KR20220017018A - 티몰 트리메톡시신나메이트를 포함하는 피부 가려움 또는 자극 완화용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 가려움 또는 자극 완화용 조성물 및 상기 조성물을 피부 가려움 또는 자극 완화가 필요한 개체에 투여하여 피부 가려움 또는 피부 자극을 완화하는 방법이 개시된다. 본 명세서에 의해 개시되는 조성물은 부작용이 없으면서 voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제하여 피부 가려움 또는 피부 자극을 완화하는 효과가 우수하다.
Description
본 명세서는 피부 가려움 또는 자극을 완화시키는 조성물에 관한 것이다.
가려움은 피부질환의 주된 증상으로 긁고 싶은 마음을 유도하는 감각이라고 할 수 있는데, 해로운 자극에 대한 회피 반응이며, 피부질환 외에도 전신질환 혹은 정신적 질환에 의해서도 유발될 수 있다.
중추와 말초의 매개체들 모두가 소양증(가려움증)에 중요한 역할을 하는데, 전염증성 (pro-inflammatory) 매개체들은 두드러기와 같은 염증성 피부질환에서 소양증을 유발하고 이러한 매개체들의 대부분은 염증의 다른 징후, 즉, 통증, 혈관확장에 의한 홍반, 혈관투과성 증가 등을 유발할 수 있다. 또한, 히스타민과 다른 비만세포(Mast cell)에서 분비된 인자나 프로스타글라딘의 활동 증가를 통해서 가려움증이 유발될 수 있다. 그 밖에도 담즙산, 단백분해효소, 사이토카인들, 뉴로펩타이드들과 클로로퀸, 오피오이드와 같은 화합물에 의해서도 말초 신경에 분포된 각 수용체를 통해 가려움 신호가 전달될 수 있다. 이러한 다양한 타겟에 대해서 항소양제가 사용되고 있으나, 약물들은 한계점이 있는데, 국소적으로 칼라민 로션은 가려움 완화 효능이 약하고, 스테로이드는 염증을 줄여주어 가려움을 완화시키나 장기적인 사용이 어렵다. 칼시뉴린 억제제의 경우 일시적으로 통증을 유발하고 악성종양의 위험성을 증가시킨다는 것이 알려져 있다. 멘톨, 캡사이신 로션은 각 신경에 분포된 이온 채널 (TRPM8, TRPV1 등)을 활성화시켜 작용하여 가려움 완화에 도움이 될 수 있으나 자극이 심한 단점이 있다. 항히스타민제는 두드러기와 같이 소양증이 히스타민에 의해 유발된 것에 한정되는 한계가 있다. (J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2018;142:1375-90 Itch: From mechanism to (novel) therapeutic approaches.)
한편, 리도카인(lidocaine), 프라목신(pramoxine), 프리로케인(prilocaine) 같은 국소마취제류도 신경의 신호를 전달하는 신경막의 소듐이온 통과를 감소시켜 자극, 가려움 신호 전달을 못하도록 하여 가려움 완화 및 통증 완화에 사용하고 있다.
이렇게 자극을 감지하는 주요한 말초 조직인 피부와 피부의 신경에 다양한 자극, 통증 및 가려움 유발 매개체에 대한 수용체가 분포하고 있고, 이런 수용체가 받은 각각 자극은 신경계에서 전기적 신호 형태로 중추 신경계로 전달되는데 이런 역할을 하는 주요한 이온채널은 voltage-gated sodium channel로 알려져 있다. 특히, 상기 voltage-gated sodium channel과 가려움의 연관성이 최근 논문에 보고되고 있다. (Cell 157, 1393-1404, June 5, 2014, A Monoclonal Antibody that Targets a Nav1.7 Channel Voltage Sensor for Pain and Itch Relief; PAIN 155 (2014) 1702-1707, Paroxysmal itch caused by gain-of-function Nav1.7 mutation; Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 6058, 3'-O-Methylorobol Inhibits the Voltage-Gated Sodium Channel Nav1.7 with Anti-Itch Efficacy in A Histamine-Dependent Itch Mouse Model.). 또한, 가려움 완화제로 사용되고 있는 국소마취제 리도카인, 프라목신 등이 전통적인 비선택적 소듐 채널 차단제(sodium channel blocker)이다.
