇2mg/mlCPD1中进行评价的。结果显示在表38和39中。
表38：通过AUC分析的样品的制剂组成。
制剂# 组成
1 pH 8的20mM磷酸盐，230mM甘露醇，2mg/mL CPD1
2 pH 7的20mM磷酸盐，230mM甘露醇，2mg/mL CPD1
3 pH 6的20mM磷酸盐，230mM甘露醇，2mg/mL CPD1
表39：来自表38的制剂的沉降系数。
Figure BDA0003404332410000991
制剂1(2mg/mL；20mM磷酸盐(pH 8)，230mM甘露醇)：沉降系数分布(sedimentationcoefficient distribution，SCD)表现出具有98.8％的相对含量和11.5kDa的表观质量的主要群体(s20；w＝1.23S)。因此，主要群体暂时被指定为三聚体肽。剩余的物质代表具有高至约10S的沉降系数的更快速沉降的寡聚体/聚集体。
制剂2(2mg/mL；20mM磷酸盐(pH 7)，230mM甘露醇)：具有11.2kDa的表观质量的假定三聚体(s20；w＝1.40S)的相对含量几乎与制剂1中的相对含量相同。
制剂3(2mg/mL；20mM磷酸盐(pH 6)，230mM甘露醇)表现出所有样品中最高的自缔合度。检测到分别具有43.0％和55.2％的可比较相对含量的两个主要群体(s20；w＝1.98S和2.78S)，但不存在三聚体。具有17kDa的表观质量的略少丰度的群体代表假定的四聚体肽，并且具有30kDa的平均摩尔质量的更快速沉降的群体包含假定的七聚体或八聚体。第二群体的广泛形状表明存在另外的尺寸变体和构象变体，例如六聚体和九聚体。剩余的物质分布在高至10S的更大的寡聚体中。
实施例11：在实验室规模下2和10mg/mL CPD1在5℃下在pH 8的20mM磷酸盐缓冲剂 115mM NaCI中的长期稳定性。
CPD1根据测定I产生，在实验室规模下根据测定II制备和储存药物组合物(即制剂)，其具有终浓度为115mM的NaCl代替230mM甘露醇。绝对CPD1纯度根据测定III通过HPLC，例如RP-HPLC在如表40至41中所示的以下每个时间点测量：即在5℃±3℃下在用橡胶塞密封的小瓶中储存1个月(1M)、3个月(3M)、6个月(6M)、12个月(12M)和24个月(24)之后。
表40在实验室规模下2和10mg/mL CPD1在5℃下在pH 8的20mM磷酸盐缓冲剂115mMNaCl中的长期稳定性，其中化学稳定性以如测定III中所述的按％计的经归一化的CPD1纯度表示。
Figure BDA0003404332410001001
表41目视检查溶液，在实验室规模下2和10mg/mL CPD1在5℃下在pH 8的20mM磷酸盐缓冲剂115mM NaCl中的长期稳定性。目视检查根据测定IVa进行。
Figure BDA0003404332410001011
序列表
<110> Zealand Pharma A/S
<120> 双重GLP1/2激动剂的药物肠胃外组合物
<130> P119722PCT1
<150> EP19180233.9
<151> 2019-06-14
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是[Aib]
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]
<400> 1
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 2
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是[Aib]
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是T或S（其中X5和X7中的至少一个是T)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是T或S（其中X5和X7中的至少一个是T)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa是H、Y或Q
<400> 2
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 3
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是[Aib]
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是L或D赖氨酸残基，其中侧链与GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且其中所述侧链是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S
<400> 3
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp

Claims (37)

