KR20220007845A - 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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이보나 로나
케렘 오즈보야
매튜 루카스
바우믹 판디야
베르트랑 르 보우르도넥
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유마니티 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 신경학적 장애 및 원발성 뇌암의 치료에 유용한 화합물을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 조합하여 신경학적 장애 및 원발성 뇌암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

화합물 및 이의 용도
강력한 모델 시스템의 제한된 축적 (arsenal)뿐만 아니라 질환을 유발하는 분자 교란에 대한 불완전한 이해는 파킨슨 질환 (PD) 및 알츠하이머 질환 (AD)과 같은 일반적이고 진행성인 신경학적 장애에 대한 성공적인 질환-변형 요법을 생성에 실패하는 데 기여하였다. 이러한 장애의 진행을 저지할 수 있는 제제를 찾기 위해 많은 방면에서 진전이 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 질환의 전부는 아닐지라도 대부분에 대한 현재의 요법은 완화를 거의 제공하지 않는다. 특히, 신경퇴행성 질환으로 고통받는 사람들의 삶의 질을 개선하기 위해 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 더 나은 방법 및 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
또한, 뇌 및 신경계 암은 치료하기 가장 어려운 암 중 하나이다. 이러한 암을 가진 환자에 대한 예후는 종양의 발달 단계 뿐만 아니라 종양의 유형과 위치에 따라 다르다. 많은 유형의 뇌암의 경우, 증상 발병 후 평균 기대 수명은 몇 개월 또는 1년 또는 2년이 될 수 있다. 치료는 주로 외과적 제거 및 방사선 요법으로 이루어진다. 화학요법도 사용되지만 적합한 화학요법제의 범위는 제한된다. 알려진 화학요법을 수술 및 방사선과 함께 사용하는 것은 수술 및 방사선 단독으로 생성된 것을 훨씬 넘어서는 생존을 확장하는 경우가 거의 없다.
따라서, 뇌 질환 (원발성 뇌암 포함) 및 신경퇴행성 질환의 경과를 변경할 수 있는 요법을 개발할 필요가 있다.
발명의 요지
본 발명은 SCD (예를 들어, SCD1 및/또는 SCD5)의 활성을 조절하는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 원발성 뇌암 및 단백질의 미스폴딩 및/또는 응집과 관련된 독성과 같은 단백질에 의해 유발된 독성과 관련된 질환 및 장애 (예를 들어, PD 또는 AD와 같은 신경학적 장애)의 치료를 위해 SCD의 활성을 조절하기 위해 그러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 특징으로 한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 하고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 6, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 40, 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 또는 2이고; o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서, X1 및 X2는 둘 다 N이 아니고; X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고; X4는 CH 또는 N이고; 여기서, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고; R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
일부 구현예에서, L1은
Figure pct00002
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이다.
일부 구현예에서, L2는 부재, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, O, NH,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이다.
일부 구현예에서, m은 0이고, n은 0이거나; m은 0이고, n은 1이거나; m은 0이고, n은 2이거나; m은 1이고, n은 0이거나; m은 1이고, n은 1이거나; m은 1이고, n은 2이다.
추가의 구현예에서, R3은 할로 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I), 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, (예를 들어, 메틸, 에틸), 임의로 치환된 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 C1-6 퍼플루오로알킬 (예를 들어, 퍼플루오로메틸)이다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 6, 화합물 12, 또는 화합물 13의 구조를 갖지 않는다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서, m은 0 또는 1이고; o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00008
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00011
이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 더 추가의 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00012
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, m은 1이다. 추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00013
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00015
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 다른 구현예에서, L1은
Figure pct00016
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는 NH이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구현예에서, L2는 O이다. 추가의 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다.
추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00019
이다. 일부 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00020
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 추가의 구현예에서, L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00021
이다. 일부 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00024
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00025
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, L1은
Figure pct00028
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 40 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는다:
[화학식 III]
Figure pct00031
상기 식에서, m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 또는 2이고; o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고; R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III-A의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 III-A]
Figure pct00032
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00033
이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 추가의 구현예에서, o는 1이다. 더 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00034
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III-B의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 III-B]
Figure pct00037
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00038
이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 또 다른 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00041
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III-C의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 III-C]
Figure pct00042
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고; R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00043
이다. 일부 구현예에서, L2는 부재이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00044
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III-D의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 40 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는다:
[화학식 III-D]
Figure pct00045
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄이고; R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 특정 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00046
이다. 추가의 구현예에서, X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00047
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III-D-1의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 40 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는다:
[화학식 III-D-1]
Figure pct00048
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00049
이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00050
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00051
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00052
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 더 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00053
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 추가의 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00054
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 다른 구현예에서, L1은
Figure pct00055
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 추가의 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00056
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, R4는 플루오로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00057
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 더 추가의 구현예에서, R4는 OR6이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00058
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 독립적으로 할로 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00059
Figure pct00060
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구현예에서, R4는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00061
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, o는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00062
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, R4는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00063
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, L2는 O이다. 추가의 구현예에서, o는 0이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00064
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 C1-6 퍼플루오로알킬이다. 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00065
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 추가의 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-6 퍼플루오로알킬, 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00066
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, o는 3이다. 특정 구현예에서, R3은 할로 또는 시아노이다. 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00067
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 추가의 구현예에서, L2는 NR5이다. 특정 구현예에서, L2는 NH이다. 일부 구현예에서, o는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00068
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는
Figure pct00069
이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00070
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬이다. 특정 구현예에서, L2는
Figure pct00071
이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 추가의 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는
Figure pct00074
이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 특정 구현예에서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00075
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 추가의 구현예에서, L2는
Figure pct00076
이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬이다. 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는
Figure pct00079
이다. 특정 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 추가의 구현예에서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00080
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, L1은
Figure pct00081
이다. 일부 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 특정 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00084
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, L1은
Figure pct00085
이다. 일부 구현예에서, L2는 NH이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 추가의 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00086
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는 O이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 더 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00087
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 추가의 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00088
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00089
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 다른 구현예에서, L1은
Figure pct00092
이다. 일부 구현예에서, L2는 NH이다. 추가의 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00093
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00094
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00095
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 추가의 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00096
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, L1은
Figure pct00097
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00098
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00099
이다. 일부 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 추가의 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00100
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 특정 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00101
이다. 일부 구현예에서, L2는 O이다. 추가의 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00102
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 III-D-2의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 III-D-2]
Figure pct00105
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 특정 구현예에서, R2는 H이다. 특정 구현예에서, L1은
Figure pct00106
이다. 추가의 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00107
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 IV의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 IV]
Figure pct00108
상기 식에서, m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 또는 2이고; o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고; R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
추가의 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 IV-A의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 IV-A]
Figure pct00109
상기 식에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 추가의 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00110
이다. 특정 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 2이다. 추가의 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00111
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 V의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 V]
Figure pct00112
상기 식에서, m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 또는 2이고; o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고; 각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서, X1 및 X2는 둘 다 N이 아니고; L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고; X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
특정 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CH이다. 추가의 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 더 추가의 구현예에서, L1은
Figure pct00113
이다. 특정 구현예에서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00114
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1에서 화합물 1 내지 5, 7 내지 11, 14 내지 39, 41 내지 105, 107 내지 136 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
[표 1] 본 발명의 화합물
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 I 내지 V 중 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 신경학적 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경학적 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 단백질과 관련된 세포에서 독성을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 독성은 α-시누클레인-관련된 독성이다. 일부 구현예에서, 독성은 ApoE4-관련된 독성이다.
일부 구현예에서, 세포는 포유동물 신경 세포이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 스테아로일-CoA 디세튜라제 (SCD)-연관된 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 스테아로일-CoA 디세튜라제 (SCD)-연관된 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
SCD-연관된 장애의 비제한적인 예시는 대사 장애 (예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, I형 당뇨병 및 II형 당뇨병), 고혈당, 대사 증후군, 비만, 지질 장애, 지방간, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 및 고혈압), 암, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 콩팥 질환, 간 질환, 피부 장애 (예를 들어, 여드름 (예를 들어, 심상성 여드름)), 중추 신경계 (CNS) 장애, 치매, 다발성 경화증, 정신분열증, 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 다운 증후군과 연관된 치매을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 SCD5-연관된 장애이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 SCD5를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 SCD1을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 원발성 뇌암 치료를 필요로 하는 대상체에서 원발성 뇌암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 원발성 뇌암은 신경교종이다. 일부 구현예에서, 상기 신경교종은 성상세포종이다. 일부 구현예에서, 상기 성상세포종은 교모세포종이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 하나 이상의 화학요법제에 대해 내성인 것으로 결정되거나 예측된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 하나 이상의 화학요법제에 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드, 카르무스틴, 베바시주맙, 로무스틴, 에베롤리무스, 빈크리스틴, 또는 프로카르바진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드이다.
일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 추가 치료 개입을 추가로 투여받는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료 개입은 수술, 방사선, 및/또는 하나 이상의 추가 화학요법제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료 개입은 하나 이상의 화학요법제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 테모졸로미드, 카르무스틴, 베바시주맙, 로무스틴, 에베롤리무스, 빈크리스틴, 또는 프로카르바진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 테모졸로미드이다.
화학 용어
본원에 사용된 용어는 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 기를 통해 모 (parent) 분자 기에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, 포밀 (즉, 카복시알데히드 기), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐 및 부타노일로 예시된다. 예시적인 비치환된 아실 기는 1 내지 6개, 1 내지 11개, 또는 1 내지 21개의 탄소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자)의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌은 2가 알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개, 또는 2개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개, 또는 2개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -N(RN1)2를 나타내고, 여기서, 각각의 RN1은 독립적으로 H, OH, NO2, N(RN2)2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, N-보호기, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 아실 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 본원에 기재된 다른 것들)이고, 여기서, 각각의 이들 인용된 RN1 기는 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 RN1은 결합되어 알킬렌 또는 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서, 각각의 RN2는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이다. 본 발명의 아미노 기는 비치환된 아미노 (즉, -NH2) 또는 치환된 아미노 (즉, -N(RN1)2)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 그러한 기의 예는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 인다닐, 및 1H-인데닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 아릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들어, 7 내지 16 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C1-6 알킬 C6-10 아릴, C1-10 알킬 C6-10 아릴, 또는 C1-20 알킬 C6-10 아릴), 예컨대 벤질 및 펜에틸이다. 일부 구현예에서, 알킬 및 아릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아지도"는 -N3 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클릴"은 고리가 탄소 원자에 의해 형성되는 비방향족 C3-12 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 구조를 지칭한다. 카보사이클릴 구조는 사이클로알킬 기 및 불포화 카보사이클릴 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 비방향족 1가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐, 및 아다만틸과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소 (플루오로), 염소 (클로로), 브롬 (브로모) 또는 요오드 (요오도) 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 구성 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 알킬 기에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환 기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 본원에 사용된 바와 같이 알킬-O- (예를 들어, 메톡시 및 에톡시)를 지칭하는 "알콕시"이다. 헤테로알킬렌은 2가 헤테로알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상의 구성 탄소 원자가 질소, 산소, 또는 황으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 알케닐 기에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환 기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알케닐 기의 예는 "알케녹시"이고, 이는 본원에 사용된 바와 같이 알케닐-O-를 지칭한다. 헤테로알케닐렌은 2가 헤테로알케닐 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 구성 탄소 원자가 질소, 산소, 또는 황으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 알키닐 기에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알키닐 기의 예는 "알키녹시"이며, 이는 본원에 사용된 바와 같이 알키닐-O-를 지칭한다. 헤테로알키닐렌은 2가 헤테로알키닐 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 원자의 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로아릴 기의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐 기로 대체될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라조일, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사솔릴, 및 티아졸릴이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로아릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소를 갖는다 (예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개 탄소, 예컨대 C1-6 알킬 C2-9 헤테로아릴, C1-10 알킬 C2-9 헤테로아릴, 또는 C1-20 알킬 C2-9 헤테로아릴). 일부 구현예에서, 알킬 및 헤테로아릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 고리를 갖는 3 내지 12개의 원자를 갖는 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타내고, 여기서, 어떠한 고리도 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 기의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 1,3-디옥사닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로사이클릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소를 갖는다 (예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C1-6 알킬 C2-9 헤테로사이클릴, C1-10 알킬 C2-9 헤테로사이클릴, 또는 C1-20 알킬 C2-9 헤테로사이클릴). 일부 구현예에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "N-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 기를 보호하도록 의도된 이들 기를 나타낸다. 일반적으로 사용되는 N-보호기는 문헌 (Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999))에 개시되어 있다. N-보호기는 아실, 아릴로일, 또는 카바밀 기, 예컨대 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 및 키랄 보조제, 예컨대 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산, 예컨대 알라닌, 류신, 및 페닐알라닌; 설포닐-함유 기, 예컨대 벤젠설포닐, 및 p-톨루엔설포닐; 카바메이트 형성 기, 예컨대 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시 카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 및 페닐티오카보닐, 아릴알킬 기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 및 벤질옥시메틸, 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴을 포함한다. 바람직한 N-보호기는 알록 (alloc), 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐 (Boc), 및 벤질옥시카보닐 (Cbz)이다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴 (예를 들어, 사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환될 때, 달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 1 내지 4개의 치환체가 존재할 것이다. 치환체는, 예를 들어: 아릴 (예를 들어, 치환된 및 비치환된 페닐), 카보사이클릴 (예를 들어, 치환된 및 비치환된사이클로알킬), 할로겐 (예를 들어, 플루오로), 하이드록실, 헤테로알킬 (예를 들어, 치환된 및 비치환된 메톡시, 에톡시, 또는 티오알콕시), 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노 (예를 들어, NH2 또는 모노- 또는 디알킬 아미노), 아지도, 시아노, 니트로, 또는 티올을 포함한다. 아릴, 카보사이클릴 (예를 들어, 사이클로알킬), 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 기는 또한 알킬로 치환될 수 있다 (예컨대 비치환된 및 비치환된 아릴알킬 (예를 들어, 치환된 및 비치환된 벤질)).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 에난티오머, 에난티오머, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어, 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피 (키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 즉, 개시된 화합물의 일부는 다양한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체 이성질체는 이들의 공간 배열만 상이한 화합물이다. 에난티오머는 거울상이 중첩될 수 없는 입체 이성질체의 쌍이며, 가장 일반적으로 이들이 키랄 중심으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하기 때문이다. "에난티오머"는 서로 거울상이고 중첩될 수 없는 분자 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체 이성질체는 거울상으로 관련되지 않은 입체 이성질체이며, 가장 일반적으로 이들이 2개 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함하고 1개 이상의 키랄 탄소 원자 주위에 치환체의 배열을 나타내기 때문이다. 화합물의 에난티오머는, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 및 이에 기반한 분리 방법과 같은 하나 이상의 잘 알려진 기술 및 방법을 사용하여 라세미체로부터 에난티오머를 분리함으로써 제조될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 본원에 기재된 화합물의 에난티오머를 분리하기 위한 적절한 기술 및/또는 방법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 2개의 에난티오머를 함유하는 화합물을 의미하고, 그러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며; 즉, 이들은 편광면을 회전시키지 않는다. "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 고리 또는 가교된 바이사이클릭 시스템과 관련하여 치환체 원자의 배향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측상에 있는 원자 (H 이외)는 E (치환체는 탄소-탄소 이중 결합의 반대 측에 있음) 또는 Z (치환체는 동일한 측에 배향되어 있음) 구성일 수 있다. "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스", 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 구성을 나타낸다. 개시된 화합물 중 일부는 회전장애 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 회전에 대한 입체 변형 장벽이 컨포머의 단리를 허용하기에 충분히 높은 단일 결합에 대한 장애된 회전으로부터 초래된 입체 이성질체이다. 본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조되거나 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 기존의 분리 기술은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기의 염을 형성하는 단계 (이후 유리 염기의 분별 결정화 및 재생), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 산 형태의 염을 형성하는 단계 (이후 유리 산의 분별 결정화 및 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 에스테르 또는 아미드를 형성하는 단계 (이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거), 또는 다양한 잘 알려진 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 단계를 포함한다. 개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 명명되거나 도시된 입체 이성질체는 다른 입체 이성질체에 비해 중량으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9 중량%이다. 단일 에난티오머가 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 도시되거나 명명된 에난티오머는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9 중량%가 광학적으로 순수하다. 단일 부분입체 이성질체가 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 도시되거나 명명된 부분입체 이성질체는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9 중량%가 순수하다. 퍼센트 광학 순도는 에난티오머의 중량 또는 에난티오머의 중량 + 광학 이성질체의 중량의 비율이다. 중량 기준으로 부분입체 이성질체 순도는 하나의 부분입체 이성질체의 중량 또는 모든 부분입체 이성질체의 중량에 대한 비율이다. 개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 도시되거나 도시된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 비해 몰 분율로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 에난티오머가 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 도시되거나 명명된 에난티오머는 몰 분율로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 부분입체 이성질체가 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 도시되거나 명명된 부분입체 이성질체는 몰 분율로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 몰 분율에 의한 퍼센트 순도는 에난티오머의 몰 또는 에난티오머의 몰 + 광학 이성질체의 몰에 대한의 비율이다. 유사하게, 몰 분율에 의한 퍼센트 순도는 부분입체 이성질체의 몰 또는 부분입체 이성질체의 몰 + 이의 이성질체의 몰에 대한의 비율이다. 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되고, 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 명칭 또는 구조는 상응하는 광학 이성질체가 없는 화합물의 에난티오머, 화합물의 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 광학 이성질체에 비해 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되고 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 명칭 또는 구조는 다른 부분입체 이성질체가 없는 부분입체 이성질체, 다른 부분입체 이성질체 쌍이 없는 다수의 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 쌍의 혼합물, 하나의 부분입체 이성질체가 다른 부분입체 이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 하나 이상의 부분입체 이성질체가 다른 부분입체 이성질체에 비해 풍부한 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
정의
본 출원에서, 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, (i) 용어 "a"는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함하는 (comprising)" 및 "포함하는 (including)"는 그 자체로 또는 하나 이상의 추가 구성요소 또는 단계와 함께 제시되든 항목별 구성요소 또는 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있고; (iv) 용어 "약" 및 "대략"은 당업자에 의해 이해될 수 있는 표준 변형을 허용하는 것으로 이해될 수 있고; (v) 범위가 제공되는 경우 종료점이 포함된다.
본원에 사용된, 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 조성물 (예를 들어, 화합물, 복합체 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 복합체를 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체에 (예를 들어, 인간에) 대한 투여는 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지 (기관지 점적 포함), 협측, 장내, 피내 (interdermal), 동맥내, 피내 (intradermal), 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 구강, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (기관내 점적 포함), 경피, 질 및 유리체일 수 있다
본원에 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 각각 관련 문맥에 적절한 것으로 당업자에 의해 이해되는 정상적인 통계적 변동을 포함하도록 의도된다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 각각, 달리 명시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 (예를 들어, 그러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우) 명시된 값의 어느 한 방향 (크거나 작음)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 대상체가 2개 이상의 치료제에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 화합물이 동시에 투여될 수 있고; 일부 구현예에서, 그러한 화합물은 순차적으로 투여될 수 있고; 일부 구현예에서, 그러한 화합물은 중복 투여 용법으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "전파 (dissemination)"는 원발성 종양 부위를 넘어 종양의 퍼짐을 지칭한다. 전파는 원발성 종양 부위 근처 (예를 들어, 주변 조직의 침윤), 원발성 종양과 동일한 기관 내 (예를 들어, 원발성 신경교종의 두개내 파종), 또는 원발성 종양과 상이한 기관 내 (예를 들어, 전이)일 수 있다.
본 발명의 방법의 실행에서, "유효량"의 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 또는 임의의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합은 단독으로 또는 조합하여 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용되는 방법을 통해 투여된다.
본원에 사용된 용어 "신경교종"은 뇌 또는 척수에서 시작하는 원발성 종양을 지칭하고, 성상세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기신경교종, 뇌간 신경교종, 시신경 신경교종 및 혼합 신경교종을 포함한 당업계에 알려진 모든 다양한 유형의 신경교종을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비-절제성 종양 (non-resectable tumor)", "절제 불가능한 종양 (unresectable tumor)" 및 "수술 불가능한 종양 (inoperable tumor)"은 종양 부위 및/또는 종양 전파 정도 때문에 외과적으로 제거될 수 없는 종양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화되고 포유동물의 질환 치료를 위한 치료 용법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인을 받아 제조 또는 판매되는 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타낸다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 단위 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 또는 시럽)로 경구 투여를 위해; 국소 투여를 위해 (예를 들어, 크림, 젤, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위해 (예를 들어, 미립자 색전이 없고 정맥내 사용에 적합한 용매 시스템에서 멸균 용액으로서); 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 제형으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본원에 기재된 화합물 이외의 임의의 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭하고, 환자에서 실질적으로 비독성 및 비염증성인 성질을 갖는다. 부형제는, 예를 들어, 다음을 포함할 수 있다: 접착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (색소), 완화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제 (유동 증진제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료, 및 수화수 (waters of hydration). 예시적인 부형제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 (pregelatinized) 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 크실리톨.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌 (Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008)에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있도록 이온화 가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가염일 수 있거나, 염은 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 흔히, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 및 적합한 염의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다.
대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 에틸아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스테아로일-CoA 디세튜라제 (SCD)-연관된 장애"는 SCD 단백질과 적어도 부분적으로 연관되고/되거나 이에 의해 매개되는 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 지칭한다. 일부 예에서, SCD-연관된 장애는 과도한 SCD 수준 및/또는 활동과 연관이 있다. SCD는 각각 팔미톨레오일-CoA 및 올레오일-CoA로 전환되는 팔미토일-CoA 및 스테아로일-CoA와 같은 포화 지방산의 C9-C10 위치에 이중 결합을 도입한다. SCD1인 하나의 SCD 유전자는 SCD1과 SCD5의 2개의 이소형이 있는 인간에게서 특징지어진다. SCD-연관된 장애는 적어도 부분적으로 SCD1 및/또는 SCD5와 연관되고/되거나 이에 의해 매개될 수 있다. 예시적인 SCD-연관된 장애는 대사 장애 (예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, I형 당뇨병 및 II형 당뇨병), 고혈당, 대사 증후군, 비만, 지질 장애, 지방간, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 및 고혈압), 암, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 콩팥 질환, 간 질환, 피부 장애 (예를 들어, 여드름 (예를 들어, 심상성 여드름)), 중추 신경계 (CNS) 장애, 치매, 다발성 경화증, 정신분열증, 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 다운 증후군과 연관된 치매를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 SCD-연관된 장애는 본원에 기재되어 있거나 당업계에 알려져 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는, 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 발명에 따른 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 모든 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 인간이 아닌 영장류 및 인간과 같은 포유동물)을 포함한다. 대상체는 치료를 구하거나 필요로 하거나, 치료를 필요로 하거나, 치료를 받고 있거나, 미래에 치료를 받을 수 있거나, 특정 질환 또는 병태에 대해 숙련된 전문가의 보살핌을 받는 인간 또는 동물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료하는"은 대상체가 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 예방하거나 늦추거나 (감소시키는) 치료적 치료 및 예방 (prophylactic) 또는 예방 (preventative) 조치를 의미하거나 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것 둘 다를 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상 완화; 병태, 장애 또는 질환 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 병태, 장애 또는 질환 진행의 발병 지연 또는 이의 늦춤; 검출 가능한지 또는 검출 가능하지 않은지에 관계없이 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선 또는 완화 (부분적이든 전체적이든 관계없이); 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 개선; 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간 연장을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료적 투여 용법에 따라 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 민감한 집단에게 투여될 때 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 질환, 장애 및/또는 상태 중 하나 이상의 증상의 발병률 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나 발병을 지연시키는 양이다. 당업자는 "치료학적 유효량"이라는 용어가 실제로 특정 개인에서 달성된 성공적인 치료를 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료학적 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 특정 대상은 실제로 "치료학적 유효량"에 대해 "불응성"일 수 있음이 구체적으로 이해된다. 하나의 예를 들면, 불응성 대상체는 임상적 효능을 얻을 수 없을 정도로 낮은 생체이용률을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들어, 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향을 받는 조직) 또는 체액 (예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는 일부 구현예에서 치료학적 유효량이 단일 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은, 예를 들어, 투여 용법의 일부로서 복수의 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 예를 들어, 신경 세포와 같은 세포에서 α-시누클레인 독성을 억제함으로써 신경학적 장애 및 암의 치료에 유용한 화합물을 특징으로 한다. 본원에 기재된 예시적인 화합물은 하기 화학식 I 내지 V 중 하나에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00124
일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 1에서 화합물 1 내지 5, 7 내지 11, 14 내지 39, 41 내지 105, 107 내지 136 중 어느 하나의 구조를 갖는다.
이들 화합물의 합성 또는 생성을 위한 예시적인 방법 뿐만 아니라 다른 구현예가 본원에 기재되어 있다.
약제학적 용도
본원에 기재된 화합물은 본 발명의 방법에 유용하고, 이론에 구속되지는 않지만 세포에서 단백질 응집, 예를 들어 α-시누클레인 응집에 의해 야기되는 독성을 억제하는 이들의 능력을 통해 이들의 바람직한 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 화합물은 SCD1 및/또는 SCD5를 포함한 스테아로일-CoA 디세튜라제 (SCD)의 억제제로서 유용하다. SCD 억제제는 SCD-연관된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용한 것으로 당업계에 알려져 있다. SCD-연관된 장애는, 예를 들어, 미국 특허 번호 제8,148,378호, 및 국제 특허 출원 공개 번호 제WO　2011/047481호, 제WO　2010/112520호, 제WO　2010/045374호, 제WO　2010/028761호; 제WO 2009/150196호, 및 제WO 2009/106991호에 기재되어 있다.　 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 SCD-연관된 장애 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 SCD-연관된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
암
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양 (예를 들어, 식도암, 췌장암, 자궁내막암, 콩팥암, 간암, 갑상선암, 담낭암, 전립선암, 백혈병 (예를 들어, 림프종 및 골수종), ENT-관련된 암, 원발성 뇌암 (예를 들어, 신경교종, 예컨대 성상세포종, 예를 들어, 교모세포종), 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 자궁암, 유방암, 피부암, 및 전립선암), 신생물, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 및 간종을 포함한 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
신경교종
신경교종은 뇌 또는 척수에서 시작하여 신경교 세포에서 발생하는 일종의 종양이다. 모든 뇌종양의 대략 절반은 신경교종이다. 신경교종의 4가지 주요 유형이 있다: 성상세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기신경교종, 및 혼합 신경교종. 신경교종은 이들의 위치에 따라 천막하 (즉, 뇌의 하부에 위치함) 또는 천막상 (즉, 뇌의 상부에 위치함)으로 분류될 수 있다. 신경교종은 종양의 병리학적 평가에 의해 결정되는 이들의 등급에 따라 추가로 분류된다. 세계 보건 기구 (WHO)는 가장 덜 공격적인 경향이 있는 I 등급 신경교종으로부터 가장 공격적이고 악성인 경향이 있는 IV 등급의 신경교종까지 등급 시스템을 제작했다. 낮은 등급 (즉 I 등급 또는 II 등급) 신경교종의 예는 모양세포 (pilocytic) 성상세포종, 섬유성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 및 배아형성 신경상피 종양을 포함한다. 높은 등급 신경교종은 III 등급 신경교종 (예를 들어, 역형성 성상세포종, AA) 및 IV 등급 신경교종 (예를 들어, 다형성 교모세포종, GBM)을 포함한다. 역형성 성상세포종은 모든 뇌 종양의 4%를 차지한다. 가장 침습적인 유형의 신경교 종양인 다형성 교모세포종은 50대 내지 70대 남성과 여성에게 가장 흔하며 모든 원발성 뇌 종양의 23%를 차지한다. IV 등급 신경교종의 경우 예수가 가장 좋지 않고 이때 평균 생존 기간은 12개월이다.
신경교종은 종종 수술, 방사선 요법 및 화학요법을 조합하여 치료하지만, 신경교종은 거의 치료할 수 없다. 신경교종을 가진 환자의 95% 초과가 적극적인 요법에도 불구하고 진단 후 2년 이내에 사망한다. 따라서, 신경교종을 치료하기 위한 새로운 방법 및 조성물에 대한 요구가 남아 있다.
SCD 억제제를 사용한 원발성 뇌암의 치료
SCD 억제제는 암 세포의 증식, 생존 및 침습성을 억제하여 원발성 뇌암 (예를 들어, 신경교종, 예컨대 성상세포종, 예를 들어, 교모세포종)을 앓고 있는 대상체에서 종양 성장 및 전파를 억제하는 데 유용할 것으로 예상된다. 약제학적 조성물 (예를 들어, 본원에 개시된 SCD 억제제)은 원발성 종양의 외과적 제거 및/또는 방사선요법 또는 통상적인 화학요법 약물 (예를 들어, 테모졸로미드)의 투여와 같은 치료 전 또는 후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경교종의 치료에 사용된다. 신경교종을 앓고 있는 환자는 당업계에서 일반적으로 허용되는 기준을 사용하여 진단될 수 있다.
SCD1은 이전에 신경교종의 치료를 위한 치료 표적으로 동정되었다 (Dai 등, doi:10.3389/fphar.2017.00960; Tracz-Gaszewska and Dobrzyn, doi.org/10.3390/cancers11070948). 따라서, SCD 억제제는 단독으로 또는 원발성 뇌암 (예를 들어, 신경교종, 예컨대 성상세포종, 예를 들어, 교모세포종)을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 하나 이상의 치료 개입 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법)과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, SCD 억제제는 하나 이상의 치료 개입 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법) 전에 (예를 들어, 약 1분, 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 4주, 8주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월) 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, SCD 억제제는 하나 이상의 치료 개입 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법)과 동시에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, SCD 억제제는 하나 이상의 치료 개입 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법) 후에 (예를 들어, 약 1분, 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 4주, 8주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 12개월) 사용될 수 있다. 예를 들어, SCD 억제제는 종양의 외과적 절제와 동시에 그리고 방사선요법 및 화학요법 전에 사용될 수 있다. SCD 억제제는 또한 종양의 외과적 절제, 방사선요법 및 화학요법 전에 사용될 수 있다. SCD 억제제는 또한 종양의 외과적 절제, 방사선요법 및 화학요법과 동시에 사용될 수 있다. SCD 억제제는 또한 종양의 외과적 절제, 방사선 요법 및 화학 요법 후에 사용될 수 있다. SCD 억제제는 또한 방사선요법과 동시에 그리고 종양의 외과적 절제 및 화학요법 전에 사용될 수 있다. SCD 억제제는 또한 절제 후 방사선요법과 화학 요법 전에 동시에 사용될 수 있다. SCD 억제제는 또한 화학요법과 동시에 그리고 종양의 외과적 절제 및 방사선요법 후에 사용될 수 있다.
SCD 억제제가 하나 이상의 적절한 치료제와 조합하여 신경교종을 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용되는 경우, 조합 내의 화합물은 조합 제품으로서 투여될 수 있거나 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
한 구현예에서, SCD 억제제는 다형성 교모세포종을 치료하기 위해 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 제제의 예는 아바렐릭스, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나킨라, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼로스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 (예를 들어, 나트륨), 다베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 다우노마이신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신 (예를 들어, HCl), 에포에틴 알파, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 (예를 들어, 포스페이트), 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜타닐 (예를 들어, 시트레이트), 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 5-FU, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈 (예를 들어, HCl), 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 (예를 들어, 아세테이트), 히스트렐린 (예를 들어, 아세테이트), 하이드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 (예를 들어, 메실레이트), 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 (예를 들어, 아세테이트), 레바미솔, 로무스틴, CCNU, 메클로레타민 (질소 머스타드), 메게스트롤, 멜팔란 (L-PAM), 머캅토퓨린(6-MP), 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가데마제, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉시드 (예를 들어, 이나트륨), 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신 (미트라마이신), 포르피머 (예를 들어, 나트륨), 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 사그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 (예를 들어, 말레에이트), 활석, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드 (VM-26), 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌 (6-TG), 티오테파, 티오테파, 티오테파, 토포테칸 (예를 들어, hcl), 토레미펜, 토시투모맙/I-131 (토시투모맙), 트라스투주맙, 트레티노인 (ATRA), 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산으로 이루어진 군으로부터 선택될 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, SCD 억제제는 테모졸로미드, 카르무스틴, 베바시주맙, 로무스틴, 에베롤리무스, 빈크리스틴, 및 프로카르바진 중 하나 이상, 또는 상기 중 임의의 것의 생물학적 활성 변이체, 염 및 유도체와 조합하여 사용된다.
일부 구현예에서, SCD 억제제는 신경교종을 가진 대상체에게 화학요법제와 공동 투여되는 경우, 예를 들어, 암세포 성장률 감소, 종양 크기 감소, 암세포 생존 감소, 또는 암세포에 의한 아폽토시스 증가에 의해 치료 효과에 필요한 화학요법제의 투여량을 감소시킨다. 한 구현예에서, 화학요법제는 테모졸로미드이다.
원발성 뇌암을 치료하면 종양의 크기 또는 부피의 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 종양 크기는 치료 전의 크기에 비해 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
원발성 뇌암을 치료하면 종양 수의 감소를 추가로 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 종양 수는 치료 전 수에 비해 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 종양의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있으며, 예를 들어, 종양의 수는 육안으로 또는 특정 배율 (예를 들어, 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x)로 볼 수 있는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다.
원발성 뇌암을 치료하면 원발성 종양 부위로부터 멀리 떨어진 다른 조직 또는 기관의 전이성 결절 수의 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 전이성 결절 수는 치료 전의 수에 비해 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 전이성 결절 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 전이성 결절 수는 육안으로 또는 지정된 배율 (예를 들어, 2x, 10x 또는 50x)로 볼 수 있는 전이성 결절을 계수함으로써 측정될 수 있다.
원발성 뇌암을 치료하면 치료되지 않은 대상체 집단과 비교하여 본 발명에 따라 치료된 대상체 집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 예를 들어, 평균 생존 시간은 약 30일 초과 (약 60일, 90일, 또는 120일 초과) 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 집단에 대해 본 발명의 화합물로 치료를 개시한 후 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 1차 라운드의 치료를 완료한 후 집단에 대해 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
원발성 뇌암을 치료하면 치료되지 않은 집단과 비교하여 치료된 대상체 집단의 사망률의 감소를 초래할 수도 있다. 예를 들어, 사망률은 약 2% 초과 (예를 들어, 약 5%, 10%, 또는 25% 초과) 감소된다. 치료된 대상체 집단의 사망률 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의해, 예를 들어 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료를 개시한 후 단위 시간당 질환-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염으로의 1차 치료 완료 후 단위 시간당 질환-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
원발성 뇌암을 치료하면 치료되지 않은 집단과 비교하여 치료된 대상체에서 종양의 재발의 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 종양 재발까지의 시간은 치료되지 않은 집단의 비율에 비해 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소될 수 있다. 재발률은, 예를 들어, 종양이 검출될 수 없는 때로부터 (예를 들어, 절제 후) 새로운 종양이 검출될 수 있을 때까지의 평균 시간 길이를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
원발성 뇌암을 치료하면 치료되지 않은 집단과 비교하여 치료된 대상체에서 암 세포의 전파의 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 종양의 원래 부위 이외의 부위에서 재발성 종양의 수는 치료되지 않은 집단에 존재하는 수에 비해 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 종양의 원래 부위 이외의 부위에서 재발성 종양의 수의 감소는 치료되지 않은 집단에서의 수에 비해 치료된 집단의 원래 부위 이외의 부위에서의 재발성 종양의 수를 비교함으로써 측정될 수 있다.
신경학적 장애
본 발명의 또 다른 측면은 신경학적 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 신경학적 장애, 예컨대 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경퇴행성 질환의 병리학은 영향을 받는 환자의 뇌 조직에 봉입체의 존재를 특징으로 할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 신경학적 장애는 알렉산더 질환, 알퍼 질환 (Alper's disease), AD, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관 확장증, 카나반 질환, 코카인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅턴 질환, 케네디 질환, 크라베 질환, 루이소체 치매, 마차도-요셉 질환, 다발성 경화증, PD, 펠리제우스-메르츠바하 질환, 픽 질환, 원발성 측삭경화증, 레프섬 질환, 샌드호프 질환, 쉴더 질환, 스틸-리차드슨-올스제위스키 질환, 척수 매독 (tabes dorsalis), 및 길랭-바레 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
대사 장애
본 발명의 또 다른 측면은 대사 장애 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 대사 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 대사 장애는, 예를 들어, 인슐린 저항성, 진성 당뇨병 (예를 들어, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 및 당뇨병 합병증 (예를 들어, 당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신증 질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 당뇨병의 혈관 합병증, 및 당뇨병성 동맥경화증)), 고혈당, 대사 증후군, 고인슐린혈증, 내당능, 내당능 장애 (impaired glucose tolerance), 체중 장애 (예를 들어, 비만 (예를 들어, 복부 비만), 과체중, 악액질, 체질량 지수 및 거식증 (anorexia)), 지질 장애 (예를 들어, 비정상적인 지질 수준 (예를 들어, 혈장 내 상승된 지질 수준), 이상지질혈증 (예를 들어, 당뇨병성 이상지질혈증), 혼합형 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 저알파지단백혈증, 고베타지단백혈증, 죽상 동맥 경화증, 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 가족성 고콜레스테롤혈증), 낮은 HDL, 높은 LDL, 간에서 지질 축적과 관련된 질환, 가족성 조직구 세망증, 지단백질 리파아제 결핍, 다가불포화 지방산 (PUFA) 장애, 지방산 불포화 지수 (예를 들어, 18:1/18:0 지방산, 또는 기타 지방산의 비율), 및 이상 지질 대사 장애), 비정상적인 혈장 지단백질 장애, 췌장 베타 세포 재생 장애, 지방간, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 고혈압, 및 미세알부민혈증, 렙틴 관련된 질환, 고렙틴혈증, 식욕 장애, 필수 지방산 결핍, 및 약물 요법과 연관된 부정적인 체중 증가를 포함한다.
기타 SCD -연관된 장애
추가 SCD-연관된 장애는 심혈관 질환 (예를 들어, 심장 질환, 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 지질혈증, 이상지질혈증, 혈압 상승, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 당뇨병의 혈관 합병증, 및 당뇨병 동맥경화증), 염증, 부비동염, 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스 관절염, 간염 (예를 들어, 성 간염), 마이봄샘염, 낭포성 섬유증, 월경전 증후군, 골다공증, 혈전증, 심혈관 위험, 체중 감소, 협심증, 고혈압, 허혈, 심장 허혈, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 불임, 간 질환 (예를 들어, 지방간, 간경병증, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증, 및 C형 간염 관련된 지방증), 콩팥 질환 (예를 들어, 세뇨관간질 섬유증, 콩팥 지질 축적, 사구체 경화증, 및 단백뇨), 골관절염 (예를 들어, 무릎의 골관절염), 위-식도 질환, 수면 무호흡증, 신장 골이영양증의 이차성 부갑상선 기능항진증, 말초 혈관 질환, 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작 (TlA), 및 허혈성 망막병증), 안드레겐과다증, 악성 증후군, 추체외로 증상, 고요산혈증, 과응고성, X 증후군, 백내장, 다낭성 난소 증후군, 호흡 이상, 수면 장애 호흡, 요통, 통풍, 담석증, 근병증, 지질 근병증 (예를 들어, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 결핍증 (CPT I 또는 CPT II)), 자가면역 질환 (예를 들어, 루푸스, 숙주 대 이식 거부, 및 기관 이식 거부), 천식, 염증성 잘 질환, 신증, 망막병증, 적혈구간 프로토포르피린증, 철 과부하 장애, 및 유전성 혈색소증을 포함한다.
추가의 SCD-연관된 장애는 중추 신경계 (CNS) 장애, 치매, 정신분열증, 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다운 증후군과 연관된 치매, 기타 신경퇴행성 질환, 정신 장애, 안과 질환, 면역 장애, 다발성 경화증, 신경병증, 및 우울증을 포함한다.
추가의 SCD-연관된 장애는 피부 장애 (예를 들어, 여드름 (예를 들어, 심상성 여드름), 건선, 다모증, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (syn 지루), 지루성 피부염, 과다지루, 습진, 켈로이드 흉터, 피부 노화, 점막의 생성 또는 분비와 관련된 질환, 주름, 충분한 피부 탄력 (firmness) 부족, 충분한 피부 수분 부족, 부족한 피지 분비, 지성 모발, 번들거리는 (shiny) 피부, 기름져 보이는 피부, 기름져 보이는 모발, 및 지질 불균형에 의해 야기된 기타 피부 병태)를 포함한다.
SCD-연관된 장애는 또한 바이러스성 질환 또는 감염이거나 이와 관련된 질환 또는 병태를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 여드름 (예를 들어, 심상성 여드름)이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 당뇨병 (예를 들어, 혈당 조절이 불충분한 당뇨병을 포함한 II형 당뇨병)이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 비알코올성 지방간염 (NASH)이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 암이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 비만이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 대사 증후군 (예를 들어, 이상지질혈증, 비만, 인슐린 저항성 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 및 응고과다), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 감소, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 체중 장애 (예를 들어, 비만, 과체중, 악액질, 및 거식증), 체중 감소, 체질량 지수, 렙틴 관련 질환, 또는 피부 장애 (예를 들어, 습진, 여드름, 건선, 및 켈로이드 흉터)이다. 일부 구현예에서, SCD-연관된 장애는 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성 비만, 심혈관 장애, CNS 장애, 정신분열증, 또는 알츠하이머 질환이다.
조합 제형 및 이의 용도
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 특히, 치료제는 본원에 기재된 임의의 신경학적 장애를 치료하거나 예방적으로 치료하는 것일 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 신경학적 장애 또는 이와 관련된 증상을 치료하는 다른 제제와 조합하여, 또는 임의의 신경학적 장애를 치료, 예방 및/또는 위험을 감소시키기 위한 다른 유형의 치료와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 치료에서, 하나 이상의 치료 화합물의 투여량은 단독으로 투여될 때 표준 투여량으로부터 감소될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 경험적으로 결정될 수 있거나 등효과선 분석 (isobolographic analysis)에 의해 추론될 수 있다 (예를 들어, Black 등, Neurology 65:S3-S6, 2005). 이 경우, 화합물의 투여량은 조합될 때 치료 효과를 제공해야 한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 바람직하게는 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 인간 대상체에 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화된다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 적합한 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태, 염, 용매화물의 형태 및 프로드럭으로서 사용될 수 있다. 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 기재된 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 프로드럭은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고 이에 따라 제형화된 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피 (transepithelial), 비강, 폐내, 경막내, 직장, 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식단의 음식과 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 및 웨이퍼의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 알코올과 함께 또는 이들이 없이 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO, 및 이들의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20th ed.) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), published in 1999)에 기재되어 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균 상태여야 하며 주사기를 통해 쉽게 투여할 수 있을 정도로 액체여야 한다.
비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로 편리하게 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매에 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고 일반적으로 분무 장치와 함께 사용하기 위해 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공된다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 단일 용량 비강 흡입기 또는 사용 후 폐기를 위한 계량 밸브가 장착된 에어로졸 분배기와 같은 단일 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이는 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 알약을 포함하며, 여기서, 활성 성분은 당, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화된다. 직장 투여용 조성물은 편리하게는 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약의 형태이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본원 기재된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 동물에게, 예를 들어, 인간에게 투여될 수 있으며, 그 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
투여량
본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 많은 인자, 예컨대 화합물의 약력학적 성질; 투여 방식; 수혜자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성격과 정도; 치료 빈도, 및 존재한다면 동시 치료의 유형; 및 치료될 동물에서 화합물의 제거율에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 상기 인자에 기반하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 임상 반응에 따라 필요에 따라 조정될 수 있는 적합한 투여량으로 초기에 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물이, 예를 들어, 0.05 mg과 3000 mg 사이 (고체 형태로 측정됨)의 1일 투여량으로 인간에게 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 수 있다. 용량 범위는, 예를 들어, 10 mg과 1000 mg 사이 (예를 들어, 50 내지 800 mg)를 포함한다. 일부 구현예에서, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg의 화합물이 투여된다. 바람직한 용량 범위는, 예를 들어, 0.05 mg/kg과 15 mg/kg 사이 또는 0.5 mg/kg과 15 mg/kg 사이이다.
대안적으로, 환자의 체중을 사용하여 투여량이 계산될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 0.1 내지 50 mg/kg (예를 들어, 0.25 내지 25 mg/kg)의 범위일 수 있다. 예시적이고 비제한적인 구현예에서, 용량은 0.5 내지 5.0 mg/kg (예를 들어, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 또는 5.0 mg/kg) 또는 5.0 내지 20 mg/kg (예를 들어, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mg/kg)의 범위일 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물의 합성은 아래 나타낸 일반 반응식 1 내지 16 중 하나 이상에 따라 합성될 수 있다.
일반 반응식 1
Figure pct00125
피페리딘 I의 수소화붕소 첨가반응 (hydroboration)에 이어 적절하게 치환된 방향족 할로겐화물 II와 스즈키-미우라 커플링 (Suzuki-Miyaura coupling)으로 Boc-보호된 중간체 III을 제공한다. 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 피페리딘 III을 탈보호하여 아민 IV를 제공하며, 이는 아미노 헤테로사이클 V 및 적절한 카보닐 신톤 (예를 들어, 트리포스겐)과 반응하여 적절하게 치환된 우레아 VI를 제공할 수 있다.
