KR20210112316A - 치료제로서의 cgas 활성 억제제 - Google Patents

치료제로서의 cgas 활성 억제제 Download PDF

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로버트 지. 로어리
미라 쿠마르
매튜 복서
데이비드 말로니
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벨부르크 랩스, 엘엘씨
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Abstract

본 개시 내용은 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화를 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

치료제로서의 CGAS 활성 억제제
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 1월 4일에 출원된 미국 가특허출원 제62/788,624호의 우선권 이점을 주장하며, 이 모두는 전체가 참조로 포함된다.
개시 내용의 분야
본 개시 내용은 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 I형 인터페론 반응의 부적절한 활성화를 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
사이클릭 GMP-AMP 합성효소(cGAS)(UniProtKB-Q8N884)는 최근에 발견된 효소로 인터페론 유전자 자극기(stimulator of interferon genes, STING) 수용체의 활성화를 통해 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 DNA 센서 역할을 한다. 2013년에 발견된 직후, 자가 DNA에 의한 cGAS의 비정상적인 활성화는 전신 홍반성 루푸스(lupus erythematosus, SLE), 피부경화증(scleroderma) 및 아이카디-구티에레스 증후군(Aicardi-Goutieres Syndrome, AGS)과 같은 쇠약하게 하고 때로는 치명적인 자가면역 질환의 기초가 되는 것으로 나타났다. 동물 모델에 대한 녹아웃 연구는 cGAS를 억제하는 것이 치료적 개입을 위한 유망한 접근 방식임을 나타낸다. 또한, 최근 연구에 따르면 cGAS-STING 경로는 종양에 대한 선천적 면역 반응에 핵심적인 역할을 하고, 상기 경로의 자극은 암 면역치료에 대해 임상적으로 테스트되고 있는 유망한 전략이다.
AGS 또는 기타 일유전자성 I형 인터페론병증(interferonopathy)에 대해 특별히 승인된 약물은 없다. 현재 치료 옵션은 급성기 동안 정맥 내 또는 경구 면역억제제와 정맥 내 면역글로불린으로 제한되며 종종 발적을 부분적으로만 조절한다. 유사하게, SLE는 암을 포함한 심각한 부작용과 함께 처방전 없이 살 수 있는 항염증제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 면역억제제, 예컨대 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 메토트렉세이트(methotrexate)로 치료된다. SLE에 대해 승인된 유일한 표적 치료는 B 세포 활성화 인자(B-cell activating factor, BAFF)에 대한 단클론 항체(mAb)인 BENLYSTA(벨리무맙(belimumab))이다. BENLYSTA는 심한 발적의 위험을 줄이고 대부분의 환자에서 면역억제제 용량을 더 낮출 수 있지만 치유적이지는 않다.
따라서, cGAS 활성을 효과적으로 억제하고 cGAS의 비정상적인 활성화로 인한 질병을 치료할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
개시 내용의 요약
본 개시 내용은 cGAS 활성의 신규 억제제를 제공한다. 따라서, 본 개시 내용의 한 측면은 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(0)1-2-, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬-R4, 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서
R4는 -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(O)0-2-R1C이고;
R5는 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D, -S(O)1-2R1C 또는 -C(O)NR1D-S(O)1-2-NR1CR1D이거나;
또는 2개의 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
여기서
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R1A는 옥소, 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -N3, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -C(O)R1C, -C(O)OR1C 및 -C(O)NR1CR1D로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1B는 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -N3, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1C는 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴(C0-C4 알킬), 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C0-C4 알킬), 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C0-C4 알킬) 및 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 사이클릴(C0-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1D는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 개시 내용의 또 다른 측면은 하나 이상의 본 개시 내용의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 같은 화합물) 및 적절한 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 위에서 논의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 I형 인터페론 반응의 부적절한 활성화를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 실시양태에서, I형 IFN 반응의 부적절한 활성화는 자가면역 장애(예를 들어, 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 뇌 백질 이영양증을 동반한 망막 혈관병증(retinal vasculopathy with cerebral leukodystropy, RVCL), 홍반성 루푸스(SLE)), 피부경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome, SS))를 포함한다. 본 개시 내용의 다른 측면은 본원의 개시 내용을 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본 개시 내용의 또 다른 측면은 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 본 개시 내용의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 같은 화합물) 또는 본 개시 내용의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
이 측면의 특정 실시양태에서, 자가면역 장애는 AGS, RVCL, SLE, 피부경화증, SS, 노인 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD), 췌장염(pancreatitis), 허혈(ischemia)(예를 들어, 허혈성 손상), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)이다.
본 발명의 이들 및 다른 특징 및 이점은 첨부된 청구범위와 함께 다음의 상세한 설명으로부터 더욱 완전히 이해될 것이다. 청구범위의 범주는 본 설명에 제시된 특징 및 이점에 대한 구체적인 논의에 의해서가 아니라 그 안의 설명에 의해 정의된다는 점에 유의한다.
첨부된 도면은 본 개시 내용의 조성물 및 방법에 대한 추가 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성한다. 도면은 본 개시의 하나 이상의 실시양태(들)를 예시하고, 설명과 함께 본 개시 내용의 원리 및 작동을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 세포질 DNA에 의한 cGAS의 활성화가 I형 인터페론(IFN-1)의 유도를 통해 선천적 면역 반응의 활성화를 개시하는 것을 보여주는 개략도이다.
도 2에 a) cGAS 검정 원리를 보여주는 개략도; 효소적으로 생성된 사이클릭 GAMP(cGAMP)는 mAb에서 형광 추적자를 대체하여 편광을 감소시킨다; b) 정제된 6xHIS-cGAS(레인 1) 및 cGAS-6xHis(레인 2)의 쿠마시 블루 염색된 SDS 겔(위) 및 웨스턴 블롯(아래)의 이미지; Z = 0.62, Z'= 0.7; c) 정제된 전장 인간 cGAS의 검출을 보여주는 플롯: 100μM ATP 및 GTP, 62.5nM 45 bp ISD, 60분 반응을 포함하는 cGAS 효소 반응; d) 3,200개의 화합물(100K 화합물 스크린의 일부)을 스크리닝한 결과를 보여주는 플롯: 도 2c에서와 같은 반응 조건: cGAS는 10nM에서 사용되었으며, 화합물은 20μM로 사용되었다; 60분 반응; 음성 대조군에는 (cGAS 활성화에 필요한) dsDNA가 부족했다; Z = 0.62, Z' = 0.7; e) HTS 워크플로우를 보여주는 도식: 바람직하지 않은 화합물을 분류하고 의약 화학/SAR(NSI-비화학양론적 억제, MOA-작용 메커니즘, SPR-표면 플라즈몬 공명, TSA-열 이동 분석)로 나아가기 위한 cGAS 억제제를 선택하기 위해 사용된 일차 선별 및 후속 검정; 및 f) 활성 크기의 인간 cGAS로 장전된 화합물 15의 공결정 구조를 보여주는 이미지(공결정의 X-선 구조로부터)를 포함한다.
도 3은 cGAS 리드 분자의 전개에 대한 개략도이다; 체류 시간이 긴 알로스테 릭 억제제에 대한 편향으로 효능, 선택성 및 CNS 효능을 개선하기 위해 생화학 및 세포 SAR, 구조 모델링 및 ADME/PK 테스트를 통해 정보를 얻은 반복적 의약 화학의 반복 라운드를 사용한다.
도 4는 Tyr 436 및 Arg 376과의 상호작용 및 Arg 302 및 Asp 227과의 거리를 보여주는 cGAS에 결합된 화합물 15(짙은 회색)를 보여주는 이미지이다.
도 5에 (a) THP1 이중 세포 리포터 시스템을 보여주는 개략도를 포함한다: IRF3 기반 전사에 대해 분비된 루시퍼라제 보고; cGAS/STING의 다운스트림에서 NFKB 기반 전사에 대해 분비된 알칼리성 포스파타제 보고. THP-이중 cGAS 녹아웃 세포는 비특이적 효과를 테스트하는 데 사용된다; (b) 화합물 15에 의한 Luc 발현 억제에 대한 용량 반응의 플롯; (c): TBK1 억제제인 BX-795에 의한 Luc 발현 억제에 대한 용량 반응의 플롯; 및 (d): 화합물 15에 의한 SEAP 발현 억제에 대한 용량 반응의 플롯을 포함한다.
도 6a는 개시 내용의 화합물의 IFNβ 발현 활성을 예시한다. 도 6b는 THP1 이중 세포에서 화합물 28의 cGAS/STING 기반 프로모터로부터의 리포터 유전자의 억제를 예시한다. 도 6c는 THP1-이중 세포에서 화합물 28의 ISG mRNA 발현을 예시한다. 200μM 농도의 화합물 28을 24시간 후에 평가하였다. 결과를 β-액틴으로 정규화하였다.
도 7은 세포 역가 Gio ATP 검정을 사용한 개시 내용의 몇몇 화합물의 세포독성 평가를 예시한다. 세포는 24시간 동안 시험 화합물로 처리되었다. MnCl2는 양성 대조군으로 사용되었다.
개시된 공정 및 재료를 기술하기 전에, 본원에 기술된 측면이 특정 실시양태로 제한되지 않고 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용 된 용어는 특정 측면을 설명하기 위한 것이며 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 개시 내용의 관점에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 원하는 요구를 충족시키기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 구성될 수 있다. 일반적으로, 개시된 재료 및 방법은 cGAS의 비정상적인 활성화와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 개선한다. 구체적으로, 본 발명자들은 본 개시 내용의 화합물이 cGAS 활성을 억제하여 I형 IFN 반응의 부적절한 활성화를 치료하거나 예방할 수 있음을 발견했다. 본 개시 내용의 화합물은 일반적으로 화학식 (I) 및 하기 본원에 정의된 바와 같은 다양한 하위 속과 관련하여 정의된다.
