KR20210120560A - A tablet comprising high load active ingredients and the preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 고함량의 주성분을 포함하는 정제에 관한 것이다. 구체적으로는, 무정형 사쿠비트릴-발사르탄 복합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 포함하는 정제로서, 정제 총 중량 대비 주성분의 함량이 60중량% 이상을 포함하는 정제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 주성분으로서 무정형의 사쿠비트릴-발사르탄 복합체를 50mg, 100mg 또는 200mg 포함하는 정제로서 정제 총 중량이 370mg 이하인, 소형화된 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 정제의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a tablet containing a high content of the active ingredient. Specifically, it relates to a tablet comprising an amorphous sacubitril-valsartan complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a main component, wherein the content of the main component relative to the total weight of the tablet is 60% by weight or more. More specifically, it relates to a miniaturized tablet containing 50 mg, 100 mg, or 200 mg of an amorphous sacubitril-valsartan complex as a main component, and the total weight of the tablet is 370 mg or less. The present invention also relates to a method for preparing the tablet.
대한민국 특허 제984939호는 (i) AT 1-길항제 발사르탄 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 (ii) NEP 저해제 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염과 제약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 조합 제제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 발사르탄 및 사쿠비트릴을 유효성분으로 포함하고, 고혈압 등의 치료를 의약용도로 하는 복합제가 개시되어 있다. 이 특허의 기술적 특징은 고혈압 치료제로서 공지되어 있었던 발사르탄 및 사쿠비트릴을 병용투여하여 고혈압을 치료함에 있어서, 발사르탄 또는 사쿠비트릴을 단독으로 투여할 때와 비교하여 상승적인 치료효과를 나타냄을 밝힌 것이다. 위 특허의 실시예에는 발사르탄과 사쿠비트릴을 주성분으로 하고, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드상 무수 실리카, 마그네슘 스테아레이트 등의 부형제 및 첨가제를 포함하는 정제가 개시되어 있다. Korean Patent No. 984939 discloses a combination preparation comprising (i) the AT 1-antagonist valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (ii) a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. As a pharmaceutical composition, specifically, a combination agent comprising valsartan and sacubitril as active ingredients and for treatment of hypertension and the like is disclosed. The technical feature of this patent is that in treating hypertension by co-administration of valsartan and sacubitril, which have been known as antihypertensive drugs, it shows that valsartan or sacubitril has a synergistic therapeutic effect compared to when valsartan or sacubitril is administered alone. . Examples of the above patent disclose a tablet containing valsartan and sacubitril as main components, and excipients and additives such as microcrystalline cellulose, crospovidone, colloidal anhydrous silica, and magnesium stearate.
대한민국 특허 제1549318호는 하나의 분자에 동일하거나 상이한 작용 방식을 갖는 이중 작용 화합물 또는 초분자 복합체에 관한 것으로서, 구체적으로는, 발사르탄 및 사쿠비트릴이 비공유 결합을 통해 연결된 이중 작용 화합물을 개시한다. 이 특허의 기본개념은 서로 다른 화합물(즉, 발사르탄과 사쿠비트릴)을 링커(L)로 연결하여 하나의 화합물(복합체)을 형성하는 것으로서, 링커(L)는 소디움 이온과 같은 양이온이거나, 또는 다른 비공유 결합(예를 들어, 수소 결합)일 수 있음을 개시한다. 위 이중 작용 화합물에는 용매가 추가로 개입됨으로써, 링커(L)로 연결된 두 개의 화합물 및 용매가 함께 복합체가 포함된다.Korean Patent No. 1549318 relates to a dual-acting compound or supramolecular complex having the same or different mode of action in one molecule, and specifically, discloses a dual-acting compound in which valsartan and sacubitril are linked through a non-covalent bond. The basic concept of this patent is to form one compound (complex) by linking different compounds (ie, valsartan and sacubitril) with a linker (L), wherein the linker (L) is a cation such as sodium ion, or other non-covalent bonds (eg, hydrogen bonds). The above double-acting compound includes a complex of two compounds connected by a linker (L) and a solvent by further intervening a solvent.
