KR20210151808A - 항-ildr2 항체 및 pd-1 길항제의 조합물 - Google Patents

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스펜서 리앙
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Abstract

본 발명은 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제를 포함하는 조합물, 및 의약으로서의 상기 조합물의 용도, 뿐만 아니라 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제의 조합물
본 발명은 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제를 포함하는 조합물 및 의약으로서의 이러한 조합물의 용도, 뿐만 아니라 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
암은 미국에서 두 번째로 가장 두드러진 사망 원인이며, 매년 450,000건의 사망을 유발한다. 암의 가능한 환경적 및 유전적 원인 중 일부를 확인하는 것이 실질적으로 진행되어 왔지만, 암 및 관련 질환을 표적으로 하는 추가의 치료 방식이 요구된다. 특히 성장/증식의 조절 이상과 연관된 질환을 치료하기 위한 치료 방법이 요구된다.
암은 항-종양 면역 반응으로부터의 탈출, 증진된 생존/ 아폽토시스에 대한 저항성 및 무한 증식 잠재력과 같은 후천성 기능적 능력을 갖는 세포에 대한 선택 과정 후에 발생하는 복합 질환이다. 따라서, 확립된 종양의 별개의 특징 예컨대 - 비제한적으로 - 면역억제 종양 미소환경(TME) 및 불충분한 T 세포 프라이밍을 다루는 암 치료법을 위한 약물을 개발하는 것이 바람직하다.
B7 패밀리의 면역-조절 리간드는 면역 반응을 조절하는 림프구 상 수용체에 결합하는 구조적으로 관련되어 있는, 세포-표면 단백질 리간드들로 이루어진다.
T 및 B 림프구의 활성화는 세포-표면, 항원-특이적 T 세포 수용체 또는 B 세포 수용체의 관여에 의해 개시되지만, 동시에 B7 리간드에 의해 전달되는 추가적인 신호가 궁극적인 면역 반응을 결정한다. 이러한 '공동자극' 또는 '공동억제' 신호는 B7 리간드에 의해 림프구 상 CD28 패밀리의 수용체를 통하여 전달된다.
B7 단백질의 패밀리는 다음을 포함한다: B7.1(CD80), B7.2(CD86), 유도성 공동자극제 리간드(ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드(PD-L1, B7-1로도 불림), 프로그램화된 사멸-2 리간드(PD-L2), B7-H3, 및 B7-H4. 패밀리의 구성원은 주로 인간 및 마우스에서 특성화되어 있으나, 일부 구성원은 또한 조류에서 발견되기도 한다. 그들은 20-40 %의 아미노-산 동일성을 공유하며 구조적으로 관련되어 있는데, 세포외 도메인이 가변 및 불변 이뮤노글로불린 도메인과 관련된 일렬 도메인들을 함유하고 있다. B7 리간드는 림프 및 비-림프 조직에서 발현된다. 면역 반응을 조절함에 있어서의 패밀리의 중요성은 B7-패밀리 유전자에 돌연변이를 갖는 마우스에서의 면역결핍 및 자가면역 질환의 발생에 의해 보여진다. B7 리간드에 의해 전달되는 신호의 조작은 자가면역성, 염증성 질환 및 암의 치료에 잠재력을 보여주었다.
B7-패밀리 구성원의 일반적으로 CD28-관련 패밀리의 구성원인 그의 각 공동자극 수용체와의 상호작용은 면역 반응을 증대시키는 반면, CTLA4와 같은 공동-억제 수용체와의 상호작용은 면역 반응을 감쇠시킨다.
명확하게, 각 B7 분자는 면역 시스템에서 그의 독자적인 지위를 차지하고 있다. B7 패밀리 구성원의 특정 지위가 계속 분석되면서, 그의 진단 및 치료 잠재력은 그 어느 때보다 분명해지고 있다. B7 수퍼패밀리 구성원들 중 많은 것이 처음에는 T 세포 공동-자극 분자로 특성화되었다. 그러나, 더 최근에 그것이 또한 T 세포 반응을 공동-억제할 수도 있다는 것이 명확해졌다. 따라서, B7 패밀리 구성원들은 면역 반응에 대해 반대 효과를 가질 수 있다.
B7 패밀리의 구성원들은 면역 체크포인트 억제제 치료법을 위한 표적이 되었다.
최근에, PD-1/PD-L1 신호전달 경로는 면역 시스템의 활성의 중요한 조절자로서 부상하였다. 암에서, 종양 세포는 PD-1의 리간드인 PD-L1을 발현하며, 이에 의해 이들은 숙주 면역 시스템에 의한 그의 사멸을 피할 수 있다. PD-1 및 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 대한 억제제가 최근에 개발되었고, 이는 이러한 면역-억제 메카니즘을 방해하고 다양한 유형의 암을 갖는 환자의 전체 생존의 연장에 의해 놀라운 임상 효능을 나타내었다. 이들 억제제 중 일부는 다양한 암 증세 예컨대 흑색종, NSCLC, HNSCC, RCC, 방광암 및 NHL에 대해 승인되었다. 치료 활성을 개선시키기 위해 다수의 추가의 임상 시험이 다른 증세에서 및/또는 다양한 다른 항종양제와 조합되어 진행되고 있다.
PD-1 억제제는 PD-1로도 공지된 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1에 결합하고 그의 활성을 차단하는 생물제제, 주로 G 하위 분류의 이뮤노글로불린이다. 공지된 PD-1 억제제는 니볼루맙(옵디보(Opdivo), BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda), MK-3475, 람브롤리주맙), PDR-001(노바티스(Novartis)), JS001(상하이 준시 바이오사이언시스(Shanghai Junshi Biosciences)), STI-A1110, 피딜리주맙(큐어 테크(Cure Tech)), AMP-224(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), AMP-514(글락소스미스클라인), 세미플리맙(레게네론(Regeneron) 및 사노피(Sanofi)), BGB-A317(베이진 (BeiGene), 중국), SHR-1210(지앙수 헨루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine))이다.
PD-1(CD279로도 공지됨)은 주로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, 대식세포 및 활성화된 B 세포 상에서 다양한 면역 세포의 표면 상에 단량체로서 발현되지만, 또한 자연살상(NK) 세포 및 항원 제시 세포(APC) 상에서도 발견되는 수용체 단백질이다. 그의 리간드 PD-L1 또는 PD-L2에 결합 시, 포스파타제 SHP-2가 동원되어 T 세포 수용체(TCR) 신호전달 복합체의 주요 성분인 키나제 ZAP70을 탈인산화시킨다. 이는 TCR 신호전달을 차단하고 T 세포의 세포독성 활성, 그의 인터페론 감마 생산 및 증식을 억제한다. 또한, PD-1 라이게이션은 T 세포 수용체 하향-조정을 촉발하는 E3-유비퀴틴 리가제 CBL-b 및 c-CBL을 상향-조절한다. PD-1은 인간에서 Pdcd1 유전자에 의해 코딩되고 전사 인자 NFATc1, IRF9 및 FoxO1에 의해 전사 활성화되며, 이는 TCR 활성화 시 및 T 세포 소진 신호, 예컨대 형질전환 성장 인자 β 및 에오메소데르민에 의해 활성화된다. PD-1의 활성화 유도된 발현은 이 수용체가 말초 조직에서 면역 반응의 보다 후기 단계(이펙터 단계, 기억 반응 및 만성 감염)를 조절한다는 것을 시사한다.
