KR20210151183A

KR20210151183A - 치료 혈장 농도를 달성하기 위한 무정형 고체 및 가용화된 제제의 증진된 성능

Info

Publication number: KR20210151183A
Application number: KR1020217036797A
Authority: KR
Inventors: 로버트 제이. 가르미스; 자쿠안 칼라니 레본스; 제이 푸르나 레디; 케빈 제이. 스테판스키; 브루샬리 엠. 와크니스; 테레사 엠. 지엠바; 아제이 삭세나; 스리칸트 코라바디 스리다르; 가젠드라 싱 초완; 샤르미스타 팔; 샤비랄리 파타세리; 루파 나라시마무르티; 나라얀 스와미 판두랑가
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2019-04-11
Filing date: 2020-04-10
Publication date: 2021-12-13
Also published as: MX2021012288A; JP2022526656A; EA202192753A1; EP3953355A1; IL287103A; US20220144835A1; CL2021002627A1; CO2021015054A2; PE20212367A1; AU2020271103A1; CA3132530A1; BR112021020257A2; CN113924300A; WO2020210629A1; SG11202111131VA; AR118650A1; TW202104228A

Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 갖는 고체 무정형 화합물 (I), 및 화합물 (I) 및 1종 이상의 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산물, 또는 화합물 (I) 및 1종 이상의 공-용매 및 계면활성제를 포함하는 용액 제제에 관한 것이다. 제제는 증진된 안정성 및 생체이용률을 나타낸다. 본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 (I) 및 1종 이상의 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산물, 또는 화합물 (I) 및 1종 이상의 공-용매 및 계면활성제를 포함하는 용액 제제에 관한 것이다. 제제는 증진된 안정성 및 생체이용률을 나타낸다.

Description

치료 혈장 농도를 달성하기 위한 무정형 고체 및 가용화된 제제의 증진된 성능

본 발명은 인자 XIa (FXIa)의 억제제 및 임의로 고체 분산물로서 1종 이상의 중합체 또는 액체 분산물로서 1종 이상의 공-용매, 착화제 및 계면활성제를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 장기간 동안 고체 또는 액체 상태에서 안정한, FXIa의 억제제의 생체이용가능한 무정형 고체 분산물 또는 가용화된 용액 투여 형태 (예를 들어, 액체 충전된 캡슐)에 관한 것이다.

혈전색전성 질환은 항응고제, 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다. 경구 항응고제 와파린은 응고 인자 VII, IX, X 및 프로트롬빈의 번역후 성숙을 억제하며, 정맥 및 동맥 혈전증 둘 다에 효과적인 것으로 입증되어 있다. 그러나, 그의 용법은 그의 좁은 치료 지수, 치료 효과의 느린 개시, 다수의 식이 및 약물 상호작용, 및 모니터링 및 용량 조정에 대한 필요성으로 인해 제한된다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 항응고제의 발견 및 개발에 대한 중요성이 높아지고 있다.

한 접근법은 응고 FXIa의 억제를 표적화함으로써 트롬빈 생성을 억제하는 것이다. FXIa는, 조직 인자 (TF)의 인자 VII (FVII)에 대한 결합으로 인자 VIIa (FVIIa)를 생성함으로써 생체내 개시되는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 생성된 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키고, 이는 인자 Xa (FXa)의 생성을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈의 소량의 트롬빈으로의 변환을 촉매하고, 이후 이 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 정지된다. 이어서 응고의 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성화를 통해 추가로 전파된다. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) 생성된 트롬빈 버스트는 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합되어 혈전의 구조적 프레임워크를 형성하고, 응고의 주요 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). 따라서, FXIa는 상기 증폭 루프를 전파하는데 주요 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 있어서 매력적인 표적이다.

최근에, 혈전색전성 장애의 치료에 유용할 수 있는 FXIa의 억제제가 발견되었다. 한 이러한 억제제, (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.0^2,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온은 하기 화학식 (I)의 구조를 가지며:

본원에서 "화합물 (I)"로서 지칭된다. 화합물 (I), 화합물 (I)을 제조하는 방법, 및 화합물 (I)을 사용하는 치료 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0096839에 개시되어 있으며, 이는 본 양수인에게 양도되고 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이 화합물은 생리학상 관련 영역에서 비-이온화성이며, 실온에서 낮은 수용해도를 갖는다. 화합물 (I)의 이들 특징은 치료상 유효한 혈액 수준을 달성하기 위해 경구 투여용으로 제제화하는 것을 어렵게 한다.

결정 성장을 억제하고 난수용성 약물의 용해를 증진시키기 위한 목적으로 무정형 약물의 고체 분산 시스템이 연구되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63:103-114 (2006)]을 참조한다. 일반적으로, 효과적인 고체 무정형 분산물은 적어도 20% w/w 또는 그 초과의 중합체의 혼입을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, WO 10/102245 및 US 2003/0219489 참조). 한 예에서, 5% w/w의 프로비돈 (PVP)이, 보고된 바로는 활성 성분과 PVP 중합체의 수소 결합을 통해, 분자 분산물 중 인도메타신의 결정 성장을 억제할 수 있는 것으로 보고되었다. 문헌 [Pharmaceutical Research, 16:1722-1728 (1999)]을 참조한다. 또한, 증가된 용해도 및 구충 활성을 나타내는 구충제의 중합체 제제가 개시되어 있다. EP 0 224 249를 참조한다.

따라서, 현재 관련 기술분야에서 필요한 것은 안정하고, 바람직한 제약 프로파일을 갖고, 제조 조건에 적용가능한 화합물 (I)의 1종 이상의 생체이용가능한 제제이다.

