KR20220004113A - 자가면역 질환을 치료하기 위한 항-cd19 항체의 용도 - Google Patents

Abstract

자가면역 질환을 치료하기 위해 항-CD19 항체를 사용하는 방법이 본원에서 개시된다. 특히 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료하기 위한, 인간화, 친화도-최적화, 비푸코실화 IgG1 카파 모노클로날 항체인 VIB551의 용도.

Description

자가면역 질환을 치료하기 위한 항-CD19 항체의 용도

시신경 척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)는 100,000명 당 0.5명 내지 4.4명의 유병률을 갖는, 중증, 자가면역, 염증성, 중추신경계 질환이다.¹ NMOSD는 시신경염, 횡단 척수염,¹ 그리고 덜 일반적으로는, 간뇌, 뇌간, 및 대뇌 반구 발병과 함께 나타난다. 발병으로부터의 불완전 회복이 전형적이며, 환자는 호흡 부전으로 인한 사망의 위험에 처한다.²

한 때는 다발성 경화증 변이형으로 고려되었던 NMOSD는 이제 별아교 손상, 말이집탈락, 및 상당한 뉴론 손상을 특징으로 하는, 별개의 질환으로 인식된다²; 대부분의 손상은 급성 발병 동안 일어난다.³ 별아교세포 수분 채널에 대해 고도로 특이적인 혈청 자가항체 아쿠아포린-4(aquaporin-4, AQP4)-면역글로불린 G(IgG)⁴가 환자의 60% 내지 80%에서 검출되며 병원성일 수 있다.^5-7 보체 또는 염증성 T-세포 반응의 존재 하에, AQP4-IgG는 질환-특이적 중추신경계 손상을 유도한다.⁵ 여러 계통의 증거들은 NMOSD가 주로 병리적 자가항체 생산, 친-염증성 사이토카인 분비, 및 B-세포 항원 제시로 초래되는 B-세포-매개 장애임을 제시한다.⁸

현재 NMOSD에 대해 승인된 치료법은 존재하지 않으며, 최근에 무작위화, 대조 시험이 개시되었을 뿐이다. 리툭시맙,⁹ 아자티오프린,⁹ 코르티코스테로이드,⁹ 및 미코페놀레이트 모페틸⁹을 포함하는 면역억제제 및 B-세포 고갈 약물이 발병을 방지하기 위해 실험적으로만 사용된다.

NMOSD의 발병을 지연하거나 방지하기 위해 효과적인, 증거-기반 치료에 대한 명확하고 충족되지 않한 필요성이 존재한다.¹²

VIB551은 B-세포 표면 항원 CD19에 결합하는 인간화, 친화도-최적화, 비푸코실화 IgG1 카파 모노클로날 항체이다. CD20-발현 T 림프구의 하위세트(B 림프구에 더하여)를 인식하고 고갈시키는 항-CD20 모노클로날 항체와 대조적으로,¹³ 항-CD19 항체는 B-세포 계통으로부터의 림프구만을 배타적으로 인식하고 고갈시킨다.

이제 N-MOmentum 임상 시험에서, VIB551이 NMOSD에서의 재발 및 장애의 방지를 위해 효과적인 B-세포 고갈 단독치료법임이 발견되었다. VIB551은 24개국의 99개 센터로부터 모집된, NMOSD를 갖는 환자의 세계적인 대표 집단에서, a) NMOSD 발병의 위험, b) 장애 악화의 위험, c) MRI 병소 활성 및 d) 질환-관련 입원의 감소에서 위약에 비해 더 우수한 것으로 나타났다.

본 기재는 NMOSD를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계, 및 NMOSD를 치료하는 단계를 포함한다. VIB551은 6개월마다 또는 26주마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여된다.

본 기재는 또한 NMOSD로 진단된 환자에서 활성 자기 공명 조영(MRI) 병소를 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계, 및 환자에서 MRI 병소를 감소시키는 단계를 포함한다. VIB551은 6개월마다 또는 26주마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여된다.

본 기재는 NMOSD 치료를 필요로 하는 AQP4-IgG⁺ 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 이 방법은 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계, 및 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 단계를 포함한다. VIB551은 6개월마다 또는 26주마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여된다.

본 기재는 NMOSD로 진단된 환자를 치료하는 추가적인 방법을 제공한다. 이 방법은 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계 및 NMOSD를 치료하는 단계를 포함한다. VIB551은 (i) 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키며, (ii) 환자에서 감염의 위험을 증가시키지 않는 용량으로 투여된다.

본 기재는 NMOSD로 진단된 환자에서 장애를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 이 방법은 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계 및 환자에서 장애를 감소시키는 단계를 포함한다. VIB551은 6개월마다 또는 26주마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여된다.

본 기재는 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 이 방법은 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계 및 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 단계를 포함한다. VIB551은 6개월마다 또는 26주마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여된다.

본 기재는 NMOSD로 진단된 환자에서의 NMOSD 진행을 모니터링하는 방법을 추가로 제공한다. 이 방법은 환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수를 결정하는 단계를 포함한다. 환자에서의 NMOSD는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우 진행 중인 것으로 확인된다. 환자에서의 NMOSD는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 크지 않은 경우 진행 중이 아닌 것으로 확인된다.

본 기재는 NMOSD로 진단된 환자에서 NMOSD를 치료하기 적합한 시험 제제를 확인하는 방법을 추가로 제공한다. MRI 병소의 첫 번째 갯수는 시험 제제로의 치료 최대 1개월 전에 환자에서 결정된다. MRI 병소의 두 번째 갯수는 시험 제제로의 치료 3개월 내지 24개월 후에 환자에서 결정된다. 시험 제제는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수 이하인 경우, NMOSD를 치료하기 적합한 것으로 확인된다. 시험 제제는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우, NMOSD를 치료하기 적합하지 않은 것으로 확인된다.

도 1. N-MOmentum 임상 시험에서 다중성 조정 전략의 순서도.
도 2. N-MOmentum 임상 시험에 대한 연구 설계 순서 다이어그램(AC, 판정 위원회; FU, 추적; i.v., 정맥내; max, 최대; min, 최소; NMO/NMOSD, 시신경 척수염/시신경 척수염 스펙트럼 장애; OLP, 공개-표지 기간; RCP, 무작위화 대조 기간; Q26, 26(주)마다; SFP, 안전성 추적 기간)
도 3. N-MOmentum에서 발병 평가 및 판정의 순서 다이어그램(일반). *MRI 보고/스캔은 기준에서 요구되는 경우에만 검토해야 함. †구제 치료법은 책임 연구자의 판단 시 언제든지 개시될 수 있다(AC, 판정 위원회; AE, 유해 사례; EDSS, 연장 장애 상태 척도; FSS, 기능적 시스템 스코어; MRI, 자기 공명 조영; OLP, 공개-표지 기간; RCP, 무작위화 대조 기간).
도 4. NMOSD 눈 증상에 관련된 발병 평가 및 판정의 순서 다이어그램(AE, 유해 사례; MRI, 자기 공명 조영; NMO/NMOSD, 시신경 척수염/시신경 척수염 스펙트럼 장애; RAPD, 상대적 구심신경 동공 결손; RCP, 무작위화 대조 기간).
도 5. 척추 증상에 관련된 NMO/NMOSD 발병 평가 및 판정의 순서 다이어그램(AE, 유해 사례; EDSS, 연장 장애 상태 척도; FSS, 기능적 시스템 스코어; MRI, 자기 공명 조영; NMO/NMOSD, 시신경 척수염/시신경 척수염 스펙트럼 장애; RCP, 무작위화, 대조 기간).
도 6. 뇌/뇌간 증상에 관련된 NMO/NMOSD 발병 평가 및 판정의 순서 다이어그램(AE, 유해 사례; EDSS, 연장 장애 상태 척도; FSS, 기능적 시스템 스코어; MRI, 자기 공명 조영; NMO/NMOSD, 시신경 척수염/시신경 척수염 스펙트럼 장애; RCP, 무작위화 대조 기간.
도 7. N-MOmentum 임상 시험 CONSORT 순서 다이어그램(*유효성 종결점은 참여자가 계획된 것 이외의 개입을 수여받았는지와 무관하게, 무작위화되고 임의의 시험 제품을 수여받고 이의 무작위화 처리군에 따라 분석된 참여자로 정의되는, 치료-의향(intent-to-treat) 집단에서 평가되었다. †안전성 종결점은 임의의 시험 제품을 수여받은 참여자로 정의되는, 치료받는-대로의(as-treated) 집단에서 평가되었다; 그러나, 모든 위약 용량을 수여받은 VIB551에 대해 무작위화된 참여자는 위약군에 포함되었다. 반대로, VIB551의 적어도 하나의 용량을 수여받은 위약에 무작위화된 참여자는 활성 처리군에 포함되었다. ‡기타에는 각각 금지된 약제로의 치료에 대한 필요, 부적격 참여자의 부정확한 무작위화 및 무작위화일에 발병의 발생으로 인한 투약 전 철회(VIB551 암(arm)), 및 환자 결정(위약 암)의 하나의 케이스가 포함된다. CONSORT, 시험 보고의 통합 표준; i.v., 정맥내; RCP, 무작위화 대조 기간).
도 8a 및 도 8b. 일차 종결점: NMOSD 발병을 판정하기까지의 시간. (a) 전체 치료-의향 집단에서 판정된 NMOSD 발병까지의 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 그래프. (b) AQP4-IgG 혈청양성 집단에서 판정된 NMOSD 발병까지의 시간의 카플란-마이어 그래프. 발병은 위약을 참조군으로, 그리고 치료 및 혈청형을 탐색 요인으로 하여, Cox 비례 위해 회귀를 사용하여 분석되었다(AQP4-IgG, 아쿠아포린-4-면역글로불린 G; CI, 신뢰도 구간; NMOSD, 시신경 척수염 스펙트럼 장애).
도 9a 및 도 9b. (a) AQP4-IgG-혈청양성 집단 및 (b) 전체 치료-의향 집단에서 28주에 걸쳐 CD20+ B 세포에 대한 VIB551 및 위약의 효과. 데이터는 평균 + 표준 편차로 나타낸다. 처리군 간 차이는 4주부터 유의미하였다, p<0.001. AQP4-IgG, 아쿠아포린-4 면역글로불린 G; +ve, 혈청양성.
도 10. VIB551 항체의 VH(SEQ ID NO:1) 및 VL(SEQ ID NO:2) 아미노산 서열.
도 11a 및 도 11b. 경시적으로, 무작위화 대조 기간에 걸쳐 기준선으로부터의 변화-배율로서 형질 세포-특이적 유전자 발현 특징부에 대한 중앙값(치료-의향 집단). 도 11a 선형 척도 상에 그래프화된 이네빌리주맙 및 위약-처리 대상체에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화-배율. 도 11b 로그 척도 상에 그래프화된 이네빌리주맙 및 위약-처리 대상체에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화-배율. 오차 막대는 각각의 처리군의 25% 및 75% 백분위를 나타낸다. ITT = 치료-의향.
도 12. 총 면역글로불린 수준, 무작위화-대조 기간에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화%(치료-의향 집단). Ig = 면역글로불린; Ineb = 이네빌리주맙/VIB551; PBO = 위약.
도 13. IgA 수준, 무작위화-대조 기간에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화%(치료-의향 집단). IgA = 면역글로불린 A; Ineb = 이네빌리주맙/VIB551; PBO = 위약.
도 14. IgE 수준, 무작위화-대조 기간에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화%(치료-의향 집단). IgE = 면역글로불린 E; Ineb = 이네빌리주맙/VIB551; PBO = 위약.
도 15. IgG 수준, 무작위화-대조 기간에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화%(치료-의향 집단). IgG = 면역글로불린 G; Ineb = 이네빌리주맙/VIB551; PBO = 위약.
도 16. IgM 수준, 무작위화-대조 기간에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화%(치료-의향 집단). IgM = 면역글로불린 M; Ineb = 이네빌리주맙/VIB551; PBO = 위약.
도 17. IgG 수준, 공개-표지 기간에서의 기준선으로부터의 중앙값 변화%(공개 표지 집단). IgG = 면역글로불린 G; Ineb = 이네빌리주맙/VIB551; PBO = 위약.

VIB551(MEDI551 또는 이네빌리주맙으로도 나타냄) 및 NMOSD를 치료하는 방법, NMOSD로 진단된 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법, NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 AQP4-IgG⁺ 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법, NMOSD로 진단된 환자에서의 NMOSD-관련 장애를 감소시키는 방법, 및 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 방법에서의 그 유용성이 본원에 기재된다.

VIB551이 NMOSD를 치료하기 위해 사용되는 경우, 환자의 Kurtzke 연장 장애 중증도 척도(EDSS)의 악화를 감소시킴으로써, 또는 환자에서 활성 자기 공명 조영(MRI) 병소의 갯수를 감소시킴으로써, 또는 환자의 변형 Rankin 스코어의 악화를 감소시킴으로써, 또는 NMOSD에 관련된 환자의 원내 입원 빈도를 감소시킴으로써, 또는 환자의 NMOSD-관련 발병 위험을 감소시킴으로써, 또는 환자의 NMOSD-관련 발병의 중증도를 감소시킴으로써, 또는 시신경염을 감소시킴으로써, 또는 환자의 통증을 감소시킴으로써, 또는 환자에서 NMOSD-관련 손상을 감소시킴으로써, 또는 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시킴으로써 NMOSD를 치료할 수 있다.

VIB551이 환자의 EDSS 스코어의 악화를 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하고, 환자가 기준선 EDSS 스코어 0을 갖는 경우, 환자의 EDSS 스코어는 2 포인트 미만만큼 악화되거나, 1 포인트 미만만큼 악화되거나, 0.5 포인트 미만만큼 악화될 수 있다. 기준선 스코어가 0인 환자에 대한 EDSS 스코어의 악화의 상기 감소는 적어도 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기에 걸칠 수 있다. VIB551이 환자의 EDSS 스코어의 악화를 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하고, 환자가 기준선 스코어 1 내지 5를 갖는 경우, 환자의 EDSS 스코어는 1 포인트 미만만큼 악화되거나, 0.5 포인트 미만만큼 악화될 수 있다. 기준선 EDSS 스코어가 1 내지 5인 환자에 대한 악화의 상기 감소는 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기에 걸친 악화의 감소일 수 있다. VIB551이 환자의 EDSS 스코어의 악화를 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하고, 환자가 기준선 EDSS 스코어 5.5 이상을 갖는 경우, 환자의 EDSS 스코어는 0.5 포인트 미만만큼 악화되거나 0.25 포인트 미만만큼 악화될 수 있다. 기준선 스코어가 5.5 이상인 환자에 대한 악화의 상기 감소는 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기에 걸친 EDSS 스코어의 악화의 감소일 수 있다.

VIB551이 활성 MRI 병소의 갯수를 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 치료는 확대 T2 MRI 병소의 갯수 감소일 수 있거나 새로운 MRI 병소의 갯수 감소일 수 있거나, 확대 T2 MRI 병소의 갯수 및 새로운 MRI 병소의 갯수 둘 다의 감소일 수 있다. 병소의 감소는 뇌 병소의 감소, 뇌간 병소의 감소, 척추 병소의 감소, 시신경 병소의 감소, 또는 뇌, 뇌간, 척추, 및 시신경 중 임의의 2개 이상의 조합의 병소의 감소일 수 있다. 새로운 MRI 병소는 임상적으로 증상성이 아닐 수 있다.

VIB551이 환자의 변형 Rankin 스코어의 악화를 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 악화의 감소는 환자의 변형 Rankin 스코어가 적어도 6개월, 또는 적어도 9개월, 또는 적어도 1년, 또는 적어도 2년, 또는 적어도 3년, 또는 적어도 4년, 또는 적어도 5년, 또는 적어도 7.5년, 또는 적어도 10년의 시기에 걸쳐 2 포인트 미만만큼 또는 1 포인트 미만만큼 악화되도록 하는 것일 수 있다.

VIB551이 NMOSD-관련 발병의 위험을 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 환자의 발병 위험은 60% 내지 85%만큼 감소될 수 있거나, 60% 내지 75%만큼 감소될 수 있거나, 70% 내지 80%만큼 감소될 수 있다. 환자의 발병 위험은 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79% 또는 적어도 80%만큼 감소될 수 있다. 환자의 발병 위험은 70%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% 또는 80%만큼 감소될 수 있다.

VIB551이 NMOSD-관련 발병 위험을 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, NMOSD-관련 발병의 위험 감소 결과로서, 치료받은 환자가 NMOSD-관련 발병을 갖지 않을 확률은 VIB551 치료 후 적어도 6개월에 걸쳐 70% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 12개월에 걸쳐 70% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 18개월에 걸쳐 70% 초과일 수 있다. NMOSD-관련 발병의 위험 감소 결과로서, 치료받은 환자가 NMOSD-관련 발병을 갖지 않을 확률은 VIB551 치료 후 적어도 6개월에 걸쳐 75% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 12개월에 걸쳐 75% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 18개월에 걸쳐 75% 초과일 수 있다. 또한, NMOSD-관련 발병의 위험 감소 결과로서, 치료받은 환자가 NMOSD-관련 발병을 갖지 않을 확률은 VIB551 치료 후 적어도 6개월에 걸쳐 80% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 12개월에 걸쳐 80% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 18개월에 걸쳐 80% 초과일 수 있다. 또한, NMOSD-관련 발병의 위험 감소 결과로서, 치료받은 환자가 NMOSD-관련 발병을 갖지 않을 확률은 VIB551 치료 후 적어도 6개월에 걸쳐 85% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 12개월에 걸쳐 85% 초과, 또는 VIB551 치료 후 적어도 18개월에 걸쳐 85% 초과일 수 있다.

또한, VIB551이 NMOSD-관련 발병 위험을 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 위험 감소 결과로서, 치료받은 환자의 연간 NMOSD-관련 발병 위험은 0.18 내지 0.08로 감소될 수 있거나, 0.15 내지 0.08로 감소될 수 있거나, 0.14, 또는 0.13, 또는 0.12, 또는 0.11, 또는 0.10, 또는 0.09, 또는 0.08, 또는 0.07로 감소될 수 있다. NMOSD에 대해 치료 중인 환자가 AQP4-IgG 혈청양성인 경우, 환자의 연간 NMOSD-관련 발병 위험은 0.15 내지 0.11로 감소될 수 있거나 0.14 내지 0.12로 감소될 수 있거나, 0.14, 0.13, 0.12, 또는 0.11로 감소될 수 있다. NMOSD에 대해 치료 중인 환자가 AQP4-IgG 혈청음성인 경우, 환자의 연간 NMOSD-관련 발병 위험은 0.09 내지 0.07로 감소될 수 있거나, 0.09, 0.08, 또는 0.07로 감소될 수 있다.

NMOSD 환자의 치료에서와 같이 그 위험이 감소될 수 있는, NMOSD-관련 발병은 새로운 NMOSD 증상의 출현 또는 기존 NMOSD 증상의 악화를 특징으로 하는 발병일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상은 눈 증상일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상이 눈 증상인 경우, 이는 눈 통증, 새로운 시신경 병소, 확대 시신경 병소, 흐린 시력, 시력 손상, 또는 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 5 캐릭터 이상의 하락일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상은 척추 증상일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상이 척추 증상인 경우, 이는 심부 또는 뿌리 통증, 팔다리 지각착오, 쇠약, 조임근 기능이상, 레미떼 징후, 새로운 척추 병소, 또는 확대 척추 병소일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상은 뇌 또는 뇌간 증상일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상이 뇌 또는 뇌간 증상인 경우, 이는 오심, 이중 시야, 안구운동 마비, 현기증, 난치 구토, 난치 딸꾹질, 조음장애, 연하곤란, 쇠약, 뇌병증, 시상하부 기능이상, 새로운 뇌 또는 뇌간 병소, 또는 확대 뇌 또는 뇌간 병소일 수 있다. 새로운 또는 악화 증상은 눈, 척추, 또는 뇌/뇌간 증상 중 임의의 2개 이상의 조합일 수 있다. 이는 이들 증상 중 임의의 2개, 3개, 또는 4개의 조합일 수 있다.

VIB551이 시신경염을 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 환자는 눈 통증 감소, 시력 손상 감소, 시야 손상 감소, 색각 손상 감소, 또는 눈의 운동과 함께 빛의 섬광 또는 명멸 감소를 경험할 수 있다. 시신경염의 감소는 개선된 시력, 및/또는 눈 통증의 경감을 초래할 수 있다.