대한민국특허 제1589317호는 발사르탄-사쿠비트릴 트리소디움 헤미펜타하이드레이트(「LCZ696」라고도 지칭됨)를 주성분으로 하는 경구 고체 투여 형태(정제)를 개시한다. 구체적으로는 LCZ696을 주성분을 포함하는 경구 고체 투여 형태로서, 단위 제형 당 포함되는 주성분의 양 및 부형제의 조합, 그리고, 이와 같이 제조된 투여 형태의 용출 패턴을 한정한 것을 기술적 특징으로 한다. 이 특허에서는 발사르탄 및 사쿠비트릴을 함께 병용 투여하는 것 보다 LCZ696의 형태로 투여하는 경우 상이한 방출 프로파일을 나타내며 양호한 생체이용률을 나타낸다고 기재하고 있을 뿐, 정제 중 주성분을 고함량으로 포함시켜야 한다는 인식은 없다. 구체적으로 위 특허에서는 단위 투여 형태 당 1:1 비의 발사르탄 유리산 및 사쿠비트릴의 각각의 조합된 양에 해당하는 50, 100, 200, 또는 400 mg의 용량 농도로 존재한다고 기재하면서 단위 제제제 총 중량에 대한 주성분의 함량비를 4중량% 내지 60중량%라고 기재할 뿐, 주성분의 함량이 정제 총 중량당 60중량% 이상 포함하는 정제를 개시하고 있지는 않다.Korean Patent No. 1589317 discloses an oral solid dosage form (tablet) containing valsartan-sacubitril trisodium hemipentahydrate (also referred to as "LCZ696") as a main component. Specifically, it is an oral solid dosage form containing LCZ696 as the main component, and the amount of the main component contained per unit dosage form, the combination of excipients, and the dissolution pattern of the thus-prepared dosage form are technically characterized. This patent only states that administration of LCZ696 in the form of LCZ696 exhibits a different release profile and good bioavailability than when valsartan and sacubitril are administered in combination, but there is no recognition that the tablet should contain a high content of the active ingredient. . Specifically, in the above patent, it is stated that the unit dosage form is present in a dose concentration of 50, 100, 200, or 400 mg corresponding to each combined amount of valsartan free acid and sacubitril in a 1:1 ratio per unit dosage form. The content ratio of the main component with respect to the total weight is only described as 4% to 60% by weight, but does not disclose a tablet in which the content of the main component is 60% by weight or more based on the total weight of the tablet.
대한민국특허 제1700062호는 위 특허 제1589317호의 분할특허로서, 「LCZ696」을 주성분으로 하는 경구 고체 투여 형태(정제)에 관한 것으로서, 단위 제형 당 포함되는 주성분의 양 및 부형제의 조합, 그리고, 이와 같이 제조된 투여 형태의 용출 패턴을 한정한 것을 기술적 특징으로 하는데, (1) 울혈성 심부전 치료라는 의약용도가 기재되어 있다는 점, (2) 부형제의 총 함량이 35 내지 55 중량% 범위라는 점 및 (3) 정제의 제조방법으로서 롤러 압착된 정제 형태라고 한정되어 있다는 점에서만 차이가 존재한다.Korea Patent No. 1700062 is a divisional patent of the above Patent No. 1589317, which relates to an oral solid dosage form (tablet) containing "LCZ696" as a main component, and the amount of the main component contained per unit dosage form and the combination of excipients, and, as such, It is technically characterized in that the dissolution pattern of the prepared dosage form is limited, (1) that the medicinal use of the treatment of congestive heart failure is described, (2) that the total content of excipients is in the range of 35 to 55% by weight, and ( 3) The difference exists only in that the tablet manufacturing method is limited to the form of roller-compressed tablets.
이상의 선행 특허문헌에서는 발사르탄과 사쿠비트릴을 각각 주성분으로 하는 제형을 개시하거나, 또는 6 분자의 발사르탄과 6 분자의 사쿠비트릴, 그리고, 18개의 나트륨 이온 및 15개의 물 분자의 결합에 의해 형성된 초분자 복합체를 주성분으로 하는 제제를 개시하고 있을 뿐, 무정형 발사르탄 사쿠비트릴 복합체를 주성분으로 하는 제제는 개시된 바 없다. 특히, 이와 같은 무정형 주성분을 채택함으로써 주성분의 함량을 60중량% 이상으로 정제에 포함시켰을 때 복용 편의성을 증가시키면서도 안정성, 붕해성, 용출률 등의 면에서 시판제제와 동등하게 나타내는 소형화된 사쿠비트릴-발사르탄 정제가 달성된다는 내용이나 제조방법에 대한 개시는 존재하지 않는다. The above prior patent documents disclose formulations containing valsartan and sacubitril as main components, respectively, or supramolecules formed by bonding 6 molecules of valsartan and 6 molecules of sacubitril, and 18 sodium ions and 15 water molecules. Only a formulation containing the complex as a main component is disclosed, but a formulation containing an amorphous valsartan sacubitril complex as a main component has not been disclosed. In particular, by adopting such an amorphous main ingredient, when the content of the main ingredient is included in the tablet at 60% by weight or more, while increasing the convenience of taking, the miniaturized sacubitril- There is no disclosure as to how valsartan tablets are achieved or how to make them.
주성분으로서 무정형 발사르탄-사쿠비트릴 복합체를 채택하여 정제를 제조함에 있어서, 주성분의 함량이 높은 고함량 정제를 제공함으로써 복용 편의성을 높이고, 나아가, 안정성, 붕해성, 용출률이 우수한 정제를 제공하는 것을 해결하려는 기술적 과제로 한다.In manufacturing a tablet by adopting an amorphous valsartan-sacubitril complex as a main ingredient, it is possible to provide a tablet with a high content with a high content of the main ingredient, thereby improving the convenience of taking, and furthermore, to provide a tablet with excellent stability, disintegration and dissolution rate. It is a technical task to be done.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 주성분으로서 무정형 사쿠비트릴-발사르탄 복합체 50, 100 또는 200mg을 포함하는 정제형태의 경구 제제로서, 주성분이 정제의 총 중량 대비 60중량% 이상 포함되고, 미결정셀룰오스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소를 포함하며, 상기 미결정셀룰로오스 : 사쿠비트릴-발사르탄의 중량비는 1 : 2 ~ 1 : 10 이며, 상기 크로스포비돈 : 사쿠비트릴-발사르탄의 중량비는 1 : 10 ~ 1 : 20 이며, 상기 콜로이드성 이산화규소 : 사구비트릴-발사르탄의 중량비는 1 : 2 ~ 1 : 6 인 것을 특징으로 하는 정제가 제공된다.In order to solve the above technical problem, the present inventors have provided an oral formulation in the form of a tablet containing 50, 100 or 200 mg of an amorphous sacubitril-valsartan complex as a main component, wherein the main component is 60% by weight or more relative to the total weight of the tablet, and undecided It contains cellulose, crospovidone, and colloidal silicon dioxide, wherein the microcrystalline cellulose: sacubitril-valsartan weight ratio is 1: 2 to 1: 10, and the crospovidone: sacubitril-valsartan weight ratio is 1: 10 ~ 1: 20, and the weight ratio of the colloidal silicon dioxide: sagubitril-valsartan is 1: 2 to 1: 6 is provided, characterized in that the tablet.