일반 반응식 2
Figure pct00126
대안적으로, 적절하게 치환된 Boc 피페리딘 III은 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산)을 사용하여 탈보호되어 유리 아민 IV를 제공할 수 있으며, 이는 트리메틸실릴 이소시아네이트 VII과 커플링되어 우레탄 VIII을 제공할 수 있다. 우레아 VIII과 방향족 할로겐화물 IX (여기서, X = 할로겐)의 구리(I) 매개된 커플링은 적절하게 치환된 우레아 VI을 수득한다.
일반 반응식 3
Figure pct00127
미츠노부 조건 (Mitsunobu condition) (예를 들어, 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에 적절하게 치환된 페놀 XI과 피페리딘 알코올 X의 축합은 에테르 XII를 제공한다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 XII의 탈보호로 아민 XIII을 수득하며, 이는 아미노 헤테로사이클 V 및 적절한 카보닐 신톤 (예를 들어, 트리포스겐)과 반응하여 적절하게 치환된 우레아 XIV를 제공할 수 있다.
일반 반응식 4
Figure pct00128
미츠노부 조건 (예를 들어, 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에 피페리딘 알코올 XV와 적절하게 치환된 페놀 XI 사이의 반응은 호모 피페리딘 에테르 XVI을 수득한다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 XVI를 탈보호하여 유리 아민 XVII을 수득하며, 이는 헤테로사이클릭 아민 V 및 적절한 카보닐 신톤 (예를 들어, 트리포스겐)과 커플링되어 적절하게 치환된 혼합 우레아 XVIII을 제공할 수 있다.
일반 반응식 5
Figure pct00129
강한 염기성 조건 (예를 들어, 수소화나트륨) 하에 적절하게 치환된 벤질 할로겐화물 XIX (여기서, X = 브로마이드 또는 클로라이드)로 Boc-보호된 하이드록시 피페리딘 X의 알킬화는 피페리딘 에테르 중간체 XX을 수득한다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 XX를 탈보호하여 유리 아민 XXI을 수득하며, 이는 헤테로사이클릭 아민 V 및 적절한 카보닐 신톤 (예를 들어, 트리포스겐)과 커플링되어 적절하게 치환된 우레아 XXII를 제공할 수 있다.
일반 반응식 6
Figure pct00130
다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 적절하게 치환된 Boc-보호된 아민 XXIII을 탈보호하여 1차 아민 XXIV를 수득한다. 다양한 펩티드 커플링 조건 (예를 들어, HATU) 하에 아민 XXIV와 헤테로사이클릭 카복실산 XXV의 반응 적절하게 치환된 아미드 XXVI을 수득한다.
일반 반응식 7
Figure pct00131
적절하게 치환된 피페리딘 XXVII은 카보닐디이미다졸을 사용하여 헤테로사이클릭 알코올 XXVIII와 커플링되어 카바메이트 XXIX를 수득할 수 있다.
일반 반응식 8
Figure pct00132
대안적으로, 중간체 XXVII은 다양한 커플링 조건 (예를 들어, HATU) 하에 카복실산 XXX과 반응하여 적절하게 치환된 아미드 XXXI을 제공할 수 있다.
일반 반응식 9
Figure pct00133
적절하게 치환된 피페리딘 XXVII과 브롬화시안 사이의 반응으로 니트릴 XXXII를 수득하며, 이는 하이드록실아민과 축합되어 아미드옥심 XXXIII를 제공할 수 있다. 중간체 XXXIII과 헤테로사이클릭 아실 클로라이드 XXXIV의 커플링은 적절한 1,2,4-옥사디아졸 구조이성질체 XXXV를 제공한다.
일반 반응식 10
Figure pct00134
헤테로사이클릭 니트릴 XXXVI와 하이드록실 아민 사이의 반응으로 아미드옥심 XXXVII을 수득하며, 이는 이염화아연의 존재 하에 적절하게 치환된 피페리딘 니트릴 XXXII와 반응하여 적절한 1,2,4-옥사디아졸 구조이성질체 XXXVIII을 수득할 수 있다.
일반 반응식 11
Figure pct00135
적절하게 치환된 중간체 피페리딘 알코올 XL은 방향족 할로겐화물 II를 사용한 에폭사이드 XXXIX의 루이스 산 촉매된 (예를 들어, 삼불화붕소) 개환으로부터 제조될 수 있다. 알코올 XL은 DAST를 사용하여 불화물 XLI로 전환될 수 있다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 Boc-피페리딘 XLI를 탈보호하여 중간체 아민 XLII를 수득하며, 이는 헤테로사이클릭 아민 V 및 적절한 카보닐 신톤 (예를 들어, 트리포스겐)과 커플링되어 적절하게 치환된 혼합 우레아 XLIII을 제공할 수 있다.
일반 반응식 12
Figure pct00136
대안적으로, 치환된 중간체 피페리딘 알코올 XL은 케톤 XLIV와 적절하게 치환된 벤질 마그네슘 클로라이드 염 XLV 사이의 그리냐르 반응 (Grignard reaction)으로부터 제조될 수 있다. 알코올 XL은 DAST를 사용하여 불화물 XLI로 전환될 수 있다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 Boc-피페리딘 XLI를 탈보호하여 중간체 아민 XLII를 수득하며, 이는 헤테로사이클릭 아민 V 및 적절한 카보닐 신톤 (예를 들어, 트리포스겐)과 커플링되어 적절하게 치환된 혼합 우레아 XLIII을 제공할 수 있다.
일반 반응식 13
Figure pct00137
미츠노부 조건 (예를 들어, 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에 피롤리딘 XLVI (키랄 또는 라세미)과 적절하게 치환된 페놀 XI 사이의 반응은 에테르 XLVII을 제공한다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 XLVII를 탈보호하여 유리 아민 XLVIII을 수득하며, 이는 트리포스겐을 사용하여 헤테로사이클릭 아민 V와 커플링되어 적절하게 치환된 우레아 XLIX를 제공할 수 있다.
일반 반응식 14
Figure pct00138
미츠노부 조건 (예를 들어, 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에 아제티딘 L과 적절하게 치환된 페놀 XI 사이의 반응으로 에테르 LI을 수득한다. 다양한 산성 조건 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에 LI를 탈보호하여 유리 아민 LII를 수득하며, 이는 트리포스겐을 사용하여 헤테로사이클릭 아민 V와 커플링되어 적절하게 치환된 혼합 우레아 LIII을 제공할 수 있다.
일반 반응식 15
Figure pct00139
우레아 LV는 헤테로사이클릭 아민 V와 피페리딘 케톤 LIV 사이의 커플링으로부터 수득될 수 있다. 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재 하에 케톤 LV와 적절하게 치환된 아닐린 LVI의 환원적 아민화는 적절하게 치환된 N-연결된 화합물 LVII을 수득한다.
일반 반응식 16
Figure pct00140
트리포스겐을 사용하여 헤테로사이클릭 아민 V와 Boc-보호된 아미노 피페리딘 LVIII의 커플링으로 혼합 우레아 중간체 LVIX를 수득한다. 산성 조건 (예를 들어, 염산) 하에 LVIX의 보호 그룹을 탈보호하여 유리 아민 LX을 수득하며, 이는 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 적절하게 치환된 벤즈알데하이드 LXI로 알킬화되어 아미노 피페리딘 LXII를 제공할 수 있다.
실시예 1. 4-(3- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 40)의 제조
Figure pct00141
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00142
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (40 mL, 20 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.95 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (30 mL/3 mL) 중 1-클로로-3-요오도벤젠 (4.77 g, 20 mmol), 탄산칼륨 (3.6 g, 26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (816 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (3.46 g, 11.2 mmol, 56%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00143
1,4-디옥산 (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.46 g, 4.72 mmol) 및 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(3-클로로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.05 g, 4.27 mmol, 90%)를 조악한 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.0 [M+H]+. 중간체는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00144
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3-클로로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드 (236 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드를 황색 고체 (108 mg, 0.30 mmol, 37%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.03-1.14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 2. 4-(3- 클로로 -4- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 41)의 제조
Figure pct00145
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00146
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (40 mL, 20 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.94 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (32 mL/3.2 mL) 중 1-플루오로-3-요오도벤젠 (4.44 g, 20 mmol), 탄산칼륨 (3.59 g, 26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (816 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4 g, 13.7 mmol, 68%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 238.2 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00147
1,4-디옥산 용액 (40 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.0 g, 13.7 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-(3-플루오로벤질)피페리딘을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (2.6 g, 13.5 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 194.3 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00148
디클로로메탄 (13 mL) 중 트리포스겐 (148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (6 mL) 중 4-(3-플루오로벤질)피페리딘 (232 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘 (380 mg, 4.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 21.2 Х 250 mM, 10 μm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산))로 정제하여 4-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (49.1 mg, 0.14 mmol, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
실시예 3. 4-(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 55)의 제조
Figure pct00149
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00150
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (50 mL, 25 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (4.93 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (40 mL/4 mL) 중 1-클로로-3-플루오로-5-요오도벤젠 (5.24 g, 25 mmol), 탄산칼륨 (4.49 g, 32.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (1.02 g, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 1N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.36 g, 13.3 mmol, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00151
디클로로메탄 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.36 g, 13.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화하고, 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (3.0 g, 13.2 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 228.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00152
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘 (219 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하기 전에, 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하였다. 16시간 후, 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액) 로 정제하여 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (26.7 mg, 0.07 mmol, 9%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.04-1.14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
실시예 4. 4-(3,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 51)의 제조
Figure pct00153
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00154
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (120 mL, 60 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (11.8 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (100 mL/10 mL) 중 1,3-디플루오로-5-요오도벤젠 (14.4 g, 60 mmol), 탄산칼륨 (10.8 g, 78 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (2.45 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (9.5 g, 30.5 mmol, 51%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00155
1,4-디옥산 용액 (100 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (13.5 g, 43.3 mmol) 및 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 조악한 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (100 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 중탄산나트륨 수용액에 현탁시키고, 디클로로메탄 (1000 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (7.2 g, 34.1 mmol, 79%). LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00156
디클로로메탄 (150 mL) 중 트리포스겐 (3.71 g, 12.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (3.13 g, 25 mmol) 및 피리딘 (7.91 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (50 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (5.02 g, 23.75 mmol) 및 피리딘 (7.91 g, 100 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (300 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 석유 에테르/에틸 아세테이트/암모니아 10/5/1 내지 5/5/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드를 황색 고체 (4.7, 13.0 mmol, 55%)로서 제공하였다. 황색 고체를 디에틸 에테르 (200 mL) 중에서 추가로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (4.25 g, 11.7 mmol, 49%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.04-1.14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+.
실시예 5. 4-(3,4- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 49)의 제조
Figure pct00157
단계 1: tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00158
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (36 mL, 18 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.55 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (40 mL/4 mL) 중 1,2-디플루오로-4-요오도벤젠 (4.32 g, 18 mmol), 탄산칼륨 (3.23 g, 23.4 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (735 mg, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1 내지 5/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 3.2 mmol, 18%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00159
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.16 g, 3.72 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (920 mg, 117%). LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00160
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘 (203 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (90.3 mg, 0.25 mmol, 31%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+.
실시예 6. 4-(3- 클로로 -4- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 54)의 제조
Figure pct00161
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00162
25℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.95 g, 20 mmol)의 용액에 아르곤 하에 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (40 mL, 20 mmol, 0.5 M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, N,N -디메틸포름아미드/물 (30 mL/3 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-요오도벤젠 (5.13 g, 20 mmol), 탄산칼륨 (3.6 g, 26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (816 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수성 수산화나트륨으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체 (5.29 g, 16.1 mmol, 81%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00163
1,4-디옥산 용액 (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (5.29 g, 16 mmol) 및 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 오일 (3.5 g, 15.4 mmol, 96%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00164
-65℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 트리포스겐 (297 mg, 1.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (15 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (250 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (633 mg, 8.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘 (454 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (633 mg, 8.0 mmol)의 용액을 -65℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (190 mg, 0.50 mmol, 25%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.03-1.13 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
실시예 7. 4-(3- 시아노 -4- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 58)의 제조
Figure pct00165
단계 1: 4-(3-시아노-4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00166
25℃에서 N,N -디메틸아닐린 (3 mL) 중 4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (114 mg, 0.3 mmol) 및 시안화아연 (28 mg, 0.24 mmol)의 용액에 아르곤 하에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-시아노-4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (56.4 mg, 0.15 mmol, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.03-1.13 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
실시예 8. 4-(3- 클로로 -4,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 63)의 제조
Figure pct00167
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00168
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (22 mL, 11 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (2.17 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (18 mL/1.8 mL) 중 5-브로모-1-클로로-2,3-디플루오로벤젠 (2.5 g, 11 mmol), 탄산칼륨 (1.97 g, 14.3 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (449 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 수성 층을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일 (1.25 g, 3.62 mmol, 33%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 290.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00169
디옥산 용액 (20 mL, 4 M) 중 염산 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.25 g, 3.62 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘을 갈색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.84 g, 3.43 mmol, 95%). LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00170
디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (412 mg, 1.39 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (347 mg, 2.78 mmol) 및 피리딘 (880 mg, 11.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘 (680 mg, 2.78 mmol) 및 피리딘 (1.06 g, 13.3 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온한 다음, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 디클로로메탄/암모니아 = 50/1)로 정제하여 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드를 백색 고체 (570 mg, 1.44 mmol, 52%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.21-1.04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396.9 [M+H]+.
실시예 9. 4-(3- 시아노 -4,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 65)의 제조
Figure pct00171
단계 1: 4-(3-시아노-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00172
N,N -디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (160 mg, 0.4 mmol), 시안화아연(II) (37 mg, 0.32 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.04 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 4-(3-시아노-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (31.0 mg, 0.08 mmol, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.53 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.1 [M+H]+.
실시예 10. 4-(2- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 42)
Figure pct00173
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00174
아르곤 하에 25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (45.6 mL, 22.8 mmol, 0.5 M)의 용액에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (4.5 g, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (36 mL/4.5 mL) 중 1-클로로-2-요오도벤젠 (5.44 g, 22.8 mmol), 탄산칼륨 (4.0 g, 29.0 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (930 mg, 1.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.8 g, 15.5 mmol, 68%)를 적색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-(2-클로로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00175
1,4-디옥산 (4 M, 30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.7 g, 15.2 mmol)와 염산의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (60 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 100/20)로 정제하여 4-(2-클로로벤질)피페리딘 (2.0 g, 9.54 mmol, 63%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00176
디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -65℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(2-클로로벤질)피페리딘 (210 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4.0 mmol)의 용액을 -65℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (60 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 4-(2-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (110.2 mg, 0.31 mmol, 31%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 11. 4-(2- 클로로 -3,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 64)의 제조
Figure pct00177
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00178
아르곤 하에 25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (36.2 mL, 18.1 mmol, 0.5 M)의 용액에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.47 g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N-디메틸포름아미드/물 (10 mL/10 mL) 중 1-브로모-2-클로로-3,5-디플루오로벤젠 (4 g, 17.6 mmol), 탄산칼륨 (3.16 g, 22.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 (1.43 g, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 93% 순도, 16%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 368.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00179
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 3.7 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 상을 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조악한 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (750 mg, 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00180
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 트리포스겐 (30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (25 mg, 0.2 mmol)과 피리딘 (63 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (2 mL) 중 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (38 mg, 0.2 mmol) 및 피리딘 (63 mg, 0.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)로 정제하여 4-(2-클로로-3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (36.4 mg, 0.092 mmol, 18%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 4H), 1.84-1.82 (m, 1H),1.56-1.53 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
실시예 12. 4-(2- 클로로 -4,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 61)의 제조
Figure pct00181
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00182
아르곤 하에 25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (22 mL, 11 mmol, 0.5 M)의 용액에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (2.17 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (17.6 mL/1.76 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠 (2.5 g, 11 mmol), 탄산칼륨 (1.97 g, 14.3 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (449 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 수성 층을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (150 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 33/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (430 mg, 1.25 mmol, 11%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 290.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00183
1,4-디옥산 용액 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (430 mg, 1.25 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘 (0.3 g, 1.22 mmol, 98%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00184
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (61 mg, 0.205 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (6 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (51 mg, 0.41 mmol) 및 피리딘 (130 mg, 1.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (4 mL) 중 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)피페리딘 (100 mg, 0.41 mmol) 및 피리딘 (156 mg, 1.97 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 4-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드를 백색 고체 (12 mg, 0.03 mmol, 7%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
실시예 13. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(3,4,5- 트리플루오로벤질 )피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 62)의 제조
Figure pct00185
단계 1: tert-부틸 4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00186
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (18.7 mL, 9.34 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (1.84 g, 9.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (15 mL/1.5 mL) 중 1,2,3-트리플루오로-5-요오도벤젠 (2.4 g, 9.34 mmol), 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (381 mg, 0.467 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.05 g, 3.2 mmol, 34%)를 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.2 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00187
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (1.05 g, 3.2 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물 4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.67 g, 2.93 mmol, 91%). LCMS (ESI) m/z:230.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00188
-60℃에서 디클로로메탄 (8 mL) 중 트리포스겐 (148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (7 mL) 중 4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘 (229 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (379 mg, 4.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드를 황색 고체 (138 mg, 0.36 mmol, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.12-1.04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]+.
실시예 14. 4-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 52)의 제조
Figure pct00189
단계 1: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00190
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (40 mL, 20 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.94 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (32 mL/3.2 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-4-요오도벤젠 (5.12 g, 20 mmol), 탄산칼륨 (3.59 g, 26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (816 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (2.5 g, 7.6 mmol, 38%)를 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00191
1,4-디옥산 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (2.5 g, 7.6 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.48 g, 6.52 mmol, 85.8%). LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00192
-60℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 트리포스겐 (148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (12 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (7 mL) 중 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)피페리딘 (227 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (380 mg, 4.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (132.5 mg, 0.35 mmol, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.0, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
실시예 15. 4-(4- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 44)의 제조
Figure pct00193
단계 1: tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00194
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (40 mL, 20 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.94 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (32 mL/3.2 mL) 중 1-플루오로-4-요오도벤젠 (4.44 g, 20 mmol), 탄산칼륨 (3.59 g, 26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (816 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 수성 층을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일 (2.2 g, 7.5 mmol, 38%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 238.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(4-플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00195
1,4-디옥산 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 7.5 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.2 g, 6.2 mmol, 83%). LCMS (ESI) m/z: 194.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00196
-60℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 트리포스겐 (148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (12 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (7 mL) 중 4-(4-플루오로벤질)피페리딘 (193 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (380 mg, 4.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 4-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (95 mg, 0.28 mmol, 28%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.14-6.88 (m, 2H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
실시예 16. 4-(2- 클로로 -3- 시아노벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 56)의 제조
Figure pct00197
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-3-시아노벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00198
테트라하이드로푸란 (12 mL, 6.0 mmol, 0.5 M) 중 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (10 mL/1.5 mL) 중 3-브로모-2-클로로벤조니트릴 (1.0 g, 4.6 mmol), 탄산칼륨 (0.83 g, 6.0 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (188 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-3-시아노벤질)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일 (0.55 g, 1.65 mmol, 36%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 279.1 [M-56+H]+.
단계 2: 2-클로로-3-(피페리딘-4-일메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00199
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-3-시아노벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (0.55 g, 1.65 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (360 mg, 1.54 mmol, 93%). LCMS (ESI) m/z: 235.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-3-시아노벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 포르메이트 염의 제조
Figure pct00200
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-클로로-3-(피페리딘-4-일메틸)벤조니트릴 (225 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 4-(3-클로로-5-시아노벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 포르메이트 염 (3.5 mg, 0.01 mmol, 1%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H, HCOOH), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 4H), 1.82 - 1.80 (m, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 386.1 [M+H]+.
실시예 17. 4-(3- 클로로 -5- 시아노벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 57)의 제조
Figure pct00201
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-5-시아노벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00202
테트라하이드로푸란 (12 mL, 6.0 mmol, 0.5 M) 중 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (10 mL/1.5 mL) 중 3-브로모-5-클로로벤조니트릴 (1.0 g, 4.6 mmol), 탄산칼륨 (0.83 g, 6.0 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (188 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-5-시아노벤질)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일 (0.85 g, 2.5 mmol, 54%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 279.1 [M-56+H]+.
단계 2: 3-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00203
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-5-시아노벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (0.85 g, 2.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화하고, 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.51 g, 3.8 mmol, 76%). LCMS (ESI) m/z: 235.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-5-시아노벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 포르메이트 염의 제조
Figure pct00204
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸)벤조니트릴 (225 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 4-(3-클로로-5-시아노벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 포르메이트 염 (13.9 mg, 0.04 mmol, 4%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H, HCOOH), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 36.3 Hz, 3H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 2H), 1.79 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 2H), 1.09 - 1.05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 386.1 [M+H]+.
실시예 18. 4-(3,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1-에틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 125)의 제조
Figure pct00205
단계 1: 6-아미노-2-에틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00206
무수 N,N -디메틸포름아미드 (50 mL) 중 6-아미노피리다진-3(2H)-온 (3 g, 27.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 1.08 g, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오도에탄 (4.2 g, 27.0 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 6-아미노-2-에틸피리다진-3(2H)-온을 황색 고체 (2.8 g, 20.1 mmol, 76%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 139.8 [M+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00207
디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (169 mg, 0.57 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-아미노-2-에틸피리다진-3(2H)-온 (264 mg, 1.9 mmol) 및 피리딘 (300 mg, 3.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (200 mg, 0.95 mmol) 및 피리딘 (300 mg, 3.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (46.8 mg, 0.12 mmol, 13%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 14.3, 10.2 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (ddd, J = 11.2, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.4 [M+H]+.
실시예 19. 4-(3- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 6)의 제조
Figure pct00208
단계 1: 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00209
수성 중탄산나트륨 (30 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1 g, 6.2 mmol)의 용액을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올 (50 mL) 및 수성 층을 여과하여 에탄올로 세척하기 전에 2시간 동안 교반하였다. 여액을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.7 g, 5.65 mmol, 91%)을 검은색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 125.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00210
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3-클로로벤질)피페리딘 (200 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (93.7 mg, 0.26 mmol, 33%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) 8.14 (s, 1H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.40 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.04-1.12 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 360.1 [M+H]+.
실시예 20. 4-(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 8)의 제조
Figure pct00211
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00212
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (50 mL, 25 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (4.93 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (40 mL/4 mL) 중 1-클로로-3-플루오로-5-요오도벤젠 (5.24 g, 25 mmol), 탄산칼륨 (4.49 g, 32.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (1.02 g, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.36 g, 13.3 mmol, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00213
디클로로메탄 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.36 g, 13.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (3.0 g, 13.2 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 228.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00214
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘 (219 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (35.7 mg, 0.09 mmol, 12%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.55-2.56 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 1H),1.52-1.55 (m, 2H), 1.02-1.12 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 378.0 [M+H]+.
실시예 21. 4-(3,5- 디플루오로벤질 ) -N- (4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디하이드로피라진 -2-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 131)의 제조
Figure pct00215
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00216
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (100 mL, 50 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (9.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (80 mL/8 mL) 중 1,3-디플루오로-5-요오도벤젠 (12 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (8.98 g, 65 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (2.04 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (7.9 g, 25.4 mmol, 51%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00217
1,4-디옥산 용액 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (12.1 g, 38.8 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화하고, 디클로로메탄 (1000 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 디클로로메탄/암모니아 20/1 내지 10/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (6.5 g, 30.8 mmol, 79%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00218
디클로로메탄 (60 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (2.11 g, 10 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 트리메틸실릴 이소시아네이트 (2.31 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 디클로로메탄/암모니아 = 20/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드를 백색 고체 (2 g, 7.87 mmol, 79%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 255.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00219
25℃에서 톨루엔 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드 (127 mg, 0.5 mmol), 5-브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (95 mg, 0.5 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (15 mg, 0.1 mmol) 및 인산칼륨 (212 mg, 1.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 요오드화 구리(I) (5 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-1-카복스아미드 (8.8 mg, 0.02 mmol, 5%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.02-1.12 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
실시예 22. 4-(3,4- 디플루오로벤질 ) -N- (4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디하이드로피라진 -2-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 132)의 제조
Figure pct00220
단계 1: tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00221
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (78 mL, 39 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (7.68 g, 39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (40 mL/4 mL) 중 1,2-디플루오로-4-요오도벤젠 (7.2 g, 30 mmol), 탄산칼륨 (5.4 g, 39 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (2.45 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (5.68 g, 18.2 mmol, 61%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00222
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (5.68 g, 18.2 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 조악한 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (30 mL x 2)로 세척하였다. 백색 고체를 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화하고, 디클로로메탄 (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (3.18 g, 15.1 mmol, 83%). LCMS (ESI) m/z: 212.3 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00223
25℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘 (1.06 g, 5.0 mmol)의 용액에 질소 하에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (1.15 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 디클로로메탄/암모니아 = 20/1)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드 (1.03 g, 4.05mmol, 81%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 255.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00224
톨루엔 (5 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복스아미드 (254 mg, 1.0 mmol), 5-브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (284 mg, 1.5 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (57 mg, 0.4 mmol) 및 인산칼륨 (425 mg, 2.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 25℃에서 요오드화 구리(I) (19 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-1-카복스아미드를 황색 고체 (59.2 mg, 0.16 mmol, 16%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 4.08 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.01-1.11 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
실시예 23. 4-(2- 클로로 -3- 시아노페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 87)의 제조
Figure pct00225
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-3-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00226
0℃에서 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 2-클로로-3-하이드록시벤조니트릴 (2.53 g, 16.5 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.02 g, 15 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.72 g, 18 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.02 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 석유 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 석유 에테르로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 내지 3/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-3-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.34 g, 6.92 mmol, 46%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 281.1 [M-56+H]+.
단계 2: 2-클로로-3-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00227
1,4-디옥산 용액 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-3-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.33 g, 6.92 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리한 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체 (1.66 g)를 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 백색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.3 g, 5.5 mmol, 80%). LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-3-시아노페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00228
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-클로로-3-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (218 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(2-클로로-3-시아노페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (34.1 mg, 0.09 mmol, 11%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.0 [M+H]+.
실시예 24. 4-(3- 클로로 -4,5- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 89)의 제조
Figure pct00229
단계 1: 3-클로로-4,5-디플루오로페놀의 제조
Figure pct00230
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 5-브로모-1-클로로-2,3-디플루오로벤젠 (2.96 g, 13.0 mmol) 및 수산화칼륨 (2.60 g, 46.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (120 mg, 0.13 mmol) 및 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스판 (125 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 아르곤 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 1 N 염산 용액을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 80/1)로 정제하여 3-클로로-4,5-디플루오로페놀을 황색 오일 (1.8 g, 10.9 mmol, 84%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H).
단계 2: tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00231
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 3-클로로-4,5-디플루오로페놀 (1.5 g, 9.1 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.67 g, 8.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.6 g, 9.96 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.01 g, 9.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 석유 에테르 (150 mL)에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.95 g, 5.61 mmol, 67%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 292.0 [M-56+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)피페리딘의 제조
Figure pct00232
1,4-디옥산 (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.37 g, 6.8 mmol) 및 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 황색 고체를 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 황색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.5 g, 6.07 mmol, 89%). LCMS (ESI) m/z: 248.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00233
디클로로메탄 (50 mL) 중 트리포스겐 (469 mg, 1.58 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (395 mg, 3.16 mmol) 및 피리딘 (999 mg, 12.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (25 mL) 중 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (743 mg, 3.0 mmol) 및 피리딘 (999 mg, 12.6 mmol)의 용액을 -60℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온한 다음, 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (280 mg, 0.70 mmol, 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399.1 [M+H]+.
실시예 25. 4-(3- 시아노 -4,5- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 90)의 제조
Figure pct00234
단계 1: 4-(3-시아노-4,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00235
N,N -디메틸아닐린 (5 mL) 중 4-(3-클로로-4,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (150 mg, 0.38 mmol) 및 시안화아연 (89 mg, 0.76 mmol)의 용액에 아르곤 하에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 100분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-시아노-4,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (18.1 mg, 0.05 mmol, 12%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H]+.
실시예 26. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 76)의 제조
Figure pct00236
단계 1: tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00237
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)페놀 (1.0 g, 6.17 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.24 g, 6.17 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.94 g, 7.41 mmol)의 용액에 20℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.49 g, 7.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 5.54 mmol, 90%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 290.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00238
1,4-디옥산 (6.0 mL, 24 mmol) 중 tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 4.64 mmol) 및 4 M 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (800 mg, 조악함)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00239
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (176 mg, 0.600 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (150 mg, 1.20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (310 mg, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (337 mg, 1.20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (310 mg, 2.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (134.9 mg, 0.341 mmol, 28%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
실시예 27. 4-(2- 클로로 -5- 플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 86)의 제조
Figure pct00240
단계 1: tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00241
20℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페놀 (1.0 g, 5.55 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.12 g, 5.55 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.75 g, 6.66 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.34 g, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.45 g, 3.99 mmol, 72%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00242
1,4-디옥산 (6.0 mL, 24 mmol) 중 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.45 g, 3.99 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (780 mg, 조악함)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 264.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00243
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (176 mg, 0.600 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (150 mg, 1.20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (310 mg, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (359 mg, 1.20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (310 mg, 2.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (151.8 mg, 0.367 mmol, 37%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 5H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+.
실시예 28. 4-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 88)의 제조
Figure pct00244
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00245
20℃에서 N,N -디메틸포름아미드 (50 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 9.94 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (440 mg, 10.9 mmol, 60% 광유 중)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N,N -디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2,4-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.99 g, 10.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 t ert-부틸 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.4 g, 7.79 mmol, 79%)를 탁한 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 308.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00246
1,4-디옥산 (10.0 mL, 40 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.4 g, 6.61 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 감압 하에 농축시켜 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.4 g, 조악함)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 264.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00247
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (147 mg, 0.502 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1.00 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (260 mg, 2.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (300 mg, 1.00 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (260 mg, 1.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 키랄-HPLC (SFC-80, Ad 20 x 250 mm, 10 μM 컬럼: 메탄올 중 CO2/0.2% 암모니아, 75/25)로 정제하여 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (153.5 mg, 0.371 mmol, 37%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 5H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+.
실시예 29. 4-((3- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 101)의 제조
Figure pct00248
단계 1: tert-부틸 4-((3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00249
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.61 g, 21.4 mmol)과 디이소프로필 아조디카복실레이트 (4.33 g, 21.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (3.84 g, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하고, 3-플루오로페놀 (2.0 g, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 석유 에테르 (200 mL) 중에서 연화처리하여 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 4-((3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2.54 g, 8.22 mmol, 46%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-((3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘의 제조
Figure pct00250
1,4-디옥산 용액 (50 mL) 중 tert-부틸 4-((3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2.54 g, 8.22 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 백색 고체를 석유 에테르 (30 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄 (250 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-((3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 (1.3 g, 6.22 mmol, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+. 조악한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-((3-플루오로페녹시)메틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00251
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (0.238 g, 0.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-하이드록시-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.2 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 (0.34 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 4-((3-플루오로페녹시)메틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (0.023 g, 0.06 mmol, 4%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 3H), 4.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.22 (dt, J = 20.7, 10.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 30. 4-(3- 클로로 -2- 플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 77)의 제조
Figure pct00252
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00253
25℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 3-클로로-2-플루오로페놀 (1.0 g, 6.85 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.38 g, 6.85 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.15 g, 8.22 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.65 g, 8.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.28 g, 조악함)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00254
1,4-디옥산 (6.0 mL, 24.0 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.28 g, 3.89 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 give 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (870 mg, 조악함)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00255
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (166 mg, 0.566 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (142 mg, 1.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (293 mg, 2.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (300 mg, 1.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (293 mg, 2.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키기 전에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (208 mg, 0.547 mmol, 48%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380.9 [M+H]+.
실시예 31. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 74)의 제조