본 발명에 이르러 놀랍게도, 화합물 (I)이 분무 건조에 의해 제약상 관련된 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중 무정형 고체 분산물로서 제제화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 생성된 분무 건조된 고체 분산물 (SDD)은 100% 무정형 활성 제약 성분 (API)을 포함하여 API의 높은 약물 로드와 함께 탁월한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다. SDD는 또한 수분 풍부 조건에서 예상치 못한 우수한 안정성을 나타낸다. 제제의 샘플이 높은 RH (예를 들어, 75%)에 직접 노출되었을 때 3 내지 6개월 동안 결정화가 관찰되지 않았다. 제제의 용해 거동은 SDD의 모든 조성물에 대해 강건하였고, 스트레스에 노출될 때 변경되지 않았다. 따라서, 약물 제품은 모든 전형적인 저장 조건에서 성능 속성을 유지하고, 이는 건조제 및 수증기 장벽과 같은 포장 제어를 필요로 하지 않는다. 또한 놀랍게도, SDD 제제와 필적할만한 치료 유효성을 가지면서 화합물 (I)이 용액 중에 가용화될 수 있다는 것이 본 발명에 따라 밝혀졌다.

한 측면에서, 본 발명은 무정형 형태의 하기 화학식의 화합물 (I)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 나타내는 무정형 화합물 (I)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 나타내는 무정형 화합물 (I)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 동결 건조(freeze drying), 분무 건조, 증발, 동결건조(lyophilization), 용융 켄칭 또는 압출, 또는 그의 임의의 조합에 의해 화합물 (I)의 무정형 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 무정형 형태는 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 예에서, 무정형 형태는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 (I):

및 제약상 관련 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공하며, 여기서 상기 중합체는 PVP, HPMCAS 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (I)의 무정형 고체 분산물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:

(a) 화합물 (I), 적어도 1종의 중합체 및 용매를 포함하는 액체 용액을 제조하는 단계; 및

(b) 상기 액체 용액을 분무 건조시켜 상기 무정형 고체 분산물을 제조하는 단계

를 포함한다.

액체 용액은 아세트산, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 에틸 아세테이트, 메틸 에테르 케톤, 디클로로메탄 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 용액은 아세톤, 테트라히드로푸란, 알콜, 에틸 아세테이트, 메틸 에테르 케톤, 디클로로메탄 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 및 메탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 디클로로메탄 및 메탄올이다. 예를 들어, 용매는 아세톤일 수 있다. 중합체는 PVP, PVP-비닐 아세테이트 공중합체, HPMCAS 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 중합체는 HPMCAS일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 무정형 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립 또는 현탁액의 형태이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (I) 및 공-용매, 예컨대 유기 용매, 및 임의로 착화제, 중합체, 계면활성제 또는 물을 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 약 85% (v/v) 이하의 공-용매, 임의로 약 20% (v/v) 이하의 중합체, 임의로 약 20% (v/v) 이하의 착화제, 약 60% (v/v) 이하의 계면활성제, 및 임의로 약 10% (v/v) 이하의 물과 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 공-용매로서 약 85% (v/v) 이하의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 임의로 중합체로서 약 20% (v/v) 이하의 PVP K30, 및 계면활성제로서 약 50% (v/v) 이하의 트윈(Tween) 80 또는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)와 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 약 35 내지 80% (v/v)의 PEG, 약 0 내지 20%의 PVP K30, 및 약 2 내지 50% (v/v)의 트윈 80과 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물을, 약 50 내지 85% (v/v)의 PEG, 약 5 내지 40% (v/v)의 트윈 80과 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물을, 약 80% (v/v)의 PEG 및 약 20% (v/v)의 트윈 80과 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 용액 또는 반고체 제제를 함유하는 제약 캡슐을 제공한다. 이러한 제약 캡슐은 바람직하게는 경질 겔 캡슐이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (I)을 PEG, TPGS, PVP K30, 트윈 80, 에탄올, 또는 물, 또는 그의 임의의 조합 중에 용해시키는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 제약 캡슐에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 실시양태 중 하나 이상에 따른 제약 캡슐 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈전색전성 장애의 치료 및 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 상기 뿐만 아니라 하기 기재되는 다른 중요한 목적에 관한 것이다.

도 1은 화합물 (I)의 동결-건조된 무정형 형태의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 무정형 형태의 변조된 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도이다.
도 3은 화합물 (I)의 분무-건조된 무정형 형태의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 화합물 (I)의 분무-건조된 무정형 형태의 변조된 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도이다.
도 5는 화합물 (I)의 분무-건조된 무정형 형태의 고체-상태 핵 자기 공명 스펙트럼 (ssNMR)을 나타낸다.
도 6은 화합물 (I) 및 HPMCAS의 무정형 고체 분산물 조성물의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.

정의

본원에 사용된 단수형은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 의미한다.

본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 의미한다. 무정형 고체는 예리한 최대값을 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 "곡선하 면적"("AUC")은 일정 용량의 활성 제약 성분의 투여 후 시간 경과에 따른 활성 제약 성분 또는 활성 제약 성분의 대사물의 혈액 농도에서의 변화에 의해 정의되는 곡선하 면적을 지칭한다. "AUC_0-inf"은 용량의 투여 후 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선하 면적이다. "AUC_0-t"는 용량의 투여 후 시간 0으로부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선하 면적이며, 여기서 t는 측정가능한 농도를 갖는 마지막 시점이다.

본원에 사용된 "C_max"는 시간 경과에 따른 활성 제약 성분 또는 활성 제약 성분의 대사물의 혈액 농도에서의 변화를 나타내는 곡선 상에 나타난 혈액 농도의 최대 값을 지칭한다.

본원에 사용된 "t_max"은 활성 제약 성분 또는 활성 제약 성분의 대사물의 혈액 농도가 그의 최대값에 있는 가장 이른 시간을 지칭한다.

