KR20210125484A - 항체 약물 결합체에 사용되는 약물-링커 mc-mmaf의 제조 방법 및 이의 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항체 결합 약물에 사용되는 약물-링커 MC-MMAF의 제조 방법 및 이의 중간체를 제공한다. 본 발명은 N 말단의 반응 활성을 향상시켜, 라세미화 반응의 발생을 효과적으로 제어하였다. 독소 MMAF를 직접 사용하지 않고 독성이 비교적 낮은 단편 펩타이드를 사용하여, 대량 생산 시 작업 난이도를 낮추었으며 역상 제조가 필요 없어 조작이 간편하다.
Description
본 발명은 유기 합성 분야에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항체 약물 결합체에 사용되는 약물-링커 MC-MMAF의 제조 방법 및 이의 중간체에 관한 것이다.
항체 약물 결합체(Antibody drug conjugate, ADC)는 신규한 항종양 약물이다. 그 원리는 세포 독소를 항체에 연결하는 것이다. 암세포 표면의 특정 항원에 대한 항체 인식을 통해 엔도시토시스(endocytosis)에 의해 암세포로 진입함으로써, 세포 독소를 표적 부위까지 운반하여 악성 종양의 표적 치료 목적을 달성한다. 종래의 소분자 항종양 약물에 비해 ADC는 항체의 표적 인식성과 독소의 높은 활성에 의존할 수 있기 때문에 특이성과 유효성을 더욱 갖는다.
ADC에는 항체, 링커 및 세포 독소의 세 가지 상이한 구성 요소가 포함된다. 항체는 표적성을 구현하고, 링커는 혈액 수송 과정에서 ADC의 안정성을 보장하며, 표적 부위에 도달한 후 독소는 암세포에 사멸 작용을 발휘한다. 작용 메커니즘에 따라 ADC에 적합한 독소는 미세소관 억제제(Microtubule inhibitors), DNA 손상제(DNA damaging agents), RNA 중합효소 억제제(RNA polymerase inhibitors) 등으로 나뉜다. 현재 시중에서 판매되고 임상 시험에 사용되는 ADC에 채택되는 독소는 주로 미세소관 억제제이다. 여기에는 주로 MMAE, MMAF 및 MMAD와 같은 돌라스타틴 기반(Dolastatin-based)으로 설계된 화합물, 및 DM1 및 DM4와 같은 메이탄신 기반(Maytansine-based)으로 설계된 화합물이 포함된다. 링커의 경우 주로 발린-시트룰린(Valine-Citrulline) 및 시클로헥실카르복실산(MCC)과 같은 분해 불가형이 응용되며, 리소좀 가수분해 후 약물은 여전히 활성을 가지며, 링크 영역을 통해 특정 아미노산 잔기와 결합한다.
항체 약물 결합체의 형성 방식은 여러 가지가 있다. 항체 상의 아미노 또는 설피드릴과 약물 링커의 화학 반응을 통해 결합할 수 있으며, 항체를 변형할 수도 있다. 항체 상에 특정 작용기를 도입한 후 약물 링커와 화학 반응을 수행하여 결합하거나 효소 촉매 반응을 수행하여 결합한다. 본 발명에 언급된 항체 약물 결합체 MC-MMAF 구조는 하기와 같다.
현재 문헌에 보고된 MC-MMAF의 합성 루트는 독소 MMAF와 MC-hex-Acia(1-말레이미도헥사노익산(1-maleimidohexanoic acid))를 사용하여 탈수 반응을 일으킴으로써 MC-MMAF를 수득하는 것이다. MMAF의 구조는 하기와 같다.
문헌에 보고된 합성 방안은 하기와 같다.
상기 루트 MMAF의 N 말단 발린(valine)의 N 상에는 하나의 메틸이 있으며 입체 장해가 비교적 크다. 이 경우, 1-말레이미도헥사노익산을 MMAF 상에 연결하는 반응 속도가 비교적 느릴 수 있으며, 상이한 아미드 축합제를 채택하더라도, MMAF의 페닐프로판아미드(phenylpropanamide)에 연결된 키랄 탄소의 라세미화를 유발할 수 있다. 해당 루트는 1g 미만의 MC-MMAF 합성에 사용되며, 마지막으로 고압 역상 제조를 적용하여 이성질체 불순물을 제거해야 한다. 수율은 50% 미만이다.