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2018; 142:1375-90 Itch: From mechanism to (novel) therapeutic approaches.
Cell 157, 1393-1404, June 5, 2014, A Monoclonal Antibody that Targets a NaV1.7 Channel Voltage Sensor for Pain and Itch Relief.
PAIN 155 (2014) 1702-1707, Paroxysmal itch caused by gain-of-function Nav1.7 mutation.
Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 6058, 3'-O-Methylorobol Inhibits the Voltage-Gated Sodium Channel Nav1.7 with Anti-Itch Efficacy in A Histamine-Dependent Itch Mouse Model.
일 측면에서, 본 발명은 피부 가려움 또는 피부 자극 완화 효과가 우수한 조성물을 제공하고자 한다.
일 측면에서, 본 발명은 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 가려움 또는 자극 완화용 조성물을 제공한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트는 하기의 화학식 1로 표현될 수 있다.
[화학식 1]
예시적인 일 구현예에서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 투여량은 0.37 내지 37 mg/kg/일일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 유효성분은 voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제할 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 피부 가려움 또는 자극은 화학물질에 의한 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 화학물질은 베라트룸 알칼로이드(veratrum alkaloid)일 수 있으며, 상기 베라트룸 알칼로이드는 베라트리딘(veratridine)일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 조성물은 식품, 화장료 또는 약학 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명에 의한 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 부작용이 없으면서도 피부 가려움 완화효과가 뛰어나다.
다른 측면에서, 본 발명에 의한 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 부작용이 없으면서도 피부 자극 완화효과가 뛰어나다.
다른 측면에서, 본 발명에 의한 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제할 수 있다.
도 1은 티몰 트리메톡시신나메이트 처리에 따른 voltage-gated sodium channel Nav1.7 억제율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 티몰 트리메톡시신나메이트 처리에 따른 가려움 완화 효과를 나타낸 그래프이다(대응표본 t-검정 ** p<0.01, *** p<0.001).
도 2는 티몰 트리메톡시신나메이트 처리에 따른 가려움 완화 효과를 나타낸 그래프이다(대응표본 t-검정 ** p<0.01, *** p<0.001).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
일 측면에서, 본 발명은 티몰 트리메톡시신나메이트(Thymol trimethoxycinnamate) 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 가려움 또는 자극 완화용 조성물을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트는 하기의 화학식 1로 표현될 수 있는 (5-메틸-2-프로판-2-일페닐) (E)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-에노에이트 ((5-methyl-2-propan-2-ylphenyl) (E)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoate)이다.