본원에 사용된 "생체이용률"은 활성 성분 또는 활성 모이어티가 약물 제품으로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 지칭한다. 혈류 내로 흡수되도록 의도되지 않는 약물 제품에 대해, 생체이용률은 활성 성분 또는 활성 모이어티가 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 반영하도록 의도된 측정에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률은 시간의 함수에 따른 혈액 (혈청 또는 혈장) 중 활성 성분의 양으로서 측정될 수 있다. 약동학 (PK) 파라미터, 예컨대 AUC, C_max, 또는 t_max가 생체이용률을 측정하고 평가하는데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "투여량" 또는 "용량"은 단일 투여로 치료 효과를 생성하기에 충분한 양을 함유하는 활성 성분 제제의 임의의 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 "음식물 영향"은 약물이 공복 상태에서 투여되는 경우에 섭식 상태와 비교하여 환자에서 약물의 생체이용률에서의 유의한 차이를 의미한다. "음식물 영향 없음"은 약물이 공복 상태에서 투여되는 경우에 섭식 상태와 비교하여 환자에서 약물의 생체이용률에 유의한 차이가 없다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상호교환가능하게 사용되는 "제제" 및 "조성물"은 주어진 목적을 위해 함께 존재하는 요소의 조합을 지칭한다. 이러한 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

본원에 사용된 "고체 분산물"은 적어도 2종의 성분을 포함하는 고체 상태의 시스템을 지칭하며, 여기서 1종의 성분은 다른 성분 또는 성분들 전반에 걸쳐 분산된다. 본원에 사용된 용어 "무정형 고체 분산물"은 무정형 약물 물질 및 담체 매트릭스를 포함하는 안정한 고체 분산물을 지칭한다. 본원에 사용된 "무정형 약물 물질"은 실질적으로 무정형 고체 상태 형태의 약물 물질을 함유하는 무정형 고체 분산물이다. 실질적으로 무정형인 상태는 분산물 중 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 95% 이상의 약물 물질이 무정형 형태인 것을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 상기 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 유용한 정도의 순도로 반응 혼합물로부터의 단리, 및 효능 있는 치료제로의 제제화에 견딜만큼 충분히 강한 화합물을 지칭한다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것을 목적으로 한다.

본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉬우나 아직 이를 가진 것으로는 진단되지 않은 경우에 이러한 포유동물에서 질환-상태의 발생을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 질환-상태의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 경감시키는 것, 즉 질환-상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "갖는다" 또는 "갖는" 등은 "포함하는"을 의미한다.

단어 "약"이 앞에 기재된 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 나타내는 모든 수는 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 아래로 약간의 변동을 사용하여 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 단어 "약"이 앞에 기재된 수치 파라미터는 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 그리고 균등론을 청구범위의 범주에 적용하는 것을 제한하려 하지 않으면서, 각각의 숫자 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수를 고려하여, 그리고 통상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.

모든 측정치는 실험 오차에 적용되고 본 발명의 취지 내에 있다.

본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "kg"는 킬로그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.

무정형 고체 분산물

한 측면에서, 본 발명은 화합물 (I)의 무정형 형태를 제공한다. 이러한 신규 무정형 형태는, 예를 들어 분말 X선 회절을 특징으로 할 수 있다.

예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이, 무정형 형태는, 결정질 피크가 나타나지 않는, 무정형 고체를 가리키는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 상기 정의된 바와 같은 무정형 화합물은 추가로 하기 특징: 도 2에 제시된 바와 같은 약 163℃에서의 유리 전이를 특징으로 하는 변조된 DSC 프로파일 중 적어도 하나를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 신규 무정형 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 무정형 화합물 (I)은 화합물 (I)을 아세토니트릴-물의 혼합물 중에 용해시킴으로써 제조하였다. 생성된 용액을 드라이 아이스를 사용하여 동결시킨 다음, 진공 하에 동결건조시켰다. 무정형 화합물 (I)을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 바람직하게는 결정질 형태이다.

상기 정의된 바와 같은 무정형 화합물 (I)은 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 이들 특성은 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 고체 형태를 제조하는 것을 가능하게 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 (I):

및 제약상 관련 중합체의 무정형 고체 분산물 조성물을 포함하며, 여기서 중합체는 PVP, HPMCAS 및 HPMC 등을 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 HPMCAS이다. 본 발명의 화합물 (I)의 무정형 고체 분산물은 예상외로 유리한 제약 프로파일을 갖는다. 분산물은 우수한 경구 생체이용률을 나타내고, 놀랍게도 고체 상태에서 화학적으로 및 물리적으로 둘 모두에서 안정하다.

한 실시양태에서, 화합물 (I) 대 중합체의 비가 약 99 내지 약 75% (w/w) 화합물 (I) 및 약 1 내지 약 25% (w/w) 중합체의 범위인 무정형 고체 분산물이 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 성분의 백분율 (%)은 중량/중량 또는 "w/w" 기준으로 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I) 대 중합체의 비가 약 74 내지 약 50% (w/w) 화합물 (I) 및 약 26 내지 약 50% (w/w) 중합체의 범위인 무정형 고체 분산물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I) 대 중합체의 비가 약 49 내지 약 25% (w/w) 화합물 (I) 및 약 51 내지 약 75% (w/w) 중합체의 범위인 무정형 고체 분산물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 동결건조 또는 분무-건조 방법, 특히 분무-건조에 의해 제조된 무정형 고체 분산물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 적어도 약 12개월 동안 고체 상태에서 안정한 무정형 고체 분산물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 적어도 약 24개월 동안 고체 상태에서 안정한 무정형 고체 분산물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 분산물로 구성된 제약 조성물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 분산물을 포함하는 경구로 생체이용가능한 조성물이 제공된다.

상기 기재된 조성물을 제조하기 위해, 통상의 기술자에게 이용가능한 다양한 제조 수단이 사용될 수 있다. 본 발명의 무정형 분산물은 동결건조 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 분산물은 결정화의 징후를 나타내지 않는다. 본원에 기재된 조성물을 제조하기 위해, 분무 건조 절차를 이용하는 것이 바람직하다. 분무 건조 반응 조건은 아세트산, 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 또는 임의로 물 (0-40% (v/v))을 포함하는 다른 유기 용매 용액의 사용을 포함할 수 있다. 바람직한 분무 건조 반응 조건은 물 (0-40% (v/v))을 임의로 포함하는 아세톤, 메탄올 또는 에탄올 용액의 사용을 포함하며, 분무 건조 장치의 유입구 온도는 전형적으로 약 70-175℃이다. 175℃ 초과의 온도는 보다 높은 물 함량 용매, 예를 들어 에탄올의 사용으로 또한 가능하다. 분무-건조된 물질은 입자의 90%가 100 μm 미만인 입자 크기를 가질 수 있다. 전형적으로, 분무-건조된 물질은 입자의 90%가 50 μm 미만인 입자 크기를 갖는다. 도 6으로 본 발명의 비-결정질, 무정형 특성이 확인된다. 본 발명의 분산물은 놀랍게도 실시예 3에 예시된 바와 같이 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 예를 들어, 실시예 3에 주어진 데이터에 기초하여, 분산물 내에 함유된 화합물 (I)은 25℃/60% RH에서 적어도 12개월 동안 저장시 10% 미만의 분해를 나타낼 것으로 예상된다.