상기 반응 루트는 확대 생산 시 일정한 결함을 나타낸다. 예를 들어 1. 상기 방법은 축합제가 동시에 MMAF 상의 카르복실(carboxyl)을 활성화시켜 30 내지 50%의 라세미화를 유발하며 제거하기 힘든 이성질체 불순물을 형성하여 수율에 영향을 미친다. 2. 전술한 입체 장해 원인으로 인해 반응 시간이 길고 불순물이 많아 반응의 후처리와 정제에 어려움을 준다. 3. 최종 생성물은 고압 역상 제조를 수행하여 이성질체를 제거해야 하므로 작업 비용이 증가한다. 4. 독소 MMAF를 원료로 직접 적용하므로, 대량 합성 작업상에서 보호가 필요하고 보호 디바이스를 잘 선택하며, 생산 작업에 방해가 된다.
일 양상에 있어서, 종래 기술의 결함을 감안하여, 본 발명은 MC-MMAF의 합성 방법을 제공한다. 상기 반응의 핵심은 구조식이인 화합물과 MMAF의 구조 단편 펩타이드 Dap-Phe-OH를 이용하여 축합 반응을 일으켜 MC-MMAF 또는 이의 염을 직접 수득하는 것이다. R은 수소, 숙신이미딜(succinimidyl), 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), p-니트로페닐(p-nitrophenyl), 프탈디아미드(phthaldiamide) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
Dap-Phe-OH의 화학 구조는 하기와 같다.
본 발명의 상기 목적은 하기 기술적 해결책을 통해 구현된다.
바람직하게는, 단계 1)에서 상기 적합한 용제는 디클로로메탄(dichloromethane), 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide), N ,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 및 2-메틸테트라히드로푸란(2-methyltetrahydrofuran) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 적합한 용제는 디클로로메탄과 N ,N-디메틸포름아미드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 단계 1)에서 예를 들어 R은 수소이고, 시약 M의 작용 하에서 시약 N을 첨가한다. 상기 시약 M은 DCC, DCEP, EDC, DIC, HATU, HBTU, HBPIPU, HBPyU, HSPyU, HCTU, HOTU, HOTT, HSTU, HDMA, TATU, TBTU, TCTU, TCFH, TDBTU, TOTU, TOTT, TPTU, TFFH, BTFFH, TNTU, TSTU, COMU, T3P, BOP, PyBOP, PyBrOP, PyClOP, BrOP, PyAOP, PyCIU, CDI, TPSI, TSTU, DEPBT, DMTMM, EEDQ, CIP, CIB, DMC, HOBt 및 EDCI 중 하나 이상으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 시약 M은 EDCI, EDC, DIC, HOAt 및 HOBt 중 하나 이상으로부터 선택된다. 또한 보다 바람직하게는, 상기 시약 M은 EDCI, EDC 또는 DIC와 HOAt 또는 HOBt의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 상기 시약 M은 EDCI와 HOBt의 혼합물이다. 상기 시약 N은 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine, DIEA), 피리딘(pyridine), N,N-디메틸-4-피리딘(N,N-dimethyl-4-pyridine)으로부터 선택되며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다. 반응하는 반응 온도는 -20℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃이다.
바람직하게는, 단계 1)에서 예를 들어 R은 숙신이미딜, 펜타플루오로페닐, p-니트로페닐, 프탈디아미드 중 하나 이상으로부터 선택되며, 시약 P의 작용 하에서 Dap-Phe-OH와 반응을 일으켜 MC-MMAF를 수득한다. 상기 시약 P는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, N,N-디메틸-4-피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산리튬 및 탄산수소리튬 중 하나 이상으로부터 선택되며, 바람직하게는 탄산나트륨, 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다. 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 50℃이다.