VIB551이 환자의 NMOSD-관련 발병의 중증도를 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 환자가 겪는 임의의 NMOSD-관련 발병의 중증도는 중증으로 등급분류된 것과 배치되어 경도 또는 중등도로 등급분류될 수 있다. 경도 발병은 일시적인 발병일 수 있고, 최소 치료 또는 치료적 개입만을 필요로 하는 발병일 수 있고, 및/또는 일상 생활의 일반 활동을 방해하지 않을 수 있는 발병이다. 중등도 발병은 특이적인 추가 치료 개입으로 완화될 수 있는 발병일 수 있다. 임의의 중등도 발병은 일상 생활의 일반 활동을 방해하고/하거나 불편을 유도하지만, 환자에 유의미하거나 영구적인 유해의 위험을 부여하지 않는 것일 수 있다. 환자의 NMOSD-관련 발병의 중증도 감소는 대규모로 등급분류되는 환자가 겪는 발병의 감소일 수 있다. 이러한 대규모 발병은 집중적인 치료적 개입을 필요로 하거나, 일상 생활의 일반 활동을 방해하거나, 환자의 임상 상태에 유의미하게 영향을 미치는 발병일 수 있다. 이러한 대규모 발병은 원내 입원을 필요로 할 수 있다.

VIB551이 환자의 통증을 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, 감소는 환자의 눈, 다리, 팔, 등 상부, 및/또는 등 하부에서의 통증 감소에 의해 결정될 수 있다. 통증의 감소는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개, 임의의 4개, 또는 모든 5개의 이들 영역에서일 수 있다. 통증의 감소는 통증 수치 평가 척도(PRS)에 의해 측정될 수 있다. 통증의 감소는 1 내지 10의 척도에 걸쳐 기준선 PRS 수준에 대비하여 모니터링될 수 있다. 통증의 감소는 척도 상에서 적어도 1, 척도 상에서 적어도 2, 척도 상에서 적어도 3, 척도 상에서 적어도 4, 또는 척도 상에서 적어도 5의 통증 감소일 수 있다. 통증의 감소는 척도 상에서 1 내지 5의 통증 감소, 또는 척도 상에서 1 내지 3의 통증 감소, 또는 척도 상에서 1 내지 2의 통증 감소일 수 있다.

VIB551이 NMOSD-관련 손상을 감소시킴으로써 환자의 NMOSD를 치료하는 경우, NMOSD-관련 손상은 환자에서 임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소의 발생일 수 있다. NMOSD-관련 손상이 임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소의 발생인 경우, 이는 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않은 환자에서 또는 NMOSD-관련 발병 증상을 경험한 환자에서 일어날 수 있다.

임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소가 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않은 환자에서 일어나는 경우, VIB551은 환자의 임의의 하나 이상의 도메인, 예로, 뇌/뇌간, 시신경 또는 척추에서, 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생, 또는 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생, 또는 발생 가능성 감소는 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생 방지일 수 있다. NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않았고, 그 NMOSD-관련 손상이 VIB551에 의해 감소되는 환자는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 21개월 또는 적어도 24개월 동안 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않은 환자일 수 있다. NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않은 환자에 대한 VIB551의 투여는 VIB551로의 환자 치료의 지속기간 동안 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생, 또는 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않은 환자에 대한 VIB551의 투여는 VIB551의 첫 번째 투약의 투여 후 1개월 이내, 2개월 이내, 또는 3개월 내에 시작되는 새로운 MRI 병소의 발생, 또는 발생 가능성 감소를 초래할 수 있고, VIB551의 첫 번째 투약의 투여 후 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 적어도 48개월, 적어도 54개월 또는 적어도 60개월 동안 계속될 수 있다.

임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소가 NMOSD-관련 발병을 경험한 환자에서 발생하는 경우, VIB551은 환자가 NMOSD-관련 발병 증상을 경험한 도메인 이외의 도메인에서 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생, 또는 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 환자가 척추에서 NMOSD-관련 발병 증상을 경험한 경우, VIB551은 시신경 또는 뇌/뇌간 또는 둘 다에서 새로운 MRI 병소의 발생, 또는 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. VIB551이 NMOSD-관련 발병과 연관된 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생을 감소시키거나 그 가능성을 감소시키는 경우, 이는 환자에서 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소의 발생을 완전히 감소시킬, 즉 방지할 수 있다. 또한, VIB551은 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하는 환자에서 새로운 임상적으로 무증상성인 MRI 병소를 감소시키거나, 그 가능성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 또한 환자가 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하는 도메인에서 새로운 MRI 병소의 발생을 감소시키거나, 그 가능성을 감소시킬 수 있다.

VIB551은 또한 NMOSD로 진단된 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다. VIB551이 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법에서 사용되는 경우, VIB551은 환자에서 새로운 및 확대 병소의 누적 총합을 감소시킬 수 있다. VIB551이 NMOSD로 진단된 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법에서 사용되는 경우, VIB551은 환자에서 새로운 가돌리늄[Gd]-증강 병소, 새로운 T2 병소 및 확대 T2 병소의 누적 총합을 감소시킬 수 있다. VIB551이 NMOSD로 진단된 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법에서 사용되는 경우, VIB551은 환자에서 새로운 T2 병소의 갯수 및 환자에서 확대 T2 병소의 갯수를 감소시킬 수 있다. VIB551이 NMOSD로 진단된 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법에서 사용되는 경우, VIB551은 환자에서 새로운 T2 병소의 갯수 또는 환자에서 확대 T2 병소의 갯수를 감소시킬 수 있다. 환자에서 활성 MRI 병소 감소는 누적된 뇌/뇌간, 척추, 및 시신경에서의 병소일 수 있거나, 뇌/뇌간, 척추, 또는 시신경 중 1개 또는 2개에서의 병소일 수 있다. 환자에서 활성 MRI 병소 감소는 임상적으로 증상성이거나 임상적으로 무증상성인 MRI 병소일 수 있다. MRI 병소가 임상적으로 무증상성인 경우, 이들은 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하지 않은 환자에서 일어나는 새로운 MRI 병소일 수 있다. MRI 병소가 임상적으로 무증상성인 경우, 이들은 NMOSD-관련 발병과 연관된 환자에서 일어나지만, 환자가 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하는 도메인과 동일한 도메인에 있지 않은 새로운 MRI 병소일 수 있다.

VIB551은 또한 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 AQP4-IgG⁺ 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다. VIB551이 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 AQP4-IgG⁺ 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법에서 사용되는 경우, VIB551은 75% 내지 100%만큼, 또는 75% 내지 90%만큼, 또는 75% 내지 85%만큼, 또는 80% 내지 100%만큼, 또는 85% 내지 100%만큼, 또는 90% 내지 95%만큼, 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95 또는 100%만큼 AQP4-IgG 역가를 감소시킬 수 있다. VIB551은 VIB551 용량의 투여 후 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월 또는 적어도 12개월의 지속 시기 동안 AQP4-IgG 역가를 감소시킬 수 있다.

VIB551은 또한 NMOSD로 진단된 환자에서의 NMOSD-관련 장애를 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다. 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 감소는 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 악화 감소일 수 있거나 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 절감일 수 있다. NMOSD-관련 장애는 신경학적 장애이거나 신경학적 장애의 발현일 수 있다. NMOSD-관련 장애는 눈 통증, 색각 손상, 전체 시력 손상, 흐린 시력, 이중 시야, 전체 쇠약 또는 마비, 팔 또는 다리에서의 쇠약 또는 마비, 뿌리 통증, 제어 불가능한 딸꾹질, 제어 불가능한 오심 또는 구토, 방광 또는 대장 제어의 손상, 마비, 및/또는 피로 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.

NMOSD-관련 장애의 감소는 EDSS를 사용하여 결정될 수 있거나, 변형 Rankin 척도(mRS)를 사용하여 결정될 수 있거나, EDSS 및 mRS를 사용하여 결정될 수 있다. NMOSD-관련 장애의 감소는 VIB551의 용량의 투여 또는 VIB551의 첫 번째 용량의 투여 6개월 내지 12개월 내, 6개월 내지 8개월 내, 또는 6개월 내지 7개월 내에 검출 가능할 수 있다.

NMOSD-관련 장애가 EDSS를 사용하여 결정되는 경우, NMOSD-관련 장애의 감소는 환자의 EDSS 스코어의 악화 감소 또는 환자의 EDSS 스코어의 저하일 수 있다.

NMOSD-관련 장애의 감소가 환자의 EDSS 스코어의 악화 감소이고, 환자가 기준선 EDSS 스코어 0을 갖는 경우, 악화의 감소는, 환자의 EDSS 스코어가 악화되는 경우, 일정 시기에 걸쳐 0.5의 스코어로, 또는 1 이하의 스코어로, 또는 1.5 이하의 스코어로, 또는 2 이하의 스코어로 악화되도록 하는 것일 수 있다. 기준선 스코어가 0인 환자가 0.5의 스코어로, 1 이하의 스코어로, 1.5 이하의 스코어로, 또는 2 이하의 스코어로 악화되는 시기는 적어도 6개월, 9개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기일 수 있다. NMOSD-관련 장애의 감소가 환자의 EDSS 스코어의 악화 감소이고, 환자가 기준선 EDSS 스코어 1 내지 5를 갖는 경우, 악화의 감소는 일정 시기에 걸쳐 0.5 포인트만큼, 또는 1 포인트 이하만큼 환자의 EDSS 스코어의 악화일 수 있다. 기준선 EDSS 스코어가 1 내지 5인 환자가 0.5 포인트만큼, 또는 1 포인트 이하만큼 악화되는 시기는 적어도 6개월, 9개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기일 수 있다. NMOSD-관련 장애의 감소가 환자의 EDSS 스코어의 악화 감소이고, 환자가 기준선 EDSS 스코어 5.5 이상을 갖는 경우, 악화의 감소는 0.5 포인트 이하만큼의 환자의 EDSS 스코어의 악화일 수 있다. 기준선 스코어가 5.5인 환자가 0.5 포인트 이하만큼 악화되는 시기는 적어도 6개월, 9개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기일 수 있다. 환자의 기준선 EDSS 스코어는 첫 번째 VIB551 용량 투여 대략 1개월, 2주, 1주, 3일, 2일, 또는 1일 내에 결정될 수 있다. 환자의 기준선 EDSS 스코어는 첫 번째 VIB551 용량 투여와 일치하여 결정될 수 있거나 첫 번째 VIB551 용량의 투여 1일 내, 2일 내, 3일 내, 1주 내, 2주 내, 또는 1개월 내에 결정될 수 있다.

NMOSD-관련 장애의 감소가 환자의 EDSS 스코어의 저하인 경우, 환자의 EDSS 스코어는 적어도 0.5 포인트, 또는 적어도 1 포인트, 또는 적어도 1.5 포인트, 또는 적어도 2 포인트만큼 감소할 수 있다. 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 또는 적어도 2 포인트만큼의 환자의 EDSS 스코어의 저하 또는 감소는 대략 2주, 대략 1개월, 대략 2개월, 대략 3개월, 대략 4개월, 대략 5개월, 대략 6개월, 대략 9개월, 대략 12개월, 또는 대략 18개월의 시기에 걸쳐 일어날 수 있다. 환자의 EDSS 스코어가 저하되거나, 환자의 EDSS 스코어가 감소하는 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 1개월, 2주, 1주, 3일, 2일, 또는 1일 내에 시작될 수 있거나; 첫 번째 VIB551 용량 투여와 일치할 수 있거나; 첫 번째 VIB551 용량의 투여 1일 내에, 2일 내에, 3일 내에, 1주 내에, 2주 내에, 또는 1개월 내에 시작될 수 있다. 환자의 EDSS 스코어가 저하되거나 감소하는 시기는 NMOSD 발병 시 시작될 수 있거나, NMOSD 발병 시로부터 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 내에 시작될 수 있다.

NMOSD-관련 장애가 mRS를 사용하여 결정되는 경우, NMOSD-관련 장애의 감소는 환자의 mRS 스코어의 악화 감소 또는 환자의 mRS 스코어의 저하일 수 있다.

NMOSD-관련 장애의 감소가 환자의 mRS 스코어의 악화 감소인 경우, mRS 스코어의 악화 감소는 일정 시기에 걸쳐 0.5 포인트 이하만큼 또는 1 포인트 이하만큼, 또는 1.5 포인트 이하만큼, 또는 2 포인트 이하만큼 환자의 기준선 mRS 스코어의 악화일 수 있다. 환자의 기준선 mRS 스코어가 0.5 포인트 이하, 1 포인트 이하, 1.5 포인트 이하, 또는 2 포인트 이하만큼 악화되는 시기는 적어도 6개월, 9개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7.5년, 또는 10년의 시기일 수 있다. 그로부터 악화 감소가 결정되는 환자의 기준선 mRS 스코어는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 전의 대략 1개월, 대략 2주, 대략 1주, 대략 3일, 대략 2일, 또는 대략 1일째의 환자의 mRS 스코어일 수 있다. 환자의 기준선 mRS 스코어는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 시 환자의 mRS 스코어일 수 있거나 첫 번째 VIB551 용량의 투여 1일 내, 2일 내, 3일 내, 1주 내, 2주 내, 또는 1개월 내의 환자의 mRS 스코어일 수 있다.

NMOSD-관련 장애의 감소가 환자의 mRS 스코어의 저하인 경우, 환자의 mRS 스코어는 적어도 0.5 포인트, 또는 적어도 1 포인트, 또는 적어도 1.5, 또는 적어도 2 포인트만큼 저하되거나 감소할 수 있다. 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 또는 적어도 2 포인트만큼의 환자의 mRS 스코어의 저하 또는 감소는 대략 2주, 대략 1개월, 대략 2개월, 대략 3개월, 대략 4개월, 대략 5개월, 대략 6개월, 대략 9개월, 대략 12개월, 또는 대략 18개월의 시기에 걸쳐 일어나는 저하 또는 감소일 수 있다. 환자의 mRS 스코어가 저하되는 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 1개월, 2주, 1주, 3일, 2일, 또는 1일 내에 시작될 수 있거나; 첫 번째 VIB551 용량의 투여와 일치할 수 있거나; 첫 번째 VIB551 용량의 투여 1일 내, 2일 내, 3일 내, 1주 내, 2주 내, 또는 1개월 내에 일어날 수 있다. 환자의 mRS 스코어가 저하되는 시기는 NMOSD 발병 시 시작될 수 있거나, NMOSD 발병 시로부터 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 내에 시작될 수 있다.

VIB551은 또한 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다. 환자에서의 NMOSD-관련 발병의 감소는 두 번째 시기 대비 첫 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병의 횟수 감소일 수 있다. 첫 번째 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 후 일어날 수 있고 두 번째 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 전에 일어날 수 있다. 첫 번째 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 직후 시작될 수 있고 두 번째 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 직전에 완료될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 시기는 동일한 시간 길이일 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 및 두 번째 시기는 둘 다 적어도 6개월, 또는 6개월, 또는 적어도 12개월, 또는 12개월, 또는 적어도 18개월, 또는 18개월, 또는 적어도 24개월, 또는 24개월, 또는 적어도 30개월, 또는 30개월, 또는 적어도 36개월, 또는 36개월, 또는 적어도 42개월, 또는 42개월, 또는 적어도 48개월, 또는 48개월, 또는 적어도 54개월 또는 54개월, 또는 적어도 60개월 또는 60개월일 수 있다.

두 번째 시기 대비 첫 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병의 횟수 감소는 환자가 두 번째 시기 대비 첫 번째 시기에 적어도 1회 더 적은 발병, 또는 1회 더 적은 발병, 또는 적어도 2회 더 적은 발병, 또는 2회 더 적은 발병, 또는 적어도 3회 더 적은 발병, 또는 3회 더 적은 발병, 또는 적어도 4회 더 적은 발병, 또는 4회 더 적은 발병, 또는 적어도 5회 더 적은 발병, 또는 5회 더 적은 발병을 겪도록 하는 것일 수 있다. 첫 번째 및/또는 두 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병은 시신경염 발병, 척수염 발병, 또는 뇌간 발병인 NMOSD-관련 발병일 수 있다. 환자가 첫 번째 시기에 NMOSD-관련 발병을 겪는 경우, NMOSD-관련 발병은 두 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병(들)과 동일한 도메인, 예로, 시신경, 척추 또는 뇌/뇌간에 있을 수 있거나 있지 않을 수 있다.

그 횟수가 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서 감소될 수 있는 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병은 새로운 NMOSD 증상의 출현, 기존 NMOSD 증상의 악화, 또는 증상성일 수 있거나 증상성이 아닐 수 있는 새로운 MRI 병소의 출현을 특징으로 하는 NMOSD-관련 발병일 수 있다.

NMOSD-관련 발병이 새로운 증상 또는 기존 증상의 악화를 특징으로 하는 발병인 경우, 새로운 또는 악화 증상은 눈 증상일 수 있다. 새로운 또는 악화 증상이 눈 증상인 경우, 이는 눈 통증, 새로운 시신경 병소, 확대 시신경 병소, 흐린 시력, 시력 손상, 또는 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 5 캐릭터 이상의 하락일 수 있다. 새로운 눈 증상 또는 기존 눈 증상의 악화를 특징으로 하는, NMOSD-관련 발병은 하기 기준: 전에 영향받은 눈에서 측정되는 가장 최근 임상 방문으로부터의 고-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 15-캐릭터 초과의 하락 및 다른 안과학적 설명의 부재, 전에 영향받은 눈에서 측정되는 가장 최근 임상 방문으로부터의 CF에서 NLP로의 2 단계 이상‡ 감소 및 다른 안과학적 설명의 부재, 어느 한 눈에서만 측정되는(단눈) 가장 최근 임상 방문으로부터의 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 7 캐릭터 이상의 감소 및 영향받은 눈에서의 새로운 RAPD, 어느 한 눈에서만 측정되는(단눈) 가장 최근 임상 방문으로부터의 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 7 캐릭터 이상의 감소 및 다른 눈에서의 이전에 보고된 RAPD의 손상, 어느 한 눈에서만 측정되는(단눈) 가장 최근 임상 방문으로부터의 고-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 5 캐릭터 이상의 감소 및 영향받은 눈에서의 새로운 RAPD, 어느 한 눈에서만 측정되는(단눈) 가장 최근 임상 방문으로부터의 고-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 5 캐릭터 이상의 감소 및 다른 눈에서의 이전에 보고된 RAPD의 손상, 전에 영향받은 눈에서 측정되는 가장 최근 임상 방문으로부터의 CF에서 NLP로의 1 단계 이상§의 감소 및 영향받은 눈에서의 새로운 RAPD, 전에 영향받은 눈에서 측정되는 가장 최근 임상 방문으로부터의 CF에서 NLP로의 1 단계 이상§의 감소 및 다른 눈에서의 이전에 보고된 RAPD의 손상, 어느 한 눈에서만 측정되는(단눈) 최근 임상 방문으로부터의 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 7 캐릭터 이상의 감소 및 대응하는 시신경에서의 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소, 어느 한 눈에서만 측정되는(단눈) 최근 임상 방문으로부터의 고-대비 Landolt C 파단 고리 차트에서의 5 캐릭터 이상의 감소 및 대응하는 시신경에서의 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소, 전에 영향받은 눈에서 측정되는 가장 최근 임상 방문으로부터의 CF에서 NLP로의 1 단계 이상§의 감소 및 대응하는 시신경에서의 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소 중 임의의 하나 이상을 추가로/대안적으로 충족할 수 있다.

NMOSD-관련 발병이 새로운 증상 또는 기존 증상의 악화를 특징으로 하는 발병인 경우, 새로운 또는 악화 증상은 척추 증상일 수 있다. 새로운 또는 악화 증상이 척추 증상인 경우, 이는 심부 또는 뿌리 통증, 팔다리 지각착오, 쇠약, 조임근 기능이상, 레미떼 징후, 새로운 척추 병소, 또는 확대 척추 병소일 수 있다. 새로운 척추 증상 또는 기존 척추 증상의 악화를 특징으로 하는 NMOSD-관련 발병은 하기 기준: 가장 최근 임상 방문 대비 적어도 하나의 관련(피라미드, 방광/대장, 감각) FSS의 2 포인트 이상의 악화, 이전 EDSS 스코어가 5.5 이상인 경우 가장 최근 임상 방문 대비 EDSS 스코어의 1 포인트 이상의 악화, 가장 최근 임상 방문 스코어가 1 이상인 경우 가장 최근 임상 방문 대비 적어도 2개의 관련(피라미드, 방광/대장, 감각) FSS의 1 포인트 이상의 악화 및 척추에 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소, 이전 EDSS 스코어가 5.5 이상인 경우 가장 최근 방문 대비 EDSS 스코어의 0.5 포인트 이상의 악화 및 척추에 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소 중 임의의 하나 이상을 추가로/대안적으로 충족할 수 있다..