Figure pct00256
단계 1: tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00257
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)페놀 (1.0 g, 6.17 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.24 g, 6.17 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.94 g, 7.41 mmol)의 용액에 25℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.49 g, 7.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일 (1.73 g, 조악함)로서 제공하였다; LCMS (ESI) m/z: 263.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00258
1,4-디옥산 (6.0 mL, 24.0 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.73 g, 5.01 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (900 mg, 조악함)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00259
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (166 mg, 0.566 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (142 mg, 1.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (293 mg, 2.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (318 mg, 1.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (293 mg, 2.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하기 전에, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복스아미드 (135.0 mg, 0.341 mmol, 30%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76- 4.74 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
실시예 32. 4-(2- 클로로 -5- 플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 82)의 제조
Figure pct00260
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00261
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 2-클로로-5-플루오로페놀 (2.0 g, 13.70 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.76 g, 13.70 mmol), 트리페닐포스핀 (4.31 g, 16.44 mmol)의 용액에 20℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.32 g, 16.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 불투명한 오일 (4.0 g, 조악함)로서 제공하였다; LCMS (ESI) m/z: 274.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00262
1,4-디옥산 (9.1 mL, 36.5 mmol, 4 N) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (4.0 g, 12.15 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (3.0 g, 조악함)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00263
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (111 mg, 0.378 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (94 mg, 0.755 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (195 mg, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.755 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (195 mg, 1.510 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (69.9 mg, 24%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380.9 [M+H]+.
실시예 33. 4-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 83)의 제조
Figure pct00264
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00265
25℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 2-클로로-4-플루오로페놀 (2.0 g, 13.7 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.76 g, 13.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.31 g, 16.4 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.32 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 불투명한 오일 (4.3 g, 조악함)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00266
1,4-디옥산 (9.8 mL, 39.2 mmol, 4 N) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (4.3 g, 13.1 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 조악한 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (3.1 g)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00267
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (183 mg, 0.622 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (156 mg, 1.245 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (322 mg, 2.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (330 mg, 1.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (322 mg, 2.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (190.8 mg, 0.501 mmol, 40%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380.9 [M+H]+.
실시예 34. 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 96)
Figure pct00268
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로벤질옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00269
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 수소화나트륨 (800 mg, 20 mmol, 60% 광유 중)의 슬러리에 아르곤 하에 0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.01 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (2.0 g, 10 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (120 mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 ( 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(32-플루오로벤질옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.3 g, 6.9 mmol, 74%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-(3-플루오로벤질옥시)피페리딘의 제조
Figure pct00270
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.3 g, 1.61 mmol) 및 4 M 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석한 다음, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘 (1.3 g, 조악함)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-플루오로벤질옥시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00271
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 트리포스겐 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1 mmol)과 피리딘 (316 mg, 4 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 피리딘 (316 mg, 4 mmol) 중 4-(3-플루오로벤질옥시)피페리딘 (209 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-플루오로벤질옥시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (83.8 mg, 0.232 mmol, 23%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+.
실시예 35. 4-((2- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 99)의 제조
Figure pct00272
단계 1: tert-부틸 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00273
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.61 g, 21.4 mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (4.33 g, 21.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (3.84 g, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 2-플루오로페놀 (2 g, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 석유 에테르 (200 mL) 중에서 연화처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체 침전물을 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 수득된 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.95 g, 6.31 mmol, 35%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘의 제조
Figure pct00274
1,4-디옥산 (50 mL, 4 N) 중 tert-부틸 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.95 g, 6.31 mmol) 및 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 석유 에테르 (30 mL x 2)로 세척하였다. 백색 고체를 pH 8 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄 (250 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 (1.18 g, 5.62 mmol, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2-플루오로페녹시)메틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00275
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (0.238 g, 0.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-하이드록시-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.2 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-((2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘 (0.34 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 4-((2-플루오로페녹시)메틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (0.012 g, 0.03 mmol, 2%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 20.7, 12.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.0 [M+H]+.
실시예 36. 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 97)
Figure pct00276
단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00277
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 수소화나트륨 (800 mg, 20 mmol, 60% 광유 중)의 슬러리에 아르곤 하에 0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.01 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (2.0 g, 10 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (120 mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.6 g, 8.41 mmol, 84%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 332.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘의 제조
Figure pct00278
1,4-디옥산 (30 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.3 g, 1.61 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘 (1.3 g, 조악함)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-플루오로벤질옥시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00279
-78℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 트리포스겐 (30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (25 mg, 0.2 mmol)과 피리딘 (63 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 피리딘 (63 mg, 0.8 mmol) 중 4-(2-플루오로벤질옥시)피페리딘 (38 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조악한 잔류물을 제공하고, 이를 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 4-(2-플루오로벤질옥시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (62.7 mg, 0.174 mmol, 87%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+.
실시예 37. 4-((2- 클로로페녹시 ) 메틸 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 98)의 제조
Figure pct00280
단계 1: tert-부틸 4-((2-클로로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00281
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 트리페닐포스핀 (4.87 g, 18.6 mmol)과 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.76 g, 18.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (3.33 g, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 2-클로로페놀 (2 g, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제한 다음, 석유 에테르 (200 mL)로 연화처리하여 tert-부틸 4-((2-클로로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.92 g, 5.89 mmol, 38%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-((2-클로로페녹시)메틸)피페리딘의 제조
Figure pct00282
1,4-디옥산 용액 (50 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.92 g, 5.89 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 백색 고체를 석유 에테르 (30 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 중탄산나트륨 수용액 (pH 8)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-((2-클로로페녹시)메틸)피페리딘 (1.25 g, 5.54 mmol, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 226.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2-클로로페녹시)메틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00283
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (0.238 g, 0.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-하이드록시-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.2 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-((2-클로로페녹시)메틸)피페리딘 (0.36 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하였다. 18시간 후, 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 4-((2-클로로페녹시)메틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (0.078 g, 0.20 mmol, 13%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.80 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.27 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.0 [M+H]+.
실시예 38. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-((2-( 트리플루오로메틸 )페녹시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 100)의 제조
Figure pct00284
단계 1: tert-부틸 4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00285
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 트리페닐포스핀 (3.88 g, 14.8 mmol)과 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.99 g, 14.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2.64 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 2-(트리플루오로메틸)페놀 (2 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 석유 에테르 (200 mL)로 연화처리하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.77 g, 4.93 mmol, 40%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 382.2 [M+Na]+.
단계 2: 4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘의 제조
Figure pct00286
1,4-디옥산 (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.77 g, 4.93 mmol) 및 염산의 용액을 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 석유 에테르 (30 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 중탄산나트륨 수용액 (pH 8)에 현탁시키고, 디클로로메탄 (250 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘 (1.25 g, 5.54 mmol, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 260.3 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00287
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (0.238 g, 0.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-하이드록시-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.2 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘 (0.41 g, 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.506 g, 6.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-((2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 (0.008 g, 0.02 mmol, 1%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.76 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.26 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 411.1 [M+H]+.
실시예 39. 4-(3- 클로로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 68)의 제조
Figure pct00288
단계 1: 4-(3-클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00289
-65℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중 트리포스겐 (5.93 g, 20 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (100 mL) 중 6-아미노-2-메틸 피리다진-3(2H)-온 (5.01 g, 40 mmol) 및 피리딘 (12.7 g, 160 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL) 중 4-(3-클로로페녹시)피페리딘 (8.04 g, 38 mmol) 및 피리딘 (12.7 g, 160 mmol)의 용액을 -50℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온한 다음, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (400 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (1000 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 석유 에테르/에틸 아세테이트/암모니아 10/5/1 내지 5/5/1)로 정제하여 조악한 생성물을 황색 고체 (6.5 g, 18 mmol, 47%)로서 제공하였다. 황색 고체를 디에틸 에테르 (200 mL) 중에서 연화처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체를 제공하고, 이를 N,N -디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, 용액을 물 (500 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하여 4-(3-클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드를 황색 고체 (5.0 g, 13.8 mmol, 36%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.53-1.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.0 [M+H]+.
실시예 40. 4-(3,5- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 79)의 제조
Figure pct00290
단계 1: 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00291
-65℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (170 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (118.3 mg, 0.32 mmol, 41%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 3 H), 4.64-4.69 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365.0 [M+H]+.
실시예 41. 3-(3- 클로로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 70)의 제조
Figure pct00292
단계 1: tert-부틸 3-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00293
0℃에서 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 3-클로로페놀 (5.2 g, 40.4 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (8.12 g, 40.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (12.7 g, 48.5 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (10.61 g, 52.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일 (4.2 g, 47% 순도)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 334.0 [M+Na]+. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(3-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00294
tert-부틸 3-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.8 g, 조악함)와 염산 (MeOH 중 3 M, 60 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (80 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-(3-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.8 g, 80% 순도, 2단계에 걸쳐 18%)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 3-(3-클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00295
-60℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (296 mg, 1.0 mmol)의 용액에 질소 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (250 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (606 mg, 9.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(3-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (250 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (506 mg, 8.0 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부어넣고, 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 3-(3-클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (73.0 mg, 0.2 mmol, 10%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49-4.85 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
실시예 42. 4-(2,3- 디클로로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 81)의 제조
Figure pct00296
단계 1: tert-부틸 4-(2,3-디클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00297
20℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 2,3-디클로로페놀 (2.0 g, 12.35 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.48 g, 12.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.88 g, 14.8 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.99 g, 14.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(2,3-디클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.3 g, 조악함)를 불투명한 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 289.9 [M-56+H]+. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-(2,3-디클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00298
1,4-디옥산 (7.2 mL, 28.8 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(2,3-디클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.3 g, 9.56 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 4-(2,3-디클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (2.0 g, 조악함)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(2,3-디클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00299
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (104 mg, 0.356 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (89 mg, 0.712 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (184 mg, 1.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2,3-디클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.712 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (184 mg, 1.42 mmol)의 용액을 첨가하기 전에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(2,3-디클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (64.8 mg, 0.163 mmol, 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.70- 3.65 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
실시예 43. 4-(2- 클로로 -3- 플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 78)의 제조
Figure pct00300
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00301
25℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 2-클로로-3-플루오로페놀 (1.46 g, 9.94 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.94 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트 (2.60 g, 14.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.91 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 6.06 mmol, 61%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 330.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00302
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 6.06 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.3 g, 4.88 mmol, 80%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00303
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 트리포스겐 (119.0 mg, 0.40 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253.5 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (4 mL) 중 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (213 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (254 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (105 mg, 0.276 mmol, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]+
실시예 44. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4- 페녹시피페리딘 -1-카복스아미드 (화합물 67)의 제조
Figure pct00304
단계 1: tert-부틸 4-페녹시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00305
25℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 페놀 (935 mg, 9.94 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.94 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트 (2.60 g, 14.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.91 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 4-페녹시피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.61 mmol, 36%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 278.2 [M+H]+.
단계 2: 4-페녹시피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00306
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-페녹시피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.61 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 0℃에서 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-페녹시피페리딘 하이드로클로라이드 (600 mg, 2.81 mmol, 78%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 178.2 [M+H]+. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00307
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 트리포스겐 (119.0 mg, 0.40 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (253.5 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (4 mL) 중 4-페녹시피페리딘 하이드로클로라이드 (171 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (254 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시피페리딘-1-카복스아미드 (53 mg, 0.161 mmol, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 329.1 [M+H]+.
실시예 45. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(o- 톨릴옥시 )피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 72)의 제조
Figure pct00308
단계 1: tert-부틸 4-(o-톨릴옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00309
20℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 o-크레졸 (2.0 g, 18.5 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.72 g, 18.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.82 g, 22.2 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (4.49 g, 22.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(o-톨릴옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (4.2 g, 조악함)를 불투명한 오일로서 제공하였다; LCMS (ESI) m/z: 236.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(o-톨릴옥시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00310
1,4-디옥산 (10.8 mL, 43.2 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(o-톨릴옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (4.2 g, 14.4 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 조악한 4-(o-톨릴옥시)피페리딘 하이드로클로라이드 (2.5 g)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 192.2 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(o-톨릴옥시)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00311
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (129 mg, 0.440 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (110 mg, 0.881 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (228 mg, 1.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(o-톨릴옥시)피페리딘 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.881 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (228 mg, 1.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(o-톨릴옥시)피페리딘-1-카복스아미드 (47 mg, 0.137 mmol, 16%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 343.3 [M+H]+.
실시예 46. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 75)의 제조
Figure pct00312
단계 1: tert-부틸 4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00313
25℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)페놀 (1.61 g, 9.94 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.94 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트 (2.60 g, 14.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.91 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 6.37 mmol, 64%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 346.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00314
1,4-디옥산 (30 mL, 4 M) 중 tert -부틸 4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 5.791 mmol) 및 염산의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.4 g, 4.97 mmol, 86%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00315
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.40 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (254 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디클로로메탄 (4 mL) 중 4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (226 mg, 0.8 mmol) 및 피리딘 (254 mg, 3.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하기 전에, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복스아미드 (120 mg, 0.303 mmol, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.65 - 7.36 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 5H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.2 [M+H]+
실시예 47. 4-(2- 메톡시페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 73)의 제조
Figure pct00316
단계 1: tert-부틸 4-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00317
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 2-메톡시페놀 (2.0 g, 16.1 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.24 g, 16.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.07 g, 19.4 mmol)의 용액에 20℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.89 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 불투명한 오일 (3.6 g, 조악함)로서 제공하였다; LCMS (ESI) m/z: 252.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(2-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00318
1,4-디옥산 (11.1 mL, 44.4 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.6 g, 14.8 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 4-(2-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (2.1 g, 조악함)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 208.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-메톡시페녹시)N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00319
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (181 mg, 0.617 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (154 mg, 1.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (319 mg, 2.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (300 mg, 1.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (319 mg, 2.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(2-메톡시페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (196 mg, 0.547 mmol, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.2 [M+H]+.
실시예 48. 5-(2-(4-(3- 클로로페녹시 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 )-1- 메틸피리딘 -2 (1H) -온 (화합물 5)의 제조
Figure pct00320
단계 1: 2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산의 제조
Figure pct00321
2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (1.0 g, 5.84 mmol), 아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 6시간 동안 2회 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 수성 상을 농축시키고, 감압 하에 건조시켜 2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산 (2.0 g, 13.07 mmol, 82.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세테이트의 제조
Figure pct00322
0℃에서 메탄올 (50 mL) 중 2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산 (1.9 g, 12.4 mmol)의 용액에 염화티오닐 (2 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란 혼합물 (150 mL/20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세테이트 (1.1 g, 6.58 mmol, 50%)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 168.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세테이트의 제조
Figure pct00323
25℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 메틸 2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세테이트 (1.0 g, 6.0 mmol) 및 탄산세슘 (2.34 g, 7.2 mmol)의 용액에 요오도메탄 (937 mg, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물에 부어넣었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)로 정제하여 메틸 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세테이트 (900 mg, 4.97 mmol, 83%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H ), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H ), 3.72 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 182.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산의 제조
Figure pct00324
테트라하이드로푸란 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세테이트 (800 mg, 4.42 mmol)와 수산화리튬 수화물 (557 mg, 13.3 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 염산 (12 M)을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시킨 후 농축 건조시켜 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산 (1.4 g, 염화리튬 함유, 조악함)을 황록색 점성 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 168.1 [M+H]+.
단계 5: 5-(2-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00325
N,N -디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산 (400 mg, 조악함), 4-(3-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (247 mg, 1.0 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (570 mg, 1.5 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (390 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 5-(2-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (276 mg, 0.76 mmol, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.59-1.47(m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 49. 4-(3- 클로로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 12)의 제조
Figure pct00326
단계 1: 4-(3-클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00327
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (178 mg, 0.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (238 mg, 1.92 mmol) 및 피리딘 (379 mg, 4.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(3-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (300 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘 (379 mg, 4.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 4-(3-클로로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (67.0 mg, 0.18 mmol, 15%)를 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 22.5, 10.2, 2.0 Hz, 3H), 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.0 [M+H]+.
실시예 50. 1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일 4-(3,5- 디플루오로페녹시 )피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 14)의 제조
Figure pct00328
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00329
25℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 5-하이드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 1,1'-카보닐디이미다졸 (143 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (170 mg, 0.8 mmol)을 첨가하기 전에, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일-4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (39 mg, 0.11 mmol, 13%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 6.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.64 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365.0 [M+H]+.
실시예 51. 5-(2-(4-(3- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 )-1- 메틸피리딘 -2 (1H) -온 (화합물 4)의 제조
Figure pct00330
단계 1: 5-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00331
N,N -디메틸포름아미드 (4 mL) 중 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산 (400 mg, 조악함), 4-(3-클로로벤질)피페리딘 (105 mg, 0.5 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (285 mg, 0.75 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (194 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 5-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (76.3 mg, 0.21 mmol, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.10-0.93 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
실시예 52. 6-(2-(4-(3- 클로로페녹시 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 ) 피리다진 -3 (2H) -온 (화합물 36)의 제조
Figure pct00332
단계 1: 리튬 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트의 제조
Figure pct00333
25℃에서 메탄올 (1 mL) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 에틸 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (70 mg, 0.349 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (18 mg, 0.419 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 농축시켜 리튬 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (90 mg, 0.349 mmol, 조악함)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 173.1 [M-Li+H]+.
단계 2: 1-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일)에타논의 제조
Figure pct00334
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 리튬 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (90 mg, 0.349 mmol)의 용액에 4-(3-클로로페녹시)피페리딘 (74 mg, 0.349 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (199 mg, 0.524 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (180 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 1-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일)에타논 (180 mg, 0.349 mmol, 99%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(2-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00335
25℃에서 물 (0.5 mL) 중 1-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일)에타논 (180 mg, 0.349 mmol)의 용액에 질소 하에 아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 2시간 동안 조사하였다. 조악한 샘플을 진공에서 농축시킨 다음, 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 6-(2-(4-(3-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온 (18.2 mg, 0.276 mmol, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.0 [M+H]+.
실시예 53. 6-(2-(4-(3- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 )-2- 메틸피리다진 -3 (2H) -온 (화합물 37)의 제조
Figure pct00336
단계 1: 1-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일)에타논의 제조
Figure pct00337
25℃에서 N,N -디메틸포름아미드 (20 mL) 중 리튬 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (1.2 g, 6.74 mmol) (실시예 52 (화합물 36)의 제조를 참조함), 4-(3-클로로벤질)피페리딘 (1.13 g, 5.39 mmol), 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.55 g, 8.09 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.09 g, 8.09 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (2.61 g, 20.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물 (100 mL)에 부어넣고, 여과하였다. 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 1-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일)에타논 (990 mg, 2.72 mmol, 40%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.08-4.21 (m, 2H), 3.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58-2.70 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.72 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.11-1.29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00338
아세트산 (9 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일)에타논 (900 mg, 2.46 mmol)의 용액을 마이크로파에서 160℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 분취용-HPLC (SunFire　C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μM 컬럼: Xbridge C18, 3.5 μm,　4.6 x 50 mm 컬럼, 2 mL/min로 1.5분에 걸쳐 5 내지 95%의 구배; 물/0.01% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴)로 정제하여 6-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온 (190 mg, 0.55 mmol, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.51-2.54 (m, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.98-1.15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00339
N,N -디메틸포름아미드 (5 mL) 중 6-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온 (160 mg, 0.46 mmol), 요오도메탄 (131 mg, 0.92 mmol) 및 탄산세슘 (225 mg, 0.69 mmol)의 용액을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물 (30 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 6-(2-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (107 mg, 0.30 mmol, 64%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.25-7.34 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 14.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51-2.54 (m, 3H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.96-1.16 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 360.1 [M+H]+.
실시예 54. 6-(2-(4-(3- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸 )-2- 메틸피리다진 -3 (2H) -온 (화합물 38)의 제조
Figure pct00340
단계 1: 2-(6-클로로피리다진-3-일)-1-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에타논의 제조
Figure pct00341
N,N -디메틸포름아미드 (20 mL) 중 리튬 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (1.24 g, 6.95 mmol), 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (1.18 g, 5.57 mmol), 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.60 g, 8.34 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.13 g, 8.34 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (2.69 g, 20.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 얼음물 (100 mL)에 부어넣고, 여과하였다. 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 2-(6-클로로피리다진-3-일)-1-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에타논 (980 mg, 2.68 mmol, 39%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09-4.21 (m, 3H), 3.15 (dt, J = 15.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 2.61-2.72 (m, 3H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.72 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00342
아세트산 (9 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(6-클로로피리다진-3-일)-1-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에타논 (900 mg, 2.46 mmol)의 용액을 마이크로파에서 160℃에서 2시간 동안 조사하였다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (컬럼 SunFire　C18, 3.5 μm, 4.6 mm x 50 mm; XBridge C18, 3.5 μm,　4.6 mm x 50 mm, 2 mL/min으로 1.5분에 걸쳐 5 내지 95%의 구배, 물 중 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)로 정제하여 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온 (130 mg, 0.37 mmol, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.51-2.56 (m, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 0.98-1.15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00343
N,N -디메틸포름아미드 (4 mL) 중 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.29 mmol), 요오도메탄 (82 mg, 0.58 mmol) 및 탄산세슘 (141 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 차가운 물 (30 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (77mg, 0.21 mmol, 74%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 3H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.57 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 0.98-1.16 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
실시예 55. 1-(3- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-4-카복스아미드 (화합물 136)의 제조
Figure pct00344
단계 1: 에틸 1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00345
20℃에서 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (1.57 g, 7.63 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.95 g, 30.5 mmol)의 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 (1.2 g, 7.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 에틸 1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-카복실레이트 (1.54 g, 5.52 mmol, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 282.1 [M+H]+.
단계 2: 나트륨 1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00346
20℃에서 물 (1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중 에틸 1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-카복실레이트 (281 mg, 1.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (42 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 나트륨 1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-카복실레이트 (250 mg, 조악함)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00347
20℃에서 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (114 mg, 0.907 mmol)의 용액에 나트륨 1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-카복실레이트 (250 mg, 0.907 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (516 mg, 1.36 mmol) 및 피리딘 (359 mg, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 1-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 (70 mg, 0.194 mmol, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34-2.41 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+.
실시예 56. 6-(2-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일) 옥사졸 -5-일)-2- 메틸피리다진 -3 (2H) -온 (화합물 124)의 제조
Figure pct00348
단계 1: 6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00349
무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트 (2 g, 11.9 mmol)의 용액에 메탄올 (10 mL)에 이어서 수소화붕소 나트륨 (0.45 g, 11.9 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 반응을 환류 가열하고, 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.24 g, 8.8 mmol, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 141.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카브알데하이드의 제조
Figure pct00350
무수 톨루엔 (100 mL) 중 6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.2 g, 8.57 mmol)의 용액에 이산화망간 (11.2 g, 129 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카브알데하이드 (0.6 g, 4.34 mmol, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 139.1 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-6-(옥사졸-5-일)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00351
메탄올 (20 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카브알데하이드 (0.56 g, 4 mmol) 및 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠 (0.79 g, 4 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.12 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5 mL/50 mL)로 슬러리화하고, 여과하고, 건조시켜 2-메틸-6-(옥사졸-5-일)피리다진-3(2H)-온 (0.64 g, 3.61 mmol, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 178.2 [M+H]+.
단계 4: 6-(2-클로로옥사졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00352
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 2-메틸-6-(옥사졸-5-일)피리다진-3(2H)-온 (0.26 g, 1.47 mmol)의 용액에 질소 하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액, 3 mL, 3 mmol)를 적가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 퍼클로로에탄 (0.42 g, 1.76 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 40 g 실리카 겔, 10% 내지 20%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 6-(2-클로로옥사졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.19 g, 0.9 mmol, 61%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
단계 5: 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)옥사졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00353
1-메틸-2-피롤리디논 (2 mL) 중 6-(2-클로로옥사졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (70 mg, 0.33 mmol), 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (77 mg, 0.36 mmol), N,N -디이소프로필에틸아민 (64 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 165℃로 가열하였다. 반응을 25℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 6-(2-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)옥사졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (90 mg, 0.23 mmol, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.92-7.09 (m, 4H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.64 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.13-1.29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]+.
실시예 57. 6-(3-(4-(3- 플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-메틸피리다진-3 (2H) -온 (화합물 114)의 제조
Figure pct00354
단계 1: 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00355
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(3-플루오로벤질)피페리딘 (450 mg, 2.33 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (902 mg, 6.99 mmol) 및 브롬화시안 (247 mg, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 2)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조악한 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (420 mg, 1.93 mmol, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 219.3 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00356
아르곤 하에 에탄올 (14 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (340 mg, 1.56 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (215 mg, 3.12 mmol) 및 탄산칼륨 (646 mg, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 그리고 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 4-(3-플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (200 mg, 0.79 mmol, 51%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 252.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-(4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00357
아르곤 하에 염화티오닐 (6 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (86 mg, 0.56 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(3-플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (140 mg, 0.56 mmol) 및 트리에틸아민 (170 mg, 1.68 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 6-(3-(4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (22 mg, 0.06 mmol, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.88 (m, 4H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 12.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370.3 [M+H]+.
실시예 58. 3- 클로로 -5-((1-(5-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴 (화합물 117)의 제조
Figure pct00358
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00359
tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 17.8 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로 [3.3.1]노난 (35.6 mL, 17.8 mmol, 0.5 M)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N-디메틸포름아미드/물 (30 mL/30 mL) 중 1-브로모-3,5-디클로로벤젠 (4 g, 17.8 mmol), 탄산칼륨 (3.2 g, 23.1 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (726 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 30/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 10.2 mmol, 57%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 288.1 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00360
1,4-디옥산 용액 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (3.4 g, 9.9 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 아르곤 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드 염 (2.1 g, 8.61 mmol, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00361
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘 (2 g, 8.2 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (3.17 g, 24.6 mmol) 및 브롬화시안 (868 mg, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL x 2)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (1.8 g, 6.69 mmol, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 269.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디클로로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00362
아르곤 하에 에탄올 (14 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (1.7 g, 6.3 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (869 mg, 12.6 mmol) 및 탄산칼륨 (2.6 g, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 물 (40 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 4-(3,5-디클로로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (1.0 g, 3.31 mmol, 53%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 301.9 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-(4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00363
아르곤 하에 염화티오닐 (10 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (458.9 mg, 2.98 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(3,5-디클로로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (900 mg, 2.98 mmol) 및 트리에틸아민 (903 mg, 8.94 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 6-(3-(4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 황색 고체 (70 mg, 0.17 mmol, 6%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 420.0 [M+H]+.
단계 6: 3-클로로-5-((1-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00364
25℃에서 N,N -디메틸아세트아미드 (5 mL) 중 6-(3-(4-(3,5-디클로로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (50 mg, 0.12 mmol) 및 시안화아연 (28.2 mg, 0.24 mmol)의 용액에 아르곤 하에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (61 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 3-클로로-5-((1-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴 (5 mg, 0.01 mmol, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.60 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.19 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 411.1 [M+H]+.
실시예 59. 5-(3-(4-(3,5- 디플루오로페녹시 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1-메틸피리딘-2 (1H) -온 (화합물 15)의 제조
Figure pct00365
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00366
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.7 g, 13.1 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.9 g, 19.6 mmol), 트리페닐포스핀 (5.1 g, 19.6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.9 g, 19.6 mmol)의 용액을 아르곤 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 여액 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 11.2 mmol, 85%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 258.2 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘의 제조
Figure pct00367
1,4-디옥산 용액 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.4 g, 10.9 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 아르곤 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (2.1 g, 9.86 mmol, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 214.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00368
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (2 g, 9.3 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (3.6 g, 27.9 mmol) 및 브롬화시안 (985 mg, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL x 2)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴 (1.8 g, 7.56 mmol, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00369