바람직하게는, 단계 1)에서 반응 종료 후 MC-MMAF를 반응액으로부터 분리하는 단계를 더 포함한다.
바람직하게는, 상기 분리는 감압을 통해 용제를 증발 건조한 후, 중압 크로마토그래피로 정제 또는 재결정하여 MC-MMAF를 수득하는 것이 포함된다.
본 발명의 제조 방법은 N 말단의 반응 활성을 향상시켜 라세미화 반응의 발생을 효과적으로 제어하였다. 독소 MMAF를 직접 사용하지 않고 독성이 비교적 낮은 단편 펩타이드를 사용하여, 대량 생산 시 작업 난이도를 낮추었으며 역상 제조가 필요 없어 조작이 간편하다. 전술한 바와 같이, 상기 방법은 조작 난이도를 낮추어 품질 표준을 제어하기가 용이하며 100g 수준 제조에 모두 적용할 수 있다.
다른 일 양상에 있어서, 본 특허는 MC-MMAF의 중간체 화합물을 더 제공한다. 이의 구조식은이다. 여기에서 R은 수소, 숙신이미딜, 펜타플루오로페닐, p-니트로페닐, 프탈디아미드 중 하나로부터 선택된다. 바람직하게는 하기 화합물이며 표 1과 같다.
표 1
본 루트에는 중요 중간체 D 합성이 포함되며, 상기 화합물 전에 합성 방법에 대해 보고된 바는 없다.
화합물 D는 보호기가 없는 폴리펩티드 X 합성을 사용할 수 없으며, 실험에서 폴리펩티드 X 자가 축합 생성물을 수득한다. 즉, 하기의 합성 루트는 화합물 D를 직접 합성할 수 없다.
본 발명에서 채택한 기술적 해결책에 있어서, 보호기를 갖는 폴리펩티드를 이용하여 먼저 화합물 C를 합성한 다음, 산성 조건 하에서 보호기를 탈보호하여 화합물 D를 수득한다. 그러나 실험에서 화합물 C와 화합물 D는 산성 조건에서 매우 불안정하고 분자 중간의 아미드 결합이 끊어져 매우 낮은 수율을 초래하는 것으로 나타났다. 추가 연구 결과, 산의 농도를 높이면 탈보호 속도가 크게 증가하지만 부반응 속도는 크게 증가하지 않는 것으로 나타났다. 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)의 농도(상기 농도는 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산의 농도를 의미함) 범위는 30% 내지 50%이고, 바람직하게는 35%이다. 탈보호기의 반응은 빠르게 완료된 후 즉시 ?칭(quenching) 반응을 일으키며, 마지막으로 화합물 D의 수율을 5%에서 50%로 증가시킬 수 있다.
부반응:
산 시약을 선택하고 산 농도의 반응 조건을 제어함으로써 화합물 D의 수율을 크게 향상시켜 상기 루트를 생산에 적용할 수 있는 가능성을 만들었다.
본 발명은 기존의 MMAF 합성 루트를 포기하고, MC-MMAF를 하나의 전체로 보고 합성한다. 여기에서 최대 문제는 MC 링커가 반응 활성이 비교적 높은 단편이며, 미리 MC를 연결시켜 합성 난이도를 높인다는 것이다. 당업자는 이 루트를 생각할 수 없다. 우리는 많은 연구를 통해 미리 도입된 MC 단편 화합물로 인한 합성 중의 불안정성 문제를 해결하여 이러한 전체 합성 루트를 구현할 수 있도록 하였다.
본원에 사용된 일반적인 유기물 약어의 정의 및 그에 상응하는 CAS 번호는 표 2와 같다.
표 2
도 1은 본 발명에서 합성한 DMT-3의 고성능 액체 크로마토그래피이다.
도 2는 본 발명에서 합성한 화합물 A의 액체 크로마토그래피이다.
도 3은 본 발명에서 합성한 화합물 A의 질량 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명에서 합성한 화합물 C의 액체 크로마토그래피이다.
도 5는 본 발명에서 합성한 화합물 C의 질량 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명에서 합성한 화합물 D의 액체 크로마토그래피이다.