다양한 실시양태에 따른 본원에 기재된 본 발명의 조성물은 이어서 관련 기술분야에서 이용가능한 장비 및 절차를 이용하여 타정될 수 있다. 원하거나 필요한 경우에, 적합한 추가의 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 타정 혼합물로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.

정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 타정함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 겔화제 또는 프로비돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 정제는 코팅을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제 제제는 품질 특징, 예를 들어 용해의 유의한 변경 없이 연속 제조를 위해 최적화된다.

분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린으로 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과 불완전하게 형성된 슬러그가 과립으로 부서진다. 과립이 정제 형성 다이에 부착되는 것을 방지하도록 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가하여 윤활시킬 수 있다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다.

본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.

비제한적 예로서, 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg의 화합물 (I)을 함유하는 정제가 본원에 기재된 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 투여 단위가 본 발명의 범위 내에 있다. 특히, 화합물 (I) 및 중합체, 예컨대 HPMCAS를 함유하는 분무-건조된 조성물을 함유하는 정제는 개선된 시험관내 용해 속도, 개 및 인간 대상체에서의 우수한 생체내 경구 생체이용률, 및 우수한 화학적/물리적 안정성을 나타내었다.

다양한 실시양태에 따라 본원에 기재된 본 발명의 조성물은 또한 관련 기술분야에서 이용가능한 장비 및 절차를 사용하여 캡슐에 충전될 수 있다. 이어서 캡슐은 형성된 젤라틴 시스(sheath) 또는 쉘을 충전함으로써 제조된다. 젤라틴 이외에, 캡슐 시스 또는 쉘을 위한 다른 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 기타 물질, 및 상기 중 임의의 물질들의 조합을 포함한다.

통상의 기술자에게 이용가능한 캡슐 (경질 및 연질 둘 다)을 제조하기 위한 다른 방법이 또한 상기 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐을 복용하는 경우 의약의 이용률을 개선할 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 추가의 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

2-피스 캡슐은 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐의 경우 젤라틴-기재 용액으로 또는 HPMC 캡슐의 경우 HPMC-기재 용액으로 밴딩될(banded) 수 있다.

비제한적 예로서, 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 600 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500 mg의 화합물 (I)을 함유하는 캡슐이 본원에 기재된 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 투여 단위가 본 발명의 범위 내에 있다.

특히, 화합물 (I)을 함유하는 캡슐은 우수한 시험관내 용해 속도, 및 또한 개에서의 우수한 경구 생체이용률을 입증하였다. 보다 더 중요하게는, 본 발명의 다양한 실시양태에 따른 조성물은 캡슐 메카니즘을 이용하여 경구로 전달되는 경우 인간에서 일정하고 우수한 생체이용률을 나타내었다. 이러한 증진된 생체이용률은 시험관내 연구 동안 관찰된 유의한 약물 침전의 존재 및 시험관내/생체내 상관관계의 결여에 기초하여 예상치 못한 것이다.

화합물 (I)을 함유하는 본 발명의 캡슐 조성물은 저장에 매우 안정하며, 장기간의 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 입증한다. 이는 상기 조성물이 대략 25℃/60% 상대 습도 하에 또는 대략 30℃/65% 상대 습도에서도 밀폐된 용기에서 저장시 적어도 약 12개월 동안, 및 바람직하게는 적어도 약 24개월 동안 약간 (약 5% 미만)의 분해를 나타낸다는 것을 의미한다.

따라서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 상기 기재된 실시양태 중 하나 이상에 따른 제약 정제 또는 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 FXIa 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

정제 또는 캡슐 형태의 화합물 (I)의 제약 조성물은 연장된 기간 동안 저장 안정할 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 적어도 약 3개월 동안 저장 안정하다. 일부 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 적어도 약 6개월 동안 저장 안정하다. 일부 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 적어도 약 12개월 동안 저장 안정하다. 일부 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 적어도 약 24개월 동안 저장 안정하다.

화합물 (I)의 제약 조성물은 현탁액의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 생체내에서 등량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물과 비교하여 적어도 70배 더 높게 최대 관찰 혈액 약물 농도 (C_max)에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 생체내에서, 등량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물과 비교하여 적어도 80배 더 높게 최대 관찰 혈액 약물 농도 (C_max)에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 생체내에서, 등량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물과 비교하여 적어도 110배 더 높게 최대 관찰 혈액 약물 농도 (C_max)에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 생체내에서 등량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물과 비교하여 적어도 85배 더 높게 AUC에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 생체내에서 등량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물과 비교하여 적어도 140배 더 높게 AUC에 영향을 미친다. 비분산 약물은 결정질 화합물 (I)일 수 있다.

용액 제제

공-용매는 하나 이상의 히드록실 기 또는 다른 극성 기를 함유하는 극성 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 이는 알콜, 예컨대 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올, 이소프로판올; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400), 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세롤; 글리콜 에테르; 및 폴리옥시에틸렌 알콜; 토코페롤 화합물, 특히 토코페롤-폴리에틸렌 글리콜, 보다 특히 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 이산 (예컨대 숙시네이트, 말레에이트 등) 에스테르, 특히 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, 가장 바람직하게는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS 1000)를 포함한다.

