JP2024506904A - 治療剤としてのcGAS活性の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびにそれらの化合物及び組成物を使用する方法に関する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、2021年2月11日に出願された米国仮特許出願第63/148,201号の優先権の利益を主張する。
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、2021年2月11日に出願された米国仮特許出願第63/148,201号の優先権の利益を主張する。
本開示は、化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびに、I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための化合物及び組成物を使用する方法に関する。
狼瘡は、2番目に多く蔓延している自己免疫疾患であり、少なくとも米国で30万人、世界中で何百万人もの人々に影響を与えており、それは、世界中の何百万人もの人々にとって、日光への曝露によって悪化する激しい痛み及び苦痛、働くことができないこと、ならびに早期死亡を引き起こし、治癒療法は存在していない。ほとんどの治験中の狼瘡薬は、I型IFNの下流効果を標的としている。それらには、IFNAR1シグナル伝達を遮断する、IFNαまたはIFNAR1を遮断するmAb、I型IFNによって活性化された細胞型、例えば、B細胞及びT細胞を標的とする、例えば、JAK阻害剤が含まれる。
環状GMP-AMPシンターゼ(cGAS)(UniProtKB-Q8N884)は、インターフェロン遺伝子(STING)受容体の刺激物質の活性化を介して病原体への免疫応答を誘発するためのDNAセンサーとして機能する最近発見された酵素である。2013年に発見された直後、自己DNAによるcGASの異常な活性化は、全身性エリテマトーデス(SLE)、強皮症、及びAicardi-Goutieres症候群(AGS)などの衰弱性、時には致命的な自己免疫疾患の根底にあることが示された。動物モデルにおけるノックアウト研究は、cGASを阻害することが、治療介入のための有望なアプローチであることを示してきた。更に、最近の研究では、cGAS-STING経路が腫瘍に対する先天性免疫応答において重要な役割を果たすことが示されており、経路の刺激は、がん免疫療法のために臨床的に試験されている有望な戦略である。しかしながら、DNAに結合することによってcGASを阻害する抗マラリアヒドロキシクロロキンに関連する化合物を除いて、狼瘡またはあらゆる他の自己免疫疾患のために動物モデルにおいて試験された分子の報告はない。
AGSまたはあらゆる他の単遺伝子型I型インターフェロノパシーのために、具体的に承認された薬物はない。現在の治療オプションは、急性期の間の静脈内または経口免疫抑制剤及び静脈内免疫グロブリンに限定され、しばしば炎症の部分的な制御のみである。同様に、SLEは、市販の抗炎症剤、コルチコステロイド剤、ならびにシクロホスファミド及びメトトレキサートなどの免疫抑制剤で治療され、がんを含む重篤な副作用を伴う。SLEに対して承認された唯一の標的療法は、B細胞活性化因子(BAFF)に対するモノクローナル抗体(mAb)であるBENLYSTA(ベリムマブ)である。BENLYSTAは、重度の炎症のリスクを軽減し、ほとんどの患者で低用量の免疫抑制を可能にするが、治癒的ではない。
したがって、cGAS活性を効果的に阻害し、cGASの異常な活性化から生じる疾患を治療することができる化合物の必要性が依然として存在する。
本発明が従来技術を超えた特定の利点を提供することは、上記の背景とは対照的である。
本明細書に開示される本発明は、特定の利点または機能性(例えば、cGAS活性の新規阻害剤など)に限定されないが、本発明は、式(I)の化合物
あるいはその薬学的に許容される塩、N-酸化物、及び/または溶媒和物もしくは水和物であって、式中、
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、0、1、2、3、または4の整数であり、
環Aは、4~8員ヘテロシクリル環を表し、
各R1は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され、
R2は、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R3は、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-S(O)0-2-R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6であり、
R4は、-C(O)NR6R7、-CO2R7、-SO2OR7、または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5は、水素またはC1-C6アルキルであり、
R6は、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール(C0-C4アルキル)、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール(C0-C4アルキル)、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル(C0-C4アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキル(C0-C4アルキル)からなる群から選択され、
各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R6、-C(O)OR6、及び-C(O)NR5R6からなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、任意選択により1つ以上のR10で置換されたアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR10で置換されたヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR10で置換されたヘテロシクリル(C0-C1アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR10で置換されたシクロアルキル(C0-C1アルキル)からなる群から選択され、
各R10は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、及び-メチル-OHからなる群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、N-酸化物、及び/または溶媒和物もしくは水和物を提供する。
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、0、1、2、3、または4の整数であり、
環Aは、4~8員ヘテロシクリル環を表し、
各R1は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され、
R2は、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R3は、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-S(O)0-2-R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6であり、
R4は、-C(O)NR6R7、-CO2R7、-SO2OR7、または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5は、水素またはC1-C6アルキルであり、
R6は、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール(C0-C4アルキル)、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール(C0-C4アルキル)、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル(C0-C4アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキル(C0-C4アルキル)からなる群から選択され、
各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R6、-C(O)OR6、及び-C(O)NR5R6からなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、任意選択により1つ以上のR10で置換されたアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR10で置換されたヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR10で置換されたヘテロシクリル(C0-C1アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR10で置換されたシクロアルキル(C0-C1アルキル)からなる群から選択され、
各R10は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、及び-メチル-OHからなる群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、N-酸化物、及び/または溶媒和物もしくは水和物を提供する。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-(シクロペンチル-アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、または(2S,4R)1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸ではない。
本開示の別の態様は、本開示の化合物(例えば、式(I)に関して上記に記載されるような化合物)のうちの1つ以上と、適切な担体、溶媒、アジュバント、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、上記に議論されるように、有効量の式(I)の化合物のうちの1つ以上を対象に投与することを含む、I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
本明細書に開示される方法の実施形態において、I型IFN応答の不適切な活性化は、自己免疫障害(例えば、Aicardi-Goutieres症候群(AGS)、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症(RVCL)、エリテマトーデス(SLE)、強皮症、またはシェーグレン症候群(SS))を含む。本開示の他の態様は、本明細書の開示を考慮すると、当業者には明らかである。
本開示の別の態様は、自己免疫障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本開示の1つ以上の化合物(例えば、式(I)に関する上記に記載されるような化合物)または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
この態様の特定の実施形態において、自己免疫障害は、AGS、RVCL、SLE、強皮症、SS、加齢性黄斑変性症(AMD)、膵炎、虚血(例えば、虚血性傷害)、炎症性腸疾患(IBD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、またはパーキンソン病である。
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明からより完全に理解される。特許請求の範囲は、本明細書の中の列挙によって定義され、本明細書に記載された特徴及び利点の具体的な議論によってではないことが留意される。
添付の図面は、本開示の方法及び組成物の更なる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する。これらの図面は、本開示の1つ以上の実施形態(複数可)を例証し、説明とともに、本開示の原理及び動作を説明するために役立つ。
開示されたプロセス及び材料が説明される前に、本明細書に記載される態様は特定の実施形態に限定されないこと、及びそのようなものとして、当然、変動することができることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、本明細書で具体的に定義されない限り、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
本開示を考慮すると、本明細書に記載の方法及び組成物は、所望の必要性を満たすように当業者によって構成することができる。一般に、開示される材料及び方法は、cGASの異常な活性化に付随する疾患または障害の治療における改善を提供する。具体的には、本発明者らは、本開示の化合物がcGAS活性を阻害し、したがって、I型IFN応答の不適切な活性化を治療または予防することができることを見出した。本開示の化合物は、一般に、式(I)に関して、及び以下に定義する様々な下位の属に関して定義される。
したがって、本開示の一態様は、上記のような式(I)の化合物を提供する。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、または(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ)-[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)-エチル)ピロリジン-2-カルボン酸ではない。
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、または(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ)-[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)-エチル)ピロリジン-2-カルボン酸ではない。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供し、式中、nは、0、1、2、または3である。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式中、nが0、1、または2であるものである。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式中、nが0または1であるものである。本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、nは、2、3、または4であり、各R1は、同じである。本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、nは、2、3、または4であり、各R1は異なる。本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供し、式中、nが0である。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物であって、式中、R1がハロゲン、-NO2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OH、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ハロアルコキシである化合物を提供する。特定の実施形態において、各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、及びC1-C6アルコキシから選択される。式(I)の化合物の特定の実施形態において、各R1は、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択される。
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物であって、式中、R2が水素またはC1-C6アルキルである化合物を提供する。特定の実施形態において、R2は、水素またはC1-C4アルキルである。特定の実施形態において、R2は、水素である。特定の実施形態において、R2は、メチルなどのC1-C4アルキルである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、nは0であり、R2は水素である。
記載されるような式(I)の化合物の特定の実施形態において、nは0であり、R2はメチルである。
本開示の一実施形態は、環Aが5員または6員のヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。特定の実施形態において、環Aは、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、nは0であり、R2は水素であり、環Aはピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、nは0であり、R2はメチルなどのC1-C4アルキルであり、環Aはピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、環Aはピロリジニルである。例えば、特定の実施形態において、環Aは、構造:
のものである。特定の他の実施形態において、環Aは、構造:
のS-エナンチオマーである。特定の他の実施形態において、環Aは、構造
の2S、4R-エナンチオマーである。
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供し、式中、mは、1、2、または3である。特定の実施形態において、mは、1または2である。特定の実施形態において、mは1である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式中、nが0であり、R2が水素であり、環Aが構造:
のものであり、mが1または2である(例えば、mは1である)ものである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式中、nが0であり、R2が、C1-C4アルキル、例えば、メチルであり、環Aが、構造:
のものであり、mが、1または2である(例えば、mが1である)ものである。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供し、式中、R3は、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-SO2R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6である。特定の実施形態において、R3は、-CO2R5、-COR5、-SO2R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6である。特定の実施形態において、R3は、-CO2R5、-SO2R5、-SO2OR5、またはSO2NR5R6である。特定の他の実施形態において、R3は、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、または-CONH-OHである。特定の他の実施形態において、R3は、-CO2R5、-C(O)NR5R6、または-CONH-OHである。特定の他の実施形態において、R3は、-CO2R5または-C(O)NR5R6である。特定の他の実施形態において、R3は-CO2R5である。いくつかの実施形態において、各R5は独立して水素またはメチルであり、各R6は独立して水素またはメチルである。本明細書に記載される式(I)の化合物の特定の実施形態において、R3は-CO2Hである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の実施形態において、各R5は独立して水素またはメチルであり、各R6は独立して水素またはメチルである。