따라서, 본 개시 내용의 한 측면은 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
여기서, n, L1, L2, R1, R2 및 R3은 위에 제공되어 있다.
본 개시 내용의 일 실시양태는 L1이 결합, -C(O)-, -O- 또는 -N(R6)-인 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L1이 결합, -O- 또는 -N(R6)-이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L1이 결합이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L1이 -O-이다.
본 개시 내용의 또 다른 실시양태는 R1이 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 수소이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 L1이 결합이고 R1이 수소이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 L1이 결합이고 R1이 -CN이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 L1이 결합이고 R1은 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 L1이 -O-이고, R1이 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
본 개시 내용의 또 다른 실시양태는 L2가 결합, -C(O)-, -O- 또는 -N(R6)-인 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L2가 결합 또는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L2가 결합이다.
본 개시 내용의 일 실시양태는 R2가 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R2가 2개의 R5로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R2가
Figure pct00003
이고, 여기서 고리 A는 4-8원 헤테로사이클로알킬 고리를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L2가 결합이고 R2가
Figure pct00004
이고, 여기서 고리 A는 4-8원 헤테로사이클로알킬 고리를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 고리 A가 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 고리 A가 피롤리디닐이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, R2는 구조
Figure pct00005
이다. 특정 다른 실시양태에서, R2는 구조
Figure pct00006
의 S-거울상 이성질체이다. 특정 다른 실시양태에서, R2는 구조
Figure pct00007
이다. 특정 다른 실시양태에서, R2는 구조
Figure pct00008
의 2S-거울상 이성질체이다.
본 개시 내용의 또 다른 실시양태는 R5가 C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(0)0-2-R1C인 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R5가 -C(O)OR1C이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R5는 -C(O)OH이다. 특정 실시양태에서, R2는 2개의 R5로 치환되고, R5 중 적어도 하나는 -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(O)0-2-R1C이다.
본 개시 내용의 일 실시양태는 L2가 -N(R6)-인 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 L2가 -N(R6)-이고, R2가 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬-R4인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 개시 내용의 또 다른 실시양태는 R4가 -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(O)0-2-R1C인 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R4가 -C(O)OR1C인 화학식 (I)의 화합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)OH이다.
본 개시 내용의 일 실시양태는 n이 0, 1 또는 2인 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 0이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 R3이 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH 및 C1-C6 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OH 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 달리 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 실시예 3에 열거된 화합물 중 하나이다.
특정 실시양태에서, 본 개시 내용은 달리 동일한 조건에서 Mn2+가 없는 경우 상기 화합물의 IC50보다 Mn2+의 존재하의 IC50이 적어도 5배 적은 cGAS 억제제 화합물(예를 들어, 상기 논의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물)을 제공한다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서, 본원에 달리 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 실시예 3에 언급된 화합물)은 N-옥사이드 형태이다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서, 본원에 달리 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 실시예 3에 언급된 화합물)은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재한다. 당해 분야의 숙련가는 하기에 추가로 상세히 설명되는 바와 같이 다양한 약제학적으로 허용되는 염이 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 "선택적으로 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드, 또는 용매화물 또는 수화물 형태"라는 문구가 N-옥사이드의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 그러나 상기 기술된 바와 같은 특정 실시양태에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태가 아니다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원에 달리 개시된 바와 같은 화합물은 염기 화합물 형태이다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서, 본원에 달리 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 실시예 3에 언급된 화합물)은 용매화물 또는 수화물 형태이다. 당해 분야이 숙련가는 다양한 용매화물 및/또는 수화물이 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 당해 분야이 숙련가는 "선택적으로 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드, 또는 용매화물 또는 수화물 형태"라는 문구가 염기 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 상기 기술된 바와 같은 N-옥사이드의 용매화물 및 수화물 형태의 화합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 그러나 상기 기술된 바와 같은 특정 실시양태에서, 화합물은 용매화물 또는 수화물의 형태가 아니다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서, 본원에 달리 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 실시예 3에 언급된 화합물)은 N-옥사이드 형태로 존재한다. 그러나 상기 기술된 바와 같은 특정 실시양태에서, 화합물은 N-옥사이드 형태가 아니다.
치료법 응용
본 발명자들은 특정 실시양태에서 현재 기재된 화합물이 cGAS를 억제할 수 있음을 알아냈다. 따라서, 본 개시 내용의 한 측면은 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 I형 인터페론 반응의 부적절한 활성화를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 실시예 3에 제공된 것들) 또는 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 달리 기술된 방법의 특정 실시양태에서, I형 IFN의 부적절한 활성화는 자가면역 장애를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 자가면역 장애는 아이카디-구티에레스 증후군, 뇌 백질 이영양증을 동반한 망막 혈관병증, 홍반성 루푸스, 피부경화증 또는 쇼그렌 증후군이다.
본 개시 내용은 또한 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 개시 내용의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기술된 바와 같은 개시 내용의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
많은 상이한 자가면역 장애가 본 개시 내용의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 본 개시 내용의 방법에 의해 치료하기에 특히 적합한 자가면역 장애는 아이카디-구티에레스 증후군, 뇌 백질 이영양증을 동반한 망막 혈관병증, 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 바와 같은 개시 내용의 화합물 및 조성물은 또한 하나 이상의 2차 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 방법은 또한 이러한 치료가 필요한 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 개시 내용의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 실시예 3에 제공된 화합물) 또는 본원에 기술된 바와 같은 개시 내용의 약제학적 조성물의 유효량 및 하나 이상의 2차 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본 개시 내용의 화합물 및 또 다른 치료제의 용도를 정의하는 "병용 요법"은 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 요법에서 순차적 방식으로 각 작용제의 투여를 포함하는 것으로 의도되고(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 개시 내용의 화합물 및 조성물과 2차 치료제는 순차적으로 제공되는 별도의 조성물로 제형화될 수 있다), 이들 작용제를 실질적으로 동시에, 예컨대 이들 활성제가 고정 비율로 있는 단일 캡슐제로 또는 각 작용제에 대해 다중 또는 별도의 캡슐제로 이들 제제를 공동-투여하는 것을 포함하도록 의도된다. 본 개시 내용은 투여 순서에 제한되지 않는다: 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 2차 치료제의 투여 전 또는 후에(즉, 순차적으로) 또는 함께(즉, 동시에) 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 2차 치료제는 확립된 반수 최대 억제 농도(IC50) 미만의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 2차 치료제는 1% 미만, 예를 들어, 10% 미만, 또는 25% 미만, 또는 50% 미만, 또는 75% 미만, 또는 심지어 90% 미만의 양의 억제 농도(IC50)로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 (I)과 관련하여 상기 기술된 하나 이상의 화합물 및 적절한 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 담체, 용매, 보조제 또는 희석제의 정확한 특성은 조성물의 원하는 용도에 따라 달라지며, 수의학적 용도에 적합하거나 허용되는 것부터 인간 사용에 적합하거나 허용되는 것까지 다양할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 투여 단위 제형으로, 예를 들어, 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경 구는 경피, 피하, 혈관 내(예를 들어, 정맥 내), 근육 내 또는 척추강 내 주사 또는 주입 기술 등을 포함한다. 본 개시 내용의 화합물을 포함하는 약제는 본원에 기술된 바와 같은 임의의 적절한 제형 및 투여형으로 제공될 수 있다.
현재 개시된 화합물을 사용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 구조식 중 임의의 하나와 관련하여 상기 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물에서, 하나 이상의 본 개시 내용의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 본 개시 내용의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 적합한 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 입맛에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 일부 경우에 이러한 코팅은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 적절한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수 있다. 경구용 제형은 또한 로젠지로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 유동 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제를 첨가하여 입맛에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제는 위에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가 부형제가 또한 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 수중유 유화액의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 기름 또는 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어, 아카시아검 또는 트라가칸트검, 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 유화액은 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 물이 아니다. 다른 실시양태에서, 물은 조성물의 50% 미만을 차지한다. 일부 실시양태에서, 50% 미만의 물을 포함하는 조성물은 적어도 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5%의 물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 수분 함량은 미량으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 알코올이 아니다. 다른 실시양태에서, 알코올은 조성물의 50% 미만을 차지한다. 일부 실시양태에서, 50% 미만의 알코올을 포함하는 조성물은 적어도 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5%의 알코올을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알코올 함량은 미량으로 조성물에 존재한다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 포도당 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulcent), 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형 화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 멸균된 불휘발성유를 용매 또는 현탁 매질로 사용할 수 있다. 이를 위해 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제 제조에 사용된다.
본 개시 내용의 화합물은 또한, 예를 들어, 약물의 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 화합물이 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료에는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 멸균 매질 중 비경구적으로 투여될 수 있다. 약물은 사용되는 비히클과 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있니다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있습.
본 조성물은 활성 성분의 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 상기 조성물 전체에 고르게 분산되어 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 쉽게 세분될 수 있다. 이 고체 예비 제형은, 예를 들어, 0.1 내지 약 500mg의 본원에 기술된 화합물의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여형으로 세분된다.
정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않으면 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕해에 저항하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있으며 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출이 지연되도록 한다. 이러한 장용 층 또는 코팅에는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산, 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 예방 또는 요법과 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료중인 질환 상태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 종합적인 상태 등과 같은 요인에 따른 담당 임상의의 판단에 따라 달라진다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 살균 기술에 의해 살균될 수 있거나 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약제학적 염의 형성을 초래할 것임을 이해할 것이다.
