CN112480100B - 吡咯烷酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡咯烷酮衍生物及其药学上可接受的组合物，其可用作甲硫氨酰氨肽酶的抑制剂。

Description

吡咯烷酮衍生物
技术领域
本发明一般涉及作为甲硫氨酰氨肽酶2抑制剂的吡咯烷酮衍生物和含有它们的药物组合物及其用于治疗与甲硫氨酰氨肽酶2相关的包括癌症和肥胖症在内的疾病、失调和病症的用途。
背景技术
1990年，Judah Folkman及其小组发表了关于天然化合物烟曲霉素的抗血管生成活性的开创性发现(Nature 1990；348：555-557)。烟曲霉素的分子靶点被验证为甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP-2)(Proc Natl Acad Sci USA 1997；94：6099-6103)，随后证明，该基因在几种癌症中被上调，并且似乎是肿瘤学中抗血管生成药物的有希望的靶点。(Am J Pathol2001；159：721-731；Lab Invest 2002；82：893-901)。实验研究证明，MetAP-2在癌细胞的增殖和凋亡途径中起重要作用(Cancer Res 2003；63：7861-7869；J Biol Chem 1993；268：10796-10801)。通过抑制MetAP-2减少肿瘤转移不仅与其抗血管生成作用有关，而且与MetAP-2与转移相关蛋白(即S100A4)之间的物理相互作用有关(J Biol Chem 2002；277：26396-26402)。此外，抑制MetAP-2可损害mRNA端粒酶表达，有助于减少肿瘤增殖(Am JPathol 2001；159：721-731)。
不同结构的MetAP-2抑制剂已有研发，其中，不可逆的MetAP-2抑制剂的代表为烟曲霉素及其类似物如TNP-470、CKD-732和PPI-2458，它们可以通过共价修饰活性位点中的组氨酸残基来使酶失活(Curr Med Chem 2012；19：1021-1035)。TNP-470已进入肾细胞癌、乳腺癌、***和胰腺癌以及胶质母细胞瘤的II期临床试验(Clin Cancer Res 2001；7：1198-1203；J Clin Oncol 2002；20：4440-4447；Expert Opin Investig Drugs 2000；9：1383-1396)。然而，临床试验发现TNP-470有以下不足：药代动力学差、口服生物利用度低和受剂量限制的CNS副作用(Cancer Chemother Pharmacol 2004；54：308-314)。为了克服TNP-470的这些缺点，对C6的侧链进行修饰可产生有希望的类似物，如CDK-732和PPI-2458(Curr Med Chem 2012；19：1021-1035)。HMPA共聚-TNP-470被发现能够显着增强和延长TNP-470的活性，同时还能够防止穿过血脑屏障以消除CNS相关的毒副作用(Nat Med 2004；10：255-261)。最近，TNP-470的纳米聚合物胶束被发现能够显著抑制小鼠中的肿瘤生长而不引起神经损伤(Nat Biotechnol 2008；26：799-807)，目前其处于针对晚期实体瘤和转移性乳腺癌患者的临床试验阶段。
在过去几年中，许多具有不同支链的可逆抑制剂被研发得出。这些类似物的特征是其核心结构与活性位点中的两种金属离子相互作用，此外具有一条或两条能够占据蛋白质的链(Curr Med Chem 2012；19：1021-1035)。2-羟基-3-氨基酰胺是乌苯美司(一种氨肽酶的天然抑制剂)的核心结构。基于其构架，已有一系列MetAP-2抑制剂被研发得到(BioorgMed Chem Lett 2004；14：865-868)。Bengamides类化合物中包括一系列海洋天然产物，这类融合酮酸-氨基酸衍生物是MetAP-1和MetAP-2的非选择性抑制剂，具有强效抗增殖作用，可在G1和G2/M期诱导细胞停滞(J Biol Chem 2003；278：52964-52971)。LAF389是一种bengamide的合成类似物，已经进入I期临床试验，但其进一步研究受到严重的心血管剂量限制毒性的阻碍(Anticancer Drugs 2007；18：219-225)。对适于口服给药的可逆选择性MetAP-2抑制剂的验证导致了邻氨基苯甲酸磺酰胺被发现(Bioorg Med Chem Lett 2006；16：3574-3577)。A-800141是针对MetAP-2的高选择性和可逆抑制剂，并且可以在G1期引起细胞周期停滞(Proc Natl Acad Sci USA 2008；105：1838-1843)。CO 2+的高通量筛选导致1,2,4-***抑制剂被发现，其对MetAP-2具有选择性(J Med Chem 2007；50：3777-3785)。一组具有吡啶基嘧啶核的化合物被发现能以极低的选择性强烈抑制MatAp1和MetAP-2(AngewChem Int Ed Engl 2006；45：3772-3775)。用作治疗***的抗生素硝基喹啉从HTS库中被鉴定为MetAP-2抑制剂(J Natl Cancer Inst 2010；102：1855-1873)。其他可逆抑制剂对MetAP-2的效力较低，或者还具有其他蛋白酶抑制活性，使得这些抑制剂不适合作为候选临床药物。然而，这些研究为更具特异性、更有效、具有更低毒性和更好药物性的MetAP-2抑制剂的合理设计打下了基础。
发明内容
本发明提供了吡咯烷酮衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了含有吡咯烷酮衍生物的药物组合物，以及它们在治疗与MetAP-2相关的包括癌症和肥胖症在内的疾病、失调和病症的用途。
本发明的一个方面提供了由下式I表示的化合物：
Figure BDA0002198418950000031
其中，X选自C或N，
A选自如下基团：
Figure BDA0002198418950000032
B选自如下基团：
Figure BDA0002198418950000033
n为0、1、2、3或4；
R1和R2各自独立地选自：
卤素和-CN；
或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
1.本发明化合物的整体描述
在某些实施例中，本发明提供了MetAP-2的抑制剂。在一些实施例中，组合物包括本文的化学式所描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中不同之处在下文的定义中具体描述。
2.化合物及定义