例示的な実施形態において、R3は、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)C2H6、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NCH3CH3、-S(O)CH3、-S(O)C2H6、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H6、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)2OCH3、または-S(O)2OC2H6である。特定の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、式中、R3は、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NCH3CH3、-S(O)CH3、または-S(O)C2H6であるものである。特定の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、式中、R3は、-C(O)OHであるものである。
本開示の別の実施形態は、R4が、-C(O)NR6R7、-CO2R7、及び-SO2NR6R7から選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。例えば、特定の実施形態において、R4は、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7である。特定の実施形態において、R4は、-C(O)NR6R7である。本明細書に記載の式(I)の化合物において、R6は、水素またはC1-C4アルキルである。例えば、R6は、水素である。別の例では、R6は、メチルである。
式(I)の化合物の特定の実施形態において、環Aは、構造:
のものであり、R4は、-C(O)NR6R7である。例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物は、式:
のものであり、式中、R2は、メチルなどの水素またはC1-C4アルキルである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、水素またはC1-C4アルキルである。特定の実施形態において、R6は水素である。特定の実施形態において、R6はメチルである。
本開示の別の実施形態は、R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル(C0-C1アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキル(C0-C1アルキル)からなる群から選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。特定の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキル(例えば、任意選択により置換されたシクロペンタン)である。特定の他の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、または任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリールである。特定の他の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニルである。特定の他の実施形態において、R7は、1つ以上のR9で置換されたフェニルである。特定の他の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル)である。特定の実施形態において、R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換された二環式ヘテロアリール(例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル)である。
本明細書に記載の式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニルであるか、または任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロペンタニルである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、1つ以上のR9で置換されたフェニル、1つ以上のR9で置換されたピリジニル、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニル、または1つ以上のR8で置換されたシクロペンタニルである。
本明細書に記載の式(I)の化合物の一実施形態において、各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R6、-C(O)OR6、及び-C(O)NR5R6からなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成する。特定の実施形態において、各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成する。特定の実施形態において、各R8は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルコキシからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、各R9は、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アリール-メチル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-メチル-、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、各R9は、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、式中、
mは、1の整数であり、
nは、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1は、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3は、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4は、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5は、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され、
各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9は、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、ものである。
mは、1の整数であり、
nは、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1は、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3は、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4は、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5は、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され、
各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9は、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、ものである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式
のものであり、式中、
R2は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R4は、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R6は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され、
各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9は、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
R2は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R4は、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R6は、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7は、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され、
各R8は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9は、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、
mが、1の整数であり、
nが、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1は、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、ものである。
mが、1の整数であり、
nが、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1は、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、ものである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式
のものであり、式中、
mが、1の整数であり、
nが、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1が、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
mが、1の整数であり、
nが、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1が、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本明細書に別段に記載される式(I)の化合物は、実施例2に列挙される化合物の1つである。
特定の実施形態において、本開示はまた、Mn2+を欠くこと以外の点では同一の条件下での上記化合物のIC50の少なくとも5倍より多い、Mn2+の存在下でのIC50を有するcGAS阻害剤化合物(例えば、上記で議論した式(I)の化合物)を提供する。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物(例えば、式(I)の化合物、または実施例2に列挙される化合物)は、N-酸化物の形態である。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物(例えば、式(I)の化合物、または実施例2に列挙される)は、薬学的に許容される塩の形態である。当業者は、以下に追加で詳述されるように、様々な薬学的に許容される塩が提供され得ることを理解する。当業者は、「任意選択により、薬学的に許容される塩もしくはN-酸化物、または溶媒和物もしくは水和物の形態である」という句が、N-酸化物の薬学的に許容される塩の形態である化合物を含むことを理解する。しかし、上記の特定の実施形態において、化合物は薬学的に許容される塩の形態ではない。したがって、一実施形態において、本明細書に別段に開示される化合物は、塩基化合物の形態である。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物(例えば、式(I)の化合物、または実施例2に列挙される化合物)は、溶媒和物または水和物の形態である。当業者は、種々の溶媒和物及び/または水和物が形成され得ることを理解する。当業者は、「任意選択により、薬学的に許容される塩もしくはN-酸化物、または溶媒和物もしくは水和物の形態で」という句が、上記のような塩基化合物、薬学的に許容される塩、及びN-酸化物の溶媒和物及び水和物の形態での化合物を含むことを理解する。しかし、上記の特定の実施形態において、化合物は溶媒和物または水和物の形態ではない。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物(例えば、式(I)の化合物、または実施例2に列挙される化合物)は、N-酸化物の形態である。しかし、上記の特定の実施形態において、化合物はN-酸化物の形態ではない。
治療用途
本発明者らは、特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物がcGASを阻害することができると判定した。したがって、本開示の一態様は、I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の1つ以上の化合物(例えば、式(I)の化合物または実施例3で提供される化合物)または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物を投与することを含む。本明細書に別途記載される方法の特定の実施形態において、I型IFNの不適切な活性化は、自己免疫障害を含む。特定のそのような実施形態において、自己免疫障害は、Aicardi-Goutieres症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症、エリテマトーデス、強皮症、またはシェーグレン症候群である。
本発明者らは、特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物がcGASを阻害することができると判定した。したがって、本開示の一態様は、I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の1つ以上の化合物(例えば、式(I)の化合物または実施例3で提供される化合物)または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物を投与することを含む。本明細書に別途記載される方法の特定の実施形態において、I型IFNの不適切な活性化は、自己免疫障害を含む。特定のそのような実施形態において、自己免疫障害は、Aicardi-Goutieres症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症、エリテマトーデス、強皮症、またはシェーグレン症候群である。
本開示はまた、自己免疫障害を治療する方法も提供する。このような方法は、このような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の1つ以上の化合物または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物を投与することを含む。
多くの異なる自己免疫障害は、本開示の化合物及び組成物を用いて治療することができる。本開示の方法によって治療される特に好適な自己免疫障害には、限定されないが、Aicardi-Goutieres症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症、エリテマトーデス、強皮症、またはシェーグレン症候群が含まれる。
本明細書に記載されるような本開示の化合物及び組成物はまた、1つ以上の第2の治療剤と併用して投与してもよい。したがって、特定の実施形態において、この方法はまた、このような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の1つ以上の化合物(例えば、式(I)の化合物または実施例3に提供されるもの)または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物及び1つ以上の第2の治療剤を投与することを含む。
本開示の化合物及び別の治療剤の使用を定義する際の「併用療法」は、薬物併用の有益な効果を提供するレジメン(例えば、本明細書に記載の本開示の化合物及び組成物、ならびに第2の治療剤は、連続的に投与される別個の組成物として製剤化することができる)において連続的な様式で各薬剤を投与することを包含することを意図しており、同様に、これらの活性薬剤の固定比率を有する単一のカプセルまたは各薬剤について複数もしくは別個のカプセルなどの実質的に同時的な様式でこれらの薬剤の同時投与を包含することも意図している。本開示は、投与の順序に限定されず、本開示の化合物及び組成物は、第2の治療剤の投与の前または後のいずれか(すなわち、順次)、または同じときに(すなわち、同時に)投与され得る。
特定の実施形態において、第2の治療剤は、その確立された50%阻害濃度(IC50)未満の量で投与されてもよい。例えば、第2の治療剤は、阻害濃度(IC50)の1%未満、例えば、10%未満、または25%未満、または50%未満、または75%未満、または90%未満の量で投与されてもよい。
薬学的組成物
別の態様において、本開示は、式(I)に関して上記のような化合物のうちの1つ以上、及び適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の使用に依存し、獣医学的使用に好適なまたは許容されるものから、ヒトの使用に好適なまたは許容されるものまでの範囲であり得る。組成物は、任意選択により1つ以上の追加の化合物を含み得る。特定の実施形態において、組成物は、1つ以上の抗生物質化合物を含んでもよい。
別の態様において、本開示は、式(I)に関して上記のような化合物のうちの1つ以上、及び適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の使用に依存し、獣医学的使用に好適なまたは許容されるものから、ヒトの使用に好適なまたは許容されるものまでの範囲であり得る。組成物は、任意選択により1つ以上の追加の化合物を含み得る。特定の実施形態において、組成物は、1つ以上の抗生物質化合物を含んでもよい。