착화제는 수용성 비치환 또는 치환된 α-시클로덱스트린 (αCD), β-시클로덱스트린 (βCD) 및 γ-시클로덱스트린 (γCD)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용될 수 있는 치환된 β-시클로독스트린의 예는 메틸 β-시클로덱스트린 (MβCD), 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 (HPβCD), 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBEβCD)을 포함한다. 치환된 감마-시클로덱스트린의 예는 히드록시프로필 감마-시클로덱스트린 (HPGCD)을 포함한다. 시클로덱스트린의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPβCD)이다.

제제의 중합체 성분은 폴리비닐 알콜, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP K30, 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트), 플루로닉(Pluronic) F108, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 구성원이다.

트윈 80이 활성 화합물에 대한 바람직한 계면활성제인 것이 바람직하다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 계면활성제는 크레모포르(Cremophor) EL, 크레모포르 RH40, 에토카스(Etocas) 40, 크로듀렛(Croduret) 60, 및 솔루톨(Solutol) HS 15를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 약 85% (v/v) 이하의 공-용매, 임의로 약 20% (v/v) 이하의 중합체, 임의로 약 20% (v/v) 이하의 착화제, 약 60% (v/v) 이하의 계면활성제, 및 임의로 약 10% (v/v) 이하의 물과 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다. 예를 들어, 공-용매는 알콜, PEG, PG 및 TPGS로부터 선택될 수 있다. 특정 경우에, 공-용매는 PEG 400이다. 착화제는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린일 수 있다. 예를 들어, 착화제는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 (HPβCD) 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBEβCD)일 수 있다. 계면활성제는 트윈 20, 트윈 80, 솔루톨 HS 15, 크레모포르 EL, 크레모포르 RH40, 에토카스 40, 및 크로듀렛 60으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 트윈 80일 수 있다. 중합체는 PVP K30, 플루로닉 F108, 플루로닉 F127 및 플루로닉 F68로부터 선택될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 용액 제제는 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I), 약 85% (v/v) 이하의 PEG, 임의로 약 20% (v/v) 이하의 PVP K30, 및 약 50% (v/v) 이하의 트윈 80 또는 TPGS를 포함한다. 예를 들어, 용액 제제는 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I), 약 35 내지 85% (v/v)의 PEG, 약 0 내지 20%의 PVP K30, 및 약 2 내지 50% (v/v)의 트윈 80을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 용액 제제는 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 화합물 (I), 약 50 내지 85% (v/v)의 PEG, 약 5 내지 40% (v/v)의 트윈 80을 포함한다. 예를 들어, 용액 제제는 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I), 약 80% (v/v)의 PEG 400 및 20% (v/v)의 트윈 80을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 활성 화합물 (I)은 상기 PEG 400 및 상기 트윈 80에 가용화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 공-용매로서 약 80% (v/v) 이하의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 임의로 중합체로서 약 20% (v/v) 이하의 PVP K30, 및 계면활성제로서 약 20% (v/v) 이하의 트윈 80 또는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)와 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 약 35 내지 80% (v/v)의 PEG, 약 0 내지 20%의 PVP K30, 및 약 2 내지 50% (v/v)의 트윈 80과 함께 포함하는 용액 제제를 제공한다.

바람직하게는, 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물 (I)을, 약 35 내지 80% (v/v)의 PEG, 약 0 내지 20%의 PVP K30, 및 약 2 내지 60% (v/v)의 트윈 80과 함께 함유하는 제제가 제공된다. 보다 바람직하게는, 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물을, 약 50 내지 85% (v/v)의 PEG, 약 5 내지 40%의 트윈 80과 함께 함유하는 제제가 제공된다. 보다 더 바람직하게는, 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 활성 화합물을, 약 80%의 PEG, 약 20%의 트윈 80과 함께 함유하는 제제가 제공된다.

관련 기술분야에서 이용가능한 다른 부형제, 예컨대 제약 -등급 충전제 및 결합제가 또한 조성물에 혼입될 수 있으나, 이는 임의적이다. 제제는 임의로 또한 투여 형태의 안정화를 위해 제약상 허용되는 항산화제를 함유할 수 있다. 예는 아스코르브산, BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 비타민 E 등을 포함한다.

상기 기재된 조성물을 제조하기 위해, 통상의 기술자에게 이용가능한 다양한 제조 수단이 사용될 수 있다. 화합물 (I)을 관련 기술분야에서 이용가능한 장치 및 절차를 사용하여 승온에서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 트윈 80의 혼합 용액 중에 용해시키는 것이 바람직하다.

다양한 실시양태에 따른 본원에 기재된 본 발명의 액체 제제는 이어서 경구 투여를 위해 이산 단위, 예컨대 캡슐로 추가로 적합화될 수 있다. 이들 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있다. 예를 들어, 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분을 함유하는 본원에 기재된 조성물은 그 상태 그대로 사용될 수 있거나, 또는 추가로 경구 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 글리세린, 물 등과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 또는 반고체로서 캡슐화될 수 있다.

본 발명은 환자에게 치료 유효량의 상기 기재된 실시양태 중 하나 이상에 따른 고체 및 액체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 FXIa 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 용어 "치료 유효량"은 환자 이익을 나타내기에 충분한 방법, 즉 대증적 또는 질환 조절 치료의 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 치료 효과를 도출하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 무정형 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 용액 제제를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 i) 치료 유효량의 화합물 (I)을 함유하는 무정형 고체 분산물 제제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 장애를 치료하는 방법; ii) 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 (I)의 무정형 고체 분산물의 용도; 또는 iii) 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 (I)의 무정형 고체 분산물 제제의 용도, 또는 iv) 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 (I)의 가용화된 용액 투여 형태의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 본원에서 논의된 본 발명의 대안적 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가의 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 추가의 실시양태를 기재하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합될 수 있다.

상기 기재는 단지 예시적인 것이며, 어느 방식으로든 본 발명의 범주 또는 기본 원리를 제한하는 것으로 이해하지 않아야 한다. 실제로, 본원에서 제시되고, 기재된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형은 하기 실시예 및 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 있도록 의도된다.