그러나, 상기 확인된 접근법의 큰 성공에도 불구하고, 이들 중 일부는 그의 효능이 지속가능하지 않고/거나, 즉 질환의 재발이 발생하고/거나, 일부 유형의 암에서만 효능이 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 면역 체크포인트 억제제 치료법 분야에서 신규하고 개선된 치료법을 제공할 뿐만 아니라 기존 치료법을 개선시키기 위한 큰 필요가 존재한다.
C1ORF32로도 공지된, 최근에 식별된 ILDR2(이뮤노글로불린 유사 도메인 함유 수용체 2)는 B7/CD28 패밀리의 새로운 구성원이다. 다른 공지된 B7 구성원들과 마찬가지로, ILDR2는 IgV 도메인을 포함하는데; 그것이 유형 I 멤브레인 단백질이라는 것에 더하여 - 이는 궁극적으로 그것이 B7 패밀리로 주석을 달도록 한다. 또한, 처음 5개의 엑손만을 야생형 C1ORF32와 공유하는 ILDR2의 두 가지 대안적으로 스플라이싱된 변이체들(H19011-1-P8 및 H19011-1-P9)은 그의 엑손 크기 및 이러한 엑손 내에서의 IgV 및 막횡단 도메인의 위치에 있어서 공지된 B7 패밀리 구성원들과 유사하다. ILDR2의 철저한 특성화를 위해서는, 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2009032845를 참조한다.
지금까지, 이와 같이 최근에 식별된 수용체를 표적으로 하는 치료법은 개발된 바가 없다. 따라서, ILDR2를 표적으로 하는 새롭고 개선된 면역 체크포인트 억제제 치료법을 제공하는 것이 본 발명의 한 목적이다. 특히, 새로운 조합으로 현재 기존의 면역 체크포인트 억제제 치료법의 상기 언급된 결점을 극복하기 위해 이미 기존의 면역 체크포인트 억제제 치료법과의 조합 가능성 및 그의 개선이 조사되고 있다.
발명의 요약
따라서 본 발명은 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체를 제공하며, 여기서 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체는 적어도 서열식별번호(SEQ ID NO): 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷 또는 항체 모방체는 서열식별번호: 7의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 서열식별번호: 8의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷 또는 항체 모방체는 서열식별번호: 9의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는 서열식별번호: 10의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 모두 PD-1 결합 특성을 갖는 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이다.
본 발명의 추가 실시양태에서 PD-1 길항제는 니볼루맙(옵디보, BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙), PDR-001(노바티스), JS001(상하이 준시 바이오사이언시스), STI-A1110, 피딜리주맙(큐어 테크), AMP-224(글락소스미스클라인), AMP-514(글락소스미스클라인), 세미플리맙(레게네론 및 사노피), BGB-A317(베이진, 중국), SHR-1210(지앙수 헨루이 메디신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 PD-1 길항제는 니볼루맙(옵디보, BMS-936558, MDX1106) 또는 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙)이고, 가장 바람직한 것은 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, PD-1 길항제 1은
i) 적어도 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 16, 서열식별번호: 17 및 서열식별번호: 18에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열; 및/또는
ii) 서열식별번호: 19의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는
iii) 서열식별번호: 20의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는, 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열
을 포함한다.
추가 실시양태에서 본 발명은 암의 치료에서 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체를 제공하며, 여기서 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제 중 적어도 하나는 1종 이상의 제약 작용제와 동시, 개별, 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B를 포함하는 신규 조합물을 제공하며, 여기서 성분 A 및 성분 B는 동시에, 공동으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여되고, 성분 A는 본원에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이고, 성분 B는 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제이다.
본 발명의 한 실시양태는 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 신생물성 질환, 예컨대 암, 또는 면역 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조합물에 관한 것이며, 여기서 조합물은 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 신생물성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체, 및 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제를 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제는 동시에, 공동으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체, 및 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷 또는 항체 모방체, 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1: CT26 종양 모델에서 aPD-1 및 aILDR2/no.1의 조합에 의한 종양 성장의 지연.
용어 "rIgG" 및 "hIgG"는 각각 래트 및 인간 이뮤노글로불린 G를 지칭한다.
용어 "aPD-1"은 CD279로도 공지된, 마우스 PD-1(프로그램화된 사멸-1)과 반응하고 PD-L1 및 PD-L2와 PD-1의 상호작용을 차단하는 항-PD-1 모노클로날 항체 RMP1-14를 지칭한다.
용어 "aILDR2/no.1"은 본원의 하기 상세한 설명에서 추가로 설명되는 바와 같은 본 발명에 따른 항-ILDR2 항체를 지칭한다.
"이소형 대조군"이라는 용어는 동일 이소형, 동일 종, 그러나 무관한 항원에 대해 지시된 모노클로날 항체의 사용을 지칭한다. 본 발명의 실험에 사용된 이소형 대조군은 서열식별번호: 31 및 32에 개시된 항체 TPP-75(항-ILDR2 항체에 대한 이소형 대조군) 및 바이오엑셀(BioXcell)로부터의 인비보플러스(InVivoPlus) 래트 IgG2a 이소형 대조군, 항-트리니트로페놀, 클론 2A3, 카탈로그 #BP0089(항-PD-1 항체에 대한 이소형 대조군)이다.
CT26 종양 모델에서 항-ILDR2 항체 단독을 사용한 치료에서는 이소형 대조군에 대비하여 단일치료법 효능이 관찰되지 않았다. aPD-1 단독으로의 치료는 종양 감소 활성을 나타내었다. 그러나, aPD-1 및 aILDR2/no.1의 조합은 이소형 대조군에 비해 및 aPD-1 단일치료법에 비해 종양 성장을 통계적으로 유의하게 상승작용적으로 지연시켰다. 최종 로그 데이터 포인트(던넷(Dunnett)) 치료 시작의 일원 아노바(One way ANOVA) 분석에 의해 결정된 바와 같은 이소형 대조군(p=0,0001) 또는 aPD-1(p=0,0291)에 대한 단일치료법 및 조합 치료의 유의성: q3d i.p.
도 2: CT26 동계 마우스 모델에서의 본 발명에 따른 치료 개입의 효능. 활성은 상기 정의된 바와 같은 이소형 대조군을 사용한 치료 하의 종양 부피에 대한 치료제를 사용한 치료 하의 종양 부피로서 측정된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 설명 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 하기 참고문헌은 본 발명과 관련된 통상의 기술자에게 본 발명에 사용된 많은 용어의 일반적 정의를 제공할 수 있고, 이러한 정의가 관련 기술분야에서 통상적으로 이해되는 의미와 일치하는 한 참조되고 사용될 수 있다. 이러한 참고문헌에는 문헌 [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); Hale& Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991); 및 Lackie et al., The Dictionary of Cell& Molecular Biology (3d ed. 1999); 및 Cellular and Molecular Immunology, Eds. Abbas, Lichtman and Pober, 2nd Edition, W.B. Saunders Company]이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 관련 기술분야에서 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 본원에 사용된 용어의 정의를 제공하는, 통상의 기술자가 이용가능한 임의의 추가의 기술 자원이 참고될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어가 추가로 정의된다. 추가의 용어는 명세서의 다른 곳에 정의되어 있다. 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수 형태는 문맥상 분명하게 달리 지정되지 않는 한 복수의 언급도 포함한다.
본원에서 "아미노산"은 그의 통상적으로 알려져 있는 3문자 기호에 의해, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권장되는 1-문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 뉴클레오티드 역시 그의 통상적으로 허용되는 단일-문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.