NMOSD-관련 발병이 새로운 증상 또는 기존 증상의 악화를 특징으로 하는 발병인 경우, 새로운 또는 악화 증상은 뇌 또는 뇌간 증상일 수 있다. 새로운 또는 기존 증상이 뇌 또는 뇌간 증상인 경우, 이는 오심, 이중 시야, 안구운동 마비, 현기증, 난치 구토, 난치 딸꾹질, 조음장애, 연하곤란, 쇠약, 뇌병증, 시상하부 기능이상, 새로운 뇌 또는 뇌간 병소, 또는 확대 뇌 또는 뇌간 병소일 수 있다. 새로운 뇌/뇌간 증상 또는 기존 뇌/뇌간 증상의 악화를 특징으로 하는 NMOSD-관련 발병은 하기 기준: 48시간 초과 지속되는 단독(최근 임상 방문에 존재하지 않은) 난치 오심, 구토, 및/또는 딸꾹질 및 뇌간에서의 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소, 가장 최근 임상 방문 대비 적어도 하나의 관련(뇌간, 소뇌) FSS의 2 포인트 이상의 악화 및 뇌간에서의 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소, 또는 가장 최근 임상 방문 대비 적어도 하나의 관련(대뇌, 감각, 피라미드) FSS(최근 방문 시 3 이상의 스코어를 가짐)의 2 포인트 이상의 악화 및 임상 제시와 일치하는 뇌에서의 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소 중 임의의 하나 이상을 추가로/대안적으로 충족할 수 있다.

NMOSD-관련 발병은 눈, 척추, 또는 뇌/뇌간 중 어느 하나 또는 2개 이상의 새로운 및/또는 악화 증상의 임의의 조합을 특징으로 하는 발병일 수 있다. NMOSD-관련 발병은 눈, 척추, 또는 뇌/뇌간 중 임의의 하나 이상에 있어서 확인된 증상 또는 다른 기준 중 2개, 3개, 또는 4개의 임의의 조합을 특징으로 하는 발병일 수 있다.

또한, NMOSD-관련 발병은 환자에서의 새로운 MRI 병소의 출현을 특징으로 하는 발병일 수 있다. 새로운 MRI 병소는 증상성일 수 있지만, 반드시 그러한 것은 아니다.

NMOSD를 치료하는 방법, NMOSD 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법, AQP4-IgG⁺ NMOSD 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법, NMOSD로 진단된 환자에서 장애를 감소시키는 방법, 및 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 방법에서 투여되는 VIB551은 대략 6개월마다의 간격일 수 있고 정맥내일 수 있다. 대략 6개월마다는 6개월마다, 180일마다, 170일 내지 190일마다, 175일 내지 185일마다, 175일 내지 190일마다, 또는 170일 내지 185일마다의 투여일 수 있다. 대략 6개월마다는 26주마다, 25주마다, 27주마다, 25주 내지 27주마다, 25주 내지 26주마다, 또는 26주 내지 27주마다의 투여일 수 있다. 방법에서 대략 6개월 마다 VIB551을 투여하기 전에, 최초의 VIB551 용량이 NMOSD 환자에 투여될 수 있다. 최초의 VIB551 용량은 대략 6개월마다 VIB551을 투약하기 대략 2주 전에 투여될 수 있다. 대략 6개월마다 VIB551을 투약하기 대략 2주 전의 최초의 VIB551 용량의 투여는 대략 6개월마다 VIB551을 투약하기 12일, 13일, 14일, 15일, 또는 16일 전의 최초의 VIB551 용량의 투여일 수 있다. 최초의 VIB551 용량은 경구 코르티코스테로이드와 공동-투여될 수 있거나 공동-투여되지 않을 수 있다.

NMOSD를 치료하는 방법, NMOSD 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법, AQP4-IgG⁺ NMOSD 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법, 및 NMOSD로 진단된 환자에서 장애를 감소시키는 방법에서 투여되는 VIB551 용량은 대략 300 ㎎의 용량일 수 있다. 대략 300 ㎎은 250 ㎎ 내지 350 ㎎의 용량일 수 있거나, 275 ㎎ 내지 325 ㎎의 용량일 수 있거나, 290 ㎎ 내지 310 ㎎의 용량일 수 있거나, 205 ㎎ 내지 305 ㎎의 용량일 수 있거나, 300 ㎎의 용량일 수 있다.

NMOSD를 치료하는 방법, NMOSD 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법, AQP4-IgG⁺ NMOSD 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법, 및 NMOSD로 진단된 환자에서 장애를 감소시키는 방법에서 투여되는 VIB551은 도 10에 나타낸 바와 같은 VH 아미노산 서열 및 VL 아미노산 서열을 가질 수 있다. 방법에서 투여되는 VIB551은 도 10에 나타낸 바와 같은 VH 아미노산 서열 및 VL 아미노산 서열을, 그러나 VIB551 아미노산 서열의 기능을 변경하지 않는 아미노잔 잔기에서의 하나 이상의 변화를 가질 수 있다. 아미노산 변화 갯수는 1 아미노산 잔기 변화, 2 아미노산 잔기 변화, 3 아미노산 잔기 변화, 4 아미노산 잔기 변화, 또는 5 아미노산 잔기 변화일 수 있다. 방법에서 투여되는 VIB551은 도 10에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열의 CDR 아미노산 서열을 가질 수 있지만, 도 10에 나타낸 VH 및 VL 서열의 프레임워크 영역에 1개 이상의 변경을 가질 수 있다.

NMOSD를 치료하는 방법, NMOSD 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법, AQP4-IgG⁺ NMOSD 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법, 및 NMOSD로 진단된 환자에서 장애를 감소시키는 방법에서 투여되는 VIB551은 20 mM 히스티딘/히스티딘 하이드로클로라이드, 70 mM NaCl, 106 mM(4%[w/v]) 트레할로스 탈수화물, 및 0.01%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하는, 10 ㎎/㎖ 농도의 VIB551의 명목 10 ㎖ 용액이 충전된 10 ㎖ 바이알에 패키징될 수 있다.

VIB551이 NMOSD를 치료하는 방법, NMOSD 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법 및 NMOSD로 진단된 환자에서의 NMOSD-관련 장애를 감소시키는 방법에서 투여되는 NMOSD 환자는 AQP4-IgG 혈청양성일 수 있거나 아닐 수 있다. NMOSD 환자는 VIB551 투여 전에 AQP4-IgG에 대해 스크리닝될 수 있다.

VIB551은 또한 VIB551이 (i) 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키며, (ii) 환자에서 감염의 위험을 증가시키지 않는 용량으로 투여되는, NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키는 용량은 또한 말초혈 CD20^- 형질모세포 및 형질 세포를 고갈시킬 수 있다. 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키는 용량은 또한 NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 형질 세포 유전자 특징부를 감소시킬 수 있거나, NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 형질 세포 유전자 특징부를 제거할 수 있다. 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키는 용량은 6개월 초과 동안 순환 CD20+ B 세포를 고갈시킬 수 있다. 이는 적어도 9개월 또는 적어도 1년 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시킬 수 있다.

치료하는 방법에서 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키는 VIB551의 용량은 또한 NMOSD 환자에서 감염 위험을 증가시키지 않는다. 감염 위험은 VIB551 투여 전의 환자의 감염 위험에 대비하여 NMOSD 환자에서 증가되지 않을 수 있다. 감염 위험은 VIB551로 치료받지 않은 NMOSD 환자에 대비하여 NMOSD 환자에서 증가되지 않을 수 있다. 감염 위험은 전형적 폐렴, 베타 용혈성 스트렙토코커스 감염, 기관지염, 결막염, 바이러스성 결막염, 진균성 피부 감염, 바이러스성 위장염, 위장 감염, 잇몸염, 방광염, 헤르페스 조스터, 인플루엔자, 후두염, 바이러스성 수막염, 근육 농양, 구강 헤르페스, 외이도염, 치주염, 폐렴, 비염, 망막염, 신우방광염, 망막염, 굴염, 요로 감염, 완선, 패혈성 쇼크, 또는 상기도 감염에 의한 또는 이를 초래하는 감염 위험일 수 있다.

NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에서 사용될 수 있는 VIB551의 용량으로서, 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키며, 환자에서 감염의 위험을 증가시키지 않는 VIB551 용량은, 대략 300 ㎎의 용량일 수 있다. 대략 300 ㎎은 250 ㎎ 내지 350 ㎎의 용량일 수 있거나, 275 ㎎ 내지 325 ㎎의 용량일 수 있거나, 290 ㎎ 내지 310 ㎎의 용량일 수 있거나, 205 ㎎ 내지 305 ㎎의 용량일 수 있거나, 300 ㎎의 용량일 수 있다.

NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에서 사용될 수 있는 VIB551의 용량으로서, 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키며, 환자에서 감염의 위험을 증가시키지 않는 VIB551 용량은, 대략 6개월마다, 또는 7개월마다, 또는 8개월마다, 또는 9개월마다, 또는 10개월마다, 또는 11개월마다의 간격으로, 또는 년 1회 정맥내로 투여되는 용량일 수 있다.

VIB551을 제공하는 본 발명의 기재 및 예로, NMOSD를 치료하거나 활성 MRI 병소를 감소시키거나 AP4-IgG 역가를 감소시키거나 환자의 NMOSD-관련 장애를 감소시킴으로써, NMOSD로 진단된 환자의 치료에 관련된 방법에서의 그 유용성에 부가하여, 본 기재는 또한 NMOSD 진행을 모니터링하는 방법 및 시험 제제를 환자에서 NMOSD를 치료하기 적합한 것으로 확인하는 방법을 제공한다.

NMOSD 진행을 모니터링하는 방법에서, NMOSD는 NMOSD로 진단된 환자에서 모니터링된다. NMOSD 진행의 모니터링은 환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수를 결정함으로써 수행될 수 있다. 환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수는 6개월 내지 24개월, 또는 6개월 내지 18개월, 또는 6개월 내지 12개월, 또는 12개월 내지 24개월, 또는 18개월 내지 24개월 떨어진 시간 간격으로 결정될 수 있다. 환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수는 대략 6개월, 대략 9개월, 대략 12개월, 대략 15개월, 대략 18개월, 대략 24개월, 대략 30개월 또는 대략 36개월 떨어진 시간 간격으로 결정될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 MRI 병소에는 임상적으로 무증상성인 MRI 병소가 포함될 수 있다.

MRI 병소의 첫 번째 갯수는 치료의 첫 번째 투약 전에 결정될 수 있거나 결정되지 않을 수 있다. MRI 병소의 첫 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약 전에 결정되는 경우, MRI 병소의 첫 번째 갯수는 치료의 첫 번째 투약의 대략 1개월, 3주, 2주, 1주, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 전에 결정될 수 있다. 이어서 MRI 병소의 두 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약의 6개월 내지 24개월, 또는 6개월 내지 18개월, 또는 6개월 내지 12개월, 또는 12개월 내지 24개월, 또는 18개월 내지 24개월 후에 결정될 수 있다. MRI 병소의 두 번째 갯수는 치료의 첫 번째 투약의 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 30개월 또는 36개월 후에 결정될 수 있다.

MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수를 결정하면, 환자는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우 진행 중인 것으로 확인될 수 있다. 대안적으로, 환자는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 크지 않은 경우 진행 중이 아닌 것으로 확인될 수 있다.

MRI 병소의 첫 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약 전에 결정되었고, MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우, 환자는 치료에 대한 비-반응자로 추가 확인될 수 있다. 대안적으로, MRI 병소의 첫 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약 전에 결정되었고, MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 크지 않은 경우, 환자는 치료에 대한 반응자로 확인될 수 있다.

그 NMOSD 진행이 모니터링되는 환자는 NMOSD 발병의 임상 증상을 경험할 수 있거나 경험하지 않을 수 있다, 즉 MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수 결정 간의 시간 간격을 통해, 임상적으로 무증상성일 수 있다. 환자가 시간 간격을 통해 임상적으로 무증상성이고, MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우, 환자는 발병의 임상 증상의 부재 하에 진행 중인 것으로 확인될 수 있다. 또한, 환자가 임상적으로 무증상성인 경우라도, MRI 병소의 두 번째 갯수가 환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우에는, 환자가 NMSOD 발병을 가졌던 것으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 환자가 첫 번째 MRI 병소보다 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상의 두 번째 MRI 병소를 가지는 것으로 결정되거나, 5개 이상을 가지는 것으로 결정되는 경우, 환자는 진행 중인 것으로 및/또는 적어도 1회의 NMOSD 발병을 가졌던 것으로 확인될 수 있다.

환자가 진행 중인 것으로 및/또는 적어도 1회의 NMOSD 발병을 가졌던 것으로 확인되는 경우, 즉 첫 번째 MRI 병소보다 많은 두 번째 MRI 병소를 가지는 경우, 환자는 치료받을 수 있다. 환자가 치료받는 경우, 치료제가 환자에 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 스테로이드, 에쿨리주맙, 사트랄리주맙, 또는 VIB551일 수 있다. 치료제가 VIB551인 경우, VIB551은 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 환자에 투여되거나 본원에 기재되는 임의의 다른 VIB551 용량/투약 일정에 따라 투여될 수 있다. 환자가 진행 중인 것으로 및/또는 적어도 1회의 NMOSD 발병을 가졌던 것으로 확인되고 환자가 치료에 대한 비반응자로 추가 확인되는 경우, 환자는 치료를 중단할 수 있고 두 번째 치료의 최초 용량이 투여될 수 있거나 첫 번째 치료와 조합된 두 번째 치료의 최초 용량이 투여될 수 있다.

NMOSD로 진단된 환자에서 NMOSD를 치료하기 적합한 시험 제제를 확인하는 방법에서, MRI 병소의 첫 번째 갯수 및 두 번째 갯수가 환자에서 결정된다. MRI 병소의 첫 번째 갯수는 시험 제제로 환자를 치료하기 전에 결정된다. MRI 병소의 첫 번째 갯수는 시험 제제로 환자를 치료하기 최대 1개월 전에 결정될 수 있다. MRI 병소의 첫 번째 갯수는 시험 제제로 환자를 치료하기 최대 3주, 최대 2주, 최대 1주, 최대 6일, 최대 5일, 최대 4일, 최대 3일, 최대 2일 또는 최대 1일 전에 결정될 수 있다. 시험 제제로의 치료 후, MRI 병소의 두 번째 갯수가 결정된다. 환자에서의 MRI 병소의 두 번째 갯수는 시험 제제로의 치료 3개월 내지 24개월 후에 결정될 수 있다. 환자에서의 MRI 병소의 두 번째 갯수는 시험 제제로의 치료 6개월 내지 24개월, 또는 9개월 내지 24개월, 또는 12개월 내지 24개월, 또는 15개월 내지 24개월, 또는 18개월 내지 24개월, 또는 21개월 내지 24개월, 또는 3개월 내지 21개월, 또는 3개월 내지 18개월, 또는 3개월 내지 15개월, 또는 3개월 내지 12개월, 또는 3개월 내지 9개월, 또는 3개월 내지 6개월 후에 결정될 수 있다. 환자에서의 MRI 병소의 두 번째 갯수는 시험 제제로의 치료 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 21개월, 또는 24개월 후에 결정될 수 있다.

시험 제제는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수 이하인 경우 NMOSD를 치료하기 적합한 것으로 확인될 수 있다. 시험 제제는 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우 NMOSD를 치료하기 적합한 것으로 확인되지 않을 수 있다. 첫 번째 및/또는 두 번째 MRI 병소에는 임상적으로 무증상성인 MRI 병소가 포함될 수 있다.

당업자는 일상적 실험만을 사용하여, 본원에 기재되는 특정 구현예에 대한 여러 균등부를 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등부는 첨부되는 청구범위에 의해 포괄되는 것이다.

본 명세서에서 언급되는 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참조로 포함됨을 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에서 명세서 내에 참조로 포함된다.

실시예

실시예 1 - 임상 시험 설계의 요소에 대한 논리

개요. NMOSD 임상 시험, N-MOmentum을 공개-표지 연장 기간을 갖는 무작위화, 위약-대조, 이중-맹검, 197-일, 2/3상 연구로 설계하여, 24개국에서 99개 현장으로부터 모집된, NMOSD를 갖는 환자에서, 항-CD19, B-세포 고갈 항체인 VIB551(VIB551 또는 MedI551로도 나타냄)의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 참여자를 1일 및 15일에 투여되는, 정맥내 VIB551 300 ㎎ 또는 위약 각각에 대해, 음성 자동 응답 시스템/웹 자동 응답 시스템을 사용하여 무작위화(3:1)하였다. 유효성 종결점을 치료-의향 집단에서, 및 안전성 종결점을 치료받는-대로의 집단에서 평가하였다. 일차 종결점은 첫 번째 판정된 발병까지의 시간이었으며; 이차 종결점에는 장애 악화, 자기 공명 조영(MRI) 병소 활성, 및 입원이 포함되었다.

암 선택. 시신경 척수염 스펙트럼 장애의 치료를 위해 현재 승인된 약제가 존재하지 않으므로 위약-비교인자 치료 암을 선택하였다. 위약 암의 사용은 VIB551의 명확하고 강력한 평가를 허용하여, 다른 치료의 혼동 효과를 배제하였고, 유효성을 검출하기 위한 최고 민감성 및 강건성을 제공하였고, 본 연구의 임상적으로 의미있는 결과의 전달을 도왔다.

무작위화. 본 연구에서 사용된 3:1 무작위화 비는 위약 암에서 요구되는 사례수 또는 환자수를 최소로 허용 가능한 수준으로 유지하면서 VIB551에 대해 농축된 안전성 데이터베이스를 구축하기 위한 효과적이고 효율적인 접근이었다. 상기 무작위화 비는 또한 소정 정도까지, 위약 암으로의 환자 등록에 관한 연구자 및 환자의 윤리적 우려를 해결하였다. 위약을 수여받은 환자의 수를 제한하는 것에 부가하여, 연구는 최대 197일 또는 발병 개시까지의 시간 중 더 빠른 때까지 위약 노출의 실제 지속기간을 제한하도록 설계되었으며, 그 후 모든 환자는 공개-표지 기간에 들어가고 VIB551을 수여받는 옵션을 가졌다.

무작위화 전에, 환자를 AQP4-IgG 혈청상태(스크리닝 시 결정됨) 및 지역(일본 대 비-일본)에 기반하여 계층화하였다. 각각의 계층 내에서, 환자를 처리군 및 맹검 시험 제품 키트 번호의 할당에 대해 순열 블록 무작위화 방식을 갖는 음성 자동 응답 시스템/웹 자동 응답 시스템(IVRS/IWRS)을 사용하여 3:1 비로 무작위화하였다. 연구자는 환자가 적격성 기준을 충족함을 IVRS/IWRS에 통지하고 IVRS/IWRS는 환자에 대해 마스킹된 시험 제품 키트 번호의 할당을 제공했을 때 환자가 연구로 무작위화된 것으로 간주하였다.

맹검처리. 이는 이중-맹검 연구였다. VIB551 및 위약은 동일하게 표지하였고 외관 상 구별이 불가능하였다; 둘 다 투명 내지 유백색, 무색 내지 노란색 액체로 공급되었으며, 입자가 없거나 실질적으로 없었다. VIB551 및 위약 용량은 용량 제조, 취급, 및 주입 동안 구별이 불가능하였다.

환자/법적 대리인도 또는 환자의 치료 또는 임상 평가에 연루된 임의의 연구자 또는 후원사 직원도 수여받는 치료를 알지 못했다. 환자에 대한 치료 배정이 알려진 경우, 후원사에 즉시 통지하였다.

이전에 위약에 대해 무작위화된 환자에 VIB551 600 ㎎ i.v.의 로딩 용량을 정확히 투여하기 위해, 또는 이전에 VIB551에 대해 무작위화된 환자가 추가 치료 용량을 수여받지 않음을 확실히 하기 위해 공개-표지 기간 상 15일째에 VIB551 또는 위약의 맹검처리된 용량의 투여가 필요하였다. 상기 맹검처리 기전을 IVRS를 통해 구현하여 무작위화 치료의 상세사항이 현장에 드러나지 않도록 확실히 하였다.