아르곤 하에 에탄올 (21 mL) 및 물 (30 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴 (1.7 g, 7.1 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (980 mg, 14.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.9 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 그리고 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 =15/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (1.3 g, 4.79 mmol, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.2 [M+H]+.
단계 5: 5-(3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00370
염화티오닐 (6 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (91 mg, 0.59 mmol)의 용액을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조악한 생성물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (160 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 (179 mg, 1.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 5-(3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (30 mg, 0.077 mmol, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 3H), 6.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 389.1 [M+H]+.
실시예 60. 5-(3-(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페녹시 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1-메틸피리딘-2 (1H) -온 (화합물 16)의 제조
Figure pct00371
단계 1: 5-(3-(4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00372
염화티오닐 (10 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (199 mg, 1.3 mmol)의 현탁액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 (E)-4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (287 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 5-(3-(4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (38.2 mg, 0.095 mmol, 10%)을 핑크색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 3.70 - 3.62(m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 405.0 [M+H]+.
실시예 61. 6-(3-(4-(2- 클로로 -3- 플루오로페녹시 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 112)의 제조
Figure pct00373
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00374
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 2-클로로-3-플루오로페놀 (5.1g, 35 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (7.04 g, 35 mmol) 및 트리페닐포스핀 (11 g, 42 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (8.48 g, 42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 석유 에테르 (250 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 17/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일 (9.4 g, 28.6 mmol, 82%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00375
디클로로메탄 (30 mL) 중 1,4-디옥산 (30 mL, 4 N) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (9.9 g, 30.1 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (5.8 g, 21.8 mmol, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00376
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (80 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL) 중 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (5.78 g, 21.8 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 N,N -디이소프로필에틸아민 (8.44 g, 65.4 mmol) 및 브롬화시안 (2.31 g, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL x 2)에 이어서 염수 (40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조악한 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴 (5.5 g, 21.7 mmol, 99%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 255.1 [M+H]+. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (E)-4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00377
에탄올 (50 mL) 중 4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴 (2.9 g, 11.4 mmol)의 용액에 하이드록실아민 (1.13 g, 34.3 mmol, 물 중 50%)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 디클로로메탄/암모니아 = 55/45)로 정제하여 (E)-4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (2.1 g, 7.3 mmol, 64%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-(4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00378
염화티오닐 (10 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (200 mg, 1.3 mmol)의 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 (E)-4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-N'-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (287 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 6-(3-(4-(2-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (64.3 mg, 0.16 mmol, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 406.0 [M+H]+.
실시예 62. 6-(5-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 121)의 제조
Figure pct00379
단계 1: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보티오하이드라지드의 제조
Figure pct00380
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 (1.25 g, 7 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (1.48 g, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 하이드라진 수화물 (1.5 mL)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보티오하이드라지드 (1.9 g, 6.7 mmol, 95%)를 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 286.2 [M+H]+.
단계 2: N'-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보노티오닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보하이드라지드의 제조
Figure pct00381
염화티오닐 (15 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (200 mg, 1.3 mmol)의 현탁액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보티오하이드라지드 (285 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 (7 N) 중 디클로로메탄/암모니아 = 50/1)로 정제하여 N'-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보노티오닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보하이드라지드 (190 mg, 0.45 mmol, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 422.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00382
N'-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보노티오닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보하이드라지드 (140 mg, 0.33 mmol) 및 진한 황산(2.5 mL)의 용액을 0℃에서 교반하고, 0.5시간 동안 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 6-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (48 mg, 0.12 mmol, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 404.1 [M+H]+.
실시예 63. 5-(5-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-메틸피리딘-2 (1H)- 온 (화합물 21)의 제조
Figure pct00383
단계 1: 6-(벤질옥시)니코티노니트릴의 제조
Figure pct00384
0℃에서 테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 벤질 알코올 (8.61 g, 79.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (3.19 g, 79.8 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하였다. 30분 후, 6-클로로니코티노니트릴 (10.0 g, 72.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)에 부어넣고, 진한 염산 (2 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)니코티노니트릴 (14.0 g, 66.7 mmol, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-N-하이드록시니코틴아미딘의 제조
Figure pct00385
에탄올 (20 mL) 중 6-(벤질옥시)니코티노니트릴 (1.00 g, 4.76 mmol) 및 하이드록실아민 (2 mL, 물 중 50%)의 용액을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 6-(벤질옥시)-N-하이드록시니코틴아미딘 (1.16 g, 4.76 mmol, 100%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 244.2 [M+H]+. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00386
25℃에서 에탄올 (10 mL) 중 6-(벤질옥시)-N-하이드록시니코틴아미딘 (309 mg, 1.27 mmol) 및 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (300 mg, 1.27 mmol)의 용액에 염화아연 (346 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진한 염산 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 85℃ 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (컬럼 SunFire 분취용　C18, 10 μm, 19 mm x 250 mm,　2 mL/min로 7분에 걸쳐 40 내지 50%, 아세토니트릴/0.05% 수성 트리플루오로아세트산)로 정제하여 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 0.053 mmol, 4%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83-1.84 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.19-1.27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.2 [M+H]+.
단계 4: 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00387
N,N -디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 (350 mg, 0.94 mmol), 탄산칼륨 (260 mg, 1.88 mmol) 및 요오도메탄 (267 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Sunfire 분취용 C18, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상: [물 (0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 40% 내지 50%, 7분)를 통해 정제하여 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (81 mg, 0.21 mmol, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.12 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.18-1.29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+.
실시예 64. 6-(5-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 122)의 제조
Figure pct00388
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보니트릴의 제조
Figure pct00389
0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드 (600 mg, 0.31 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.65 g, 7.84 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.98 g, 19.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 이를 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보니트릴 (520 mg, 3.85 mmol, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 136.2 [M+H]+.
단계 2: N-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00390
에탄올 (15 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보니트릴 (480 mg, 3.56 mmol) 및 하이드록실아민 (물 중 50%, 2 mL)의 용액을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스이미드아미드를 백색 고체 (597 mg, 3.56 mmol, 100%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 169.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00391
25℃에서 에탄올 (10 mL) 중 N-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스이미드아미드 (170 mg, 1.02 mmol) 및 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (200 mg, 0.84 mmol)의 용액에 염화아연 (229 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진한 염산 (0.6 mL)을 첨가하고, 용액을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Sunfire 분취용 C18, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상: [물 (0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 40% 내지 50%, 8분)로 정제하여 6-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 백색 고체 (157 mg, 0.41 mmol, 48%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (td, J = 13.2 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.19-1.30 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.2 [M+H]+.
실시예 65. 5-(5-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-메틸피리딘-2 (1H)- 온 (화합물 19)의 제조
Figure pct00392
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보하이드라지드의 제조
Figure pct00393
20℃에서 메탄올 (20 mL) 중 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (3.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 메탄올로 세척하고, 건조시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보하이드라지드 (2.1 g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00394
디클로로메탄 (50 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보하이드라지드 (1.0 g, 5.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.55 g, 11.97 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (1.93 g, 6.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하여 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (0.48 g, 조악함)을 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00395
20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (240 mg, 1.24 mmol), 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (525 mg, 2.49 mmol), (벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (605 mg, 1.37) 및 디페닐 에테르 (423 mg, 2.49 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (321 mg, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 5-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (134 mg, 0.347 mmol, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+.
실시예 66. 5-(5-(4-(3- 플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-메틸피리딘-2 (1H)- 온 (화합물 18)의 제조
Figure pct00396
단계 1: 5-(5-(4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00397
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (240 mg, 1.24 mmol), 4-(3-플루오로벤질)피페리딘 (480 mg, 2.49 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (605 mg, 1.37) 및 디페닐 에테르 (423 mg, 2.49 mmol)의 용액에 20℃에서 디이소프로필에틸아민 (321 mg, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 키랄-HPLC (SFC-80, Ad 20 x 250 mm, 10 μM 컬럼: 메탄올 중 CO2/0.2% 암모니아, 75/25)로 정제하여 5-(5-(4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (43.6 mg, 0.118 mmol, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.01 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
실시예 67. 5-(5-(4-(3,4- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-메틸피리딘-2 (1H)- 온 (화합물 20)의 제조
Figure pct00398
단계 1: 5-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00399
에탄올 (40 mL) 중 6-(벤질옥시)-N-하이드록시니코틴아미딘 (1.44 g, 5.93 mmol) 및 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (1.40 g, 5.93 mmol)의 용액에 염화아연 (1.62 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진한 염산 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Sunfire 분취용 C18, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상: [물 (0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 40 내지 50%, 7분)를 통해 정제하여 5-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 (270 mg, 0.73 mmol, 12%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00400
N,N -디메틸포름아미드 (4 mL) 중 5-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.54 mmol), 탄산칼륨 (149 mg, 1.08 mmol) 및 요오도메탄 (153 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Sunfire 분취용 C18, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상: [물 (0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 40 내지 50%, 7분)를 통해 정제하여 5-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (120 mg, 0.31 mmol, 58%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.12 (dt, J = 12.4 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+.
실시예 68. 6-(5-(4-(3,4- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 123)의 제조
Figure pct00401
단계 1: 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00402
0℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘 (2.11 g, 10.0 mmol)의 용액에 브롬화시안 (1.59 g, 15.0 mmol) 및 N,N -디이소프로필에틸아민 (2.58 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (1.8 g, 7.63 mmol, 76%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00403
에탄올 (10 mL) 중 N-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스이미드아미드 (257 mg, 1.53 mmol) 및 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (300 mg, 1.27 mmol)의 용액에 염화아연 (346 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진한 염산 (0.7 mL)을 첨가하였다. 용액을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Sunfire 분취용 C18, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상: [물 (0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 40 내지 50%, 8분)를 통해 정제하여 6-(5-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 백색 고체 (251 mg, 0.65 mmol, 51%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.18-1.29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.2 [M+H]+.
실시예 69. 6-(5-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 118)의 제조
Figure pct00404
단계 1: 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00405
25℃에서 N,N -디메틸포름아미드 (100 mL) 중 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트 (10 g, 64.9 mmol) 및 탄산칼륨 (17.9 g, 130 mmol)의 용액에 요오도메탄 (9.2 g, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트 (4.2 g, 25.0 mmol, 39%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 169.0 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보하이드라지드의 제조
Figure pct00406
20℃에서 메탄올 (20 mL) 중 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트 (3.6 g, 21.4 mmol)의 용액에　하이드라진 일수화물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 건조시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보하이드라지드 (1.9 g, 11.3 mmol, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00407
디클로로메탄 (100 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카보하이드라지드 (1.7 g, 10.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.61 g, 20.2 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (3.27 g, 11.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (1.5 g)을 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 195.0 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00408
1,4-디옥산 (12.0 mL, 48.0 mmol, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (2.5 g, 8.03 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (1.5 g, 조악함)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.3 [M+H]+.
단계 5: 6-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00409
20℃에서 N,N -디메틸포름아미드 (6 mL) 중 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.515 mmol), 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (218 mg, 1.03 mmol), (벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (251 mg, 0.567) 및 디페닐 에테르 (175 mg, 1.03 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (133 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 6-(5-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (42.8 mg, 0.111 mmol, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 4H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.2 [M+H]+.
실시예 70. 6-(5-(4-(3- 플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 119)의 제조
Figure pct00410
단계 1: 6-(5-(4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00411
20℃에서 N,N -디메틸포름아미드 (6 mL) 중 5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (200 mg, 1.03 mmol), 4-(3-플루오로벤질)피페리딘 (398 mg, 2.06 mmol), (벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (502 mg, 1.13) 및 디페닐 에테르 (350 mg, 2.06 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (266 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하기 전에, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (50 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 6-(5-(4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (87.5 mg, 0.237 mmol, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]+.
실시예 71. 6-(3-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 115)의 제조
Figure pct00412
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00413
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (100 mL, 50 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (9.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, N,N -디메틸포름아미드/물 (80 mL/8 mL) 중 1,3-디플루오로-5-요오도벤젠 (12.0 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (8.98 g, 65 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (2.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 60/1 내지 50/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체 (8.0 g, 25.7 mmol, 52%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.3 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00414
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 염산 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (8 g, 25.7 mmol)의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (5.2 g, 24.6 mmol, 96%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00415
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (40 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (5.0 g, 23.7 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (9.2 g, 71.1 mmol) 및 브롬화시안 (2.5 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL x 2)에 이어서 염수 (40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (4.8 g, 조악함)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00416
아르곤 하에 에탄올 (35 mL) 및 물 (50 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (4.7 g, 19.9 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.7 g, 39.8 mmol) 및 탄산칼륨 (8.2 g, 59.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시켰다. 17시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 물 (40 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (1.1 g, 4.1 mmol, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 270.1 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00417
아르곤 하에 염화티오닐 (8 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (114 mg, 0.74 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (200 mg, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민 (224 mg, 2.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 6-(3-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 백색 고체 (16.9 mg, 0.04 mmol, 6%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.91 (m, 4H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.3 [M+H]+.
실시예 72. 6-(3-(4-(3,5- 디플루오로페녹시 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)- 온 (화합물 111)의 제조
Figure pct00418
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00419
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.7 g, 13.1 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.9 g, 19.6 mmol), 트리페닐포스핀 (5.1 g, 19.6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.9 g, 19.6 mmol)의 용액을 아르곤 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 11.2 mmol, 85%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 258.2 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘의 제조
Figure pct00420
1,4-디옥산 용액 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (3.4 g, 10.9 mmol) 및 4 N 염산의 용액을 아르곤 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (2.1 g, 9.86 mmol, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 214.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00421
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘 (2 g, 9.3 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (3.6 g, 27.9 mmol) 및 브롬화시안 (985 mg, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL x 2)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴 (1.8 g, 7.56 mmol, 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00422
아르곤 하에 에탄올 (21 mL) 및 물 (30 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카보니트릴 (1.7 g, 7.1 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (980 mg, 14.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.9 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 그리고 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (1.3 g, 4.79 mmol, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.2 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00423
1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (91 mg, 0.59 mmol) 및 염화티오닐 (6 mL)의 용액을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 고체를 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페녹시)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (160 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 (179 mg, 1.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 6-(3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (47 mg, 0.12 mmol, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 3H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 5H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 389.9 [M+H]+.
실시예 73. 6-(3-(4- 벤질피페리딘 -1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2- 메틸피리다진 -3 (2H)- 온 (화합물 113)의 제조
Figure pct00424
단계 1: 4-벤질피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00425
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-벤질피페리딘 (3.0 g, 17.1 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (5.2 g, 51.3 mmol) 및 브롬화시안 (1.8 g, 17.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물 (40 mL) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-벤질피페리딘-1-카보니트릴 (2.8 g, 조악함)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 201.2 [M+H]+.
단계 2: 4-벤질-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00426
아르곤 하에 에탄올 (35 mL) 및 물 (50 mL) 중 4-벤질피페리딘-1-카보니트릴 (2.7 g, 13.5 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.9 g, 27.0 mmol) 및 탄산칼륨 (5.6 g, 40.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 (40 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 4-벤질-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (0.9 g, 3.9 mmol, 29%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 234.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00427
아르곤 하에 염화티오닐 (8 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (132 mg, 0.86 mmol)의 용액에. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 생성물 (132 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 조악한 잔류물을 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 4-벤질-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액에 적가하고 트리에틸아민 (261 mg, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 6-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (30 mg, 0.08 mmol, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 10.0 Hz, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 352.3 [M+H]+.
실시예 74. 6-(3-(4-(3,4- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-메틸피리다진-3 (2H)-온 (화합물 116)의 제조
Figure pct00428
단계 1: tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00429
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (100 mL, 50 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (9.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (80 mL/8 mL) 중 1,2-디플루오로-4-요오도벤젠 (12.0 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (8.98 g, 65 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (2.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 N 수산화나트륨 용액을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (7.5 g, 24.1 mmol, 48%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.0 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00430
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 염산 중 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (7.3 g, 23.5 mmol)의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘 (4.2 g, 19.9 mmol, 86%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.3 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00431
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘 (2 g, 9.48 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (3.7g, 28.4 mmol) 및 브롬화시안 (1.0 g, 9.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (1.9 g, 조악함)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00432
아르곤 하에 에탄올 (14mL) 및 물 (20 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (1.9 g, 8.05 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.1 g, 16.1 mmol) 및 탄산칼륨 (3.3 g, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 그리고 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시킨 다음, 물 (40 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 =20/1)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (0.7 g, 2.6 mmol, 33%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 270.2 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00433
염화티오닐 (8 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 (114 mg, 0.74 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (200 mg, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민 (224 mg, 2.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)를 통해 정제하여 6-(3-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 백색 고체 (5.6 mg, 0.01 mmol, 2%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 10.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.0 [M+H]+.
실시예 75. 5-(3-(4-(3,5- 디플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1-메틸피리딘-2 (1H)- 온 (화합물 17)의 제조
Figure pct00434
단계 1: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00435
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (100 mL, 50 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (9.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (80 mL/8 mL) 중 1,3-디플루오로-5-요오도벤젠 (12.0 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (8.98 g, 65 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (2.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 60/1 내지 50/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (8.0 g, 25.7 mmol, 52%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 256.3 [M-56+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘의 제조
Figure pct00436
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 염산 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (8 g, 25.7 mmol)의 용액을 질소 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘을 황색 오일 (5.2 g, 24.6 mmol, 96%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴의 제조
Figure pct00437
아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (40 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘 (5 g, 23.7 mmol)의 용액에 N,N -디이소프로필에틸아민 (9.2 g, 71.1 mmol) 및 브롬화시안 (2.5 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL x 2) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (4.8 g, 조악함)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드의 제조
Figure pct00438
아르곤 하에 에탄올 (35 mL) 및 물 (50 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-카보니트릴 (4.7 g, 19.9 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.7 g, 39.8 mmol) 및 탄산칼륨 (8.2 g, 59.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 그리고 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (1.1 g, 4.1 mmol, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 270.1 [M+H]+.
단계 5: 5-(3-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00439
0℃에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐 클로라이드 (127 mg, 0.74 mmol)의 용액을 아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시피페리딘-1-카복스이미드아미드 (200 mg, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민 (224 mg, 2.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)을 통해 정제하여 5-(3-(4-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (31 mg, 0.08 mmol, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 10.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]+.
실시예 76. 4- 플루오로 -4-(3- 플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 45)의 제조
Figure pct00440
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00441
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 (3-플루오로벤질)마그네슘 클로라이드 (테트라하이드로푸란 0.5 M, 12 mL, 6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 무수 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트/물 (20 mL/20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 40 g 실리카 겔, 30% 내지 40%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.65 g, 2.1 mmol, 42%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28-7.35 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 3H), 3.78-4.04 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.41-1.54 (m, 13H); LCMS (ESI) m/z: 236.1 [M-56+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00442
-78℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (0.57 mL, 4.33 mmol)의 용액에 질소 하에 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.67 g, 2.17 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 40 g 실리카 겔, 5% 내지 10%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (0.32 g, 1.03 mmol, 48%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.29-7.42 (m, 1H), 6.98-7.15 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 2H), 2.81-3.04 (m, 4H), 1.48-1.68 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 256.1 [M-56+H]+.
단계 3: 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00443
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (0.3 g, 0.96 mmol) 및 4 M 염산의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드 (0.2 g, 0.81 mmol, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
단계 4: 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00444
-60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (90 mg, 0.3 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (76 mg, 0.6 mmol) 및 피리딘 (192 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드 (180 mg, 0.73 mmol) 및 피리딘 (230 mg, 2.92 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭한 다음, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-플루오로-4-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (55 mg, 0.15 mmol, 25%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.31 (br. s, 1H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 7.00-7.16 (m, 3H), 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91-3.09 (m, 4H), 1.55-1.77 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+.
실시예 77. 4-(3,4- 디플루오로벤질 )-4- 플루오로 - N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 60)의 제조
Figure pct00445
단계 1: tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00446
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠 (3.78 g, 19.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 n-부틸리튬 (8.6 mL, 21.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (5.5 mL, 20.2 mmol, 47 중량%)를 서서히 첨가하고, 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (4.18 g, 19.6 mmol)의 용액을 적가하기 전에, 반응을 추가 15분 동안 교반하였다. 첨가 후, 반응을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 다음, 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 80 g 실리카 겔, 20% 내지 30%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.1 g, 9.48 mmol, 48%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 272.1 [M-56+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00447
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오로라이드 (2.5 mL, 19.0 mmol)의 용액에 질소 하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3 g, 9.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 80 g 실리카 겔, 10% 내지 20%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 4.86 mmol, 51%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.2 [M-56+H]+.
단계 3: 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘의 제조
Figure pct00448
1,4-디옥산 용액 (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (1.55 g, 4.71 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 (1 g, 4.37 mmol, 93%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00449
-60℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (0.18 g, 0.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.15 g, 1.2 mmol) 및 피리딘 (0.25 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 (0.33 g, 1.44 mmol) 및 피리딘 (0.45 g, 5.76 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 40 g 실리카 겔, 20% 내지 30%의 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올/디클로로메탄 = 1/8로 용리됨)로 정제하여 110 mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (45 mg, 0.12 mmol, 10%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.30 (br. s, 1H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91-3.11 (m, 4H), 1.60-1.82 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]+.
실시예 78. 4-(3,5- 디플루오로벤질 )-4- 플루오로 - N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 59)의 제조
Figure pct00450
단계 1: tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 제조
Figure pct00451
5℃에서 무수 디메틸 설폭사이드 (30 mL) 중 수소화나트륨 (1.2 g, 30.2 mmol, 60 중량%)의 현탁액을 트리메틸설포늄 요오다이드 (6.63 g, 30.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5 g, 25.1 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/디에틸 에테르 (20 mL/20 mL) 사이에 분배하고, 디에틸 에테르 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (4.18 g, 19.6 mmol, 78%)를 무색 오일로서 수득하고, 이는 ~15시간에 걸쳐 정치시 고형화되었다.
단계 2: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00452
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (3.78 g, 19.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 n-부틸리튬 (8.6 mL, 21.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (5.5 mL, 20.2 mmol, 47 중량%)를 서서히 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온 (4.18 g, 19.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 80 g 실리카 겔, 20% 내지 30%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.19 g, 6.70 mmol, 34%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 254.2 [M-56-OH+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00453
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (1.77 mL, 13.4 mmol)의 용액에 질소 하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.19 g, 6.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 40 g 실리카 겔, 5% 내지 10%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (0.67 g, 2.04 mmol, 30%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 274.2 [M-56+H]+.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00454
1,4-디옥산 용액 (20 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (0.67 g, 2.04 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.53 g, 2 mmol, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 230.3 [M+H]+. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00455
-60℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 트리포스겐 (0.14 g, 0.48 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.12 g, 0.96 mmol) 및 피리딘 (0.3 g, 3.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.15 mmol) 및 피리딘 (0.36 g, 4.6 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (25 mg, 0.013 mmol, 7%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 6.91-7.07 (m, 3H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.08 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]+.
실시예 79. 4-(4- 클로로페닐 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H- 아제핀 - 1-카복스아미드 (화합물 133) 및 5-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드 (화합물 134)
Figure pct00456
단계 1: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00457
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.38 mmol)의 용액에 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 (12.2 mL, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.07 mmol, 33%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+Na]+.
단계 2: 4-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 5-(4-클로로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00458
2,2,2-트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트 (1.5 g, 4.6 mmol)의 현탁액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-(4-클로로 페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀 2,2,2-트리플루오로아세테이트와 5-(4-클로로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.3 g, 4.04 mmol, 88%)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 208.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀 및 5-(4-클로로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀의 제조
Figure pct00459
물 (20 mL) 중 (E)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H- 아제핀 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 (E)-5-(4-클로로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (500 mg, 1.55 mmol) 및 수산화나트륨 (248 mg, 6.2 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 100/25)로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀과 5-(4-클로로 페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 (300 mg, 1.44 mmol, 93%)의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 208.2 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드 및 5-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00460
디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (395 mg, 1.33 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-아미노-2-메틸 피리다진-3(2H)-온 (332 mg, 2.65 mmol) 및 피리딘 (838 mg, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (20 mL) 중 (E)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀 및 (E)-5-(4-클로로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 (550 mg, 2.65 mmol) 및 피리딘 (838 mg, 10.6 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 100/25)로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드와 5-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드 (600 mg, 1.67 mmol, 63%)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다.
황색 고체를 최소량의 메탄올에 용해시키고, 키랄-HPLC (SFC-80, Ad 20 x 250 mm, 10 μM 컬럼: 메탄올 중 CO2/0.2% 암모니아, 75/25)로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드를 황색 고체 (192.8 mg, 0.54 mmol, 32%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57-3.62 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1[M+H]+; 그리고 5-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복스아미드를 황색 고체 (115.4 mg, 0.32 mmol, 19%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
실시예 80. 4-(3- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페라진-1-카복스아미드 (화합물 130)의 제조
Figure pct00461
단계 1: 4-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페라진-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00462
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (139 mg, 0.47 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (176 mg, 1.41 mmol) 및 피리딘 (297 mg, 3.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(3-클로로벤질)피페라진 (200 mg, 0.94 mmol) 및 피리딘 (297 mg, 3.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)로 정제하여 4-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페라진-1-카복스아미드를 백색 고체 (36.8 mg, 0.10 mmol, 11%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.34 (ddt, J = 16.1, 14.5, 6.4 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 2.40 - 2.26 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 362.0 [M+H]+.
실시예 81. 4-(3,5- 디플루오로벤질리덴 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 33)의 제조
Figure pct00463
단계 1: 디에틸 3,5-디플루오로벤질포스포네이트의 제조
Figure pct00464
1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (4.14 g, 20 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (3.32 g, 20 mmol)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 디에틸 3,5-디플루오로벤질포스포네이트 (5.17 g, 19.6 mmol, 97.9%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 265.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00465
0℃에서 테트라하이드로푸란 (90 mL) 중 tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (4.8 g, 18.2 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (4.34 g, 21.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.55 g, 63.7 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음물에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =20/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 6.83 mmol, 38%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M-56+H]+.
단계 3: 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)피페리딘의 제조
Figure pct00466
디클로로메탄 (14 mL) 중 디옥산 용액 (14 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 6.8 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 에테르 (100 mL)로 처리하여 침전물을 제공하였고, 이를 여과하였다. 고체를 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조악한 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)피페리딘 (1.3 g, 6.2 mmol, 92%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00467
-60℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 트리포스겐 (148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (12 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (125 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (316 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (7 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)피페리딘 (209 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (380 mg, 4.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (BOSTON pHlex ODS, 10 μm, 21.2 mm x 250 mm, 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질리덴)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (70.7 mg, 0.20 mmol, 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 82. 3-(3- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 25)
Figure pct00468
단계 1: tert-부틸 3-(3-클로로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00469
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (11.5 mL, 5.73 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 3-메틸렌피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 5.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 N,N -디메틸포름아미드/물 (8 mL/1 mL) 중 1-클로로-3-요오도벤젠 (1.3 g, 5.46 mmol), 탄산칼륨 (981 mg, 7.1 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (446 mg, 0.546 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-클로로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 4.39 mmol, 81%)를 적색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 318.1 [M+Na]+.
단계 2: 3-(3-클로로벤질)피롤리딘의 제조
Figure pct00470
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 tert-부틸 3-(3-클로로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 4.39 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 100/20)로 정제하여 3-(3-클로로벤질)피롤리딘 (505 mg, 2.58 mmol, 59%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.34 - 7.08 (m, 4H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 196.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00471
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (190 mg, 0.64 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (160 mg, 1.28 mmol) 및 피리딘 (405 mg, 5.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-(3-클로로벤질)피롤리딘 (250 mg, 1.28 mmol) 및 피리딘 (405 mg, 5.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 3-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (81mg, 0.23 mmol, 18%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 347.1 [M+H]+.
실시예 83. 3-(3,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 26)
Figure pct00472
단계 1: tert-부틸 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00473
25℃에서 테트라하이드로푸란 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (4.16 mL, 2.08 mmol, 0.5 M)의 용액에 아르곤 하에 tert-부틸 3-메틸렌피롤리딘-1-카복실레이트 (381 mg, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, N,N -디메틸포름아미드/물 (8 mL/1 mL) 중 1,3-디플루오로-5-요오도벤젠 (500 mg, 2.08 mmol), 탄산칼륨 (373 mg, 2.7 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (171 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트를 적색 오일 (510 mg, 1.72 mmol, 82%)로서 제공하였다.
단계 2: 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘의 제조
Figure pct00474
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 tert-부틸 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.36 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 100/20)로 정제하여 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘 (305 mg, 1.55 mmol, 45%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 198.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00475
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (77 mg, 0.26 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (3 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (64 mg, 0.51 mmol) 및 피리딘 (161 mg, 2.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘 (100 mg, 0.51 mmol) 및 피리딘 (161 mg, 2.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 3-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (47.6 mg, 0.14 mmol, 18%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.03 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 349.2 [M+H]+.
실시예 84. 3-(3,5- 디플루오로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 3)
Figure pct00476
단계 1: 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00477
물 (50 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (2.0 g, 12.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (2.09 g, 24.9 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 에탄올 (200 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올 (200 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.55 g, 12.5 mmol, 100%)을 검정색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00478
-60℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 0.40 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (98 mg, 0.79 mmol) 및 피리딘 (250 mg, 3.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘 (155 mg, 0.79 mmol) 및 피리딘 (250 mg, 3.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 3-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드를 백색 고체 (48.2 mg, 0.14 mmol, 18%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
실시예 85. (3R)-3-(3,4- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 27)
Figure pct00479
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00480
테트라하이드로푸란 (6.7 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (347 mg, 2.67 mmol), tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (768 mg, 2.93 mmol)의 얼음으로 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (576 μL, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 교반하였다. 조악한 오일을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하고, 1 M 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 24 g 실리카 겔, 20분 구배에 걸쳐 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.638 g, 2.13 mmol, 80%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 300.3 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00481
0℃에서 메탄올 (7.10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.638 g, 2.13 mmol)의 용액에 염화아세틸 (756 μL, 10.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켜 (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (370 mg, 1.57 mmol, 74%)를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 10.14 (s, 2H), 7.09 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 11.5, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 6.63 (dtd, J = 8.4, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.52 (d, J = 23.4 Hz, 4H), 2.46 - 2.09 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200.1 [M+H]+.
