KR20210141583A - 항-il-12/il-23 항체를 사용한 소아 대상의 건선 치료 방법 - Google Patents

Abstract

항-IL-12/IL-23p40 항체, 예컨대 우스테키누맙은 소아 환자의 건선, 특히 중등도 내지 중증 만성 판상 건선의 안전하고 효과적인 치료를 위한 방법 및 조성물에 사용된다. 상기 방법 및 조성물은 이러한 환자 집단에서 충족되지 않은 분명한 의학적 요구를 해결한다.

Description

항-IL-12/IL-23 항체를 사용한 소아 대상의 건선 치료 방법

전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조

본 출원은 파일명이 "Sequence Listing_688097.0601"이고, 작성일이 2019년 2월 27일이며, 크기가 14.1 kb인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 항-IL-12/IL-23 항체의 투여에 의해 6세 내지 12세 미만의 소아 환자에서 건선, 특히 중등도 내지 중증 만성 판상 건선의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다.

건선은 건선 관절염(PsA), 우울증, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 당뇨병, 대사 증후군 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 상당한 합병증을 갖는 통상적인 만성 면역-매개 피부 장애이다. 이는 다양한 내인성 및 외인성 요인에 의해 유발되어 발병되는 자가면역 질환이다. 물방울 건선, 농포성 건선 등을 비롯하여 다양한 형태의 건선이 있다. 그 중에서, 판상 건선(plaque psoriasis)은 가장 흔한 형태의 질환으로, 일반적으로 무릎과 팔꿈치의 신근 표면에 은색 스케일이 있는 경계가 명료한 불그스름한 플라크(plaque) 형태를 특징으로 한다. 플라크는 가렵고, 고통스럽고, 종종 보기 흉하고 불능화되며, 대부분의 건선 환자가 손/손발톱, 얼굴, 발 및 외생식기 상에 플라크를 갖는다. 이와 같이, 건선은 신체적 피부학적 증상을 넘어서 일상 활동을 방해하는 신체적이고 정신사회적인 부담을 부과하는 것을 포함하여, 상당한 정도로 건강 관련 삶의 질(HRQoL)에 부정적인 영향을 미친다.

건선 병변의 조직학적 특성은 비정상적인 각질세포의 증식 및 분화뿐만 아니라 피부 침윤 및 CD3+ T 림프구와 수지상 세포의 공동 국소화(co-localization)로 인해 두꺼워진 표피를 나타낸다. 건선의 병인이 잘 정의되어 있지는 않지만, 유전자 및 단백질 분석에 의하면 인터루킨 (IL)-12, IL-23 및 이들의 하류 분자가 건선 병변에서 과발현되며, 일부는 건선 질환의 중증도와 관련이 있을 수 있음이 밝혀졌다. 건선 치료에 사용되는 일부 요법은 IL-12 및 IL-23 수준을 조절하며, 이는 이들의 효능에 기여하는 것으로 추정된다. Th1 및 Th17 세포는 혈관확장제, 화학유인물질의 생성 및 내피 세포에서의 부착 분자의 발현을 유도하는 이펙터 사이토카인을 생성할 수 있으며, 이는 결과적으로 단핵구 및 호중구의 동원(recruitment), T 세포 침윤, 신혈관형성 및 각질 세포 활성화 및 과형성을 촉진한다. 활성화된 각질 세포는 호중구, 단핵구, T 세포 및 수지상 세포 수송(trafficking)을 촉진하는 화학유인물질 인자를 생성하여 염증 및 각질 세포 과다증식의 주기를 확립할 수 있다.

건선은 모든 연령에서 나타날 수 있으며, 환자의 약 1/3이 20세 이전에 증상을 보인다(문헌[Farber and Nall, Dermatologica. 1974, 148:1-18]). 소아 환자의 치료는 승인된 치료가 제한적이고, 이 집단에 사용할 수 있는 무작위화 대조 시험의 데이터가 상대적으로 적어서 복잡해진다(문헌[Menter et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2011, 65:137-1742]; 문헌[Fotiadou et al., Adolesc. Health Med. Ther., 2014, 5:25-34]).

IL-12/23의 p40 서브유닛을 표적으로 하는 인간 모노클로날 항체인 우스테키누맙은 성인 환자의 중등도 내지 중증 판상 건선에 대한 안전하고 효과적인 치료제인 것으로 입증되었다. 피닉스(PHOENIX) 시험에서, 우스테키누맙은 성인 환자의 건선 징후와 증상을 효과적으로 감소시켰다(문헌[Leonardi et al., Lancet, 2008, 371: 1665-1674]; 문헌[Papp et al., Lancet, 2008 371: 1675-1684]). 또한, 임상 연구 CADMUS에서 활동성 건선이 있는 12 내지 17세의 청소년 환자에서 우스테키누맙의 피하 투여의 효능과 안전성도 평가되었다.

2008년 이후로, 우스테키누맙은 캐나다, 유럽 및 미국에서 중등도 내지 중증 판상 건선이 있는 성인 및 12세 이상의 어린이를 치료하기 위해 승인되었다. 2013년 9월 24일자로, FDA는 건선성 관절염의 치료에 우스테키누맙의 사용을 승인하였다.

본 발명 이전에는, 12세 미만의 소아 환자의 건선에 대한 우스테키누맙의 연구는 수행되지 않았다. 12세 미만의 소아 환자에서 건선, 특히 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 개선된 방법이 당업계에 필요하다.

본 출원은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 소아 환자에게 투여하여, 이러한 환자 집단에서 충족되지 않은 의학적 요구를 해결하는, 소아 환자의 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.

하나의 일반적인 측면에서, 본 출원은 건선 치료를 필요로 하는 소아 환자의 건선, 바람직하게는 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 방법으로서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하며; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 소아 환자는 6세에서 12세 미만으로, 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 나타낸다.

일부 실시 형태에서, 소아 환자는 의사의 종합 평가(Physician's Global Assessment, PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(body surface area, BSA)의 비율 10% 이상으로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 가지고 있다.

일부 실시 형태에서, 소아 환자의 중등도 내지 중증 만성 판상 건선의 기간은 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상이다.

특정 실시 형태에서, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는,

(i) 투여 시에 환자의 체중이 60 ㎏ 미만인 경우, 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중) 내지 1.0 mg/㎏, 바람직하게는 0.75 mg/㎏,

(ii) 투여 시에 환자의 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏인 경우, 투여 당 약 35 mg 내지 55 mg, 바람직하게는 45 mg, 또는

(iii) 투여 시에 환자의 체중이 100 ㎏을 초과하는 경우, 투여 당 약 80 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 90 mg의 안전한 유효량으로 소아 환자에게 피하(SC) 투여된다.

특정 실시 형태에서, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 0주 및 4주에 소아 환자에게 피하 투여된다.

특정 실시 형태에서, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 바람직하게는 0 주 및 4 주에 투여 후 12주 마다(q12w), 예를 들어 16주, 28주, 40주 및/또는 그 이후에 소아 환자에게 피하 투여된다.

특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 (i) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인; 및 (ii) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 (i) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및 (ii) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 우스테키누맙일 수 있다.

특정 실시 형태에서, 소아 환자는 본 출원의 실시 형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 하기 중 적어도 하나를 나타내는 것으로 확인된다: 치료 후의 (1) 의사의 종합 평가(PGA) 점수 0 또는 1; (2) 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수의 감소; 및 (3) 베이스라인 대비 어린이 피부과 삶의 질 지수(Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI)의 변화. 바람직하게는, 상기 (1) 내지 (3) 중 적어도 하나는 치료 52주차, 바람직하게는 40주차, 더욱 바람직하게는 28주차 또는 16주차, 가장 바람직하게는 12주차까지 소아 환자로부터 확인된다.

특정 실시 형태에서, 소아 환자는 본 출원의 실시 형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 치료 12주차까지 의사의 종합 평가(PGA) 점수가 0 또는 1인 것으로 확인된다.

다른 실시 형태에서, 소아 환자는 본 출원의 실시 형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 치료 8주차까지 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수가 예를 들어, PASI 75, PASI 90 또는 PASI 100으로 감소된 것으로 확인된다.

다른 실시 형태에서, 소아 환자는 본 출원의 실시 형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 치료 12주차까지 베이스라인 대비 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)의 변화를 보인 것으로 확인된다.

특정 실시 형태에서, 소아 환자는 치료 52주차, 바람직하게는 40주차, 더욱 바람직하게는 28주차에 달성되는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 정상 상태 혈청 농도를 갖는다. 추가의 실시 형태에서, 정상 상태 트로프(trough) 혈청 농도는 치료 52주차까지 유지된다.

특정 실시 형태에서, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량은 (i) 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 mg 내지 약 104 mg의, 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 갖는 단리된 항체; 약제학적 조성물 1 ml 당 약 0.27 내지 약 0.80 mg의 L-히스티딘; 약제학적 조성물 1 ml 당 약 0.69 내지 약 2.1 mg의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 일수화물; 약제학적 조성물 1 ml 당 약 0.02 내지 약 0.06 mg의 폴리소르베이트 80; 및 약제학적 조성물 1 ml 당 약 65 내지 약 87 mg의 수크로스를 포함하는 약제학적 조성물로 피하 투여되며; 여기서, 희석제는 표준 상태에서 물이고, 상기 약제학적 조성물은 pH가 약 5.5 내지 약 6.5이다. 바람직하게는, 단리된 항체는 서열 번호 9의 잔기 1 내지 88을 포함하는 펩티드 사슬에 결합한다.

본 출원의 다른 태양은 12세 미만, 바람직하게는 6세 내지 12세 미만의 소아 환자에서 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 안전하고 유효한 방법에서 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 상기 약제학적 조성물의 제조 방법 및 상기 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 유용한 키트는 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 중 적어도 하나를 포함한다.

전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 해석될 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 연구 설계의 개략도를 나타낸다.
도 2는 0주차부터 52주차까지의 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값 및 사분위수(IQ) 범위를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3d는 4주차부터 52주차까지 시간 경과에 따른 완치(cleared, 0) 또는 증상 미미(minimal, 1)의 PGA 점수(도 3a), PASI 75 반응(도 3b), PASI 90 반응(도 3c) 및 PASI 100 반응(도 3d)을 달성한 대상의 비율을 나타낸다.

다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 디바이스, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.

달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.

본 명세서 및 후술되는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 변형 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 어떠한 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "구비하는"으로 치환될 수 있거나, 경우에 따라서는 본 명세서에 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, "~로 이루어진"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 구성성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용될 때, "~로 본질적으로 이루어진"은 청구항의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 태양 또는 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 사용되는 모든 경우에, 임의의 전술한 용어 "포함하는", "함유하는", "구비하는" 및 "갖는"은 본 발명의 범주를 변동시키기 위해 용어 "~로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"으로 대체될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소가 적용가능함을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소가 적용가능함을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능함 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상"은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 모든 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류(NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "소아 환자"는 6개월 내지 12세 미만의 인간 대상을 지칭한다. 예를 들어, 소아 환자는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11세, 또는 그 사이의 모든 연령의 인간 대상일 수 있다. 소아 환자는 또한 11 내지 12세 사이의 인간 대상일 수 있다. 바람직하게는, 소아 환자는 6세 내지 12세 미만이다. 더욱 바람직하게는, 소아 환자는 건선에 대한 다른 치료, 예컨대 건선의 국소 치료에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족하다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상에 대한 2가지 이상의 요법의 실시와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상에게 실시되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상에게 제2 요법을 실시하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물)이 실시될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-IL-12 항체", "항-IL-23 항체", "항-IL-12/23p40 항체", 또는 "IL-12/23p40 항체"는 사이토카인 인터루킨-12 및 인터루킨-23에 의해 공유되는 40 kDa(p40) 서브유닛(IL-12/23p40)에 결합하는 단일클론 항체(mAb) 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 항체는 RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-12/23 방출, IL-12/23 수용체 신호전달, 막 IL-12/23 절단, IL-12/23 활성, IL-12/23 생성 및/또는 합성과 같지만 이로 한정되지 않는 하나 이상의 IL-12/23 활성 또는 기능에 영향을 줄 수 있다.

용어 "항체"는 추가로 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하며, 항체 모방체(mimetic)를 포함하거나, 단일쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 포유류 IL-12/23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab (예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab' (예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해), 및 F(ab')₂ (예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb (예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd (예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv (예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하지만 이로 한정되지 않는, IL-12/23 또는 이의 일부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다 (예를 들어, 상기 문헌[Colligan, Immunology] 참조).

그러한 단편들은 당업계에 알려져 있는 바와 같은, 그리고/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기법에 의해 생성될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단된(truncated) 형태로 생성될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하도록, F(ab')₂ 중쇄 부분을 인코딩하는 조합 유전자를 설계할 수 있다. 항체의 다양한 부분은 통상의 기술에 의해 화학적으로 함께 연결될 수 있거나, 유전 공학 기술을 사용하여 연속 단백질로서 제조될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 단백질의 실질적으로 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인(예를 들어 CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이, 단지 사소한 서열 변화 또는 변이만을 가지면서, 인간에서 실질적으로 비면역원성인 항체를 지칭한다. "인간 항체"는 또한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 이와 거의 일치하는 항체일 수 있다. 인간 항체는 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내(in vitro)에서의 랜덤 또는 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 또는 생체내(in vivo)에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 종종, 이는 인간 항체가 인간에서 실질적으로 비면역원성임을 의미한다. 인간 항체는 이들의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 그룹으로 분류된다. 따라서, 서열 유사성 검색을 사용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체를 주형으로 선택하여 인간 항체를 생성할 수 있다. 유사하게, 영장류(원숭이, 개코원숭이, 침팬지 등), 설치류(마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유동물에 지정된 항체는 그러한 종, 아속, 속, 아과, 및 과 특이적 항체를 지정한다. 추가로, 키메라 항체는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 변화 또는 변이는 선택적으로 그리고 바람직하게는, 변형되지 않은 항체에 비해 인간 또는 다른 종에서의 면역원성을 유지시키거나 감소시킨다. 따라서, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구별된다.