VIB551은 CD19+ B 세포를 고갈시키는 것으로 알려져 있다; 따라서, B 세포를 계수하기 위한 유세포 측정 결과는 잠재적으로 맹검처리되지 않는다. 이들 데이터는 나머지 연구에 걸쳐 무작위화 후 연구 현장에서 이용 가능해지지 않았다.

VIB551을 수여받는 비-종양 환자 집단에서 초기 상 개발로부터의 데이터는 투여가 개별 환자에서 총 면역글로불린의 잠재적인 불특정 경도 감소와 연관될 수 있음을 제시하였다. 이들 데이터는 감소가 잠재적으로 맹검처리되지 않았을 수 있으므로, 나머지 연구에 걸쳐 무작위화 후 연구 현장에서 이용 가능해지지 않았다.

VIB551은 AQP4-IgG의 역가를 감소시킨다고 가정된다. 중앙 실험실로부터의 AQP4-IgG 역가는 연구의 모든 시점에서 연구 현장에서 이용 가능해지지 않았다.

VIB551은 형질 세포 유전자 특징부를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 결과가 잠재적으로 맹검처리되지 않았을 수 있으므로 형질 세포 유전자 특징부 검정 샘플은 연구의 비맹검처리 전에 시험하지 않았다.

VIB551은 또한 파상풍 백신 역가를 감소시킬 수 있다; 따라서, 백신 역가 검정 결과는 연구의 모든 시점에서 현장에서 이용 가능해지지 않았다.

연구로부터의 임의의 잠재적으로 마스킹되지 않은 데이터는 데이터베이스가 잠기고 연구가 무작위화 대조 기간의 완료 후 비맹검처리되었을 때까지 후원사에서 이용 가능해지지 않았다.

맹검처리되지 않은 중간 분석이 연구 설계에 포함되었다. 데이터 모니터링 위원회에서 무익을 결정하기 위해 중간 분석을 수행하였다; 후원사 및 현장은 중간 분석 후 치료 할당에 대해 맹검처리된 채 유지되었다.

내장된 안전성 기전. 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 잠재적 중증도 및 이의 쇠약하게 만드는 성질로 인해, 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 징후 및 증상의 주의깊은 모니터링 및 조기 평가; 일정이 수립된 연구 방문 및 연구 평가; 연구 현장 직원에 의한 연구 환자의 2주마다의 추적 전화 통화; '모면 조항'(즉, 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 확인 후 구제 치료법에 대한 즉각적 접근); 및 독립적 데이터 모니터링 위원회에 의한 모니터링을 통해 본 환자 집단에서의 안정성을 보장하도록 연구를 추가 설계하였다.

비교인자. 위약은 종합적인 윤리적 고려 후 선택된 비교인자였다; 표지-제거 약제의 위험/이익 프로필을 확립하기 위해 수행된 승인된 치료법 또는 대조 시험은 존재하지 않았다.^1,18

중단. 참여자가 동의를 철회한 경우, 또는 연구자가 상승된 간 아미노트랜스퍼라제 수준, 중증 아나필락시스, 과민성 반응, 주입 반응, 호중구감소증, 및 임신을 포함하는, 추가 투약을 배제하는 유해 사례를 결정한 경우, 치료를 중단하였다. 구체적으로, 대상체는 해당 환자에서 하기 중 어느 것이 일어난 경우, 추가 시험 제품을 수여받지 않았다: 시험 제품으로의 추가 치료에 대한 동의 철회 또는 환자 추적을 소실한 경우; 연구자 또는 후원사의 의견에 있어서, 추가 투약을 금기한 유해 사례; 환자가 하나 이상의 제외 기준을 충족했거나 연구 참여를 위한 모든 포함 기준을 충족하지 못한 것으로 결정되었고 의학적 모니터와 상담 시 확인된 계속과 연관된 잠재적 안전성 위험이 존재했음; 임의의 하기 간 기능 비정상성: (a) ALT 또는 AST >8×ULN, (b) 2주 초과 동안 ALT 또는 AST >5×ULN(상승된 빌리루빈 및/또는 항목 'd'에 기재된 다른 증상의 부재 하에), (c) ALT 또는 AST >3×ULN 및 총 빌리루빈 >2×ULN 또는 국제 표준화 비 >1.5(즉 Hy의 법칙 케이스), (d) 피로, 오심, 구토, 오른쪽 상사분 통증 또는 압통, 열, 발진, 및/또는 호산구증가증(>5%)의 출현을 갖는 ALT 또는 AST >3×ULN; 의학적 모니터와의 상담 시 동의되는, 시험 제품에 관련된, 아나필락시스를 포함하는 임의의 생명을-위협하는(등급 4) 임상 사례; 의학적 모니터와의 상담 시 동의되는, 시험 제품에 관련된, 재발성 중증(등급 3) 과민성 반응; 의학적 모니터와의 상담 시 동의되는, 시험 제품에 관련된, 재발성 중증(등급 3) 주입 반응; 의학적 모니터와의 상담 시 동의되는, 5일 내에 적어도 등급 2로 개선되지 않은, 등급 3 이상의 호중구감소증; 15일 전의 무작위화, 대조 기간 내 또는 의학적 모니터와의 상담 후 공개-표지 기간 동안 금지된 약제의 수여; 연구자 및/또는 후원사에 의해 판단되는 연구 프로토콜의 비-준수.

실시예 2 - 임상 시험 대상체 등록 요건 및 기준

개요. 핵심 포함 기준은 하기와 같았다: NMOSD 진단^2,17 및 EDSS 스코어 8.0 이하, 및 스크리닝 전 1년 내에 구제 치료법(정맥내 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, 및/또는 혈장 교환)을 필요로 하는 적어도 1회 발병 또는 스크리닝 전 2년 내에 구제 치료법을 필요로 하는 적어도 2회 발병 이력을 갖는 성인. AQP4-IgG 혈청양성 및 혈청음성 환자는 적격이었다; 혈청음성 참여자는 Wingerchuk 2006 기준¹⁷을 충족해야 했다. AQP4-IgG 혈청상태에 관해 사전-계획된 모집 표적은 존재하지 않았다. 모집은 대략 80% 혈청양성, 20% 혈청음성인 환자 집단의 알려진 인구통계를 반영할 것으로 가정되었다.¹⁷ 모든 참여자는 사전 서면 동의서를 제공하였다.

샘플 크기. 원래 샘플 크기 계산은 요구되는 67건의 발병을 관찰하기 위해 212명의 환자가 모집되어야 할 것으로 결론내렸다. 상기 환자수는 혈청양성군 및 혈청음성군 각각에 있어서 위약 암에서의 발병에 대해 연간 1.5 및 연간 1.0의 위해율을 가정함으로써 계산되었다. 이들 위해율은 4개의 공개-표지 코호트 연구에서 관찰된 관찰 발병률에 기반하였다(Bedi, et al. Impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica. Mult Scler 2011; 17: 1225-30.; Costanzi, et al. Azathioprine: tolerability, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica. Neurology 2011; 77: 659-66; Jacob, et al. Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Muscle Nerve 2008; 39: 87-90; Kim, et al. Repeated treatment with rituximab based on the assessment of peripheral circulating memory B cells in patients with relapsing neuromyelitis optica over 2 years. Arch Neurol 2011; 68: 1412-20; Pittock, et al. Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an opne-label pilot study. Lancet Neurol 2013; 12: 554-62).

연구는 통계적 유의성을 달성하기 위해 예상된 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 모집 및 요구되는 수의 수득에서 어려움에 직면하였다. 대부분의 참여 현장에서 연구에 1명 내지 3명의 환자에 기여하였고, 3년의 활성 모집 동안 추가 현장이 활성화되었다. 이들 어려움은 질환의 희귀성 및 세계 일부에서의 확립된 진단 도구의 부재로 인하여 예상된 것이다. 현장 활성화 직후 기존 적격 환자가 스크리닝되고 등록된 센터에서, 환자 소비 효과가 주지되었고, 이후 모집 활동이 하락하였다. 연구 동안 예상보다-낮고 변화하는 발병률로, 요구되는 발병수를 달성하기 위해 요구될 환자수의 예상에 기반하여, 212명에서 252명으로 증가된 표적 환자수가 요구되었다.

계획된 무익 분석 전에 중간 샘플 크기 재평가를 실시하도록 계획하였다. 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병률은 문헌에 확립되어 있지 않으므로, 상기 재-평가는 혈청양성 코호트에서뿐만 아니라 요구되는 사례수를 달성하지 못함으로 인해 전체 집단에서 통계 파워의 손실에 대해 보호하기 위해 중요하였다. 예상보다 낮은 발병률 및 샘플 크기 평가가 첫 번째로 수행되고, 이후 샘플 크기를 증가시킬 추가 기회 없이 발병률이 변화할 가능성으로 인해, 2016년 12월 15일에 미국 식약처와 협력하여 프로토콜을 수정하였다. 사전-계획된 샘플 크기 재-평가를 제거하였고, 등록 목표를 252명으로 변화시켰다. 이는 본 연구에서 무작위화 대조 기간을 완료한 처음 78명 환자로부터의 마스킹된 데이터에 기반한 실제 발병률을 분석함으로써 결정하였다. 78명 환자의 발병 상태(발병/발병 없음)를 상이한 발병률로 무작위화 샘플링하였으며 이는 전체 샘플 크기에 대한 발병수 추정을 제공하였다. 상기 시뮬레이션 과정을 10,000회 반복하여 전체 샘플 크기에 대한 발병수 분포를 제공하였고, 이로부터 적어도 67건 발병을 관찰할 확률을 추정할 수 있었다. 78명의 완료 환자에 기반하여, 상기 절차는, 227명의 샘플 크기는 요구되는 67건의 판정-위원회-결정 발병에 도달할 50% 확률을 가지며 252명의 환자는 요구되는 67건의 판정-위원회-결정 발병에 도달할 90% 확률을 가짐을 나타내었다. 이와 같이, 252명 환자의 샘플 크기를 선택하여 67건 발병이 본 연구에서 관찰될 더 높은 정도의 신뢰도를 제공하였다.

통계 분석-치료하기 위해 필요한 수 및 다중성 조정 전략. 위약을 참조군으로, 그리고 치료 및 혈청형을 탐색 요인으로 하는 Cox 비례 위해 회귀를 이용하여, 일차 종결점을 생존 분석에 의해 평가하였다. 비례 위해 모델 가정을 생존 곡선의 시각적 조사에 의해 및 가정을 시험함으로써 확인하였다(p=0.1790); 두 확인 모두 비례 위해 모델 가정이 타당함을 제시한다. 일차 종결점이 사례 결과까지의 시간이라는 점으로 인해, 치료하기 위해 필요한 수를 문헌[Altman DG, Anderson PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ 1999; 319: 1492-5]에서 논의된 바와 같이, VIB551 및 위약군에 대한 생존 확률 및 2개 군을 비교하는 위해비로부터 추정하였다. 일차 종결점의 사례까지의 시간의 성질은 또한 정보 제공 검열이 하나의 가능성임을 의미하였다. 총 230명 중 7명의 참여자만(위약으로부터 2명 및 VIB551로부터 5명) 무작위화 대조 기간을 완료하지 않았다. 상기 및 무작위화 대조 기간 동안 43건 발병으로 관찰된 치료 효과의 크기로부터, 잠재적으로 정보 제공 검열의 영향은 최소로 간주되었다.

핵심 이차 종결점에 있어서, 치료, 혈청상태, 및 기준선 스코어를 탐색 변수로 하는 로지스틱 회귀 모델 및 비-반응자 귀속을 사용하여 EDSS 스코어 악화의 승산비를 평가하였다. 치료, 혈청상태, 및 기준선 Landolt C 파단 고리 차트 양눈 스코어를 탐색 변수로 하는 공분산 모델 분석 및 최종 비-누락 저-대비 시력 스코어를 사용하여 저-대비 시력 양눈 스코어의 변화에서의 최소-제곱 평균차를 평가하였다. 치료 및 혈청상태를 탐색 변수로 하는 음성 이항 회귀를 사용하여 활성 MRI 병소의 누적수 및 질환-관련 원내 입원수에 대한 비율 비를 평가하였다. B 세포의 정량을 위한 전혈 샘플을 평가 일정에 따라 수집하였다; B-세포수 및 다양한 B-세포 하위세트의 면역표현형 분석을 데이터를 서술적으로 보고하며, 중앙 실험실에서 수행된 유세포 측정에 의해 수행하였다. 치료로-나타나는 유해 사례를 규제 활동에 대한 의학 사전 버전 21.0을 사용하여 시스템 장기 클래스 및 선호 용어 별로 요약하고 서술적으로 보고하였다.

유형 1 오차 제어를 확립하기 위해 일차 종결점 및 4개의 이차 종결점을 고려하였다.

일차 종결점: 1일부터 197일째에 또는 전에 판정-위원회-결정 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 개시까지의 시간(일). 발병의 정의는 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병에 대해 프로토콜-정의 기준 중 적어도 하나를 충족한 시신경 척수염에 관련된 새로운 증상(들) 또는 기존 증상(들)의 악화의 존재였다.

4개의 핵심 이차 종결점: 1. 무작위화, 대조 기간 동안 최종 방문에서의 EDSS 스코어의 기준선으로부터의 악화. 연구에서 EDSS 평가를 바젤 대학 및 Neurostatus GmBH에서 개발한, 전자 데이터 포착 시스템을 사용하여 각각의 현장에서 독립적 맹검 평가자가 수행하였고, 이는 EDSS 평가에서의 불일치에 대해 평가자에 피드백을 제공하는 내부 알고리즘을 포함하였다; 2. 무작위화 대조 기간 동안 최종 방문에서의 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에 의해 측정되는 저-대비 시력 양눈 스코어의 기준선으로부터의 변화; 3. 무작위화 대조 기간 동안 활성 MRI 병소(새로운 가돌리늄-증강 또는 새로운/확대 T2 병소)의 총 누적수; 4. 하룻밤 초과 체류로 정의되는 원내 입원을 포함하는, 시신경 척수염-관련 원내 입원수.

두 관심 집단(혈청양성 및 ITT 집단)에 기반하여, 이는 치료 효과가 없는 10개의 귀무 가설 시험을 초래하였다. 사전-특정된 무익 분석은 유형 1 오차 제어로 포함될 것이 요구되지도 않았고 데이터 모니터링 위원회의 진행 중인 평가도 아니었다. 둘 다 일차 및 핵심 이차 종결점과 독립적이었고 이들 분석에 효과를 갖지 않는다.

다중성 조정 전략은 Bonferroni-기반 연쇄 절차에 기반하였다. 각각의 가설을 도 1에서 직사각형 상자로 나타낸다. 가설 간 연결은 화살표를 사용하여 나타낸다. 실선 화살표를 사용하여 가설이 거부된 후의 결정 경로를 정의한다(예로, 가설 O1은, 가설 S1이 거부되는 경우, 그리고 그러한 경우에만 시험한다).

Bonferroni-기반 연쇄 절차는 2개 규칙을 특징으로 한다: 1. α 배정 규칙은 귀무 가설의 상대적 중요성에 따라 귀무 가설 중 유형 1 오차율의 최초 분포를 특정한다; 2. α 전파 규칙은 각각의 거부 후 거부되지 않은 귀무 가설 중 이용 가능한 유형 1 오차율의 재-분배 과정을 결정한다.

α 배정의 측면에서, 귀무 가설 S1은 최초 가중치 1을 수여받으며(즉, 전체 α= 0.05에서 시험됨) 다른 귀무 가설은 0의 가중치를 수여받는다. α 전파 규칙은 귀무 가설 O1이 거부되는 경우, 이용 가능한 유형 1 오차율이 귀무 가설 S2, S3, S4, 및 S5 간에 동일하게 분할될 것임(이용 가능한 유형 1 오차율의 1/4이 각각의 귀무 가설로 배정될 것임)을 진술한다. α 배정 및 α 전파 규칙은 Bonferroni-기반 연쇄 절차를 고유하게 정의하며 연관된 다중성-조정 p 값은 문헌[Bretz, et al., 2009]에서 주어진 알고리즘 2를 사용하여 연산할 수 있다.

N-MOmentum에서, 일차 종결점을 먼저 AQP4-IgG 혈청양성 코호트에서, 그리고 유의미한 경우, 전체 ITT 집단에서 α= 0.05에서 계층별로 시험하였다. 상기 접근에 대한 이유는 Wingerchuck 2006 기준의 사용 및 독립적 적격성 위원회의 역할에도 불구하고, AQP4-IgG 혈청음성 코호트의 정확한 성질 및 이들이 어떻게 B-세포 고갈에 반응할 수 있는지에 관해 불확실성의 가능성이 남아있다는 것이다. AQP4-IgG 혈청양성 환자가 다수의 시신경 척수염 환자를 대표하며, AQP4 및 B-세포-관련 작용 기전 간의 직접적 상관관계가 명확하므로, 전체 코호트를 시험하기 전에, 먼저 AQP4-IgG 혈청양성 참여자에서 일차 종결점을 통계적으로 시험하기로 결정하였다. 상기 방식으로, AQP4-IgG 혈청음성 참여자에서의 차별적 효과의 임의의 잠재적인 영향을 경감시키면서 최대량의 임상적으로 관련된 데이터를 수집하는 것을 확실히 하고자 했다.

일차 종결점이 ITT 집단에서 충족된 경우, 각각의 핵심 이차 가설을 처음에 α= 0.0125로 연쇄 절차에 기반하여 시험하며, 모든 핵심 이차 가설을 동일한 방식으로 시험하였다. 이차 종결점에 대한 귀무 가설이 혈청양성 및 전체 집단 둘 다에 걸쳐 거부된 경우, 저장된 유형 1 오차는 동일하게 다른 이차 귀무 가설의 거부되지 않은 세트로 전파되었다. P 값은 α= 0.05로 상술된 바와 같이 다중성 조정에 이어지는 주요 텍스트에 제시한다.

포함 기준. 시험에 포함되기 위해, 대상체는 모든 하기 기준을 총족할 것이 요구되었다: (1) 스크리닝 시 연령 18세 이상; (2) 스크리닝 평가를 포함하는, 임의의 프로토콜-관련 절차의 수행 전에 대상체/법적 대리인으로부터 수득된 사전 서면 동의서 및 임의의 현지에서 요구되는 허가(예로, 미합중국(USA) 내 건강 보험 이동성 및 책임에 관한 법률[HIPAA], 유럽 연합[EU] EU 내 데이터 프라이버시 훈령); (3) 하기 중 하나: (a) 스크리닝 시 양성 혈청 항-AQP4-IgG 결과(배정된 중앙 실험실에서 확인됨) 및 지난 1년 내 구제 치료법을 필요로 한 1회 이상의 NMO 급성 재발, 또는 스크리닝 전 2년 내에 구제 치료법을 필요로 한 2회 이상의 NMO/NMOSD 급성 재발의 보고된 이력; 또는 (b) MS와 일치하고 문헌[Wingerchuk et al, 2006]에 따른 NMO에 대한 임상 기준을 충족하는 뇌 병소의 증거가 없는 스크리닝 시 음성 혈청 항-AQP4-IgG 결과(배정된 중앙 실험실에서 확인됨) 및 지난 1년 내 구제 치료법을 필요로 한 1회 이상의 NMO/NMOSD 급성 재발, 또는 스크리닝 전 2년 내에 구제 치료법을 필요로 한 2회 이상의 NMO 급성 재발의 보고된 이력. AQP4-IgG 혈청음성 대상체로부터의 데이터는 적격성을 확인하기 위해 독립적 적격성 위원회(섹션 4.2.1.1 참고)에 의해 검토될 것임을 주지한다(대상체가 연구자의 제어 밖의 진료 또는 의학 센터에서 증상의 오진 또는 오관리로 인해 재발에 대한 구제 치료법을 수여받지 못한 경우, 재발 데이터의 검토 후, 대상체가 진실된 재발을 경험하였음을 의학적 모니터 및 연구자가 납득하는 경우, 대상체는 연구에 대해 여전히 적격일 수 있음); (4) 스크리닝 직전에 재발을 가졌던 대상체는 이의 재발 증상이 무작위화 전에 안정하거나 개선되는 적어도 4주를 가져야 한다; (5) 7.5 이하의 무작위화 시 연장 장애 상태 척도 스코어. 스코어 8.0은 연구자 및 의학적 모니터가 대상체가 합리적으로 연구에 참여할 수 있다고 평가하는 경우 적격일 수 있다; (6) 불임이 되지 않은 남성 파트너와 성적관계가 활발한 가임 여성은 스크리닝부터 고도로 효과적인 피임 방법을 사용해야 하며(체코 공화국 대상체만 1개의 추가 피임 방법을 사용해야 함), 시험 제품의 최종 투약 후 6개월 동안 이러한 주의를 계속 사용하기로 동의해야 한다; 상기 시점 후 피임의 중지는 담당의와 논의해야 한다. 주기적 금욕, 주기 피임법, 및 질외사정법은 허용 가능한 피임 방법이 아니며, (a) 가임 여성은 수술적으로 불임(즉, 양쪽 난관 결찰, 양쪽 난소절제, 또는 완전 자궁절제)이 아닌 여성 또는 폐경 후(국제 조화 위원회[ICH] M3(R2) 11.2에 따름: 대안적인 의학적 원인 없이 12개월 생리가 없는 것으로 정의됨)가 아닌 여성으로 정의되고, (b) 고도로 효과적인 피임 방법은 지속적이고 정확히 사용되는 경우 낮은 실패율(즉, 연간 1% 미만)을 초래하는 것으로 정의된다. 허용 가능한 고도로 효과적인 피임 방법은 표 4에 기재된다; (7) 가임 여성 파트너와 성적관계가 활발한 불임이 아닌 남성은 1일부터 시험 제품의 최종 용량의 수여 후 3개월 동안 남성 콘돔과 살정제를 사용해야 한다(체코 공화국의 대상체만 1개의 추가 피임 방법을 사용해야 함)(표 4 참고). 남성 콘돔 및 살정제는 고도로 효과적인 피임 방법이 아니므로, 남성 대상체의 여성 파트너도 상기 기간에 걸쳐 고도로 효과적인 피임 방법을 사용하는 것이 강력히 권장된다; (8) 가임 여성 파트너와 성적관계가 활발한, 사정액 중 정자의 부재에 대한 적절한 정관절제-후 보고가 없는, 불임 남성은 1일부터 시험 제품의 최종 용량의 수여 후 3개월 동안 콘돔과 살정제를 사용해야 한다.