단계 3: (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00482
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (1.06 mL) 중 트리포스겐 (31.3 mg, 0.106 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (530 μL) 중 6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (27.8 mg, 0.223 mmol) 및 트리에틸아민 (118 μL, 0.848 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (530 μL) 중 (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.050 g, 0.212 mmol) 및 트리에틸아민 (118 μL, 0.848 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 실리카 겔, 12 g, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 (3R)-3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (61.6 mg, 0.176 mmol, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 12.8, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.80 (dtd, J = 9.0, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.63 (m, 6H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351.2 [M+H]+.
실시예 86. (3 R )-3-(3,5- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 28)의 제조
Figure pct00483
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00484
60℃에서 테트라하이드로푸란 (6.67 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (347 mg, 2.67 mmol), tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (768 mg, 2.93 mmol)의 얼음으로 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (576 μL, 2.93 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 오일을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석한 다음, 1 M 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 (ISCO, 24 g 실리카 겔, 20분에 걸쳐 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에서 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (650 mg, 2.17 mmol, 81%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.51 - 6.30 (m, 3H), 3.70 - 3.40 (m, 1H), 2.29 - 2.03 (m, 1H), 1.44 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00485
0℃에서 메탄올 (7.2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.650 g, 2.17 mmol)의 용액에 염화아세틸 (770 μL, 10.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켜 (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (509 mg, 2.15 mmol, 99%)를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 10.17 (s, 2H), 6.60 - 6.33 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 3.75 - 3.34 (m, 4H), 2.49 - 2.08 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200.1 [M+H]+.
단계 3: (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00486
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.12 mL) 중 트리포스겐 (62.9 mg, 0.212 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.1 mL) 중 6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (55.7 mg, 0.446 mmol) 및 트리에틸아민 (235 μL, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (1.06 mL) 중 (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.100 g, 0.424 mmol) 및 트리에틸아민 (235 μL, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 실리카 겔, 12 g, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 (3R)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (54.5 mg, 0.156 mmol, 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 3.55 (m, 6H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.09 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351.2 [M+H]+.
실시예 87. (3 S )-3-(3,4- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 29)의 제조
Figure pct00487
단계 1: tert-부틸 (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00488
25℃에서 테트라하이드로푸란 (4.80 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (0.250 g, 1.92 mmol), tert-부틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (359 mg, 1.92 mmol) 및 트리페닐포스핀 (553 mg, 2.11 mmol)의 얼음으로 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (414 μL, 2.11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 오일을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석한 다음, 1 M 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 24 g 실리카 겔, 20분 구배에 걸쳐 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.33 mmol, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (dt, J = 10.2, 9.1 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 11.9, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (dtd, J = 9.2, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (dq, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.41 (m, 4H), 2.12 (dtd, J = 18.1, 13.4, 9.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00489
0℃에서 메탄올 (6.64 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.4 g, 1.33 mmol)의 용액에 염화아세틸 (936 μL, 13.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켜 (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (370 mg, 1.57 mmol, >100%)를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, 2H), 7.10 (dt, J = 9.8, 9.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 11.5, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.64 (dtd, J = 9.1, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.41 (m, 4H), 2.45 - 2.18 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200.1 [M+H]+.
단계 3: (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00490
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.12 mL) 중 트리포스겐 (62.9 mg, 0.212 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.06 mL) 중 6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (55.7 mg, 0.446 mmol) 및 트리에틸아민 (235 μL, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (1.06 mL) 중 (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.100 g, 0.424 mmol) 및 트리에틸아민 (235 μL, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 실리카 겔, 12 g, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 (3S)-3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (66.2 mg, 0.189 mmol, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.6, 9.4 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 12.8, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.13 (q, J = 9.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351.2 [M+H]+.
실시예 88. (3S)-3-(3,5- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (화합물 30)의 제조
Figure pct00491
단계 1: tert-부틸 (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00492
60℃에서 테트라하이드로푸란 (4.80 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (0.250 g, 1.92 mmol), tert-부틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (359 mg, 1.92 mmol) 및 트리페닐포스핀 (553 mg, 2.11 mmol)의 얼음으로 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (414 μL, 2.11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 오일을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하고, 1 M 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 24 g, 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (409 mg, 1.36 mmol, 71%)를 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.51 - 6.31 (m, 3H), 4.83 (p, J = 2.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.38 (m, 4H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00493
0℃에서 메탄올 (6.64 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.4 g, 1.33 mmol)의 용액에 염화아세틸 (936 μL, 13.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켜 (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (310 mg, 1.31 mmol, 99%)를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.02 (s, 2H), 6.47 (ddt, J = 10.7, 7.0, 2.1 Hz, 3H), 5.02 (s, 1H), 3.58 (m, 4H).2.34 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200.1 [M+H]+.
단계 3: (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00494
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.12 mL) 중 트리포스겐 (62.9 mg, 0.212 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.1 mL) 중 6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (56 mg, 0.446 mmol) 및 트리에틸아민 (235 μL, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (1.06 mL) 중 (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.100 g, 0.424 mmol) 및 트리에틸아민 (235 μL, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 실리카 겔, 12 g, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 (3S)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복스아미드 (48.4 mg, 0.138 mmol, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 3.55 (s, 6H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351.2 [M+H]+.
실시예 89. 6-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아미드 (화합물 135)의 제조
Figure pct00495
단계 1: 3-벤질 6-에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디카복실레이트의 제조
Figure pct00496
80℃에서 무수 1,2-디클로로에탄 (60 mL) 중 벤질 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5.3 mL, 26 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 무수 디클로로에탄 (124 mL) 중 에틸 2-디아조아세테이트 (15.5 mL, 130 mmol)에 5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/4)로 정제하여 3-벤질 6-에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디카복실레이트 (6 g, 20.7 mmol, 80%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 290.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00497
-70℃에서 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 3-벤질 6-에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디카복실레이트 (2.0 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 디이소부틸알루미늄 수소화물 (27.6 mL, 27.6 mmol, 1 M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 그리고 25℃ 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 압력 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (300 mg, 1.21 mmol, 18%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 248.1 [M+H]+.
단계 3: 벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00498
25℃에서 디메틸설폭사이드 (20 mL) 중 벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (700 mg, 2.83 mmol)의 용액에 요독시벤조산 (1.58 g, 5.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 켄칭한 다음, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (500 mg, 2.04, 68%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 268.1 [M+Na]+.
단계 4: 벤질 6-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00499
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (850 mg, 3.46 mmol)의 용액에 벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (7 mL, 1M, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 6-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (1.0 g, 2.74 mmol, 80%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 364.1 [M+Na]+.
단계 5: 벤질 6-(아세톡시(3-플루오로페닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00500
0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 벤질 6-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (800 mg, 5.6 mmol)와 트리에틸아민 (2.5 mL, 16.8 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중 염화아세틸 (1 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 벤질 6-(아세톡시(3-플루오로페닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (400 mg, 0.985 mmol, 18%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 406.1 [M+Na]+.
단계 6: 6-(3-플루오로벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pct00501
메탄올 (40 mL) 중 벤질 6-(아세톡시(3-플루오로페닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (300 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 수성 층을 중탄산나트륨을 사용하여 pH ~8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 6-(3-플루오로벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (170 mg, 0.884 mmol, 85%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 192.2 [M+H]+.
단계 7: 6-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00502
-78℃에서 피리딘 (215 mg, 2.72 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (85 mg, 0.68 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (100 mg, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 피리딘 (215 mg, 2.72 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-(3-플루오로벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (130 mg, 0.68 mmol)을 첨가하기 전에, 반응을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 6-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아미드 (42.9 mg, 0.125 mmol, 18%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.79 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 343.2 [M+H]+.
실시예 90. 3-(3- 클로로벤질 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)아제티딘-1-카복스아미드 (화합물 22)의 제조
Figure pct00503
단계 1: tert-부틸 3-((3-클로로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00504
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트 (800 mg, 4.3 mmol)의 용액에 (3-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 (10.8 mL, 테트라하이드로푸란 중 0.4 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 3-((3-클로로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (700 mg, 2.19 mmol, 51%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+Na]+.
단계 2: tert-부틸 3-((3-클로로페닐)요오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00505
아세톤 (5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.3 g, 5.0 mmol) 및 요오드 (1.26 g, 5.0 mmol)의 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 이미다졸 (340 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고 이어서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 3-((3-클로로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (600 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 수성 아황산나트륨 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 tert-부틸 3-((3-클로로페닐)요오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 2.0 mmol, 조악함)를 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 429.9 [M+Na]+.
단계 3: tert-부틸 3-(3-클로로벤질)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00506
디메틸 설폭사이드 (15 mL) 중 tert-부틸 3-((3-클로로페닐)요오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화붕소 나트륨 (151 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-클로로벤질)아제티딘-1-카복실레이트 (100 mg, 2단계에 걸쳐 15%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 282.3 [M+H]+.
단계 4: 3-(3-클로로벤질)아제티딘의 제조
Figure pct00507
25℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(3-클로로벤질)아제티딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.35 mmol)와 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 상을 수성 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH ~9로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 3-(3-클로로벤질)아제티딘 (65 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 182.1 [M+H]+.
단계 5: 3-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아제티딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00508
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 트리포스겐 (53 mg, 0.18 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 (4 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (45 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (114 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(3-클로로벤질)아제티딘 (65 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (114 mg, 1.44 mmol)을 첨가하기 전에, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 샘플을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 분취용-HPLC (Boston C18, 10 μm, 21 mm x 250 mm 컬럼, 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 3-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아제티딘-1-카복스아미드 (23.1 mg, 0.069 mmol, 19%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 333.2 [M+H]+.
실시예 91. 3-(3,4- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)아제티딘-1-카복스아미드 (화합물 23)의 제조
Figure pct00509
단계 1: tert-부틸 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00510
0℃에서 테트라하이드로푸란 (7.19 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (411 mg, 3.16 mmol), tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.88 mmol) 및 트리페닐포스핀 (904 mg, 3.45 mmol)의 얼음으로 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (621 μL, 3.16 mmol)를 적가하였다. 반응을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물과 디에틸 에테르 (50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 디에틸 에테르 (20 mL x 2)로 추출하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 24 g, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트 (694 mg, 2.43 mmol, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (dt, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 11.6, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (dtd, J = 9.1, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.82 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 9.7, 6.4, 1.1 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J = 9.7, 4.1, 1.1 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 1.3 Hz, 9H); LCMS (ESI) m/z: 186.1 [M-Boc+H]+.
단계 2: 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00511
0℃에서 메탄올　(8.10 mL) 중　tert-부틸 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트　(0.695 g,　2.43 mmol)의 용액에　염화아세틸　(862 μL,　12.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켜 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드　(563 mg,　2.54 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이　다음 단계에서 사용하였다. 　1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 10.04 (s, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 1H), 6.63 (ddd,　J = 11.2, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 186.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아제티딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00512
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.14 mL) 중 트리포스겐 (63.5 mg, 0.2139 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.07 mL) 중 6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (56.3 mg, 0.4500 mmol) 및 트리에틸아민 (238 μL, 1.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (1.07 mL) 중 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드 (0.095 g, 0.429 mmol) 및 트리에틸아민 (238 μL, 1.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 실리카 겔, 12 g, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아제티딘-1-카복스아미드 (56.6 mg, 0.169 mmol, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 12.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.70 (dtd, J = 9.1, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337.2 [M+H]+.
실시예 92. 3-(3,5- 디플루오로페녹시 ) -N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)아제티딘-1-카복스아미드 (화합물 24)의 제조
Figure pct00513
단계 1: tert-부틸 3-(3,5-디플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00514
0℃에서 테트라하이드로푸란 (7.19 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (411 mg, 3.16 mmol), tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.88 mmol) 및 트리페닐포스핀 (904 mg, 3.45 mmol)의 얼음으로 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (621 μL, 3.16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물과 디에틸 에테르 (50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 디에틸 에테르 (20 mL x 2)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 24 g, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산, 20분에 걸쳐 구배)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(3,5-디플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트 (770 mg, 2.69 mmol, 94%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.47 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.16 (m, 2H), 4.83 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 9.7, 6.4, 1.1 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 9.7, 4.1, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 286.4 [M+H]+.
단계 2: 3-(3,5-디플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00515
0℃에서 메탄올 (8.1 mL) 중 tert-부틸 3-(3,5-디플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트 (0.695 g, 2.43 mmol)의 용액에 염화아세틸 (860 μL, 12.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시켜 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드 (563 mg, 2.54 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 10.04 (s, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 1H), 6.63 (ddd, J = 11.2, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 186.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아제티딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00516
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.25 mL) 중 트리포스겐 (66.9 mg, 0.226 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.12 mL) 중 6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (59.2 mg, 0.474 mmol) 및 트리에틸아민 (250 μL, 1.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (1.12 mL) 중 3-(3,5-디플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드 (0.100 g, 0.451 mmol) 및 트리에틸아민 (250 μL, 1.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 실리카 겔, 12 g, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄, 20분에 걸쳐 구배)로 정제하여 3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아제티딘-1-카복스아미드 (30.4 mg, 0.091 mmol, 23%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 5.05 (td, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337.2 [M+H]+.
실시예 93. 4-(3,5- 디플루오로페닐아미노 )- N -(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 11)의 제조
Figure pct00517
단계 1: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00518
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리포스겐 (549 mg, 1.85 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.595 mg, 3.7 mmol) 및 피리딘 (1.17 g, 14.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.7 mmol) 및 피리딘 (1.17 g, 14.8 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (280 mg, 1.12 mmol, 30%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 250.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00519
메틸 알코올 (15 mL) 중 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (120 mg, 0.48 mmol)의 용액에 3,5-디플루오로아닐린 (124 mg, 0.96 mmol) 및 아세트산 (14.4 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (90.4 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm 10 μM 컬럼: 아세토니트릴/0.01% 수성 FA)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (10.4 mg, 0.02 mmol, 6.0%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 6.37 - 6.07 (m, 5H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 20.6, 10.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+.
실시예 94. 4-((3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )아미노)- N- (1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 93)의 제조
Figure pct00520
단계 1: 4-((3-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00521
20℃에서 메탄올 (15 mL) 중 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (0.15 g, 0.6 mmol) 및 3-클로로-5-플루오로아닐린 (0.174 g, 1.2 mmol)의 용액에 아르곤 하에 아세트산 (1방울)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.113 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm, 10 μM 컬럼: 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-((3-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (0.026 g, 0.068 mmol, 11%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.26 (dd, J = 20.7, 9.9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380.1 [M+H]+.
실시예 95. N -(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-( 페닐아미노 )피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 91)의 제조
Figure pct00522
단계 1: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00523
-60℃에서 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (2.50 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (6.4 mL, 80.0 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 트리포스겐 (2.96 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 -10℃로 서서히 가온하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (2.70 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (6.4 mL, 80.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (3.15 g, 12.6 mmol, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+.
단계 2: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00524
20℃에서 메탄올 (10 mL) 중 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (200 mg, 0.8 mmol) 및 아닐린 (206 mg, 1.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 아세트산 (1방울)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (150 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm, 10 μM 컬럼: 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미드 (75.2 mg, 0.23 mmol, 29%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.99 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 20.8, 9.9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 328.2 [M+H]+.
실시예 96. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 92)의 제조
Figure pct00525
단계 1: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00526
-60℃에서 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (2.50 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (6.4 mL, 80.0 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 트리포스겐 (2.96 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 -10℃로 서서히 가온하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (2.70 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (6.4 mL, 80.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 메탄올 (50 mL)으로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (3.15 g, 12.6 mmol, 63%)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+.
단계 2: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00527
20℃에서 메탄올 (10 mL) 중 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (0.2 g, 0.8 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.258 g, 1.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 아세트산 (1방울)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.15 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm, 10 μM 컬럼: 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미드 (0.007 g, 0.019 mmol, 2%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 20.7, 11.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396.1 [M+H]+.
실시예 97. 4-(3,5- 디플루오로벤질아미노 )- N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 104)의 제조
Figure pct00528
단계 1: 4-(3,5-디플루오로벤질아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00529
수소화붕소 나트륨 아세테이트 (318 mg, 1.5 mmol)을 첨가하기 전에, 디클로로에탄 (9 mL) 및 아세트산 (0.1 mL) 중 4-아미노-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (251 mg, 1.0 mmol) 및 3,5-디플루오로벤즈알데하이드 (142 mg, 1.0 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (SunFire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μM 컬럼: Xbridge C18, 3.5 μm　 4.6 x 50 mM 컬럼: 2 mL/min로 1.5분에 걸쳐 5 내지 95%의 구배를 사용함 [아세토니트릴/0.01% 수성 포름산])로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤질아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (29.4 mg, 0.08 mmol, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 1.80 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.20 - 1.17 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 378.1 [M+H]+.
실시예 98. 4-((3,5- 디플루오로페닐 )아미노)- N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 94)의 제조
Figure pct00530
단계 1: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00531
-60℃에서 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (2.50 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (6.4 mL, 80.0 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 트리포스겐 (2.96 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 -10℃로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (2.70 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (6.4 mL, 80.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/ 메탄올 = 10/1)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (3.15 g, 12.6 mmol, 63%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+.
단계 2: 4-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00532
20℃에서 메탄올 (10 mL) 중 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-옥소피페리딘-1-카복스아미드 (100 mg, 0.4 mmol) 및 3,5-디플루오로아닐린 (103 mg, 0.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 아세트산 (1방울)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (75 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm, 10 μm 컬럼; 10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (20 mg, 0.06 mmol, 14%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.30 - 6.15 (m, 4H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.26 (dd, J = 20.5, 10.2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.1 [M+H]+.
실시예 99. N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-4-(2 ( 트리플루오로메틸 )벤질아미노)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 105)의 제조
Figure pct00533
단계 1: tert-부틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일카바모일)피페리딘-4-일카바메이트의 제조
Figure pct00534
디클로로메탄 (150 mL) 중 트리포스겐 (3.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -60℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (2.5 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (7.6 g, 96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디클로로메탄 (25 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (4.0 g, 20.0 mmol) 및 피리딘 (7.6 g, 96 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하기 전에, 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (500 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 50/1 내지 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일카바모일)피페리딘-4-일카바메이트 (4.6 g, 13.1 mmol, 66%)를 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 352.2 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00535
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일카바모일)피페리딘-4-일카바메이트 (1.2 g, 3.4 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 조악한 잔류물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 9로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 고체를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 20/1 내지 10/1)로 정제하여 4-아미노-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (0.67 g, 2.7 mmol, 78%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 7.74 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.14 - 1.11 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 252.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질아미노)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00536
디클로로에탄 (9 mL) 및 아세트산 (0.1 mL) 중 4-아미노-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (251 mg, 1.0 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (174 mg, 1.0 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소 나트륨 아세테이트 (318 mg, 1.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조악한 물질을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (SunFire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μM 컬럼: Xbridge C18 3.5 μm, 4.6 x 50 mm 컬럼; 2 mL/min로 1.5분에 걸쳐 5 내지 95%의 구배, 아세토니트릴/0.01% 수성 포름산)로 정제하여 N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질아미노)피페리딘-1-카복스아미드 (57.8 mg, 0.14 mmol, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.19 (m, 1H), 1.81 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.22 - 1.20 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 410.1 [M+H]+.
실시예 100. 4-(3- 클로로 -4,5- 디플루오로벤질 )-4- 플루오로 - N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 66)의 제조
Figure pct00537
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00538
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 5-브로모-1-클로로-2,3-디플루오로벤젠 (4.5 g, 19.9 mmol)의 용액에 아르곤 하에 n-부틸리튬 (2.5 M, 8.7 mL, 21.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 삼불화붕소 에테레이트 (47 중량%, 5.6 mL, 20.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (4.2 g, 19.9 mmol)의 용액을 적가하기 전에, 반응 용액을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH = 9로 염기성화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 80 g 실리카 겔, 20 내지 30%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert -부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (4 g, 11.08 mmol, 55%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 306.2 [M-56+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00539
-78℃에서 무수 디클로로메탄 (80 mL) 중 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (2.85 mL, 21.6 mmol)의 용액에 질소 하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (3.9 g, 10.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (Biotage, 80 g 실리카 겔, 10 내지 20%의 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (1.8 g, 4.96 mmol, 46%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 308.1 [M-56+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘의 제조
Figure pct00540
1,4-디옥산 용액 (4 M, 40 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (1.7 g, 4.68 mmol) 및 염산의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 (0.8 g, 3.04 mmol, 65%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 264.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00541
-60℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (0.18 g, 0.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (0.15 g, 1.2 mmol) 및 피리딘 (0.38 g, 4.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로피페리딘 (0.38 g, 1.44 mmol) 및 피리딘 (0.45 g, 5.78 mmol)의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄 (40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm, 10 μm 컬럼; 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (140 mg, 0.34 mmol, 28%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.63 (d, J = 9.6, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91-3.12 (m, 4H), 1.60-1.84 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+.
실시예 101. 4-(3- 플루오로벤질 )-4- 하이드록시 - N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 47)의 제조
Figure pct00542
단계 1: 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-올의 제조
Figure pct00543
1,4-디옥산 (20 mL, 4 M) 중 tert -부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 6.47 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 조악한 잔류물을 메탄올 (30 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 (2.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축시켜 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-올 (1.20 g, 5.74 mmol, 88%)을 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00544
-70℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 트리포스겐 (136 mg, 0.46 mmol)의 용액에 아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (144 mg, 1.15 mmol) 및 피리딘 (363 mg, 4.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로부터 20℃까지 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-올 (240 mg, 1.15 mmol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 분취용-HPLC (Boston C18, 21 x 250 mm, 10 μm 컬럼; 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (76 mg, 0.21 mmol, 18%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.33-1.47 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+.
실시예 102. 4-(3- 플루오로벤질 )-4- 메톡시 - N- (1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)피페리딘-1-카복스아미드 (화합물 48)의 제조
Figure pct00545
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00546
20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 2.26 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (271 mg, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열한 다음, 20℃로 냉각시키고, 요오도메탄 (964 mg, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 차가운 물 (100 mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (702 mg, 2.17 mmol, 96%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 224.3 [M-100+H]+. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시피페리딘의 제조
Figure pct00547
1,4-디옥산 (10 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (702 mg, 2.17 mmol) 및 염산의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 염수 (20 mL)에 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시피페리딘 (480 mg, 2.15 mmol, 99%)을 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 224.3 [M+H]+. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00548
-70℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 트리포스겐 (212 mg, 0.72 mmol)의 용액에 아르곤 하에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (24 mg, 1.79 mmol) 및 피리딘 (566 mg, 7.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃로부터 20℃까지 1시간 동안 가온하였다. 반응 용액을 -70℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-올 (480 mg, 2.15 mmol)의 용액을-70℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조악한 생성물을 아세토니트릴 (15 mL)로 희석하고, 차가운 물 (40 mL)에 부어넣고, 6 M 염산 수용액을 사용하여 pH 3 ~ 4로 산성화시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 4-(3-플루오로벤질)-4-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드를 백색 고체 (354 mg, 0.95 mmol, 53%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 14.8 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 3H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.60 (d, J = 13.6 Hz, 2H) 1.36-1.43 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
실시예 103. 본 발명의 화합물의 특성분석 데이터
하기 화합물은 상기 기재된 것들과 유사한 방법으로 합성되었다.
Figure pct00549
화합물 1
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83-1.84 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.19-1.27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.2 [M+H]+.
Figure pct00550
화합물 2
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.878-1.82 (m, 1H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.2 [M+H]+.
Figure pct00551
화합물 4
1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.10-0.93 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
Figure pct00552
화합물 7
1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.67-2.72(m, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.03-1.11 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
Figure pct00553
화합물 9
1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.74 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 3.0 Hz, J 2= 10.0 Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
Figure pct00554
화합물 10
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.10 - 1.08 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
Figure pct00555
화합물 13
1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00556
화합물 31
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.96 - 1.55 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+.
Figure pct00557
화합물 32
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.96 - 1.60 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00558
화합물 34
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346.1[M+H]+.
Figure pct00559
화합물 35
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 12.81 (s, 1H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.51-2.56 (m, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 0.98-1.15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.1[M+H]+.
Figure pct00560
화합물 39
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.31 (dd, J = 13.1, 5.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 42.3, 8.7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
Figure pct00561
화합물 43
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 - 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.71 - 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.52 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.19 - 0.99 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+.
Figure pct00562
화합물 46
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.32(br. s, 1H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 4H), 1.55-1.77 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 379.1 [M+H]+.
Figure pct00563
화합물 50
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.21-9.22 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 10.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.61-2.63 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.04-1.15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
Figure pct00564
화합물 51
1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00565
화합물 53
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 7.61 - 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.86 - 6.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.72 - 2.70 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.76 - 1.74 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.30 - 0.99 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00566
화합물 69
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00567
화합물 70
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49-4.85 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00568
화합물 71
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.25 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
Figure pct00569
화합물 80
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 20.0 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 3.76 -3.81 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.24-3.33 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365.0 [M+H]+.
Figure pct00570
화합물 84
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 3.60 - 3.58 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415.1 [M+H]+.
Figure pct00571
화합물 85
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.80 (m, 1H), 3.60 - 3.58 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H), 3.57( s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+.
Figure pct00572
화합물 106
1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 1.99 - 1.97 (m, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
Figure pct00573
화합물 107
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2= 20.0 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.0 [M+H]+.
Figure pct00574
화합물 108
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 4.70-4.74 (m, 1H), 3.82 -3.85 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.0[M+H]+.
Figure pct00575
화합물 109
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.58-2.60 (m, 2H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.2 [M+H]+.
Figure pct00576
화합물 126
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.76 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.39 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.1 [M+H]+.
Figure pct00577
화합물 127
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 19.6, 9.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 1H), 6.82 - 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 - 1.90 (m, 2H), 1.54 - 1.52 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
Figure pct00578
화합물 128
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.77 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.21 - 0.99 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.1 [M+H]+.
Figure pct00579
화합물 129
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.72 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.23 - 0.94 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.1 [M+H]+.
실시예 104: 스테아로일 - CoA 디세튜라제 ( SCD )는 본 발명의 화합물의 표적이다
재료 및 방법
균주 구성 및 OLE1을 SCD1 또는 SCD5로 대체
균주 GMYF는 문헌 (Suzuki 등 Nat. Methods 8(2):159-164, 2011)에 기재된 ABC16/Green 몬스터 균주로부터 작제되었다. 이 균주에서, HIS3-MX6 카세트를 사용하여 YAP1을 결실시키고 표준 방법을 사용하여 NAT-MX6 카세트를 사용하여 FLR1을 결실시켰다. 녹아웃 카세트는 플라스미드 주형으로부터 PCR-증폭되었고 (예를 들어, Bahler 등 Yeast 14(10):943-951, 1998; Longtine 등 Yeast 14(10):953-961, 1998 참조) 리튬 아세테이트-기반 형질전환을 사용하여 효모로 형질전환되었다 (Gietz 등 Methods Mol . Biol . 1205:1-12, 2014). yap1 :: his3 결실 균주는 100 μg/mL 노우르세오트리신을 함유하는 플레이트 상에서 히스티딘 및 flr1 ::NAT가 부재된 배지에서 선택되었다. 모든 균주는 진단 PCR에 의해 확인되었다. 균주 W303 pdr1 △ pdr3 △는 MATa 및 MATα W303a 단리물에서 별도로 kan-MX6 카세트를 사용하여 PDR1 및 PDR3을 결실시키고, 교배하고, 포자를 만들고, 테트라드 해부 및 비-모 이형 (non-parental ditype) 테트라드의 동정에 의해 이중 결실 반수체를 동정하여 W303-1A (ATCC (American Type Culture Collection) 208352)로부터 작제되었다. 균주 W-erg3은 NAT-MX6으로 SNQ2를, HIS3-MX6으로 YAP1을, 그리고 BleMX로 ERG3을 결실시킴으로써 W303 pdr1 △ pdr3 △로부터 유도되었다.
균주 ApoE-mga2 △는 G418 (GENETICIN®) 내성 카세트 (kanMX) (Piotrowski 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 112(12):E1490-1497, 2015)를 사용하여 MGA2가 결실된 균주에서 MGA2 ORF의 1000개 염기쌍 (bp) 업스트림 및 다운스트림을 증폭시키고, 생성된 결실 카세트를 BY4741 (ATCC 201388) 유전적 배경에서 ApoE4 균주로 형질전환시킴으로써 생성되었다. ApoE 균주는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 제WO 2016/040794호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
알파-시누클레인 발현 균주는 알파-시누클레인 작제물이 녹색 형광 단백질 (GFP) 태그가 부재라는 것을 제외하고는, 문헌 (Su 등 Dis . Model Mech . 3(3-4):194-208, 2010)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조되었다.
균주 ole1 △ (효모 ole1 결실 돌연변이체)는 Y4741에서 NAT-MX6으로 LE1을 결실시키고, ORF에 1000개 bp 업스트림 및 다운스트림에 인접하는 프라이머로 생성된 균주의 게놈 DNA로부터 결실 카세트를 증폭시키고, 생성된 결실 카세트를 W303 pdr1 △ pdr3 △로 형질전환하고, 0.01% TWEEN®-20 및 0.5 mM 올레산 및 팔미톨레산을 갖는 G418 (200 μg/mL) 및 노우르세오트리신 (100 μg/mL)을 함유하는 YPD 배지에 형질전환체를 플레이팅함으로써 작제되었다.
유일한 디세튜라제로서 SCD1 또는 SCD5를 발현하는 효모 균주를 생성하기 위해, 인간 SCD1 및 SCD5 유전자는 cDNA (SCD1의 경우 Harvard PlasmID 데이터베이스 클론 ID HsCD00340237 및 SCD5의 경우 HsCD00342695)로부터 효모 TDH3 프로모터와 CYC1 터미네이터 사이의 효모 플라스미드 pRS316 (ATCC 77145)으로 클로닝되었다. 효모 OLE1의 암호화 서열 또한 이 플라스미드로 클로닝되었다. 이어서, 이러한 클론을 ole1△ 균주로 형질전환하고, 2% 글루코스 (w/v)를 갖는 CSM-Ura 배지 (우라실 부재 CSM)에 플레이팅하고 독립적인 콜로니를 단리하고 증폭시켰다.
화합물 프로파일링 방법
모든 화합물 프로파일링 실험은 동일한 기본 프로토콜을 사용하여 수행되었다. 상이한 유전적 배경 (예를 들어, 유전자 결실) 또는 조건 (예를 들어, 올레산 및 팔미트산의 추가)은 아래 나타낸 바와 같이 대체되었다.
효모는 독성 질환 단백질의 발현을 조절하기 위해 2% (w/v) 탄소 공급원 (글루코스, 라피노스, 또는 갈락토스)이 보충된 완전 합성 배지 (CSM) 및 효모 질소 염기에서 표준 기술을 사용하여 배양되었다. 초기 스타터 배양물을 3 mL CSM-글루코스 배지에 접종하고 30℃ 진탕기 항온처리기 (225 rpm)에서 밤새 항온처리하였다. 이어서, 포화된 모닝 (morning) 배양물을 신선한 CSM-라피노스 배지에서 1:20으로 희석하고, 진탕하면서 30℃에서 ~0.4 내지 0.8의 OD600 (광학 밀도)까지 6시간 동안 성장시켰다.
화합물 스톡 (100% DMSO 중 10 mM)을 384개의 둥근 웰의 v-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 배열하고 표시된 희석 인자에 따라 희석하였다. 화합물 투여는 2개의 개별 단계로 수행하였다. 먼저, 15 μL의 CSM-갈락토오스 (독성 단백질의 발현 유도)를 MULTIDROP™ 콤비 시약 디스펜서를 사용하여 투명한 384 웰 분석 플레이트에 분주하였다. 이어서, 희석된 화합물 스톡 플레이트를 100 nL의 화합물을 전달하는 슬롯형 핀을 포함하는 384 핀 도구가 장착된 자동화 워크스테이션 (Perkin Elmer JANUS™)을 사용하여 검정 플레이트에 적용하였다. 이어서, 상기 기재된 배양물을 CSM-갈락토스에서 2x 농도 (알파-시누클레인 및 ApoE의 경우 0.03 및 0.08, 최종 OD600 0.015 및 0.04)로 희석하였다. 야생형 및 Ole1/SCD1/SCD5 플라스미드-함유 균주의 경우, 2x 세포 밀도는 0.02였다. 이어서, 모든 실험에서, 15 μL 배양물을 고정된 검정 플레이트에 분주하여 30 μL의 1x OD600 배양물 및 33.3 μM의 최고 약물 농도를 달성하였다.
효모 전달 후, 검정 플레이트를 24 내지 40시간 동안 30℃의 가습 조건 하에 항온처리하였다. ApoE4 구조 (rescue) 실험은 24시간에, aSyn 실험은 40시간에, Ole1은 24시간에, SCD1/SCD5는 40시간에 중단되었다. 효모의 성장은 마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer EnVision™)를 사용하여 각 웰의 OD600을 판독하여 모니터링하였다. 데이터는 다음과 같이 분석되었다. 모델 구조 실험의 경우, 원 데이터 (raw data)는 배경을 빼고 DMSO 대조군에 대한 배수-변화를 계산함으로써 처리되었다 [(EXP-0.035)/(DMSO-0.035) - 여기서, 0.035는 30 μL의 배지 단독을 함유하는 빈 웰에 의해 기여된 OD600이다]. 야생형 세포의 성장 억제를 위해, 원 데이터는 배경을 빼고 해당 균주에 대한 비처리된 조건의 퍼센트로 값을 변환함으로써 처리되었다 [(EXP-0.035)/(DMSO-0.035) x 100%].
화합물 공급처
화합물은 다음과 같이 공급되었다: 사이클로헥시미드 (Sigma Aldrich), A939572 (Abcam), CAY10566 (Abcam), MF-438 (Calbiochem), MK-8245 (Selleckchem), 올레산 (Sigma Aldrich), 팔미트산 (Acros organics), 미코페놀산 (Sigma Aldrich), 및 튜니카마이신 (Cayman Chemical).
약물 내성 돌연변이 선택
균주 GMYF 및 W-erg3을 CSM-글루코스에서 포화로 성장시키고, 원심분리하고, 포스페이트-완충 식염수 (PBS)에 재현탁시키고, 2% 갈락토스 (w/v), 2% (w/v) 한천, 및 10 μM 화합물 155를 갖는 CSM을 함유하는 고체 15 cm 페트리 접시에 107개 세포/플레이트의 밀도로 플레이팅하고, 30℃에서 항온처리하였다. 5 내지 7일 후에 내성 콜로니를 단리하고, 동일한 배지에서 재도말하고, 내성을 재확인하였다. 이어서, 검증된 균주의 배양물을 YeaStar™ 효모 게놈 DNA 키트 (Zymo Research)를 사용하여 게놈 DNA 단리를 위해 접종하였다.
Illumina NXTERA™ 라이브러리 준비 키트를 사용하여 서열분석을 위해 라이브러리를 준비하고 Illumina HiSeq™ 2500 1X50 bp (단일 말단 판독)를 통해 서열분석하였다. BWA (Burrows-Wheeler Aligner) (예를 들어, Li 등 Bioinformatics 25:1754-1760, 2009; Li 등 Bioinformatics 2010, Epub (PMID 20080505) 참조)를 사용하여 서열을 에스. 세레비지애 (S. cerevisiae) 참조 게놈 (S288CCR64-1-1,　SGD (Saccharomyces Genome Database))에 정렬하였다. BWA 출력 SAI 파일은 BWA를 사용하여 SAM 파일로 변환되었다. SAM 파일은 SAMtools 1.3.1을 사용하여 분류되었다 (Li 등 Bioinformatics 25:2079-2079, 2009). 변이체 (단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP), 삽입 결실)는 Freebayes (예를 들어, arXiv:1207.3907 참조)를 사용하여 동정되었다. 변이체 위치는 snpEFF를 사용하여 요약되었다 (Cingolani 등 Fly (Austin) 6(2):80-92, 2012).
정량적 지질 프로파일링
효모 균주 W303 pdr1Δ pdr3Δ의 밤새 배양물을 2% (w/v) 라피노스를 갖고 OD600가 0.25인 CSM 배지로 희석하고 4시간 동안 성장시킨 후 2% (w/v) 갈락토오스를 갖는 CSM 배지에서 0.2의 OD600에서 재현탁하고, 나타낸 농도에서 화합물 95 또는 DMSO를 첨가하였다. 세포를 원심분리, PBS에서 1회 세척 및 동결 펠릿 전에 나타낸 시점 동안 성장시켰다. 펠릿을 600 μL 메탄올, 300 μL 물, 400 μL 클로로포름에 재현탁함으로써 펠릿으로부터 지질을 추출한 다음, 유리 비드로 1분 동안 볼텍싱하여 세포를 용해시켰다. 이어서, 샘플을 10분 동안 10,000 x g에서 원심분리하고, 형성된 바닥층 (유기/지질)을 새 튜브로 옮기고 증발시켰다. 이어서, 샘플은 문헌 (Tafesse 등 PLoS Pathog . 11(10): e1005188, 2015)에 기재된 방법에 따라 Dionex UltiMate® 3000 초고성능 액체 크로마토그래피 시스템에 결합된 Thermo Scientific Q Exactive™ Orbitrap™ 을 사용하여 LC/MS/MS로 분석하였다.
실시예 105. 본 발명의 화합물에 의한 SDC1 및 SCD5의 억제
상기 기재된 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물에 대해 SCD1 및 SCD5의 억제를 시험하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2] 본 발명의 화합물에 의한 SCD1 및 SCD5의 억제
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582