인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린(예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 또는 진핵세포에 의해 생성될 수 있다는 점이 주목된다. 또한, 인간 항체가 단일쇄 항체일 때, 인간 항체는 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역을 연결시키는 링커 펩티드, 예를 들어 2 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 간주된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-IL-12/23p40 항체 (또한 IL-12/23p40 항체로 명명함) (또는 IL-23에 대한 항체)는 선택적으로 IL-12/23p40에 대한 높은 친화도 결합, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 특히, 개별 성분, 예를 들어 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크가 개별적으로 및/또는 공동으로, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체가 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 선택적으로 측정가능한 정도로 증상을 완화하고, 낮고/낮거나 허용가능한 독성을 보이면서 장기간 동안 대상을 치료할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 낮거나 허용가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐만 아니라 다른 적합한 특성이 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. 본 명세서에서 "낮은 면역원성"은 치료한 대상의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA, 또는 HAMA 반응을 야기하고/하거나 치료한 대상에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정할 때, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 야기하는 것으로서 정의된다 (전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)]). "낮은 면역원성"은 또한 항-IL-12 항체로 치료한 대상에서 항-IL-12 항체에 대한 항체의 적정 수준의 발생률이 치료 기간 동안 권장 치료 과정에서 권장 용량으로 치료한 대상의 25% 미만, 바람직하게는 치료한 대상의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다.

용량, 투여 계획, 치료, 또는 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "효능" 및 "효과적인"은 특정 용량, 투여량, 또는 치료 계획의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 작용제에 반응하는 질병 경과의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL-12/23p40(예를 들어, 우스테키누맙)는 치료되는 장애의 중증도를 반영하는 하나 이상의 지표의 개선, 바람직하게는 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 그리고 충분한 시간 동안 대상에게 투여된다. 치료의 양 및 시간이 충분한지 여부를 결정하기 위해 대상의 병, 질병, 또는 질환의 정도를 반영하는 다양한 지표를 평가할 수 있다. 이러한 지표는 예를 들어, 해당 장애의 질병 중증도, 증상, 또는 징후의 임상적으로 인정된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 의사에 의해 결정되며, 의사는 징후, 증상, 생검체, 또는 다른 검사 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 의사는 대상에게 실시되는 설문지, 예컨대 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체는 건선과 관련된 대상의 상태의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다.

개선은 질병 활동성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 개선에 의해, 또는 질병 활동성의 임의의 다른 척도에 의해 나타날 수 있다. 그러한 질환 지수 중 하나는 건선의 중증도 측정에 가장 널리 사용되는 도구인 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI)이다. 건선 부위 면적 및 중증도 지수, 또는 PASI는 건선 병변의 중증도 및 치료법에 대한 이들의 반응을 평가하고 등급을 매기는 데 사용되는 시스템이다. PASI는 0 내지 72의 범위일 수 있는 수치 점수를 생성한다. 질환의 중증도는 다음과 같이 계산된다. PASI 시스템에서 신체는 머리, 몸통, 상지 및 하지의 4개 부위로 나눠지며, 이는 각각 전체 체표면적의 10%, 30%, 20% 및 40%를 차지한다. 이러한 각각의 부위는 홍반, 경결 및 스케일링에 대해 개별적으로 평가되며, 각각은 0에서 4까지의 단계로 평가된다(0 = 없음, 1 = 약간, 2 = 보통, 3 = 심함, 4 = 매우 심함). PASI는 병변의 중증도와 발병 부위에 대한 평가를 0(질환 없음)에서 72(최대 질환) 범위의 단일 점수로 결합한다. PASI 점수의 감소는 종종 건선에 대한 치료의 효능을 평가하는 데 사용된다. 예를 들어, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수의 75% 감소(PASI 75)는 건선에 대한 대부분의 임상 시험에 대한 1차 엔드포인트의 현재 기준이다.

건선에 대한 다른 질병 활동성 지수는 예를 들어, 건선의 체표면적(BSA) 점수 및 의사의 종합 평가(PGA) 점수를 포함한다. BSA는 건선에 걸린 전체 체표면적의 비율로 정의되는, 일반적으로 사용되는 피부 질환의 중증도의 척도이다. PGA는 임의의 시점에서 전체 참가자의 건선 병변을 측정하는 데 사용된다. 전체 병변은 0(플라크 상승의 증거 없음)에서 5(심각한 플라크 상승) 범위의 경결 척도, 0(홍반의 증거 없음, 과다색소침착이 존재할 수 있음)에서 5(탁한 붉은색에서 진한 붉은색)까지의 범위의 홍반 척도, 및 0(스케일링의 증거 없음)에서 5(심함, 매우 두꺼운 강인한 스케일이 두드러짐) 범위의 스케일링 척도에 대해 등급이 매겨질 것이다. 세 가지 척도의 합을 3으로 나누어 0에서 5까지의 범위로 최종 PGA 점수를 구한다: 0 = 완치, 1 = 증상 미미, 2 = 경미함, 3 = 보통, 4 = 현저함, 5 = 중증.

또한, 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)는 어린이의 삶의 질에 대한 질환의 영향을 평가하기 위해 설계된 피부별 삶의 질의 도구이다. CDLQI, 10-항목 설문지는 4개의 항목 응답 선택지 및 1주일의 재현 기간(recall period)을 갖는다. 전반적인 삶의 질을 평가하는 것 외에도, CDLQI는 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 6가지 다양한 측면(증상 및 감정, 여가, 학교 또는 휴가, 대인 관계, 수면 및 치료)을 평가하는 데 사용할 수 있다. CDLQI는 각 문항의 점수를 합산하여 최대 30점, 최소 0점으로 계산되며, 점수가 높을수록 삶의 질 저하 정도가 크다.

일부 실시 형태에서, 본 출원의 실시 형태에 따른 치료를 받기 전에, 소아 환자는 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상 중 적어도 하나, 바람직하게는 전체로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 가지고 있다. 일부 실시 형태에서, 소아 환자는 PGA 점수 3 이상, PASI 점수 12 이상 및 BSA의 비율 10% 이상으로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 소아 환자는 적어도 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년, 3년 또는 그 이상과 같은 적어도 6개월 동안 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓는다.

치료에 대한 대상의 반응성은 질환 활동성 지수에 의해, 임상 증상에 의해 또는 질환 활동성의 임의의 다른 척도에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한 환자"는 치료 후에 개선이 전혀 없거나 최소한인 환자를 말한다.

본 발명의 항-IL-12/IL-23p40 항체(예를 들어, 우스테키누맙)를 이용한 용량, 투여 계획, 치료 또는 방법에 관련될 때, 용어 "안전한"은 치료 표준 또는 다른 비교 기준과 대비하여, 치료 중에 발생한 유해 사건(AE 또는 TEAE로 지칭됨)의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이익 비를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유해 사건", "치료 중에 발생한 유해 사건" 및 "유해 반응"은 의약품(시험용 또는 비시험용)을 투여한 임상 연구 대상에서의 임의의 바람직하지 않은 의료 사건을 의미한다. AE는 치료와 반드시 인과 관계를 가져야 하는 것은 아니다. 따라서, AE는 의약품(시험용 또는 비시험용)에 관련되든 아니든 관계 없이, 그러한 의약품(시험용 또는 비시험용)의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후(이상 소견을 포함함), 증상, 또는 질병일 수 있다(국제의약품규제조화위원회[ICH]에 따른 정의). 유해 사건의 해롭거나 원치 않는 결과가 그러한 중증도 수준에 도달할 때, 규제 기관은 약제학적 조성물 또는 치료제가 제안된 용도에 대해 허용 불가능한 것으로 여길 수 있다. 특히, 본 발명의 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체를 이용한 용량, 투여 계획, 또는 치료와 관련하여 "안전한"은, 속성이 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체의 사용으로 인한 것일 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우에 항체의 투여와 관련된 유해 사건의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "mg/㎏" 단위의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여량은 항체가 투여되는 대상의 체중 1 킬로그램당 밀리그램으로의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 양을 지칭한다.

건선 치료

건선 치료는 염증을 감소시키고 피부를 깨끗하게 한다. 치료는 세 가지 주요 유형, 즉, 국소 제제, 광선 치료 및 전신 약물로 나누어질 수 있다.

국소 제제는 경증 내지 중등도의 건선을 치료할 수 있는 크림 및 연고이다. 국소 건선 치료제는 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 안트랄린, 국소 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 살리실산, 콜타르 및 보습제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

광선 요법으로도 지칭되는 광선 치료는 자연 태양광 또는 인공 자외선일 수 있는 제어된 양의 자외(UV)선에 피부를 노출시키는 것을 포함한다. 가장 간단하고 가장 쉬운 형태의 광선 치료는 피부를 제어된 양의 자연 태양광에 노출시키는 것을 포함한다. 광선 요법의 다른 형태는 단독으로 또는 약물과 병용하여 인공 자외선 A(UVA) 또는 인공 자외선 B(UVB)의 사용을 포함한다.

전신 약물은 경구 또는 주사된 약물이며, 이는 비생물학적 제제 및 생물학적 제제로 분류된다. 전신 비생물학적 제제는 레티노이드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 아시트레틴, 아프레밀라스트 및 토파시티닙을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 제제는 에타너셉트(etanercept)(엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맙(infliximab)(레미케이드(Remicade)), 아달리무맙(adalimumab)(후미라(Humira)), 골리무맙(golimumab)(심포니(Simponi)), 세쿠키누맙(secukinumab)(코센틱스(Cosentyx)), 익세키주맙(ixekizumab)(탈츠(Taltz)), 알레파셉트(alefacept), 에팔리주맙(efalizumab), 브리아키누맙(briakinumab) 또는 브로달루맙(brodalumab)과 같은, 면역계를 변경시키는 생물학적 제제를 포함한다. 이들 중에서, 아달리무맙(후미라), 에타너셉트(엔브렐) 및 인플릭시맙(레미케이드)은 항-TNFα 제제이다.

본 발명의 항체 - 생산 및 생성

본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23)는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화(immortalized) 세포 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY(1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY(1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY,(1997-2001)]을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

단리된 IL-12/23p40 단백질, IL-23 단백질 및/또는 이의 일부분 (합성 펩티드와 같은 합성 분자를 포함함)과 같은 적절한 면역원성 항원에 대해 인간 IL-12/23p40 또는 IL-23 단백질, 또는 이의 단편에 특이적인 인간 항체를 발생시킬 수 있다. 다른 특이적 또는 일반적 포유류 항체를 유사하게 발생시킬 수 있다. 면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 본 발명을 고려하여 임의의 적합한 기법을 사용하여 수행될 수 있다.

한 방법에서, 하이브리도마(hybridoma)는 적합한 불멸화 세포주(예를 들어, Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A 등과 같지만 이로 한정되지 않는 골수종 세포주, 또는 이종골수종(heteromyeloma), 이의 융합 산물, 또는 이로부터 유도되는 임의의 세포 또는 융합 세포, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 세포주)(예를 들어, www.atcc.org, www.lifetech.com. 등 참조)를, 내인성 또는 이종 핵산으로서, 재조합 또는 내인성, 바이러스, 세균, 조류, 원핵생물, 양서류, 곤충, 파충류, 어류, 포유동물, 설치류, 말, 양(ovine), 염소, 양, 영장류, 진핵생물, 게놈 DNA, cDNA, rDNA, 미토콘드리아 DNA 또는 RNA, 엽록체 DNA 또는 RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, 단일, 이중 또는 삼중 가닥, 혼성화된 것 등, 또는 이들의 임의의 조합으로서, 단리되거나 클로닝된 비장, 말초 혈액, 림프선, 편도선, 또는 다른 면역 세포 또는 B 세포 함유 세포, 또는 중쇄 또는 경쇄 불변 또는 가변 또는 프레임워크 또는 CDR 서열을 발현하는 임의의 다른 세포와 같지만 이로 한정되지 않는 항체 생성 세포와 융합시켜 생성된다. 예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Ausubel, 상기 문헌] 및 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌, 챕터 2]을 참조한다.

항체 생성 세포는 또한, 관심 항원으로 면역화된 인간 또는 다른 적합한 동물의 말초 혈액, 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 얻을 수 있다. 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체, 이의 특정 단편 또는 변이체를 인코딩하는 이종 또는 내인성 핵산을 또한 발현할 수 있다. 융합된 세포(하이브리도마) 또는 재조합 세포는 선택적 배양 조건 또는 다른 적합한 공지 방법을 사용하여 단리될 수 있고, 제한 희석 또는 세포 분류, 또는 다른 공지의 방법에 의해 클로닝될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포를 적합한 검정(예를 들어, ELISA)에 의해 선별할 수 있다.