[화학식 1]
본 명세서에서 "입체 이성질체"는 광학 이성질체(optical isomers), 예를 들어, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "염"은 의약, 화장품 및 식품에서 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다. 또한, 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "유효성분"은 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
일 구현예에 있어서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량% 일 수 있다. 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우 피부 가려움 또는 자극 완화 효과가 저하되며, 20 중량% 초과인 경우 제형안정성이 저하된다. 구체적으로는, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 함량은 0.001 중량% 이상, 0.002 중량% 이상, 0.003 중량% 이상, 0.004 중량% 이상, 0.005 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.02 중량% 이상, 0.03 중량% 이상, 0.04 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.06 중량% 이상, 0.07 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.6 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 1 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 2.5 중량% 이상, 3 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 4 중량% 이상, 4.5 중량% 이상 또는 5 중량% 이상이면서, 20 중량% 이하, 19.9 중량% 이하, 19.8 중량% 이하, 19.7 중량% 이하, 19.6 중량% 이하, 19.5 중량% 이하, 19.4 중량% 이하, 19.3 중량% 이하, 19.2 중량% 이하, 19.1 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18.8 중량% 이하, 18.6 중량% 이하, 18.4 중량% 이하, 18.2 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17.8 중량% 이하, 17.6 중량% 이하, 17.4 중량% 이하, 17.2 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16.8 중량% 이하, 16.6 중량% 이하, 16.4 중량% 이하, 16.2 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15.5 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14.5 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13.5 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12.5 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11.5 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10.5 중량% 이하 또는 10 중량% 이하일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물의 투여에 의한 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물은 0.37 내지 37 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 투여량이 0.37 mg/kg/일 미만인 경우 피부 가려움 또는 자극 완화 효과가 저하되며, 37 mg/kg/일 초과인 경우 피부에 자극을 줄 수 있다. 구체적으로 상기 조성물의 투여에 의한 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 투여량은 0.37 mg/kg/일 이상, 0.38 mg/kg/일 이상, 0.39 mg/kg/일 이상, 0.4 mg/kg/일 이상, 0.41 mg/kg/일 이상, 0.42 mg/kg/일 이상, 0.43 mg/kg/일 이상, 0.44 mg/kg/일 이상, 0.45 mg/kg/일 이상, 0.5 mg/kg/일 이상, 0.55 mg/kg/일 이상, 0.6 mg/kg/일 이상, 0.65 mg/kg/일 이상, 0.7 mg/kg/일 이상, 0.8 mg/kg/일 이상, 0.9 mg/kg/일 이상, 1 mg/kg/일 이상, 1.1 mg/kg/일 이상, 1.2 mg/kg/일 이상, 1.3 mg/kg/일 이상, 1.5 mg/kg/일 이상, 1.7 mg/kg/일 이상, 2 mg/kg/일 이상, 3 mg/kg/일 이상, 4 mg/kg/일 이상, 5 mg/kg/일 이상, 6 mg/kg/일 이상, 7 mg/kg/일 이상, 8 mg/kg/일 이상, 9 mg/kg/일 이상, 10 mg/kg/일 이상, 11 mg/kg/일 이상, 12 mg/kg/일 이상, 13 mg/kg/일 이상, 14 mg/kg/일 이상 또는 15 mg/kg/일 이상이면서, 37 mg/kg/일 이하, 36.5 mg/kg/일 이하, 36 mg/kg/일 이하, 35.5 mg/kg/일 이하, 35 mg/kg/일 이하, 34.5 mg/kg/일 이하, 34 mg/kg/일 이하, 33.5 mg/kg/일 이하, 33 mg/kg/일 이하, 32.5 mg/kg/일 이하, 32 mg/kg/일 이하, 31.5 mg/kg/일 이하, 31 mg/kg/일 이하, 30.5 mg/kg/일 이하, 30 mg/kg/일 이하, 29.5 mg/kg/일 이하, 29 mg/kg/일 이하, 28.5 mg/kg/일 이하, 28 mg/kg/일 이하, 27.5 mg/kg/일 이하, 27 mg/kg/일 이하, 26.5 mg/kg/일 이하, 26 mg/kg/일 이하, 25.5 mg/kg/일 이하, 25 mg/kg/일 이하, 24.5 mg/kg/일 이하, 24 mg/kg/일 이하, 23.5 mg/kg/일 이하 또는 23 mg/kg/일 이하일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 유효성분은 voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 가려움 또는 자극은 화학물질에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 화학물질은 베라트룸 알칼로이드(veratrum alkaloid)일 수 있으며, 상기 베라트룸 알칼로이드는 베라트리딘(veratridine)인 것이 바람직하다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물의 투여경로는 제한되지 않으나, 바람직하게는 경피 또는 피부외용일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다. 