Claims (323)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화합물 6, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 40, 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00583

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1 및 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서, X1 및 X2는 둘 다 N이 아니고;
    X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    여기서, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고;
    R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 6, 화합물 12, 또는 화합물 13의 구조를 갖지 않는, 화합물.
    화학식 II
    Figure pct00584

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  3. 청구항 2에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, R1은 H인, 화합물.
  5. 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  6. 청구항 2 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00585
    인, 화합물.
  7. 청구항 2 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  8. 청구항 2 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  9. 청구항 2 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00586
    또는
    Figure pct00587
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  11. 청구항 2 또는 3에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, m은 0인, 화합물.
  13. 청구항 11 또는 12에 있어서, L1은
    Figure pct00588
    인, 화합물.
  14. 청구항 11 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  15. 청구항 11 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  16. 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00589
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  18. 청구항 11에 있어서, m은 1인, 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, L1은
    Figure pct00590
    인, 화합물.
  20. 청구항 18 또는 19에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  21. 청구항 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, o는 1인, 화합물.
  22. 청구항 18 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00591
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  24. 청구항 18 또는 19에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, o는 1인, 화합물.
  26. 청구항 24 또는 25에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00592
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  28. 청구항 18에 있어서, L1은
    Figure pct00593
    인, 화합물.
  29. 청구항 18 내지 28에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  30. 청구항 28 내지 29에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  31. 청구항 28 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  32. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00594