도 7은 본 발명에서 합성한 화합물 D의 질량 스펙트럼이다.
도 8은 본 발명에서 합성한 화합물 F의 액체 크로마토그래피이다.
도 9는 본 발명에서 합성한 화합물 F의 질량 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명에서 합성한 표적 생성물 MC-MMAF의 액체 크로마토그래피이다.
도 11은 본 발명에서 합성한 표적 생성물 MC-MMAF의 질량 스펙트럼이다.
도 12는 본 발명에서 합성한 표적 생성물 MC-MMAF의 핵자기공명도이다.
도 2는 본 발명에서 합성한 화합물 A의 액체 크로마토그래피이다.
도 3은 본 발명에서 합성한 화합물 A의 질량 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명에서 합성한 화합물 C의 액체 크로마토그래피이다.
도 5는 본 발명에서 합성한 화합물 C의 질량 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명에서 합성한 화합물 D의 액체 크로마토그래피이다.
도 7은 본 발명에서 합성한 화합물 D의 질량 스펙트럼이다.
도 8은 본 발명에서 합성한 화합물 F의 액체 크로마토그래피이다.
도 9는 본 발명에서 합성한 화합물 F의 질량 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명에서 합성한 표적 생성물 MC-MMAF의 액체 크로마토그래피이다.
도 11은 본 발명에서 합성한 표적 생성물 MC-MMAF의 질량 스펙트럼이다.
도 12는 본 발명에서 합성한 표적 생성물 MC-MMAF의 핵자기공명도이다.
이하에서는 구체적인 실시예를 참고하여 본 발명의 기술적 해결책을 더욱 상세하게 비제한적으로 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명의 기술적 사상 및 특징을 설명하기 위한 것일 뿐이며, 그 목적은 당업자가 본 발명의 내용을 이해하고 그에 따라 구현할 수 있도록 만드는 데에 있다. 따라서 이는 본 발명의 보호 범위를 제한할 수 없음에 유의한다. 본 발명의 사상에 따라 이루어진 모든 동등한 변경 또는 수정은 본 발명의 보호 범위에 포함되어야 한다.
LCMS는 액체 크로마토그래피와 질량 분석법을 함께 사용하는 검출 방법을 의미한다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피 검출을 의미한다.
본 발명에 언급된 각 반응의 원료 및 시약은 시중에서 구입하거나 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 MC-MMAF의 합성 방법을 제공한다.
1) 화합물 을 적합한 용제에 용해시키며, 상기 적합한 용제는 디클로로메탄(dichloromethane), 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide), N ,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 및 2-메틸테트라히드로푸란(2-methyltetrahydrofuran) 중 하나 이상으로부터 선택되며, Dap-Phe-OH와 아미드 축합 반응을 일으켜 MC-MMAF를 수득하고, Dap-Phe-OH 구조식은 이다.
단계 1)에서 예를 들어 R은 수소이고, 시약 M의 작용 하에서 시약 N을 첨가한다. 상기 시약 M은DCC, DCEP, EDC, DIC, HATU, HBTU, HBPIPU, HBPyU, HSPyU, HCTU, HOTU, HOTT, HSTU, HDMA, TATU, TBTU, TCTU, TCFH, TDBTU, TOTU, TOTT, TPTU, TFFH, BTFFH, TNTU, TSTU, COMU, T3P, BOP, PyBOP, PyBrOP, PyClOP, BrOP, PyAOP, PyCIU, CDI, TPSI, TSTU, DEPBT, DMTMM, EEDQ, CIP, CIB, DMC, HOBt 및 EDCI 중 하나 이상으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 시약 M은 EDCI, EDC, DIC, HOAt 및 HOBt 중 하나 이상으로부터 선택된다. 또한 보다 바람직하게는, 상기 시약 M은 EDCI, EDC 또는 DIC와 HOAt 또는 HOBt의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 상기 시약 M은 EDCI와 HOBt의 혼합물이다. 상기 시약 N은 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine, DIEA), 피리딘(pyridine), N,N-디메틸-4-피리딘(N,N-dimethyl-4-pyridine)으로부터 선택되며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 -10℃~25℃이다.