상기 화장료 조성물은, 예를 들어, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 아이크림, 아이에센스, 에센스, 클렌징크림, 클렌징로션, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디에센스, 보디세정제, 염모제, 샴푸, 린스, 정발제, 양모제, 연고, 젤, 크림, 패취, 분무제, 분말제 및 피부 접착타입 등의 제형을 가질 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 각각의 제형에 있어서 상기한 필수성분 이외에 다른 성분들은 기타 외용제의 종류 또는 사용목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적합하게 선정하여 배합할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 마이크로 니들, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서에 따른 화장료 조성물에는 본 명세서의 화합물 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 본 명세서에 따른 화장료 조성물은 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 또한 본 명세서에 따른 화장료 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기안료, 향료, 냉감제 또는 제한제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 명세서의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물일 수 있다. 상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 환제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바, 티백 등으로 제형화 될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
일 구현예에 따른 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 또한, 일 구현예에 따른 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않으나 일 구현예에 따른 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 50 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 피부 가려움 또는 피부 자극 완화가 필요한 개체에 유효량의 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 가려움 또는 피부 자극 완화 방법을 제공한다. 일 관점에서, 상기 방법의 투여는 본 명세서에 기재된 투여 방법 및 투여 용량에 따라 수행될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 피부 가려움 또는 피부 자극 완화용 조성물을 제조하기 위한 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 피부 가려움 또는 피부 자극 완화 용도를 제공한다.
이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.
[실시예 1] 티몰 트리메톡시신나메이트
코스만사(COSMANN Co., Ltd., 경기도 화성시 소재)로부터 CAS 번호 504394-57-4의 티몰 트리메톡시신나메이트를 입수하였다.
[실험예 1] Voltage-gated sodium channel Nav1.7 억제효과 평가
티몰 트리메톡시신나메이트의 Voltage-gated sodium channel Nav1.7의 억제효과를 아래와 같이 평가하기 위해, Human Nav1.7-HEK293 세포주(Millipore 社)를 이용하였다. Human Nav1.7-HEK293 세포주는 HEK293 (human embryonic kidney 293) 세포에 사람 Nav1.7 유전자를 형질 전환하여 안정화시킨 세포주이다. 실험 하루 전 Human Nav1.7-HEK293 세포를 96웰 플레이트에 8x104 세포수/웰씩 분주한 후 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 배양시 배지는 소혈청(Fetal bovine serum, FBS)을 10%를 포함하는 DMEM/F12배지를 사용하였고 안정화된 세포를 위해서 제네티신(Geneticin, Gibco®, Thermo Fisher Scientific 社)을 추가하여 유지하였다.
24시간 후, 20mM HEPES Hanks' Balanced Salt solution (HBSS) 버퍼(이하, 반응 버퍼, Invitrogen®, Thermo Fisher Scientific 社)로 96 웰 플레이트를 1회 세척한 후, 막전위감지 형광염료(FLIPR® membrane potential fluorescence dye, Molecular Devices 社)를 Human Nav1.7-HEK293 세포에 넣어주었다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 40분간 반응시킨 후, 실시예 1의 티몰 트리메톡시신나메이트를 Human Nav1.7-HEK293 세포에 처리하였다. 10분간 반응시킨 후, 자극원인 30 microM 베라트리딘(veratridine)을 처리시 변화하는 막 전위 변화를 각 웰별로 55초간 형광 플레이트 리더인 FlexStation3(Molecular Device, USA)를 이용하여 측정하였다.
실시예 1, 반응 버퍼만, 베라트리딘 처리 후, 55초간의 형광(fluorescence)의 변화를 측정하여 얻어낸 값의 초기값과 최대값의 차를 각각 구하였다. 베라트리딘 처리시에서 반응 버퍼만을 처리했을 때 값의 차와 실시예 1 처리시에서 반응 버퍼만을 처리했을 때 값을 비교하여 억제율을 구하였다. 이와 동일한 방법으로 국소마취제이면서 가려움완화제로도 사용하고 있는 리도카인 (lidocaine, Sigma 社)의 억제율을 구한 후 실시예 1 비교하여 그 결과를 하기의 표 1 및 도 1에 나타내었다.