본 발명에서의 "조합물"이라는 용어는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합물은 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트(kit-of-parts)인 것이 가능하다.
본 발명에서의 "고정 조합물"은 관련 기술분야 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 예를 들면, 본 발명의 ILDR2 길항제와 같은 제1 활성 성분 및 추가적인 활성 성분이 함께 하나의 단위 투여량 또는 하나의 단일물로 존재하는 조합물로 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합물이 아닌 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서의 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분이 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.
"이뮤노글로불린"(Ig)과 또한 동의어로 지칭되는, "항체"는 일반적으로 중쇄(H) 2개 및 경쇄(L) 2개의 4개 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 따라서 다량체 단백질, 또는 그의 등가물인 Ig 동종체(예를 들어, 중쇄만을 포함하는 낙타류 나노체, 중쇄 또는 경쇄 중 어느 하나로부터 유래할 수 있는 단일 도메인 항체(dAb))이고; 그의 전장 기능성 돌연변이체, 변이체 또는 유도체(Ig 분자의 본질적인 에피토프 결합 특징을 보유하는(또는, 필요한 경우 친화성 성숙화 또는 탈면역화를 겪는), 뮤린(murine), 키메라, 인간화 및 완전 인간 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는)를 포함하고, 이중 특이적, 이특이적, 다특이적 및 이중 가변 도메인 이뮤노글로불린을 포함한다. 이뮤노글로불린 분자는 임의의 분류(예컨대 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 또는 하위 분류(예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2) 및 동종이형의 것일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 항 ILDR2 항체는 완전 인간 및 IgG2 하위 분류의 것이다.
본원에서 사용될 때, "항체-기재 결합 단백질"은 다른 비-이뮤노글로불린 또는 비-항체 유래 성분의 문맥에서 적어도 하나의 항체-유래 VH, VL, 또는 CH 이뮤노글로불린 도메인을 함유하는 임의의 단백질을 나타낼 수 있다. 이러한 항체-기재 단백질에는 (i) 이뮤노글로불린 CH 도메인의 전체 또는 일부와 함께 수용체 또는 수용체 성분을 포함하는, 결합 단백질의 Fc-융합 단백질, (ii) VH 및 또는 VL 도메인이 대안적인 분자 스캐폴드에 커플링되어 있는 결합 단백질, 또는 (iii) 자연 발생 항체 또는 항체 단편에서는 보통 발견되지 않는 양식으로 이뮤노글로불린 VH 및/또는 VL, 및/또는 CH 도메인이 조합 및/또는 조립되어 있는 분자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "항체 유도체 또는 단편"은 비 전장 항체로부터 유래된 적어도 1개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 분자에 관한 것이며, (i) 가변 경쇄(VL), 가변 중쇄(VH), 불변 경쇄(CL) 및 불변 중쇄 1(CH1) 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진, Fab(Fd) 단편의 중쇄 부분; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진, 가변 단편(Fv) 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는, 도메인 항체(dAb) 단편; (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR); (vii) 단일 쇄 Fv 단편(scFv); (viii) VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에서 발현되지만, 동일한 쇄 상의 두 도메인 사이에 쌍을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인이 또 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하여 2개의 항원 결합 부위를 생성하는 2가, 이중 특이적 항체인 디아바디; 및 (ix) 상보성 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는, 한 쌍의 일렬 Fv 절편(VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는, 선형 항체; 및 (x) 이뮤노글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 다른 비-전장 부분, 또는 그의 돌연변이체, 변이체, 또는 유도체를 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용될 때, "변형된 항체 포맷"이라는 용어는 항체-약물-접합체, 폴리알킬렌 옥시드-변형된 scFv, 모노바디, 디아바디, 낙타류 항체, 도메인 항체, 이중- 또는 삼중 특이적 항체, IgA, 또는 J 쇄 및 분비 성분에 의해 연결된 2개의 IgG 구조, 샤크 항체, 신세계 영장류 프레임워크 + 비-신세계 영장류 CDR, 힌지 영역이 제거된 IgG4 항체, CH3 도메인에 조작된 2개의 추가적인 결합 부위를 가지는 IgG, Fc 감마 수용체에 대한 친화도를 개선시키도록 변경된 Fc 영역을 가지는 항체, CH3+VL+VH를 포함하는 이량화된 구축물 등을 포괄한다.
본원에서 사용될 때, "항체 모방체"라는 용어는 이뮤노글로불린 패밀리에 속하지 않는 단백질, 및 심지어는 압타머, 또는 합성 중합체와 같은 비-단백질을 지칭한다. 일부 유형은 항체-유사 베타-시트 구조를 가진다. 항체에 대비한 "항체 모방체" 또는 "대안적인 스캐폴드"의 잠재적인 장점은 더 우수한 용해도, 더 높은 조직 침투력, 열 및 효소에 대한 더 높은 안정성, 및 비교적 낮은 제조 비용이다.
일부 항체 모방체는 모든 인지가능한 표적에 대한 특이적 결합 후보들을 제공하는, 대형 라이브러리로 제공될 수 있다. 항체에서와 마찬가지로, 표적 특이적 항체 모방체는 고처리량 스크리닝(HTS) 기술의 사용에 의해서는 물론, 파지 디스플레이, 박테리아 디스플레이, 효모 또는 포유동물 디스플레이와 같은, 기존 디스플레이 기술들을 사용하여서도 개발될 수 있다. 현재 개발되어 있는 항체 모방체에는, 예를 들어, 안키린 반복 단백질(DARPin으로 지칭됨), C-유형 렉틴, 에스. 아우레우스(S. aureus)의 A-도메인 단백질, 트랜스페린, 리포칼린, 피브로넥틴의 제10 유형 III 도메인, 쿠니츠(Kunitz) 도메인 프로테아제 억제제, 유비퀴틴 유래 바인더(아필린으로 지칭됨), 감마 크리스탈린 유래 바인더, 시스테인 노트 또는 크노틴, 티오레독신 A 스캐폴드 기재 바인더, 핵산 압타머, 중합체의 분자 각인에 의해 제조되는 인공 항체, 박테리아 게놈으로부터의 펩티드 라이브러리, SH-3 도메인, 스트라도바디, 디술피드 결합 및 Ca2+에 의해 안정화된 멤브레인 수용체의 "A 도메인", CTLA4-기재 화합물, Fyn SH3, 및 압타머(특이적 표적 분자에 결합하는 올리고핵산 또는 펩티드 분자)가 포함된다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 이뮤노글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 이 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991]에 기재된 바와 같이 EU 지수라고도 지칭되는, EU 넘버링 시스템을 따른다.
본원에서 사용될 때, "ILDR2"는 C1ORF32로도 공지된 이뮤노글로불린 유사 도메인 함유 수용체 2에 관한 것이며, B7/CD28 패밀리의 새로운 구성원이다. ILDR2의 완전한 특성화에 대해서는, 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2009032845를 참조한다.
용어 "항-ILDR2 항체", "aILDR2", "aILDR2 항체" 및 "ILDR2에 결합하는 항체"는 항체가 ILDR2를 표적화하는 데에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 ILDR2에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 관련되지 않은, 비-ILDR2 단백질에 대한 항-ILDR2 항체의 결합 정도는 예컨대 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정 시, ILDR2에 대한 항체 결합의 약 5 % 미만, 또는 바람직하게는 약 2 % 미만이다. 특정 실시양태에서, ILDR2에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM(예컨대 10-8 M 이하, 예컨대 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 가진다. 특정 실시양태에서, 항-ILDR2 항체는 상이한 종들로부터의 ILDR2에서 보존되는 ILDR2 에피토프에 결합한다.