화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본원에 기술된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 여러 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 비경구 투여를 위해 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 체중 1㎏당 약 1μg에서 약 1g이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 하루에 체중 1㎏당 약 0.01㎎에서 약 100㎎이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 파생된 용량-반응 곡선에서 외삽할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 하기 용어 및 표현은 지시된 의미가 있다.
본 발명을 설명하는 맥락에서(특히 다음 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 관사는 본원에 달리 지시되거나 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위를 인용하는 것은 단지 범위 내에 있는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 제공되는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 다른 측면은 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행된 "약"을 사용하여 근사치로 표현될 때, 특정 값이 또 다른 측면을 형성함을 이해할 수 있을 것이다. 각 범위의 엔드포인트는 다른 엔드포인트와 관련하여, 그리고 다른 엔드포인트와 독립적으로 모두 중요하다는 것을 추가로 이해한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 단계 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
문맥 상 달리 명백히 요구되지 않는 한, 설명과 청구범위 전반에 걸쳐 '포함하다', '포함하는' 등의 단어는 배타적이거나 철저한 의미가 아닌 포괄적인 의미로, 즉, "포함하나 이에 제한되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다. 단수 또는 복수를 사용하는 단어는 각각 복수 및 단수를 포함한다. 또한, "본원", "위" 및 "아래"라는 단어와 유사한 의미의 단어는 본 출원에서 사용될 때, 본 출원의 임의의 특정 부분이 아닌 전체로서 본 출원을 참조해야 한다.
당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 개시된 각각의 실시양태는 특정 언급된 요소, 단계, 성분 또는 구성 요소를 포함하거나, 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있다. 본원에 사용된 전환 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)"는 명시되지 않은 요소, 단계, 성분 또는 구성 요소를 심지어 다량으로 포함함을 의미하나 이에 제한되지 않음을 의미한다. 접속 어구인 "~ 으로 구성된"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 성분 또는 구성 요소를 제외한다. 접속 어구인 "~ 으로 본질적으로 구성된"은 실시양태의 범위를 특정된 요소, 단계, 성분 또는 구성 요소 및 실시양태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도 청구범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라 적어도 보고된 유효숫자의 수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 각각의 숫자와 관련된 매개변수를 해석해야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 숫자 값에는 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 발생하는 특정 오차가 포함된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 해석해서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로, 또는 해당 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허 가능성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 그러한 포함 또는 삭제가 발생하면 본 명세서는 수정된 그룹을 함유하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠시 그룹의 기재된 설명을 충족한다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 일부 실시양태가 본원에 기술된다. 물론, 이러한 기술된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명자는 당해 분야의 숙련가가 이러한 변형을 적절히 사용하기를 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구범위에 언급된 청구 내용의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변화에서 상기 기술된 요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되거나 문맥 상 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어는 명명된 치환체와 이의 모 모이어티(parent moiety) 사이의 결합 순서를 나타내기 위해 단일 대시 "-" 또는 이중 대시 "="가 앞 및/또는 뒤에 올 수 있다. 단일 대시는 단일 결합을 나타내고 이중 대시는 이중 결합 또는 스피로 치환체의 경우 한 쌍의 단일 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 대시가 없는 경우 단일 결합이 치환체와 이의 모 모이어티 사이에 형성되는 것으로 이해한다; 추가로, 대시가 달리 표시되지 않는 한 치환체는 언급된 화학 구조와 관련하여 "왼쪽에서 오른쪽으로" 읽도록 의도된다. 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알킬- 및 -알킬아릴은 동일한 작용기를 나타낸다.
단순화를 위해, 화학적 모이어티는 주로 1가 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등)로 정의되고 전체적으로 지칭된다. 그럼에도, 이러한 용어는 또한 당해 분야의 숙련가에게 명백한 적절한 구조적 환경 하에서 상응하는 다가 모이어티를 전달하는데 사용된다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 1가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)을 지칭할 수 있지만, 일부 상황에서 2가 연결 모이어티가 "알킬"일 수 있으며, 이 경우 당해 분야의 숙련가는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다. (유사하게, 2가 모이어티가 필요하고 "아릴"로 언급되는 상황에서, 당해 분야의 숙련가는 용어 "아릴"이 상응하는 2가 모이어티인 아릴렌을 지칭함을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성을 위한 정상적인 원자가 수(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, S의 경우 S의 산화 상태에 따라 2, 4 또는 6)를 갖는 것으로 이해한다. 현재 개시된 화합물에서의 질소는, 예를 들어, N-옥사이드 또는 사치환된 암모늄염과 같은 초원자가(hypervalent)일 수 있다. 경우에 따라 모이어티는, 예를 들어, -B-(A)a로 정의될 수 있으며, 여기서 a는 0 또는 1이다. 이러한 경우 a가 0이면 모이어티는 -B이고 a가 1이면 모이어티는 -B-A이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소(즉, 1개 및 10개 포함), 1 내지 8개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소, 1 내지 3개의 탄소, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개와 같이 설계된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 문맥에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 알킬렌 그룹)일 수 있다. 예를 들어, 모이어티 "-(C1-C6 알킬)-O-"는 1 내지 6개의 탄소를 갖고 알킬렌 가교를 통해 산소와 연결된 것을 의미하고, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸 및 프로필 모이어티를 나타낸다. "알킬"의 예는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 표시된 수의 탄소 원자의 알킬 그룹을 나타낸다. "알콕시"의 예는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 2 내지 10개의 탄소(즉, 2개 및 10개 포함), 2 내지 8개의 탄소, 2 내지 6개의 탄소, 또는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 말한다. 알케닐 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 문맥에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 알케닐렌 그룹)일 수 있다. 예를 들어, 모이어티 "-(C2-C6 알케닐)-O-"는 2 내지 6개의 탄소를 갖고 알케닐렌 가교를 통해 산소와 연결된 것을 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데세닐 및 3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않는 한 2 내지 10개의 탄소(즉, 2개 및 10개 포함), 2 내지 8개의 탄소, 2 내지 6개의 탄소, 또는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 말한다. 알키닐 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 문맥에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 알키닐렌 그룹)일 수 있다. 예를 들어, 모이어티 "-(C2-C6 알키닐)-O-"는 2 내지 6개의 탄소를 갖고 알키닐렌 가교를 통해 산소와 연결된 것을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 탄화수소 또는 헤테로사이클 고리에 선택적으로 융합된 단일 고리(예를 들어, 페닐)를 갖는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"은 다중 축합 고리를 갖고 적어도 하나가 카보사이클릭 및 방향족인 고리 시스템을 포함한다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸). 아릴 그룹의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 플루오레닐, 테트라리닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵테닐을 포함한다. "아릴"은 또한 비방향족 헤테로사이클에 융합된 제1 카보사이클릭 방향족 고리를 갖는 고리 시스템, 예를 들어, 1H-2,3-디하이드로벤조푸라닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 본원에서 아릴 그룹은 비치환되거나, "선택적으로 치환된"으로 명시될 때 달리 언급되지 않는 한 지시된 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 본원에 달리 기술된 바와 같은 각각의 모든 실시양태의 특정 실시양태에서, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 또는 염소를 지칭한다. 본원에 기술된 각각의 모든 실시양태의 특정 실시양태에서, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소를 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소로 치환된 알킬 그룹(즉, 본원에서 달리 기술된 바와 같음)을 나타낸다. "플루오로알킬"은 퍼플루오로알킬 그룹과 같이 다중 불소로 치환된 알킬 그룹을 포함한다. 플루오로알킬 그룹의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로프-2-일 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로프-1-일을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 방향족 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 가장 일반적으로, 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로아릴은 하나 이상의 비방향족 고리, 예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 본원에 기재되어 있다. 본 화합물의 일 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 헤테로아릴 그룹 방향족 고리의 원자를 통해 구조의 나머지 부분에 결합된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 비방향족 고리 원자를 통해 구조의 나머지 부분에 결합된다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이소인돌리닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드 및 테트라졸릴 N-옥사이드로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 본원에서 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나, "선택적으로 치환된"으로 명시될 때 달리 언급되지 않는 한 지시된 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 헤테로 원자는 비방향족 고리에 있다. 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 포화된 것(즉, 헤테로사이클로알킬)이거나 부분 불포화된 것(즉, 헤테로사이클로알케닐)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 3 내지 8개의 환형 원자의 모노사이클릭 그룹뿐만 아니라 가교 및 융합된 시스템을 포함하는 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 각 고리는 3 내지 8개의 환형 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리는 다른 헤테로사이클로알킬 고리 및/또는 비방향족 탄화수소 고리에 선택적으로 융합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 단일 고리에 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 단일 고리에 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 단일 고리에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 구성원을 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는, 예를 들어, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸(각 경우에 "퀴누클리디닐" 또는 퀴누클리딘 유도체도), 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지노닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 이소인돌린디오닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 이미다졸리도닐, 테트라하이드로티에닐 S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로사이클로알킬 그룹은 모르폴리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, γ-부티로락토닐(즉, 옥소 치환된 테트라하이드로푸라닐), γ-부트리오락타밀(즉, 옥소 치환된 피롤리딘), 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 2-옥사졸리도닐, 이미다졸리도닐, 이소인돌린디오닐, 피페라지노닐을 포함한다. 본원의 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, "선택적으로 치환된"으로 명시되는 경우 달리 언급되지 않는 한 지시된 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 것(즉, 사이클로알킬)이거나 부분 불포화된 것(즉, 사이클로알케닐)일 수 있는 비방향족 카보사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬 고리는 다른 사이클로알킬 고리에 선택적으로 융합되거나 달리는 부착(예를 들어, 가교 시스템)된다. 개시된 화합물에 존재하는 사이클로알킬 그룹의 특정 예는 단일 고리에 3 내지 7개의 구성원, 예컨대 단일 고리에 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 그룹은 단일 고리에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 구성원을 갖는다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 예를 들어, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로나프틸 및 바이사이클로[2.2.1]헵탄을 포함한다. 본원에서 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, "선택적으로 치환된"으로 명시될 때 지시된 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "고리 시스템"은 모노사이클뿐만 아니라 융합 및/또는 가교된 폴리사이클을 포함한다.