    Figure pct00595
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  33. 청구항 18 또는 28에 있어서, L2는 NH 또는 O인, 화합물.
  34. 청구항 33에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  36. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00596
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  37. 청구항 18에 있어서, L1은
    Figure pct00597
    인, 화합물.
  38. 청구항 18 또는 37에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  39. 청구항 37 또는 38에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  40. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  41. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00598
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물
  42. 청구항 18에 있어서, L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴인, 화합물.
  43. 청구항 42에 있어서, L1은
    Figure pct00599
    인, 화합물.
  44. 청구항 42 또는 43에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  45. 청구항 42 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  46. 청구항 42 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  47. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00600
    또는
    Figure pct00601
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  48. 청구항 42 또는 43에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  49. 청구항 48에 있어서, o는 2인, 화합물.
  50. 청구항 48 또는 49에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  51. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00602
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  52. 청구항 42 있어서, L1은
    Figure pct00603
    인, 화합물.
  53. 청구항 42 또는 52에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  54. 청구항 52 또는 53에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  55. 청구항 52 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  56. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00604
    또는
    Figure pct00605
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  57. 청구항 42에 있어서, L1은
    Figure pct00606
    인, 화합물.
  58. 청구항 42 또는 57에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  59. 청구항 57 또는 58에 있어서, o는 2인, 화합물.
  60. 청구항 57 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  61. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00607
    또는
    Figure pct00608
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  62. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물을 화합물 40 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는, 화합물:
    화학식 III
    Figure pct00609