제외 기준. 하기 중 임의의 경우 대상체의 연구 참여가 제외될 것이다: (1) 연구자의 의견에 있어서, 시험 제품의 평가 또는 투여 또는 대상체 안전성 또는 연구 결과의 해석을 방해할, 임의의 상태; (2) 무작위화 전에, 4주 또는 시험 치료의 공개된 5배 반감기 중 더 긴 시기 내에, 시험 치료에 연루된 또 다른 임상 연구에서의 동시/이전 등록; (3) 추정 사구체 여과율(GFR) 60 ㎖/분 미만; (4) ICF 서명부터 연구 + 시험 제품의 최종 투약 후 6개월에 걸친 임의의 시점에 수유 중이거나 임신한 여성 또는 임신하려는 여성; (5) 시험 제품 제형의 임의의 성분에 대해 알려진 알러지 또는 반응 이력 또는 임의의 생물학적 치료법 후 아나필락시스 이력; (6) 알코올, 약물, 또는 화학물질 남용 증거, 또는 무작위화 전 1년 내의 이러한 남용의 최근 이력; (7) ICF 서명 전 8주 내의 대수술, 또는 스크리닝부터 연구 RCP의 지속기간에 걸쳐 계획된 선택적 수술; (8) ICF 서명 전 4주 이하의 자연 또는 유도된 유산, 사산 또는 생존 출산, 또는 임신; (9) MRI 스캔을 거칠 수 없는 대상체(예로, Gd-함유 MRI 조영제에 대한 과민성, MRI 스캔의 수행을 제한하는 신체 상 또는 내부의 임플란트된 박동조율기, 제세동기, 또는 다른 금속성 물체); (10) 스크리닝 시(동일한 스크리닝 기간 내에 무작위화 전에 결과를 확인하기 위해 1회 반복 시험을 수행할 수 있음), 하기 중 임의의 경우 - (a) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) > 2.5 × 정상의 상한(ULN), (b) 알라닌 트랜스아미나제(ALT) > 2.5 × ULN, (c) 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN(길버트 증후군에 기인하지 않는 한), (d) 혈소판수 < 75,000/㎕(또는 < 75 × 109/ℓ), (e) 헤모글로빈 < 8 g/㎗(또는 < 80 g/ℓ), (f) 스크리닝 시 글리코실화된 헤모글로빈(IIbAlc) > 8%(당뇨병을 가진 대상체만), (g) 중앙 실험실에 따른 정상의 하한(LLN) 미만의 CD19. B 세포수. 병용 약제에 관련된 하기 중 임의의 경우 대상체가 연구 참여로부터 제외될 것이다: (11) 무작위화 전 언제든지 하기의 수신 - (a) 알렘투주맙; (b) 총 림프 조사; (c) 골수 이식; (d) T-세포 백신접종 치료법; (12) 대상체가 중앙 실험실에 따른 LLN 초과 B-세포수를 갖지 않는 한, 스크리닝 전 6개월 내의 리툭시맙 또는 임의의 실험적 B-세포 고갈 제제의 수신; (13) 무작위화 전 1개월 내의 IVIG의 수신; (14) 무작위화 전 3개월 내의 하기 중 임의의 것의 수신 - (a) 나탈리주맙(Tysabri®), (b) 사이클로스포린, (c) 메토트렉세이트, (d) 미톡산트론, (e) 사이클로포스파미드, (f) 토실리주맙, (g) 에쿨리주맙; 또는 (15) 2개 이상의 식제품 또는 의약에 대한 중증 약물 알러지 이력 또는 아나필락시스(아세트아미노펜/파라세타몰, 디펜하이드라민 또는 동등 항히스타민, 및 메틸프레드니솔론 또는 동등 글루코코르티코이드에 대해 알려진 민감성 포함). NMO 및 다른 질환에 관련된 하기 기준 중 임의의 경우 대상체가 연구 참여로부터 제외될 것이다: (16) MS에 대한 진단 기준을 충족하는 뇌 MRI 비정상성을 갖는 AQP4-IgG 혈청음성 대상체(스크리닝 시 취해진 MRI는 중앙에서 평가될 것임); (17) 치료의 및/또는 책임 연구자에 의해 제시되는, 제어되지 않는 고혈압; (18) 스크리닝 전 6개월 내에 21일 초과 동안 20 ㎎/일 초과 용량의 경구 또는 IV 스테로이드로의 치료를 필요로 하는 NMO 이외의 임의의 동시적 질환; (19) 제어되지 않거나 질환-변형 제제 또는 면역억제제의 사용을 필요로 하는 동시적 자가면역 질환으로 진단된 임의의 대상체. 감염 및 악성물 위험 요인에 관련되는 하기 기준 중 임의의 경우 대상체는 연구 참여로부터 제외될 것이다: (20) 하기 중 임의의 것의 수신 - (a) 1일째 전 3주 내의 임의의 생백신 또는 약독화 백신(사백신의 투여는 허용 가능하며, 후원사는 연구자가 모든 대상체에 연구 진입 전에 요구되는 백신접종에 대해 최신 상태임을 보장하도록 권장함), (b) ICF 서명의 1년 내의 BCG(Calmette 및 Guerin 바실러스) 백신, (c) ICF 서명 전 4주 내의 수혈; (21) 무작위화 전 60일 내의, 항-감염제로의 치료, 입원을 필요로 하거나, 연구자 판단에 있어서, 대상체에 추가 위험을 제시하는 임상적으로 유의미한 심각한 활성 또는 만성 바이러스 또는 박테리아 감염; (22) 원발성 면역결핍(선천성 또는 후천성) 또는 기저 병태, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 대상체를 감염에 대해 취약하게 만드는 비장절제의 알려진 이력; (23) 스크리닝 시(동일한 스크리닝 기간 내에 무작위화 전에 결과를 확인하기 위해 1회 반복 시험을 수행할 수 있음), 하기 중 임의의 경우 - (a) 총 Ig < 600 ㎎/㎗, (b) 절대 호중구수 < 1200 세포/㎕, (c) CD4 T 림프구수 < 300 세포/㎕; (24) 스크리닝 시 B형 간염/C형 간염 혈청학에 대해 확인된 양성 시험 - (a) B형 간염 표면 항원 양성, (b) 음성 B형 간염 표면 항체와 함께 B형 간염 코어 항체 양성, (c) C형 간염 항체 양성; (25) 적절한 경과의 항-결핵(TB) 치료가 보고된 바 없는 한, QuantiFERON®-TB Gold 시험 양성인 대상체. 중간 결과를 갖는 대상체는 흉부 x-선이 TB 증거를 나타내지 않고 잠복 TB의 증거가 없는 경우, 적격일 수 있다; (26) 무작위화 전 3개월 초과 동안, 근치 치료법의 성공이 보고된 치료받은 피부의 편평상피 세포 또는 기저 세포 암종 이외의, 암 이력.

실시예 3 - 임상 시험 프로토콜

스크리닝 기간. NMO/NMOSD 진단을 가진 대상체를 28-일 기간에 걸쳐 스크리닝하여 포함 및 제외 기준에 기반하여 연구에 참여하기 위한 이의 적격성을 확립하였다. 적격성 기준에 부합한 모든 대상체를 연구로 무작위화하였다.

무작위화. 대상체를 표 1에 기재된 바와 같이 VIB551(30 ㎎) 또는 위약을 정맥내로 수여받도록 3:1의 비로 연구로 무작위화하였다. 무작위화는 1일째에 일어났으며 AQP4-IgG 혈청상태 별(각각 대략 80:20 혈청양성 및 혈청음성 대상체의 비임) 및 지역 별(일본 대 비-일본) 계층화하였다.

무작위화-대조 기간(1일 내지 197일). 1일째의 무작위화 후, 대상체를 1일 및 15일에 VIB551 또는 위약으로 처리하였다. 경구 코르티코스테로이드 과정을 1일에 개시하였고(프레드니손 20 ㎎/일 또는 동등 경구 글루코코르티코이드) 14일까지 계속하였다. 경구 코르티코스테로이드의 테이퍼링은 15일부터 21일까지 일어났다(프레드니손에 있어서: 15일에 15 ㎎ 프레드니손, 16일에 10 ㎎ 프레드니손, 17일에 7.5 ㎎ 프레드니손, 18일 및 19일에 5 ㎎ 프레드니손, 및 20일 및 21일에 2.5 ㎎ 프레드니손). 21일에, 테이퍼링을 완료하였다. 처음 14일(1주 테이퍼 포함) 동안 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 20 ㎎/일 또는 동등 경구 글루코코르티코이드)의 사용에 대한 논리는 VIB551의 약력학 효과가 예상되지 않은 기간 동안 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병에 대한 예방을 제공하는 것이었다; 최대 B-세포 고갈이 일어나기 위해 대략 2주 내지 4주의 기간이 요구된다.

무작위화 대조 기간 동안, 대상체를 일정이 수립된 연구 방문에 그리고 전화 인터뷰에 의해 추적하였다. 각각의 대상체에 대한 무작위화 대조 기간의 지속기간은 197일로 계획하였다. NMO/NMOSD 발병을 경험하지 않고 무작위화 대조 기간을 완료한 모든 대상체에 공개-표지 기간에 진입하는 옵션을 제공하였다.

공개-표지 기간. 대상체가 (1) 197일의 무작위화 대조 기간을 완료했거나; (2) 무작위화 대조 기간 동안 판정 위원회-결정 NMO/NMOSD 발병을 경험했거나; (3) 67건의 판정 위원회-결정 NMO/NMOSD 발병이 일어났을 때 무작위화 대조 기간에 있었거나; (4) 등록이 유효성 및 안전성의 증거에 기반하여 DMC의 권고 시 중단되었을 때 무작위화 대조 기간에 있었던 경우 이들에게 공개 표지 기간에 진입하는 옵션을 제공하였다.

판정된 발병 이외의 이유로 무작위화 대조 기간을 중단한 환자 또는 67건 판정된 발병의 발생은 공개-표지 기간에 대해 적격이 아니었다. 공개-표지 기간에 진입하지 않은 환자에 있어서 이유를 포착하였다. 이어서 이들 환자를 안전성 추적 기간에 안정성에 대해 추적하였다.

상기 개략된 4가지 이유 중 하나에 있어서 공개-표지 기간에 진입 시, 환자는 26주마다 VIB551 300 ㎎을 수여받았다; 그러나, 무작위화 대조 기간 동안 위약에 대해 무작위화된 환자는 공개-표지 기간의 15일에 추가 300 ㎎ 용량을 수여받아 600 ㎎의 총 최초 용량을 유지하였다. 표 2는 공개-표지 기간 치료 요법을 제공한다.

IV = 정맥내; OLP = 공개-표지 기간; Q26W = 26주마다; RCP = 무작위화-대조 기간; SFP = 안전성 추적 기간.

^a OLP는 최종 대상체가 진입한 후 최소 1년 및 최대 3년(최종 대상체가 진입한 후) 동안, 또는 참여국에서 MEDI-551의 규제 승인 시까지, 또는 후원사가 본 적응증에서 MED1-551의 개발을 중단할 때까지 중 더 빠른 때까지 계속될 것이다. 대상체는 대안적인 치료 옵션의 추구를 포함하여, 언제든지 어떠한 이유로든 OLP를 종료하기로 선택할 수 있고, 이 시점에 이들은 SFP로 진입할 것이다(동의를 철회하지 않는 한).

공개-표지 기간 동안, 환자는 일정이 수립된 연구 방문 시 추적될 것이며 최대 3년(최종 환자가 진입한 후) 동안, 각각의 참여국에서 MEDI-551의 규제 승인 시까지 또는 후원사가 본 적응증에서 MED1-551 개발을 중단할 때까지 중 더 빠른 때까지 계속하였다. 환자는 무작위화, 대조 기간에서와 동일한 방식으로 발병에 대해 추적되었으며, 사례는 중앙에서 판정하였다.

환자는 대안적인 치료 옵션의 추구를 포함하여, 언제든지 어떠한 이유로든 공개-표지 기간을 종료하기로 선택할 수 있었고, 이 시점에 이들은 안전성 추적 기간으로 진입하였다(동의를 철회하지 않은 한).

안전성 추적 기간. 안전성 추적 기간은 환자가 무작위화 대조 또는 공개-표지 기간을 조기 중단했을 때 시작되었다. 안전성 추적 기간의 길이는 최종 투약 시간으로부터 조기 중단 시간까지 경과된 시간에 의해 결정되어, 총 52주를 완료하였다. 안전성 추적 기간 동안, 환자를 유해/심각한 유해 사례, B-세포 수준, 항-약물 항체, 및 면역글로불린 수준에 대해 모니터링하였다. 환자는 연구자의 판단 시, 그들의 상태에 대한 표준 치료를 수여받을 수 있었다.

전체 연구 설계 순서 다이어그램을 도 2에 제공한다.

실시예 4 - 임상 시험 치료 기간 동안의 환자 모니터링

무작위화-대조 치료 기간. 스크리닝 기간(56일 이하) 후, 적격 참여자를 1일 및 15일에 투여되는, 정맥내 VIB551 300 ㎎ 또는 위약 각각에 대해 중앙 음성 자동/웹 자동 응답 시스템(순열 블록 무작위화 방식)에 의해 3:1로 무작위화하였다. 참여자, 연구자, 후원사, 판정 위원회, 및 EDSS 등급평가자를 포함하는 환자 치료 또는 임상 평가에 연루되는 직원은 수여받는 치료에 대해 마스킹되었고/맹검처리되었고, VIB551 및 위약은 외관 상 구별이 불가능하였다.

표 3은 무작위화-대조 치료 기간 동안 수행되어야 했던 모든 절차를 나타낸다. 환자-보고 결과가 첫 번째로, 이어서 현장에서 결정되는 순서로 모든 다른 평가/절차가 수행되었어야 했다. 대상체가 공개-표지 기간에 등록하기로 결정한 경우, 대상체는 표 4에서의 공개-표지 기간의 등록 절차를 따랐다.

주: 모든 절차는 무작위화 전에 수행함.

^*SF-36v2 4-주 회상을 모든 시점에 사용함. 1주 회상 버전을 또한 발병에 대해 사용함.

^†약동학 혈액 샘플은 투약-전 및 VIB551 또는 위약 투여의 완료 후 대략 투약-후 15분(±5분)에 수집함.

^‡소변 HCG는 중단 후 26주 이하 동안 추적함.

^§발병이 1일 전이고 환자가 무작위화되지 않은 경우, 방문을 계속할 수 없었음. 환자는 요구되는 바에 따라 발병에 대해 치료받아야 했으며, 스크리닝은 실패했고, 이후 환자의 상태가 안정해지면 적격성에 대해 재-평가해야 했음.

^¶발병이 추정된 경우, 평가 절차를 따라야 했음.

^∥환자 일지를 HCRU 사례의 환자 재수집을 보조하기 위해 배포함.

^**EDSS 및 C-SSRS를 동일한 개인이 수행한 경우, EDSS를 먼저 수행해야 했음.

^††필요한 경우, 무작위화 방문을 2일에 걸쳐 분할할 수 있었음. 이 경우, 무작위화 및 시험 제품 투여는 두 번째 날에 수행해야 했음.

^‡‡파상풍 백신 역가를 모든 환자에 대해 1일에 시험함. 음성 결과를 가진 환자는 시험을 계속하지 않았음. 양성으로 시험된 환자는 모든 특정된 백신접종 역가 시점에 계속 시험했음.

^§§시험 제품의 두 번째 용량이 의학적/안전성 이유로 지연된 경우, 시험 제품의 투여 전에 의학적 모니터와 투약을 논의했음.

ADA, 항-약물 항체; AE, 유해 사례; AQP4-IgG, 아쿠아포린-4 면역글로불린 G; C-SSRS, 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도; d, 일(s); EDSS, 연장 장애 상태 척도; EDV, 조기 중단 방문; ECG, 심전도; FSS, 기능적 시스템 스코어; HCG, 인간 융모 생식샘자극호르몬; HCRU, 헬스케어 자원 이용; Ig A/E/G/M, 면역글로불린 A/E/G/M; i.v., 정맥내; IVRS, 음성 자동 응답 시스템; MRI, 자기 공명 조영; NRS, 수치 평가 척도; PK, 약동학; RAPD, 상대적 구심신경 동공 결손; SAE, 심각한 유해 사례; SF-36v2, 36-항목 약식 건강 조사, 버전 2.

공개-표지 기간. 공개-표지 기간 동안 수행해야 할 모든 절차를 표 4에 나타낸다. 환자-보고 결과를 먼저 수행한 후 현장에 의해 결정된 순서로 모든 다른 평가/절차를 수행하였다. 197일의 무작위화 대조 기간을 완료한 대상체에 있어서, 공개-표지 기간의 1일은 동일한 날이어야 한다; 그러나, 이는 14일까지 지연될 수 있다(절차를 반복할 필요는 없음). 대상체는 의학적 모니터와 논의되고 동의된, 강력한 이유가 존재하지 않는 한, 14일 후에 공개 표지 기간에 진입하는 것이 허가되지 않으며, 강력한 이유가 존재하는 경우 단기연장이 승인될 수 있다.

무작위화 대조 기간 동안 판정 위원회-결정 NMO/NMOSD 발병을 경험한 대상체는 판정 위원회로부터 발병 확인을 수신한 현장의 28일 내에 공개-표지 기간에 진입하였다. 최종 방문 동안 수행한 절차는 이것이 평가 방문으로부터 14일 내에 일어나는 경우 공개-표지 기간의 1일에 대해 사용할 수 있었다. 다른 경우, 공개-표지 기간 1일에 대해 요구되는 절차를 수행해야 했다.

67번째 판정 위원회-결정 발병이 일어났을 때 무작위화 대조 기간에 있던, 또는 유효성 및 안전성 증거에 기반하여 독립적 DMC의 권고 시 등록이 중단되었고, 공개 표지 기간에 진입하기를 희망한 대상체는 최대한 빨리, 바람직하게는 14일 내에 이를 수행해야 했다. 공개 표지 기간으로의 전이가 14일 내에 완료되지 않는 경우, 의학적 조사자와의 상담이 권고되었다.

VIB551의 투여는 공개 표지 기간 1일에 시작되었다.