용어 "옥소"는 때때로 =0로 표시되거나, 예를 들어, 카보닐 "C(O)"을 설명할 때 이중 결합된 산소를 의미하며 옥소 치환된 탄소를 나타내기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "하나 이상의" 치환체는 안정성 및 화학적 실행 가능성의 상기 조건이 충족되는 한, 1개 내지 이용 가능한 결합 부위의 수에 기초하여 가능한 치환체의 최대 수와 동일한 치환체의 수를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 그룹은 해당 그룹의 각 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "독립적으로 선택된"은 단일 화합물에서 주어진 변수의 여러 경우에 대해 선택될 수 있는 동일하거나 상이한 값을 의미한다.
용어 "치환된"은, 특정 그룹 또는 라디칼을 변형하기 위해 사용될 때, 달리 명시되지 않는 한 특정 그룹 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 아래에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이한 치환체로 대체됨을 의미한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 문구는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염 및 용매화물 둘 다를 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 설핀산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸 산, 예컨대 아세트산, n이 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH 등과 같은 산의 염을 포함한다. 비독성 약제학적 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 등과 같은 염기의 염을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 매우 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 인식할 것이다.
본 개시 내용의 특정 화합물이 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 이러한 모든 호변 이성질체 형태가 본 개시 내용의 범위 내에 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 그 구조의 모든 입체 화학적 형태, 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물은 본 개시 내용의 범위 내에 있다. R 및 S 입체 화학적 이성질체뿐만 아니라 이들의 모든 혼합물은 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다.
의약 화학 분야의 숙련가는 또한 개시된 구조가 본 화합물의 동위 원소 농축 형태를 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다. 본원에 사용된 "동위 원소"는 원자 번호는 동일하지만 질량 번호는 다른 원자를 포함한다. 당해 분야의 숙련가에게 알려진 바와 같이, 수소와 같은 특정 원자는 상이한 동위 원소 형태로 발견된다. 예를 들어, 수소에는 세 가지 동위 원소 형태, 즉 프로튬(protium), 중수소(deuterium) 및 삼중수소(tritium)가 포함된다. 본 화합물을 고려할 때 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 특정 화합물은 주어진 위치에서 그 위치에 있는 원자의 특정 동위 원소와 함께 농축될 수 있다. 예를 들어, 불소 원자를 갖는 화합물은 방사성 불소 동위 원소 18F가 풍부한 형태로 합성될 수 있다. 유사하게, 화합물은 수소의 중동위원소(heavy isotope)인 중수소 및 삼중 수소; 및 유사하게 13C와 같은 탄소의 방사성 동위 원소가 풍부할 수 있다. 이러한 동위 원소 변이 화합물은 다른 대사 경로를 거치며, 예를 들어, 유비퀴틴화 경로와 질병에서의 역할을 연구하는 데 유용할 수 있다. 물론, 특정 실시양태에서, 화합물은 자연 발생 물질과 실질적으로 동일한 동위 원소 특성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내인 세포를 의미한다. 일부 실시양태에서, 생체 외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관 내 세포는 세포 배양물 내 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체 내 세포는 포유동물과 같은 유기체에 사는 세포이다.
본원에 사용된 용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호 교환적으로 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함한 임의의 동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 문구는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
특정 실시양태에서, 유효량은 다음에 적합한 양일 수 있다:
(i) 질병 진행 억제;
(ii) 예방적 사용, 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애에 취약하거나 그렇지 않으면 그런 위험에 처할 수 있지만 아직 병리 또는 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체의 질병, 병태 또는 장애 발생의 예방 또는 제한;
(iii) 질병 억제; 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질병, 병태 또는 장애의 억제;
(iv) 언급된 질병 상태의 개선, 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질병, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/ 또는 증상의 반전 또는 개선), 예컨대 질병의 중증도 감소; 또는
(v) 언급된 생물학적 효과 유도.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 언급된 질병 상태, 병태 또는 장애(또는 이의 증상)의 개선, 예를 들어, 질병의 중증도 또는 이의 증상의 경감과 같이 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질병, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/또는 증상의 반전 또는 개선), 또는 질병 진행의 억제; 또는 (ii) 언급된 생물학적 효과 유도(예를 들어, 아폽토시스 유도 또는 글루타티온 합성 억제)를 의미한다.
제조 방법
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 일반적으로 알려진 화학적 합성 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고 문헌이 이용 가능하다(예를 들어, Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978 참조).
본원에 기술된 바와 같은 화합물은 HPLC, 분취용 박막 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 수단을 포함하는 당 업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 정상 및 역상을 포함한 임의의 적합한 고정상을 사용할 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed. E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969 참조.
대상 화합물의 제조 공정 중 관련된 임의의 분자에서 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이것은 J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (편집자: E. Gross 및 J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke 및 H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및/또는 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974과 같은 표준 문헌에 설명된 대로 기존의 보호 그룹을 통해 달성할 수 있다. 보호 그룹은 당 업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 실시예의 일반적인 절차 및/또는 유사한 합성 절차에 따라 제조될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 원하는 표적 분자에 적합하도록 이들 실시예의 반응 순서 및 일반적인 절차를 조정할 수 있다. 물론, 특정 상황에서 당해 분야의 숙련가는 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치거나 특정 치환체의 보호된 버전을 사용하기 위해 상이한 시약을 사용할 것이다. 추가로, 당해 분야의 숙련가는 본 개시 내용의 화합물이 모두 상이한 경로를 사용하여 합성될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
본 개시 내용의 화합물 및 방법은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 개시 내용을 범위 또는 취지면에서 본원에 기술된 특정 절차 및 화합물로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1. 벤조푸로[3,2-d]피리미딘 전구체의 제조
4-클로로-2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘과 같은 벤조푸로[3,2-d]피리미딘 전구체를 본질적으로 다음 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00009
실시예 2. 벤조푸로[3,2-d]피리미딘 전구체의 작용화
벤조푸로[3,2-d]피리미딘 전구체는 본질적으로 다음 절차에 따라 화학식 (I)의 화합물에 도달하도록 작용화될 수 있다.
1) 메틸 (2S,4S)-4-아미노-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00010
2) 화합물 29, 31-34, 36, 40, 42-44 및 47-50의 제조
실시예 3의 표에 제공된 화합물 29, 31-34, 36, 40, 42-44 및 47-50을, 메틸 (2S,4S)-4-아미노-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실레이트로부터, 이것을 먼저 실온에서 디메틸포름아미드 중 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 원하는 아미드가 형성될 때까지 적절한 카복실산 전구체와 반응시켜 제조하였다. 이어서 이 화합물을 실온에서 물/메탄올 중 NaOH에 적용하여 상기 메틸 카복실레이트를 원하는 카복실산으로 가수분해한다.
3) 2-((3R,5S)-5-(메톡시카보닐)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트산의 제조
Figure pct00011
4) 화합물 28, 30, 35, 45 및 46의 제조
실시예 3의 표에 제공된 화합물 28, 30, 35, 45 및 46을, 2-((3R,5S)-5-(메톡시카보닐)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트산으로부터, 이것을 먼저 실온에서 디메틸포름아미드 중 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 원하는 아미드가 형성될 때까지 적절한 아민 전구체와 반응시켜 제조하였다. 이어서 이 화합물을 실온에서 물/메탄올 중 NaOH에 적용하여 메틸 카복실레이트를 원하는 카복실산으로 가수분해한다.
실시예 3. 화합물 1-76
다음 화합물을 실질적으로 상기 기술된 절차 및 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 4. cGAS 억제제
본 개시 내용의 일부 예시적인 화합물을 cGAS(30nM)의 억제에 대해 테스트 하였다. 결과는 표 1에 제공되며, 여기서 "A"는 100nM 미만의 IC50을 나타내고, "B"는 100nM 초과 500nM 미만의 IC50을 나타내고, "C"는 500nM 초과 1μM 미만의 IC50을 나타내고, "D"는 1μM 초과 10μM 미만의 IC50을 나타내고, "E"는 10μM 초과의 IC50을 나타낸다.
표 1.
Figure pct00029
실시예 4. cGAS 억제제 개발
외래 핵산의 검출은 미생물 병원체에 대한 면역 반응에서 중요한 첫 번째 방어선이다. 그러나 자가 핵산에 의한 I형 인터페론(IFN)의 비정상적인 유도는 AGS, SLE 및 쇼그렌 증후군과 같은 파괴적인 자가면역 질환을 유발한다(도 1). 핵산 기반 I형 IFN 유도의 핵심 분자 트리거는 세포질 DNA 센서인 cGAS에 의한 고유한 사이클릭 디뉴클레오티드인 cGAMP의 생산이다. cGAS 아포엔자임(apoenzyme)은 효소 적으로 비활성이다; 비특이적 dsDNA의 결합은 ATP 및 GTP로부터 cGAMP의 형성을 촉매하는 활성 입체형태로의 전환을 유도한다. cGAMP는 STING(인터페론 유전자의 자극제) 수용체에 결합하여 I형 IFN의 유도를 위한 신호전달을 시작한다. 따라서 cGAS 효소는 I형 IFN 반응에 대한 1차 신호를 감지하고 2차 메신저 형태로 증폭한다. 동물 모델에 대한 녹아웃 연구는 cGAS를 억제하는 것이 AGS와 같은 일유전자성 I형 인터페론병증 및 더 나아가 SLE와 같은 복잡한 질병에 대한 치료적 개입을 위한 유망한 접근 방식임을 분명히 보여준다.
cGAS HTS 검정 (또는 높은 처리량 스크린 작성)을 사용하여 수십만 개의 다양성 라이브러리에서 몇 가지 새로운 cGAS 억제제가 발견되었다. 이들 억제제는 별개의 메커니즘을 통해 기능하는 유리한 구조적, 물리화학적 및 ADME/PK 특성의 본 개시 내용의 화합물을 포함한다. SAR 기반 의약 화학을 사용하여 개시된 케모타입(chemotype)의 효능을 나노몰 범위로 10배 이상 증가시켰다. 생물물리학적 방법으로 cGAS와의 결합이 확인되었고, cGAS와 복합체를 이루는 본 발명의 화합물의 고해상도 결정 구조가 얻어졌으며, 동일한 화합물에 대한 세포 활성이 입증되었다. 본 발명자들은 또한 생리적 cGAS 이펙터 분자(Mn2+)가 개시된 케모타입의 효능에 심대한 영향을 미치며, 이는 자가면역 병인에 대한 더욱 특이적인 효과가 있고 항미생물성 면역에 대한 영향이 적은 cGAS 약물의 개발을 알릴 수 있음을 알아냈다.