本发明的化合物包括上文整体描述的化合物，并且通过本文所公开的类别、亚类和种类进行进一步说明。本文中遵循下述定义，除非另有说明。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)进行定义。另外，有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，以及“March's Advanced Organic Chemistry”，5thEd。，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001，其全部内容在此引入作为参考。
术语“亚烷基”指二价烷基。“亚烷基链”指聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n为正整数，优选自1～6、1～4、1～3、1～2或2～3。取代的亚烷基链指聚亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代。合适的取代基包括下文描述的脂族取代基。
术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，具有合理的利益/风险比的适合用于与人和更低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应的盐类。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，在此引入作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。作为实例，药学上可接受的无毒酸加成盐是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)、有机酸(如乙酸、草酸、马来酸，酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)之间形成铵盐，或通过本领域中如离子交换的其他方法所形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸、氢碘酸、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。
适合衍生形成盐的碱包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵，以及使用反离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐而形成的阳离子胺。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有异构形式(例如，对映、非对映以及几何异构或构象)；例如，各个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有异构形式都在本发明的保护范围内。
另外，除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的取代上存在区别的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，包括用氘或氚取代氢，或用13C-或14C-富集的碳取代，都在本发明的范围内。在一些实施例中，该基团包含一个或多个氘原子。
更进一步，式I化合物还包括其同位素标记形式。该同位素标记形式的式I化合物与该化合物相同，仅其中的一个或多个原子被与通常天然存在的原子相比具有不同的原子质量或质量数的原子取代。可通过公知方法容易地商业购得并且可以结合到式I化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一种或多种上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I化合物，以及其前药或其药学上可接受的盐均为本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以多种有益的方式使用。例如，同位素标记的式I化合物(例如，其中掺入了如3H或14C的放射性同位素)可用于药物和/或底物的组织分布测定。由于制备简单和优异的可检测性，这些放射性同位素中氚(3H)和碳-14(14C)是特别优选的。由于较高的代谢稳定性，将较重同位素(例如氘(2H))引入式I化合物中所形成的同位素标记化合物更具有治疗方面的优势。更高的代谢稳定性直接转化为体内半衰期的增加或更低的剂量，这在大多数情况下代表了本发明的优选实施例。在本文的实施例部分和制备部分描述的合成方案及相关内容所公开的方法中，通过使用易获得的同位素标记反应物来替换非同位素标记反应物的方式可以制备得到同位素标记的式I化合物。
为了通过动力学一级同位素效应来控制化合物的氧化代谢，也可将氘(2H)掺入式I化合物中。动力学一级同位素效应是指由同位素核的交换引起的化学反应速率的变化效应，而后者又是由同位素交换后共价键形成所需的基态能量变化而引起的。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低，从而导致受速率限制的键断裂反应中速率降低。如果键断裂发生与多产物反应对应的鞍点区域或其附近，则产物分布比例将发生显著改变。具体为：如果氘在不可交换的位置与碳原子发生键合，则kM/kD＝2-7的速率差异是常见的。如果该速率差异成功地应用于易氧化的式I化合物，则该化合物的体内特性可以被彻底改变，并使其药代动力学性质得到改善。
在药物的发现和开发过程中，本领域技术人员能够优化药代动力学参数，同时保持所需的体外特性。可以合理地假设，许多药代动力学特征较差的化合物易受氧化代谢的影响。目前可行的体外肝微粒体测定提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有用信息，这反过来允许了式I氘代化合物的合理设计，即，通过抵抗这种氧化代谢作用来改善稳定性。由此获得的式I化合物的药代动力学特征得到显著改善，其定量的表现为体内半衰期(t/2)、最大有效浓度(Cmax)、剂量反应曲线下面积(AUC)和F的增加，以及清除率、剂量和材料成本的减少。
以下是为了说明上述内容：具有多个潜在的氧化代谢攻击位点(例如苄基氢原子以及与氮原子键合的氢原子)的式I化合物可以被制备成一系列类似物，其中各种氢原子的组合被氘原子取代，因此这些氢原子中的一些、大部分或全部已经被氘原子取代。半衰期测定能够有效、准确地确定氧化代谢抗性的改善程度。通过这种测定可知，前述的氘-氢交换的结果是使原始化合物的半衰期延长100％。