용어 "PD-1 길항제"는 PD-1 효능제에 의해 촉발되는 생물학적 반응을 차단할 수 있는 임의의 유형의 분자를 지칭한다. PD-1 효능제는 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 길항제는 PD-1을 표적화하는데 있어서 치료제로서 유용하다.
용어 "항-PD-1 항체", "aPD-1", "aPD-1 항체" 및 "PD-1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-1을 표적화하는데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 PD-1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역"(CDR; 예를 들어, CDR1, CDR2, 및 CDR3)은 그의 존재가 항원 결합에 필요한 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 지칭한다. 각각의 가변 도메인은 전형적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 식별되는 3개의 CDR 영역을 갖는다. 각각의 상보성 결정 영역은 카바트(Kabat)에 의해 정의된 바와 같은 "상보성 결정 영역"으로부터의 아미노산 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 도메인 내의 약 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3) 잔기 및 중쇄 가변 도메인 내의 약 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3) 잔기;(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 도메인 내의 약 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3) 잔기 및 중쇄 가변 도메인 내의 약 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3) 잔기(Chothia and Lesk; J Mol Biol 196: 901-917 (1987))를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상보성 결정 영역은 카바트에 따라 규정된 CDR 영역 및 초가변 루프 둘 다로부터의 아미노산을 포함할 수 있다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 무손상 항체는 상이한 "분류"에 할당될 수 있다. 5가지 주요 분류의 무손상 항체가 존재한다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 이들 중 몇몇은 "하위 분류"(이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 이뮤노글로불린의 바람직한 분류는 IgG이다.
상이한 항체 분류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 [알파], [델타], [엡실론], [감마], 및 [뮤]라 불린다. 상이한 분류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이 항체는 통상적으로 공지된 항체 및 그의 기능적 단편이다.
본 발명에서 고려되는 항체 변이체들 또는 항원-결합 항체 단편들은 항체 또는 항원-결합 항체 단편의 결합 활성이 유지되는 분자이다.
"인간" 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본원에서 키메라가 아니고(예를 들어, "인간화"되지 않았고), (전적으로 또는 부분적으로) 비-인간 종으로부터의 것이 아닌 것으로 정의된다. 인간 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간으로부터 유래될 수 있거나 또는 합성 인간 항체일 수 있다. "합성 인간 항체"는 전적으로 또는 부분적으로, 공지된 인간 항체 서열의 분석을 기반으로 한 합성 서열로부터 인 실리코 유래의 서열을 갖는 항체로서 본원에 정의된다. 인간 항체 서열 또는 그의 단편의 인 실리코 설계는, 예를 들어, 인간 항체 또는 항체 단편 서열의 데이터베이스를 분석하고 그로부터 얻은 데이터를 활용하여 폴리펩티드 서열을 고안함으로써 달성될 수 있다. 인간 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 또 다른 예는 인간 기원의 항체 서열의 라이브러리(예를 들어, 이러한 라이브러리는 인간 천연 공급원으로부터 획득한 항체에 기반함)로부터 단리된 핵산에 의해 코딩되는 것이다. 인간 항체의 예는 문헌 [Soederlind et al., Nature Biotech. 2000, 18:853-856]에 기재된 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이, 예를 들어 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 따라서, 용어 "모노클로날"은 별개의 항체들의 혼합물이 아닌 것으로서의 항체의 특징을 나타낸다. 전형적으로 상이한 결정기(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는, 폴리클로날 항체 제제와는 대조적으로, 모노클로날 항체 제제의 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 지시된다. 모노클로날 항체 제제는, 그의 특이성 이외에도, 이들이 전형적으로 다른 이뮤노글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 용어 "모노클로날"은 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 용어 모노클로날 항체는 구체적으로 키메라, 인간화 및 인간 항체를 포함한다.
"단리된" 항체는 이것을 발현한 세포의 성분으로부터 확인 및 분리된 것이다. 세포의 오염 성분은 항체의 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 관심 항원, 예를 들어 종양-연관 폴리펩티드 항원 표적에 "특이적으로 결합한다", 이에 대해 “특이적이다" 또는 이를 "특이적으로 인식한다"는 것은, 항체가 항원을 발현하는 세포 또는 조직을 표적화하는데 있어서 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 항원에 결합하고, 다른 단백질과 유의하게 교차-반응하지 않거나 또는 상기 언급된 항원 표적의 상동유전자 및 변이체(예를 들어 돌연변이체 형태, 스플라이스 변이체, 또는 단백질 분해적으로 말단절단된 형태) 이외의 단백질과 유의하게 교차-반응하지 않는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이 특정한 폴리펩티드 또는 특정한 폴리펩티드 표적 상의 에피토프를 "특이적으로 인식한다" 또는 이에 "특이적으로 결합한다" 또는 이에 대해 "특이적이다"라는 용어는, 예를 들어, 약 10-4M 미만, 대안적으로 약 10-5M 미만, 대안적으로 약 10-6M 미만, 대안적으로 약 10-7M 미만, 대안적으로 약 10-8M 미만, 대안적으로 약 10-9M 미만, 대안적으로 약 10-10M 미만, 대안적으로 약 10-11M 미만, 대안적으로 약 10-12M 미만, 또는 그 미만의 항원에 대한 1가 KD를 갖는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편으로 나타내어질 수 있다. 항체는, 이러한 항체가 항원과 하나 이상의 참조 항원(들)을 구별할 수 있는 경우에 이러한 항원에 "특이적으로 결합하거나", 이에 대해 "특이적이거나", 또는 이를 "특이적으로 인식한다". 그의 가장 일반적인 형태에서, "특이적 결합", "~에 특이적으로 결합하는", "~에 대해 특이적인" 것 또는 "~을 특이적으로 인식하는"은 예를 들면, 하기 방법들 중 하나에 따라 결정 시, 관심 항원과 관련되지 않은 항원 사이를 구별하는 항체의 능력을 지칭하는 것이다. 이러한 방법에는 표면 플라스몬 공명(SPR), 웨스턴 블럿, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 및 펩티드 스캔이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정이 수행될 수 있다. 표준 발색에 의한 점수화가 수행될 수 있다(예를 들어, 2차 항체와 서양고추냉이 퍼옥시다제 및 테트라메틸 벤지딘과 과산화수소). 특정 웰에서의 반응은, 예를 들어, 450 nm에서의 광학 밀도에 의해 점수화된다. 전형적인 배경(=음성 반응)는 0.1 OD일 수 있고; 전형적인 양성 반응은 1 OD일 수 있다. 이는 양성/음성 차이가 5배 초과, 10배 초과, 50배 초과, 및 바람직하게는 100배 초과임을 의미한다. 전형적으로, 결합 특이성의 결정은 단일 참조 항원이 아니라, 약 3 내지 5종의 관련되지 않은 항원, 예컨대 우유 분말, BSA, 트랜스페린 등의 세트를 사용하여 수행된다.
"결합 친화도" 또는 "친화도"는 분자의 단일 결합 부위와 그의 결합 상대 사이 비-공유 상호작용의 총 합계 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 해리 상수 "KD"는 통상적으로 분자(예컨대 항체)와 그의 결합 상대(예컨대 항원) 사이의 친화도, 즉 리간드가 특정한 단백질에 얼마나 단단하게 결합하는지를 설명하는데 사용된다. 리간드-단백질 친화도는 2개의 분자 사이의 비-공유 분자간 상호작용에 의해 영향을 받는다. 친화도는 본원에 기재된 방법을 포함하는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 측정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에피토프"는 이뮤노글로불린 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 통상적으로 분자 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄, 또는 그의 조합물의 화학적으로 활성인 표면 그룹화로 구성되고 통상적으로 특정 3차원 구조 특징, 뿐만 아니라 특정 전하 특징을 갖는다.