필요한 특이성의 항체를 생성하거나 단리하는 다른 적합한 방법이 사용될 수 있으며, 이는 펩티드 또는 단백질 라이브러리(이에 한정되지 않지만, 예를 들어 박테리오파지, 리보솜, 올리고뉴클레오티드, RNA, cDNA 등, 디스플레이 라이브러리; 예를 들어, 영국 캠브리지셔 소재의 캠브리지 앤티보디 테크놀로지(Cambridge antibody Technologies); 독일 마르틴스레이드/플라네그 소재의 MorphoSys; 영국 스코틀랜드 아버딘 소재의 Biovation; 스웨덴 룬드 소재의 BioInvent; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; 캘리포니아주 버클리 소재의 Xoma; Ixsys로부터 입수가능 함. 예를 들어, EP 368,684호, PCT/GB91/01134호; PCT/GB92/01755호; PCT/GB92/002240호; PCT/GB92/00883호; PCT/GB93/00605호; US 08/350260(5/12/94)호; PCT/GB94/01422호; PCT/GB94/02662호; PCT/GB97/01835호; (CAT/MRC); WO90/14443호; WO90/14424호; WO90/14430호; PCT/US94/1234호; WO92/18619호; WO96/07754호; (Scripps); WO96/13583호, WO97/08320호(MorphoSys); WO95/16027호(BioInvent); WO88/06630호; WO90/3809호(Dyax); US 4,704,692호(Enzon); PCT/US91/02989호(Affymax); WO89/06283호; EP 371 998호; EP 550 400호; (Xoma); EP 229 046호; PCT/US91/07149호(Ixsys)를 참조함; 또는 추계적으로 생성된 펩티드 또는 단백질 - US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514, 5976862, WO 86/05803, EP 590 689(Ixsys, Applied Molecular Evolution(AME)의 전신, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨))로부터 재조합 항체를 선택하는 방법, 또는 당업계에 알려지고/알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입(transgenic) 동물(예를 들어, SCID 마우스, 문헌[Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997)]; 문헌[Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996)]; 문헌[Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)], 관련 특허 및 출원과 더불어 각각 전체적으로 참고로 포함됨)의 면역화에 의존하는 방법을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 기법은 리보솜 디스플레이(문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (Can 1997)]; 문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (Nov. 1998)]); 단일 세포 항체 생성 기술(예를 들어, 선택된 림프구 항체 방법("SLAM")(미국 특허 제5,627,052호, 문헌[Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987)]; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)]); 겔 마이크로소적 및 유세포측정(문헌[Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990)]; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 One Cell Systems; 문헌[Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995)]; 문헌[Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995)]); B-세포 선택(문헌[Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19:125-134 (1994)]; 문헌[Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)])을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

또한, 비인간 또는 인간 항체를 유전자 조작하거나 인간화하는 방법이 사용될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화되거나 유전자 조작된 항체는, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 또는 다른 포유동물과 같지만 이로 한정되지 않는 비인간 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되고, 전형적으로 공지의 인간 서열의 "유입" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 취한 잔기로 대체된다.

공지의 인간 Ig 서열은, 예를 들어 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www. ncbi.nih.gov/igblast; www. atcc.org/phage/hdb.html; www. mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www. kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www. sciquest.com; www. abcam.com; www. antibodyresource.com/onlinecomp.html; www. public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www. whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www. hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www. path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www. immunologylink.com; pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html; www. appliedbiosystems.com; www. nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www. m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www. biodesign.com; www. cancerresearchuk.org; www. biotech.ufl.edu; www. isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www. recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www. mrc-cpe.cam.ac.uk; www. ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www. bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www. unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www. nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www. path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www. ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www. biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www. jerini.de; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health(1983)]에 개시되어 있으며, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

이러한 유입된 서열은 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화도, 결합 속도(on-rate), 해리 속도(off-rate), 결합력(avidity), 특이성, 반감기, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나, 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다. 따라서, 가변 및 불변 영역의 비인간 서열은 인간 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있는 반면에, 비인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부가 유지된다.

항체는 또한 선택적으로 항원에 대한 높은 친화도와 다른 유리한 생물학적 특성을 유지하면서 인간화 또는 인간 항체로 유전자 조작될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 인간화(또는 인간) 항체는 선택적으로 모(parental) 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적(conceptual) 인간화 생성물을 분석하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델이 일반적으로 이용가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기가 컨센서스 및 유입 서열로부터 선택 및 조합되어, 원하는 항체 특성, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 할 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 경쇄 생식세포계열 서열은 A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 및 O8을 포함하지만 이로 한정되지 않는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 이러한 경쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 및 V5-6으로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 중쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 및 VH7-81로부터 선택된다.

특정 실시 형태에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 일부(예를 들어, 2 또는 3개의 하위영역, 예컨대 FR2 및 FR3을 함유함)를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 완전 인간이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 완전 인간이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 생식세포계열 서열(예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열(상술한 공지의 인간 Ig 서열의 공급원에서 용이하게 입수가능함)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 생식세포계열 서열(예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 프레임워크 영역은 완전 인간 프레임워크 영역이다.

각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Winter Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)], 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5723323호, 제5976862호, 제5824514호, 제5817483호, 제5814476호, 제5763192호, 제5723323호, 제5766886호, 제5714352호, 제6204023호, 제6180370호, 제5693762호, 제5530101호, 제5585089호, 제5225539호; 제4816567호, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, 그 안에 인용된 참고문헌에 기재된 것들과 같지만 이로 한정되지 않는 임의의 알려진 방법을 사용하여, 본 발명의 항체의 인간화 또는 유전자 조작을 수행할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 항체는 변경된(예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역을 변경하여 항체의 이펙터 기능을 감소시키거나 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE 또는 다른 동종형으로부터 선택된 동종형이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 아미노산 변형을 IL-23 결합 분자의 Fc 영역의 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 기능을 변경하는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형과 조합하는 데 유용할 수 있다. 특별 관심 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하여, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것일 수 있다. 기존의 C1q 결합 활성, 선택적으로 CDC를 매개하는 능력을 추가로 가진 폴리펩티드는 변형되어, 이러한 활성의 하나 또는 둘 모두가 향상될 수 있다. C1q를 변경하고/하거나 이의 보체 의존성 세포독성 기능을 변형시키는 아미노산 변형이, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함되는, WO0042072에 기재되어 있다.

상기 개시된 바와 같이, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcγR 결합을 변형시킴으로써, 보체 의존성 세포독성 (CDC) 활성 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 활성을 변화시켜, 변경된 이펙터 기능을 갖는 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역이 고안될 수 있다. "이펙터 기능"은(예를 들어, 대상에서) 생물학적 활성을 활성화하거나 감소시키는 것을 담당한다. 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이러한 이펙터 기능은 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 필요로 할 수 있으며, 다양한 검정(예를 들어, Fc 결합 검정, ADCC 검정, CDC 검정 등)을 사용하여 평가할 수 있다.

예를 들어, 개선된 C1q 결합 및 개선된 FcγRIII 결합을 갖는 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성을 모두 갖는) 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체의 변이체 Fc 영역이 생성될 수 있다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소되거나 제거되기를 원하는 경우, 변이체 Fc 영역을 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성을 갖도록 유전자 조작할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이러한 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 선택적으로, 다른 활성도 감소시킬 수 있다(예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 갖지만 감소된 CDC 활성을 가지거나, 그 반대의 경우인 Fc 영역 변이체를 생성하기 위해).

Fc 돌연변이는 또한 유전자 조작(engineer)에 도입되어, 이들과 신생아 Fc 수용체(FcRn)의 상호작용을 변경하고, 이들의 약동학적 특성을 개선할 수 있다. FcRn에 대한 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체들의 수집이 기재되어 있다(문헌[Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]).

다른 유형의 아미노산 치환은 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변경하는 역할을 한다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티(moiety)의 부착을 지칭한다. O-결합 글리코실화는 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭한다. 아스파라긴 측쇄 펩티드 서열에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌이며, 이때 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.

예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 제거하고/하거나 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하여 글리코실화 패턴을 변경할 수 있다. 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위를 부가하는 것은, 그것이 상기 기재된 트라이펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수행된다(N-결합 글리코실화 부위의 경우). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 잔기 Asn 297의 아미노산 치환을 갖는다. (O-결합 글리코실화 부위의 경우) 변경은 원래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가에 의해 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 이루어질 수 있다. 추가로, Asn 297의 Ala로의 변경은 글리코실화 부위 중 하나를 제거할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 베타 (1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제 III (GnT III)를 발현하는 세포에서 발현되어, GnT III가 인간 항-IL-12/23p40(또는 항-IL-23) 항체에 GlcNAc를 부가한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 방법이 WO/9954342, WO/03011878, 특허 출원 공개 제20030003097A1호, 및 문헌[Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999]에 제공되며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 구체적으로 포함된다.

또한 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 생성하는 세포는 본 명세서에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여 상기 동물로부터 단리되고, 불멸화될 수 있다.

인간 항원에 결합하는 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 마우스는 알려진 방법(비제한적인 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, Lonberg 등에게 허여된 미국 특허 제5,770,428호, 제5,569,825호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,625,825호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 및 제5,789,650호; Jakobovits 등의 WO 98/50433, Jakobovits 등의 WO 98/24893, Lonberg 등의 WO 98/24884, Lonberg 등의 WO 97/13852, Lonberg 등의 WO 94/25585, Kucherlapate 등의 WO 96/34096, Kucherlapate 등의 EP 0463 151 B1, Kucherlapate 등의 EP 0710 719 A1, Surani 등의 미국 특허 제5,545,807호, Bruggemann 등의 WO 90/04036, Bruggemann 등의 EP 0438 474 B1, Lonberg 등의 EP 0814 259 A2, Lonberg 등의 GB 2 272 440 A, 문헌[Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994)], 문헌[Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)], 문헌[Green et al, Nature Genetics 7:13-21 (1994)], 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)], 문헌[Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)], 문헌[Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993)], 문헌[Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)], 및 문헌[Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)])에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 마우스는 기능적으로 재배열되거나, 기능적으로 재배열될 수 있는 하나 이상의 인간 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 하나 이상의 도입유전자를 포함한다. 상기 마우스에서 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실되어, 내인성 유전자에 의해 인코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거할 수 있다.

통상적으로 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 유사한 단백질 또는 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 원하는 기능 또는 구조를 갖는 개별 구성원에 대하여 거대 펩티드 집단을 스크리닝하는 것을 포함한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 당업계에 잘 알려져 있다. 디스플레이된 펩티드 서열의 길이는 3 내지 5000개 이상의 아미노산, 종종 5 내지 100개의 아미노산, 종종 약 8 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 펩티드 라이브러리를 생성하기 위한 직접적인 화학적 합성 방법 외에도, 여러 가지 재조합 DNA 방법이 기재되어 있다. 하나의 유형은 박테리오파지 또는 세포의 표면 상에 펩티드 서열을 디스플레이하는 것을 포함한다. 각각의 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스플레이된 펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이러한 방법이 PCT 특허 공개 91/17271호, 91/18980호, 91/19818호 및 93/08278호에 기재되어 있다.

펩티드의 라이브러리를 생성하는 다른 시스템은 시험관내에서의 화학적 합성 및 재조합 방법 모두의 태양을 포함한다. PCT 특허 공개 92/05258호, 92/14843호 및 96/19256호를 참조한다. 또한 미국 특허 제5,658,754호; 및 제5,643,768호를 참조한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 인비트로젠(Invitrogen(미국 캘리포니아주 칼스배드)) 및 캠브리지 앤티보디 테크놀로지(영국 케임브리지셔)와 같은 공급회사로부터 시판되고 있다. 예를 들어, Enzon에 양도된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호, 제5856456호; Dyax에 양도된 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, Affymax에 양도된 제5427908호, 제5580717호; 캠브리지 앤티보디 테크놀로지에 양도된 제5885793호; 제넨테크(Genentech)에 양도된 제5750373호, Xoma에 양도된 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, 문헌[Colligan, 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조하며, 상기 특허 및 간행물 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

이들의 우유에 이러한 항체를 생성하는 유전자도입 동물 또는 포유류, 예를 들어 염소, 소, 말, 양, 토끼 등을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 또한 제조할 수 있다. 이러한 동물은 알려진 방법을 사용하여 제공할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하지만, 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

추가로, 식물 부분, 또는 그로부터 배양된 세포에서 이러한 항체, 특정 부분 또는 변이체를 생성하는 유전자도입 식물 및 배양된 식물 세포 (예를 들어, 담배 및 옥수수와 같지만 이로 한정되지 않음)를 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 유전자도입 담배 잎이, 예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여 다량의 재조합 단백질을 제공하는 데 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 또한, 유전자도입 옥수수는 다른 재조합 시스템에서 생성되거나, 천연 공급원으로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성으로, 상업 생산 수준으로 포유류 단백질을 발현하는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 항체는 또한 항체 단편, 예를 들어 단일쇄 항체(scFv's)를 포함하는, 유전자도입 식물 종자, 예를 들어 담배 종자 및 감자 덩이줄기(potato tuber)로부터 다량으로 생성되었다. 예를 들어, 문헌[Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109(1998)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 따라서, 본 발명의 항체는 또한 알려진 방법에 따라 유전자도입 식물을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct. 1999)], 문헌[Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995)]; 문헌[Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995)]; 문헌[Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌을 또한 참조한다. 상기 참고문헌 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 항체는 광범위한 친화도(K_D)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 인간 mAb는 고친화도로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 선택적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10^-7 M 이하, 비제한적인 예로서 0.1 내지 9.9 (또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값) X 10^-7, 10^-8, 10^-9, 10^-10, 10^-11, 10^-12, 10^-13 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값의 K_D로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다.

항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992)]; 및 본 명세서에 기재된 방법을 참조한다). 특정 항체-항원 상호작용의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 항원-결합 파라미터(예를 들어, K_D, K_a, K_d)의 측정은 바람직하게는 항체 및 항원의 표준화된 용액, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다.

벡터 및 숙주 세포

본 발명은 또한, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전자 조작된 숙주 세포, 및 재조합 기술에 의한 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 생성에 관한 것이다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조한다.

폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서의 증식을 위해 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 선택적으로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들어 인산칼슘 침전물 내에, 또는 하전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스인 경우, 적합한 패키징(packaging) 세포주를 사용하여 시험관내에서 패키징된 후, 숙주 세포 내로 형질도입될 수 있다. DNA 삽입물은 적합한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 구조물은 전사 개시를 위한 부위, 종결을 위한 부위 및 전사된 영역에서 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 추가로 함유할 것이다. 구조물에 의해 발현된 성숙 전사물의 코딩 부분은 바람직하게는 번역될 mRNA의 시작부에서 개시하는 번역 개시 코돈 및 그의 말단부에 적절하게 위치한 종결 코돈(예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이며, 포유류 또는 진핵 세포 발현에는 UAA 및 UAG가 바람직하다.