对式I化合物进行氘-氢交换也可有效地改变原始化合物的代谢谱，从而减少或消除非期望的毒性代谢物。例如，如果有毒代谢物通过氧化碳氢(C-H)键裂解而产生，那么可以合理地假设，氘代类似物将大大减少或消除非期望代谢物的产生，即使其氧化反应不是由速率决定的。关于氘-氢交换的现有技术的进一步信息可参见以下文献：Hanzlik etal.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990；Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987；Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985；Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994；以及Jarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
本文所列出的对不同化学基团的任何定义均包括其作为任何单个基团或基团的组合的定义。本文中，对不同实施例的表述均包括该实施例作为单独实施例或者与任何其他实施例/实施例部分进行组合的情况。
3.示例性化合物的描述
作为一种实施方式，本发明提供了一种由下式I表示的化合物：
Figure BDA0002198418950000071
其中，X选自C或N，
A选自如下基团：
Figure BDA0002198418950000072
B选自如下基团：
Figure BDA0002198418950000073
n为0、1、2、3或4；
R1和R2各自独立地选自：
卤素和-CN；
或其药学上可接受的盐。
作为一种实施方式，本发明提供了一种由下式II表示的化合物：
Figure BDA0002198418950000074
其中，X选自C或N，
A选自如下基团：
Figure BDA0002198418950000081
B选自如下基团：
Figure BDA0002198418950000082
n为0、1、2、3或4；
R1和R2各自独立地选自：
卤素和-CN；
或其药学上可接受的盐。
作为一种更进一步的实施方式，本发明提供了结构如下的化合物(化合物1)：
Figure BDA0002198418950000083
作为另一种更进一步的实施方式，本发明提供了结构如下的化合物(化合物2)：
Figure BDA0002198418950000084
作为一种更进一步的实施方式，本发明提供了结构如下的化合物(化合物3)：
Figure BDA0002198418950000091
作为另一种更进一步的实施方式，本发明提供了结构如下的化合物(化合物4)：
Figure BDA0002198418950000092
作为一种更进一步的实施方式，本发明提供了结构如下的化合物(化合物5)：
Figure BDA0002198418950000093
作为另一种更进一步的实施方式，本发明提供了结构如下的化合物(化合物6)：
Figure BDA0002198418950000094
作为又一种实施方式，本发明一般涉及包含上述化合物的组合物，其对于癌症如肝癌、胆管癌和恶性间皮瘤、胰腺癌、头颈癌以及血管瘤具有治疗或预防作用。
作为又一种实施方式，本发明一般涉及包含本文公开的药物组合物的单位剂量形式。
作为又一种实施方式，本发明一般涉及采用包含上述化合物的组合物对有治疗需要的哺乳动物的II型糖尿病进行治疗的方法。
4.用药、药剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。本发明的化合物在组合物中的量是对于在生物样品或患者中可测量地调节MetAP-2或其突变体的有效量。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量使得可有效地可测量地调节生物样品或患者中的MetAP-2或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物被制备成药剂，并用于对需要这种组合物的患者进行给药。
本文所用的术语“患者”或“受试者”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其形成药剂的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。用于本发明组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质、如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、水和盐或电解质以及植物脂肪酸的偏甘油酯混合物(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。在给予受体后，这些衍生物能够直接或间接地提供本发明的化合物，或者其抑制性活性的代谢物或残基。
本发明的组合物的给药方式包括口服给药、胃肠道外给药、吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、***给药或植入给药。本文所用的术语“胃肠道外给药”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物通过口服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。根据本领域已知的技术，这些悬浮液可以通过使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射药剂也是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇溶液。可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。
为上述目的，包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和非挥发油均可使用。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)以及天然的药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式)均可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)。其它常用的表面活性剂也可用于药剂目的，如吐温、司盘以及其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型进行口服给药，示例性的口服剂型包括胶囊、片剂、水悬浮液及溶液。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁通常也可添加在其中。对于胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当采用水悬浮液进行口服途径给药时，需要将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。若有需要，还可以选择性地加入甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以栓剂的形式通过直肠给药，其可以通过将活性成分与合适的无刺激性赋形剂混合的方式来进行制备。这些赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化从而释放药物，包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部给药，特别在当治疗目标含有一些易于进行局部施用的区域或器官(包括眼，皮肤或下肠道疾病)的情况下。针对这些区域或器官中的每一个，合适的局部药剂都能够容易地制备得到。