공개 표지 기간은 최종 대상체가 진입한 후 최소 1년 및 최대 3년(최종 대상체가 진입한 후) 동안, 또는 참여국에서 VIB551의 규제 승인 시까지, 또는 NMO/NMOSD에서의 MED1-551의 개발이 중단될 때까지 계속되야 했다.

AC = 판정 위원회; ADA = 항-약물 항체; AE = 유해 사례; AQP4-IgG = 아쿠아포린-4에 대한 자가항체; C-SSRS = 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도; d = 일(들); EDSS = 연장 장애 상태 척도; EDV = 조기 중단 방문; FSS = 기능적 시스템 스코어; HCG = 인간 융모 생식샘자극호르몬; HCRU = 헬스케어 자원 이용; Ig A/E/G/M = 면역글로불린 A/E/G/M; IV = 정맥내; MRI = 자기 공명 조영; NMO/NMOSD = 시신경 척수염/시신경 척수염 스펙트럼 장애; NRS = 수치 평가 척도; OLP = 공개-표지 기간; Q26W = 26주마다; RAPD = 상대적 구심신경 동공 결손; RCP = 무작위화-대조 기간; SAE = 심각한 유해 사례; SF-36v2 = 약식-36 건강 조사, 버전 2

^a AC-결정 NMO/NMOSD 발병으로 인해 RCP의 197일 전에 OLP에 진입하고 평가 방문 이래 14일이 경과한 대상체에 있어서, 1일에 대해 기재된 모든 절차를 반복해야 했음. RCP의 197일을 완료한 대상체에 있어서, OLP의 1일은 동일한 날이어야 함; 그러나, 이는 14일까지 지연될 수 있고 절차를 반복할 필요는 없음.

^b 모든 대상체에 대해 수행함.

^c NMO/NMOSD 발병이 추정되는 경우, 섹션 4.2.3의 절차를 따라야 함.

^d 대상체가 RCP 동안 NMO/NMOSD 발병을 경험한 경우, 평가 방문 시 수행하지 않은 중추신경계통 MRI의 모든 부분을 OLP 1일에 수행해야 하며, 다른 경우에는 요구되지 않음.

^e MRI는 매년 수행될 것임.

^f 대상체 일지를 HCRU 사례의 대상체 재수집을 보조하기 위해 배포할 것임.

^g EDV가 수행되고 있는 경우, 시험 제품을 제공하지 않을 것임.

^h EDSS 및 C-SSRS가 동일한 사람에 의해 수행되는 경우, EDSS를 먼저 수행해야 함.

_i 시험 제품의 두 번째 용량이 의학적/안전성 이유로 지연되는 경우, 시험 제품의 투여 전에 의학적 모니터와 투약을 논의해야 함.

^j 파상풍 백신 역가는 RCP 1일에 양성으로 시험된 대상체에 대해서만 OLP에 시험할 것임.

NMO/NMOSD에 잠재적으로 관련된 새로운 또는 악화 증상(들)을 경험하고 있는 대상체에 대한 평가 방문. 평가 방문은 최대한 빨리 그리고 증상 보고 72시간 내에 일정이 수립되었어야 한다. 표 5는 평가 방문 시 수행해야 하는 모든 연구 절차를 나타낸다. 증상이 NMO/NMOSD에 관련되는지 여부를 결정하기 위한 절차를 먼저 수행한 후, NMO/NMOSD 발병의 결정을 위한 절차를 수행해야 한다. 표 6은 기준-기반 중증도로, NMO/NMOSD 발병에 대해 사용되는 기준을 나타낸다. 모든 임상 평가는 시간 및 날짜와 함께 보고해야 하며, 평가 순서는 추정되는 발병의 성질에 의해 결정해야 한다(예로, 척수염 증상 시 독립적 안과학 전에 EDSS). 모든 도메인의 MRI가 평가 방문의 일환으로 수행되었어야 하며 평가 방문 동안 언제든지 수행되었을 수 있다. 수행되는 MRI 도메인의 순서는 추정되는 발병의 성질에 의해 결정되었을 수 있다. MRI 조영/연구 보고는 발병에 대한 특정 기준이 MRI의 검토를 필요로 하지 않는 한, 책임 연구자에 의해 검토되었어야 할 필요는 없다. 이러한 경우, MRI의 검토는 모든 관련 임상 평가 데이터(예로, 척수염/뇌간/뇌 증상의 경우 EDSS 또는 시신경염 증상의 경우 안과학)의 검토가 완료된 후 수행했어야 한다. 평가는 최대한 빨리 결론내렸어야 하지만, 평가 방문의 1일부터 4일을 넘어 연장되어서는 안 된다.

연구자가 새로운 또는 악화 증상(들)이 NMO/NMOSD에 관련되지 않은 것으로 결정한 경우, 독립적 평가(EDSS, 독립적 안과학, 및 MRI)는 요구되지 않았다.

ADA = 항-약물 항체; AE = 유해 사례; AQP4-IgG = 아쿠아포린4에 대한 자가항체; C-SSRS = 컬럼비아 자살 중증도 평가 척도; ECG = 심전도; EDSS = 연장 장애 상태 척도; FSS = 기능적 시스템 스코어; Ig A/E/G/M = 면역글로불린 A/E/G/M; MRI = 자기 공명 조영; NMO/NMOSD = 시신경 척수염/신경척수염 스펙트럼 장애; NRS = 수치 평가 척도; RAPD = 상대적 구심신경 동공 결손; SAE = 심각한 유해 사례; SF-36 = 약식-36 건강 조사

^*기재된 증상은 예이며 모든 시신경 척수염 스펙트럼 장애 증상을 포함하지 않음.

†신체의 4개 주요 영역: ON을 초래하는, 시신경; 척수염을 초래하는, 척추; 몇몇 결과를 초래하는, 뇌간; 및 뇌가 발병에 의해 영향받을 수 있음.

‡2 단계 이상의 하락은 하기: Landolt C 파단 고리 차트 상에서 HM, LP, 또는 NLP로; CF에서 LP 또는 NLP로; HM에서 NLP로의 악화 중 임의의 것일 수 있음.

§1 단계 이상의 하락은 하기: Landolt C 파단 고리 차트 상에서 CF, HM, LP, 또는 NLP로; CF에서 HM 또는 LP 또는 NLP로; HM에서 LP 또는 NLP로; LP에서 NLP로의 악화 중 임의의 것일 수 있음.

¶척추에서 새로운 Gd-증강 또는 새로운/확대 T2 MRI 병소를 포함하거나 포함하지 않는, EDSS 스코어의 변화가 없는 단일 FSS의 1-포인트 변화는 임상적으로 유의미한 변화로 간주되지 않으며 본 프로토콜에 따라 발병으로 계수되지 않음.

｜시각 교차에서 나타난 병소도 이들 기준에 대해 계수됨.

CF, 손가락 세기; EDSS, 연장 장애 상태 척도; FSS, 기능적 시스템 스코어; Gd, 가돌리늄; HM, 손 운동; LP, 광 인지; MRI, 자기 공명 조영; NLP, 광 인지 없음; ON, 시신경염; RAPD, 상대적 구심신경 동공 결손.

NMO/NMOSD 발병을 경험하는 대상체에 대한 평가 방문. 프로토콜-정의 기준을 충족하고 구제 치료를 필요로 한 NMO/NMOSD 발병을 경험했던 대상체는, 판정 위원회 검토 결과와 무관하게, 발병 추적 방문을 거쳤을 것이다. 표 7은 발병 추적 방문에 대해 수행된 절차를 나타낸다. 환자 보고 결과가 먼저 수행된 후 현장에 의해 결정된 순서로 모든 다른 평가/절차를 수행했어야 한다. 발병 추적 방문은 평가 방문의 1일부터 28일 수행되었어야 한다. 상기 방문은 공개-표지 기간 또는 안전성 추적 방문에 해당했을 수 있거나, 별도로 일정이 수립되었을 수 있다.

ADA = 항-약물 항체; AE = 유해 사례; AQP4-IgG = 아쿠아포린-4에 대한 자가항체; C-SSRS = 컬럼비아 자살 중증도 평가 척도; EDSS = 연장 장애 상태 척도; FSS = 기능적 시스템 스코어; Ig A/E/G/M = 면역글로불린 A/E/G/M; NRS = 수치 평가 척도; ON = 시신경염; RAPD = 상대적 구심신경 동공 결손; SAE = 심각한 유해 사례; SF-36 = 약식-36 건강 조사.

^a 추적 평가 방문은 상기 방문을 위해 허용되는 시간 윈도우 내에 일어나는 경우 OLP 또는 SFP 방문과 조합될 수 있음.

^b 발병 유형과 관련된 평가(들)만 수행함(예로, ON 발병에 있어서, 안과학 검사만 수행함).

^c EDSS 및 C-SSRS가 동일한 사람에 의해 수행되는 경우, EDSS를 첫 번째로 수행해야 함.

안전성 추적 기간. 대상체가 무작위화 대조 기간 또는 공개-표지 기간을 조기 중단하는 경우 안전성 추적 기간이 시작된다. 안전성 추적 기간 동안 수행될 절차를 표 8에 제공한다. 안전성 추적 기간의 길이는 VIB551의 최종 투약 시간부터 조기 중단 시간까지 경과된 시간에 의해 결정되어, 총 52주를 완료할 것이다. 무작위화 대조 기간 동안 조기 중단한 대상체는 추가 연구 평가를 위한 동의가 구체적으로 철회되지 않은 한, 197일까지 연구 평가를 계속했을 것이다.

ADA = 항-약물 항체; AE = 유해 사례; C-SSRS = 컬럼비아 자살 중증도 평가 척도; d = 일(들); Ig A/E/G/M = 면역글로불린 A/E/G/M; SAE = 심각한 유해 사례

실시예 5 - 발병 판정

시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병을 위한 판정 과정. 정의된 발병 진단 기준의 통일된 적용을 보장하기 위해, 발병 진단 및 실시간 판정의 상세한 과정을 개발하고 따랐다. 표 6을 참고한다. 환자를 일정이 수립된 연구 방문 동안, 그리고 연구 방문 간에(또는 일정이 수립된 방문이 누락된 경우) 2주마다의 추적 전화 통화로 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병에 관련된 새로운 또는 악화 증상에 대해 모니터링하였다.

시신경 척수염 스펙트럼 장애에 관련된 가능한 새로운 또는 악화 증상(들)이 확인된 경우, 환자가 현장에 고지하도록 요청하였다. 평가 방문이 필요한 경우, 최대한 빠르게 그리고 증상 보고의 72시간 내에 일정을 수립하였다. 평가 방문 시, 환자를 평가하여 증상이 시신경 척수염 스펙트럼 장애에 관련되는지 여부를 결정하였다. 그러한 경우, 환자는 추가 평가를 거쳐 증상이 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병에 대한 프로토콜-정의 기준 중 적어도 하나를 충족하는지를 결정하였다.

새로운 또는 악화 증상(들)이 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병에 대한 프로토콜-정의 기준 중 적어도 하나를 충족하지 않은 경우, 환자는 무작위화 대조 기간을 계속하였다. 연구자에 의해 시신경 척수염 스펙트럼 장애에 관련되지 않은 것으로 결정된 증상의 평가에 관련된 데이터는 검토를 위해 판정 위원회로 송부하였다.

새로운 증상 또는 기존 증상의 악화의 평가는 발병이 일어났는지를 결정하기 위해 5일 내에 완료되어야 했다. 발병의 치료는 발병 평가의 완료 및 프로토콜 발병 기준이 충족되었다는 결정 후 적절한 바에 따라 개시하였다; 그러나, 책임 연구자는 만일 요구된다면 그 이전에 언제든지 구제 치료법을 개시할 수 있었다. 구제 치료법은 연구자에 의해 지시되는 바와 같이 제공하였다. 여기에는 정맥내 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, 및/또는 혈장 교환이 포함되었을 수 있다.

평가 방문의 완료 시, 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병이 책임 연구자에 의해 프로토콜 기준에 따라 진단되었는지 여부와 무관하게, 평가로부터 생성된 전체 데이터 세트를 판정 위원회로 송부하였다. 송부된 데이터에는 (1) 새로운 또는 악화 증상의 설명; (2) 신체 및 신경학적 검사 소견; (3) 관련 실험실 시험 결과; (4) 평가에 관해 수행되는 경우, 관련 X-선 연구; (5) 독립적 평가자에 의해 결정되는, 연장 장애 상태 척도(EDSS) 스코어; (6) 독립적 안과학자에 의해 수행되는, 안과학 검사 결과; (7) 추정되는 프로토콜-별 발병 기준에 따른, 요구되는 MRI 스캔; (8) 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병이 진단되었는지의 개시 없이 평가를 요약하기 위해 책임 연구자가 작성한 코호트 서술(서술 템플릿은 후원사에 의해 제공됨)이 포함되었다.

판정 위원회에는 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병이 발생했는지 여부에 대한 책임 연구자의 의견이 제공되지 않았고, 판정 위원회에는 프로토콜 발병 기준이 충족되었는지 또는 구체 약제가 제공되었는지 여부에 관한 정보도 송부되지 않았다.

판정 과정은 3명의 전문가의 독립적, 맹검처리된 판정 위원회에 의한 개시로부터 14일(+3일) 내에 완료되었다(상기 논의됨). 판정 위원회 결정을 책임 연구자와 커뮤니케이션하였다. 판정-위원회-결정 발병만 일차 분석을 위해 사용하였다. 판정 결정은 각각의 판정자에 의해 독립적으로 도달되었고 결과는 과반수 표결에 기반하였다.

편향을 최소화하기 위해, Kurtzke EDSS 등급평가자 및 발병 판정을 위해 사용된 평가를 수행한 안과학자를 연구 치료 및 다른 환자 정보에 대해 맹검처리하였고, 이들은 환자의 치료팀의 소속이 아니었다. 발병 결정에서 임상 소견의 프라이버시를 보장하기 위해, 특정 발병 진단 기준이 관련 도메인 MRI의 검토를 요구하지 않은 한, 책임 연구자는 발병 시 MRI 스캔을 검토하는 것이 허용되지 않았다. 눈, 척추, 또는 뇌/뇌간에 영향을 미치는 증상을 포함하는, 발병 평가 과정을 나타내는 순서 다이어그램이 도 3 내지 6에 포함된다.

시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 진단이 판정 위원회에 의해 결정되지 않은 환자에게는 197일까지, 무작위화, 대조 기간을 계속할 옵션이 주어졌다. 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 진단이 판정 위원회에 의해 결정된 환자에게는 공개-표지 기간에 진입하는 옵션이 주어졌다.

또한, 구제 치료를 필요로 하고 프로토콜-정의 기준을 충족한 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병을 경험한 환자는, 판정 위원회 검토 결과와 무관하게, 평가 방문의 1일부터 28일의 발병 추적 방문을 거쳤다. 상기 방문은 공개-표지 기간 또는 안전성 추적 기간 방문에 해당할 수 있었거나 별도로 일정이 수립될 수 있었다.

환자가 공개-표지 기간에 진입하기를 원하지 않거나 임의의 시점에 무작위화 대조 기간을 떠나기로 결정한 경우, 이들은 안전성 추적 기간을 계속할 것이다(동의를 철회하지 않은 한).

실시예 6 - 연구된 결과의 요약

일차 종결점. 1일부터 197일 또는 그 전의 판정-위원회-결정 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병의 개시까지의 시간(일). 발병의 정의는 시신경 척수염 스펙트럼 장애 발병에 대해 적어도 하나의 프로토콜-정의 기준을 충족한 시신경 척수염에 관련된 새로운 증상(들) 또는 기존 증상(들)의 악화의 존재였다.

이차 종결점. 4개의 핵심 이차 종결점을 연구-방식 유형 1 오차 제어에 대해 고려하였다: (1) 무작위화, 대조 기간 동안 최종 방문에서의 EDSS 스코어의 기준선으로부터의 악화. 연구에서의 EDSS 평가를 바젤 대학 및 Neurostatus GmBH에서 개발한, 전자 데이터 포착 시스템을 사용하여 각각의 현장에서 독립적 맹검 평가자가 수행하였고, 이는 EDSS 평가에서의 불일치에 대해 평가자에 피드백을 제공하는 내부 알고리즘을 포함하였다; (2) 무작위화 대조 기간 동안 최종 방문에서의 저-대비 Landolt C 파단 고리 차트에 의해 측정되는 저-대비 시력 양눈 스코어의 기준선으로부터의 변화; (3) 무작위화 대조 기간 동안 활성 MRI 병소(새로운 가돌리늄-증강 또는 새로운/확대 T2 병소)의 총 누적수; (4) 하룻밤 초과 체류로 정의되는 원내 입원을 포함하는, 시신경 척수염-관련 원내 입원수.

잔여 이차 종결점. (1) VIB551에 대한 임의의 노출 동안의 연간 발병률(개인-년 별로 표준화된, 총 판정 발병수); (2) 치료가 시급한 심각한 유해 사례를 포함하는, 치료가 시급한 유해 사례; (3) 실험실 측정뿐만 아니라 경시적으로 기준선으로부터의 이의 변화 또는 이동; (4) VIB551의 약동학 프로필; (5) 각각의 환자에 있어서 투약-전 및 투약-후 모두의, 연구의 지속기간 동안 VIB551에 대해 유도된 항-약물 항체의 발생률.

탐색 종결점. (1) 무작위화, 대조 기간 동안 최종 방문에서의 4-주 회상 36-항목 약식 건강 조사, 버전 2, 신체 성분 스코어 및 정신 성분 스코어의 기준선으로부터의 변화; (2) 무작위화 대조 기간 동안 최종 방문에서의 5개 위치에서의 통증 수치 평가 척도의 기준선으로부터의 변화; (3) B-세포수(전체 및 하위세트); (4) 형질 세포 유전자 특징부의 기준선으로부터의 변화; (5) 혈청 AQP4-IgG 역가.

실시예 7 - 시험 참여자 특징

2015년 1월부터 2018년 10월까지, 24개국 99개의 참여 현장에서 467명의 참여자를 스크리닝하였다. 이들 중, 231명이 등록하였고, 175명은 VIB551로(AQP-IgG 혈청양성, n=161) 및 56명은 위약으로(AQP-IgG 혈청음성, n=52; 도 1) 무작위화되었다. 2018년 9월 7일에, 데이터-모니터링 위원회는 252명의 참여자/67건의 판정 발병의 표적이 충족되기 전에, 99% 과량의 유효성 및 조건별 파워의 명확한 실증으로 인해, 등록 중지를 권고하였다. 후원사는 데이터 잠금 전에 그리고 치료 할당으로의 맹검처리를 유지하면서 2018년 9월 21일에 등록을 중단하였다.

VIB551에 할당된 이들 중, 174명(99.4%)이 분석 집단에 포함되었다(1명의 참여자[0.6%]는 연구 약물을 수여받지 않았음); 169명(97.1%)의 참여자가 무작위화, 대조 기간을 완료하였고, 6명이 유해 사례(n=2), 동의 철회(n=1), 또는 '기타'(n=3)로 인해 중단하였다. 위약에 할당된 모든 56명의 참여자는 개입을 받았고 분석에 포함되었으며, 54명(96.4%)이 무작위화, 대조 기간을 완료하였다; 2명의 참여자가 중단하였다(n=1 동의 철회 및 n=1 '기타'; 도 7). 대부분의 참여자는 여성이었고(n=209, 90.9%; 표 9) 백인이었다(n=120, 52.2%, 표 9). 참여자 인구통계는 전체 및 AQP4-IgG 혈청양성 집단에서 처리군 간에 널리 유사하였다(표 9). 공개-표지 기간은 진행 중이며, 213명의 참여자가 VIB551을 수여받았다(원래 무작위화: VIB551, n=162; 위약, n=51).

실시예 8 - VIB551이 NMOSD 발병의 위험 감소에서 유효함

연구는 일차 종결점을 충족하였고, NMOSD 발병까지의 시간에서 유의한 차이로 위약 대비 VIB551가 선호되었다. 전체적으로, 위약을 수여받은 22명/56명의 참여자(39.3%) 대비 VIB551을 수여받은 21명/174명의 참여자(12.1%)가 발병을 가졌고; 상대적 위험 감소는 72.8%; 위해비는 0.272이고(95% 신뢰도 구간[CI], 0.150 내지 0.496; p<0.0001); 치료에 필요한 수는 3.73이었다(95% CI, 3.06 내지 5.66)(도 8a). AQP4-IgG 혈청양성 하위군에서, 상대적 위험 감소는 77.3%였고; 위해비는 0.227이고(95% CI, 0.121 내지 0.423; p<0.0001); 치료에 필요한 수는 3.23이었다(95% CI, 2.72 내지 4.54)(도 8b). VIB551 치료 1년 후, 85%의 환자에서 NMOSD 발병이 없었다. 조합된 RCP 및 OLP 안전성 분석에서, 평균 VIB551 치료 지속기간은 1.5년이다(범위 0.2 내지 3.7).