このような疾患を治療または予防するために使用される場合、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の化合物の混合物として単独で、またはこのような疾患及び/またはこのような疾患に関連する症状を治療するために有用な他の薬剤との混合物もしくは併用で投与され得る。化合物はまた、ステロイド、膜安定剤、5LO阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチングまたはIgE合成の阻害剤、IgGアイソタイプスイッチングまたはIgG合成の阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、COX阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、レツキシン(retuxin)、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤、及び抗ヒスタミン剤などの他の障害または疾患を治療するために有用な薬剤と混合または併用して投与されてもよい。化合物は、化合物それ自体の形態で、または化合物を含む薬学的組成物として投与され得る。
化合物(複数可)を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の処理を容易にする1つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用して、従来の方法で製剤化され得る。
化合物は、以前に記載されたように、薬学的組成物自体、または水和物、溶媒和物、N-酸化物もしくは薬学的に許容される塩の形態で製剤化され得る。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中でより可溶性であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成され得る。
薬学的組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、頬側、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣などを含む、実質的に任意の投与様式に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を取ることができる。
局所投与のために、化合物(複数可)は、当該技術分野で周知であるように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。全身製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口または肺投与のために設計されたものが挙げられる。
有用な注射可能な調製物には、水性または油性ビヒクル中の活性化合物(複数可)の滅菌懸濁液、溶液またはエマルションが挙げられる。組成物はまた、懸濁剤、安定剤、及び/または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提示されてもよく、添加された防腐剤を含有してもよい。代替的に、注射用製剤は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない、適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物(複数可)を、凍結乾燥などの任意の当業者に知られている技術によって乾燥させ、使用前に再構成してもよい。
経粘膜投与のために、浸透させる障壁に対して適切な浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で既知である。
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤(例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の手段によって調製されたロゼンジ、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば、糖、フィルムまたは腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水または他の好適なビヒクルとの構成のための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、cremophore(商標)または分画植物油)、及び保存剤(例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加物を用いて、従来の手段によって調製されてもよい。製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、香料、着色剤及び甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための調製物は、周知であるように、化合物の制御放出を与えるように適切に製剤化してもよい。口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。直腸及び膣の投与経路について、化合物(複数可)は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する溶液(停留浣腸用)坐剤または軟膏として製剤化され得る。
鼻腔投与または吸入もしくは注入による投与の場合、化合物(複数可)は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用を伴って、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹送器で使用されるカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ)は、化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースを含有して製剤化され得る。
眼投与のために、化合物(複数可)は、眼への投与のために適切な溶液、エマルション、懸濁液などとして製剤化され得る。眼に化合物を投与するために好適な様々なビヒクルが当該技術分野で既知である。
長期間の送達のために、化合物(複数可)は、移植または筋肉内注射による投与のためのデポ調製物として製剤化することができる。化合物(複数可)は、好適な高分子または疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂、またはやや難溶性の誘導体、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。代替的に、経皮的吸収のために化合物(複数可)をゆっくりと放出する接着性ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達系を使用し得る。この目的のために、透過促進剤を使用して、化合物(複数可)の経皮浸透を促進し得る。
代替的に、他の薬学的送達系が用いられ得る。リポソーム及びエマルションは、化合物(複数可)を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。通常、より大きな毒性を犠牲にして、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの特定の有機溶媒を用いてもよい。
薬学的組成物は、必要に応じて、化合物(複数可)を含有する1つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス内に提示されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示書が添付されてもよい。
本明細書に記載の化合物(複数可)またはその組成物は、一般に、意図される結果を達成するために有効な量、例えば、治療される特定の疾患を治療または予防するために有効な量で使用される。治療上の利益とは、患者が依然として基礎疾患に罹患し得るにもかかわらず、患者が感情または状態の改善を報告するように、治療される基礎疾患の根絶もしくは改善、及び/または基礎疾患に関連する症状のうちの1つ以上の根絶もしくは改善を意味する。治療上の利益はまた、一般に、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止または遅延させることを含む。
投与される化合物(複数可)の量は、例えば、治療される特定の適応症、投与の様式、所望の有益性が予防的であるか治療的であるか、治療される適応症の重症度、及び患者の年齢及び体重、特定の化合物(複数可)のバイオアベイラビリティ、選択された投与経路下での活性薬物化合物への対話速度及び効率などを含む、様々な要因に依存する。
特定の使用及び投与様式のための化合物(複数可)の有効用量の判定は、十分に当業者の能力の範囲内である。有効用量は、インビトロ活性及び代謝アッセイから最初に推定することができる。例えば、動物で使用するための化合物の初回投与量は、インビトロアッセイとして測定した場合、特定の化合物のIC50以上である代謝物活性化合物の循環血中濃度または血清濃度を達成するように製剤化してもよい。所望の投与経路を介した特定の化合物の生物学的利用能を考慮に入れて、そのような循環血液または血清濃度を達成するための投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物の初期用量は、動物モデルなどのインビボデータから推定することもできる。上記に記載される様々な疾患を治療または予防するための活性代謝産物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。活性代謝産物への化合物の生物学的利用能及び/または代謝を試験するために適した動物モデルも周知である。当業者は、このような情報を日常的に適応させて、ヒト投与に適した特定の化合物の用量を決定することができる。
投薬量は、典型的には、約0.0001mg/kg/日、0.001mg/kg/日、または0.01mg/kg/日から約100mg/kg/日までの範囲であるが、とりわけ、活性化合物の活性、化合物の生物学的利用能、その代謝動態及び他の薬物動態特性、投与様式、ならびに上記に議論された様々な他の要因に応じて、より高くてもよいし、より低くてもよい。投与量及び間隔は、治療または予防効果を維持するために十分である化合物(複数可)及び/または活性代謝物化合物(複数可)の血漿レベルを提供するために個別に調節され得る。例えば、化合物は、とりわけ、投与の様式、治療される特定の適応症、及び処方する医師の判断に応じて、週に1回、週に数回(例えば、1日おきに)、1日に1回、または1日に複数回投与され得る。局部局所投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、化合物(複数可)及び/または活性代謝物化合物(複数可)の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連しない場合がある。当業者は、過度の実験なしに有効な投与量を最適化することができる。
定義
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、示される意味を有する。
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、示される意味を有する。
本明細書全体を通して、文脈が別段の定めを必要とする場合を除き、「含む(comprise)」及び「含む(include)」という用語、ならびに変化形(例えば、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(includes)」、「含む(including)」)は、言及された構成要素、特徴、要素、もしくは工程、または構成要素、特徴、要素、もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群の除外を意味するものではないことが理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される用語は、命名された置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、単一のダッシュ「-」、または二重ダッシュ「=」の前後に付けることができ、単一のダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示す。単一のまたは二重ダッシュの不在下では、単結合が置換基とその親部分との間に形成されることが理解され、更に、置換基は、ダッシュが別段の指示を示さない限り、「左から右」(すなわち、結合は名前の最後の部分を介して)と読まれることが意図される。例えば、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ及び-OC(O)C1-C6アルキルは、同じ官能性を示し、同様に、アリールアルキル及び-アルキルアリールは、同じ官能性を示す。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別途指定されない限り、1~10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」基が2つの他の部分間の連結基である場合、それはまた、直鎖または分岐鎖であってもよく、例としては、限定されないが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族二環式環系において炭素原子のみを含有する少なくとも1つのフェニル環または芳香族二環式環を含有するフェニル(すなわち、単環式アリール)、または二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、または単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、もしくは単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分に含まれる任意の炭素原子、またはナフチルもしくはアズレニル環を伴う任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、任意選択により1つまたは2つのオキソ基及び/またはチア基で置換される。二環式アリールの代表例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン-1-イル、ジヒドロインデン-2-イル、ジヒドロインデン-3-イル、ジヒドロインデン-4-イル、2,3-ジヒドロインドール-4-イル、2,3-ジヒドロインドール-5-イル、2,3-ジヒドロインドール-6-イル、2,3-ジヒドロインドール-7-イル、インデン-1-イル、インデン-2-イル、インデン-3-イル、インデン-4-イル、ジヒドロナフタレン-2-イル、ジヒドロナフタレン-3-イル、ジヒドロナフタレン-4-イル、ジヒドロナフタレン-1-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル、5,6,7、8-テトラヒドロナフタレン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2H-クロメン-2-オン-5-イル、2H-クロメン-2-オン-6-イル、2H-クロメン-2-オン-7-イル、2H-クロメン-2-オン-8-イル、イソインドリン-1,3-ジオン-4-イル、イソインドリン-1,3-ジオン-5-イル、インデン-1-オン-4-イル、インデン-1-オン-5-イル、インデン-1-オン-6-イル、インデン-1-オン-7-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-5-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-6-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-7-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-5-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-6-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-7-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-8-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-5-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-6-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-7-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-8-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-5-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-6-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-7-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン-5-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン-6-イル、及びベンゾ[d]チアゾール-2(3H))-オン-7-イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、(i)ナフチル、または(ii)5員もしくは6員単環式シクロアルキル、5員もしくは6員単環式シクロアルケニル、または5員もしくは6員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基で任意選択により置換される。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式のシクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、3~8個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であり、そのような基は、飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態において、シクロアルキル基は完全に飽和である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋された単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含み、ここで、単環式環の2つの非隣接炭素原子は、1~3個の追加の炭素原子間のアルキレン架橋(すなわち、-(CH2)w-の形態の架橋基であり、wは1、2、または3である)によって連結される。二環式環系の代表的な例としては、限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、及びビシクロ[4.2.1]ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含有する。架橋または縮合した二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。