발현 벡터는 바람직하게, 그러나 선택적으로 하나 이상의 선택가능한 마커를 포함할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어, 진핵 세포 배양을 위한 메토트렉세이트(MTX), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 제4,656,134호; 제4,956,288호; 제5,149,636호; 제5,179,017호), 암피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 합성효소(GS, 미국 특허 제5,122,464호; 제5,770,359호; 제5,827,739호) 내성 및 대장균(E. coli) 및 다른 세균 또는 원핵세포에서의 배양을 위한 테트라사이클린 또는 암피실린 내성 유전자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다(상기 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨). 상술한 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 조건이 당업계에 알려져 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포 내로의 벡터 작제물의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 양이온성 지질 매개 형질감염, 전기천공, 형질도입, 감염 또는 다른 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 1-4 및 16-18]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 1, 9, 13, 15, 16]과 같이 당업계에 기재되어 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항체는 융합 단백질과 같은 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 추가의 이종성 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 아미노산, 특히 하전된 아미노산의 영역이 정제 동안, 또는 후속 취급 및 저장 동안 숙주 세포에서의 안정성 및 지속성을 개선시키기 위해 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 모이어티가 정제를 용이하게 하기 위해 본 발명의 항체에 부가될 수 있다. 이러한 영역은 항체 또는 적어도 하나의 이의 단편의 최종 제조 전에 제거될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 17.29-17.42 및 18.1-18.74]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 16, 17, 및 18]에 기재되어 있다.

당업자는 본 발명의 방법에 사용되는 단백질을 인코딩하는 핵산의 발현에 이용가능한 많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 대안적으로, 핵산은 항체를 인코딩하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서(조작에 의해) 턴온(turn on)하여 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호 및 제5,733,761호에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 알려져 있다.

항체, 이의 특정 부분 또는 변이체의 생성에 유용한 세포 배양물의 예는 포유류 세포이다. 포유류 세포 시스템은 종종 세포의 단일층 형태로 존재할 수 있지만, 포유류 세포 현탁액 또는 생물반응기도 사용될 수 있다. 온전한 글리코실화 단백질을 발현할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 당업계에 개발되어 있고, COS-1(예를 들어, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들어, ATCC CRL1651), HEK293, BHK21(예를 들어, ATCC CRL-10), CHO(예를 들어, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1(예를 들어, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하며, 이들은, 예를 들어 미국 버지니아주 매나서스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(www.atcc.org)으로부터 용이하게 입수가능하다. 바람직한 숙주 세포는 림프구 기원의 세포, 예를 들어 골수종 및 림프종 세포를 포함한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포(ATCC 기탁 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포(ATCC 기탁 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.

이들 세포에 대한 발현 벡터는 하기 발현 제어 서열 중 하나 이상, 비제한적인 예로서 복제 기점; 프로모터(예를 들어, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(미국 특허 제5,168,062호; 제5,385,839호), HSV tk 프로모터, pgk(포스포글리세레이트 키나제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터(미국 특허 제5,266,491호), 하나 이상의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40 라지 T Ag 폴리 A 부가 부위), 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]; 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]을 참조한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질 생성에 유용한 다른 세포가 알려져 있고/있거나, 예를 들어 세포주 및 하이브리도마의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 카탈로그(www.atcc.org) 또는 다른 공지의 또는 상업 공급원으로부터 이용가능하다.

진핵 숙주 세포가 사용될 경우, 폴리아데닐화 또는 전사 종결자 서열은 전형적으로 벡터에 통합된다. 종결자 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자로부터의 폴리아데닐화 서열이다. 전사물의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40으로부터의 VP1 인트론이다(문헌[Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)]). 추가로, 당업계에 알려진 바와 같이, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열이 벡터 내로 도입될 수 있다.

항체의 정제

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 단백질 A 정제, 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이로 한정되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")도 정제를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Colligan, Current Protocols in Immunology, or Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.

본 발명의 방법에 사용되는 항체는 천연 정제된 생성물, 화학적 합성 절차의 생성물, 및 예를 들어 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 절차에 사용된 숙주에 따라, 항체는 글리코실화되거나 비-글리코실화될 수 있고, 글리코실화가 바람직하다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 섹션 17.37-17.42]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 10, 12, 13, 16, 18, 및 20], 문헌[Colligan, Protein Science, 상기 문헌, 챕터 12-14]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체

본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 면역글로불린 분자의 적어도 일부, 비제한적인 예로서, 하나 이상의 리간드 결합 부분 (LBP), 비제한적인 예로서, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3, FR4 또는 이의 단편, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 하나 이상의 CH1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, CH2 또는 CH3, 또는 이의 단편을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 또는 이의 임의의 부분을 포함하는 임의의 단백질 또는 펩티드 함유 분자를 포함하며, 이는 항체 내로 도입될 수 있다. 항체는 인간, 마우스, 토끼, 래트, 설치류, 영장류, 또는 이의 임의의 조합 등과 같지만 이로 한정되지 않는 임의의 포유류를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.

바람직하게는, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고, 이에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 중화시킨다. 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 단편의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 바람직하게는 실질적으로 중화시키는 항체, 이의 특정 부분, 또는 변이체는 단백질 또는 단편에 결합함으로써, IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 대한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23의 결합을 통해 또는 다른 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 또는 매개 기전을 통해 매개되는 활성을 억제할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중화 항체"는 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 검정에 따라 약 20 내지 120%, 바람직하게는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 또는 그 이상으로 억제할 수 있는 항체를 말한다. IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 억제하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 능력은 바람직하게는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 적합한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 수용체 검정에 의해 평가된다. 인간 항체는 임의의 종류(IgG, IgA, IgM, IgE, IgD 등) 또는 동종형일 수 있고, 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들어, 동종형, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 하나 이상을 포함한다(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4). 이러한 유형의 항체는, 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 인간 경쇄(예를 들어, IgG, IgA 및 IgM) 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스 또는 다른 유전자도입 비인간 포유류를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-23 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.

항체는 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질, 서브유닛, 단편, 부분, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적인 하나 이상의 특정 에피토프에 결합한다. 하나 이상의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 하나 이상의 항체 결합 영역을 포함하고, 에피토프는 바람직하게는 상기 단백질의 하나 이상의 세포외, 가용성, 친수성, 외부 또는 세포질 부분으로 이루어진다.

일반적으로, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. CDR 서열은 인간 생식세포계열 서열로부터 유래되거나, 인간 생식세포계열 서열과 거의 일치할 수 있다 예를 들어, 원래 비인간 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR을 사용할 수 있다. 이러한 CDR은 원래의 비인간 서열로부터의 보존적 치환의 도입에 의해 형성될 수 있다. 다른 특정 실시 형태에서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 상응하는 CDR 1, 2 및/또는 3의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 경쇄 CDR(즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)의 적어도 일부분을 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.

그러한 항체는, 종래의 기법을 사용하여 항체의 다양한 부분들(예를 들어, CDR, 프레임워크)을 함께 화학적으로 연결하거나, 재조합 DNA 기술의 종래 기법을 사용하여 항체를 인코딩하는(하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나, 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 항-IL-12/23p40 항체는 각각 서열 번호 1, 2, 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3; 및 각각 서열 번호 4, 5, 및 6의 경쇄 CDR LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단일클론 항체, 바람직하게는 인간 mAb이다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 7과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 8과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 또한 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 10과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 11과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.

바람직하게는, 항-IL-12/23p40 항체는 우스테키누맙(Stelara®)으로서, 이는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명에 유용한 항-IL12/23p40 항체의 다른 예에는 브리아키누맙(briakinumab)(ABT-874, Abbott) 및 미국 특허 제6,914,128호, 제7,247,711호, 제7700739호에 기재된 다른 항체가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 서열의 아미노산을 포함하는 항체, 항원-결합 단편, 면역글로불린 사슬 및 CDR에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편 및 이러한 사슬 또는 CDR을 포함하는 항체는 고친화도(예를 들어, 약 10^-9 M 이하의 KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 보존적 아미노산 치환 및 아미노산 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 제1 아미노산의 것과 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성(예를 들어, 전하, 구조, 극성, 소수성/친수성)을 갖는 제2 아미노산에 의한 제1 아미노산의 대체를 말한다. 보존적 치환은 하기 그룹의 하나의 아미노산의 다른 아미노산에 의한 대체를 제한 없이 포함한다: 라이신(K), 아르기닌(R) 및 히스티딘(H); 아스파르테이트(D) 및 글루타메이트(E); 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T), 티로신(Y), K, R, H, D 및 E; 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 아이소류신(I), 프롤린(P), 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 메티오닌(M), 시스테인(C) 및 글리신(G); F, W 및 Y; C, S 및 T.

인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 당업계에 공지되고/되거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 적합한 방법, 예컨대 파지 디스플레이(문헌[Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863-868(1998)]) 또는 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 도입유전자 및 기능적으로 재배열될 수 있는 인간 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스를 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 또는 이의 단편으로 면역화하여 항체의 생성을 유도할 수 있다. 필요한 경우, 항체 생성 세포가 단리될 수 있고, 하이브리도마 또는 다른 불멸화 항체-생성 세포는 본 명세서에 기재된 및/또는 당업계에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적합한 숙주 세포에서 인코딩 핵산 또는 이의 일부를 사용하여 발현될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 본 명세서에 특정된 바와 같이 자연 돌연변이 또는 인간 조작으로부터의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.

숙련자에 의해 생성되는 아미노산 치환의 수는 상기 기재된 것을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 말하면, 임의의 주어진 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 단편 또는 변이체에 대한 아미노산 치환, 삽입 또는 결실의 수는 본 명세서에 특정된 바와 같이 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하, 예를 들어 1 내지 30개 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값일 것이다.

기능에 필수적인 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체 내의 아미노산을 당업계에 알려진 방법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 8, 15]; 문헌[Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085(1989)])에 의해 확인할 수 있다. 후자의 절차는 분자 내의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서, 생성된 돌연변이 분자를 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 중화 활성과 같지만 이로 한정되지 않는 생물학적 활성에 대해 시험한다. 항체 결합에 결정적인 부위를 또한 결정화, 핵자기 공명 또는 광친화도 표지화(문헌[Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904(1992)] 및 문헌[de Vos, et al., Science 255:306-312(1992)])와 같은 구조 분석에 의해 확인할 수 있다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11 중 적어도 하나의 연속 아미노산 중 5개 내지 전부로부터 선택되는 하나 이상의 부분, 서열 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 또는 특정 부분 또는 변이체는, 상기 서열 번호의 3 내지 5개 이상의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 17개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 10개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 11개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 7개의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 9개의 연속 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

선택적으로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 상기 서열 번호의 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449, 또는 214개의 연속 아미노산의 70 내지 100% 중 하나 이상의 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역글로불린 사슬, 또는 이의 일부분(예를 들어 가변 영역, CDR)의 아미노산 서열은 상기 서열 번호 중 하나 이상의 상응하는 사슬의 아미노산 서열에 대해 약 70 내지 100%의 동일성(예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)을 갖는다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 상기 서열 번호의 서열과 비교될 수 있거나, 중쇄 CDR3의 아미노산 서열은 상기 서열 번호와 비교될 수 있다. 바람직하게는, 70 내지 100% 아미노산 동일성(즉, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)은 당업계에 공지된 바와 같이 적합한 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정된다.

당업계에 알려진 바와 같은 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 당업계에서, "동일성"은 또한 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정되는, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073(1988)]에 기재된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는 알려진 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 또한, 동일성 백분율 값은 벡터 NTI 스윗 8.0(Vector NTI Suite 8.0)(미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 Informax)의 얼라인엑스(AlignX) 요소에 대한 디폴트 설정치를 이용하여 생성된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정렬로부터 얻을 수 있다.

동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험한 서열 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에 코딩되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387(1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(문헌[Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215:403-410(1990)])를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. BLAST × 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 입수가능하다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894]: 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410(1990)]). 또한, 잘 알려진 스미스 워터만(Smith Waterman) 알고리즘을 사용하여 동일성을 결정할 수 있다.

예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 이의 일부분이 상기 서열 번호에 제공된다. 본 발명의 항체 또는 이의 특정 변이체는 본 발명의 항체로부터의 임의의 수의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 그 수는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 내의 10 내지 100%의 연속 잔기의 수로 이루어진 정수의 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 연속된 아미노산들의 이러한 하위서열(subsequence)은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250개 또는 그 이상의 아미노산 길이 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이다. 또한, 그러한 하위서열의 개수는 1 내지 20, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 또는 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 정수일 수 있다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성인 항체는 천연(비-합성), 내인성 또는 관련되고 공지된 항체의 적어도 20%, 30%, 또는 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 또는 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 또는 95% 내지 100%, 또는 그 이상의 비활성도(specific activity; 제한 없이 최대 10배의 비활성도를 포함함)를 갖는다. 효소 활성 및 기질 특이성을 검정하는 방법 및 정량화하는 수단이 당업자에게 잘 알려져 있다.

다른 태양에서, 본 발명은 유기 모이어티의 공유 부착에 의해 변형된, 본 명세서에 기재된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 변형은 약동학적 특성이 개선된 (예를 들어, 생체내 혈청 반감기 증가) 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다. 유기 모이어티는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 친수성 중합체기는 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 폴리알칸 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르기는 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합되는 각각의 유기 모이어티는 독립적으로 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 모노-카르복실산 및 다이-카르복실산을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "친수성 중합체기"는 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성인 유기 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 폴리라이신은 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유 부착에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 친수성 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 폴리알칸 글리콜(예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜(mPEG), PPG 등), 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고당, 다당류 등), 친수성 아미노산의 중합체(예를 들어, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 변형시키는 친수성 중합체는 별개의 분자 실체(entity)로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG5000 및 PEG20,000 (이때, 하첨자는 중합체의 평균 분자량 (달톤)임)이 사용될 수 있다. 친수성 중합체기는 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환된 친수성 중합체를 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민기를 포함하는 중합체는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카르복실레이트와 커플링될 수 있으며, 지방산 또는 지방산 에스테르 상의 활성화된 카르복실레이트(예를 들어, N,N-카르보닐 다이이미다졸로 활성화됨)는 중합체 상의 하이드록실기와 커플링될 수 있다.