실시예 1 | 리도카인 | |
IC50(μM) | 3.1 | 28.7 |
그 결과, 실시예 1의 티몰 트리메톡시신나메이트가 농도의존적으로 Voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제하여 피부 가려움과 피부 자극을 완화시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 동일한 농도의 리도카인보다도 실시예 1이 Voltage-gated sodium channel Nav1.7 억제 효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
[실험예 2] 패치 클램프 평가 (Nav1.7 Human Sodium Ion Channel Cell Based Automated Patch Clamp Assay)
Nav1.7 Human Sodium Ion Channel Cell Based Automated Patch Clamp Assay (Eurofins社, CYL8011QP2)로 패치 클팸프 평가를 수행하였다. 콘트롤 단계에서 200pA를 초과하는 전류 진폭을 분석하였다. 전류의 진폭은 -10mV(즉, 전류의 피크)로 단계를 밟을 때 피크 내부 전류와 스텝 끝에서 남은 전류 사이의 차이를 측정하여 계산했다. 전류는 비히클 콘트롤(vehicle control) 조건에서 평가된 후 각 5분 동안 화합물 적용 후 평가되었다.
소듐 채널은 a) -120mV에서 휴지 또는 폐쇄 상태, c) 0mV에서 비활성화 상태로 b) 비활성화되는 일시적 개방 상태에 존재한다. 0mV에서 1~2ms 내의 소듐 전류 측정을 통해 개방 채널 억제 (펄스 1)를 측정한다. 소듐 채널을 완전히 비활성화시키고 약물의 비활성화된 상태 의존적 결합을 촉진하기 위해, 채널을 개방 상태 (0mV)에서 더 길게 유지하고 10ms 동안 -120mV로 다시 단계적으로 돌아가 비활성화 상태에서 휴지 또는 폐쇄 상태로 회복시켰다. 그리고 열릴 수 있는 소듐 채널을 측정하기 위해 50ms 동안 0mV로 단계적으로 나아가 비활성 상태의 억제 (펄스 2)를 평가하였다. 각 농도 화합물을 5분간 적용하였으며 그 결과를 하기의 표 2에 나타내었다.
억제율(%) | ||
실시예 1(μM) | 펄스 1 | 펄스 2 |
10 | 0.07 | 6.60 |
30 | 4.30 | 23.20 |
60 | 0.93 | 24.67 |
100 | 15.26 | 53.23 |
200 | 15.17 | 65.02 |
상기 표 2의 결과에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1은 농도에 따라 펄스 1과 펄스 2 모두에서 억제 효과를 나타내었다.
[실험예 3] 가려움 완화 임상 효능 평가
가려움 완화 효능을 평상시 피부건조, 아토피 피부염, 민감성 피부 등의 원인으로 만성적으로 가려움을 느끼고 있는 피험자를 대상으로 평가하였다. 가려움이 30분 이상 발생하였을 때 실시예 1을 0.5% 농도로 함유하고 있는 로션을 도포하여 도포 전과 도포 후의 가려움 정도를 점수로 평가하는 점수식 평정척도 (Numerical Rating Scale)로 평가하였다. 가려움 정도를 0 (가려움 없음) 에서 10 (상상할 수 있는 최악의 가려움)까지 척도로 피험자별로 가려움 상황이 발생할 경우 2분, 10분, 30분 시간이 지남에 평가하여 그 결과를 도 2(** p<0.01, *** p<0.001)에 나타내었다. 상기 실시예 1을 함유하는 로션의 조성은 하기의 표 3과 같다.