シクロアルキル基は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基で置換される。特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5もしくは6員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した5または6員単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは、任意選択により、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基によって置換される。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、-Cl、-Br、-I、または-Fを意味する。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、1つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのヘテロ芳香族環を含有する単環式ヘテロアリールまたは二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、5または6員環であり得る。5員環は、2つの二重結合、及び1つ、2つ、3つ、または4つの窒素原子、及び任意選択により1つの酸素原子または硫黄原子からなる。6員環は、3つの二重結合及び1つ、2つ、3つまたは4つの窒素原子からなる。5または6員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基で置換される。二環式ヘテロアリールが縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリル環を含む場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分に含有される任意の炭素または窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールがベンゾ環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、チエンノピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキサン-5-イル、及び6,7-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4(5H)-オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5もしくは6員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した5または6員単環式ヘテロアリール環であり、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基で置換される。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、O、N、及びSからなる群から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3、4、5、6、または7員環であり、環は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。3または4員環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する。5員環は、0または1個の二重結合、及びO、N及びSからなる群から選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有することができる。6または7員環は、0、1個、または2個の二重結合、及びO、N及びSからなる群から選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオラニル、1,3-ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキドチオモルホリニル(チオホルホリンスルホン)、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロシクリルの代表的な例には、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、インドリン-1-イル、インドリン-2-イル、インドリン-3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチエン-2-イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-1H-インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基で置換される。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環に縮合した5もしくは6員単環式ヘテロシクリル環、5もしくは6員単環式シクロアルキル、5もしくは6員単環式シクロアルケニル、5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5もしくは6員単環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロシクリルは、任意選択により、独立してオキソまたはチアである1つまたは2つの基によって置換される。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、=O基を意味する。
本明細書で使用される「飽和」という用語は、言及される化学構造が任意の複数の炭素-炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書に定義される飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピルなどを含む。
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、その置換が安定した化合物または化学的に実行可能な化合物をもたらすという条件で、指定された部分の水素基が指定された置換基の基で置き換えられることを意味する。「置換可能な」という用語は、指定された原子の言及において使用される場合、原子に結合したものが水素基であり、好適な置換基の基で置き換えることができることを意味する。
「1つ以上の」置換基という句は、本明細書で使用される場合、上記の安定性及び化学的実現可能性の条件が満たされるという条件で、利用可能な結合部位の数に基づいて、1個から可能な最大数までの置換基に等しい数の置換基を指す。別段の指示がない限り、任意選択により置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「独立して選択された」という用語は、単一の化合物中の所与の変数の複数の例に対して同じかまたは異なる値が選択され得ることを意味する。
本明細書で使用される「チア」という用語は、=S基を意味する。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、言及される化学構造が少なくとも1つの複数の炭素-炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書に定義される不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
本開示の特定の化合物が互変異性型で存在し得、化合物の全てのそのような互変異性型が本開示の範囲内にあることは当業者には明白である。特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心のR及びS配置を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内にある。R及びS立体化学異性体、ならびにそれらの全ての混合物の両方が、本開示の範囲内に含まれる。
「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な利益/リスク比に見合う他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織との接触のために適しているか、あるいは、さもなければヒトまたは家畜での使用のために許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を指す。
「治療上有効な量」とは、対象に投与されるときに、本明細書に記載される疾患または障害の治療をもたらすのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害及びその重症度、ならびに治療される対象の年齢に応じて変化するが、当業者によって日常的に決定することができる。
「対象」は、本明細書に記載の1つ以上の疾患及び障害に罹患しているか、または罹患する可能性がある、哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供などの温血動物を指す。
調製方法
開示された化合物を合成するために有用な一般的に知られている化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である(例えば、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001、またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照されたい)。
開示された化合物を合成するために有用な一般的に知られている化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である(例えば、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001、またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照されたい)。
本明細書に記載の化合物は、HPLC、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示された化合物は、シリカゲル及び/またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd Edition,ed.L.R.Snyder and J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979、及びThin Layer Chromatography,ed E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969を参照されたい。
対象の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関連する分子上のいずれかの感受性または反応性基を保護することが必要であり、及び/または望ましい場合がある。これは、J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry,”Plenum Press,London and New York 1973などの標準的な著作において、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”Third edition,Wiley,New York 1999において、“The Peptides”;Volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981において、“Methoden der organischen Chemie,”Houben-Weyl,4.sup.th edition,Vol.15/l,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974において、H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine,”Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982において、及び/またはJochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate,”Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974において記載されているような従来的な保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野からの既知の方法を使用して、好都合な後の段階で除去され得る。
本明細書に開示される化合物は、当業者によく知られている手順を使用して作製することができる。例えば、構造式(I)の化合物は、実施例の一般的な手順及び/または類似の合成手順に従って調製することができる。当業者は、これらの実施例及び一般的な手順の反応順序を所望の標的分子に適合させることができる。当然、特定の状況において、当業者は、個々の工程のうちの1つ以上に影響を及ぼすために、または置換基のうちの特定の保護されたバージョンを使用するために、異なる試薬を使用する。更に、当業者であれば、本開示の化合物は、異なる経路を使用して完全に合成することができることを認識する。
本開示の化合物及び方法は、以下の実施例によって更に例証され、これらは、本開示の範囲または趣旨をそれらに記載される特定の手順及び化合物に限定するものと解釈されるべきではない。
実施例1.本開示の化合物の一般的な合成方法
全ての溶媒を商業的な供給業者から購入し、更に精製することなく使用した。1H及び13C NMRスペクトルを、Varian Mercury 300MHzまたはBruker BioSpinスペクトロメーターにて400/500MHzで記録した。質量スペクトルを、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)を用いて、70eVのイオン化ポテンシャルにてエレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで測定した。全ての最終化合物の純度(95%を超える)を、分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定した。
全ての溶媒を商業的な供給業者から購入し、更に精製することなく使用した。1H及び13C NMRスペクトルを、Varian Mercury 300MHzまたはBruker BioSpinスペクトロメーターにて400/500MHzで記録した。質量スペクトルを、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)を用いて、70eVのイオン化ポテンシャルにてエレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで測定した。全ての最終化合物の純度(95%を超える)を、分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定した。
4-クロロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン、6などのベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン前駆体を、本質的に以下の手順に従って調製した。
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン前駆体を官能化して、本質的に以下の手順に従って式(I)の化合物に到達させることができる。
無水THF(100mL)中のtert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)酢酸(1)(34.2g/31.9mL、136mmol)の懸濁液に、窒素下、激しく攪拌しながら、LHMDS(45mLの1M/THF)を0℃で滴下した。0℃で30分間攪拌した後、THF(100mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)(30.0g、123mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、飽和水性NH4Cl中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濾過及び真空中での濃縮により、粗生成物を得、これをヘキサン中の0~20%EtOAcを使用することにより、Yamazenシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1-(tert-ブチル)2-メチル(S,E)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチリデン)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(40g、95%)を油状物として得た。LCMS [M+H]+ C17H27NO6 342.37.
1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチリデン)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(40g、120mmol)、Pd/C(20%、50%湿潤)(19g、18mmol)及びEtOAc(300mL)の懸濁液を、H2雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して、無色の油状物として定量的収率で化合物4を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LC-MS 344.26 (ES+);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29及び4.28 (2つのt, 比率=1.2:1, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71及び3.72 (2つのs, 比率=2:1, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.51及び2.39 (2つのm, 2H + 1H), 2.45 (m 1H), 1.66 (m, 1H), 1.55及び1.44 (4つのs, 9H + 9H):ロタマー比=約1.5 :1.
DCM(300mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)(40g、116mmol)の溶液に、TFA(13.28g、116mmol)を滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物5(約30g、収率90%)を油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2つのd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.45 ~2.6 (mのセット, 溶媒と重複, 4H), 1.68 (2つのt, J = 8Hz, 1H);比率= 93:7.