본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체를 변형시키기에 적합한 지방산은, 예를 들어 n-도데카노에이트(C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트(C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트(C18, 스테아레이트), n-에이코사노에이트(C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트(C22, 베헤네이트), n-트라이아콘타노에이트(C30), n-테트라콘타노에이트(C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트(C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(C20, 아라키도네이트), 옥탄다이오산, 테트라데칸다이오산, 옥타데칸다이오산, 도코산다이오산 등을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르에는 선형 또는 분지형 저급 알킬기를 포함하는 다이카르복실산의 모노-에스테르가 포함된다. 저급 알킬기는 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "변형제"는 활성화기를 포함하는 적합한 유기기(예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)를 지칭한다. "활성화기"는 적절한 조건 하에 제2 화학기와 반응하여 변형제와 제2 화학기 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 모이어티 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화기에는 토실레이트, 메실레이트, 할로(클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시석신이미딜 에스테르(NHS) 등과 같은 친전자성 기가 포함된다. 티올과 반응할 수 있는 활성화기에는, 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴로일, 피리딜 다이설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올(TNB-티올) 등이 포함된다. 알데히드 작용기는 아민- 또는 히드라지드-함유 분자와 커플링될 수 있고, 아지드기는 3가 인산기와 반응하여 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화기를 분자 내로 도입하기에 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]을 참조한다). 활성화기는 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합되거나, 링커 모이어티, 예를 들어 2가 C1 내지 C12 기 (이때, 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)를 통해 결합될 수 있다. 적합한 링커 모이어티는, 예를 들어 테트라에틸렌 글리콜, -(CH₂)₃-, -NH-(CH₂)₆-NH-, -(CH₂)₂-NH- 및 -CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH-NH-를 포함한다. 예를 들어, 모노-Boc-알킬다이아민(예를 들어, 모노-Boc-에틸렌다이아민, 모노-Boc-다이아미노헥산)을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(EDC)의 존재 하에 지방산과 반응시켜 유리 아민과 지방산 카르복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 링커 모이어티를 포함하는 변형제를 제조할 수 있다. 기재된 바와 같이, 다른 카르복실레이트에 커플링될 수 있거나, 말레산 무수물과 반응시키고 생성되는 생성물을 고리화하여 지방산의 활성화 말레이미도 유도체를 제조할 수 있는 일차 아민을 노출시키기 위해, 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 처리함으로써 생성물로부터 Boc 보호기를 제거할 수 있다(예를 들어, 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는, 국제 특허 출원 공개 WO 92/16221호 (Thompson 등)를 참조함).

변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 모이어티는 아민-반응성 변형제, 예를 들어 PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 부위 비특이적 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원-결합 단편의 이황화 결합(예를 들어, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특이적인 부위에 결합하는 유기 모이어티를 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법, 예컨대 역 단백질 분해(reverse proteolysis)(문헌[Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992)]; 문헌[Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994)]; 문헌[Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997)]; 문헌[Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996)]; 문헌[Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)]), 및 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같은 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 그 이상 포함하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물을 사용하며, 이는 비-천연 발생 조성물, 혼합물 또는 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 상기 서열 번호의 연속 아미노산의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 아미노산 서열의 1개 또는 2개 이상의 전장 C- 및/또는 N-말단 결실 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함하는 비-천연 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 본 명세서에 기재된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 서열의 하나 이상의 CDR 또는 LBP 함유 부분으로서 1개 또는 2개 이상의 전장, 단편, 도메인, 또는 변이체, 예를 들어, 상기 서열 번호의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체를 포함한다. 추가로 바람직한 조성물은, 예를 들어, 상기 서열 번호 등의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체 중 하나 이상의 40 내지 99%를 포함한다. 이러한 조성 비율은 당업계에 공지되거나 본 발명에 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 몰랄 농도를 기준으로 한 것이다.

치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물

본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 선택적으로 항감염증약, 심혈관(CV)계 약물, 중추신경계(CNS) 약물, 자율신경계(ANS) 약물, 기도 약물, 위장(GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항신생물제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중의 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 각각에 대한 제형, 적응증, 용법, 및 투여를 포함하여, 이러한 약물은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]; 문헌[Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT] 참조, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).

본 발명의 방법의 항체와 배합할 수 있는 약물의 예로서, 항감염증약은 살아메바제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크롤리드 항감염제 및 기타 항감염제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐 또는 적어도 하나의 단백동화 스테로이드, 에스트로겐 또는 적어도 하나의 프로게스틴, 생식선자극호르몬, 항당뇨병 약물 또는 적어도 하나의 글루카곤, 갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상선-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세프디니르, 세페피메 염산염, 세픽시메, 세프메타졸 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세팔렉신 염산염, 세팔렉신 일수화물, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

적어도 하나의 코르티코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 나트륨 인산염, 베타메타손 나트륨 인산염, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 인산염, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 나트륨 인산염, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 인산염, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 다이아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 무로모납-CD3, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 모페틸 염산염, 시롤리무스, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미조리빈, 및 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

적어도 하나의 국소 항-감염제는 아시클로비르, 암포테리신 B, 아젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 클린다마이신 인산염, 글로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리트로마이신, 겐타마이신 설페이트, 케토코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸(국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 염산염, 네오마이신 설페이트, 니트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 테르비나핀 염산염, 테르코나졸, 테트라사이클린 염산염, 티오코나졸 및 톨나프테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 퍼메트린 및 피레트린으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코르티코스테로이드는 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 인산염, 디플로라손 다이아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Drug Handbook, pp. 1098-1136]을 참조한다.)

특히, 본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 임의로 건선 치료에 유용한 유효량의 적어도 하나의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 약물은 국소 제제, 전신 비생물학적 제제 및 생물학적 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 건선 치료제 중 하나이다. 국소 건선 치료제는 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 안트랄린, 국소 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 살리실산, 콜타르 및 보습제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 전신 비생물학적 제제는 레티노이드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 아시트레틴, 아프레밀라스트 및 토파시티닙을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 제제는 에타너셉트(엔브렐), 인플릭시맙(레미케이드), 아달리무맙(후미라), 골리무맙(심포니), 세쿠키누맙(코센틱스) 및 익세키주맙(탈츠)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 이러한 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 대상에게 접촉되거나 투여되는 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 (예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II (TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트, CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등과 같지만 이로 한정되지 않음), 항류마티즘제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타너셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 면역제, 면역글로불린, 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는 적어도 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물의 임의의 적합하고 유효한 양을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 예에는 IL-1 내지 IL-23 등(예를 들어, IL-1, IL-2 등) 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA(2000)]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 화합물, 조성물 또는 조합물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 애쥬번트(adjuvant) 등과 같지만 이로 한정되지 않는 적어도 하나의 임의의 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적인 예는 문헌[Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990]과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 당업계에 잘 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 항-IL-12/IL-23p40, 단편, 또는 변이체 조성물의 투여 방식, 용해도, 및/또는 안정성에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 일상적으로 선택될 수 있다.

본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하면서 개별적으로 또는 조합하여 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 아이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있으며; 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 유기 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 바람직한 완충제는 시트레이트와 같은 유기산 염이다.

추가로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜 (중합체 당), 덱스트레이트 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질 (예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 부분, 또는 변이체 조성물에 사용하기에 적합한 이들 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], 및 문헌["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 열거된 바와 같이 당업계에 알려져 있으며, 이들의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물(예를 들어, 당류 및 알디톨) 및 완충제(예를 들어, 시트레이트) 또는 중합체 물질이다. 예시적인 담체 분자에는 뮤코다당류, 히알루론산이 있으며, 이는 관절내 전달에 유용할 수 있다.

제형

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 안정적인 제형을 제공하며, 이는 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산염 완충제뿐만 아니라, 보존된 용액 및 방부제를 함유하는 제형과, 약제학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도의 보존된 제형을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 제형 내에 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함한다. 보존된 제형은 하나 이상의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 공지의 방부제를 함유한다. 혼합물의 임의의 적합한 농도, 예를 들어 0.001 내지 5%, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값, 예를 들어 0.001, 0.003, 0.005, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값(이로 한정되지 않음)이 당업계에 알려진 바대로 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1 내지 2%의 m-크레졸(예를 들어, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.1 내지 3%의 벤질 알코올(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 0.001 내지 0.5%의 티메로살(예를 들어, 0.005, 0.01), 0.001 내지 2.0%의 페놀(예를 들어, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005 내지 1.0%의 알킬파라벤(들)(예를 들어, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%) 등을 포함한다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 포장 재료, 및 선택적으로 수성 희석제 중의 규정된 완충제 및/또는 방부제와 함께 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 용액을 포함하는 적어도 하나의 바이알을 포함하는 제조 물품을 사용하며, 상기 포장 재료는 이러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다. 본 발명은 포장 재료, 및 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하는 제1 바이알, 및 규정된 완충제 또는 방부제의 수성 희석제를 포함하는 제2 바이알을 포함하는 제조 물품을 추가로 사용하고, 상기 포장 재료는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 24시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있는 용액을 형성하도록 대상에게 지시하는 라벨을 포함한다.

본 발명에 따라 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 포유류 세포 또는 유전자도입 제제로부터의 것을 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나, 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 바와 같은 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 범위는 재구성시에, 습윤/건조 시스템의 경우, 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml 농도를 생성하는 양을 포함하지만, 더 낮거나 높은 농도가 사용가능하고 의도하는 전달 비히클에 좌우되는데, 예를 들어 용액 제형은 경피 패치, 폐, 경점막, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과는 상이할 것이다.

바람직하게는, 선택적으로 수성 희석제는 약제학적으로 허용되는 방부제를 추가로 포함한다. 바람직한 방부제는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 제형 내에 사용되는 방부제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 방부제에 좌우되며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다.

다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 항산화제 및 보존성 인핸서가 선택적으로 그리고 바람직하게 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제는 공지의 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 바람직하게는 향상된 pH 제어를 제공하기 위해 첨가된다. 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함할 수 있고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이며, 가장 바람직한 범위는 약 6.0 내지 약 8.0의 pH이다. 바람직하게는 본 발명의 제형은 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 예시적인 완충제는 인산염 완충제, 예컨대 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 가용화제, 예를 들어 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 플루로닉(Pluronic) F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올과 같은 비이온성 계면활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가 응집을 감소시키기 위해 제형 또는 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 용기가 제형을 투여하기 위해 사용될 경우에 특히 유용하다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화시킨다.

제형은 수성 희석제 중의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중의 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 혼합하는 단계를 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행한다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어 완충액 중의 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 측정된 양을 원하는 농도의 단백질 및 방부제를 제공하기에 충분한 양의 완충액 중의 원하는 방부제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.

제형은 물, 방부제 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산염 완충제 및/또는 염수 및 선택된 염을 수성 희석제 중에 함유하는 제2 바이알로 재구성되는, 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공할 수 있다.

본 발명의 제조 물품은 즉시 내지 24시간 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐 투여하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명에서 청구되는 제조 물품은 대상에게 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제형은 선택적으로 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안전하게 저장하고 장기간 동안 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있으며, 따라서 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96시간 이상의 기간에 걸쳐 용액이 유지 및/또는 사용될 수 있음을 패키지 라벨에 표시하는 것이 가능하다. 보존된 희석제가 사용된 경우, 상기 라벨은 1 내지 12달, 반년, 1년 반 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.

항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 용액은 수성 희석제에 적어도 하나의 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합을 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 희석제를 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 선택적으로 방부제 또는 완충제를 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.

본 발명에 유용한 제품은 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.

수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알, 또는 투명한 용액을 약국, 병원, 또는 다른 이러한 기관 및 시설에 제공함으로써, 제품을 대상에게 간접적으로 제공할 수 있다. 이 경우 투명한 용액은 1리터 또는 그보다 훨씬 더 큰 크기일 수 있는데, 소량의 적어도 하나의 항체 용액을 1회 또는 다회 회수하여 소량의 바이알에 옮기고, 약국 또는 병원을 통해 고객 및/또는 대상에게 제공할 수 있는 큰 저장고를 제공한다.

단일 바이알 시스템을 포함하는 공인된 장치는, 예를 들어, Becton Dickensen(미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, www.bectondickenson.com), Disetronic(스위스 부르그도르프 소재, www.disetronic.com); 미국 오레곤주 포틀랜드 소재의 Bioject(www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical(영국 피터버러 소재, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재, www.mediject.com)에 의해 제조되거나 개발된 바와 같은 용액 전달을 위한 펜-주입기 장치(pen-injector device), 예컨대 BD 펜, BD Autojector^®, Humaject^®, NovoPen^®, B-D^®Pen, AutoPen^®, 및 OptiPen^®, GenotropinPen^®, Genotronorm Pen^®, Humatro Pen^®, Reco-Pen^®, Roferon Pen^®, Biojector^®, Iject^®, J-tip Needle-Free Injector^®, Intraject^®, Medi-Ject^®, Smartject^®, 및 유사하게 적합한 장치를 포함한다. 이중 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 HumatroPen®과 같은 재구성된 용액의 전달을 위한 카트리지에 동결건조된 약물을 재구성하기 위한 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 다른 적합한 장치의 예에는 사전충전 시린지, 자동 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 바늘이 없는 IV 주입 세트가 포함된다.

상기 제품은 포장 재료를 포함할 수 있다. 포장 재료는 규제 당국이 요구하는 정보 이외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 포장 재료는, 적용가능한 경우, 2개의 바이알, 습윤/건조 제품에 대하여 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제에 재구성하여 용액을 형성하고, 용액을 2 내지 24시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용하기 위한 설명서를 대상에게 제공한다. 단일 바이알, 용액 제품, 사전충전 시린지, 또는 자동 주사기의 경우, 라벨은 상기 용액을 2 내지 24시간 이상의 기간에 걸쳐 사용할 수 있음을 나타낸다. 제품은 인간의 의약품 용도로 유용하다.