구조 기반 리간드 최적화는 SAR, 구조 모델 및 분자 역학 시뮬레이션을 사용하여 효능을 테스트하기 위해 개시된 케모타입을 마우스 AGS 모델로 발전시켜 향상된 효능, 알로스테릭 효과 및 CNS 약물에 적합한 ADME 프로필의 cGAS 억제제의 집중 라이브러리를 설계하고 합성하는 데 사용된다. 구조 기반 리간드 최적화 및 MOA 분석은 인간 및 마우스 cGAS를 사용하여 개시된 케모타입에 대해 수행되어 인간 cGAS의 경우 IC50≤50nM 및 마우스 cGAS의 경우 IC50≤200nM, 및 오프 타겟(예를 들어, 키나아제, GTPase, PDE, OAS)의 경우 IC50≥500nM인 화합물을 제공한다.
표적 인게이지먼트(target engagement), cGAS-STING 경로의 차단, 및 인간 및 마우스 면역 세포에서의 치료 효능은 자가면역 질환 경로에 대한 cGAS 억제제의 효과를 평가하기 위한 생리학적 관련 세포 분석을 개발 및/또는 최적화하고 세포 내 cGAS 인게이지먼트를 입증하고 개시된 케모타입에 대한 cGAS/STING 의존성 염증 반응을 차단함으로써 입증된다. 이러한 입증에는 마우스 및 인간 세포주에서 CETSA에 의한 cGAS 표적 인게이지먼트 및 1차 인간 신경 및 면역 세포에서 I형 IFN 반응 및 기타 AGS 표현형의 차단이 포함될 수 있다.
진핵 세포의 세포질에 있는 DNA의 존재는 감염 또는 세포 손상의 지표이며, I형 인터페론(IFN) 유도에 의한 강력한 면역 반응을 끌어낸다(도 1). 특정 유형의 세포에서 다른 DNA 센서가 확인되었지만 cGAS-cGAMP-STING 경로는 세포 유형이나 DNA 서열에 관계없이 DNA 매개 면역 반응에 필수적인 것으로 보인다. 이중 가닥 DNA는 서열 의존적이지 않은 방식으로 촉매 비활성 cGAS 단량체의 특정 부위에 결합한다. DNA 결합은 DNA:cGAS의 활성화된 2:2 복합체의 형성을 유도하여 ATP 및 GTP 전구체로부터 고유한 사이클릭 뉴클레오티드 G(2'-5')pA(3'-5')p(cGAMP) 생성을 촉발한다. cGAMP는 STING 단백질에 결합하여 I형 IFN의 발현을 유도하며, 자가분비(autocrine) 및 주변분비(paracrine) 효과로 T 세포와 B 세포의 활성화 및 항체 생산을 유도한다.
cGAS/STING 경로의 부적절한 활성화는 SLE, 부피경화증 및 쇼그렌 증후군과 같은 다인성 질환뿐만 아니라 AGS 및 뇌 백질 이영양증을 동반한 망막 혈관병증(RVCL)과 같은 일유전자성 I형 인터페론병증을 포함한 여러 자가면역 질환(표 2)의 병리에 기여한다. 이러한 질병은 미국에서만 수백만 명의 사람들에게 심각한 통증과 고통을 초래하고 수명을 단축시킨다. 쇠약해진 신체적, 정신적 장애를 유발하는 희귀한 신생아 뇌병증인 AGS는 유아기에 25%의 사망률을 초래하며 10대 이후 생존하는 환자는 거의 없다. 훨씬 더 흔한 질병인 SLE는 일반적으로 직접적으로 치명적이지는 않지만, 가장 흔하게는 심혈관 질환으로 인한 사망률을 증가시킨다; 환자의 20%는 진단 후 15년 이내에 사망한다. 그리고 삶의 질에 지대한 영향을 미친다; 경제활동 연령 환자의 46%만이 노동 인력이다.
표 2. cGAS/STING 기반 IFN 생성에 의해 유발되는 자가면역 질병
Figure pct00030
마우스 연구에 따르면 cGAS는 AGS에 대해, 더 나아가 SLE에 대해 표적화될 수 있는 것으로 입증되었다. AGS 환자의 90%는 세포질 DNA의 축적을 초래하는 5가지 다른 DNA 변형 효소 중 하나, 특히 DNA:RNA 하이브리드에서 RNA를 제거하는 dsDNA 엑소뉴클레아제 Trex1(23%) 또는 RNase H2(53%)에 돌연변이를 가지고 있다. 이러한 뉴클레아제의 녹아웃 및/또는 AGS 돌연변이 비활성화는 마우스에서 치명적인 자가면역 질환을 유발한다. 뉴클레아제가 부족한 마우스에서 cGAS 또는 STING의 유전적 제거(ablation)는 치사로부터 보호하고 인터페론 자극된 유전자(interferon stimulated gene, ISG) 유도, 자가항체 생산 및 T 세포 활성화를 포함한 주요 자가면역 표현형을 제거한다. cGAS의 제거는 죽은 세포에서 DNA를 제거하는 리소좀 엔도뉴클레아제인 DNase II가 결여된 마우스에서 이루어졌으며 유사한 결과를 제공했다.
RNAse H2, Trex1 및 기타 핵산 변형 효소의 기능을 손상시키는 돌연변이는 SLE에서 낮은 빈도로 발생하며, 가족성 동창 루푸스(familial chilblain lupus)를 유발하는 TREX1 D18N 돌연변이를 보유한 마우스에서 루푸스 유사 염증성 질환이 재현되었다. cGAS는 특발성 SLE에서도 표적화될 수 있다. 최근 임상 연구에서, SLE 환자의 약 1/3이 높은 수준의 cGAS mRNA를 보였고 약 15%가 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)에서 검출 가능한 cGAMP를 가졌다; 유의하게, cGAMP+ 환자는 증가된 cGAMP가 없는 환자에 비해 더 높은 질병 활성을 가졌다. 또한, cGAS/STING은 SLE 및 기타 자가면역 질환의 병인에 기여하는 히스톤(histon), DNA 및 프로테아제의 복합체인 호중구 세포 외 트랩(neutrophil extracellular trap, NET)에서 산화된 미토콘드리아 DNA에 반응하여 I형 IFN 유도를 주도할 수 있다. SLE 혈청에서 분리한 DNA 함유 막 소포에서도 유사한 결과가 관찰되었다.
AGS 또는 기타 일유전자성 I형 인터페론병증에 대해 특별히 승인된 약물은 없다. 현재 치료 옵션은 급성기 동안 정맥 내 또는 경구 면역억제제와 정맥 내 면역글로불린으로 제한되며, 종종 발적을 부분적으로만 조절다. 유사하게, SLE는 처방전 없이 살 수 있는 항염증제, 코르티코스테로이드, 및 암을 포함한 심각한 부작용이 있는 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트와 같은 면역억제제로 치료된다. SLE에 대해 승인된 유일한 표적 치료는 B 세포 활성화 인자(B-cell activating factor, BAFF)에 대한 mAb인 Benlysta로, 심한 발적의 위험을 줄이고 대부분의 환자에서 면역억제제 용량을 더 낮출 수 있지만 치유적이지는 않다
야누스 키나아제(Janus Kinase, JAK) 및 역전사 효소 억제제(reverse transcriptase inhibitor, RTI)는 AGS 클리닉에 도달한 최초의 표적 치료법이다. JAK는 I형 IFN 수용체인 IFNAR1의 신호를 다운스트림 신호전달 성분으로 변환하여 ISG 발현을 유도한다. RTI의 사용은 레트로트랜스포존(retrotransposon) 사이클링이 Trex1 결핍 마우스에서 IFN 반응을 촉발하는 세포질 DNA를 생성한다는 연구를 기반으로 한다. I형 IFN 유도를 촉발하는 자가 핵산의 직접 및 간접 표적화도 SLE에 대해 조사 중이다; 예를 들어, 재조합 뉴클레아제. IFNa 또는 IFNAR1을 차단하는 mAb, IFNAR1 신호 전달 차단, 예를 들어, JAK 억제제, 및 I형 IFN에 의해 활성화된 세포 유형, 예를 들어, B 세포 및 T 세포의 표적화를 포함하여 SLE에 대한 임상 시험에서 여러 요법이 테스트되고 있다. 그러나 이러한 IFN 표적화 요법은 비효율적일 수 있다.
cGAS는 AGS 환자의 90%에서 I형 IFN 반응을 촉발하는 DNA 센서이며 상당 비율의 SLE 환자에서 유사한 역할을 수행할 수 있다. I형 IFN 생산을 위한 트리거를 차단하는 것은 IFNA/JAK/STAT 경로에서 다운스트림 표적에 개입하는 것보다 약력 학적으로 더 효율적일 수 있다. cGAS는 상기 경로의 신호 증폭 단계이기 때문에 cGAS를 억제하는 것은 특정 핵산 집단을 표적으로 하는 약물보다 더 효과적일 수 있다(cGAS는 기원에 관계없이 세포질에 도달하는 모든 DNA에 대한 일반적인 센서이다). 더욱이, 비정상적인 I형 IFN 유도는 여러 자가 DNA 소스에 의해 촉발되며, 그중 일부는 알려지지 않았을 수 있다. 마지막으로, 임상 개발에서 대부분의 IFN 표적화 약물은 생물학적 물질이다; 작은 분자 cGAS 억제제는 상대적으로 저렴할 수 있으며 더 나은 CNS 노출을 제공할 수 있다.