일반 절차

분말 X선 회절 (PXRD)

PXRD 데이터를 3° 검출기 개방을 갖는 PSD 모드의 링스아이(LynxEye)^TM 검출기가 장착된 세타/세타 구성을 갖는 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 분말 X선 회절계를 사용하여 수집하였다. 방사선은 Cu Kα (40kV, 40mA)였다. X선 광학은 0.3°의 전동 발산 슬릿을 포함하였다. 샘플을 탑 로딩 제로 배경 홀더에 넣고, 데이터 수집 동안 15 rpm으로 회전시켰다. 회절 데이터를 0.03°의 스텝 크기 및 1초/스텝의 카운팅 시간으로 잠금 커플링된 스캔 모드에서 2 내지 32°의 2θ 범위에 걸쳐 수집하였다.

PXRD 데이터를 3° 검출기 개방을 갖는 PSD 모드의 링스아이^TM 검출기가 장착된 브루커 D4 엔데버(Bruker D4 Endeavor) 분말 X선 회절계를 사용하여 수집하였다. 방사선은 Cu Kα (40kV, 40mA)였다. X선 광학은 0.6°의 발산 슬릿 및 Ni-K_β 필터를 포함하였다. 데이터를, 샘플을 회전시키면서, 0.03°의 스텝 크기 및 1 초/스텝의 카운팅 시간으로 연속 모드에서 4 내지 32°의 2θ 범위에 걸쳐 반사율 기하구조로 수집하였다.

변조 시차 주사 열량측정 (mDSC)

TA 인스트루먼트(TA INSTRUMENT)® 모델 Q2000, Q1000, 또는 2920을 사용하여 mDSC 데이터를 생성하였다. 약 2 내지 10 mg의 샘플 크기를, 측정을 위해 크림핑된(crimped) 알루미늄 팬에 넣었다. 측정은 실온 내지 300℃의 질소 환경에서 60초마다 적용되는 0.32 또는 1.5℃의 변조 진폭으로 2 또는 2.5℃/분의 가열 속도로 이루어졌다. 흡열 피크가 아래로 향하는 DSC 플롯이 생성되었다.

고체상 핵 자기 공명 (SSNMR)

탄소 교차 편광 매직 각 스피닝 (CPMAS) 고체 상태 NMR 실험을 400.13 MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 브루커 AV III 기기 상에서 수행하였다. 고체 샘플을 4 mm ZrO₂ 로터에서 13 KHz로 회전시켰다. 접촉 시간은 1.5 내지 3 밀리초였고, 양성자 채널 상에서 50에서 100%로 증가시켰다 (A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). 이완 지연은 API의 5x ¹H T₁ (전형적으로 30초)에서 유지되었다. 양성자 탈커플링을 2.8 마이크로초 펄스 (90KHz 공칭 밴드 폭)로 TPPM 시퀀스를 사용하여 적용하였다. 스펙트럼 스위프 폭은 100 ppm을 중심으로 300 ppm이었다. 2972개의 데이터 포인트를 획득하고 (20 Hz의 디지털 해상도를 제공함), 8192개로 제로 필링한 후, 20 Hz 선폭 확장으로 아포디제이션하였다. 전형적으로 1024 내지 4096 자유 유도 붕괴를 공동-추가하였다. 스펙트럼은 3-메틸글루타르산을 사용하여 TMS를 간접적으로 참조하였다 (D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129). 대략 70 mg의 샘플을 각 실험에 대해 사용하였다. 온도를 280K로 설정하였다.

실시예

실시예 1

동결 건조에 의한 무정형 화합물 (I)의 제조

화합물 (I) 유리 형태 30 mg을 아세토니트릴-물 (9:1 v/v) 혼합물 2 ml 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 드라이 아이스를 사용하여 동결시킨 다음, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터의 모듈리오D(ModulyoD) 5L 동결 건조기를 사용하여 -40℃에서 2-6 mBar 진공 하에 16시간 동안 동결건조시켰다. 분말 X선 회절 패턴 (도 1)은 관찰가능한 결정질 피크를 나타내지 않으며, 따라서 무정형 고체를 나타낸다. 화합물 (I)의 동결 건조된 무정형 형태를 또한 변조 시차 주사 열량측정법 (mDSC)에 의해 특징화하고, 도 2에 제시하였다.

실시예 2

분무 건조에 의한 무정형 화합물 (I)의 제조

1.6% (w/w) 고체 로딩을 갖는 화합물 (I) 유리 형태의 아세톤-물 (9:1 w/w) 용액을 벤드 랩 스프레이 드라이어(Bend Lab Spray Dryer) (벤드 리서치 인크.(Bend Research Inc.))를 사용하여 분무 건조시켰다. 하기 작동 파라미터 및 조건을 적용하였다.

분말 X선 회절 패턴 (도 3)은 관찰가능한 결정질 피크를 나타내지 않으며, 따라서 무정형 고체를 나타낸다. 화합물 (I)의 분무-건조된 무정형 형태를 또한 변조 시차 주사 열량측정 (mDSC)에 의해 특징화하고, 도 4에 제시하였다. 또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 분무-건조된 무정형 형태에 대한 ¹³C 고체-상태 스펙트럼을 일반적 절차에 기재된 절차에 따라 수집하였다. 형태의 CPMAS 화학적 이동 값은 하기에 주어진다:

실시예 3

HPMCAS를 갖는 무정형 화합물 (I) 분무 건조된 분산물 (SDD)의 제조 (75:25% (w/w) 비)

약 6% (w/w) 화합물 (I) 및 2% (w/w) HPMCAS를 약 92% (w/w)의 9:1 아세톤:물 (w/w) 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 50℃로 가온한 다음, 하기 파라미터: 기체 유량: 1850 g/분; 공급 속도: 170 g/분; 공급 압력: 400 psi; 및 유입구 온도: 115℃로 설정된, 150-Kg/hr 건조 기체 유량 용량을 갖는 실험실 규모 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 생성물은 HPLC에 의해 97%의 순도를 갖는 백색 분말이었다. PXRD 회절 패턴은 결정질 피크를 갖지 않는 할로 패턴을 나타내었고 (도 6), 이는 생성물이 무정형임을 나타낸다.