NMP(125mL)中のメチル(2S,4R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボキシレート(5)(TFA塩、21.7g、72.2mmol)の溶液に、4-クロロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(11.3g、56mmol)及びK2CO3(25g、180mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩攪拌した後、水及びEtOAcを添加し、層を分離させた。有機物を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濾過及び真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0~50%EtOAc)によって精製して、表題化合物7を得た(9.5g、収率51%)。1HNMR (400MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (br, 0.5H), 7.67(t, 1.5H), 7.46 (2つのd, J = 4, 8Hz, 1H), 5.17 (br, 0.5H), 4.48及び4.62 (2つのbr, 1H), 4.26 (br, 0.5H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (br, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m, DMSOと重複, 3H + 3H), 1.66及び1.81 (2つのbr, 1H);変動温度(60℃) δ 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.67 (dd及びdt, 2H), 7.47 (2つのd, J = 4, 8Hz, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.43 (br, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (br, 1H), 2.65 (m,1H + 1H), 2.48 (m, DMSOと重複, 3H + 2H ), 1.75 (m, 1H);LC-MS 369.8 (ES+) 368.2 (ES-).
10-1または10-2の合成:DMF(40mL)中のカルボン酸7(11mmol、1当量)の攪拌溶液に、DIEA(3当量)、続いて氷水浴中のHATU(1.1当量)を添加して、10分間室温で攪拌した。対応するアニリン8または9(1.1当量)をこの溶液に添加し、室温で6時間攪拌した。作業後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH:DCM=0:100~5:95)、良好な収率でエステル10-1または10-2を得た。
経路Aを介した標的の合成:THF(3mL)及び水(1mL)中の10-1(133.4mg、248.1μmol)の懸濁液に、LiOH(25eq)を添加して、4時間室温で攪拌し、更に4時間37℃で温めた。室温まで冷却した後、溶液を6N HClで酸性化し(pH~5)、分取HPLCによって精製して11を得た。
経路Bを介した標的の合成:ジオキサン(2mL)及び水(1mL)中の10-2(1当量)、ホウ酸(1.5当量)、炭酸カリウム(2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)の懸濁液を脱気し、Arを5回再充填した。得られた反応混合物を90℃に2時間加熱して、暗い溶液にした。溶液に活性炭を添加し、15分間攪拌して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0:100~10:90)によって精製して、エステルを得た。
エステルを経路Aと同じ方法によって加水分解した。化合物47、48、51、59、及び60の合成(以下に注記)を経路Bとして実施した。
実施例2.本開示の化合物
以下の化合物は、上記の手順及び当業者によく知られている手順に従って実質的に調製した。化合物Aは、比較化合物である。
化合物A:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100352)
化合物1:(2S,4R)-4-(2-((1H-インドール-5-イル)アミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100462)
化合物2:(2S,4R)-4-(2-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100461)
化合物3:(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100459)
化合物4:(2S,4R)-4-(2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ¥[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100458)
化合物5:(2S,4R)-4-(2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100455)
以下の化合物は、上記の手順及び当業者によく知られている手順に従って実質的に調製した。化合物Aは、比較化合物である。
化合物A:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100352)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.4~13.2 (br, 1H).10.10 (s、1 H )、8.05 (br d、J = 8 Hz、1 H )、7.76 (ABqのB、J = 8 Hz、2 H )、7.71 (d及びt、J = 8 Hz、6 H )、7.43 (t、J = 8 Hz、3 H )、7.31 (2つのt、J = 8 Hz、1 H )、5.13 (br、1 H )、4.59 - 4.29 (m、1 H )、3.73 (br、1 H )、3.01 - 2.92 (m、7 H )、1.90 - 1.74 (m、1 H )、(ESI) m/z C30H26N4O4についての計算値:506.20.実測値: 507.06 (M+H)+.
化合物6:(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100460)
化合物7:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100711)
化合物6:(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL0100460)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, 1H), 10.16 (br, 1H), 8.14 (d, J = 8Hz, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (br, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.68 (br m, 1H), 4.35 - 3.80 (br, 1H), 3.39 (br, 4H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.95 (br, 重複, 1H), 1.80 (br, 4H), 1.60 (br, 2H);(ESI) m/z C29H31N5O4についての計算値: 513.24.実測値:514.25 (M+H)+.
化合物8:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100716)
化合物8:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100716)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.66 (br, 1H), 8.08 (d, J = 10Hz, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (t, J = 10Hz, 3H), 6.96 (d, J = 10Hz, 2H), 5.15 (br, 1H), 4.60 (br d, 1H), 4.27 - 3.71 (br, 重複, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.4~2.9 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C28H30N6O4についての計算値:514.23.実測値:515.32 (M+H)+.
化合物9:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100717)
化合物9:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100717)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.72 (br, 1H), 8.12 (d, J = 10Hz, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (t及びABqのB, J=10Hz, 3H), 6.95 (ABqのA, J = 10Hz, 2H), 5.25 (br, 1H), 4.66 - 4.42 (br s, 1H), 3.75 (br, 重複, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 8H), 1.80 (br d, 1H).(ESI) m/z C29H32N6O4についての計算値:528.25.実測値:529.37 (M+H)+.
化合物10:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100718)
化合物10:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100718)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.76 (br, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10Hz, 2H), 7.53 (d, J = 10Hz, 2H), 7.45 (t, 1H), 5.13 (br, 1H), 4.60 - 4.26 (br s, 1H), 3.71 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C27H24N6O4についての計算値:496.19.実測値:497.36 (M+H)+.
化合物11:(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100730)
化合物11:(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100730)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.79 (br, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.28 (d, J = 5Hz, 2H), 5.13 (br, 1H), 4.60 - 4.26 (br s, 1H), 3.71 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C27H24N6O4についての計算値:496.19.実測値:497.17 (M+H)+.
化合物12:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100724)
化合物12:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100724)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.72 (d, J = 10Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 (d, J = 10Hz, 2H), 5.12 (br, 1H), 4.60 - 4.25 (m, 1H), 3.72 (br, 1H), 2.4~2.9 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C25H21F3N4O5についての計算値:514.15.実測値:514.94 (M+H)+.
化合物13:(2S,4R)-4-(2-((3-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100701)
化合物13:(2S,4R)-4-(2-((3-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100701)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8Hz, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.63 (dt, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.56 - 4.26 (br s, 1H), 3.72 (s, 重複, 4H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C25H24N4O5についての計算値:460.17.実測値:461.9(M+H)+.
化合物14:(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100726)
化合物14:(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100726)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (br, 1H), 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 1.4Hz, 1H), 5.11 (br, 1H), 4.59 - 4.28 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H).(ESI) m/z C25H24N4O5についての計算値:460.17.実測値:461.01 (M+1)+.
化合物15:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(p-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100702)
化合物15:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(p-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100702)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br, 1H), 9.92(s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (ABqのB, J = 8Hz, 2H), 7.10 (ABqのA, J = 8Hz, 2H), 5.13 (br, H2Oと重複, 1H), 4.68 (br d, 1H), 4.38 (br s, 0.5H), 3.79 (br, 0.5H), 3.42 (m, 0.5H), 2.4~2.9 (m, DMSOと重複, 3H + 3H + 1.5H ), 2.24 (s, 3H), 1.76及び2.00 (2つのbr, 1H);(ESI) m/z C25H24N4O4についての計算値:444.18.実測値:444.94 (M+1)+.
化合物16:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(m-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100703)
化合物16:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(m-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100703)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (br d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.70 - 4.39 (br s, 1H), 3.79 - 3.42 (m, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 2.27 (s, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 1H);(ESI) m/z C25H24N4O4についての計算値:444.18.実測値:444.94 (M+1)+.
化合物17:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(o-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100725)
化合物17:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(o-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100725)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br, 1H), 9.39 (br, 1H), 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 5.13 (br, 1H), 4.62 -4.28 (m, 1H), 3.74 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 2.24 (s, 3H), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C25H24N4O4についての計算値:444.18.実測値:445.01 (M+1)+.
化合物18:(2S,4R)-4-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100704)
化合物18:(2S,4R)-4-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100704)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8Hz, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.7 - 7.5 (m, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.14 (d及びt, 2H), 5.15 (br, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 3.72 (br, 重複, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.85 (m, 1H);(ESI) m/z C24H21FN4O4についての計算値:448.50.実測値:449.91 (M+1)+.
化合物19:(2S,4R)-4-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100719)
化合物19:(2S,4R)-4-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100719)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10Hz, 1H), 7.85 (br, 0.5H), 7.74 (m, 1.5H), 7.63 (d, J = 10Hz, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.86 (m 1H), 5.28 (br, 1H), 4.67 - 4.34 (m, 1H), 3.71 (br, 重複, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C24H21FN4O4についての計算値:448.50.実測値:449.91 (M+1)+.
化合物20:(2S,4R)-4-(2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100720)
化合物20:(2S,4R)-4-(2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100720)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (d及びt, 2H), 5.15 (br, 1H), 4.60 - 4.28 (m, 1H), 3.71 (br, 重複, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C24H21FN4O4についての計算値:448.50.実測値:449.91 (M+1)+.
化合物21:(2S,4R)-4-(2-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100713)
化合物21:(2S,4R)-4-(2-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100713)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, 1H), 10.14(s, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8Hz, 3H), 7.45 (t, J = 4Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 5.10 (br, 1H), 4.56 - 4.24 (m, 1H), 3.69 (br, 1H), 2.65 (重複, 1H), 2.48 (m, DMSOと重複, 6H ), 1.80 (br d, 1H) ;(ESI) m/z C24H21ClN4O4についての計算値:464.13.実測値:465.04 (M+1)+.