발병 유형의 명세를 표 10에 나타낸다. 43건의 AC-결정 발병 중, 27건이 척수염, 20건이 ON, 및 2건이 뇌간 발병이었고, 6건은 하나를 초과하는 도메인에 영향을 미쳤다. MRI-요구 기준은 43건의 사례에 있어서 16건 충족된 것으로 AC에 의해 간주되었다. 위약군에서의 22건의 발병 중, 10건(45%)이 대규모로 및 12건(55%)이 소규모로 등급분류된 반면, VIB551-처리군에서는 21건 중 6건(29%)이 대규모 및 21건 중 15건(71%)이 소규모 발병이었다.

^*각각의 치료 암에서 환자수 n(%)으로 나타냄.

^†각각의 치료 암에서 총 판정 발병수 n(%)으로 나타냄. 발병이 하나를 초과하는 분류에서 나타날 수 있음.

AC, 판정 위원회; AQP4-IgG, 아쿠아포린-4 면역글로불린 G; ITT, 치료-의향.

발병으로부터의 회복을 표 11에 나타낸 바와 같이 등급분류하였다. 발병으로부터의 회복을 발병 방문 대비 발병 추적 방문에(발병의 35일 내) 도메인-특이적 신경학적 회복 정도에 의해 탐색적 사전정의된 척도(대규모, 소규모, 회복 없음)를 사용하여 평가하였다. 위약군에서 추적 데이터를 갖는 17건의 발병 중, 9건(53%)은 회복을 나타내지 않았고 8건(47%)은 적어도 부분적 회복을 가졌다. VIB551 군에서, 6건/13건의 발병(46%)이 회복을 나타내지 않았고 7건/13건(54%)이 적어도 부분적 회복을 가졌다.

AC = 판정 위원회; AQP4-IgG = 아쿠아포린-4에 대한 자가항체; ITT = 치료-의향; NMOSD =시신경 척수염 스펙트럼 장애; ON = 시신경염; RCP = 무작위화-대조 기간; sero+ = 혈청양성; sero- = 혈청음성.

a 위약군에서, 회복 데이터가 수집된 대상체의 수는 17명이었음. 이를 백분율을 계산하기 위한 분모로 사용하여 하기를 산출함: 대규모, 11.8%; 소규모, 35.5%; 회복 없음, 52.9%.

b 이네빌리주맙군에서, 회복 데이터가 수집된 대상체의 수는 13명이었음. 이를 백분율을 계산하기 위한 분모로 사용하여 하기를 산출함: 대규모, 15.4%; 소규모, 38.5%; 회복 없음, 46.2%.

VIB551에 대한 임의의 노출 동안 연간 발병률(개인 년 별로 표준화된, 총 AC-결정 NMOSD 발병수)을 또한 결정하였다. 주목할 것은, 대상체가 AC-판정 발병 후 연구의 위약-대조 부분에서 제거되었으므로, 연간 발병률도 위약 처리 기간에 대해 계산할 수 없었다. 따라서, 위약 기간에 임의의 이러한 계산은 편향되었을 것이며, 발병률을 잠재적으로 과다추정했을 것이다. 그러나, VIB551 처리군의 대상체는 발병 후 VIB551을 수여받는 연구에 남아있었고, 이에 따라 연간 발병률의 추정치를 대상체가 VIB551로 처리된 기간 동안 계산할 수 있었다.

VIB551로 처리된 임의의 대상체에서의 연간 AC-결정 NMOSD 발병률은 0.126으로, 낮았다. 표 12를 참고한다. AQP4-IgG 혈청양성 및 AQP4-IgG 혈청음성 대상체에 대해 별도로 계산한 경우, 연간 발병률은 각각 0.13 및 0.088이었다.

AC = 판정 위원회; AQP4-IgG = 아쿠아포린-4에 대한 자가항체; SFP = 안전성 추적 기간; sero- = 혈청음성; sero+ = 혈청양성.

a 전체 개인-년은 개별 대상체에 대한 개인-년의 합으로 계산할 것임. 개별 대상체에 대한 개인-년은 (SFP 전 최종일의 날짜 - 첫 번째 이네빌리주맙 투약일 +1)/365.25로 정의됨.

b 연간 발병률은 전체 개인-년으로 나눈 총 AC-결정 발병수로 정의됨.

유효성의 명확한 실증으로 인해, 연구를 독립적 데이터-모니터링 위원회의 권고 시 조기 중단하였다.

실시예 9 - VIB551이 기준선으로부터의 EDSS 스코어 악화 감소, 활성 MRI 병소수 감소 및 질환-관련 원내 입원 감소의 핵심 이차 종결점을 충족함.

핵심 이차 종결점을 표 13에서 전체 치료-의향 및 AQP4-IgG 혈청양성 집단에 대해 나타낸다. 기준선으로부터 RCP의 최종 방문까지 EDSS 스코어의 악화는 AQP4-IgG 혈청양성 대상체 중 위약군에서보다 VIB551 군에서 더 낮은 비율의 대상체에서 일어났다. 상기 차이는 위약군 대비 VIB551 군에 대해 0.371의 승산비를 가지며 통계적으로 유의미하였다(95% CI: 0.1807, 0.7633; p=0.0070). 유사하게, 전체 ITT 집단에서, 위약 전체군에서에 비해 VIB551 전체 군에서 더 낮은 비율의 대상체가 EDSS 스코어의 악화를 가졌다. 위약 전체군 대비 VIB551 전체군에 있어서 승산비는 0.370이었다(95% CI: 0.1850, 0.7389; p=0.0049). 대상체는 하기 기준 중 하나를 충족한 경우 전체 EDSS 스코어의 악화를 갖는 것으로 간주되었다: 기준선 스코어가 0인 대상체에 있어서 EDSS 스코어의 2 포인트 이상의 악화; 기준선 스코어가 1 내지 5인 대상체에 있어서 EDSS 스코어의 1 포인트 이상의 악화; 기준선 스코어가 5.5 이상인 대상체에 있어서 EDSS 스코어의 0.5 포인트 이상의 악화.

처리군 간 저-대비 시력 양눈 스코어의 기준선으로부터의 변화에는 차이가 없었다; 그러나, VIB551-처리 참여자가 시신경염을 경험할 가능성이 더 적었다; 전체 치료-의향 집단: 위해비 0.288(95% CI, 0.120 내지 0.694); AQP4-IgG 혈청양성 집단: 위해비 0.222(95% CI, 0.088 내지 0.565).

VIB551로의 처리는 위약으로의 처리에 비해 누적 활성 MRI 병소수를 유의미하게 감소시켰다. 군 간 비율의 비는 AQP4-IgG 혈청양성 대상체 중 0.568이었다(95% CI: 0.3851, 0.8363; p-0.0042)(표 13). 활성 MRI 병소를 가진 대상체에 있어서, 활성 MRI 병소의 평균 누적수는 AQP4-IgG 혈청양성 대상체 중에서 위약군(2.3개 병소) 대비 VIB551 군(1.7개 병소)에서 더 적었다. 전체 ITT 집단에서, 유사한 결과가 관찰되었다. 평균 병소수는 각각의 집단에서 모든 대상체에 기반하여 계산됨이 주지되어야 한다.

VIB551로의 처리는 위약으로의 처리에 비해 원내 입원을 유의미하게 감소시켰다. 군 간 비율의 비는 AQP4-IgG 혈청양성 대상체 중 0.258이었다(95% CI: 0.0904, 0.7384; p=0.0115)(표 13). 입원한 대상체에 있어서, 평균 NMOSD-관련 원내 입원수는 AQP4-=IgG 혈청양성 대상체 중 위약군에서보다 이네빌리주맙군에서 더 적었다. 전체 ITT 집단에서, 유사한 유의차가 관찰되었다.

*나타낸 p 값은 다중 비교 시험에 대해 조정됨; p<0.05인 경우 차이가 유의미한 것으로 간주하였음.

†탐색 변수로 치료, 혈청상태, 및 기준선 스코어 및 비-반응자 귀속을 포함하는 로지스틱 회귀를 사용하여 계산된 OR을 갖는, 기준선으로부터의 EDSS 스코어 악화를 갖는 참여자의 비율(누락 값은 악화로 간주함).

‡탐색 변수로 치료, 혈청상태, 및 기준선 Landolt C 파단 고리 차트 양눈 스코어 및 최종 비-누락 저-대비 시력 스코어를 포함하는 공분산 모델 분석을 사용하여 LCVAB 스코어의 변화에서의 LSM 차이를 평가했음.

｜탐색 변수로 치료 및 혈청상태를 포함하는, 음성 이항 회귀를 사용하여 평가된 RR을 이용하는, 기준선으로부터의 누적 활성 MRI 병소수(가돌리늄-증강 또는 새로운/확대 T2 병소가 포함됨)

¶RR 분석은 사례를 갖지 않은 사람들뿐 아니라 전체 집단에 기반함.

탐색 변수로 치료 및 혈청상태를 포함하는, 음성 이항 회귀를 사용하여 평가된 RR를 이용하는, 기준선으로부터의 누적 시신경 척수염-관련 원내 입원수.

AQP4-IgG, 161 아쿠아포린-4-면역글로불린 G; CI, 신뢰도 구간; EDSS, 연장 장애 상태 척도; ITT, 치료-의향; LCVAB, 저-대비 시력 양눈; LSM, 최소-제곱 평균; MRI, 자기 공명 조영; OR, 승산비; RR, 비율 비; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차.

실시예 10 - 신경학적 장애에 대한 mRS의 기준선에서의 변화가 VIB551-처리 NMOSD 대상체에 대해 유의미한 이익을 시사하였음

RCP 동안 mRS 스코어에 기반하는 치료 효과를 Wilcoxon-Mann-Whitney 승률 접근에 의해 평가하였다. mRS는 뇌졸중 또는 다른 원인의 신경학적 장애를 겪은 사람의 일상 생활에서 장애 또는 의존성 정도를 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 척도이다. mRS는 하기와 같이, 증상이 없는 완전한 건강상태부터 사망까지의 범위인, 0 내지 6의 범위이다: 0 - 증상 없음; 1 - 유의미한 장애가 없고, 일부 증상에도 불구하고, 모든 일반 활동을 수행할 수 있음; 2 - 약간의 장애, 보조 없이 자신의 사무를 돌볼 수 있지만, 모든 이전 활동을 수행할 수는 없음; 3 - 중등도 장애, 일부 도움을 필요로 하지만, 보조 없이 걸을 수 있음; 4 - 중등도 중증 장애, 보조 없이 자신의 신체적 필요를 돌볼 수 없고, 보조 없이 걸을 수 없음; 5 - 중증 장애, 지속적인 간호 케어 및 주의를 필요로 하며, 침대에서 일어나지 못하고, 실금을 나타냄; 6 - 사망.

VIB551을 수여받은 AQP4-IgG 혈청양성 대상체는 위약 대상체에 비해 더 적은 장애를 보고할 가능성이 74.2% 더 높았다. 52.8%의 가능한 VIB551 및 위약 대상체 페어에서, VIB551 처리 대상체는 최종 방문 시 위약 대상체에서보다 더 우수한 결과를 가졌다. 25.7%의 페어에서, 위약 대상체는 더 우수한 결과를 가졌고 21.5%의 페어에서, VIB551 대상체가 위약 대상체와 속박되었다. 이는 1.742의 Wilcoxon-Mann-Whitney 승률을 야기한다(p=0.0014).

전체 ITT 집단에서, 51.5%의 페어에서, VIB551 대상체는 위약 대상체에서보다 우수한 결과를 가졌다; 26.6%의 페어에서, 위약 대상체는 더 우수한 결과를 가졌다; 그리고 21.9%의 페어에서 mRS가 속박되었다. VIB551을 수여받은 대상체는 위약 대상체에 비해 더 적은 장애를 보고할 가능성이 66.3% 더 높았다.

단 6.5개월의 기간 후, VIB551-처리 대상체는 mRS에 의해 측정되는 장애 악화의 위험이 감소되었다. VIB551-처리 대상체는 mRS에 의해 측정되는 장애 악화의 위험이 감소되었을 뿐만 아니라, 이들은 EDSS에 의해 측정되는 장애 악화의 위험 또한 감소되었다.

실시예 11 - VIB551-처리 NMOSD 대상체가 더 적은 팔다리 통증을 경험하였음

전체적으로, 모든 신체 위치에 있어서 평균 통증 NRS 스코어에서의 기준선으로부터 28주까지의 평균 변화는 위약군 및 VIB551 군에서 유사하였다. 그러나, AQP4-IgG 혈청양성 대상체 중 및 전체 치료-의향 집단에서는, 위약군에서에 비해 VIB551 군에서 더 작은 다리 통증의 평균 증가를 나타내는 경향이 존재하였다. 표 14를 참고한다.

AQP4-IgG = 아쿠아포린-4에 대한 자가항체; CI = 신뢰도 구간: LS = 최소 제곱: ITT = 치료-의향; NRS = 수치 평가 스코어; SE = 표준 오차; sero- = 혈청음성; sero+ = 혈청양성.

^a 모든 신체 위치에 걸친 평균 통증 스코어는 비-누락 스코어로 신체 위치에 걸쳐 계산될 것임.

_b LS 평균, LS 평균차. 그 95% CI. 및 p-값을 각각의 종결점에 대한 최종 비-누락 결과를 사용하는, 공분산 모델 분석을 사용하여 추정함

또한 팔다리의 통증은 위약군에서보다 VIB551 군에서 덜 일반적임이 주지되었다(무작위화 대조 기간 동안 0.6% 대 7.1%; 임의의 VIB551 집단에서는 4.9%). 상기 차이는 더 낮은 NMOSD 활성을 반영할 수 있고, 표 14에 나타내고 상기 논의된, NRS에 의해 측정되는 다리 통증에 대한 더 우수한 결과 소견과 일치한다.

실시예 12 - VIB551이 CD20+ B 세포를 고갈시키고 NMOSD 대상체의 면역글로불린 수준을 감소시킴

B 세포(CD20+, 전이, 나이브, 기억 B 세포, 형질모세포 및 형질 세포), T 세포(CD4+ 및 CD8+), 및 NK 세포를 포함하는 말초혈 단핵 세포 하위세트를 28-주 무작위화 대조 기간(RCP)에 걸쳐 유세포 측정(FACS)에 의해 검정하였다. 말초혈 B- 및 형질 세포-특이적 유전자 발현 특징부를 또한 역전사효소 qPCR(rt-qPCR)에 의해 평가하였다.

두 AQP4-IgG 혈청집단 모두에 있어서, CD20+ B 세포에 대한 VIB551의 약력학 효과는 위약 대비 순환 B 세포의 유의미하고 강력한 고갈과 함께, 4주 내에 관찰되었다. VIB551 군에서의 B-세포수는 기준선의 10% 미만으로 하락하였고 무작위화, 대조 기간에 걸쳐 상기 역치 하에 유지되었다. 도 9a 및 도 9b를 참고한다. 위약으로는 이러한 효과가 관찰되지 않았다.

CD20+ B-세포수는 무작위화 대조 기간 동안 환자의 94%에서 유의미하게 감소되었고 정상의 하한(LLN; 74.4 CD20+ B-세포/㎕) 미만으로 유지되었다. T 세포수는 변화하지 않았다; NK 세포는 15일째에 일시적 감소를 나타내었다. 말초혈 CD20-형질모세포 및 형질 세포는 8일경 신속히 고갈되었고 무작위화 대조 기간에 걸쳐 고갈된 채 유지되었다.

형질 세포 고갈을 형질 세포 유전자 발현 특징부 분석에 의해 확인하였다. 형질 세포 특징부는 혈액 중 형질 세포에서 주로 발현되는 4개 유전자(IGHA1, IGJ, IGKV4-1, 및 TNFRSF17)의 발현 분석에 기반하였다. 형질 세포-특이적 유전자 발현 특징부를 무작위화 대조 기간의 1일, 15일, 29일, 85일, 113일, 155일, 및 197일에 수집된 혈액 세포 RNA 샘플의 역전사효소 정량적 PCR(rt-qPCR)에 의해 평가하였다. 특징부를 각각의 시점에 4개의 형질 세포-특이적 유전자의 평균 발현으로부터 5개 대조군 유전자(B2M, GAPDH, TFRC, GUSB 및 UBC)의 평균 발현을 차감하여 계산하였다. 형질 세포 유전자 발현 특징부에서의 변화-배율을 1일차 투약 전 수준 대비 각각의 시점에 계산하고 형질 세포 존재비의 변화로서 해석하였다. 형질 세포-특이적 유전자 발현 특징부는 15일경 VIB551-처리 대상체에서 유의미하게 감소되었고, 이는 28주 무작위화 대조 기간 동안 10배 초과 감소되었다. 형질 세포-특이적 유전자 특징부는 위약군에서 모든 시점 간에 유의미하게 상이하지 않았다. 도 11a 및 도 11b를 참고한다.

전체 FCS 데이터를 갖는 대상체를 B 세포 고갈의 깊이 및 지속기간 별로 계층화하였다. "안정한 고갈체[SD]"(처리된 대상체의 74%)는 RCP 동안 계속해서 5 세포/㎕ 미만의 B 세포수를 가졌다. "부분 고갈체[PD]"(처리된 대상체의 9%)는 RCP에 걸쳐 LLN 미만이지만 5 세포/㎕ 초과인 B 세포수를 가졌다. "조기 재구성체[ER]"(처리된 대상체의 17%)는 최초의 B 세포 고갈을 나타내었으나 최종 RCP 방문 전에 5 세포/㎕ 초과로 회복되었다. B 세포의 조기 회복은 전이 B 세포 및 나이브 B 세포의 출현에 기인하였다. VIB551 처리 대상체에서 NMOSD 발병 및 CD20+ B-세포 고갈(SD: 12/118(10%), PD: 2/15(13%), ER: 4/28(14%)) 빈도 간에는 상관관계가 존재하지 않았다. 형질 세포 유전자 특징부는 재발한 VIB551 처리 대상체에서 유의미하게 더 높지 않았다.

B 세포 고갈 약물의 알려진 클래스 효과와 일치하게, 혈청 면역글로불린 수준도 VIB551 사용으로 감소하였다. 무작위화 대조 기간의 시작부터 VIB551을 수여받은 대상체에서, 공개 표지 기간 0주째에 총 Ig 수준에서의 중앙값 변화%는 -12.42%였고, 공개 표지 기간 52주째에는 -19.48%였고, 공개 표지 기간 104주째에는 -28.59%였고, 공개 표지 기간 143주째에는 -40.12%였다. RCP 시작부터 VIB551을 수여받은 대상체에서, 공개 표지 기간 0주째에 Ig 수준에서의 중앙값 변화%는 -8.88%였고, 공개 표지 기간 52주째에는 -16.69%였고, 공개 표지 기간 104주째에는 -25.33%였고, 공개 표지 기간 143주째에는 -36.12%였다. 도 12 내지 17을 참고한다.

실시예 13 - VIB551이 NMOSD의 치료에 있어서 안전함

유해 사례는 VIB551을 수여받은 참여자의 71.8% 및 위약을 수여받은 참여자의 73.2%에서 일어났다(표 15). 대부분의 유해 사례는 주입-관련 반응(위약, 10.7%; VIB551, 9.2%)을 포함하여, VIB551로보다 위약으로 더 일반적이었다. 요로 감염, 관절통, 등 통증, 두통, 낙하, 지각감퇴, 방광염, 및 눈 통증은 VIB551로 명목상 더 빈번하였다. 심각한 유해 사례는 VIB551을 수여받은 참여자의 4.6% 및 위약을 수여받은 참여자의 8.9%에서 일어났다; 어느 것도 1명을 초과하는 참여자에서 보고되지 않았고, 무작위화, 대조 기간에 걸쳐 사망은 일어나지 않았다. AQP4-IgG 혈청양성 집단에서의 안전성 종결점은 상기 보고된 것들과 유사하였다.

데이터는 n(%)임.