기준 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체" 또는 기준 항체와 "결합에 대해 경쟁하는 항체"는 경쟁 검정에서 50 %까지 또는 그 이상 그의 항원에 대한 기준 항체의 결합을 차단하는 항체를 지칭하고, 역으로, 기준 항체는 경쟁 검정에서 50 %까지 또는 그 이상 그의 항원에 대한 항체의 결합을 차단한다. 예시적인 경쟁 검정이 본원에 제공된다.
기준 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 각각에 대한 "서열 동일성 퍼센트(%)"는 서열들을 정렬시키고 필요한 경우에는 갭을 도입시켜 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성한 후의 기준 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 각각 내의 핵산 또는 아미노산 잔기 각각과 동일한 후보 서열 내의 핵산 또는 아미노산 잔기 각각의 백분율로 정의된다. 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 간주되지 않는다. 갭이 없는 정렬이 바람직하다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 관련 기술분야의 기술 범위 내의 다양한 방법, 예를 들어, 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메갈린(Megalign)(DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교할 전장 서열에 대한 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬에 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. "서열 상동성"은 동일하거나 또는 보존적 아미노산 치환을 나타내는 아미노산의 백분율을 나타낸다.
"신생물성 질환"은 - 양성 및 악성 모두의 - 종양 성장을 야기하는 상태이다. 신생물은 종양으로도 공지된 세포의 이상 성장이다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본 발명이 설명되는 장치의 특정 구성요소 부분 또는 설명되는 방법의 방법 단계로 제한되지는 않는다는 것이 이해되어야 하며, 이는 이러한 장치 및 방법이 가변적일 수 있기 때문이다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적이고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 또한 이해하여야 한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 및/또는 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 또한 수치에 의해 경계가 정해지는 파라미터 범위가 주어지는 경우, 범위는 이러한 한계 값들을 포함하는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다.
또한 본원에서 개시되는 실시양태들이 서로 관련되지 않는 개별 실시양태로 이해되어야 함을 의미하지는 않는다는 것이 이해되어야 한다. 한 실시양태를 사용하여 논의되는 특징은 본원에서 나타내는 다른 실시양태들과 연계하여서도 개시되는 것을 의미한다. 한 가지 사례로, 특정 특징이 한 실시양태에서는 개시되지 않으나, 또 다른 것에서는 개시되는 경우, 통상의 기술자라면, 그것이 반드시 해당 특징이 상기 다른 실시양태에서 개시되도록 의도하지 않았다는 것을 의미하는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 통상의 기술자라면, 상기 특징이 상기 다른 실시양태에 대해서도 개시되는 것이 본 출원의 요지라는 것, 그러나 단지 명확하게 할 목적으로 그리고 명세서를 관리가능한 양으로 유지하기 위하여 그것을 실행하지 않은 것임을 이해할 것이다.
또한, 본원에서 언급되는 선행 기술 문서의 내용은 참조로 포함된다. 이는, 특히, 표준 또는 보통 방법을 개시하는 선행 기술 문서에 대해 그러하다. 이러한 경우, 주로 충분한 가능성이 있는 개시내용을 제공하고 장황한 반복을 피한다는 목적으로 참조로 포함된다.
본 발명의 한 목적은 ILDR2를 표적으로 하는 신규하고 개선된 면역 체크포인트 억제제 치료법을 제공하는 것이다. 특히, 새로운 조합 치료법을 제공함으로써 현재 존재하는 면역 체크포인트 억제제 치료법의 결점을 극복하기 위해 이미 존재하는 면역 체크포인트 억제제 치료법과의 조합 가능성 및 그의 개선이 조사되었다.
따라서 본 발명은 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 의약으로서의 PD-1 길항제와 조합된 이러한 항-ILDR2 항체의 용도, 뿐만 아니라 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
둘 다 본원에 추가로 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제를 투여하는 경우, 생체내 종양 모델에서의 놀라운 효과가 관찰되었다. 본 발명에서 설명되는 조합물의 치료 효능은 PD-1 길항제 또는 항-ILDR2 항체 단독에 의해 달성되는 효능에 비해 우월성을 나타내었다.
따라서 본 발명은 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체를 제공하며, 여기서 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체는 적어도 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷 또는 항체 모방체는 서열식별번호: 7의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 서열식별번호: 8의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷 또는 항체 모방체는 서열식별번호: 9의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는 서열식별번호: 10의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 모두 PD-1 결합 특성을 갖는 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이다.
본 발명의 추가 실시양태에서 PD-1 길항제는 니볼루맙(옵디보, BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙), PDR-001(노바티스), JS001(상하이 준시 바이오사이언시스), STI-A1110, 피딜리주맙(큐어 테크), AMP-224(글락소스미스클라인), AMP-514(글락소스미스클라인), 세미플리맙(레게네론 및 사노피), BGB-A317(베이진, 중국), SHR-1210(지앙수 헨루이 메디신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 PD-1 길항제는 니볼루맙(옵디보, BMS-936558, MDX1106) 또는 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙)이고, 가장 바람직한 것은 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙)이다.
브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 "니볼루맙"(상표명 "옵디보"; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4(S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다(미국 특허 번호 8,008,449). 예를 들어 이는 암이 BRAF에서 돌연변이를 갖지 않는 경우에 이필리무맙과 조합된 수술로 치료할 수 없는 또는 전이성 흑색종에 대한 1차 치료로서, 이필리무맙으로의 치료 후 및 암이 BRAF에서 돌연변이를 갖는 경우에 BRAF 억제제로의 2차 치료로서, 편평 비소세포 폐암에 대한 2차 치료로서, 및 신세포암에 대한 2차 치료로서 사용된다.
머크(MERCK)에 의해 개발된 "펨브롤리주맙"(상표명 "키트루다 (KEYTRUDA)", 또한 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,900,587에 기재되어 있다. 이는 예를 들어 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료를 위해, 종양이 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상이 없는, FDA-승인된 시험에 의해 결정된 바와 같은 높은 PD-L1 발현 [(종양 비율 점수(TPS) ≥ 50 %)]을 갖는 전이성 NSCLC를 갖는 환자의 1차 치료를 위한 단일 작용제로서, 및 또한 백금-함유 화학치료법 시에 또는 그 후에 질환 진행을 갖는 재발성 또는 전이성 HNSCC를 갖는 환자의 치료를 위해 지시된다.
노바티스에 의해 개발된 "PDR-001"은 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이다. 2017년 7월에, 악성 흑색종에 대한 III상 시험, 비인두암 및 신경내분비 종양에 대한 II상 시험 및 고형 종양에 대한 I/II상 시험 및 간세포성 암종, 림프종 및 결장직장암에 대한 I상 시험이 진행 중이다.
베이진(중국)에 의해 개발된 "BGB-A317"은 현재 진행성 종양을 갖는 대상체에서 Ia/Ib상 임상 시험 중에 있다.
지앙수 헨루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine)에 의해 개발된 SHR-1210은 또 다른 항-PD-1 mAb이고, 그의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 개방-표지, 다기관, 비무작위, 용량 증량 I상 시험에 있다.