본 발명의 방법에 사용되는 제형은 항-IL-12/IL-23p40를 선택된 완충제, 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에서 완충제와 항-IL-12/IL-23p40 항체를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행된다. 적합한 제형을 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 완충제를 제공하기 충분한 양의 수중의 원하는 완충제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.

본 발명의 방법은 인간 또는 동물 대상에게 투여하기에 유용하고 허용가능한 다양한 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 사용한다. 이러한 약제학적 조성물은 희석제로서 "표준 상태"에서의 물을 그리고 당업자에게 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 완충 성분, 예컨대 히스티딘 및 히스티딘 모노하이드로클로라이드 수화물이 먼저 제공된 후, 적절한 비최종 부피의 "표준 상태"에서의 물 희석제, 수크로스 및 폴리소르베이트 80이 첨가될 수 있다. 이어서, 단리된 항체가 첨가될 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 부피는 물을 희석제로 사용하여 "표준 상태" 조건 하에서 원하는 최종 부피로 조정된다. 약제학적 조성물의 제조에 적합한 다수의 다른 방법을 당업자는 인지할 것이다.

약제학적 조성물은 물의 단위 부피당 각 성분의 지시된 질량을 포함하거나, "표준 상태"에서 지시된 pH를 갖는 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 상태"는 25℃ +/- 2℃의 온도 및 1 기압의 압력을 의미한다. 용어 "표준 상태"는 당업계에서 기술이 인정한 단일의 온도 또는 압력의 세트를 지칭하기 위해 사용되는 것이 아니라 대신 기준 "표준 상태" 조건 하에서 특정 조성을 갖는 용액 또는 현탁액을 기술하기 위해 사용되는 온도 및 압력을 명시하는 기준 상태이다. 이는 용액의 부피가 부분적으로 온도와 압력의 함수이기 때문이다. 여기에 개시된 것과 동등한 약제학적 조성물이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 약제학적 조성물이 여기에 개시된 것과 동등한지 여부는 상기 정의된 "표준 상태" 조건(예를 들어 25℃ +/- 2℃ 및 1 기압의 압력) 하에서 결정되어야 한다.

중요하게는, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 단위 부피당 "약" 소정 값 (예를 들어 "약 0.53 mg의 L-히스티딘")의 성분 질량을 함유할 수 있거나, 약 소정 값의 pH 값을 가질 수 있다. 단리된 항체가 약제학적 조성물에 존재하는 동안, 또는 단리된 항체가 약제학적 조성물로부터 제거된 후에(예를 들어, 희석에 의해), 약제학적 조성물에 존재하는 단리된 항체가 펩티드 사슬에 결합할 수 있는 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 성분의 질량 또는 pH 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다. 달리 말하면, 약제학적 조성물에 단리된 항체를 배치한 후 단리된 항체의 결합 활성이 유지되고 검출될 수 있는 경우, 성분의 질량 값 또는 pH 값과 같은 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다.

경쟁 결합 분석을 수행하여, IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 mAb가 유사하거나 상이한 에피토프에 결합하는지 및/또는 서로 경쟁하는지를 확인할 수 있다. Ab를 ELISA 플레이트 상에 개별적으로 코팅한다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오틴화 hrIL-12 또는 IL-23을 첨가한다. 양성 대조군의 경우, 코팅을 위해 동일한 mAb를 경쟁 mAb로서 사용할 수 있다 ("자기-경쟁"). 스트렙타비딘을 사용하여 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 결합을 검출한다. 이러한 결과는 mAb가 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 상에서 유사하거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 인지하는지 여부를 보여준다.

약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 단리된 항체 농도는 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 mg 내지 약 104 mg이다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 약 77 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 104 mg/ml, 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-IL-12/IL-23p40 항체 사이의 임의의 농도를 포함할 수 있으며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열, 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열, 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 5.5 내지 약 6.5의 pH, 예컨대 약 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5 또는 이들 사이의 임의의 값의 pH를 갖는다.

안정하거나 보존된 제형은 수성 희석제 중에 방부제 또는 완충제 및 부형제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상에게 제공될 수 있다. 재구성이 필요한 단일 용액 바이알 또는 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 단회 용량 또는 다회 용량에 충분할 수 있으므로 현재 사용 가능한 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.

항-IL-12/IL-23p40을 안정화시키는 다른 제형 또는 방법은, 항체를 포함하는 동결건조된 분말의 투명한 용액 이외의 것을 생성할 수 있다. 투명하지 않은 용액 중에는 미립자 현탁액을 포함하는 제형이 있으며, 상기 미립자는 마이크로구체, 마이크로입자, 나노입자, 나노구체, 또는 리포좀으로서 다양하게 알려진 가변 치수의 구조 내에 항-IL-12/IL-23p40을 함유하는 조성물이다. 활성제를 함유하는 상대적으로 균질하고 본질적으로 구형인 이러한 미립자 제형은 미국 특허 제4,589,330호에 교시된 바와 같이, 활성제 및 중합체를 함유하는 수성 상과 비수성 상을 접촉시킨 후, 비수성 상을 증발시켜 수성 상으로부터 입자를 응결시켜 형성될 수 있다. 다공성 마이크로입자는 미국 특허 제4,818,542호에 교시된 바와 같이 연속 용매 중에 분산되어 있는 활성제 및 중합체를 포함하는 제1 상을 사용하고, 동결-건조 또는 희석-추출-침전에 의해 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 제조에 바람직한 중합체는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산), 폴리(β-하이드록시 부티르산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-다이아이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이다. 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산)이다. 중합체 및/또는 활성 물질의 용해에 유용한 용매는 물, 헥사플루오로아이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다. 제2 상과 함께 활성 물질을 함유하는 상을 분산시키는 방법은 노즐 내 오리피스를 통해 상기 제1 상에 압력을 가하여 소적 형성에 영향을 주는 단계를 포함할 수 있다.

건조 분말 제형은 동결건조 이외의 공정, 예를 들어, 결정질 조성물을 분무 건조시키거나 증발시키거나 침전에 의해 용매를 추출한 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하는 하나 이상의 단계에 의해 수득될 수 있다. 분무 건조된 항체 제제의 제조가 미국 특허 제6,019,968호에 교시되어 있다. 항체-기반 건조 분말 조성물은 흡입할 수 있는 건조 분말을 제공하기 위한 조건 하에서 용매 중의 항체 및 선택적으로 부형제의 용액 또는 슬러리를 분무 건조시켜 제조될 수 있다. 용매는 용이하게 건조될 수 있는 극성 화합물, 예를 들어 물 및 에탄올을 포함할 수 있다. 산소의 부재 하에, 예를 들어 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하에 분무 건조 절차를 수행하거나 건조 기체로서 질소를 사용하여, 항체 안전성을 증진시킬 수 있다. 상대적으로 건조한 다른 제형은 국제 특허 출원 공개 WO9916419호에 교시된 바와 같이 전형적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 복수의 천공된 미세구조물의 분산물이다. 안정화된 분산물을 정량 흡입기를 사용하여 대상의 폐로 투여할 수 있다. 분무 건조된 약제의 상업적 제조에 유용한 장치는 Buchi Ltd. 또는 Niro Corp.에 의해 제작된다.

본 명세서에 기재된 안정하거나 보존된 제형 또는 용액 중의 항-IL-12/IL-23p40는 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프, 또는 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이 당업자가 인정하는 다른 수단을 포함하는 다양한 전달 방법을 통해 본 발명에 따라 대상에게 투여될 수 있다.

치료적 응용

본 발명은 또한, 당업계에 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 IL-23 항체를 사용하여, 예를 들어 치료적 유효량의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상에게 투여하거나 접촉시켜 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상에서 건선을 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 임의의 방법은 IL-12/IL-23p40를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 선택적으로 이러한 질병 또는 장애의 치료를 위한 병용 투여 또는 조합 요법을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 하나 이상의 IL-12/IL-23p40, 이의 특정 부분 또는 변이체를 투여하는 단계는 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 이의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트(Enbrel™), 아달리무맙(Humira™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류머티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 근육 이완제, 마약류(narcotic), 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들어, 5-아미노살리실레이트), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 다른 항미생물제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 작용제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항우울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 투여하기 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA(2000)]; 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

치료 약물 요법

건선의 치료는 이를 필요로 하는 대상에서 항-IL-12/23p40 조성물의 안전한 유효량 또는 투여량을 투여함으로써 수행된다. 투여되는 투여량은 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과에 따라 변동될 수 있다. 일부의 경우, 요구되는 치료량을 달성하기 위해, 반복 투여, 즉, 요구되는 일일 용량 또는 효과가 달성될 때까지 개별 투여를 반복하는 특정 모니터링 또는 계량 용량의 반복 개별 투여를 제공하는 것이 필요할 수 있다.

치료 중인 대상은 6개월 내지 12세 미만의 소아 환자이다. 바람직하게는, 소아 환자는 6세 내지 12세 미만, 예를 들어 약 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 이들 사이의 임의의 연령, 또는 11세 내지 12세 사이의 임의의 연령이다. 더욱 바람직하게는, 소아 환자는 건선에 대한 다른 치료, 예컨대 건선의 국소 치료에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족하다.

건선 치료를 필요로 하는 소아 환자에서 중등도 내지 중증 만성 판상 건선의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 하나의 예시적인 요법에 있어서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 체중 기반 용량은 환자에게 피하 투여된다.

일 실시 형태에서, 소아 환자가 투여 시에 체중이 60 ㎏ 미만인 경우, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 투여 당 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중) 내지 1.0 mg/㎏, 바람직하게는 0.75 mg/㎏의 투여량으로 환자에게 피하 투여된다. 예를 들어, 투여된 조성물의 총 용량은 투여 당 약 0.50 mg/㎏, 0.55 mg/㎏, 0.60 mg/㎏, 0.70 mg/㎏, 0.75 mg/㎏, 0.80 mg/㎏, 0.90 mg/㎏, 0.95 mg/㎏, 1.0 mg/㎏ 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 표적 투여량을 환자에게 제공하도록 적절히 조절된다.

다른 실시 형태에서, 소아 환자가 투여 시에 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏인 경우, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 투여 당 약 35 mg 내지 55 mg, 바람직하게는 약 45 mg의 투여량으로 환자에게 피하 투여된다. 예를 들어, 투여된 조성물의 총 용량은 투여 당 약 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 표적 투여량을 환자에게 제공하도록 적절히 조절된다.

다른 실시 형태에서, 소아 환자가 투여 시에 체중이 100 ㎏을 초과하는 경우, 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 투여 당 약 80 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 90 mg의 투여량으로 환자에게 피하 투여된다. 예를 들어, 투여된 조성물의 총 용량은 투여 당 약 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 표적 투여량을 환자에게 제공하도록 적절히 조절된다.

항-IL-12/IL-23p40 항체의 총 투여량은 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 이상의 기간 동안 1일에 1회, 1주에 1회, 2주에 1회, 4주 또는 1개월에 1회, 12주에 1회, 6개월에 1회 등, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 총 투여량에서의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 각각의 다회 투여가 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다.

체내 투여에 적합한 투여형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 용기당 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한다.

비경구 투여의 경우, 항체는 약제학적으로 허용되는 비경구 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 1 내지 10% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정유가 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조 분말은 등장성(예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성(예를 들어, 완충제 및 방부제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형을 알려진 기술 또는 적합한 기술에 의해 살균시킨다.

적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.

대안적 투여

알려지고 개발된 많은 방식이 본 발명에 따라 약제학적 유효량의 IL-12/IL-23p40 항체의 투여에 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 흡입 또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 다른 방식에 의한 투여에 적합한 임의의 다양한 장치 및 방법을 사용하여, 용액, 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액으로서, 또는 건조 분말로서 담체 중에 전달될 수 있다.

비경구 제형 및 투여

비경구 투여를 위한 제형은 통상적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁액은 알려진 방법에 따라 적당한 유화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 약제는 용매 중의 수용액, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비독성의 비경구 투여가능 희석제일 수 있다. 사용가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 염수 등이 허용되며; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다. 비경구 투여는 당업계에 공지되어 있으며, 통상적인 주사 수단, 미국 특허 제5,851,198호에 기재된 기체 가압 무-바늘 주사 장치, 및 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,839,446호에 기재된 레이저 천공 장치를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

대안적 전달

본 발명은 또한 비경구, 피하, 근내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 수단에 의한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 투여에 관한 것이다. 항IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은, 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태로 비경구(피하, 근육내, 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여에 사용하기 위해; 특히 크림 및 좌제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 반고체 형태로 질 또는 직장 투여에 사용하기 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 협측 또는 설하 투여를 위해; 또는, 분말, 점비제(nasal drop), 또는 에어로졸 또는 소정 작용제의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 비강내 투여를 위해; 또는 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키기 위한 다이메틸 설폭사이드와 같은 화학적 인핸서(전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement", Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 Marcel Dekker, Inc. New York 1994]), 또는 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상의 적용을 가능하게 하는 산화제(WO 98/53847)를 갖거나, 또는 전기천공과 같이 일시적 수송 경로를 생성하거나 이온영동법과 같이 피부를 통해 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 적용, 또는 음파영동과 같은 초음파의 적용(미국 특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)을 갖는, 겔, 연고, 로션, 현탁액, 또는 패치 전달 시스템과 같지만 이로 한정되지 않는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).

실시 형태

본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.

실시 형태 1은 건선 치료를 필요로 하는 소아 환자의 건선, 바람직하게는 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 방법으로서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.

실시 형태 1a는 상기 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열, 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역이 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는, 실시 형태 1의 방법이다.

실시 형태 2는 상기 항체가 서열 번호 7과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 1 및 실시 형태 1a 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 2a는 상기 항체가 서열 번호 7과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 2의 방법이다.