본 발명에 따른 정제는, 제조공정 중 스티킹, 캡핑, 라미네이팅 등의 타정장애가 없으며, 경도가 우수하다. 또한, 나정제조 후 흡습성이 없어 안정성이 우수하고, 붕해성 및 용출률이 기존 시판정제와 동등하다.The tablet according to the present invention does not have tableting disorders such as sticking, capping, and laminating during the manufacturing process, and has excellent hardness. In addition, there is no hygroscopicity after manufacturing the raw tablet, so it has excellent stability and has the same disintegration and dissolution rate as the existing commercially available tablets.
발사르탄은 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[비페닐-4-일]메틸]-L-발린의 화학식과 하기 화학식 1의 구조I를 갖는 안지오텐신-II-수용체 차단제로서Valsartan has the formula of N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[biphenyl-4-yl]methyl]-L-valine and the structure of Formula 1 below As angiotensin-II-receptor blockers with I
[화학식 1][Formula 1]
혈관수축 작용으로 혈압을 상승시키며 산화물질, 염증물질 발생 및 혈전 생성을 야기시키는 안지오텐신 Ⅱ의 작용을 차단시켜 혈관을 이완시키는 항고혈압제 뿐만 아니라 심부전, 허혈성심장질환, 뇌졸중 등의 심뇌혈관질환, 신장질환, 등의 치료에 이용된다.It is an antihypertensive drug that relaxes blood vessels by blocking the action of angiotensin II, which raises blood pressure by vasoconstriction and causes generation of oxidative substances, inflammatory substances, and blood clots, as well as cardiovascular diseases such as heart failure, ischemic heart disease, stroke, kidney disease , used in the treatment of
사쿠비트릴은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로서, 그 화학명은 4-{[(2S,4R)- l-(4-바이페닐일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-2-펜타닐]아미노}-4-옥소부탄산(4-{[(2S,4R)-l-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoic acid)이다. 사쿠비트릴은 네프릴리신(neprilysin; NEP) 효소의 작용을 억제하여 심장의 보호적인 신경 호르몬 체계를 향상시킴으로써 심혈관계 치료제로서 유용하게 사용된다.Sacubitril is a compound represented by the following formula (2), and the chemical name is 4-{[(2S,4R)-1-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2 -Fentanyl]amino}-4-oxobutanoic acid (4-{[(2S,4R)-1-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4 -oxobutanoic acid). Sacubitril is useful as a therapeutic agent for the cardiovascular system by inhibiting the action of the neprilysin (NEP) enzyme and improving the protective neurohormonal system of the heart.
[화학식 2] [Formula 2]
고혈압 또는 심부전 치료와 관련하여 발사르탄 및 사쿠비트릴을 병용투여할 때의 이점에 대해서는 많은 보고가 존재하며, 만성 심부전 치료를 효능 효과로 하는 시판 제제로서 엔트레스토®(Entresto)가 존재한다. 엔트레스토는 사쿠비트릴 발사르탄나트륨염 수화물을 주성분으로 하는 제제로서 사쿠비트릴·발사르탄으로서 각각 50mg, 100mg 및 200mg의 주성분 함량을 가지며, 각각 정제 총 중량은 208mg(주성분 함량 50mg 및 100mg 정제) 및 412mg(주성분 200mg 정제)이다.There are many reports on the benefits of co-administration of valsartan and sacubitril in relation to the treatment of hypertension or heart failure, and there is Entresto ® as a commercial preparation for the treatment of chronic heart failure as an efficacious effect. Entresto is a formulation containing sacubitril valsartan sodium salt hydrate as a main ingredient. As sacubitril valsartan, it has main ingredient contents of 50 mg, 100 mg, and 200 mg, respectively, and the total tablet weight is 208 mg (main ingredient content 50 mg and 100 mg tablets) and 412 mg, respectively. (main ingredient 200mg tablet).