균질한 cGAS 효소 검정은 형광 편광(FP) 및 시간 분해 포스터 공명 에너지 이동(time-resolved Forster resonance energy transfer, TR-FRET) 판독 값(도 2a-2d)으로 개발되었다. cGAS 분석은 전장 인간 cGAS(도 2e)로 100,000개의 화합물을 선별하는 데 사용되었으며, 그 결과 본 개시 내용의 새로운 케모타입이 발견되었고, 이 중 2개는 구조 기반 선도물질 도출(hit-to-lead) 연구에서 추가로 개발되었다(아래 표 3). 스크린에서 각각의 Z 및 Z' 값 0.59 및 0.63으로 표시되는 바와 같이 검정 성능은 견고하였다; 평균에서 3개의 SD보다 큰 편광 값의 화합물은 유효물질(hit)로 간주되었다; 10개의 플레이트(3,200개의 화합물)의 산점도(scatterplot)가 도 2d에 표시된다.
표 3. 화합물 특성
Figure pct00031
세 가지 농도에서 유효 물질(hit)을 확인하고 시각적으로 분명한 반응성 또는 대사 책임이 있는 화합물을 제거한 후, 비화학량론적 억제제, 응집제, DNA 삽입제(intercalator) 및 산화 환원 활성 화합물을 확립된 분석을 사용하여 분류하였다(도 2e). 그런 다음 재구매한 분말에서 화합물을 확인하고 가장 강력한 대표물질을 재합성하였으며 원래 유효물질과 IC50이 유사한 것으로 나타났다. 100개 초과의 상업적으로 이용 가능한 유사체를 기반으로 한 초기 SAR은 상기 화합물이 보나파이드(bonafide) 억제제라는 추가적인 확신을 제공하고 잠재적인 스캐폴드 홉(scaffold hop) 및 변형에 대한 내성을 알렸다. 화합물 1(즉, 유형 A의)은 cGAS 효소 검정에서 IC50과 SPR로 측정된 Kd(각각 1.26μM, 2.4μM) 사이에 우수한 일치성을 나타냈다. 본 개시 내용의 화합물은 ATP와 경쟁하고 Mn2+가 존재할 때 덜 강력하다(상기 표 3 참조); Mn2+ 감도의 중요성은 아래에 설명한다.
개시된 화합물은 개선된 효능 및 기타 약물 유사 특성에 대해 테스트되었다. 본 개시 내용의 화합물 중 하나인 15의 특정 특성이 아래에 제공된다(상기 표 3도 참조):
● 효소 분석 및 생물물리적 결합 연구(SPR, TSA) 및 생화학적 IC50과 Kd 간의 일치에 의해 입증된 cGAS에 대한 화학양론적 결합(1:1);
● 낮은 MW(<300 Da), 화학적 취급성, Lipinski 위반(Lipinski violation) 없음, 반응성 그룹, PAINS 또는 기타 경고 구조(structural alerts) 및 CNS MPO 점수가 5보다 큰 경우 매우 유리한 물리화학적 특성을 포함하는 속성(척도 0-6에서 4보다 큰 점수는 일반적으로 CNS 투과성을 나타낸다);
● 마우스와 인간 모두에서의 대사 안정성, 막 투과성 및 MDR-1 매개 엑스포트(export)의 징후 없음(BBB 투과성을 감소시킬 수 있음)을 포함한 시험관 내 ADME/PK 특성;
● 키나아제, GTPase, 포스포디에스테라제 및 cGAMP를 대사하는 뉴클레오티드를 포함한 뉴클레오티드 활용 효소 패널을 사용하여 200μM에서의 억제 활성이 부족하지만 입증된 선택성.
또한, 인간 cGAS와 복합체를 이루는 화합물 15의 공결정이 제조하여 고해상도 X-선 구조(도 2f)를 생성하여 케모타입의 구조 최적화를 가속화하였다. 화합물 15는 또한 인간 단핵구 세포주에서 I형 IFN의 cGAS 의존적 억제를 나타냈다(도 5); 이것은 인간 cGAS 억제제를 사용한 특정 세포 효과의 첫 번째 예였다.
세포소기관(organelle)에서 세포질로 MnCl2의 방출은 세포와 마우스 모두에서 cGAS 의존성 항바이러스 면역 반응을 시작하는 데 중요한 역할을 할 수 있다; cGAS에 대한 Mn2+ 결합은 다르게는 비자극성일 수 있는 매우 낮은 농도의 dsDNA의 존재하에 cGAMP의 생산을 자극한다. 따라서, Mn2+가 cGAS의 약리학적 조절에 미치는 영향을 테스트하였다. 알려진 인간 cGAS 억제제(말라리아 치료약인 퀴나크린 및 PF06928215)는 Mn2+가 생리학적 농도(200μM)로 존재할 때 훨씬 덜 강력하고 IC50이 100배 감소하는 것으로 나타났다. 개시된 화합물은 또한 Mn2+에 대해 부정적으로 민감하며, IC50 이동은 다른 유사체에 대해 4배에서 10배 범위이다(위의 표 3 참조).
세포 및 조직 샘플에서 cGAMP를 검출하면, 동물 모델에서 cGAS를 표적으로 하는 리드 분자의 작용을 모니터링하고 궁극적으로 임상 연구에서 환자, 예를 들어, cGAS 억제제의 후보로서 PBMC에서 cGAMP 수준이 높은 AGS 환자 또는 SLE 환자의 계층화 및 모니터링을 위한 간단하고 직접적인 방법을 제공할 수 있다. 현재 cGAMP는 시간이 많이 걸리는 LC-MS 프로토콜을 사용하여 세포 용해물에서 검출된다. 따라서, cGAMP를 바이오마커로 사용하면 cGAMP 억제제에 반응할 가능성이 있는 환자를 선택할 수 있다.
실시예 5. 개선된 효능, 알로스테릭 효과 및 CNS 약물에 적합한 ADME 프로파일의 cGAS 억제제의 구조 기반 설계
전임상 약물 발견을 위한 고효율 플랫폼(도 3)이 조립되어 강력한 전산 모델링 방법과 생체 내 PK 연구를 추가함으로써 개선된 cGAS 억제제 개발을 제공한다(도 3). 화합물 15는 MOA 및 Mn2+ 민감도의 차이가 치료 유용성에 영향을 미치는지와 어떻게 영향을 미치는지를 조사하기 위해 동물 연구로 진행되었다. 알로스테릭 약물이 종종 순수한 경쟁 약물과 비교하여 체류 시간이 더 길고 선택성이 더 크기 때문에, 전산 및 SAR 노력은 알로스테릭 억제제의 개발에 편향된다. 이러한 특성은 투여 빈도를 낮추고 덜 빈번하게 할 수 있어 전신 면역 체계 억제로 인한 부작용을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 더욱이, dsDNA와 cGAS의 결합은 단백질 키나아제에서 자가 인산화에 의한 억제 도메인의 변위와는 달리 활성화 루프에서 입체 구조적 전이를 유도한다. 따라서 BCR-ABL 키나아제를 사용하는 이마티닙과 유사하게 효소를 비활성 형태로 잠그는 억제제가 개발될 수 있다. 특히, SPR 연구 및 공결정화 결과는 본 개시 내용의 화합물이 친화도가 10배 넘게 개선된 비활성 단량체성 cGAS에 결합함을 입증했다.
공결정 구조의 확인: x-선 구조에 대한 cGAS/억제제 공결정의 생체물리적 결합 연구와 생산이 수행된다. 이전 cGAS 결정화 노력에 대한 지식과 결합된 열 이동 검정(thermal shift assay, TSA)을 사용한 탐색적 실험을 사용하여 구조화되지 않은 N-말단 도메인(aa 161-522)이 결여된 인간 cGAS와 A형 케모타입의 공결정화를 위한 조건을 최적화하여 본 개시 내용의 두 화합물에 대해 2.14 및 2.8 A 해상도의 회절 패턴을 산출하였다. 화합물 15의 2.14 A 패턴은 공개적으로 사용 가능한 구조(PDB ID: 4O69)를 초기 모델로 사용하여 분자 대체에 의해 분석된 완전한 데이터 세트(99.9% 누적)를 산출하였다. 결과는 화합물 15가 ATP가 초기에 결합된 도너 포켓에서 결합하고, 일반적으로 퓨린 모이어티와 함께 발생하는 보존된 Tyr436과의 파이-스택 상호작용 및 Arg376과의 정전기 결합에 의해 안정화됨을 입증하였다(도 4). 특히, M298에서 P306까지의 루프(도 4, 파란색)는 인간 아포단백질 또는 기타 알려진 cGAS 구조에 비해 공결정 구조에서 상당히 번역되어 Arg 302를 피롤리딘 고리의 4.9 A 내에 배치하고 3개의 촉매 아미노산 중 하나인 Asp 227를 피롤리딘 고리의 6 A 내에 배치한다. 이러한 잔기와의 상호 작용을 설정하기 위해 피롤리딘을 확장하는 것은 리간드 최적화의 핵심 요소가 될 수 있다.