단계 1)에서 예를 들어 R은 숙신이미딜, 펜타플루오로페닐, p-니트로페닐, 프탈디아미드 중 하나 이상으로부터 선택되며, 시약 P의 작용 하에서 Dap-Phe-OH와 반응을 일으켜 MC-MMAF를 수득한다. 상기 시약 P는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, N,N-디메틸-4-피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산리튬 및 탄산수소리튬 중 하나 이상으로부터 선택되며, 바람직하게는 탄산나트륨, 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다. 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 50℃이다.
단계 1)에서 반응 완료 후 MC-MMAF를 반응액으로부터 분리하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는 상기 분리는 감압을 통해 용제를 증발 건조한 후, 중압 크로마토그래피로 정제 또는 재결정하여 MC-MMAF를 수득하는 것이 포함된다.
본 발명은 의 합성 방법을 더 제공한다. 보호기를 가진 폴리펩티드와반응을 사용하여 먼저 화합물 를 합성한 다음, 산성 조건 하에서 탈보호를 통해 화합물를 수득한다. 트리플루오로아세트산 농도 범위는 30% 내지 50%이며, 바람직하게는 35%이다. 탈보호기의 반응은 빠르게 완료된 후 즉시 ?칭 반응을 일으키며, 마지막으로 화합물 D의 수율을 5%에서 50%로 증가시킬 수 있다.
실시예 1
본 실시예의 반응 루트는 하기와 같다.
3L의 3구 플라스크에 1.5L 디클로로메탄과 Dil.HCl(202.3g, 0.683mol 1.0eq)를 첨가하고, 자력 교반하며, 질소 보호 하에서 순차적으로 Z-Val-OH(163.23g, 0.65mol, 0.95eq)와 HATU(311.6g, 0.82mol, 1.20eq)를 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 얼음조(ice bath)로 강온시키고, 온도를 10도로 제어하며 DIEA(452.5ml, 4.0eq)를 점적한다. 점적이 완료되면 얼음조에서 30분간 교반한 후 실온으로 옮겨 16시간 동안 반응시킨다. HPLC로 검출하며, 메인 피크가 제품 피크이고(유지 시간 29.98분), 원료 Dil.HCI가 완전히 반응하면 반응이 종료된다. 반응액은 시트르산 수용액으로 세정하고(2L*1), 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고(2L*1), 포화 식염수로 세정하고(2L*1), 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조한 후 흡인 여과하고 침전시켜 조생성물 531g을 수득한다. 상기 조생성물을 800ml 메탄올에 용해하고, 얼음조 교반 하에서 1.1ml(1mol/L) 묽은 염산을 점적하며(약 1시간), 실온에서 12시간 동안 교반한다. 교반을 정지하고 분층한다. 분층 상층은 수층이고, 하층 제품은 오일 펌프로 당겨 건조시킴으로써 325g DMT-1을 수득한다. 수율은 91%이다.
2L의 1구 플라스크에 800ml 메탄올과 DMT-1(LN114-38, 325g, 0.66mol)과 110g Pd(OH)2/C를 첨가하고, H2로 3회 치환하며, 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. TLC로 원료 DMT-1이 완전히 반응하도록 모니터링한다. 샌드 코어 깔때기에 규조토를 첨가하고, 흡인 여과하며, 1L 메탄올로 여과 케이크를 세척하여 여과액을 수집하며, 여과액을 증발 건조하여 오일 펌프로 제품에 기포가 발생하지 않을 때까지 펌핑하여 230.2g의 DMT-2를 수득한다. 순도는 94%이고, 수율은 97%이다.