상하이 준시 바이오사이언시스 캄파니, 리미티드에 의해 개발된 JS001은 재조합 인간화 모노클로날 항체이다. 흑색종 및 방광암에 대한 II상 시험, 위암, 비인두암, 식도암 및 두경부암에 대한 I/II상 시험, 및 유방암, 림프종, 비뇨생식기암, 신암, 신경내분비 종양 및 고형 종양에서의 I상 시험은 2017년 7월에 진행 중이다.
STI-A1110은 암 치료용, 그의 G-MAB 완전 인간 항체 라이브러리 플랫폼을 사용하는 소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics)에 의해 개발 중인, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)에 대한 리드 모노클로날 항체(MAb)이다. 임상 시험의 개시는 2H 2017에 예상된다.
피딜리주맙(BAT mAb, CT-011 및 MDV9300으로도 공지됨)은 큐어 테크(Cure Tech)에 의해 개발된 뮤린 BAT-1 모노클로날 항체로부터 유래된 인간화 항체이다. 이 항체는 현재 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 및 다발성 골수종에 대해 임상 시험 중이고, 고무적인 결과 및 유리한 독성을 나타내었다.
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 개발된 "AMP-224"는 PD-1을 표적화하는 PD-L2 IgG2a 융합 단백질이다. I상 임상 연구는 진행성 암을 갖는 44명의 환자에서 2014년 1월에 완료되었다. 현재, 이 작용제는 전이성 결장직장암을 갖는 환자에서 정위 신체 방사선 치료법과 조합하여 II상 시험 중에 있다.
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 개발된 "AMP-514"(MEDI0680으로도 공지됨)는 PD-1을 표적화하는 PD-L2 융합 단백질이다. 진행성 악성종양을 갖는 환자에서 AMP-514의 안전성 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 I상 다기관 개방-표지 연구를 2013년 12월에 시작하였다. 현재 진행성 악성종양을 갖는 환자에서 MEDI4736과 조합된 AMP-514의 또 다른 I상 연구는 참가자를 모집하고 있다. 또한, 1차 또는 2차의 선행 치료법에 실패한 재발성 또는 불응성 공격성 B 세포 림프종을 갖는 참가자에서 AMP-514와 조합된 MEDI-551의 안전성 및/또는 효능을 평가하기 위한 Ib/II상 개방-표지 연구가 존재한다.
"세미플리맙"(REGN-2810으로도 공지됨)은 편평 세포 피부암, 골수종 및 폐암의 치료를 위한 약물로서 개발 중인 PD-1을 표적화하는 모노클로날 항체이다. 2018년 9월 이는 "치유 수술 또는 치유 방사선에 대한 후보가 아닌 전이성 피부 편평 세포 암종(CSCC) 또는 국부 진행성 CSCC를 갖는 환자"를 치료하기 위해 US FDA에 의해 승인되었다. 세미플리맙-rwlc는 립타요(Libtayo)로서 시판될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서 PD-1 길항제는
i) 적어도 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 16, 서열식별번호: 17 및 서열식별번호: 18에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열; 및/또는
ii) 서열식별번호: 19의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는
iii) 서열식별번호: 20의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열
을 포함한다.
추가 실시양태에서 본 발명은 암의 치료에서 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체를 제공하며, 여기서 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제 중 적어도 하나는 1종 이상의 제약 작용제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B를 포함하는 신규 조합물을 제공하며, 여기서 성분 A 및 성분 B는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되고, 성분 A는 본원에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이고, 성분 B는 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제이다.
따라서 본 발명은 한 측면에서 성분 A가 모두 ILDR2 결합 특성을 갖는 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이고, 적어도 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열을 추가로 포함하며; 성분 B가 PD-1 길항제인, 적어도 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B를 포함하는 신규 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 성분 A는 서열식별번호: 7의 서열과 적어도 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 서열식별번호: 8의 서열과 적어도 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 성분 A는 서열식별번호: 9의 서열과 적어도 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는 서열식별번호: 10의 서열과 적어도 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열을 포함하는 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이다.
추가 실시양태에서, 성분 A는 aILDR2/no.1로도 지칭되는 항-ILDR2/no.1이다. 본 발명의 항체 항-ILDR2/no.1은 ILDR2의 세포외 도메인에 결합하는 가변 도메인 및 불변 도메인 프레임워크로 이루어진다. 중쇄 및 경쇄 뿐만 아니라 가변 도메인 및 CDR의 서열은 서열 섹션에 서열식별번호: 1-10으로서 개시되어 있다. 항체 항-ILDR2/no.1은 먼저 특허 출원 PCT/EP2018/082779(그의 내용이 본원에 참조로 포함됨)에서 특성화되었다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체 및 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷 또는 항체 모방체, 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
치료 방법
치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명에 의해 고려되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 변이체를 투여하는 것을 수반한다. 본원에서 "치료 유효량"은 단독으로 또는 다른 작용제와 조합된, 단일 투여로서의 또는 다중 투여 처방계획에 따른, 유해한 상태의 경감으로 이어지기에 충분한 양이지만 독성학적으로 허용가능한 항체 또는 항원-결합 단편의 양으로 정의된다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 토끼, 래트, 마우스, 개, 원숭이 또는 다른 하등 영장류)일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 성분 A 및 성분 B는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태는 암 치료용 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 신생물성 질환, 예컨대 암, 또는 면역 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조합물에 관한 것이며, 여기서 조합물은 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 신생물성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조합물을 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 성분 A 및 성분 B는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 신생물성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체, 및 본원에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제를 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 사용한 치료에 적합한 장애 및 상태는 고형 종양, 예컨대 예를 들어 유방암, 기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 및 그의 원격 전이일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
소화관의 종양은 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장, 및 타액선 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
식도암의 예는 식도 세포 암종 및 선암종, 뿐만 아니라 편평 세포 암종, 평활근육종, 악성 흑색종, 횡문근육종 및 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
위암의 예는 장형 및 미만형 위 선암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
췌장암의 예는 관 선암종, 선편평상피 암종 및 췌장 내분비 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유방암의 예는 삼중 음성 유방암, 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 뇌 성상세포종, 교모세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
난소암의 예는 장액성 종양, 자궁내막양 종양, 점액성 낭선암종, 과립층 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양 및 남성배세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
자궁경부암의 예는 편평 세포 암종, 선암종, 선편평상피 암종, 소세포 암종, 신경내분비 종양, 유리질 세포 암종 및 융모선 선암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 요도, 및 유전성 및 산발성 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신장암의 예는 신세포 암종, 요로상피 세포 암종, 사구체옆 세포 종양(레닌종), 혈관근지방종, 신장 호산과립세포종, 벨리니관(Bellini duct) 암종, 신장의 투명-세포 육종, 중배엽성 신종 및 윌름스 종양(Wilms' tumor)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
방광암의 예는 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 육종 및 소세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포 암종(섬유층판 변이가 있거나 없는 간 세포 암종), 담관암종(간내 담관 암종), 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 두경부의 편평 세포암, 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 타액선암, 구순암 및 구강암, 및 편평 세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 호지킨병(Hodgkin's disease) 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예
도면 및 상기 상세한 설명에서 본 발명을 상세하게 예시 및 설명하기는 하였지만, 이러한 예시 및 상세한 설명은 제한적인 것이 아니라 예시 또는 대표적인 것으로 간주되어야 하며; 본 발명이 개시되는 실시양태로 제한되지는 않는다. 개시된 실시양태들에 대한 기타 변경들은 도면, 개시내용 및 첨부된 청구범위의 검토 하에 청구된 발명의 실시 시에 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 이해되고 수행될 수 있다. 청구범위에서, "포함하는"이라는 단어가 다른 요소 또는 단계를 배제하는 것은 아니며, 단수 형태가 복수를 배제하는 것은 아니다. 상이한 종속 청구항에서 특정 측정치가 언급된다는 단순한 사실이 이러한 측정치들의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 표시하는 것은 아니다. 청구범위의 어떠한 참조 부호도 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 개시되는 모든 아미노산 서열들은 N-말단에서 C-말단으로 나타낸 것이며; 본원에서 개시되는 모든 핵산 서열들은 5'→3'로 나타낸 것이다.