본 발명의 주성분은 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합체이다. 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합체는 발사르탄과 사쿠비트릴이 결합하여 이루어지는 단일 화합물로서, 발사르탄 및 사쿠비트릴의 단순 혼합물과는 물리화학적 성질이 상이하다. 본 발명의 무정형 발사르탄-사쿠비트릴 복합체는 용해, 첨가 및 교반, 여과 후 감압건조 시키는 단계를 거쳐 제조할 수 있다. 본 발명에서 말하는 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합체는, 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴의 염을 포함하는 개념으로서, 예를 들면 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 3나트륨염이 포함된다. 또한, 본 명세서에서 주성분의 양을 언급할 때는 발사르탄-사쿠비트릴로서의 양을 의미한다.The main component of the present invention is an amorphous valsartan-sacubitril complex. The amorphous valsartan-sacubitril complex is a single compound formed by combining valsartan and sacubitril, and has different physicochemical properties from a simple mixture of valsartan and sacubitril. The amorphous valsartan-sacubitril complex of the present invention can be prepared by dissolving, adding, stirring, filtering, and drying under reduced pressure. The amorphous valsartan-sacubitril complex as used in the present invention is a concept including an amorphous valsartan-sacubitril salt, and includes, for example, amorphous valsartan-sacubitril trisodium salt. In addition, when referring to the amount of the main ingredient in the present specification, it means the amount as valsartan-sacubitril.
본 발명의 정제는 무정형 발사르탄-사쿠비트릴을 정제 총 중량 대비 60%이상 포함한다. 제제분야에 종사하는 통상의 기술자들에게 주성분 함량이 60중량% 이상을 포함하는 고함량 정제(high load tablet)를 제조하는데 있어서의 기술적 어려움은 잘 알려져 있다. 정제를 제조하기 위해서는 주성분과 함께 다양한 부형제 및 첨가제가 필요한데, 정제로 타정하는 과정에서 유동성, 윤활성 및 응집성이 담보되어야 하고, 나아가, 안정성에 대한 고려를 해야 하며, 또한, 제조된 정제의 경도가 충분한지 등의 여러 가지 요건을 만족해야 한다. 그런데, 이와 같은 요건을 만족하기 위해서는 부형제 및 첨가제를 적당량 포함시켜야만 한다. 따라서, 정제 총 중량 대비 주성분의 함량비가 높아지는 경우, 부형제 및 첨가제의 사용량이 대폭 제한되어야 하므로 소망하는 우수한 물성을 갖는 정제를 제조하기 곤란하다.The tablet of the present invention contains 60% or more of amorphous valsartan-sacubitril based on the total weight of the tablet. It is well known to those skilled in the art that the technical difficulties in manufacturing a high load tablet containing 60% by weight or more of the main ingredient content are well known to those skilled in the art. In order to manufacture a tablet, various excipients and additives are required along with the main ingredient. In the process of tableting into a tablet, fluidity, lubricity and cohesiveness must be ensured, and further, stability must be considered, and the hardness of the manufactured tablet is sufficient. Several requirements must be met, such as However, in order to satisfy these requirements, an appropriate amount of excipients and additives must be included. Therefore, when the content ratio of the main component to the total weight of the tablet increases, the amount of excipients and additives must be significantly limited, so it is difficult to prepare a tablet having excellent desired physical properties.
본 발명자들은 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합제를 주성분으로 채택하는 경우 주성분의 함량이 정제 총 충량 대비 60중량% 이상이라는 고함량으로 포함시켜도, 안정성, 붕해성, 용출률 등의 측면에서 시판제제와 동등한 효과를 갖는 소형화된 사쿠비트릴-발사르탄 정제를 제조할 수 있다는 지견을 얻었다. 본 발명의 정제는 정제 총 중량이 370mg 이하인 소형화된 정제이다.The present inventors found that when an amorphous valsartan-sacubitril complex is adopted as a main component, the content of the main component is equivalent to that of a commercial preparation in terms of stability, disintegration, dissolution, etc. It has been found that miniaturized sacubitril-valsartan tablets having an effect can be prepared. The tablet of the present invention is a miniaturized tablet having a total tablet weight of 370 mg or less.
통상, 정제를 제조함에 있어서는 다양한 부형제 또는 첨가제가 사용된다. 예를 들면, 희석제로서는 락토오즈, 덱스트로오즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로오스 등이 예시될 수 있다. 결합제로서는 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스. 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 등이 예시된다. 붕해제로는 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 콜로이드성이산화규소 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 이들 부형제에 대한 상세는 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Sheskey, Paul J 외, 8th edn. London: Pharmaceutical Press, 2017.)를 참조하고, 이들은 본 명세서에 참조로 포함된다.In general, various excipients or additives are used in the manufacture of tablets. For example, as a diluent, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, etc. can be exemplified. As the binder, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose. hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like are exemplified. Examples of the disintegrant include corn starch, potato starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, and colloidal silicon dioxide. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, talc, and stearic acid. For details on these excipients, see Handbook of Pharmaceutical Excipients (Sheskey, Paul J et al., 8th edn. London: Pharmaceutical Press, 2017.), which is incorporated herein by reference.