化合物22:(2S,4R)-4-(2-((3-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100705)
化合物22:(2S,4R)-4-(2-((3-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100705)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.11(d, 1H), 5.19 (br, 1H), 4.64 - 4.32 (m, 1H), 3.74 (br, 重複, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.85 (br d, 1H);(ESI) m/z C24H21ClN4O4についての計算値:464.13.実測値:465.24 (M+1)+.
化合物23:(2S,4R)-4-(2-((2-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100706)
化合物23:(2S,4R)-4-(2-((2-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100706)
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 8Hz, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.40~7.60 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 5.20 (br, 1H), 4.9 - 4.51 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.0 - 2.5 (m, 7H), 2.00 (br d, 1H);(ESI) m/z C24H21ClN4O4についての計算値:464.13.実測値:465.19 (M+1)+.
化合物24:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100721)
化合物24:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100721)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 12.59 (br, 1H), 8.13 (d, J = 10Hz, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 4H), 7.60 - 7.50(m, 3H), 5.55 - 5.25 (br, 1H), 4.52 - 4.06 (m, 1H)), 3.90 - 3.61 (m, 1H), 2.91 - 2.50 (m, 7H ), 2.42 -1 1.95 (m, 1H):(ESI) m/z C25H21F3N4O4についての計算値:498.46.実測値:500.02 (M+1)+.
化合物25:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100712)
化合物25:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100712)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.59 (br, 1H), 10.32(s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8Hz, 1H), 7.45 (t, J = 4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8Hz, 1H), 5.13 (br, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 1H), 3.73 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C25H21F3N4O4についての計算値:498.46.実測値:500.12 (M+1)+.
化合物26:(2S,4R)-4-(2-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100710)
化合物26:(2S,4R)-4-(2-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100710)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br, 1H), 10.31(s, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (br, 2H), 7.55 (d, J = 12Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H + 1H), 5.10 (br, 1H), 4.56 - 4.24 (m, 1H), 3.71 (br, 1H), 2.65 (重複, 1H), 2.48 (m, DMSOと重複, 6H ), 1.75 (br d, 1H);(ESI) m/z C24H20Cl2N4O4についての計算値:498.09.実測値:498.91 (M+1)+.
化合物27:(2S,4R)-4-(2-((4-エチニルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100709)
化合物27:(2S,4R)-4-(2-((4-エチニルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100709)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8Hz, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.75 (m, 1), 7.63 (ABqのB, J = 8Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8Hz, 1H), 7.42 (ABqのA, J = 8Hz, 2H), 5.21 (br, 1H), 4.66 - 4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.78 - 3.43 (m, 1H), 2.9 - 2.4 (br m, 7H), 1.76及び1.93 (m, 1H);(ESI) m/z C26H22N4O4についての計算値:454.16.実測値:455.12 (M+1)+.
化合物28:(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100707)
化合物28:(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100707)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.20 (br, 1H), 4.65 - 4.36 (m, 1H), 3.74 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H), 1.85 (m, 1H);(ESI) m/z C25H22N6O4についての計算値:470.17.実測値:471.20 (M+1)+.
化合物29:(2S,4R)-4-(2-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100714)
化合物29:(2S,4R)-4-(2-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100714)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 1H), 3.72 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.85 (br d, 1H);(ESI) m/z C25H22N6O4についての計算値:470.17.実測値:471.10 (M+1)+.
化合物30:(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100715)
化合物30:(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100715)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8Hz, 2H), 7.78 (br, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (t及びm, 2H), 7.24 (d, 1H), 5.13 (br, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.85 (m, 1H) ;(ESI) m/z C25H22N6O4についての計算値:470.17.実測値:471.10 (M+1)+.
化合物31:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100728)
化合物31:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100728)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (br, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 3.5H), 7.70 - 7.50 (m, 2.5H), 7.50 - -7.30 (m, 3H), 5.07 (br, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 1H), 2.9 - 2.4 (m, 重複, 7H), 2.0 - 1.7 (m, 1H);(ESI) m/z C28H24N4O4についての計算値:480.18.実測値:481.01 (M+1)+.
化合物32:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(キノリン-6-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100729)
化合物32:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(キノリン-6-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100729)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.78 (m, J = 5Hz,1H), 8.43 (d, J = 約2Hz, 1H), 8.29 (d, J = 10Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (m, 1.5H), 7.47 (t, J = 10Hz, 2H), 5.13 (br, 1H), 4.60 - 4.30 (m, 1H), 3.75 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (m, 1H):(ESI) m/z C27H23N5O4についての計算値:481.18.実測値:482.01 (M+1)+.
化合物33:(2S,4R)-4-(2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100708)
化合物33:(2S,4R)-4-(2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100708)
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, J = 8Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 - 7.75 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 5.50 (br, 1H), 4.97 - 4.67 (m, 1H), 4.05 - 3,66 (m, 1H), 3.1 - 2.7 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.1 - 1.9 (m, 1H);(ESI) m/z C27H23N5O4についての計算値:481.18.実測値:482.31 (M+1)+.
化合物34:(2S,4R)-4-(2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100722)
化合物34:(2S,4R)-4-(2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100722)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 9.14 (br, 1H), 8.58 (br, 1H), 8.34 (br, 1H), 8.09 (br, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 5.36 (br, 1H), 4.9 - 4.61 (m,1H), 4.26 - 4.07 (m, 1H), 3.75 (br, 重複, 1H), 3.1 - 2.5 (m, 重複, 6H), 2.45 (m, 1H);(ESI) m/z C27H23N5O4についての計算値:481.18.実測値:482.21 (M+1)+.
化合物35:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(キノリン-7-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100723)
化合物35:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(キノリン-7-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100723)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 9.14 (br, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.31 (br, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.9 - 4.4 (m, 1H), 3.89 - 3.57 (m, 1H), 3.0 -2.5 (m, 重複, 7H), 2.00 (m, 1H);(ESI) m/z C27H23N5O4についての計算値:481.18.実測値:482.22 (M+1)+.
化合物36:(2S,4R)-4-(2-([1,1’-ビフェニル]-3-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100727)
化合物36:(2S,4R)-4-(2-([1,1’-ビフェニル]-3-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100727)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.76 (br, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 5.3 (br, 1H), 4.60 - 4.28 (m, 1H), 3.73 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.80 (br d, 1H);(ESI) m/z C30H26N4O4についての計算値:506.20.実測値:507.01 (M+1)+.
化合物37:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100735)
化合物37:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100735)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.85(br, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5, 1Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.79 (br 1H), 7.68 (ABqのA及びB, J = 10Hz, 2H + 2H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.11 (br, 1H), 4.60 - 4.26 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.90 - 1.74 (m, 1H);(ESI) m/z C29H25N5O4についての計算値:507.19.実測値:508.51 (M+1)+.
化合物38:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100743)
化合物38:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100743)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H, NH), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62~7.75 (m, 6H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.0 - 2.5 (m, DMSOと重複, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 1H);(ESI) m/z C31H26N6O4についての計算値:546.20.実測値:547.51 (M+1)+.
化合物39:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-6-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100741)
化合物39:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-6-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100741)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.80 (d, J = 5Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.62 (br, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.63 - 4.26 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H), 1.91 - 1.75(m, 1H) ;(ESI) m/z C31H26N6O4についての計算値:546.20.実測値:547.52 (M+1)+.
化合物40:(2S,4R)-4-(2-((4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150979)
化合物40:(2S,4R)-4-(2-((4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150979)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.11 (br, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (ABqのB, J = 8Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.51 (ABqのA, J = 8Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 6.80 (br d, J = 10Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.76 - 4.36 (m, 1H), 3.95 - 3.60 (m, 1H), 3.0 - 2.5 (m, 7H), 2.07 - 1.89 (m, 1H) ;(ESI) m/z C29H26N6O4についての計算値:522.20.実測値:523.52 (M+1)+.
化合物41:(2S,4R)-4-(2-((4-(2-アミノピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150980)
化合物41:(2S,4R)-4-(2-((4-(2-アミノピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150980)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (ABqのB, 2H), 7.71 (ABqのA, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.07 (br d, J = 10Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.76 - 4.35 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 1H), 3.0 - 2.5 (m, 7H ), 2.16 - 1.89 (m, 1H);(ESI) m/z C29H26N6O4についての計算値:522.20.実測値:523.42 (M+1)+.
化合物42:(2S,4R)-4-(2-((4-(6-アミノピリジン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150981)
化合物42:(2S,4R)-4-(2-((4-(6-アミノピリジン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150981)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (d, J = 10Hz, 2H), 7.77 (br, 1H), 7.68 (d, J = 10Hz, 2H), 7.65 (br t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.01 (d, J = 10Hz, 1H), 6.38 (d, J = 10Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 4.61 - 4.27 (m,1H), 3.72 (m, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.90 - 1.73 (m, 1H) ;(ESI) m/z C29H26N6O4についての計算値:522.20.実測値:523.42 (M+1)+.