用于下肠道的局部给药可以通过直肠栓剂剂型(参见上文)或以合适的灌肠剂剂型实现。局部透皮贴剂也是可用的。
为实现局部给药，本发明的药学上可接受的组合物可通过将活性成分悬浮或溶解在一种或多种载体中的方式配制成合适的软膏剂。用于局部给药的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，本发明的药学上可接受的组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏剂，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物还可以选择通过鼻气雾剂或吸入剂给药。这些组合物可根据药物药剂领域的公知技术制备成盐水溶液，其中还可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物通过口服药剂给药。这类药剂可以随餐服用或不随餐服用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不随餐服用；在其他实施例中，本发明的药学上可接受的组合物随餐服用。
用于与载体材料组合以产生单一剂型时，本发明化合物的量可根据治疗对象以及对应的给药方式而变化。优选地，本发明的组合物的剂型应当能够实现以0.01-100mg/kg体重/天的化合物的有效剂量对接受给药的患者进行给药。
还应该理解的是，任一特定患者的具体剂量和治疗方案应取决于多种因素，包括所用的化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、药物***率、药物配伍、治疗医师的判断以及需治疗疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
根据本发明提供的化合物可被用作MetAP-2的抑制剂。
根据本发明提供的化合物可用于制备药物，尤其是作为MetAP-2抑制剂的药物。
根据本发明提供的化合物可用于治疗或预防任何具有显著程度血管生成的癌症(例如肺癌、乳腺癌、***癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌或肾癌)或诱导转移癌(例如结肠癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌、胃癌和黑色素瘤)。这些化合物可用于单一疗法，或用于与放射疗法或化学疗法组合的疗法。
根据本发明提供的化合物还可以用于治疗或预防肝癌、胆管癌、恶性间皮瘤、胰腺癌、头颈癌和血管瘤。
根据本发明提供的化合物还可以用于治疗或预防肥胖症。本发明提供了对需治疗的II型糖尿病患者进行治疗的方法，包括给患者施用有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐。优选地，患者是人类。本发明提供了对需治疗患者的非酒精性脂肪性肝炎进行治疗的方法，该方法包括给患者施用有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了式I和式II化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。本发明还提供了式I和II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用在提供治疗性体重减轻的疗法中的药物的用途。
实施例
如下文实施例中所述，通过某些示例性实施方案，本发明描述了用通用方法制备某些化合物的步骤,但这些通用方法并不限于实施例中的特定化合物的合成。这些通用方法以及对于本领域普通技术人员已知的其他方法同样也适用于本发明所述的所有化合物及其衍生物和类似物的合成。
以下实施例中使用的化合物编号对应于上文所述的化合物编号。
1H-NMR和13C-NMR用400MHz Varian Mercury核磁仪测定。质子化学位移以CDCl3中的残余质子共振(7.26ppm)作为内标。碳化学位移以CDCl 3中的氘代溶剂信号(77.20ppm)作为内标。
LC-MS谱用Shimadzu LC-MS2020测定，使用Agilent C18柱(Eclipse XDB-C18,5um，2.1×50mm)进行分离，流速1mL/min，流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈溶液。使用下表所示梯度方法。
时间(min) 流动相A 流动相B
0 95 5
3 0 100
4 0 100
4.05 95 5
HPLC用Agilent 1200HPLC分析仪测定，使用Zorbax Eclipse XDB C18柱(2.1×150mm)进行分离，流速为1mL/min。流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：乙腈中0.1％的TFA。使用具有以下梯度的通用方法。
时间(min) 流动相A 流动相B
0 95 5
15 0 100
16 0 100
16.5 95 5
16.5 结束
实施例1
制备3-(5-(3,5-二氟苄基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)
吡咯烷-2-酮(化合物1)
Figure BDA0002198418950000141
本实施例1的反应式如下:
Figure BDA0002198418950000151
步骤1：将叔丁醇钾(720.72mg，6.435mmol，1.5当量)加入至化合物1-1(700mg，4.29mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，向混合物中加入化合物1-2(0.64mL，5.15mmol，1.2当量)。将混合物继续在室温下搅拌2小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。然后将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯，84:16)纯化残余物，得到化合物1-3(1.23g，95％)，为白色固体。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，UV 254nm。化合物1-1的Rf＝0.2，化合物1-3的Rf＝0.6。