그러나, 이들 다양한 부형제 및 첨가제가 제제분야의 통상의 기술자에게 알려져 있기는하지만, 이들 부형제 및 첨가제 중 특정한 주성분에 적합한 조합을 찾는 것은 용이하지 않다. 특히, 본 발명과 같이, 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합제를 주성분으로 채택하여 소형화된 정제를 제조하는 경우에는, 부형제 또는 첨가제의 양을 감소시켜야 하므로 적은 양을 쓰면서도 붕해성, 용출률이 우수하고, 나아가 제조공정에서의 안정성을 담보할 수 있는 특정한 부형제 및 첨가제의 종류 및 양을 도출해 내는 것은 곤란하다. 또한, 부형제 및 첨가제의 양이 감소되어 있기 때문에 이에 적합한 제조공정을 찾아내야만 할 것이다. However, although these various excipients and additives are known to those skilled in the art of formulation, it is not easy to find a suitable combination of these excipients and additives for a particular main ingredient. In particular, as in the present invention, when a miniaturized tablet is manufactured by adopting an amorphous valsartan-sacubitril complex as a main component, the amount of excipients or additives must be reduced, so that it has excellent disintegration and dissolution rate while using a small amount; Furthermore, it is difficult to derive the types and amounts of specific excipients and additives that can ensure stability in the manufacturing process. In addition, since the amount of excipients and additives is reduced, it will be necessary to find a suitable manufacturing process.
본 발명자들은, 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합제를 주성분으로 채택하여 소형화된 정제를 제조하는 경우, 통상적인 부형제 및 첨가제의 조합을 이용하면 타정장애 현상이 종종 발생하며, 특히, 나정 상태에서의 흡습성이 문제로 됨을 발견하였다. 따라서, 이와 같은 타정장애와 흡습성을 제거할 수 있는 부형제 및 첨가제의 조합, 그리고, 최적의 제조방법을 도출하였다. 또한, 이와 같은 공정상의 배려와 더불어, 최종적으로 생산된 정제의 붕해성 및 용출률이 기존 시판제제(대조약)과 동등성을 나타낼 수 있는 최적의 부형제 및 첨가제의 조합을 도출했고 이것은 본 발명의 기술적 특징의 일부를 구성한다. The present inventors have found that when a miniaturized tablet is manufactured by adopting an amorphous valsartan-sacubitril complex as a main component, tableting disorder often occurs when a combination of conventional excipients and additives is used. found this to be the problem. Therefore, a combination of excipients and additives capable of removing such tableting disorders and hygroscopicity, and an optimal manufacturing method were derived. In addition, along with such considerations in the process, the optimal combination of excipients and additives was derived so that the disintegration and dissolution rate of the finally produced tablet could be equivalent to the existing commercial preparation (control drug), which is a technical feature of the present invention make up part of
본 발명자들의 연구에 의하면, 무정형 발사르탄-사쿠비트릴을 주성분으로 포함하는 소형화된 정제를 제공하기 위해서는, 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 복합제를 정제 총 중량 대비 60중량%이상으로 포함시키고, 미결정셀룰오스, 크로스포비돈, 콜로이달 실리콘디옥시드를 포함해야 한다는 지견을 얻었다. 또한, 상기 미결정셀룰로오스 : 사쿠비트릴-발사르탄의 중량비는 1 : 2 ~ 1 : 10 이며, 상기 크로스포비돈 : 사쿠비트릴-발사르탄의 중량비는 1 : 10 ~ 1 : 20 이며, 상기 콜로이달실리콘디옥시드 : 사구비트릴-발사르탄의 중량비는 1 : 2 ~ 1 : 6 로 했을 때 복용 편의성을 높이고, 나아가, 안정성, 붕해성, 용출률이 우수한 정제를 건식과립법을 통하여 제조할 수 있다는 지견을 얻었다. 위에서 한정된 수치범위를 벗어나는 경우, 타정장애가 발생하거나 나정상태에서 흡습성을 나타내거나, 붕해성 또는 용출률에 문제가 발생한다. 본 발명에 따르는 정제를 제조하는 방법으로서 (1) 무정형 발사르탄-사쿠비트릴과 미결정셀룰로오스, 탈크를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)의 결과물을 건식조립하는 단계; (3) 상기 (2)의 결과물과 콜로이드성이산화규소, 붕해제, 탈크를 추가하여 후혼합 하는 단계; 및 (4) 위 (3)의 결과물을 타정하는 단계를 포함하는 제조방법이 개시된다. 이때, 상기 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈으로부터 선택될 수 있고, 상기 콜로이드성이산화규소로서는, 상품명 Aeroperl 300, Florite PS-10, Aerosil 200, Neusilin UFL2 또는 Syroid 244으로서 앙알려진 물질을 사용할 수 있다.According to the research of the present inventors, in order to provide a miniaturized tablet containing amorphous valsartan-sacubitril as a main component, the amorphous valsartan-sacubitril combination agent is included in an amount of 60% by weight or more based on the total weight of the tablet, and microcrystalline cellulose , crospovidone, and colloidal silicon dioxide were found to be included. In addition, the weight ratio of microcrystalline cellulose: sacubitril-valsartan is 1: 2 to 1: 10, and the weight ratio of crospovidone: sacubitril-valsartan is 1: 10 to 1: 20, and the colloidal silicon dioxide : When the weight ratio of sagubitril-valsartan is 1: 2 to 1: 6, it is possible to increase the convenience of taking, and furthermore, to obtain the knowledge that tablets with excellent stability, disintegration and dissolution can be manufactured through the dry granulation method. If it is out of the numerical range limited above, tableting disorder occurs, or hygroscopicity is exhibited in the uncoated state, or a problem occurs in disintegration or dissolution rate. A method for preparing a tablet according to the present invention, comprising the steps of: (1) mixing amorphous valsartan-sacubitril with microcrystalline cellulose and talc; (2) dry assembling the resultant of (1); (3) post-mixing the resultant product of (2) by adding colloidal silicon dioxide, a disintegrant, and talc; And (4) is disclosed a manufacturing method comprising the step of tableting the result of (3) above. In this case, the disintegrant may be selected from low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, and crospovidone, and as the colloidal silicon dioxide, trade names Aeroperl 300, Florite PS-10, Aerosil 200, Neusilin UFL2 or Syroid The material known as 244 may be used.