化合物43:(2S,4R)-4-(2-((4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150982)
化合物43:(2S,4R)-4-(2-((4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150982)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12 (br, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 10Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.76 - 4.36 (m, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 1H), 3.0 - 2.5 (m, 7H), 1.99 - 1.89 (m, 1H);(ESI) m/z C29H26N6O4についての計算値:522.20.実測値:523.52 (M+1)+.
化合物44:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150972)
化合物44:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150972)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.16 (dd, 1H), 8.18 (dd, J = 10Hz, 1H), 8.13 (ABqのB, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (ABqのA, J = 10Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (t, 1 H), 7.46 (t, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 1H), 3.7 (br, 1H), 2.9 - 2.4 (m, DMSOと重複, 7H), 1.90 - 1.75 (m, 1H);(ESI) m/z C28H24N6O4についての計算値:508.20.実測値:509.42 (M+1)+.
化合物45:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150991)
化合物45:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150991)
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.44 (m, J = <1Hz, 1H), 9.06 (d, J = 4Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.75 - 4.34 (m, 1H), 378 - 3.48 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, 7H), 2.00 - 1.79 (m, 1H) ;(ESI) m/z C28H24N6O4についての計算値:508.20.実測値:509.32 (M+1)+.
化合物46:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100742)
化合物46:(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100742)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.51 (d, J = 10Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 10Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 2.91 - 2.52 (m, DMSOと重複, 7H), 2.06 - 2.90 (m, 1H);(ESI) m/z C31H26N6O4についての計算値:546.20.実測値:547.52 (M+1)+.
化合物47:(2S,4R)-4-(2-((4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150984)
化合物47:(2S,4R)-4-(2-((4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150984)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.11 (br d, 1H), 7.94 (dd, J = 5, 10Hz, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.45~7.55(m, 3H), 6,64 (d, J = 5Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.74 - 4.43 (m, 1H), 3.88 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 2.51 (m, 7H), 1.88 (m, 1H);(ESI) m/z C29H25N5O5についての計算値:523.19.実測値:524.37 (M+1)+.
化合物48:(2S,4R)-4-(2-((4-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150985)
化合物48:(2S,4R)-4-(2-((4-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150985)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.20 - 4.58 (m, 1H), 4.57 - 4.16 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.88 - 2.51 (m, 7H), 1.98 - 1.66 (m, 1H);(ESI) m/z C29H25N5O5についての計算値:523.19.実測値:524.37 (M+1)+.
化合物49:(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100747)
化合物49:(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100747)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.02 (br, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (br, 2H), 7.3~7.5 (m, 3H), 7.25 (br, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.60 - 4.15 (m 1H), 3.76 (m, 1H), 3.01 - 2.53 (m, DMSOと重複, 7H), 1.92 - 1.79 (m, 1H) :(ESI) m/z C27H24N6O4についての計算値:496.19.実測値:497.4(M+H)+.
化合物50:(2S,4R)-4-(2-((3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150971)
化合物50:(2S,4R)-4-(2-((3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150971)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, 1H), 8.10 (br, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.44 (br, 1H), 7.20 (d, J = 5Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.74 - 4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 2.91 - 2.50 (m, DMSOと重複, 7H), 1.90 - 1.75 (m, 1H);(ESI) m/z C31H28N4O5についての計算値:536.21.実測値:537.4 (M+H)+.
化合物51:(2S,4R)-4-(2-((3’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150983)
化合物51:(2S,4R)-4-(2-((3’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150983)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.56 (d, J = 10Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 10Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 10Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.86 - 4.35 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.90 - 2.51 (m, 7H ), 2.04 - 1.89 (m, 1H);(ESI) m/z C30H26N4O5についての計算値:522.19.実測値:523.38(M+H)+
化合物52:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150986)
化合物52:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150986)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.6~7.7 (m, 3H), 7.4~7.5 (m, 3H), 5.15 (br s, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 1H), 4.42 (dd, 2H), 4.03 (dd, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.90 - 2.51 (m, DMSOと重複, 7H ), 1.90 - 1.75 (m, 1H);(ESI) m/z C27H25N5O6についての計算値:515.18.実測値:516.32 (M+H)+
化合物53:(2S,4R)-4-(2-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100748)
化合物53:(2S,4R)-4-(2-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100748)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.86 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.5~7.65 (m, 2H), 6.98, 7.08, 7.18 (m, 3H), 5.23 (br s, 1H), 4.68 - 4.35 (m, 1H), 3.53 (m, 10H), 3.01 - 2.52 (m, DMSOと重複, 7H), 1.92 - 1.61 (m, 1H) ;(ESI) m/z C29H31N5O5についての計算値:529.23.実測値:530.50 (M+H)+
化合物54:(2S,4R)-4-(2-((4-ベンジルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100745)
化合物54:(2S,4R)-4-(2-((4-ベンジルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100745)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.59 (br, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (br, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.1~7.21 (m,5H), 5.01 (br s, 1H), 4.59 - 4.16 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (br s, 1H), 3.01 - 2.52 (m, DMSOと重複, 7H), 1.89 - 1.70 (m, 1H) ;(ESI) m/z C31H28N4O4についての計算値:520.21.実測値:521.55 (M+H)+
化合物55:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-3-イルメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150992)
化合物55:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-3-イルメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150992)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.43 (br s, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.53 (d, J = 10Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, J = 10Hz, 2H), 5.21(br s, 1H), 4.74 - 4.41 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.86 - 3.52 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, DMSOと重複, 7H), 2.05 - 1.86 (m, 1H);(ESI) m/z C30H27N5O4についての計算値:521.21.実測値:522.37 (M+H)+.
化合物56:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-2-イルメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150975)
化合物56:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-2-イルメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150975)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.47 (d, J =5Hz, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.70 (td, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.51 (ABqのB, J = 10Hz, 2H), 7.45 (br, 1H), 7.24 (d, J = 10Hz, 2H), 7.19 (ABqのA, J = 10Hz, 2H), 5.10 (br s, 1H), 4.60 - 4.24 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, DMSOと重複, 7H), 1.90 - 1.70 (m, 1H);(ESI) m/z C30H27N5O4についての計算値:521.21.実測値:522.50(M+H)+
化合物57:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-((3-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150974)
化合物57:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-((3-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150974)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.60 - 4.24 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.74 (t, 4H), 3.06 (t, 4H), 2.81 - 2.42 (m, DMSOと重複, 7H), 1.87 - 1.71 (m, 1H) ;(ESI) m/z C28H29N5O5についての計算値:515.22.実測値:516.51 (M+H)+
化合物58:(2S,4R)-4-(2-((3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150973)
化合物58:(2S,4R)-4-(2-((3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150973)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.63 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.60 - 4.23 (m, 1H), 3.91 - 3.31 (m, 4H), 2.82 (tのd, 1H), 2.81 - 2.42 (m, DMSOと重複, 8H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.45 (m, 1H) ;(ESI) m/z C29H31N5O5についての計算値:529.23.実測値:530.50 (M+H)+
化合物59:(2S,4R)-4-(2-((3’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150987)
化合物59:(2S,4R)-4-(2-((3’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150987)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.55~7.75 (m, 6H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.12 - 4.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 - 3.72 (m, 1H), 2.70 - 2.21 (m, DMSOと重複, 7H), 1.89 - 1.73 (m, 1H) ;(ESI) m/z C31H28N4O5についての計算値:536.21.実測値:537.36 (M+H)+.
化合物60:(2S,4R)-4-(2-((4’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150988)
化合物60:(2S,4R)-4-(2-((4’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150988)
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.71 (d, J = 8Hz, 2H), 7.55~7.65 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.27 - 3.72 (m, 1H), 2.71 - 2.35 (m, DMSOと重複, 7H), 1.89 - 1.73 (m, 1H);(ESI) m/z C31H28N4O5についての計算値:536.21.実測値:537.37 (M+H)+.
化合物61:(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150993)
化合物61:(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150993)
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (br d, 1H), 7.66 (br d, 2H), 7.42 ~7.55 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.74 - 4.44 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, 6H), 1.89 (m, 1H);(ESI) m/z C31H28N4O5についての計算値:536.21.実測値:537.30 (M+H)+.
化合物62:(2S,4R)-4-(2-((2-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150994)
化合物62:(2S,4R)-4-(2-((2-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150994)
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12 (br d, 1H), 7.65 (br d, 2H), 7.37 ~7.50 (m, 5H), 7.30~7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = <1Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8Hz, 1H), 6.92 (2つのd, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 1H), 3.01 - 2.51 (m, 7H), 1.87 (m, 1H);(ESI) m/z C30H27N5O4についての計算値:521.21.実測値:522.31(M+H)+.
化合物63:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((2-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100746)
化合物63:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((2-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0100746)
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1Hz, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37~7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.64 - 4.29 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.01 - 2.51 (m, DMSOと重複, 7H), 1.90 - 1.75 (m, 1H);(ESI) m/z C31H25F3N4O4についての計算値:574.18.実測値:575.61 (M+H)+.