전산 방법: 리간드 경쟁 포화 방법론에 의한 사이트 식별(Site identification by ligand competitive saturation, SILCS)은 고친화성 알로스테릭 억제제를 생성하는 데 활용할 수 있는 포켓에 대한 cGAS 활성 부위를 조사하는 데 사용된다. SILCS는 전산 기능 그룹 매핑과 단백질 표적의 모든 원자, 명시적 물 MD 시뮬레이션을 결합하여 입체적 공간과 화학적 공간을 동시에 탐색한다. 결과 'FragMaps'는 결정학적 구조 분석에서 분명하지 않은 유도성 포켓을 드러내므로 알로스테릭 특성의 리간드 설계를 알릴 수 있다. 예를 들어, SILCS 접근법은 ERK 키나아제 및 헴 옥시게나제에서 알로스테릭 결합 부위를 확인하였다. 또한, 이 접근법은 무엇보다 Mcl-1/Bcl-xl, Bcl-6, p2-아드레날린 수용체 및 mGluR5를 포함한 다양한 단백질을 표적화하는 리간드 설계 및 개발에 유용한 것으로 나타났다.
생화학적 및 생물물리학적 분석: Mn2+ 민감도를 포함한 효능 및 MOA 연구는 cGAS 효소 분석을 사용하여 수행된다. 용량 반응 실험은 기본 조건(5mM MgCl2, 100μM ATP/GTP) 및 인간 및 마우스 cGAS를 사용하여 생리학적 수준의 Mn(0.2mM)을 추가하여 IC50 값을 결정하는 데 사용된다. 리간드 최적화는 인간 효소의 효능에 의해 이루어진다; 마우스 cGAS의 효능은 효능 연구를 위한 적절한 질병 모델의 선택을 알려준다. ATP 및 GTP와의 경쟁은 기본 IC50 값을 포화 ATP 또는 GTP가 있는 값과 비교하여 평가한 다음, 다양한 ATP 또는 GTP 수준에서 속도 대 기질을 측정하여 확인한다. 억제제 체류 시간(1/koff)은 화합물의 우선 순위를 지정하고 SAR을 구동하기위한 주요 매개변수로 사용되는데, 더 긴 체류 시간은 종종 알로스테릭 메커니즘에서 기인하고 개선된 세포 활동과 관련될 수 있기 때문이다. cGAS 효소 분석은 점프 희석 방법과 함께 사용되어, 매우 유사한 ADP 검정을 사용하는 키나아제에 대해 설명한 바와 같이, 체류 시간(억제제 해리 속도)을 측정한다. SPR 및 TSA를 포함한 생물물리학적 방법은 체류 시간 측정 및 kd 추정을 위한 오솔로그 방법(orthologous method)으로 사용된다.
선택성 프로파일링: 키나아제(Abl1, PKA, TBK1 - cGAS/STING 신호 변환, 도 5a 참조) GTPase(Rac1), 포스포디에스테라제(PDE4A) 및 cGAMP를 분해하는 뉴클레오티드인 ENPP1을 포함한 뉴클레오티드 활용 효소 패널이 예비적으로 사용되었다. cGAS 분석은 cGAS 억제제로 용량 반응 측정을 수행하는 데 사용되었다. 이러한 효소 외에도 억제제는 짧은 2'-5' 올리고아데닐레이트 제2 메신저의 생성을 통해 선천적 면역을 활성화하는 핵산 센서인 올리고아데닐레이트 신타제(oligoadenylate synthase, OAS)의 다른 세 가지 구성원으로 테스트된다. 대장균(E. coli) 또는 바큐로바이러스(baculovirus)에 감염된 곤충 세포에서 인간 및/또는 돼지 효소의 발현 및 정제 방법은 물론 상업적으로 이용 가능한 피로포스페이트 키트를 사용하는 간단한 흡광도 기반 분석법이 개발되었다. 또한 FP 기반 검정(fluor-cGAMP 추적자의 경쟁적 치환)은 STING의 리간드로 테스트하기 위해 개발되었다(cGAMP로 자극된 세포에서 화합물 15의 부분 활성에 대한 하나의 설명일 수 있음)(도 5).
ADME/PK: Caco-2 및 MDR1-MDCK 투과성 분석에서 화합물을 테스트하여 효과적인 CNS 전달을 빈번히 방해하는 P-당단백질(P-gp)에 의한 장 흡수, 혈액-뇌 투과성 및 유출을 측정한다. CNS 약물은 높은 수동 막 투과성(Papp > 1×10-6 ㎝/sec)과 관련이 있고 유출 비율이 낮다(Papp(B-A)/Papp(A-B) < 2.5). 대사 안정성은 CYP 의존적 대사를 위해 NADPH와 글루쿠론산화(glucuronidation)를 위해 UDPGA와 함께 배양된 마우스 및 인간 간 마이크로좀을 사용하여 테스트된다. 화합물은 경구, 정맥 내 및 복강 내 투여를 사용하여 마우스에서 약동학 및 뇌 침투에 대해 테스트된다.
대안적으로 또는 본 개시 내용의 하나 이상의 추가 화합물과 cGAS의 공결정의 생성에 추가하여, DNA와 이량체화된 형태의 유전자 변형된 인간 효소의 최근 구조를 포함하는 활성화된 cGAS의 구조에 기초한 전산 모델링이 사용될 수 있다.
실시예 6. 표적 인게이지먼트, cGAS-STING 경로의 차단 및 치료 효능을 입증하기 위한 세포 연구
인간 단핵구 세포주에서의 IFN 유도: 인간 단핵구 세포주 TH P-1은 강력한 cGAS/STING 의존형 I형 IFN 반응을 제공하며 경로 연구에 광범위하게 사용되었다. 일반적으로 세포는 dsDNA로 형질 감염하여 자극하고 유전자 발현은 IFNp에 대한 ELISA, 리포터 유전자 분석 및/또는 STING 인산화와 같은 cGAS/STING 경로 마커를 사용하여 평가된다. 이러한 분석은 cGAS/STING의 다운스트림에 프로브로 작용하는 TBK1 억제제인 BX-795를 사용하여 검증되었다; THP-1 이중 세포(Invivogen, San Diego)는 일상적인 화합물 테스트를 위한 리포터 세포주로 사용된다(도 5a). 형질감염된 DNA 및 cGAMP로 반응을 균등화하고 미분화 세포와 대식세포로 분화된 세포 사이의 반응을 비교(작은 차이를 보임)하는 것을 포함하는 이러한 검정은 최적화되었다. 프로브 화합물 BX795는 cGAS의 다운스트림 효과와 일치하는, DNA 또는 cGAMP에 의해 유도된 IRF3 의존적 Luc 발현의 용량 의존적 억제를 일으켰다(도 5c). BX-795는 TBK1 의존적이지 않기 때문에 NFKB 기반 SEAP 발현을 억제하지 않았다. 테스트는 화합물 15가 IRF3(Luc) 및 NFKB(SEAP) 기반 전사 둘 다를 50-75% 억제한다는 것을 보여주었다(도 5b, 5d). 중요한 것은, cGAS가 결여된 cGAMP 자극된 세포에서는 본질적으로 억제가 없었으며, 이는 억제제가 의도된 표적에 작용하고 있음을 나타낸다. 특히, 화합물 15는 cGAS가 존재하는 cGAMP 자극된 세포에서 더 적은 수준이지만 여전히 억제를 일으켰는데, 이는 I형 IFN 생산을 촉발하는 데 있어서 cGAS에 대해 이전에 특성화되지 않은 기능을 반영할 수 있다. cGAS 이외의 패턴 인식 수용체를 통해 작용하는 손상 관련 분자 패턴(damage-associated molecular pattern, DAMP)에 의한 THP-1 이중 세포의 자극은 추정 cGAS 억제제의 특이성을 확인하는 또 다른 방법을 제공한다. 예를 들어, 화합물 15는 TLR4 수용체를 통해 작용하고 cGAS와 유사하게 TBK1 및 IRF3를 통해 신호를 전달하는 세균성 지질다당류(LPS)로 자극된 THP1 cGAS KO 세포에서 IRF3 기반 Luc 발현에 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다; BX-795는 예상되는 효능으로 억제된다. cGAS 의존성 세포 활성은 말라리아 치료약인 퀴나크린과 하이드록시콜로로퀸 및 수라민을 포함하는 다른 보고된 소분자 cGAS 억제제에 대해 관찰되지 않았다.
실시예 7. 몇몇 개시 화합물의 세포 활성
다양한 유형의 검정을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 세포 활성을 평가하였다. ISG mRNA 발현에 대한 효과에 대해 화합물 28을 테스트하였다.
도 6a는 화합물 28 및 53이 각각 IFNβ 발현 및 IRF-3 기반 Luc 발현의 재현 가능한 억제를 나타낸 것을 예시한다. 또한, 화합물 28은 DNA 자극된 세포에도 특이적이었다. 화합물 28은 또한 도 6b에 예시된 바와 같이 cGAS/STING 기반 프로모터로부터 리포터 유전자의 발현을 억제하였다. 도 6c는 THP1 이중 세포에서 화합물 28의 ISG mRNA 발현을 예시한다. 마지막으로, 화합물 28은 또한 세포독성에 대해 테스트되었으며 결과는 도 8에 제시되어 있다.