실시 형태 2b는 상기 항체가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 2의 방법이다.

실시 형태 3은 상기 항체가 서열 번호 10과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 실시 형태 1 및 실시 형태 1a 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 3a는 상기 항체가 서열 번호 10과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 실시 형태 3의 방법이다.

실시 형태 3b는 상기 항체가 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 실시 형태 3의 방법이다.

실시 형태 4는 상기 소아 환자가 약 6개월 내지 6세 미만인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3b 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 4a는 상기 소아 환자가 약 6개월, 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 이들 사이의 임의의 연령, 또는 5세 내지 6세인, 실시 형태 4의 방법이다.

실시 형태 4b는 상기 소아 환자가 약 6세 내지 12세 미만인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3b 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 4c는 상기 소아 환자가 약 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 이들 사이의 임의의 연령, 또는 11세 내지 12세인, 실시 형태 4b의 방법이다.

실시 형태 4d는 치료 전에, 상기 소아 환자가 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상 중 적어도 하나로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 4 내지 실시 형태 4c 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 4e는 치료 전에, 상기 소아 환자가 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상 중 적어도 2가지로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 4d의 방법이다.

실시 형태 4f는 치료 전에, 상기 소아 환자가 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상으로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 4d의 방법이다.

실시 형태 4g는 상기 소아 환자가 적어도 6개월 동안 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 4 내지 실시 형태 4f 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 4h는 상기 소아 환자가 적어도 6개월, 1, 2, 3, 4, 5년 또는 그 이상 동안 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 4g의 방법이다.

실시 형태 5는 상기 항체가 소아 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4h 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 5a는 상기 소아 환자가 투여 시에 체중이 60 ㎏ 미만이고, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중) 내지 1.0 mg/㎏, 바람직하게는 0.75 mg/㎏의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 5의 방법이다.

실시 형태 5a1은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 0.50 mg/㎏(소아 환자의 체중), 0.55 mg/㎏, 0.60 mg/㎏, 0.70 mg/㎏, 0.75 mg/㎏, 0.80 mg/㎏, 0.90 mg/㎏, 0.95 mg/㎏ 또는 1.0 mg/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 5a의 방법이다.

실시 형태 5b는 상기 소아 환자가 투여 시에 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏이고, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 35 mg 내지 55 mg, 바람직하게는 약 45 mg의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 5의 방법이다.

실시 형태 5b1은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 5b의 방법이다.

실시 형태 5c는 상기 소아 환자가 투여 시에 체중이 100 ㎏을 초과하고, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 80 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 90 mg의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 5의 방법이다.

실시 형태 5c1은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 5c의 방법이다.

실시 형태 6은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 소아 환자에게 2회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5c1 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 6a는 0주차에 초기 투여 후 4주 또는 그 이후에 소아 환자에게 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 6의 방법이다.

실시 형태 7은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 12주마다(q12w) 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 6의 방법이다.

실시 형태 7a는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 0주차에, 4주차에 및 4주차 이후 12주마다(q12w) 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 7의 방법이다.

실시 형태 7b는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 0주차에, 4주차에, 16주차에, 28주차에 및 40주차에 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 7의 방법이다.

실시 형태 7c는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 40주차 후에 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 실시 형태 7b의 방법이다.

실시 형태 8은 상기 소아 환자가 건선 약물 또는 치료의 경험이 없는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 7c 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 8a는 상기 소아 환자가 국소 제제, 광선 치료, 전신 비생물학적 제제 및 생물학적 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료를 이전에 받은 적이 있는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 7c 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 8b는 상기 소아 환자가 국소 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 8a의 방법이다.

실시 형태 8c는 상기 소아 환자가 광선 치료로 치료된 적이 있는, 실시 형태 8a의 방법이다.

실시 형태 8d는 상기 소아 환자가 전신 비생물학적 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 8a의 방법이다.

실시 형태 8e는 상기 소아 환자가 생물학적 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 8a의 방법이다.

실시 형태 8f는 상기 소아 환자가 항 TNFα 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 8e의 방법이다.

실시 형태 8g는 상기 소아 환자가 적어도 하나의 요법에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 8a의 방법이다.

실시 형태 8h는 상기 소아 환자가 국소 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 8g의 방법이다.

실시 형태 8i는 상기 소아 환자가 광선 치료에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 8g의 방법이다.

실시 형태 8j는 상기 소아 환자가 전신 비생물학적 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 8g의 방법이다.

실시 형태 8k는 상기 소아 환자가 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 아닌 생물학적 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 8g의 방법이다.

실시 형태 8l은 상기 소아 환자가 항 TNFα 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 8k의 방법이다.

실시 형태 9는 피하 투여용 약제학적 조성물이 실시 형태 1a의 단리된 항체; 약제학적 조성물 1 ml 당 약 0.27 내지 약 0.80 mg의 L-히스티딘; 약제학적 조성물 1 ml 당 약 0.69 내지 약 2.1 mg의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 일수화물; 약제학적 조성물 1 ml 당 약 0.02 내지 약 0.06 mg의 폴리소르베이트 80; 및 약제학적 조성물 1 ml 당 약 65 내지 약 87 mg의 수크로스를 포함하며; 여기서 희석제가 표준 상태의 물인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 8l중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 9a는 피하 투여용 약제학적 조성물이 실시 형태 1a의 항-IL-12/IL-23p40 항체 약 77 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 104 mg/ml 또는 이들 사이의 임의의 농도를 포함하는, 실시 형태 9의 방법이다.

실시 형태 9b는 피하 투여용 약제학적 조성물이 약 5.5 내지 약 6.5의 pH, 예컨대 약 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5 또는 이들 사이의 임의의 값의 pH를 갖는, 실시 형태 9 또는 실시 형태 9a의 방법이다.

실시 형태 10은 상기 소아 환자가 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 52주차까지, 바람직하게는 28주차까지, 더욱 바람직하게는 12주차까지 의사의 종합 평가(PGA) 점수가 0 또는 1인 것으로 확인되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9b 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 11은 상기 소아 환자가 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 52주차까지, 바람직하게는 28주차까지, 더욱 바람직하게는 12주차까지 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수가 75% 감소하는(PASI 75) 것으로 확인되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 12는 상기 소아 환자가 치료 52주차까지, 바람직하게는 28주차까지, 더욱 바람직하게는 12주차까지 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수가 90% 감소하는(PASI 90) 것으로 확인되는, 실시 형태 11의 방법이다.

실시 형태 13은 상기 소아 환자가 치료 52주차까지, 바람직하게는 28주차까지, 더욱 바람직하게는 12주차까지 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수가 100% 감소하는(PASI 100) 것으로 확인되는, 실시 형태 12의 방법이다.

실시 형태 14은 상기 소아 환자가 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 52주차까지, 바람직하게는 40주차까지, 더욱 바람직하게는 28주차까지, 보다 더욱 바람직하게는 16주차까지, 가장 바람직하게는 12주차까지 베이스라인 대비 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)의 변화를 보이는 것으로 확인되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 15는 상기 소아 환자가 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 정상 상태 트로프 혈청 농도를 가지며, 상기 정상 상태 트로프 혈청 농도가 치료 52주차까지, 바람직하게는 40주차까지, 더욱 바람직하게는 28주차까지 달성되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 15a는 상기 정상 상태 트로프 혈청 농도가 치료 52주차까지 유지되는, 실시 형태 15의 방법이다.

실시 형태 16은 소아 환자의 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 방법으로서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량을 상기 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체가 (i) 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열, 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열, 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역, 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하고, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량이,

1) 투여 시에 소아 환자의 체중이 60 ㎏ 미만인 경우, 투여 당 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중) 내지 1.0 mg/㎏, 바람직하게는 0.75 mg/㎏;

2) 투여 시에 소아 환자의 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏인 경우, 투여 당 약 35 mg 내지 55 mg, 바람직하게는 약 45 mg, 또는

3) 투여 시에 소아 환자의 체중이 100 ㎏을 초과하는 경우, 투여 당 약 80 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 90 mg인 방법이다.

실시 형태 16a는 상기 소아 환자가 투여 시에 체중이 60 ㎏ 미만이고, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중), 0.55 mg/㎏, 0.60 mg/㎏, 0.70 mg/㎏, 0.75 mg/㎏, 0.80 mg/㎏, 0.90 mg/㎏, 0.95 mg/㎏ 또는 1.0 mg/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 16의 방법이다.

실시 형태 16b는 상기 소아 환자가 투여 시에 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏이고, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 16의 방법이다.

실시 형태 16c는 상기 소아 환자가 투여 시에 체중이 100 ㎏을 초과하고, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 투여 당 약 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg 또는 이들 사이의 임의의 투여량의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는, 실시 형태 16의 방법이다.

실시 형태 17은 상기 항체가 서열 번호 7과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 16c 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 17a는 상기 항체가 서열 번호 7과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 17의 방법이다.

실시 형태 17b는 상기 항체가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 17의 방법이다.

실시 형태 18은 상기 항체가 서열 번호 10과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 16c 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 18a는 상기 항체가 서열 번호 10과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 실시 형태 18의 방법이다.

실시 형태 18b는 상기 항체가 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 실시 형태 18의 방법이다.

실시 형태 19는 상기 소아 환자가 약 6개월 내지 6세 미만인, 실시 형태 16 내지 실시 형태 18b 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 19a는 상기 소아 환자가 약 6개월, 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 이들 사이의 임의의 연령, 또는 5세 내지 6세인, 실시 형태 19의 방법이다.

실시 형태 19b는 상기 소아 환자가 약 6세 내지 12세 미만인, 실시 형태 16 내지 실시 형태 18b 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 19c는 상기 소아 환자가 약 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 이들 사이의 임의의 연령, 또는 11세 내지 12세인, 실시 형태 19b의 방법이다.

실시 형태 19d는 치료 전에, 상기 소아 환자가 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상 중 적어도 하나로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 19 내지 실시 형태 19c 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 19e는 치료 전에, 상기 소아 환자가 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상 중 적어도 2가지로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 19d의 방법이다.

실시 형태 19f는 치료 전에, 상기 소아 환자가 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 및 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상으로 정의된 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 19d의 방법이다.

실시 형태 19g는 상기 소아 환자가 적어도 6개월 동안 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 19 내지 실시 형태 19f 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 19h는 상기 소아 환자가 적어도 6개월, 1, 2, 3, 4, 5년 또는 그 이상 동안 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는, 실시 형태 19g의 방법이다.

실시 형태 20은 상기 소아 환자가 건선 약물 또는 치료의 경험이 없는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 19h 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 20a는 상기 소아 환자가 국소 제제, 광선 치료, 전신 비생물학적 제제 및 생물학적 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료를 이전에 받은 적이 있는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 19h 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 20b는 상기 소아 환자가 국소 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 20a의 방법이다.

실시 형태 20c는 상기 소아 환자가 광선 치료로 치료된 적이 있는, 실시 형태 20a의 방법이다.

실시 형태 20d는 상기 소아 환자가 전신 비생물학적 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 20a의 방법이다.

실시 형태 20e는 상기 소아 환자가 생물학적 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 20a의 방법이다.

실시 형태 20f는 상기 소아 환자가 항 TNFα 제제로 치료된 적이 있는, 실시 형태 20e의 방법이다.

실시 형태 20g는 상기 소아 환자가 적어도 하나의 요법에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 20a의 방법이다.

실시 형태 20h는 상기 소아 환자가 국소 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 20g의 방법이다.

실시 형태 20i는 상기 소아 환자가 광선 치료에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 20g의 방법이다.

실시 형태 20j는 상기 소아 환자가 전신 비생물학적 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 20g의 방법이다.

실시 형태 20k는 상기 소아 환자가 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체가 아닌 생물학적 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 20g의 방법이다.

실시 형태 20l은 상기 소아 환자가 항 TNFα 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한, 실시 형태 20k의 방법이다.

실시 형태 21은 약제학적 조성물의 안전한 유효량을 소아 환자에게 2회 이상 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 20l 중 어느 하나의 방법이다.

실시 형태 21a는 0주차에 초기 투여 후 4주 또는 그 이후에 소아 환자에게 약제학적 조성물의 안전한 유효량을 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 21의 방법이다.

실시 형태 22는 약제학적 조성물의 안전한 유효량을 12주마다(q12w) 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시형태 21의 방법이다.

실시 형태 22a는 약제학적 조성물의 안전한 유효량을 0주차에, 4주차에 및 4주차 이후 12주마다(q12w) 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 22의 방법이다.

실시 형태 22b는 약제학적 조성물의 안전한 유효량을 0주차에, 4주차에, 16주차에, 28주차에 및 40주차에 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 실시 형태 22의 방법이다.

실시 형태 22c는 약제학적 조성물의 안전한 유효량을 40주차 후에 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 실시 형태 22b의 방법이다.

실시 형태 23은 실시 형태 1 내지 실시 형태 22c 중 어느 하나의 방법에 따라 소아 환자의 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 치료하는 데 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체의 안전한 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이다.

실시 형태 24는 실시 형태 23의 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.

본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 추가의 세부사항이 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용문의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 명백히 포함된다.

실시예

실시예 1: 소아 환자의 판상 건선 치료에 있어서의 우스테키누맙의 연구

중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는 6세 이상 12세 미만의 소아 참가자를 대상으로 한 하기의 비맹검 다시설 임상 연구(open-label and multicenter clinical study)를 수행하였다: 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는 대상에서 우스테키누맙 유도 및 유지 요법의 효능과 안전성을 평가하기 위한 3상 비맹검 다시설 연구.

전반적인 이론적 근거

중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는 대상에서 우스테키누맙의 피하(SC) 투여의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 참가자에게 체중 기반 용량의 우스테키누맙을 0주차 및 4주차에 피하(SC) 투여한 후에, 40주차까지 12주마다(q12w) 투여하였다.