3L의 3구 플라스크에 DMT-2(LN114-40-01, 230.2g, 실제 0.60mol, 1.0 eq)를 500ml DCM에 용해하고 충분히 교반한다. Fmoc-Me-val(202.6g, 0.57mol, 0.95 eq)와 HATU(292.9g, 0.77mol, 1.20eq)를 첨가한 다음, 다시 1L DCM을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 얼음조로 강온시키고 온도를 10도로 제어하며 DIEA(212.7ml, 2.0eq)를 점적한다. 점적이 완료되면 얼음조에서 30분간 교반한 후 실온으로 옮겨 16시간 동안 반응시킨다. HPLC로 검출하며, 메인 피크가 제품 피크이고(유지 시간 36.00분), 원료 DMT-2 반응이 완료되면 반응이 종료된다. 반응액은 물로 세정하고(2.0L*1), 시트르산 수용액으로 세정하고(2L*1), 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고(2L*1), 포화 식염수로 세정하고(1L*1), 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조한 후 흡인 여과하고 침전시켜 조생성물 655g을 수득한다. 상기 조생성물을 650ml 메탄올에 용해시키고, 교반 하에서 360ml(1mol/L) 묽은 염산을 점적하며, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 교반을 정지하고 분층하며 상층 수층을 분리한다. 이러한 방식으로 2회 진행한다. 하층 제품은 오일 펌프로 당겨 건조시켜 373g DMT-3을 수득한다. HPLC 순도는 96.7%이고, 수율은 90%이다.
화합물 DMT-3(5.0g, 7.22mmol)과 디에틸아민(5ml)을 디클로로메탄(20mL)에 첨가하고, 질소 보호 하에서 실온으로 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. LCMS는 반응액 중 화합물 DMT-3이 3% 미만이면 반응이 종료된 것을 나타낸다. 반응액은 회전 건조하며, 조생성물은 중압 역상으로 정제하고(220g의 산업 충진 C18 역상 칼럼 선택), 구배 물/아세토니트릴(90/10-10/90, v/v)로 정제하며, 시간은 1시간이다. 순수한 생성물을 수집하고 동결 건조하여 백색 고체 화합물 A(백색 고체, 3.15g, 수율 93%)를 수득한다. MS: 472.26(M+H+)
화합물 B(1.77g, 8.04mmol), HATU(3.82g, 10.05mmol)와 DIEA(1.72g, 13.4mmol)를 디클로로메탄(50mL)으로 첨가하고, 질소 보호 하에서 실온으로 교반하여 30분간 반응시킨다. 다시 화합물 A(3.15g, 6.68mmol)를 첨가하고, 질소 보호 하에서 실온으로 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. LCMS는 반응액 중 화합물 A가 3% 미만이면 반응이 종료된 것을 나타낸다. 반응액은 순차적으로 시트르산 수용액(50mL), 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 회전 건조하고, 조생성물은 중압 역상으로 정제하며(120g의 산업 충진 C18 역상 칼럼 선택), 구배 물/아세토니트릴(90/10-10/90, v/v)로 정제하며, 시간은 1시간이다. 순수한 생성물을 수집하고 동결 건조하여 백색 고체 화합물 C(백색 고체, 3.86g, 수율 87%)를 수득한다. MS: 665.37(M+H+)
화합물 C(3.86g, 5.81mmol)를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합 용제(20mL, 2/1, v/v)에 용해시키고, 질소 보호 하에서 실온으로 교반하여 20분간 반응시킨다. LCMS는 반응액 중 화합물 C가 5% 미만이면 반응이 종료된 것을 나타낸다. 반응액은 40mL 아세토니트릴을 첨가하여 희석하고, 약 10mL 부피까지 저온 농축하며, 중압 역상을 이용해 정제하고(220g의 산업 충진 C18 역상 칼럼 선택), 구배 물/아세토니트릴(90/10-10/90, v/v)로 정제하며, 시간은 2시간이다. 순수한 생성물을 수집하고 동결 건조하여 백색 고체 화합물 D(1.59g, 수율 45%)를 수득한다. MS: 609.30(M+H+)
화합물 D(1.59g, 2.61mmol), 화합물 E(0.36g, 3.13mmol) 및 화합물 EDCI(0.60g, 3.13mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨다. 질소 보호 하에서 실온으로 교반하여 2시간 동안 반응시키며, LCMS는 반응액 중 화합물 D가 5% 미만이면 반응이 종료된 것을 나타낸다. 반응액은 순차적으로 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 회전 건조하고, 조생성물은 중압 역상으로 정제하며(40g의 산업 충진 C18 역상 칼럼 선택), 구배 물/아세토니트릴(90/10-10/90, v/v)로 정제하며, 시간은 1시간이다. 순수한 생성물을 수집하고 동결 건조하여 백색 고체 화합물 F(백색 고체, 1.79g, 수율 97%)를 수득한다. MS: 706.32(M+H+)