步骤2：将化合物1-3(1.23g，4.06mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液在Pd/C(0.246g，20％wt)催化下室温氢化3小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。过滤混合物，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇，96：4)，得到化合物1-4(1g，91％)，为浅黄色固体。TLC条件：二氯甲烷：甲醇＝10：1，UV 254nm。化合物1-3的Rf＝0.9，化合物1-4的Rf＝0.6。
步骤3：将化合物1-5(684.8mg，4.028mmol，1.1当量)加入至化合物1-4(1.0g，3.662mmol，1.0当量)的乙醇(30mL)溶液中。将混合物在100℃下回流5小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。过滤混合物并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇，10：1)，得到化合物1-6(450mg，32％)。
步骤4：在氮气氛下，将化合物1-6(3.8g，9.9mmol，1.0当量)，氯化铵(1.587g，29.6mmol，3.0当量)，2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(7.58g，19.8mmol，2.0当量)和N，N-二异丙基乙胺(5.11g，39.6mmol，4.0当量)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇，100：1)纯化，得到化合物1-7(2.43g，64％)，为白色固体。TLC条件：二氯甲烷：甲醇＝20：1，UV 254nm。化合物1-6的Rf＝0.2，化合物1-7的Rf＝0.4。
步骤5：将三氯氧化磷(2.4g，15.68mmol，3.0当量)和吡啶(2.48g，31.36mmol，6.0当量)加入至化合物1-7(2.0g，5.16mmol，1.0当量)的无水乙腈(40mL)溶液中。在氮气氛下，将混合物在70℃下搅拌1.5小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯，3：1)，得到化合物1-8(1.36g，72％)，为白色固体。TLC条件：石油醚：乙酸乙酯＝1：1，UV 254nm。化合物1-7的Rf＝0.05，化合物1-8的Rf＝0.6。
步骤6：在氮气氛下将化合物1-8(1.32g，3.63mmol，1.0当量)，盐酸羟胺(1.25g，18.04mmol，5.0当量)和碳酸钠(1.91g，18.04mmol，5.0当量)的乙醇/水(50mL/32.5mL)混合物回流搅拌4小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。过滤混合物并减压浓缩。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇，100：1
Figure BDA0002198418950000171
80：1)，得到化合物1-9(690mg，48％)，为白色固体。TLC条件：二氯甲烷：甲醇＝15：1，UV 254nm。化合物1-8的Rf＝0.9，化合物1-9的Rf＝0.3。
步骤7：将化合物1-10(300.0mg，1.73mmol，1.0当量)，2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(555.0mg，1.73mmol，1.0当量)，1-羟基苯并***(47.0mg，0.35mmol，0.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.1g，8.65mmol，5.0当量)加入至化合物1-9(690.0mg，1.73mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。在氮气氛下将混合物室温搅拌2小时，然后将混合物在110℃下搅拌3小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。将混合物用乙酸乙酯和水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯，5：2)，得到化合物1-11(240mg，26％)，为白色固体。TLC条件：石油醚：乙酸乙酯＝3：1，UV254nm。化合物1-9的Rf＝0，化合物1-11的Rf＝0.3。TLC条件：二氯甲烷：甲醇＝20：1，UV254nm。化合物1-9的Rf＝0.3，化合物1-11的Rf＝0.9。
步骤8：四丁基高氯酸铵(144mg，1.12mmol，3.0当量)和乙醇钠(76mg，1.12mmol，3.0当量)加入至化合物1-11(200mg，0.374mmol，1.0当量)的叔丁醇/二氯甲烷(6mL/2mL)溶液中。在氮气氛下将混合物在70℃下搅拌1小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。然将混合物冷却至0℃，加入饱和亚硫酸钠溶液和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯，1：1)纯化，得到化合物1-12(53mg，26％)。TLC条件：石油醚：乙酸乙酯＝1：1，UV254nm。化合物1-11的Rf＝0.8，化合物1-12的Rf＝0.6。
步骤9：将化合物1-12(45mg，0.082mmol，1.0当量)和DBU(62mg，0.41mmol，5.0当量)的甲醇(3mL)溶液加热至80℃搅拌4小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物1(5.2mg，15％)。LCMS:[M+1]:411；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24(s,1H),7.72(s,1H),7.41(m,1H),7.35(m,1H),7.23(m,1H),6.84(m,2H),6.673-6.71(m,1H),6.53(s,1H),4.19(s,2H),4.13-4.11(m,1H),3.99-3.97(m,1H),2.97-2.93(m,1H)and 2.57(m,1H).