본 발명의 정제는 롤러 컴팩트 등을 이용하는 건식조립법을 이용하여 고함량 정제를 제조할 수 있다는 추가적인 기술적 특징을 갖는다. 본 발명자의 연구에 의하면, 무정형 발사르탄-사쿠비트릴을 주성분으로 하는 소형화된 정제를 제조함에 있어서는, 예를 들면, 직타법을 사용하는 경우, 제조된 나정에 흡습성이 발생한다는 문제점을 인식하여 건식조립법을 채택하였는데, 이는 본 발명의 기술적 특징의 일부를 구성한다.The tablet of the present invention has an additional technical feature that a high content tablet can be manufactured using a dry granulation method using a roller compact or the like. According to the research of the present inventors, in the manufacture of miniaturized tablets containing amorphous valsartan-sacubitril as a main component, for example, when the direct pressing method is used, the dry granulation method was recognized by recognizing the problem that hygroscopicity occurred in the prepared uncoated tablets. , which constitutes a part of the technical features of the present invention.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능하고 이와 같은 변경 및 수정된 구체적인 태양도 본 발명의 권리범위에 속한다.Hereinafter, preferred examples are presented to help the understanding of the present invention, but the following examples are merely illustrative of the present invention, and various changes and modifications are possible within the scope and spirit of the present invention, and such changes and modifications Specific aspects also fall within the scope of the present invention.
실시예 1~2Examples 1-2
표 1과 같이 실시예 1에서는 무정형의 사쿠비트릴-발사르탄 3나트륨염, 미결정셀룰로오스, 탈크, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 직접타정법을 통해 정제를 제조하였고, 실시예 2에서는 무정형의 사쿠비트릴-발사르탄, 미결정셀룰로오스, 탈크를 혼합하여 롤러컴팩팅을 한 후 콜로이드성이산화규소와 탈크를 추가하여 정제를 제조하였다. As shown in Table 1, in Example 1, amorphous sacubitril-valsartan trisodium salt, microcrystalline cellulose, talc, and colloidal silicon dioxide were mixed to prepare tablets through direct tableting, and in Example 2, amorphous sacubitril - After roller compacting by mixing valsartan, microcrystalline cellulose and talc, colloidal silicon dioxide and talc were added to prepare tablets.
[표 1][Table 1]
(실시예에서 사쿠비트릴-발사트탄(무정형)으로 표기한 것은 무정형의 발사르탄-사쿠비트릴 3나트륨염을 의미하며, 그 중량 수치는 사구비트릴-발사르탄으로서의 양을 의미한다.)(In the examples, sacubitril-valsartan (amorphous) means amorphous valsartan-sacubitril trisodium salt, and the weight value means the amount as sagubitril-valsartan.)
실험예 1Experimental Example 1
상기 실시예 1~2에서 제조된 혼합물을 일정한 타정 압력을 주어 타정하였다. 타정을 하면서 스티킹, 캡핑, 라미네이팅 등의 타정장애 발생여부를 확인하고 타정장애가 나타나지 않는 정제에 대해 경도를 측정하여 표 2에 나타내었다.The mixtures prepared in Examples 1 and 2 were compressed by applying a constant compression pressure. During tableting, it was checked whether or not a tableting disorder such as sticking, capping, laminating, etc. occurred, and hardness was measured for tablets that did not show a tableting disorder, and it is shown in Table 2.
[표 2][Table 2]
표 2 에서 확인되는 바와 같이, 롤러컴팩팅을 실시한 실시예 2에서 타정장애가 발생 하지 않는다는 것을 확인 하였고, 나정 질량 대비 주성분의 중량 %가 60% 초과하였을 때도 타정이 가능하다는 것을 알 수 있었다. 단, 타정 이후 나정 표면을 확인 시에 표면에 흡습성이 나타나는 것을 알 수 있었다. As can be seen in Table 2, it was confirmed that tableting failure did not occur in Example 2 in which roller compacting was performed, and it was found that tableting was possible even when the weight % of the main component to the raw tablet mass exceeded 60%. However, it was found that hygroscopicity appeared on the surface of the uncoated tablet after tableting.
실시예 3~9Examples 3-9
상기 실시예 1, 2에서 나타난 나정 표면의 흡습성을 제외시키고자 표 3과 같이 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하면서 동일한 경도를 가지게 제조 하였다. 실시예 3~7은 콜로이드성이산화규소의 종류별로 제조하였고, 실시예 8, 9에서는 미결정셀룰로오스와 탈크 양을 달리하여 제조하였다.In order to exclude the hygroscopicity of the raw crystal surface shown in Examples 1 and 2, it was prepared in the same manner as in Example 2 as shown in Table 3, while having the same hardness. Examples 3 to 7 were prepared for each type of colloidal silicon dioxide, and in Examples 8 and 9, the amounts of microcrystalline cellulose and talc were varied.