요약하면, 화합물 28 및 53은 ELISA 및 리포터 유전자로 측정했을 때 THP-1 세포에서 IFNβ 발현을 억제한다. 예를 들어, 화합물 28은 cGAMP로 자극된 세포보다 DNA로 자극된 세포를 더 강력히 억제하는데, 이는 cGAS에 대한 일부 특이성을 나타낸다. 화합물 28은 또한 RT-PCR 표 4로 측정했을 때 IRF-3(Quanti-Luc) 및 NFKB(Quanti-Blue) 리포터 유전자 발현 및 인터페론 민감성 유전자(ISG) 발현을 억제한다.
표 4.
Figure pct00032
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 양식을 포함하여 본 발명의 일부 실시양태가 본원에 기술된다. 물론, 이러한 기술된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련가가 이러한 변형을 적절히 사용하기를 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구범위에 언급된 주제 내용의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변형에서 상기 기술한 요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 개시 내용의 다양한 예시적인 실시양태는 기술적으로 또는 논리적으로 일치하지 않는 임의의 수 및 임의의 조합으로 조합될 수 있는 아래 열거된 실시양태를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
실시양태 1은 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00033
여기서, n, L1, L2, R1, R2, 및 R3은 위에 제공되어 있다.
실시양태 2는 L1이 결합, -C(O)-, -O- 또는 -N(R6)-인 실시양태 1의 화합물을 제공한다.
실시양태 3은 L1이 결합, -O- 또는 -N(R6)-인 실시양태 1의 화합물을 제공한다.
실시양태 4는 L1이 결합인 실시양태 1의 화합물을 제공한다.
실시양태 5는 L1이 -O-인 실시양태 1의 화합물을 제공한다.
실시양태 6은 R1이 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬로부터 선택되는 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 7은 R1이 수소인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 8은 R1이 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 9는 R1이 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 10은 R1이 수소인 실시양태 4의 화합물을 제공한다.
실시양태 11은 R1이 수소 또는 C1-C4 알킬인 실시양태 5의 화합물을 제공한다.
실시양태 12는 R1이 -CN인 실시양태 4의 화합물을 제공한다.
실시양태 13은 R1이 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬인 실시양태 4의 화합물을 제공한다.
실시양태 14는 L2가 결합, -C(O)-, -O- 또는 -N(R6)-인 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 15는 L2가 결합 또는 -C(O)-인 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 16은 L2가 결합인 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 17은 R2가
Figure pct00034
이고, 여기서 고리 A가 4-8원 헤테로사이클로알킬 고리를 나타내는 실시양태 15 또는 16의 화합물을 제공한다.
실시양태 18은 고리 A가 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 피페리디닐인 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 19는 R2가 구조
Figure pct00035
인 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 20은 R2가 구조
Figure pct00036
의 S-거울상 이성질체인 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 21은 R2가 구조
Figure pct00037
인 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 22는 R2가 구조
Figure pct00038
의 2S-거울상 이성질체인 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 23은 R5가 -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(0)0-2-R1C인 실시양태 17 내지 22 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 24는 R5가 -C(O)OR1C(예를 들어, -C(O)OH)인 실시양 17 내지 22 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 25는 L2가 -N(R5)-인 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 26은 R2가 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬-R4인 실시양태 25의 화합물을 제공한다.
실시양태 27은 R4가 -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(0)0-2-R1C이거나; R4가 -C(O)OR1C(예를 들어, -C(O)OH)인 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 28은 n이 0, 1 또는 2이거나; n이 0 또는 1인 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 29는 R3이 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 30은 R3이 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OH 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 31은 n이 0인 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 32는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 실시예 3에 기재된 화합물) 중 임의의 하나인 실시양태 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및/또는 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
실시양태 33은 N-옥사이드 형태인 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 34는 약제학적으로 허용되는 염 형태인 실시양태 1 내지 33 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 35는 염기 화합물 형태인 실시양태 1 내지 34 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 36은 용매화물 또는 수화물 형태인 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 37은 Mn2+의 부재 하의 활성화와 비교하여 Mn2+의 존재하에 cGAS 활성화의 개선된 억제를 갖는(예를 들어, 동일한 조건에서 Mn2+가 없는 경우 상기 화합물의 IC50보다 Mn2+의 존재하의 IC50이 적어도 5배 적은) 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시양태 38은 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시양태 39는 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시양태 38에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
실시양태 40은 자가면역 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시양태 38에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
실시양태 41은 자가 면역 장애가 아이카디-구티에레스 증후군, 뇌 백질 이영양증을 동반한 망막 혈관병증, 홍반성 루푸스, 피부경화증 또는 쇼그렌 증후인 실시양태 40의 방법을 제공한다.
본 명세서에 설명된 예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당해 분야의 숙련가에게 제안될 것이며 본 출원 및 첨부된 청구범위의 취지 및 범위 내에서 통합되어야 함을 이해해야 한다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (41)

  1. 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화학식 (I)에 따른 화합물:
    Figure pct00039

    여기서,
    n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(0)1-2-, 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R1은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬-R4, 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서
    R4는 -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(O)0-2-R1C이고;
    R5는 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D, -S(O)1-2R1C 또는 -C(O)NR1D-S(O)1-2-NR1CR1D이거나;
    또는 2개의 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R1A는 옥소, 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -N3, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -C(O)R1C, -C(O)OR1C 및 -C(O)NR1CR1D로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1B는 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -N3, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1C는 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴(C0-C4 알킬), 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C0-C4 알킬), 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C0-C4 알킬), 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 사이클릴(C0-C4 알킬) 및 -S(O)2-N(R6)(R6)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1D는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 결합, -C(O)-, -O- 또는 -N(R6)-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L1이 결합, -O- 또는 -N(R6)-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L1이 결합인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L1이 -O-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, R1이 -CN인 화합물.
  13. 제4항에 있어서, R1이 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R1B로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합, -C(O)-, -O- 또는 -N(R6)-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합 또는 -C(O)-인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R2가
    Figure pct00040
    이고, 여기서 고리 A가 4-8원 헤테로사이클로알킬 고리를 나타내는 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 피페리디닐인 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 구조
    Figure pct00041
    인 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 구조
    Figure pct00042
    의 S-거울상 이성질체인 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 구조
    Figure pct00043
    인 화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 구조
    Figure pct00044
    의 2S-거울상 이성질체인 화합물.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(0)0-2-R1C인 화합물.
  24. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -C(O)OR1C(예를 들어, -C(O)OH)인 화합물.
  25. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -N(R6)-인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R2가 하나 이상의 R1A로 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬-R4인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C(O)OR1C, -C(O)NR1CR1D 또는 -S(0)0-2-R1C이거나; R4가 -C(O)OR1C(예를 들어, -C(O)OH)인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2이거나; n이 0 또는 1인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -OH 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    (2-에틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)글리신;
    (2-페닐벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-알라닌;
    벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일-L-프롤린;
    (2-페닐벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)글리신;
    1-(벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
    (2-에틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-사이클로프로필벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-이소프로필벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-사이클로헥실벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-사이클로부틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-사이클로펜틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (2-페닐벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    N-(N,N-디메틸설파모일)-1-(2-에틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복사미드;
    (2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    N-(2-에틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신;
    N-(2-에틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-N-메틸-L-알라닌;
    (2-(피리딘-4-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    (S)-1-(2-에틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-2-카복실산;
    (2-메톡시벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    4-메틸-1-(2-페닐벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    (2-시아노벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    4-메톡시-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    (2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)글루탐산;
    4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-((1H-피라졸-3-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-((4-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로판아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(1H-피라졸-3-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(6-아미노피리딘-3-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-(피리딘-3-일)아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(1H-이미다졸-2-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(피리딘-4-일아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(피리딘-3-일아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-((4-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-(5-메틸피리딘-3-일)아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-우레이도피롤리딘-2-카복실산;
    4-(아지리딘-2-카복사미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(1H-이미다졸-2-카복사미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(2-카바모일피리딘-4-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(사이클로펜틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피롤리딘-2-카복실산;
    4-((4-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    (1S,3S,5S)-2-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산;
    4-((1H-인다졸-3-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(7-플루오로-2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-((4-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(7-플루오로-2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)프로판아미도)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)프로판아미도)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-((4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(N-메틸-2-(피리딘-4-일)아세트아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)프로판아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카복사미도)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-((4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3- 일)아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(메틸(4-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    (4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(2-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)프로판아미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-2-카복실산;
    (7-플루오로-2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    4-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-((1H-이미다졸-4-일)아미노)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(옥사졸-2-일아미노)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(1H-피라졸-3-카복사미도)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(1H-피라졸-4-카복사미도)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(1H-이미다졸-4-카복사미도)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(2-메틸벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산인 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및/또는 용매화물 또는 수화물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 N-옥사이드 형태인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 염 형태인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 염기 화합물 형태인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 용매화물 또는 수화물 형태인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 Mn2+의 부재 하의 활성화와 비교하여 Mn2+의 존재하에 cGAS 활성화의 개선된 억제를 갖는(예를 들어, 동일한 조건에서 Mn2+가 없는 경우 상기 화합물의 IC50보다 Mn2+의 존재하의 IC50이 적어도 5배 적은) 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. I형 인터페론(IFN) 반응의 부적절한 활성화의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 I형 인터페론 반응의 부적절한 활성화를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제38항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 자가면역 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제38항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 자가면역 장애가 아이카디-구티에레스 증후군(Aicardi-Goutieres Syndrome), 뇌 백질 이영양증을 동반한 망막 혈관병증(retinal vasculopathy with cerebral leukodystropy), 홍반성 루푸스(lupus erythematosus), 피부경화증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 노인 황반 변성(age-related macular degeneration), 췌장염(pancreatitis), 허혈(ischemia), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)인 방법.
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