제제는 수분 풍부 조건에서 우수한 안정성을 나타낸다. 분무-건조된 분산물의 샘플을 높은 상대 습도에 노출시켰을 때 결정화가 관찰되지 않았고, 예를 들어 상이한 안정성 조건에서 최대 12개월 동안 스트레스를 받은 75% 약물 로드 SDD는 PXRD에 의해 결정화의 징후를 나타내지 않았다 (표 1).

표 1: 75% 화합물 (I) : HPMCAS SDD의 안정성 샘플에 대한 PXRD 결과

실시예 3의 고체 무정형 분산물이 화합물 (I)의 용해도-증진된 형태임을 입증하기 위해 시험관내 용해 시험을 수행하였다. 마이크로원심분리 용해 시험을 37℃ 온도-제어 박스에서 수행하였다. 샘플 1 mg을 2개의 2.0 mL 소렌슨(Sorenson) 마이크로원심분리 튜브 각각에 칭량하였다. 포스페이트 완충 염수 (PBS) (pH 6.5) 중 0.5% SIF 1.8 mL을 각각의 튜브에 첨가하고, 타이머를 시작하였다. 샘플을 1분 동안 피셔 볼텍스 제니(Fisher Vortex Genie) 2 상에서 설정 8로 볼텍싱하였다. IEC 마이크로맥스(Micromax) 마이크로원심분리기를 사용하여 13,000 rpm에서 1분 동안 샘플을 원심분리하였다. 타이머가 4분으로 판독되면, 각각의 마이크로원심분리 튜브로부터의 상청액 50 μL을 희석제 (HPLC-등급 95:5 THF:물) 250 μL을 함유하는 HPLC 바이알 내로 추출하였다. 혼합물을 25초 동안 볼텍싱하였다. 하기 시점: 10, 20, 40 및 90분에 대해, 그리고 다시 20시간에 단계를 반복하였다.

샘플을 하기 방법을 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다:

희석제 95:5 THF:물

샘플 주입 부피 5 μL

칼럼 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) RX C18, 3.5 μm, 4.6x75mm

유량 1mL/분

실행 시간 5분

이동상 55% 물 중 0.1% TFA 45% 아세토니트릴 중 0.1% TFA

온도 30℃

파장/대역폭 신호 220 nm/4 nm

대조군으로서, 결정질 화합물 (I) 단독을 동일한 절차를 사용하여 평가하였다. 모든 약물이 용해되었다면, 화합물 (I)의 농도가 1000 μg/mL이 되도록 충분한 양의 물질을 첨가하였다.

이들 샘플에서 수득된 화합물 (I)의 농도를 사용하여 시험의 처음 90분 동안 용액 중 화합물 (I)의 최대 용해 농도 (MDC₉₀), 초기 90분 동안 농도-대-시간 곡선하 면적 (AUC₉₀)을 결정하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2: 마이크로원심분리 용해 시험

SDD의 용해 거동은 모든 조성물에 대해 강건하였고, 스트레스 조건에 노출될 때 변화되지 않았으며, 예를 들어 3개월 동안 상이한 안정성 조건에서 스트레스를 받은 75% 약물 로드 SDD는 측정된 용해에서 유의한 변화를 나타내지 않았다.

실시예 4

SDD 제제의 생체이용률

제제 비교 연구에서, 3가지 유형의 제제를 제조하였다: 1) 75% SDD 현탁액, 즉 화합물 (I): HPMCAS 75:25 (w/w %); 2) 50% SDD 현탁액, 즉 화합물 (I): HPMCAS 50:50 (w/w %); 및 3) 화합물 (I)의 결정질 현탁액. 4마리의 금식 또는 섭식 수컷 개 (~10 kg)에게 100 mg/개를 투여하였다. 개에게 50 mL 물 (금식) 또는 50 mL 고지방식 보충제 (부스트 플러스 커피메이트(Boost plus Coffeemate))를 공급하고, 8개의 혈액 샘플을 투여 후에 수집하였다.

약동학적 데이터는 표 3에 제시된다. C_max은 각각의 제제를 투여한 개의 수에 대해 평균한 최대 관찰된 혈장 화합물 (I) 농도이다. AUC_0-24는 혈장 화합물 (I) 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적이다.

이들 데이터는, 분무-건조된 화합물 (I)/HPMCAS 분산물이 비글 개에게 경구로 투여되는 경우에, 결정질 화합물 (I)의 수성 현탁액의 투여 후보다 더 높은 전신 화합물 (I) 노출을 제공한다는 것을 입증한다.

표 3: SDD 제제의 생체이용률

실시예 5

정제 제조

정제를 표 4에 열거된 성분과의 압축에 의해 제조하였다. 분무 건조된 75% 화합물 (I):HPMCAS 성분 및 모든 과립내 부형제를 스크린에 통과시킨 다음, 혼합기에서 블렌딩하였다. 이 예비-블렌드를 슬러그로 압축하고, 밀링한 다음, 스크린에 통과시켰다. 모든 과립외 부형제를 스크린에 통과시키고, 밀링된 과립에 첨가한 다음, 혼합기에서 블렌딩하였다. 이어서 최종 블렌드를 25 mg 및 100 mg 농도 정제로 압축하였다.

표 4: SDD 정제 제조

실시예 6

화합물 (I) SDD 정제의 안정성 결과 - 100 mg 용량

또한, 정제 제제는 상이한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정하였다. 샘플을 높은 습도 (40℃/75% RH)에 노출시키는 것은 유의한 수분 증가 (~3-4% w/w)를 나타내었다. 이는 건조 실험에서의 손실에 의해 확인되었다 (표 5). 수분 증가는 대부분 제제 중의 부형제로 인한 것이었다.

초기 시점 샘플의 경우, 초기 라벨 클레임과 관련하여, 용해 데이터 (표 6)는 약 30분에 90% 약물 방출을 나타내었다. 또한, 시간의 함수에 따른 정제 제제의 용해에 대한 저장 조건의 영향은 없었다.