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고;
    R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-A의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물:
    화학식 III-A
    Figure pct00610

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  64. 청구항 63에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  65. 청구항 63 또는 64에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  66. 청구항 63 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00611
    인, 화합물.
  67. 청구항 63 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  68. 청구항 63 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, o는 1인, 화합물.
  69. 청구항 63 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  70. 청구항 63에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00612
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물
  71. 청구항 63 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  72. 청구항 71에 있어서, o는 2인, 화합물.
  73. 청구항 71 또는 72에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  74. 청구항 63에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00613
    또는
    Figure pct00614
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  75. 청구항 62에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-B의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
    화학식 III-B
    Figure pct00615

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  76. 청구항 75에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  77. 청구항 75 또는 76에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  78. 청구항 75 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00616
    인, 화합물.
  79. 청구항 75 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  80. 청구항 75 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  81. 청구항 75 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  82. 청구항 75에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00617
    또는
    Figure pct00618
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  83. 청구항 75 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  84. 청구항 83에 있어서, o는 2인, 화합물.
  85. 청구항 83 또는 84에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  86. 청구항 75에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00619

    Figure pct00620
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  87. 청구항 62에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-C의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
    화학식 III-C
    Figure pct00621

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고;
    R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
  88. 청구항 87에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  89. 청구항 87 또는 88에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  90. 청구항 87 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00622
    인, 화합물.
  91. 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, L2는 부재인, 화합물.
  92. 청구항 87 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  93. 청구항 87 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  94. 청구항 87에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00623
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  95. 청구항 62에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-D의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 40 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는, 화합물:
    화학식 III-D
    Figure pct00624

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고;
    R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
  96. 청구항 95에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  97. 청구항 95 또는 96에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  98. 청구항 95 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00625
    인, 화합물.
  99. 청구항 95 내지 98 중 어느 한 항에 있어서, X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하는, 화합물.
  100. 청구항 95 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  101. 청구항 95 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  102. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00626
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  103. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-D-1의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서, 상기 화합물은 화합물 40 또는 화합물 106의 구조를 갖지 않는, 화합물:
    화학식 III-D-1
    Figure pct00627

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  104. 청구항 103에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  105. 청구항 103 또는 104에 있어서, R1은 H인, 화합물.
  106. 청구항 103 내지 105 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00628
    인, 화합물.
  107. 청구항 103 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  108. 청구항 103 내지 107 중 어느 한 항에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  109. 청구항 103 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  110. 청구항 103 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  111. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00629
    또는
    Figure pct00630
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  112. 청구항 103 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  113. 청구항 112에 있어서, o는 1인, 화합물.
  114. 청구항 112 또는 113에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  115. 청구항 112 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  116. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00631
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  117. 청구항 103 또는 104에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  118. 청구항 117에 있어서, L1은
    Figure pct00632
    인, 화합물.
  119. 청구항 117 또는 118에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  120. 청구항 117 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  121. 청구항 117 내지 120 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  122. 청구항 117 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  123. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00633
    또는
    Figure pct00634
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  124. 청구항 117 또는 118에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  125. 청구항 124에 있어서, o는 1인, 화합물.
  126. 청구항 124 또는 125에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  127. 청구항 124 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  128. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00635
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  129. 청구항 117에 있어서, L1은
    Figure pct00636
    인, 화합물.
  130. 청구항 117 또는 129에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  131. 청구항 129 또는 130에 있어서, o는 1인, 화합물.
  132. 청구항 129 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  133. 청구항 129 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  134. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00637
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  135. 청구항 129 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, R4는 플루오로인, 화합물.
  136. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00638
    또는
    Figure pct00639
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  137. 청구항 129 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, R4는 OR6인, 화합물.
  138. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00640
    또는
    Figure pct00641
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  139. 청구항 129 또는 130에 있어서, o는 2인, 화합물.
  140. 청구항 139에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로 또는 시아노인, 화합물.
  141. 청구항 139 또는 140에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  142. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00642
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  143. 청구항 139 또는 140에 있어서, R4는 플루오로인, 화합물.
  144. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00643
    또는
    Figure pct00644
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  145. 청구항 129 또는 130에 있어서, o는 3인, 화합물.
  146. 청구항 145에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로 또는 시아노인, 화합물.
  147. 청구항 145 또는 146에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  148. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00645
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  149. 청구항 145 또는 146에 있어서, R4는 플루오로인, 화합물.
  150. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00646
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  151. 청구항 117 또는 129에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  152. 청구항 151에 있어서, o는 0인, 화합물.
  153. 청구항 151 또는 152에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  154. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00647
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  155. 청구항 151에 있어서, o는 1인, 화합물.
  156. 청구항 155에 있어서, R3은 할로, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 C1-6 퍼플루오로알킬인, 화합물.
  157. 청구항 155 또는 156에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  158. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00648
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  159. 청구항 151에 있어서, o는 2인, 화합물.
  160. 청구항 159에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, C1-6 퍼플루오로알킬, 또는 시아노인, 화합물.
  161. 청구항 159 또는 160에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  162. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00649

    Figure pct00650
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  163. 청구항 151에 있어서, o는 3인, 화합물.
  164. 청구항 163에 있어서, R3은 할로 또는 시아노인, 화합물.
  165. 청구항 163 또는 164에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  166. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00651
    또는
    Figure pct00652
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  167. 청구항 117 또는 129에 있어서, L2는 NR5인, 화합물.
  168. 청구항 167에 있어서, L2는 NH인, 화합물.
  169. 청구항 167 또는 168에 있어서, o는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  170. 청구항 167 내지 169 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬인, 화합물.
  171. 청구항 167 내지 170 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  172. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00653

    Figure pct00654
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  173. 청구항 167에 있어서, L2는
    Figure pct00655
    인, 화합물.
  174. 청구항 173에 있어서, o는 2인, 화합물.
  175. 청구항 173 또는 174에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  176. 청구항 173 내지 175 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  177. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00656
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  178. 청구항 117 또는 129에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬인, 화합물.
  179. 청구항 178에 있어서, L2는
    Figure pct00657
    인, 화합물.
  180. 청구항 178 또는 179에 있어서, o는 1인, 화합물.
  181. 청구항 178 내지 180 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  182. 청구항 178 내지 181 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  183. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00658
    또는
    Figure pct00659
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  184. 청구항 178에 있어서, L2는
    Figure pct00660
    인, 화합물.
  185. 청구항 184에 있어서, o는 1인, 화합물.
  186. 청구항 184 또는 185에 있어서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬인, 화합물.
  187. 청구항 184 내지 186 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  188. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00661
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  189. 청구항 178에 있어서, L2는
    Figure pct00662
    인, 화합물.
  190. 청구항 189에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  191. 청구항 189 또는 190에 있어서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬인, 화합물.
  192. 청구항 198 내지 191 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  193. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00663
    또는
    Figure pct00664
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  194. 청구항 178에 있어서, L2는
    Figure pct00665
    인, 화합물.
  195. 청구항 194에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  196. 청구항 194 또는 195에 있어서, R3은 할로 또는 C1-6 퍼플루오로알킬인, 화합물.
  197. 청구항 194 내지 196 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  198. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00666
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  199. 청구항 117에 있어서, L1은
    Figure pct00667
    인, 화합물.
  200. 청구항 117 또는 199에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  201. 청구항 200에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  202. 청구항 199 내지 201 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  203. 청구항 199 내지 202 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  204. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00668
    또는
    Figure pct00669
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  205. 청구항 117 또는 199에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  206. 청구항 205에 있어서, o는 2인, 화합물.
  207. 청구항 205 또는 206에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  208. 청구항 205 내지 207 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  209. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00670
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  210. 청구항 117에 있어서, L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴인, 화합물.
  211. 청구항 210에 있어서, L1은
    Figure pct00671
    인, 화합물.
  212. 청구항 210 또는 211에 있어서, L2는 NH인, 화합물.
  213. 청구항 210 내지 212 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  214. 청구항 210 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  215. 청구항 210 내지 214 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  216. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00672
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  217. 청구항 210 또는 211에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  218. 청구항 217에 있어서, o는 2인, 화합물.
  219. 청구항 217 또는 218에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  220. 청구항 217 내지 219 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  221. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00673
    또는
    Figure pct00674
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  222. 청구항 210 또는 211에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  223. 청구항 222에 있어서, o는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  224. 청구항 222 또는 223에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로 또는 시아노인, 화합물.
  225. 청구항 222 내지 224 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  226. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00675
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  227. 청구항 210에 있어서, L1은
    Figure pct00676
    인, 화합물.
  228. 청구항 210 또는 227에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  229. 청구항 227 또는 228에 있어서, o는 1 또는 2인, 화합물.
  230. 청구항 227 내지 229 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  231. 청구항 227 내지 230 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  232. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00677
    또는
    Figure pct00678
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  233. 청구항 210에 있어서, L1은
    Figure pct00679
    인, 화합물.
  234. 청구항 210 또는 233에 있어서, L2는 NH인, 화합물.
  235. 청구항 233 또는 234에 있어서, o는 2인, 화합물.
  236. 청구항 233 내지 235 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  237. 청구항 233 내지 236 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  238. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00680
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  239. 청구항 210 또는 233에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  240. 청구항 239에 있어서, o는 2인, 화합물.
  241. 청구항 239 또는 240에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  242. 청구항 239 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  243. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00681
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  244. 청구항 210에 있어서, L1은
    Figure pct00682
    인, 화합물.
  245. 청구항 210 또는 244에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  246. 청구항 244 또는 245에 있어서, o는 2인, 화합물.
  247. 청구항 244 내지 246 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  248. 청구항 244 내지 247 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  249. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00683
    또는
    Figure pct00684
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  250. 청구항 210에 있어서, L1은
    Figure pct00685
    인, 화합물.
  251. 청구항 210 또는 250에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  252. 청구항 250 또는 251에 있어서, o는 2인, 화합물.
  253. 청구항 250 내지 252 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  254. 청구항 250 내지 253 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  255. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00686
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  256. 청구항 103 또는 104에 있어서, R1은 에틸인, 화합물.
  257. 청구항 256에 있어서, L1은
    Figure pct00687
    인, 화합물.
  258. 청구항 256 또는 257에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  259. 청구항 256 내지 258 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  260. 청구항 256 내지 259 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  261. 청구항 256 내지 260 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  262. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00688
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  263. 청구항 103에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  264. 청구항 103 또는 263에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  265. 청구항 263 또는 264에 있어서, L1은
    Figure pct00689
    인, 화합물.
  266. 청구항 263 내지 265 중 어느 한 항에 있어서, L2는 O인, 화합물.
  267. 청구항 263 내지 266 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  268. 청구항 263 내지 267 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  269. 청구항 263 내지 268 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  270. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00690
    또는
    Figure pct00691
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  271. 청구항 263 내지 265 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  272. 청구항 271에 있어서, o는 2인, 화합물.
  273. 청구항 271 또는 272에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  274. 청구항 271 내지 273 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  275. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00692
    또는
    Figure pct00693
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  276. 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-D-2의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물:
    화학식 III-D-2
    Figure pct00694

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  277. 청구항 276에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  278. 청구항 276 또는 277에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  279. 청구항 276 내지 278 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00695
    인, 화합물.
  280. 청구항 276 내지 279 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  281. 청구항 276 내지 280 중 어느 한 항에 있어서, o는 1인, 화합물.
  282. 청구항 276 내지 281 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  283. 청구항 276에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00696
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  284. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물:
    화학식 IV
    Figure pct00697

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    X3은 CR4 또는 N이거나; X3과 C1 또는 C2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성하고;
    R4는 H, OR6, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 할로이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이거나; X3과 L2는 결합하여 임의로 치환된 알켄을 형성한다.
  285. 청구항 284에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV-A의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
    화학식 IV-A
    Figure pct00698

    상기 식에서,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R1, R2, 및 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5는 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  286. 청구항 284 또는 285에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  287. 청구항 284 내지 286 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  288. 청구항 284 내지 287 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00699
    인, 화합물.
  289. 청구항 284 내지 288 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  290. 청구항 284 내지 289 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  291. 청구항 284 내지 290 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  292. 청구항 284에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00700
    또는
    Figure pct00701
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  293. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 V의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
    화학식 V
    Figure pct00702

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    C1과 C2는 임의로 결합하여 결합을 형성하고;
    각각의 R1, R2, R5, 및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 할로, 시아노, C1-6 퍼플루오로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서, X1 및 X2는 둘 다 N이 아니고;
    L1은 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴 또는 -C(O)-X5-이고;
    X5은 NH, O, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    L2는 O, NR5, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬, 또는 부재이다.
  294. 청구항 293에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH인, 화합물.
  295. 청구항 293 또는 294에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  296. 청구항 293 내지 295 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  297. 청구항 293 내지 296 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  298. 청구항 293 내지 297 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  299. 청구항 293 내지 298 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00703
    인, 화합물.
  300. 청구항 293 내지 299 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  301. 청구항 293 내지 300 중 어느 한 항에 있어서, o는 1인, 화합물.
  302. 청구항 293 내지 301 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  303. 청구항 293에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00704
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  304. 청구항 1 내지 303 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  305. 신경학적 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경학적 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 청구항 1 내지 303 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 청구항 304의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  306. 단백질과 관련된 세포에서 독성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 청구항 1 내지 303 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  307. 청구항 306에 있어서, 상기 독성은 α-시누클레인-관련된 독성인, 방법.
  308. 청구항 307에 있어서, 상기 독성은 아포지단백질 E4 (ApoE4)-관련된 독성인, 방법.
  309. 청구항 306 내지 308 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 포유동물 신경 세포인, 방법.
  310. 스테아로일-CoA 디세튜라제 (SCD)-연관된 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 스테아로일-CoA 디세튜라제 (SCD)-연관된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 청구항 1 내지 303 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 청구항 304의 약제학적 조성물을 투여하는 단계 포함하는 방법.
  311. 원발성 뇌암 치료를 필요로 하는 대상체에서 원발성 뇌암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 청구항 1 내지 303 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 청구항 304의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  312. 청구항 311에 있어서, 상기 원발성 뇌암은 신경교종인, 방법.
  313. 청구항 312에 있어서, 상기 신경교종은 성상세포종인, 방법.
  314. 청구항 313에 있어서, 상기 성상세포종은 교모세포종인, 방법.
  315. 청구항 311 내지 314 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하나 이상의 화학요법제에 내성이 있는 것으로 결정되거나 예측되는, 방법.
  316. 청구항 311 내지 315 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하나 이상의 화학요법제에 반응하지 못한 것인, 방법.
  317. 청구항 315 또는 316에 있어서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드, 카르무스틴, 베바시주맙, 로무스틴, 에베롤리무스, 빈크리스틴, 또는 프로카르바진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  318. 청구항 317에 있어서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드인, 방법.
  319. 청구항 311 내지 318 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 하나 이상의 추가 치료 개입이 추가로 투여되는 것인. 방법.
  320. 청구항 319에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 개입은 수술, 방사선, 및/또는 하나 이상의 추가 화학요법제를 포함하는, 방법.
  321. 청구항 320에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 개입은 하나 이상의 화학요법제인, 방법.
  322. 청구항 321에 있어서, 하나 이상의 화학요법제는 테모졸로미드, 카르무스틴, 베바시주맙, 로무스틴, 에베롤리무스, 빈크리스틴, 또는 프로카르바진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  323. 청구항 322에 있어서, 하나 이상의 화학요법제는 테모졸로미드인, 방법.
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