성분 | 함량(중량 %) |
글리세릴 스테아레이트 시트레이트 | 1.5 |
C12-15 알킬 벤조에이트, C12-15 알코올 | 7.5 |
옥틸도데카놀 | 3.0 |
세테아릴 알코올 | 1.0 |
실시예 1 | 0.5 |
트로메타민 | 0.1 |
카보머 | 0.15 |
에칠헥실글리세린 | 0.05 |
글리세릴 카프릴레이트 | 0.1 |
헥산다이올 | 0.9 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100.0 |
도 2에 나타난 것과 같이, 실시예 1을 함유한 로션의 도포 전과 도포 후 같은 시간을 쌍으로 비교하였을 때 모든 시간에서 유의적으로 가려움이 억제되는 것을 알 수 있었다.
[제형예 1] 화장수
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 화장수를 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 0.1 |
글리세린 | 3.0 |
부틸렌글리콜 | 2.0 |
프로필렌글리콜 | 2.0 |
카르복시비닐폴리머 | 0.1 |
PEG 12 노닐페닐에테르 | 0.2 |
폴리솔베이트 80 | 0.4 |
에탄올 | 10.0 |
pH 조절제 | 0.1 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 2] 크림
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 크림을 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 1 |
폴리솔베이트 80 | 1.5 |
솔비탄세스퀴올리에이트 | 0.5 |
PEG 60 경화피마자유 | 2.0 |
유동파라핀 | 10.0 |
스쿠알란 | 5.0 |
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 | 5.0 |
글리세린 | 5 |
부틸렌글리콜 | 3.0 |
프로필렌글리콜 | 3.0 |
pH 조절제 | 0.2 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 3] 로션
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 로션을 제조하였다.
성분 | 함량(중량 %) |
글리세릴 스테아레이트 시트레이트 | 1.5 |
C12-15 알킬 벤조에이트, C12-15 알코올 | 7.5 |
옥틸도데카놀 | 3.0 |
세테아릴 알코올 | 1.0 |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 0.5 |
트로메타민 | 0.1 |
카보머 | 0.15 |
에칠헥실글리세린 | 0.05 |
글리세릴 카프릴레이트 | 0.1 |
헥산다이올 | 0.9 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100.0 |
[제형예 4] 마사지 크림
하기 표 7에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 마사지 크림을 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 0.5 |
밀납 | 10.0 |
폴리솔베이트 80 | 1.5 |
PEG 60 경화피마자유 | 2.0 |
솔비탄세스퀴올리에이트 | 0.8 |
유동파라핀 | 40 |
스쿠알란 | 5.0 |
카프릴릭/카프릭락트리크리세라이드 | 4.0 |
글리세린 | 5.0 |
부틸렌글리콜 | 3.0 |
프로필렌글리콜 | 3.0 |
pH 조절제 | 0.2 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 5] 팩
하기 표 8에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 1 |
폴리비닐알콜 | 13.0 |
소듐카르복시메틸셀룰로오스 | 0.2 |
글리세린 | 5.0 |
알란토인 | 0.1 |
에탄올 | 6.0 |
PEG12 노닐페닐에테르 | 0.3 |
폴리솔베이트 60 | 0.3 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 6] 젤
하기 표 9에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 젤을 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 0.5 |
폴리비닐알콜 | 13.0 |
소듐카르복시메틸셀룰로오스 | 0.2 |
글리세린 | 5.0 |
알란토인 | 0.1 |
에탄올 | 6.0 |
PEG12 노닐페닐에테르 | 0.3 |
폴리솔베이트 60 | 0.3 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 7] 연고
하기 표 10에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 1.0 |
글리세린 | 8.0 |
부틸렌글리콜 | 4.0 |
유동파라핀 | 15.0 |
베타글루칸 | 7.0 |
카보머 | 0.1 |
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 | 3.0 |
스쿠알란 | 1.0 |
세테아릴 글루코사이드 | 1.5 |
소르비탄 스텐아레이트 | 0.4 |
세테아릴 알코올 | 1.0 |
밀납 | 4.0 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 8] 헤어로션
하기 표 11에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 헤어로션을 제조하였다.