정제의 물리적 안정성을 다양한 저장 조건에서 평가하였다. 100 mg 용량의 정제는 4주까지 저장 조건에 걸쳐 99.6% 내지 100.9% 범위의 효력을 나타내었고, 따라서 시간의 함수에 따른 모든 시험된 안정성 조건 하에 안정하였다 (표 5).

표 5: SDD 정제 안정성 결과

실시예 7

캡슐 제조

표 4에 열거된 성분을 경질 쉘 캡슐에 충전함으로써 캡슐을 제조하였다. 분무 건조된 75% 화합물 (I):HPMCAS 성분 및 모든 과립내 및 과립외 부형제를 스크린에 통과시킨 다음, 혼합기에서 블렌딩하였다. 이어서 최종 블렌드를 캡슐 충전 기계를 사용하여 경질 쉘 캡슐에 충전하였다.

실시예 8

화합물 (I) SDD 캡슐의 초기 특징화 결과 - 100 mg 용량

초기 시점 샘플의 경우, 100 mg 용량의 캡슐은 98.9% 효력을 나타내었으며, 초기 라벨 클레임과 관련하여, 용해 데이터는 약 30분에 90% 초과의 약물 방출을 나타내었다 (표 6). 초기 물 함량은 건조 실험에서의 손실에 의해 측정된 2.6% w/w이었다

표 6: SDD 캡슐의 용해 결과

실시예 9

개에서의 가용화된 제제의 생체이용률

직접 투여 또는 캡슐에 충전된 용액으로서의 투여에 적합한 용액 제제는 바람직한 노출을 제공하는 것으로 나타났으며, 이는 상기 기재된 SDD 제제 (예를 들어, 현탁액/정제/캡슐 SDD 투여 형태)와 밀접하게 관련된다. 용해도 데이터에 기초하면, 완전한 수성-기재 제제는 임상 투여를 뒷받침하기 위해 요구되는 목표 농도를 달성하지 못할 것이다. 착화제 (예를 들어, 시클로덱스트린) 또는 중합체 (예를 들어, PVP, PVP-비닐 아세테이트 공중합체, 폴록사머(Poloxamer) 188) 또는 계면활성제 (예를 들어, TPGS, 트윈 80)와 조합된 유기 비히클 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 에탄올) 중 API의 공-용매-기재 제제. 가용화된 용액 제제의 특정 실시양태는 5 mg/ml 농도의 PEG400/TPGS/물의 비히클 중 화합물 (I)로서 제조하였다. 개에서의 전임상 교차 연구 (n=4)는 SDD 제제에 필적하는 높은 정도의 노출을 입증하였고, 또한 결정질 제제로부터의 노출을 크게 초과하였다 (실시예 4, 표 3). 25 mg (~75 mg의 인간 등가 용량)으로 투여된 이들 용액 및 SDD 제제 (하기 열거됨)에 대한 바람직한 약동학적 결과는 표 7 및 8에 제공된다.

처리 제제는 하기와 같다:

SDD 현탁액 (25 mg 용량) - 펜타가스트린 전처리, 금식 개 (n=4)

SDD 정제 (25 mg 용량) - 펜타가스트린 전처리, 금식 개 (n=4)

용액 또는 캡슐 내의 용액으로서 투여하기 위한 가용화된 용액 (25 mg 용량) - 펜타가스트린 전처리, 금식 개 (n=4)

SDD 캡슐 (25 mg 용량) - 펜타가스트린 전처리, 금식 개 (n=4)

표 7: 처리 제제

표 8: 개에서의 관찰된 전임상 약동학적 요약

본 발명을 상세하게 및 그의 구체적 실시양태를 참조하여 기재하였지만, 다양한 변화 및 변형이 그의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 그 안에서 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims

하기 화학식의 화합물 (I)의 무정형 형태:

.
제1항에 있어서, 동결 건조(freeze drying), 분무 건조, 증발, 동결건조(lyophilization) 또는 그의 임의의 조합에 의해 제조된 무정형 형태.
제2항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD를 특징으로 하는 무정형 형태.
제2항에 있어서, 도 2에 도시된 바와 같은 변조 DSC를 특징으로 하는 무정형 형태.
제2항에 있어서, 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD를 특징으로 하는 무정형 형태.
제2항에 있어서, 도 4에 도시된 바와 같은 변조 DSC를 특징으로 하는 무정형 형태.
제2항에 있어서, 도 5에 도시된 바와 같은 고체-상태 NMR을 특징으로 하는 무정형 형태.
(a) 화합물 (I), 적어도 1종의 중합체 및 용매를 포함하는 액체 용액을 제조하는 단계; 및
(b) 액체 용액을 분무 건조시켜 무정형 고체 분산물을 생성하는 단계
를 포함하는, 화합물 (I)의 무정형 고체 분산물을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 액체 용액이 아세톤, 테트라히드로푸란, 알콜, 에틸 아세테이트, 메틸 에테르 케톤, 디클로로메탄 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 용매를 포함하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 중합체가 PVP, PVP-비닐 아세테이트 공중합체, HPMCAS 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
하기 화학식의 화합물 (I):

및 PVP, HPMCAS 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산물.
제11항에 있어서, 중합체가 HPMCAS인 분산물.
제11항에 있어서, 화합물 (I) 대 중합체의 비가 약 99 내지 약 75% (w/w) 화합물 (I) 및 약 1 내지 약 25% (w/w) 중합체의 범위인 분산물.
제11항에 있어서, 화합물 (I) 대 중합체의 비가 약 74 내지 약 50% (w/w) 화합물 (I) 및 약 26 내지 약 50% (w/w) 중합체의 범위인 분산물.
제11항에 있어서, 화합물 (I) 대 중합체의 비가 약 49 내지 약 25% (w/w) 화합물 (I) 및 약 51 내지 약 75% (w/w) 중합체의 범위인 분산물.
제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제11항의 분산물을 포함하는 제약 조성물.
제16항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 현탁액 형태인 제약 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 정제 및 캡슐이 적어도 약 3개월 동안 저장 안정성인 제약 조성물.