화합물 F(1.79g, 2.53mmol), 화합물 G(0.93g, 2.78mmol) 및 DIEA(0.72g, 5.56mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨다. 질소 보호 하에서 실온으로 교반하여 18시간 동안 반응시키며, LCMS는 반응액 중 화합물 F가 3% 미만이면 반응이 종료된 것을 나타낸다. 반응액은 순차적으로 시트르산 수용액(20mL), 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 회전 건조하고, 조생성물은 중압 역상으로 정제하며(80g의 산업 충진 C18 역상 칼럼 선택), 구배 물/아세토니트릴(90/10-10/90, v/v)로 정제하며, 시간은 1시간이다. 순수한 생성물을 수집하고 동결 건조하여 백색 고체 화합물 MC-MMAF(백색 고체, 2.01g, 수율 86%, HPLC 순도 99% by UV 220nm)를 수득한다. MS: 925.66(M+H+)
Claims (10)
- MC-MMAF의 합성 방법에 있어서,
상기 방법은 구조식이 인 화합물과 구조식이 인 화합물을 용제에서 축합 반응을 일으키는 것이며,
R은 수소이고, 반응 시 시약 M의 작용 하에서 시약 N을 첨가하고, 상기 시약 M은 DCC, DCEP, EDC, DIC, HATU, HBTU, HBPIPU, HBPyU, HSPyU, HCTU, HOTU, HOTT, HSTU, HDMA, TATU, TBTU, TCTU, TCFH, TDBTU, TOTU, TOTT, TPTU, TFFH, BTFFH, TNTU, TSTU, COMU, T3P, BOP, PyBOP, PyBrOP, PyClOP, BrOP, PyAOP, PyCIU, CDI, TPSI, TSTU, DEPBT, DMTMM, EEDQ, CIP, CIB, DMC, HOAt, HOBt 및 EDCI 중 하나 이상으로부터 선택되고, 상기 시약 N은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, N,N-디메틸-4-피리딘 중 하나 이상으로부터 선택되고,
상기 용제는 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드, N ,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 2-메틸테트라히드로푸란 중 하나 이상으로부터 선택되고,
반응 온도는 -20℃ 내지 40℃인 것을 특징으로 하는 방법. - 제2항에 있어서,
상기 시약 M은 EDCI와 HOBt의 혼합물이고, 상기 시약 N은 디이소프로필에틸아민(DIEA)인 것을 특징으로 하는 방법. - 제2항에 있어서,
반응 온도는 -10℃ 내지 25℃인 것을 특징으로 하는 방법. - MC-MMAF의 합성 방법에 있어서,
상기 방법은 구조식이인 화합물과 구조식이 인 화합물을 용제에서 축합 반응을 일으키는 것이며,
R은 숙신이미딜, 펜타플루오로페닐, p-니트로페닐, 프탈디아미드 중 하나 이상으로부터 선택되고, 시약 P의 작용 하에서 반응을 일으키며, 상기 시약 P는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, N,N-디메틸-4-피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산리튬 및 탄산수소리튬 중 하나 이상으로부터 선택되고,
상기 용제는 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드, N ,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 2-메틸테트라히드로푸란 중 하나 이상으로부터 선택되고,
반응 온도는 0℃ 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 방법. - 제5항에 있어서,
시약 P는 탄산나트륨 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA)인 것을 특징으로 하는 방법. - 제5항에 있어서,
반응 온도는 15℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 방법. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응이 종료된 후 MC-MMAF를 반응액으로부터 분리하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제8항에 있어서,
상기 분리 작업은 감압을 통해 용제를 증발 건조시킨 후, 중압 크로마토그래피로 정제 또는 재결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
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