实施例2和3
制备(S)-3-(5-(3,5-二氟苄基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物2)和(R)-3-(5-(3,5-二氟苄基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物3)。
Figure BDA0002198418950000181
本实施例2和3的反应式如下：
Figure BDA0002198418950000182
消旋化合物3-5-3,5-二氟苄基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物1)(50mg)用下述方法分离：使用Chiralcel OD柱(5×25cm，20％u03BCm)和正庚烷/乙醇(70:30)的溶剂***，流速100ml/min。收集第一洗脱的对映异构体，将其浓缩后，得到(S)-3-(3-(3,5-二氟苄基)-1,2,4-恶二唑-5-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物2)。收集第二部分中的对映体，将其浓缩，得到(R)-3-(3-(3,5-二氟苄基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物3)。
实施例4
制备3-(5-(3,5-二氟苄基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物4)。
Figure BDA0002198418950000191
本实施例4的反应式如下:
Figure BDA0002198418950000192
步骤1：将叔丁醇钾(10.4g，92.55mmol，1.5当量)和化合物4-2(13g，74.07mmol，1.2当量)加入至化合物4-1(10g，61.7mmol，1.0当量)的四氢呋喃(100mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。然后将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物4-3(13.2g，71％)，为白色固体。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，UV 254nm。化合物4-1的Rf＝0.2，化合物4-3的Rf＝0.7。
步骤2：将Pd/C(1.3g，10％wt)加入至化合物4-3(13.2g，43.7mmol，1.0当量)的四氢呋喃(150mL)溶液中，在室温下氢化16小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。过滤混合物，得到滤液，真空除去溶剂。残余物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到化合物4-4(7.1g，60％)，为白色固体。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，UV 254nm。化合物4-3的Rf＝0.7，化合物4-4的Rf＝0.2。
步骤3：将化合物4-5(4.9g，28.7mmol，1.1当量)加入至化合物4-4(7.1g，26.1mmol，1.0当量)的乙醇(70mL)溶液中。将混合物在100℃下回流5小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。然后过滤混合物并减压浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物4-6(3g，30％)。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝15:1，UV 254nm。化合物4-4的Rf＝1，化合物4-6的Rf＝0.2。
步骤4：依次将化合物4-7(258mg，1.3mmol，1.0当量)，2-(7-Aza)-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(590mg，1.56mmol，1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(335mg，2.6mmol，2.0当量)加入至化合物4-6(500mg，1.3mmol，1.0当量)二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。然后将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物4-8(350mg，51％)，为白色固体。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝15:1，UV 254nm。化合物4-6的Rf＝0.2，化合物4-8的Rf＝0.8。
步骤5：将氯化铈(III)七水合物(100mg，0.27mmol，0.4当量)加入至化合物4-8(350mg，0.66mmol，1.0当量)的异丙醇(20mL)溶液中。在氧气氛和70℃条件下将混合物搅拌过夜。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。然后将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物4-9(250mg，70％)。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝20:1，UV 254nm。化合物4-8的Rf＝0.6，化合物4-9的Rf＝0.5。
步骤6：将化合物4-9(250mg，0.46mmol，1.0当量)的甲醇(9mL)溶液加入至氢氧化钠(368mg，9.2mmol，20.0当量)的水(9mL)溶液中。在回流下将混合物搅拌2小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物4(68mg，37％)，为白色固体。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝20:1，UV 254nm。化合物4-9的Rf＝0.5，化合物4的Rf＝0.3。LCMS:[M+1]:404.1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ11.08(s,1H),7.96(m,1H),7.68(s,1H),7.32(m,3H),7.02-6.99(m,4H),6.40(t,J＝0.96Hz,1H),3.89-3.80(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.77-2.47(m,5H),2.33(m,1H),2.05(m,1H),1.87(m,2H)and.30-1.26(m,1H)。
实施例5
制备3-羟基-2-氧代-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物5)。
Figure BDA0002198418950000211
本实施例5的反应式如下:
Figure BDA0002198418950000221