[표 3][Table 3]
실험예 2Experimental Example 2
상기 실시예 3~9에서 제조된 혼합물을 일정한 타정 압력을 주어 타정하였다. 타정을 하면서 스티킹, 캡핑, 라미네이팅 등의 타정장애 발생여부를 확인하고 나정 표면에 흡습하는지의 여부를 확인하였다. 그 결과는 하기 표4와 같다.The mixtures prepared in Examples 3 to 9 were compressed by applying a constant compression pressure. During tableting, it was checked whether there was a tableting disorder such as sticking, capping, and laminating, and whether moisture was absorbed on the surface of the raw tablet was checked. The results are shown in Table 4 below.
[표 4][Table 4]
표 4에서 확인되는 바와 같이, 콜로이드성이산화규소 종류별에서는 Aeroperl 300을 사용한 실시예 3에서 나정 표면 흡습성이 나타나지 않았고, 실시예 8, 9에서도 나정 표면 흡습성이 나타나지 않는다는 것을 확인 할 수 있었다.As can be seen in Table 4, by type of colloidal silicon oxide, it was confirmed that the surface hygroscopicity of the raw crystal did not appear in Example 3 using Aeroperl 300, and that the surface hygroscopicity of the raw crystal did not appear in Examples 8 and 9 as well.
실험예 3Experimental Example 3
사쿠비트릴-발사르탄 226.206 mg 이 함유된 엔트레스토 200 mg 필름코팅 정제 (노바티스, Lot No. TY921)를 구입하여 이를 비교예로 해서 상기 실험예 1, 2에서 타정장애가 나타나지 않은 실시예 3, 8, 9 및 비교예를 가지고 대한민국약전 붕해시험법 기준으로 물에서 붕해시간을 측정하여 표 5에 나타내었다.Sacubitril-Valsartan 226.206 mg Entresto 200 mg film-coated tablets (Novatis, Lot No. TY921) were purchased and used as a comparative example. Examples 3, 8, 9 and Comparative Examples, the disintegration time was measured in water based on the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia and shown in Table 5.
[표 5][Table 5]
표 5에 나타난 바와 같이 나정 표면 흡습성을 제외 시킨 실시예 3, 8, 9의 경우 붕해시간이 시판제제에 비해 약 4배 증가하였다. 나정 표면 흡습성을 제외 시키면서 시판제제인 비교예과 동일한 붕해시간을 갖기 위한 처방을 확보할 필요성이 있었다. As shown in Table 5, in the case of Examples 3, 8, and 9 excluding the surface hygroscopicity of the uncoated tablet, the disintegration time was increased by about 4 times compared to the commercial preparation. It was necessary to secure a prescription to have the same disintegration time as that of the comparative example, which is a commercial preparation while excluding the surface hygroscopicity of the uncoated tablet.
실시예 10~14Examples 10-14
하기 표 6과 같이 나정 표면 흡습성을 제외시키면서 시판제제와 동일한 붕해시간을 가지기 위해 붕해제별로 투입하여 실시예 10~14를 제조하였다.Examples 10 to 14 were prepared by adding each disintegrant to have the same disintegration time as the commercially available formulation while excluding the hygroscopicity of the surface of the uncoated tablet as shown in Table 6 below.
[표 6][Table 6]
실험예 4Experimental Example 4
상기 실시예 10~14를 가지고 타정장애 및 나정 표면 흡습성 유무를 확인하였고, 대한민국약전 붕해시험법 기준으로 물에서 붕해시간을 측정하여 표 7에 나타내었다.Table 7 shows the disintegration time measured in water based on the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia.
[표 7][Table 7]
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 13이 시판제제인 비교예 1과 유사한 붕해속도를 가지는 제제임을 확인할 수 있었다.As shown in Table 7, it was confirmed that Example 13 is a formulation having a disintegration rate similar to that of Comparative Example 1, which is a commercially available formulation.
실시예 15~16Examples 15-16
표 8과 같이 사쿠비트릴 발사르탄이 코팅정으로서 중량 60% 이상 함유하는 정제를 실 동일하게 제조하고 붕해제 양의 변화를 주어 코팅정을 제조하였다. As shown in Table 8, tablets containing 60% or more by weight of sacubitril valsartan as coated tablets were prepared in the same way, and coated tablets were prepared by changing the amount of disintegrant.
[표 8][Table 8]
실험예 5 용출시험Experimental Example 5 Dissolution test
상기 비교예와 실시예 15, 16을 가지고 대한민국약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 37℃0.05M pH6.8의 인산염 완충액에서 회전속도 50 rpm으로 용출시험을 진행한 후 발사르탄의 용출률을 하기와 같은 HPLC 조건에서 측정하고 측정 결과를 표 9에 나타내었다. Using the Comparative Examples and Examples 15 and 16, the dissolution rate of valsartan was carried out in accordance with the second method of the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia at a rotation speed of 50 rpm in a phosphate buffer at 37° C., 0.05 M pH 6.8. was measured under the following HPLC conditions, and the measurement results are shown in Table 9.