1.等张肠胃外药物组合物，其包含：
a.至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与所述GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；以及
b.约1mM至约200mM的缓冲剂组分；以及
c.约1mM至约500mM的一种或更多种张力剂，优选约50mM至约450mM的一种或更多种张力剂，
其中所述一种或更多种张力剂包括或是离子张力剂或非离子张力剂，优选是离子张力剂或非离子张力剂，其中所述离子张力剂选自盐、碱金属或土金属卤化物，并且所述非离子张力剂是甘露醇，例如D-甘露醇，
其中所述组合物还包含溶剂，并且
其中所述组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.2，优选pH为约pH 7.0至约pH 8.0。
2.权利要求1所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述非离子张力剂是D-甘露醇。
3.权利要求1所述的等张肠胃外药物组合物，
其中所述一种或更多种张力剂是选自CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl或Na2SO4的离子张力剂，优选地其中所述离子张力剂是NaCl或KCl。
4.前述权利要求中任一项所述的肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂具有以下通式B：
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B)，
其中X5是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中所述白蛋白结合部分与所述GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]。
5.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂包含以下序列：
H[Aib]EGSFTSELATILD[ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO：1)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种包含通式A或B的GLP-1/GLP-2双重激动剂是：
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)；或
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、tris缓冲剂或bis tris、或其组合，优选地选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、tris缓冲剂或bis tris、或其组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸盐缓冲剂。
9.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是磷酸钠缓冲剂。
10.根据权利要求9所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述磷酸钠缓冲剂选自磷酸二钠或磷酸二氢钠，或其组合。
11.根据任意前述权利要求所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分的终浓度为约15mM至约200mM，优选约15mM至约30mM。
12.根据权利要求11所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分的终浓度为约20mM。
13.根据权利要求1、2或4至12中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述非离子张力剂是甘露醇，并且其中所述甘露醇的终浓度为约190mM至约240mM，优选约230mM。
14.根据权利要求1或3至12中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述张力剂是盐，优选NaCl或KCl，并且其中所述盐以约50mM至约450mM优选约115mM的终浓度存在，最优选地所述盐是终浓度为约115mM的NaCl。
15.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物的渗量浓度为约230mOsmol/kg至约370mOsmol/kg。
16.权利要求1、2、4至13或15中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约200mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约190mM至约240mM优选约230mM的甘露醇，优选D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
17.权利要求1、2、4至13、15或16中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约30mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约230mM的甘露醇，优选D-甘露醇，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
18.权利要求1、3至12、14或15中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约200mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂，所述一种或更多种张力剂是终浓度为约50mM至约450mM优选约115mM的盐，优选NaCl或KCl，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐，其中所述pH为约pH 7.0至约pH 8.0，优选约pH 8.0。
19.权利要求1、3至12、14、15或18中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述缓冲剂组分是终浓度为约15mM至约30mM的磷酸盐缓冲剂，其中所述一种或更多种张力剂是终浓度为约50mM至约450mM优选约115mM的盐，优选NaCl或KCl，并且所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂包含SEQ ID NO：1或其任何可药用盐。
20.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂以约1mg/mL至约15mg/mL的浓度存在。
21.权利要求1、2、4至13、15至17或20中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约230mM的甘露醇优选D-甘露醇、注射用水以及用于将pH调节至pH为约pH 8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约2mg/mL存在。
22.权利要求1、2、4至13、15至17、20或21中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约230mM的甘露醇优选D-甘露醇、注射用水以及用于将pH调节至pH为约pH 8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约10mg/mL存在。
23.权利要求1、3至12、14、15、18、19或20中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约115mM的盐优选NaCl或KCl、注射用水以及用于将pH调节至pH为约pH 8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约2mg/mL存在。
24.权利要求1、3至12、14、15、18、19、20或23中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其包含SEQ ID NO：1或其氯化物盐、浓度为约15mM至约30mM优选约20mM的磷酸盐缓冲剂、浓度为约115mM的盐优选NaCl或KCl、注射用水以及用于将pH调节至pH为约pH 8.0的氢氧化钠和/或盐酸，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是CPD1OH或CPD1NH2，优选Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)，并且以约10mg/mL存在。
25.权利要求21至24中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述一种或更多种GLP-1/GLP-2双重激动剂是Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)。
26.权利要求1、2、4至13、15至17、20、21或25中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure FDA0003404332400000051
27.权利要求1、2、4至13、15至17、20、21或25中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure FDA0003404332400000052
Figure FDA0003404332400000061
28.权利要求1、3至12、14、15、18、19、20、23或25中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure FDA0003404332400000062
29.权利要求1、3至12、14、15、18、19、20、23或25中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：
Figure FDA0003404332400000063
Figure FDA0003404332400000071
30.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其适合于s.c.或i.v.注射到人对象中。
31.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物的保质期为至少约1、2、3、4、6、12、18或24个月，优选至少约24个月。
32.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物在储存12个月之后的化学稳定性为至少约90％。
33.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物在储存12个月之后，优选地在约5℃下储存12个月之后，化学稳定性为至少约97％。
34.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其中所述组合物在储存24个月之后，优选地在约5℃下储存24个月之后，化学稳定性为至少约97％。
35.用于改善等张肠胃外药物组合物的化学稳定性的方法，所述等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与所述GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；其中所述方法包括向所述组合物中添加甘露醇优选D-甘露醇，或盐优选NaCl或KCl。
36.甘露醇或盐用于改善等张肠胃外药物组合物的化学稳定性的用途，所述等张肠胃外药物组合物包含至少约1mg/mL的一种或更多种包含以下通式A的GLP-1/GLP-2双重激动剂：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)，
其中X5是T或S；X7是T或S；X28是O、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H并且X5和X7中的至少一个是T，并且
其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分与所述GLP-1/GLP-2双重激动剂缀合，并且
其中所述白蛋白结合部分是[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]，
所述甘露醇优选为D-甘露醇，所述盐优选为NaCl或KCl。
37.前述权利要求中任一项所述的等张肠胃外药物组合物，其用于：
(i)在有此需要的对象中提高肠质量、改善肠功能、提高肠血流量或修复肠损伤或功能障碍；或者
(ii)在有此需要的对象中预防或治疗吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱发的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱发的腹泻、低级别炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用；或者
(iii)在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻；或者
(iv)在有此需要的对象中预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
CN202080043001.8A 2019-06-14 2020-06-12 双重glp1/2激动剂的药物肠胃外组合物 Pending CN113966225A (zh)

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