步骤1：将叔丁醇钾(720.72mg，6.435mmol，1.5当量)加入至化合物5-1(700mg，4.29mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中。室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入化合物5-2(0.64mL，5.15mmol，1.2当量)。在室温下将混合物搅拌2小时，TLC分析反应物显示完全转化为所需产物。然后将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯，84:16)纯化，得到化合物5-3(1.23g，95％)，为白色固体。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，UV 254nm。化合物5-1的Rf＝0.2，化合物5-3的Rf＝0.6。
步骤2：将Pd/C(0.246g，20％wt)加入至化合物5-3(1.23g，4.06mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在室温下氢化3小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。过滤混合物，得到滤液，真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇，96：4)，得到化合物5-4(1g，91％)，得到浅黄色固体。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm。化合物5-3的Rf＝0.9。化合物5-4的Rf＝0.6。
步骤3：将化合物5-5(684.8mg，4.028mmol，1.1当量)加入至化合物5-3(1.0g，3.662mmol，1.0当量)的乙醇(30mL)溶液中。将混合物在100℃下回流5小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。然后过滤混合物并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，10:1)，得到化合物5-6(450mg，32％)。
步骤4：将化合物5-7(462.15mg，2.34mmol，2.0当量)，1-(3-二甲基氨基丙基))-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.242g，11.7mmol，10.0当量)和1-羟基苯并***(3.756g，11.7mmol，1.0当量)依次加入至化合物5-6(450mg，1.17mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯，梯度洗脱，90:10～45:55)，得到化合物5-8(150mg，24％)，为白色固体。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝1:1，UV 254nm。化合物5-6的Rf＝0.5。化合物5-8的Rf＝0.3。
步骤5:与化合物4-9的制备类似，化合物5-8被转化成化合物5-9。
步骤6：将氢氧化钠(110.2mg，2.754mmol，20.0当量)的水(3mL)溶液加入至化合物5-9(75mg，0.138mmol，1.0当量)的甲醇(3mL)溶液中。然后将混合物加热并在回流下搅拌0.5小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗产物通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯，1：1)纯化，得到化合物5(3mg，5％)，为白色固体。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝1:1，UV 254nm。化合物5-9的Rf＝0.4，化合物5的Rf＝0.1。LCMS:[M+1]:405.1H NMR(DMSO,400MHz):δ11.66(s,1H),8.46(m,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.47(s,1H),7.01(s,4H),6.65-6.64(d,J＝1.6Hz,1H),6.44(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.17(m,1H),2.09(m,1H),1.87(m,2H)and1.32-1.26(m,1H)。
实施例6
制备3-(5-(3,5-二氟苄基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物6)。
Figure BDA0002198418950000241
本实施例6的反应式如下:
Figure BDA0002198418950000242
步骤1：将亚硫酰氯(1.03g，8.72mmol，3.0当量)逐滴加入至化合物6-1(500mg，2.9mmol，1.0当量)的甲醇(10mL)溶液中。将混合物加热并在回流下搅拌4小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。然后将混合物用硫代硫酸钠淬灭，加入水并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯，90:10)纯化，得到化合物6-2(540mg，100％)。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，UV254nm。化合物6-1的Rf＝0.3，化合物6-2的Rf＝0.6。
步骤3：将水合肼(80mg，1.61mmol，3.0当量)加入至化合物6-2(100mg，0.54mmol，1.0当量)的甲醇(10mL)溶液中。将混合物加热并在回流下搅拌2小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。反应混合物中加水稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机相减压浓缩。所得粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯，3:1)纯化，得到化合物6-3(80mg，80％)。TLC条件：石油醚:乙酸乙酯＝3:1，UV 254nm。化合物6-2的Rf＝0.6，化合物6-3的Rf＝0.3。
步骤4：将化合物6-3(50mg，0.27mmol，1.0当量)，化合物6-4(103mg，0.27mmol，1.0当量)和磷酰氯(3mL)混合物加热至60℃搅拌2小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。将反应用冰水淬灭，乙酸乙酯(2×3mL)萃取，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇，10：1)纯化，得到化合物6-5(40mg，28％)。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm。化合物6-3的Rf＝0.4，化合物6-5的Rf＝0.6。