HPLC 조건HPLC conditions
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 255nm)- Detector: Ultraviolet absorbance spectrometer (measurement wavelength 255nm)
- 컬럼 : 4.6 × 150mm, 5㎛, C18 - Column: 4.6 × 150mm, 5㎛, C18
- 컬럼온도 : 30℃- Column temperature: 30℃
- 이동상 : 물 1000 mL + 인산 1mL + 아세토니트릴 960 mL - Mobile phase: water 1000 mL + phosphoric acid 1 mL + acetonitrile 960 mL
- 유량 : 1.0mL/min- Flow rate: 1.0mL/min
[표 9][Table 9]
표 8에 나타난 바와 같이, 시판제제인 비교예 1과 실시예 15, 16은 유사한 용출패턴을 가지는 것을 알 수 있었다. 특히, 실시예 16 은 용출 시점 10분에 발사르탄 용출률이 40% 미만으로 가지면서도 15분 부터는 비교예와 유사한 용출패턴을 가지는 것을 알 수 있었다. As shown in Table 8, it was found that the commercial preparations of Comparative Example 1 and Examples 15 and 16 had similar dissolution patterns. In particular, it was found that Example 16 had a dissolution rate of valsartan less than 40% at 10 min at the time of dissolution, but had a dissolution pattern similar to that of Comparative Example from 15 min.
따라서, 본 발명에 따른 소형화 사쿠비트릴 & 발사르탄 제제는, 종래의 시판제제 및 선행 문헌상의 처방과 비교하여 유효성분인 사쿠비트릴 & 발사르탄 나정 또는 코팅정 대비 높은 중량 %를 가지면서도 소형화되어 있음에도 불구하고, 종래의 시판제제와 동등한 용출률을 나타내는 약제학적 조성물인 것을 알 수 있었다.Therefore, the miniaturized sacubitril & valsartan formulation according to the present invention has a higher weight % compared to the active ingredient Sacubitril & valsartan uncoated or coated tablet compared to conventional commercial formulations and prescriptions in the prior literature, despite being miniaturized. and it was found to be a pharmaceutical composition exhibiting a dissolution rate equivalent to that of a conventional commercial preparation.
실시예 17~18Examples 17-18
표 10과 같이 실시예 16 처방에서 1/2, 1/4배 시켜 실시예 15과 동일한 방법으로 제조하였다. As shown in Table 10, it was prepared in the same manner as in Example 15 by 1/2 and 1/4 times the formulation of Example 16.
[표 10][Table 10]
실험예 6 용출시험Experimental Example 6 Dissolution test
상기 실시예 17, 18를 가지고 실험예 5과 같이 용출시험을 진행하여 사쿠비트릴과 발사르탄의 용출률 결과를 표 11에 나타내었다. Table 11 shows the dissolution rate results of sacubitril and valsartan by performing a dissolution test as in Experimental Example 5 with Examples 17 and 18.
[표 11][Table 11]
실시예 17의 2배 처방을 가지는 또는 실시예 18의 4배 처방을 가지는 실시예 16과 용출시험을 비교하였을 때 사쿠비트릴과 발사르탄 용출률 모두 유사한 용출패턴을 가지는 것을 확인할 수 있었다.When the dissolution test was compared with Example 16 having the double prescription of Example 17 or the 4-fold formulation of Example 18, it was confirmed that both sacubitril and valsartan dissolution rates had similar dissolution patterns.
본 발명에 따른 소형화 사쿠비트릴-발사르탄 제제는, 종래의 시판제제 및 선행 문헌상의 처방과 비교하여 주성분이 나정 또는 코팅정 대비 높은 중량 %를 가짐으로써 소형화되어 있음에도 불구하고, 종래의 시판제제와 동등한 용출률을 나타낸다. 또한, 흡습성이 없어 안정하고, 복용편의성이 증가된다. Although the miniaturized sacubitril-valsartan formulation according to the present invention is miniaturized by having a higher weight % of the main ingredient compared to uncoated or coated tablets compared to conventional commercial formulations and prescriptions in prior literature, it is equivalent to conventional commercial formulations. It represents the dissolution rate. In addition, it is stable without hygroscopicity, and the convenience of administration is increased.
Claims (8)
(1) 무정형 발사르탄-사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 미결정셀룰로오스, 탈크를 혼합하는 단계;
(2) 상기 (1)의 결과물을 건식조립하는 단계;
(3) 상기 (2)의 결과물과 콜로이드성이산화규소, 붕해제, 탈크를 추가하여 후혼합 하는 단계; 및
(4) 위 (3)의 결과물을 타정하는 단계A method for preparing the tablet of claim 1, comprising the following steps.
(1) mixing amorphous valsartan-sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof with microcrystalline cellulose and talc;
(2) dry assembling the resultant of (1);
(3) post-mixing the resultant product of (2) by adding colloidal silicon dioxide, a disintegrant, and talc; and
(4) Step of tableting the result of (3) above
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Citations (3)
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2020
- 2020-03-27 KR KR1020200037428A patent/KR20210120560A/en unknown
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