1. 종양 마우스 모델
CT26 종양 모델을 생체내 실험에서 사용하였다. CT26은 N-니트로소-N-메틸우레탄-(NNMU) 유도된, 미분화 결장 암종 세포주이다.
2. 항체 생성
파지 디스플레이에 의해 ILDR2에 대한 항체를 생성시켰다. 간략하게, 스트렙타비딘-코팅된 자석 비드를 사용하여 용액 중에서 패닝 반응을 수행함으로써, 바이오티닐화된 항원들을 포획하였다. 비드는 자석 래크(프로메가(Promega))를 사용하여 회수하였다. 모든 파지 패닝 실험은 5 % 탈지 우유를 사용하여 차단된 XOMA031 인간 fab 항체 파지 디스플레이 라이브러리(소마 코포레이션(XOMA Corporation), 캘리포니아 버클리 소재)를 사용하였다.
파지 디스플레이에 필요한 단백질들은 술포-NHS-LC-바이오틴 키트(피어스(Pierce))를 사용하여 바이오티닐화하였다. 유리 바이오틴은 적절한 완충제에 대한 투석에 의해 반응물로부터 제거하였다. 바이오틴 표지된 단백질에는 동일한 마우스 IgG2a 서열에 융합된 ILDR2-HM 및 대조군 항원의 ECD가 포함되었다. 대조군 항원은 패닝 실험에서의 고갈 단계에 사용되었다. 패닝 과정 동안, 스트렙타비딘 비드 및 마우스 IgG2a Fc 도메인에 대한 원치 않는 바인더를 제거할 필요가 있었다. 이를 달성하기 위하여, 스트렙타비딘 비드는 대조군 항원과 커플링시켰다. 다음에 파지 분취물을 이러한 '고갈' 비드와 혼합하고 실온(RT)에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 고갈 비드를 폐기하였다. ILDR2-HM에 대한 특이적 바인더의 선택을 위하여, 차단 및 고갈된 파지 라이브러리를 바이오티닐화된 ILDR2-HM에 커플링된 자석 비드와 혼합하였다. 반응물을 RT에서 1-2시간 동안 인큐베이션하고 PBS-T 및 PBS를 사용하여 세척함으로써 비-특이적 파지를 제거하였다. 세척 후, 결합된 파지를 100 mM 트리에틸아민(EMD)과의 인큐베이션에 의해 용리하고, 용리액을 트리스-HCl pH 8.0(테크노바(Teknova))을 첨가함으로써 중화시켰다. 생성된 이. 콜리 론을 스크래핑하고 액체 성장 배지 중에 재현탁시켰다. 재현탁된 세포의 작은 분취액을 100 mL 배양액(암피실린과 함께 2YT)에 접종하고, 600 nM에서의 OD가 0.5에 도달할 때까지 37 ℃에서 성장시켰다. 이 배양액을 M13K07 헬퍼 파지(뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs))로 감염시키고 카나마이신을 첨가하였다(M13K07에 대한 선택 항생제). 다음에 배양액을 25 ℃에서 유지하여 파지를 패키지화시켰다. 배양액 상청액의 분취물을 패닝 또는 fab 결합 스크린의 후속 라운드를 위해 넘겼다. 제2 및 이후 라운드들은 파지 라이브러리 대신 이전 라운드로부터 구제된 파지 상청액이 사용되었다는 것 이외에는 동일한 방식으로 수행하였다. 파지 용리액을 TG1 이.콜리에 감염시켰고, 이는 XOMA031 파지미드로 세포를 형질전환시켰다. 이어서 형질전환된 세포를 선택적 아가 플레이트(암피실린) 상에 스프레딩하고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. XOMA031 라이브러리는 IPTG 유도성 fab 발현 벡터로서 또한 기능하는 파지미드 구축물을 기반으로 한다. 패닝 라운드 3으로부터 용리된 파지 풀을 희석하고 TG1 이.콜리 세포(루시젠(Lucigen))에 감염시켜, 아가 플레이트에 스프레딩 시에 단일 콜로니가 생성되도록 하였다. 개별 콜로니들을 1 mL의 배양액(글루코스 및 암피실린을 포함하는 2YT)에서 성장시키고 IPTG(테크노바)를 첨가함으로써 단백질 발현을 유도하였다. 발현 배양액을 25 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음에, 이.콜리 주변세포질로 분비된 fab 단백질을 분석을 위해 추출하였다. 각 샘플 플레이트는 음성 대조군으로 사용하기 위한 2중의 '블랭크 PPE' 웰 또한 포함하였다. 이들은 fab PPE와 동일한 방식으로 처리된 비-접종 배양액으로부터 생성되었다. FACS 분석을 사용하여 ILDR2에 대한 친화도를 갖는 fab를 식별하였다. 개별 fab PPE들을 인간 ILDR2를 과-발현하는 HEK-293T 세포(293T-huILDR2 세포)에의 결합에 대해 시험하였다. 모든 분석은 '빈 벡터' 대조군 플라스미드로 형질감염된 음성 대조군 HEK-293T 세포 모조물(293T-EV 세포)을 포함하였다. 시약 준비 및 세척 단계는 FACS 완충제(1 % BSA를 포함하는 PBS) 중에서 수행하였다. Fab 및 블랭크 PPE들을 세포의 분취물과 혼합하고, 4 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, FACS 완충제로 세척하였다. 다음에 세포를 항-C-myc 1차 항체(로체(Roche))와 혼합하였다. 동일한 인큐베이션 및 세척 단계 후, 항-마우스 IgG Fc 알렉사플루어(AlexaFlour)-647 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch))를 사용하여 세포를 염색하였다. 최종 인큐베이션 및 세척 후, FACS 완충제 중에 구성된 4 % 파라포름알데히드에 세포를 고정시켰다. HTFC 스크리닝 시스템(인텔리시트(Intellicyt))에서 샘플을 판독하였다. FCS 익스프레스(드 노보 소프트웨어(De Novo Software), 미국 캘리포니아 소재) 또는 플로조(FloJo)(드 노보 소프트웨어 사, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 데이터를 분석하였다. 이러한 결과를 바탕으로, 5종의 바인더를 추가 분석을 위해 선택하고 전장 IgG에 재포맷화하였다.
본 발명의 항체 aILDR2/no.1은 ILDR2의 세포외 도메인에 결합하는 가변 도메인 및 불변 도메인 프레임워크로 구성된다. 중쇄 및 경쇄 뿐만 아니라 가변 도메인 및 CDR의 서열은 서열 섹션에 서열식별번호: 1-10으로서 개시되어 있다. 항체 aILDR2/no.1은 특허 출원 PCT/EP2018/082779에서 처음 특성화되었다.