步骤5：将氯化铈(III)七水合物(84mg，0.224mmol，0.4当量)加入至化合物6-5(300mg，0.56mmol，1.0当量)的异丙醇(5mL)溶液中。在氧气氛下将混合物加热至70℃搅拌过夜。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇，96:4)纯化，得到化合物6-6(150mg，68％)。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm。化合物6-5的Rf＝0.5，化合物6-6的Rf＝0.4。
步骤5：将氢氧化钠(218mg，5.45mmol，20.0当量)的水(6mL)溶液加入至化合物6-6(150mg，0.27mmol，1.0当量)的甲醇(6mL)溶液中。将混合物加热至105℃并在回流下搅拌4小时。TLC分析显示反应物完全转化为所需产物。将反应液冷却至室温后用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇，10:1)纯化，得到化合物6(24mg，22％)，为白色固体。TLC条件：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm。化合物6-6的Rf＝0.4，化合物6的Rf＝0.3。LCMS:[M+1]:411.1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ11.12(s,1H),7.67(s,1H),7.34(m,3H),7.16(m,1H),7.06(m,3H),6.41-6.40(d,J＝2.0Hz,4H),4.36(s,2H),3.90(m,1H),3.80(m,1H),2.77(m,1H)and 2.38(m,1H)。
实施例7
MetAP-2的酶活性测定
MetAP-2活性通过酶偶联测定法测定，该方法涉及使用作为底物的三肽Met-Ala-Ser(MAS)和重组人MetAP-2(His-Tev-MetAP-2，内部制备)。首先，释放的甲硫氨酸被L-氨基酸氧化酶(AAO)转化为Met ox，并释放出过氧化氢。第二步中，在过氧化氢共同作用下，辣根过氧化物酶催化白细胞染料联茴香胺氧化成联茴香胺ox。随着联茴香胺ox的生成，导致450nm处吸光度的增加，因而可以在动力学测量模式中通过测定吸光度来测定MetAP-2活性。一个分子甲硫氨酸的释放对应于一个分子联茴香胺ox的产生。MetAP-2酶活性直接对应于每次吸光度的增加。
实施例1、2、3中，MetAP-2的IC50为1nM-10μM。实施例4、5和6中，MetAP-2的为10-100μM。
药物制剂
(A)注射制剂：将100g本发明活性成分和5g磷酸氢二钠溶解在3L双蒸水中，加2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5毫克活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂混合熔化后倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20毫克活性成分。
(C)溶液：由1g本发明活性成分、9.38g二水磷酸二氢钠、28.48g十二水磷酸氢二钠和0.1g苯扎氯铵溶解在940mL双蒸汽中940ml双蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以作为滴眼剂使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁混合，按常规方式压制得到片剂。这样的片剂中，每片含有10毫克的活性成分。
(F)包衣片剂：类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料包衣。
(G)胶囊：将2kg本发明的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
(H)安瓿：将1kg本发明活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10毫克活性成分。
(I)吸入喷雾：将14g根据本发明的活性成分溶解在10升等渗NaCl溶液中，并将该溶液转移到具有泵机构的市售喷雾容器中。溶液可以喷入口腔或鼻腔。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。
本文描述了本发明的许多实施方案，显而易见，上述基本实施例可以通过改变，从而提供利用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由已经通过示例表示的特定实施例限定。

Claims (11)

1.一种由下式I表示的化合物：
Figure FDA0003720866730000011
其中，X选自CH或N，
A选自如下基团：
Figure FDA0003720866730000012
B为如下基团：
Figure FDA0003720866730000013
R1和R2各自独立地选自卤素。
2.一种由下式II表示的化合物：
Figure FDA0003720866730000014
其中，X选自CH或N，
A为如下基团：
Figure FDA0003720866730000015
B为如下基团：
Figure FDA0003720866730000021
R1和R2各自独立地选自卤素。
3.如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0003720866730000022
4.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0003720866730000023
5.如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0003720866730000024
6.如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0003720866730000031
7.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肝癌、胆管癌和恶性间皮瘤、胰腺癌、头颈癌以及血管瘤的药物中的用途。
8.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗有治疗需要的哺乳动物的肥胖症的药物中的用途。
9.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗有治疗需要的哺乳动物的II型糖尿病的药物中的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含：如权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含：如权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂；以及至少一种其他药学活性试剂。
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