선정 기준

참가자 집단은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 적어도 6개월 동안 건선성 관절염(PsA)의 유무에 관계없이 판상 건선의 진단을 받은 소년과 소녀로 구성되었으며, 중등도 내지 중증 만성 판상 건선은 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상, 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상 및 환부 체표면적(BSA) 비율 10% 이상으로 정의된다. 참가자는 광선 치료 또는 전신 치료의 지원자이거나, 임상연구자에 의해 국소 요법으로 컨트롤이 불량한 것으로 간주되었다.

참가자의 개요

총 52명의 대상을 스크리닝하였으며, 이 중 44명의 대상을 등록하여, 우스테키누맙을 1회 이상 주사하여 치료하였다. 본 연구는 벨기에, 캐나다, 독일, 헝가리, 네덜란드, 폴란드 및 미국의 7개국의 20개의 현장에서 수행되었다.

대상의 대다수는 백인(90.9%)과 여성(61.4%)이었다. 연령 중앙값은 9.5세이었으며, 베이스라인 체중의 중앙값은 33.3 ㎏이었다. 건선 기간의 중앙값은 2.9년이었다. 베이스라인 시에, 환부 체표면적(BSA) 비율의 중앙값은 18.0이며, PASI 점수의 중앙값은 16.1이었다. 또한, 65.9%의 대상은 PGA = 3(중등도)를 나타내고, 34.1%의 대상은 PGA ≥ 4로, 현저하거나 중증 질환을 나타내었다.

종합적으로, 대상의 34.1%가 이전에 광선 치료를 경험하고, 18.2%가 이전에 전신 비생물학적 제제를 경험하고, 4.5%가 이전에 생물학적 제제를 경험하였다. 또한, 56.8%가 전신 비생물학적 제제 및 광선 치료의 경험이 없고, 대상의 77.3%가 이전의 모든 전신 비생물학적 제제 및 생물학적 제제의 경험이 없었다.

핵심 베이스라인 인구 통계(baseline demographic), 건선 질환 특성 및 이전 건선 약물/요법이 표 1에 요약되어 있다.

[표 1]

전체적으로, 3명의 대상(6.8%)이 40주차 전에 연구 약물을 중단하였다. 이들 3명의 대상 중 2명의 대상은 PASI 시험 대상 환자 기준(inclusion criterion)을 충족하지 못해 연구 약물을 중단하였고, 1명의 대상은 효능 부족으로 연구 약물을 중단하였다.

연구 설계

본 연구는 스크리닝 단계(연구 약물 투여 전 10주까지), 치료 기간(0주차부터 52주차까지) 및 안전성 추적 조사(56주차)로 구성된다. 참가자에게 체중 기반 용량의 우스테키누맙을 0주차 및 4주차에 피하 투여한 후에, 12주마다(q12w) 투여하고, 40주차에 최종 투여하였다. 장기 연장(long-term extension, LTE)에 들어간 적격 참가자에, 56주차부터 264주차까지 체중 기반 용량의 우스테키누맙을 q12w 계속 투여하였다. 연구 설계의 다이어그램이 도 1에 도시되어 있다.

투여량 및 투여

우스테키누맙 표준 투여량의 투여 단계는 각 방문 시의 체중을 기준으로 하였다.

[표 2]

목적

1차 효능 분석은 연구 동안 우스테키누맙을 1회 이상 주사한 모든 등록 및 치료 대상에 기초하였다. 이는 전체 분석대상군(full analysis set)으로도 지칭된다. 전체 분석대상군은 모든 1차 및 주요 2차 효능 엔드포인트에 사용되었다.

본 연구의 1차 목적은 중등도 내지 중증 만성 판상 건선을 앓고 있는 6세 이상 12세 미만의 소아 대상에서 우스테키누맙의 효능과 안전성을 평가하는 것이다. 1차 효능 엔드포인트는 12주차에 완치(0) 또는 증상 미미(1)의 의사의 종합 평가(PGA)이다.

PGA는 임의의 시점에서 참가자의 건선 병변을 전반적으로 측정하는 데 사용된다. 전체 병변은 0=플라크 상승의 증거 없음에서 5=심각한 플라크 상승 범위의 경결 척도, 0=홍반의 증거 없음, 과다색소침착이 존재할 수 있음에서 5=탁한 붉은색에서 진한 붉은색까지의 범위의 홍반 척도, 및 0=스케일링의 증거 없음에서 5=심함, 매우 두꺼운 강인한 스케일이 두드러짐 범위의 스케일링 척도에 대해 등급이 매겨질 것이다. 3가지 척도의 합을 3으로 나누고, 소수점 첫째 자리에서 반올림하여 정수로 하여 최종 PGA 점수를 구한다(총 점수 = 0 내지 5).

본 연구의 2차 목적은 (1) 시간 경과에 따른 혈청 우스테키누맙 농도를 평가하는 것; (2) 12주차에서 PASI 75 반응률(즉, 베이스라인 대비 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수가 75% 이상의 개선을 달성한 참가자의 비율)을 평가하는 것; (3) 12주차에서의 PASI 90 반응률의 평가; 및 (4) 12주차에서 베이스라인 대비 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)의 변화를 평가하는 것을 포함한다.

1차 엔드포인트 결과:

전체 분석대상군에 기초하여, 12주차에 PGA 점수가 완치(0) 또는 증상 미미(1)를 달성한 대상의 비율은 77.3%(34/44)이었으며, 이때 정확한 95% CI는 (62.2%, 88.5%; 표 3)이었다.

[표 3]

주요 2차 엔드포인트 분석

혈청 우스테키누맙 농도

혈청 우스테키누맙 농도는 52주차까지 시간 경과에 따라 요약되었다(도 2 및 표 4).

[표 4]

12주차에 PASI 75 반응을 달성한 대상의 비율은 84.1%(37/44)이었으며, 이때 정확한 95% CI는 (69.9%, 93.4%)(표 5)이었다.

[표 5]

12주차에 PASI 90 반응을 달성한 대상의 비율은 63.6%(28/44)이었으며, 이때 정확한 95% CI는 (47.8%, 77.6%)(표 6)이었다.

[표 6]

12주차에 베이스라인 대비 CDLQI의 평균 변화(SD)는 -6.3(6.43)이었으며, 이때 95% CI는 (-8.29, -4.28)(표 7)이었다.

[표 7]

기타 효능 엔드포인트 결과

시간 경과에 따른 PGA 및 PASI 반응

4주차부터 52주차까지 시간 경과에 따른 완치(0) 또는 증상 미미(1)의 PGA 점수, PASI 75 반응, PASI 90 반응 및 PASI 100 반응을 달성한 대상의 비율은 도 3a 내지 도 3d에 요약되어 있다.

기타 약물동태

혈청 우스테키누맙 농도를 검증된 전기화학발광 면역측정법(ECLIA)을 사용하여 측정하였다. 평균 또는 중간 정상 상태 트로프 혈청 우스테키누맙 농도는 제한된 수의 대상(N=4) 만이 베이스라인 체중이 ≥60 ㎏ 내지 ≤100 ㎏이었지만(표 8), 0.75 mg/㎏ 용량으로 치료된 베이스라인 체중이 <60 ㎏인 대상과 45 mg 고정 용량으로 치료된 베이스라인 체중이 ≥60 ㎏ 내지 ≤100 ㎏인 대상 사이에서 일반적으로 유사하였다.

[표 8]

면역원성

우스테키누맙에 대한 항체는 항체 측정을 위한 적절한 샘플(면역원성 분석대상군)을 갖는 치료 대상에서 측정되었다. 56주차까지 우스테키누맙에 대한 항체 발생률은 고감도의 약물 내성이 있는 분석에서 검출된 것으로, 9.5%(4/42)이었다(표 9).

[표 9]

우스테키누맙의 항체에 대해 양성인 4명의 대상 중 2명은 시험관내에서 우스테키누맙의 생물활성을 중화할 수 있는 항체를 가졌다(표 10).

[표 10]

안전성 결과

적어도 1회 용량의 우스테키누맙을 투여받은 모든 등록 및 치료 대상에서 안전성을 평가하였다. 안전성 분석대상군은 전체 분석대상군과 동일하였다. 주요 안전성 사건이 표 11에 요약되어 있다.

[표 11]

총 3명의 대상이 심각한 부작용(SAE)을 보고하였다. 1명의 대상은 단핵구증 진단 및 치료를 위해 4일간 입원하고, 완치되어, 우스테키누맙 치료를 계속하였으며; 다른 1명의 대상은 외상성 눈꺼풀 부상의 치료를 위해 입원하고, 세 번째 대상은 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 추가 평가를 위해 외래 병동에서 선택적으로 입원하였다.

현저하게 비정상적인 화학 혈액 검사 결과는 발생하지 않았다. 4명의 대상은 림프구수가 적은 1명의 대상과 호중구수가 적은 1명의 대상을 포함하여, 현저하게 비정상적인 혈액값으로 보고되었으며; 둘 다 일시적이었고, 우스테키누맙 치료의 중단 없이 해결되었다(표 12).

[표 12]

당업자는 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 전술된 실시 형태에 변경이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시 형태로 제한되는 것이 아니라, 구체적인 설명에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내의 변형들을 포함하도록 의도됨이 이해된다.

SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. HSU, MING-CHUN LI, SHU RANDAZZO, BRUCE SONG, KUN ZHU, YAOWEI <120> METHOD OF TREATING PSORIASIS IN PEDIATRIC SUBJECTS WITH ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY <130> JBI6059WOPCT1 <140> TO BE ASSIGNED <141> 2019-03-16 <150> 62/819860 <151> 2019-03-18 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 1 <400> 1 Thr Tyr Trp Leu Gly 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 2 <400> 2 Ile Met Ser Pro Val Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 3 <400> 3 Arg Arg Pro Gly Gln Gly Tyr Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining 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Claims (25)

1. 건선 치료를 필요로 하는 소아 환자의 건선을 치료하는 방법으로서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열, 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열, 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 소아 환자는 6세 이상 12세 미만이며, 치료 후에 의사의 종합 평가(Physician's Global Assessment, PGA) 점수가 0 또는 1인 것으로 확인되고/되거나, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 점수가 적어도 75%, 90% 또는 100% 감소되는 것으로 확인됨으로써 항-IL-12/IL-23p40 항체에 의한 치료에 대한 반응자(responder)인 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 항체는 소아 환자에게 피하 투여되는 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 소아 환자는 투여 시에 체중이 60 ㎏ 미만이고, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 투여 당 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중) 내지 1.0 mg/㎏, 바람직하게는 0.75 mg/㎏의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는 방법.
4. 제2항에 있어서, 상기 소아 환자는 투여 시에 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏이고, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 투여 당 약 35 mg 내지 55 mg의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 투여 당 45 mg으로 투여되는 방법.
6. 제2항에 있어서, 상기 소아 환자는 투여 시에 체중이 100 ㎏을 초과하고, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 투여 당 약 80 mg 내지 100 mg의 안전한 유효량으로 상기 환자에게 피하 투여되는 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 투여 당 90 mg으로 투여되는 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량이 상기 소아 환자에게 반복 투여되는 방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량이 치료 0주차 및 4주차에 상기 소아 환자에게 투여되는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량이 4주차 후에 12주마다 상기 소아 환자에게 추가로 투여되는 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 소아 환자는 건선 약물 또는 치료의 경험이 없는 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 소아 환자는 국소 제제, 광선 치료, 전신 비생물학적 제제(non-biologic systemic agent) 및 생물학적 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 건선 약물 또는 치료를 이전에 받은 적이 있는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 소아 환자는 적어도 하나의 건선 약물 또는 치료에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 소아 환자는 국소 제제에 반응하지 않거나 이에 대한 반응성이 부족한 방법.
17. 제1항에 있어서, 상기 소아 환자는 항-IL-12/IL-23p40 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 52주차까지, 28주차까지 또는 12주차까지 의사의 종합 평가(PGA) 점수가 0 또는 1인 것으로 확인되는 방법.
18. 제1항에 있어서, 상기 소아 환자는 항-IL-12/IL-23p40 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 52주차까지, 28주차까지 또는 12주차까지 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수가 적어도 75%, 90% 또는 100% 감소하는 것으로 확인되는 방법.
19. 제1항에 있어서, 상기 소아 환자는 항-IL-12/IL-23p40 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 12주차까지 베이스라인 대비 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)의 변화를 보인 것으로 확인되는 방법
20. 제1항에 있어서, 상기 소아 환자는 항-IL-12/IL-23p40 항체의 정상 상태 트로프 혈청 농도를 가지며, 상기 정상 상태 트로프 혈청 농도는 치료 52주차까지, 40주차까지 또는 28주차까지 달성되는 방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 정상 상태 트로프 혈청 농도는 치료 52주차까지 유지되는 방법.
22. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 우스테키누맙(ustekinumab)인 방법.
23. 제1항에 있어서, 치료되는 건선은 중등도 내지 중증 만성 판상 건선인 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 치료되는 건선은 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상 및/또는 환부 체표면적(body surface area; BSA)의 비율 10% 이상으로 정의된 중증 만성 판상 건선인 방법.
25. 소아 환자에서 의사의 종합 평가(PGA) 점수 3 이상, 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수 12 이상 및/또는 환부 체표면적(BSA)의 비율 10% 이상으로 정의된 중증 만성 판상 건선을 치료하는 방법으로서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량을 상기 소아 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열, 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열, 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역, 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하고, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전한 유효량은,
    1) 투여 시에 소아 환자의 체중이 60 ㎏ 미만인 경우, 투여 당 약 0.5 mg/㎏(소아 환자의 체중) 내지 1.0 mg/㎏, 바람직하게는 0.75 mg/㎏;
    2) 투여 시에 소아 환자의 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏인 경우, 투여 당 약 35 mg 내지 55 mg, 바람직하게는 약 45 mg; 또는
    3) 투여 시에 소아 환자의 체중이 100 ㎏을 초과하는 경우, 투여 당 약 80 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 90 mg인 방법.

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