CT26 종양 생체내 실험에 적용된 항체 aPD-1 및 aILDR2/no.1은 이소형 대조군에 의해 제어된다. aILDR2/no.1 항체는 ILDR2의 세포외 도메인에 결합하는 가변 도메인 및 불변 도메인 프레임워크로 구성되며, 인간 IgG2 이소형 대조군에 의해 생체내 실험에서 제어된다. aPD-1 항체는 PD-1의 세포외 도메인에 결합하는 가변 도메인 및 불변 도메인 프레임워크로 이루어지고, 래트 IgG2a 이소형 대조군에 의해 생체내 실험에서 제어된다.
표 1: 본 연구에 사용된 항체
Figure pct00001
3. CT26 종양 모델에서 aILDR2/no.1과 aPD-1의 치료, 상승작용적 효능
슐츠펠트(Sulzfeld) 소재 찰스 리버 도이칠란드(Charles River Deutschland) 사의 9주령 암컷 Balb/cAnN 마우스(체중 18-22 g)를 CT26 종양 모델에 사용하였다. 6일의 순응 기간 후, 실험을 개시하였다. 동물을 12-시간 명/암 주기로 유지하였다. 먹이 및 물은 임의로 이용가능하였다. 수용 온도는 21 ℃로 유지하였다. 마우스(군당 n=12)의 좌측 옆구리에 5 x 105개 CT26 종양 세포를 s.c. 접종하고 종양 접종 후 제5일에 계층화된 무작위화(동일한 종양 크기 분포를 갖는 군으로의 마우스의 분할 방법)에 의해 실험군에 할당하였다. 치료 개시 시, 동물을 마킹하고 각 케이지에 케이지 번호, 연구 번호 및 케이지 당 동물의 수를 표지하였다.
Ca2+, Mg2+가 없는 DPBS, pH 7.4(바이오크롬(Biochrom)) 중의 원액의 희석에 의해, 5 ml/kg의 적용 부피로의 생체내 투여를 위한 조정을 달성하였다. aPD-1은 10 mg/kg q3d x5로 i.p. 투여하고 aILDR2/no.1은 10 mg/kg q3d x 5로 i.p. 투여하였는데, 모든 치료는 5일차(d5)에 개시하였다. 실험 조건은 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00002
도 1 및 2에서 볼 수 있는 바와 같이, aPD-1과 aILDR2/no.1의 조합은 이소형 대조군에 비해 그리고 aILDR2/no.1 또는 aPD-1 단일치료법에 비해 통계적으로 유의한 종양 성장을 상승작용적으로 지연시켰다.
서열
하기 표에 나타낸 서열들이 본원에 참조된다. 본 발명의 명세서 및 그 개시내용의 일부를 형성하는 이와 같은 표와 WIPO 표준 서열 목록 사이에 모호한 부분이 존재하는 경우, 하기 표의 서열 및 한정이 올바른 것으로 간주되어야 한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Aktiengesellschaft <120> Combinations of anti-ILDR2 antibodies and PD-1 antagonists <130> BHC191006FC <150> US62/832320 <151> 2019-04-11 <160> 32 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 HCDR1 <400> 1 Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 HCDR2 <400> 2 Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 HCDR3 <400> 3 Ala Arg Gly Arg Leu Pro Tyr Gly Asp Phe Trp Asp Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 LCDR1 <400> 4 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 LCDR2 <400> 5 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 LCDR3 <400> 6 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 heavy chain VD <400> 7 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Leu Pro Tyr Gly Asp Phe Trp Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 112 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 light chain VD <400> 8 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 110 <210> 9 <211> 445 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 heavy chain <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Leu Pro Tyr Gly Asp Phe Trp Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val 210 215 220 Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 10 <211> 219 <212> PRT <213> artificial <220> <223> anti-ILDR2/no.1 light chain <400> 10 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab VH <400> 11 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab HCDR1 <400> 12 Asn Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 13 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab HCDR2 <400> 13 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab HCDR3 <400> 14 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 111 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab VL <400> 15 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 16 <211> 15 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab LCDR1 <400> 16 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab LCDR2 <400> 17 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab LCDR3 <400> 18 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 19 <211> 447 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab Heavy Chain <400> 19 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 20 <211> 218 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Pembrolizumab Light Chain <400> 20 Glu Ile Val 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Glu Cys 210 215 <210> 21 <211> 113 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab VH <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab HCDR1 <400> 22 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab HCDR2 <400> 23 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab HCDR3 <400> 24 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 25 <211> 107 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab VL <400> 25 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab LCDR1 <400> 26 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab LCDR2 <400> 27 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab LCDR3 <400> 28 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 29 <211> 440 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab Heavy Chain <400> 29 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 30 <211> 214 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Nivolumab Light Chain <400> 30 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 31 <211> 453 <212> PRT <213> artificial <220> <223> TPP-75 Isotype control HC <400> 31 Gln Val Glu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Val Gly Lys Ala His Arg Phe Gly Val Val Pro Arg Gly 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 130 135 140 Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr 210 215 220 Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 225 230 235 240 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 290 295 300 Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 32 <211> 216 <212> PRT <213> artificial <220> <223> TPP-75 Isotype control LC <400> 32 Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Gly Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

Claims (14)

  1. 적어도 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열을 추가로 포함하는, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 서열식별번호: 7의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 가변 영역 서열, 및/또는
    (ii) 서열식별번호: 8의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 가변 영역 서열
    을 포함하는, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) 서열식별번호: 9의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는
    (ii) 서열식별번호: 10의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열
    을 포함하는, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제는 모두 PD-1 결합 특성을 갖는 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체인, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 니볼루맙(옵디보(Opdivo), BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda), MK-3475, 람브롤리주맙), PDR-001(노바티스(Novartis)), JS001(상하이 준시 바이오사이언시스(Shanghai Junshi Biosciences)), STI-A1110, 피딜리주맙(큐어 테크(Cure Tech)), AMP-224(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), AMP-514(글락소스미스클라인), 세미플리맙(레게네론(Regeneron) 및 사노피(Sanofi)), BGB-A317(바이진(BeiGene), 중국), SHR-1210(지앙수 헨루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine))으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 니볼루맙(옵디보, BMS-936558, MDX1106) 또는 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙), 바람직하게는 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙)인, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제는
    i) 적어도 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14에 따른 3개의 CDR 중쇄 서열 및 서열식별번호: 16, 서열식별번호: 17 및 서열식별번호: 18에 따른 3개의 CDR 경쇄 서열; 및/또는
    ii) 서열식별번호: 19의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 중쇄 서열; 및/또는
    iii) 서열식별번호: 20의 서열과 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 적어도 1개의 경쇄 서열
    을 포함하는, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제 중 적어도 하나가 1종 이상의 제약 작용제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인, 암의 치료에서 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체.
  9. 2종의 성분, 성분 A 및 성분 B를 포함하며, 여기서 성분 A 및 성분 B는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되고,
    i) 성분 A는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체이고;
    ii) 성분 B는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제인, 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 조합물.
  11. 제9항에 있어서, 신생물성 질환, 예컨대 암, 또는 면역 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여되는, 조합물.
  12. 신생물성 질환, 예컨대 암, 또는 면역 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체, 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제를 하나 이상의 치료상 효율적인 투여량으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항-ILDR2 항체 및 PD-1 길항제는 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 상기 환자를 치료하는 방법.
  13. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제의 용도.
  14. i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-ILDR2 항체, 그의 단편 또는 유도체, 변형된 항체 포맷, 또는 항체 모방체; 및
    ii) 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PD-1 길항제; 및
    iii) 1종 이상의 추가의 제약 작용제
    를 포함하는 키트.
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