성분 | 함량(중량%) |
티몰 트리메톡시신나메이트 | 1 |
유동파라핀 | 7.0 |
세테아릴 글루코사이드 | 1.5 |
소르비탄 스테아레이트 | 0.4 |
스쿠알란 | 5.0 |
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 | 3.0 |
폴리솔베이트 | 1.2 |
카보머 | 0.1 |
글리세린 | 3.0 |
부틸렌글리콜 | 3.0 |
pH 조절제 | 0.2 |
방부제, 색소, 향료 | 0.1 |
정제수 | 잔량 |
합계 | 100 |
[제형예 9] 연질캅셀제
티몰 트리메톡시신나메이트 100mg, L-카르니틴 160mg, 대두유 320mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 6mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 1캡슐에 충진하여 연질캅셀제를 제조하였다.
[제형예 10] 정제
티몰 트리메톡시신나메이트 120mg, 갈락토올리고당 500mg, 유당 80mg 및 맥아당 220mg을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester)를 6mg을 첨가하여 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
[제형예 11] 과립제
티몰 트리메톡시신나메이트 100mg, 무수결정 포도당 250mg 및 전분 550mg을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
[제형예 12] 드링크제
티몰 트리메톡시신나메이트 120mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 500ml를 가하여 각 병에 200ml씩 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4~5 초간 살균하여 드링크제 음료를 제조하였다.
본 명세서는 청구범위를 제한하지 않는 하기의 구현예들에 의해 추가로 설명된다.
구현예 1. 티몰 트리메톡시신나메이트(Thymol trimethoxycinnamate) 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 가려움 또는 자극 완화용 조성물.
구현예 2. 구현예 1의 조성물로서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트는 하기의 화학식 1로 표현되는 조성물.
[화학식 1]
구현예 3. 구현예 1 또는 2의 조성물로서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물은 0.37 내지 37 mg/kg/일의 투여량으로 투여되는 조성물.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 임의의 조성물로서, 상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%인 조성물.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 임의의 조성물로서, 상기 유효성분은 voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제하는 것인 조성물.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 임의의 조성물로서, 상기 피부 가려움 또는 자극은 화학물질에 의한 것인 조성물.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 임의의 조성물로서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물인 조성물.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 임의의 조성물로서, 상기 조성물은 식품 조성물인 조성물.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 임의의 조성물로서, 상기 조성물은 화장료 조성물인 조성물.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 임의의 조성물로서, 상기 조성물은 약학 조성물인 조성물.
Claims (10)
- 티몰 트리메톡시신나메이트(Thymol trimethoxycinnamate) 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 가려움 또는 자극 완화용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물은 0.37 내지 37 mg/kg/일의 투여량으로 투여되는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 티몰 트리메톡시신나메이트 또는 이의 입체 이성질체, 염, 수화물 또는 용매화물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 유효성분은 voltage-gated sodium channel Nav1.7을 억제하는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 피부 가려움 또는 자극은 화학물질에 의한 것인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 피부 외용제 조성물인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 화장료 조성물인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 약학 조성물인, 조성물.
Priority Applications (4)
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JP2021121587A JP2022028622A (ja) | 2020-08-03 | 2021-07-26 | チモールトリメトキシシンナメートを含む皮膚のかゆみまたは刺激緩和用の組成物 |
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-
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Cell 157, 1393-1404, June 5, 2014, A Monoclonal Antibody that Targets a NaV1.7 Channel Voltage Sensor for Pain and Itch Relief. |
Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 6058, 3'-O-Methylorobol Inhibits the Voltage-Gated Sodium Channel Nav1.7 with Anti-Itch Efficacy in A Histamine-Dependent Itch Mouse Model. |
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2018; 142:1375-90 Itch: From mechanism to (novel) therapeutic approaches. |
PAIN 155 (2014) 1702-1707, Paroxysmal itch caused by gain-of-function Nav1.7 mutation. |
Also Published As
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