*모든 AE 및 SAE는 규제 활동에 대한 의학 사전 버전 21.0을 사용하여 코드화하고 서술적으로 보고했음. 참여자는 사례수와 무관하게 각각의 선호되는 용어에 대해 1회 계수했음.

†가장 빈번한 AE에는, 전체 ITT 집단의 양쪽 군에서 환자의 2.5% 초과가 경험한 AE가 포함됨.

‡어느 군에서도 SAE를 경험한 환자는 1명을 초과하지 않았음.

§무작위화-대조 기간에 사망은 일어나지 않았으나, 공개-표지 기간에는 2건의 사망이 보고되었음.

AE, 유해 사례; AQP4-IgG, 아쿠아포린-4 면역글로불린 G; ITT, 치료-의향; SAE, 심각한 유해 사례; TEAE, 치료로-나타내는 유해 사례

B-세포-고갈 치료법은 PML을 포함하는, 암 및 감염의 증가된 위험과 연관되었다.^20,23 VIB551로, 악성물이 생기지 않았고, 감염률은 위약에서보다 낮았다. 무작위화, 대조 기간에는 사망이 일어나지 않았으나, 공개-표지상에서는 2건의 사망이 보고되었다. 첫 번째는 무작위화 직후 폐렴의 심각한 유해 사례에 이어, 공개-표지 기간으로의 등록 전에 판정 발병을 가졌던 참여자였다. 이 참여자는 아마도 호흡부전으로, 9일 후 가정에서 사망하였다. 두 번째 참여자는 공개-표지 기간 동안 새로-개시된 쇠약, 언어상실증, 신경학적 쇠퇴, 및 발작을 가졌다. 뇌 MRI는 백질 및 회색질 구조가 모두 연루되는 큰 새로운 병소를 실증하였다. 환자는 호흡 정지를 겪었고 심폐 합병증으로 사망하였다. 뇌 생검 또는 부검은 수행하지 않았다. 존 커닝햄 바이러스(JCV)에 대한 뇌척수액의 폴리머라제 연쇄 반응 시험은 2개의 인증된 독립적 실험실에서는 음성으로 시험되었으나, 또 다른 확인되지 않은 실험실에서는 양성으로 보고되었다. 결정적인 MRI 또는 JCV 정보 없이, 감별 진단에는 진행성 다초점성 뇌백질병증(PML), 급성 파종성 뇌척수염, 및 비정형 NMOSD 발병이 포함되었다.

실시예 14 - 무증상 MRI 병소 활성이 NMOSD 질환의 특징임

임상 시험의 일환으로, NMOSD를 가진 환자의 종단 MRI를 체계적으로 수행하였다. 각각의 환자에 있어서, 뇌, 시신경 및 척추 MRI를 기준선에, NMOSD 발병의 8일 내에(환자가 NMOSD 발병을 겪는 경우) 및 RCP 종료 시(6.5개월) 수행하였다. MRI는 2명의 치료에-대해-맹검처리된, 독립적 신경방사선의가 새로운 가돌리늄-증강 T1(새로운 Gad-T1) 병소에 대해 중앙에서 판독하였다. 발병은 전문가 위원회에서 판정하였다.

전체 MRI 데이터는 230명 중 192명의 참여자(83%)에 있어서 이용 가능했으며, 그 중 42명은 판정된 발병을 가졌다(22명 척수염, 14명 시신경염, 6명 다중도메인). 가돌리늄-증강 병소에 대한 2명의 신경방사선의 간의 등급평가자-간 동의는 뇌에 있어서 98%, 척추에 있어서 95%, 및 시신경에 있어서 90%였다.

판정된 NMOSD 발병을 가진 42명의 참여자 중, 영향받은 임상 도메인에 대응하는 새로운 Gad-T1 MRI 병소가 척수염의 19명/22명(86%) 및 시신경염 발병의 11명/14명(79%)에서 확인되었다. 시신경염 발병 동안, 무증상성, 새로운 Gad-T1 병소가 4명/14명(29%)의 척추 및 1명/14명(7%)의 뇌 MRI에서 동시에 관찰되었다. 척수염 발병 동안, 무증상성, 새로운 Gad-T1 병소가 6명/22명(27%)의 시신경 및 3명/22명(14%)의 뇌 MRI에서 동시에 관찰되었다. 따라서, 무증상성 Gad-T1 병소는 이들 참여자의 약 1/3에서 증상성 발병 도메인 밖에서 검출되었다.

판정된 발병이 없는 150명의 참여자 중, 새로운 Gad-T1 MRI 병소가 관찰되었다. 새로운 Gad-T1 MRI 병소는 무작위화 대조 기간의 종료 시 이들 참여자의 뇌(3%), 척추(18%) 및 시신경(51%)에서 관찰되었다.

이들 데이터는 증상성 도메인 밖의 무증상 MRI 병소가 NMOSD 발병 동안 발생하였고, 새로운 MRI 병소가 NMOSD 발병이 없는 일부 환자에서 검출되었음을 실증한다. 이들 데이터는, NMOSD의 현재 이해와는 반대로, NMOSD에서의 무증상 방사선학적 질환 활성이 비일반적이지 않음을 제시한다. 임상 시험에서 전체 중추신경계통 MRI 조영의 분석은 NMOSD 질환 관리 및 치료에서 MRI의 잠재적 역할에 대한 정보를 제공한다.

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Claims (98)

1. 하기 단계:
   NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계로서, VIB551은 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여되는, 단계; 및
   NMOSD를 치료하는 단계
   를 포함하는 시신경 척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)를 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 치료가 환자에서 Kurtzke 연장 장애 중증도 척도(EDSS)의 악화 감소인 방법.
3. 제2항에 있어서, 환자에서 EDSS의 악화 감소는:
   환자가 기준선 스코어 0을 갖는 경우, EDSS 스코어의 2 포인트 미만의 악화;
   환자가 기준선 스코어 1 내지 5를 갖는 경우, 1 포인트 미만의 악화; 또는
   환자가 기준선 스코어 5.5 이상을 갖는 경우, 0.5 포인트 미만의 악화인 방법.
4. 제1항에 있어서, 치료가 활성 자기 공명 조영(MRI) 병소의 갯수 감소인 방법.
5. 제4항에 있어서, 활성 MRI 병소가 확대 T2 MRI 병소인 방법.
6. 제1항에 있어서, 치료가 새로운 MRI 병소의 갯수 감소인 방법.
7. 제1항에 있어서, 치료가 환자에서의 변형 Rankin 스코어의 악화 감소인 방법.
8. 제1항에 있어서, 치료가 NMOSD에 관련된 환자의 원내 입원의 빈도 감소인 방법.
9. 제1항에 있어서, 치료가 환자의 NMOSD-관련 발병의 위험 감소인 방법.
10. 제9항에 있어서, NMOSD-관련 발병이 NMOSD에 관련된 새로운 증상의 출현 또는 기존 증상의 악화를 특징으로 하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 증상이 눈 증상인 방법.
12. 제11항에 있어서, 눈 증상이 눈 통증, 흐린 시력, 시력 손상, 또는 MRI에 의해 검출되는 시신경 병소의 출현인 방법.
13. 제10항에 있어서, 증상이 척추 증상인 방법.
14. 제13항에 있어서, 척추 증상이 심부 또는 뿌리 통증, 팔다리 지각착오, 쇠약, 조임근 기능이상, 레미떼 징후, 또는 MRI에 의해 검출 가능한 척추 병소인 방법.
15. 제10항에 있어서, 증상이 뇌 또는 뇌간 증상인 방법.
16. 제15항에 있어서, 뇌 또는 뇌간 증상이 오심, 이중 시야, 안구운동 마비, 현기증, 난치 구토, 난치 딸꾹질, 조음장애, 연하곤란, 쇠약, 뇌병증, 시상하부 기능이상, 또는 MRI에 의해 검출 가능한 뇌 또는 뇌간 병소인 방법.
17. 제9항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소가 60% 내지 85%인 방법.
18. 제17항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소가 65% 내지 75%인 방법.
19. 제18항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소가 70%인 방법.
20. 제17항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소가 80%인 방법.
21. 제9항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소는 환자가 투여 후 적어도 6개월 내에 발병을 갖지 않을 75% 초과 확률인 방법.
22. 제21항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소는 환자가 투여 후 적어도 6개월 내에 발병을 갖지 않을 80% 초과 확률인 방법.
23. 제22항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소는 환자가 투여 후 적어도 6개월 내에 발병을 갖지 않을 85% 초과 확률인 방법.
24. 제9항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소는 환자에서의 NMOSD-관련 발병의 연간 위험의 0.18 내지 0.07로의 감소인 방법.
25. 제24항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 위험 감소는 환자에서의 NMOSD-관련 발병의 연간 위험의 0.15 내지 0.08로의 감소인 방법.
26. 제25항에 있어서, 환자가 AQP4-IgG 혈청양성이고 NMOSD-관련 발병의 연간 위험 감소가 0.15 내지 0.11인 방법.
27. 제24항에 있어서, 환자가 AQP4-IgG 혈청음성이고 NMOSD-관련 발병의 연간 위험 감소가 0.07 내지 0.09인 방법.
28. 제1항에 있어서, 치료가 시신경염의 감소인 방법.
29. 제1항에 있어서, 치료가 NMOSD-관련 발병의 중증도 감소인 방법.
30. 제29항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 중증도 감소가 대규모로 등급분류된 NMOSD-관련 발병의 감소인 방법.
31. 제29항에 있어서, NMOSD-관련 발병의 중증도 감소가 원내 입원을 필요로 하는 NMOSD 발병의 감소인 방법.
32. 제1항에 있어서, 치료가 환자에서의 NMOSD-관련 통증의 감소인 방법.
33. 제32항에 있어서, NMOSD-관련 통증의 감소가 환자의 다리에서 통증을 측정함으로써 결정되는 방법.
34. 제1항에 있어서, 6개월마다 300 ㎎ VIB551을 투여하기 2주 전에, 최초의 300 ㎎ VIB551 용량이 대상체에 투여되는 방법.
35. 제34항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 최초의 300 ㎎ VIB551 용량과 함께 환자에 공동-투여되는 방법.
36. 제1항에 있어서, 환자가 AQP4-IgG 혈청양성인 방법.
37. 제36항에 있어서, 환자가 VIB551의 투여 전에 AQP4-IgG에 대해 스크리닝되는 방법.
38. 하기 단계:
    NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계로서, VIB551이 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여되는, 단계; 및
    환자에서 MRI 병소를 감소시키는 단계
    를 포함하는 NMOSD로 진단된 환자에서의 활성 MRI 병소를 감소시키는 방법.
39. 제38항에 있어서, 활성 MRI 병소가 확대 T2 MRI 병소인 방법.
40. 제38항에 있어서, 활성 MRI 병소가 새로운 MRI 병소를 포함하는 방법.
41. 제38항에 있어서, 6개월마다 300 ㎎ VIB551을 투여하기 2주 전에, 최초의 300 ㎎ VIB551 용량이 대상체에 투여되는 방법.
42. 제41항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 최초의 300 ㎎ VIB551 용량과 함께 환자에 공동-투여되는 방법.
43. 제42항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 적어도 2주 동안 매일 투여되는 방법.
44. 제38항에 있어서, 환자가 AQP4-IgG 혈청양성인 방법.
45. 제38항에 있어서, 환자에서의 활성 MRI 병소의 감소가 환자에서의 새로운 MRI 병소의 갯수 감소인 방법.
46. 하기 단계:
    NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계로서, VIB551이 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여되는, 단계; 및
    환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 단계
    를 포함하는, NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 AQP4-IgG⁺ 환자에서의 AQP4-IgG 역가를 감소시키는 방법.
47. 하기 단계:
    NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계로서, VIB551이 (i) 적어도 6개월 동안 적어도 90%의 순환 CD20+ B 세포를 고갈시키며, (ii) 환자에서 감염의 위험을 증가시키지 않는 용량으로 투여되는, 단계; 및
    NMOSD를 치료하는 단계
    를 포함하는, NMOSD로 진단된 환자를 치료하는 방법.
48. 제47항에 있어서, VIB551이 투여 후 8일 내에 말초혈 CD20^- 형질모세포 및 형질 세포를 추가로 고갈시키는 방법.
49. 제47항에 있어서, 용량이 300 ㎎인 방법.
50. 제48항에 있어서, 용량이 정맥내로 투여되는 방법.
51. 하기 단계:
    NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계로서, VIB551이 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여되는, 단계; 및
    환자에서의 NMOSD-관련 장애를 감소시키는 단계
    를 포함하는, NMOSD로 진단된 환자에서의 NMOSD-관련 장애를 감소시키는 방법.
52. 제51항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 감소가 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 악화율 감소인 방법.
53. 제51항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 감소가 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 절감인 방법.
54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, NMOSD-관련 장애가 신경학적 장애인 방법.
55. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, NMOSD-관련 장애의 감소가 EDSS를 사용하여 결정되는 방법.
56. 제54항에 있어서, NMOSD-관련 장애의 감소가 변형 Rankin 척도(mRS)를 사용하여 결정되는 방법.
57. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, NMOSD-관련 장애의 감소가 mRS 및 EDSS를 사용하여 결정되는 방법.
58. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 6개월마다 300 ㎎ VIB551을 투여하기 2주 전에, 최초의 300 ㎎ VIB551 용량이 대상체에 투여되는 방법.
59. 제58항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 최초의 300 ㎎ VIB551 용량과 함께 환자에 공동-투여되는 방법.
60. 제59항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 적어도 2주 동안 매일 투여되는 방법.
61. 제51항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 감소가 VIB551의 300 ㎎의 첫 번째 용량의 투여 후 6개월 내지 12개월 내에 검출 가능한 방법.
62. 제61항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 감소가 VIB551의 300 ㎎의 첫 번째 용량의 투여 후 6개월 내지 8개월 내에 검출 가능한 방법.
63. 제62항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 장애의 감소가 VIB551의 300 ㎎의 첫 번째 용량의 투여 후 6개월 내지 7개월 내에 검출 가능한 방법.
64. 제1항에 있어서, 치료가 환자에서의 NMOSD-관련 손상 감소인 방법.
65. 제64항에 있어서, NMOSD-관련 손상이 임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소인 방법.
66. 제65항에 있어서, 임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소가 NMOSD 발병 증상의 부재 하에 환자에서 발생하는 방법.
67. 제64항에 있어서, NMOSD-관련 손상이 NMOSD-관련 발병과 연관되며, 환자는 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하고; 및
    NMSOD-관련 손상은 환자가 NMOSD-관련 발병 증상을 경험하는 도메인 이외의 도메인에서 임상적으로 무증상성인 새로운 MRI 병소를 포함하는 방법.
68. 제67항에 있어서, NMOSD-관련 손상이 환자가 NMOSD 발병 증상을 경험하는 도메인에서 새로운 MRI 병소를 추가로 포함하는 방법.
69. 제40항에 있어서, 적어도 하나의 새로운 MRI 병소가 무증상성 MRI 병소인 방법.
70. 하기 단계:
    환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수를 결정하는 단계; 및
    MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 큰 경우 환자에서의 NMOSD를 진행 중인 것으로 확인하거나 MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수보다 크지 않은 경우 환자에서의 NMOSD를 진행 중이 아닌 것으로 확인하는 단계
    를 포함하는, NMOSD로 진단된 환자에서의 NMOSD 진행을 모니터링하는 방법.
71. 제70항에 있어서, MRI 병소의 첫 번째 및 두 번째 갯수가 6개월 내지 24개월의 시간 간격으로 결정되고;
    환자가 시간 간격에 걸쳐 임상적으로 무증상성인 방법.
72. 제71항에 있어서, 시간 간격이 6개월 내지 12개월인 방법.
73. 제72항에 있어서, 시간 간격이 대략 6개월인 방법.
74. 제71항에 있어서, 환자에서의 NMOSD가 진행 중인 것으로 확인되고 환자가 NMOSD 발병을 가졌던 것으로 진단되는 방법.
75. 제70항 또는 제71항에 있어서, NMOSD가 진행 중인 것으로 확인되고, 방법이 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
76. 제75항에 있어서, 환자의 치료가 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 환자에 VIB551을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
77. 제70항에 있어서, MRI 병소의 첫 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약 전에 결정되는 방법.
78. 제77항에 있어서, MRI 병소의 첫 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약 전에 결정되며 MRI 병소의 두 번째 갯수가 치료의 첫 번째 투약의 6개월 내지 24개월 후에 결정되는 방법.
79. 제78항에 있어서, 환자가 치료의 첫 번째 투약부터 치료의 첫 번째 투약의 6개월 내지 24개월 후까지 임상적으로 무증상성인 방법.
80. 제78항 또는 제79항에 있어서, NMOSD가 진행 중이 아닌 것으로 확인되며 환자가 치료에 대한 반응자로 확인되는 방법.
81. 제78항 또는 제79항에 있어서, NMOSD가 진행 중인 것으로 확인되며 환자가 치료에 대한 비-반응자로 확인되는 방법.
82. 제81항에 있어서, 환자가 NMOSD 발병을 가졌던 것으로 진단되는 방법.
83. 하기 단계:
    시험 제제로의 치료 최대 1개월 전에 환자에서의 MRI 병소의 첫 번째 갯수를 결정하는 단계;
    시험 제제로의 치료 3개월 내지 24개월 후에 환자에서의 MRI 병소의 두 번째 갯수를 결정하는 단계; 및
    MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수 이하인 경우 시험 제제를 NMOSD를 치료하기 적합한 것으로 확인하거나, MRI 병소의 두 번째 갯수가 MRI 병소의 첫 번째 갯수 초과인 경우 시험 제제를 NMOSD를 치료하기 적합하지 않은 것으로 확인하는 단계
    를 포함하는, NMOSD로 진단된 환자에서 NMOSD를 치료하기 적합한 시험 제제를 확인하는 방법.
84. 제83항에 있어서, MRI 병소의 첫 번째 갯수가 시험 제제로의 치료 최대 2주 전에 환자에서 결정되는 방법.
85. 제83항 또는 제84항에 있어서, MRI 병소의 두 번째 갯수가 시험 제제로의 치료 6개월 내지 12개월 후에 환자에서 결정되는 방법.
86. 제85항에 있어서, MRI 병소의 두 번째 갯수가 시험 제제로의 치료 대략 6개월 후에 환자에서 결정되는 방법.
87. 하기 단계:
    NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에 VIB551을 투여하는 단계로서, VIB551이 6개월마다 300 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여되는, 단계; 및
    환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 단계
    를 포함하는, NMOSD에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서의 NMOSD-관련 발병을 감소시키는 방법.
88. 제87항에 있어서, 6개월마다 300 ㎎ VIB551을 투여하기 2주 전에, 최초의 300 ㎎ VIB551 용량이 환자에 투여되는 방법.
89. 제88항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 최초의 300 ㎎ VIB551 용량과 함께 환자에 공동-투여되는 방법.
90. 제89항에 있어서, 경구 코르티코스테로이드가 적어도 2주 동안 매일 투여되는 방법.
91. 제87항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 발병 감소가 두 번째 시기 대비 첫 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병수의 감소를 포함하며,
    첫 번째 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 후에 일어나고,
    두 번째 시기는 첫 번째 VIB551 용량의 투여 전에 일어나고,
    첫 번째 및 두 번째 시기는 동일한 시간 길이인 방법.
92. 제88항에 있어서, 환자에서의 NMOSD-관련 발병 감소가 두 번째 시기 대비 첫 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병수의 감소를 포함하며,
    첫 번째 시기는 최초의 VIB551 용량의 투여 후에 일어나고,
    두 번째 시기는 최초의 VIB551 용량 전에 일어나고,
    첫 번째 및 두 번째 시기는 동일한 시간 길이인 방법.
93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 첫 번째 및 두 번째 시기가 6개월인 방법.
94. 제91항 또는 제92항에 있어서, 첫 번째 및 두 번째 시기가 12개월인 방법.
95. 제91항 또는 제92항에 있어서, 첫 번째 및 두 번째 시기가 18개월인 방법.
96. 제91항 또는 제92항에 있어서, 첫 번째 및 두 번째 시기가 24개월인 방법.
97. 제91항 또는 제92항에 있어서, 첫 번째 및 두 번째 시기에 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병이 시신경염, 척수염, 또는 뇌간 발병 중 어느 하나 이상을 포함하는 방법.
98. 제97항에 있어서, 환자가 겪는 NMOSD-관련 발병 중 하나 이상이 무증상성인 방법.

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