化合物64:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((6-フェニルピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150989)
化合物64:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((6-フェニルピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150989)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.45~7.55 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.00 (m, 1H);(ESI) m/z C28H24N6O4についての計算値:508.19.実測値:509.33 (M+H)+.
化合物65:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((2-フェニルピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150990)
化合物65:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((2-フェニルピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150990)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 2H), 8.34 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.6 ~7.75 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 5.25 (br s, 1H), 4.74 - 4.35 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.01 - 2.53 (m, 7H), 2.04 - 1.89 (m, 1H);(ESI) m/z C28H24N6O4についての計算値:508.19.実測値:509.33 (M+H)+.
化合物66:(2S,4R)-4-(2-((2-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150995)
化合物66:(2S,4R)-4-(2-((2-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150995)
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 10Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.53 (d, J = 10Hz, 2H), 7.4~7.5 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.75 - 4.44 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, 7H), 2.15 - 1.88 (m, 1H);(ESI) m/z C30H25FN4O4についての計算値:524.19 実測値:525.27 (M+H)+.
化合物67:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150969)
化合物67:(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(BBL-0150969)
実施例3.cGAS阻害剤の開発
外来核酸の検出は、微生物病原体に対する免疫応答における重要な最初の防衛線である。しかしながら、自己核酸によるI型インターフェロン(IFN)の異常な誘導は、AGS、SLE及びシェーグレン症候群などの壊滅的な自己免疫疾患を引き起こす(図1)。I型IFN(IFN-I)は、SLEの発症に強く関与しており、SLE患者の約3分の2が血液インターフェロン(IFN)シグネチャーを有する。形質細胞様樹状細胞(pDC)は、I型IFNの最も多産な産生因子であり、それらの連続的な刺激は、SLEの進行の主要な推進力である。
外来核酸の検出は、微生物病原体に対する免疫応答における重要な最初の防衛線である。しかしながら、自己核酸によるI型インターフェロン(IFN)の異常な誘導は、AGS、SLE及びシェーグレン症候群などの壊滅的な自己免疫疾患を引き起こす(図1)。I型IFN(IFN-I)は、SLEの発症に強く関与しており、SLE患者の約3分の2が血液インターフェロン(IFN)シグネチャーを有する。形質細胞様樹状細胞(pDC)は、I型IFNの最も多産な産生因子であり、それらの連続的な刺激は、SLEの進行の主要な推進力である。
核酸駆動型I型IFN誘導のための鍵となる分子トリガーは、細胞質DNAセンサー、cGASによる独自の環状ジヌクレオチド、cGAMPの産生である。cGASアポ酵素は酵素的に不活性であり、非特異的dsDNAの結合は、ATP及びGTPからのcGAMPの形成を触媒する活性コンフォメーションへの移行を誘導する。cGAMPは、STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)受容体に結合して、I型IFNの誘導のためのシグナル伝達を開始する。動物モデルにおけるノックアウト研究は、cGASを阻害することが、AGSなどの単遺伝子型I型インターフェロノパチー、及びひいてはSLEなどの複合疾患における治療的介入のための有望なアプローチであることを明確に示してきた。
例えば、マウスにおける研究は、SLE及びAGSにおけるI型IFN産生をブロックするためにcGASを標的とするための説得力のある支持を確立しており、両方の疾患は、高レベルの循環I型IFNならびに核酸及び他の核抗原に対する自己抗体を特徴とする。AGS患者の90%は、細胞質DNAの蓄積をもたらす5つの異なるDNA修飾酵素のうちの1つ、最も顕著にはDNA:RNAハイブリッドからRNAを除去するdsDNAエキソヌクレアーゼTrex1(23%)またはRNaseH2(53%)に突然変異を有する。これらのヌクレアーゼをノックアウトすることは、マウスにおいて致死的な自己免疫疾患を引き起こす。ヌクレアーゼ欠損マウスにおけるcGASまたはSTINGの遺伝的アブレーションは、致死性から保護し、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)誘導、自己抗体産生、及びT細胞活性化を含む自己免疫表現型を排除する。
RNAse H2、Trex1、及び他の核酸修飾酵素の機能を損なう変異もまた、家族性凍瘡状狼瘡を引き起こすTREX1 D18N変異を含む、SLEにおいて低頻度で生じる。TREX1をノックアウトするよりも致命的ではないが、TREX1 D18Nマウスは、狼瘡様炎症性疾患を有し、ほぼ半数が数ヶ月以内に死亡し、単一のcGAS対立遺伝子をノックアウトすることは、症状及び生存を劇的に改善し、疾患は、cGAS二重ノックアウトマウスにおいて治癒され、これには、正常なISG発現の回復、ならびに抗DNA及び抗核抗体の除去が含まれる。しかしながら、TREX1 D18Nマウスには皮膚症状はない。
cGASをブロックすることは、いくつかのウイルス及び細菌感染に対する免疫応答に影響を及ぼす可能性が高いが、しかしながら、証拠は、免疫抑制と有効性との間の適切なバランスが可能であることを示唆する。第一に、AGS及び狼瘡のマウスモデルにおいてcGASの単一コピーをノックアウトすることは、自己免疫症状及び生存の劇的な改善をもたらす。第二に、微生物病原体からのdsDNAに対する自然免疫応答にはかなりの冗長性があり、少なくとも3つの追加のパターン認識受容体、IFI16、AIM2、TLR9は、dsDNAに応答する。加えて、免疫系は、単一の病原体からの複数の病原体関連分子パターン、例えば、グラム陰性細菌からのLPS、ペプチドグリカン及びDNA、ならびにレトロウイルスからのRNA及びDNAに応答する。第三に、cGAS阻害剤のMn感受性は、抗菌の文脈と比較して、自己免疫の文脈において、より高い効力を提供するために活用され得る。
異なるメカニズムを介して機能する好ましい構造的、物理化学的、及びADME/PK特性を有するcGAS HTS(すなわち、高スループットスクリーニング)アッセイを使用して、いくつかの新規のcGAS阻害剤を発見した。本発明者らはまた、生理学的cGASエフェクター分子(Mn2+)が、開示された化合物の効力に深く影響することを決定し、これは、cGAS薬物の開発を、自己免疫病因に対するより特異的な効果、及び抗微生物免疫への影響が少ないことで満たすことができる。
SAR及び構造モデルを使用して有効性を試験することによって、構造駆動リガンド最適化を使用して、開示された化合物を前進させた。ヒト及びマウスcGASを使用して、開示した化合物について構造駆動型リガンド最適化及びMOA分析を実施し、ヒトcGASを用いたときにIC50≦100nM及びマウスcGASを用いたときに≦500nM、ならびにオフターゲット(例えば、キナーゼ、GTPase、PDE、OAS)でIC50≧10μMを有する化合物を提供した。
要するに、本発明者らは、化合物A、5、及びBBL0100243((2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-L-プロリン)との非構造化N末端ドメインを欠くヒトcGASの共結晶を作製した(データ図示せず)。これらの化合物の三環式コアは、ATPのアデノシンが結合する活性部位で結合し、驚くべきことに、それらは活性部位に隣接する実質的なポケットの形成を誘導する。化合物Aの構造の分析は、リガンド誘導ポケットに構築するための実質的な余地があること、及びポケットの背面に1つ以上のアミノ酸側鎖または骨格アミドと水素結合するための機会があることを見出した。化合物5の共結晶からの構造データは、この戦略を確認し、加えて、誘導されたポケットに更なる柔軟性があることを示す。これらの結果は、化合物が少なくとも短い距離にわたってアロステリック結合特性を有し、不活性なcGASコンフォメーションを安定化し得ることを示唆しており、これは、長い滞留時間を有する高選択性の薬物を開発するのに不可欠な特性である。更に、共結晶からの構造情報により、本発明者らは、リガンド誘導ポケットにおける非極性相互作用及び膜透過性に有利な物理化学的特性を有する類似体を設計することができる。
SAR駆動の薬学的化学を使用して、本開示の化合物を設計し、効力をナノモル範囲に増加させた。具体的には、化合物は、特にリガンド誘導ポケット内の非極性及び水素結合相互作用を増加させ、主に親油性を維持し、極性表面積及び立体構造の柔軟性を最小限に抑えて、細胞透過性及び経口バイオアベイラビリティを増加させることが知られている物理化学的特性を付与するように設計された。アロステリック薬物は、純粋に競合する薬物と比較して、より長い滞留時間及びより高い選択性を有することが多いため、化合物の設計努力は、アロステリック阻害剤に偏っていた。
本開示の化合物を評価するために、以下の基準を開発した。
1.生化学的効力及び選択性:cGAS酵素アッセイにおけるIC50≦100nM及びIC50≧50μMオフターゲット。
2.細胞活性:単球及び一次ヒト細胞におけるI型IFN発現の阻害のための1μMのIC50、ならびに細胞熱シフトアッセイ(CETSA)による細胞における標的結合の証拠。
3.ADME特性:マウス及びヒトミクロソーム安定性t1/2>60分、動的水溶解度>100μg/mL、Caco-2及びMDCK-MDR1透過性A→B>1×10-6、流出比<2.5。
1.生化学的効力及び選択性:cGAS酵素アッセイにおけるIC50≦100nM及びIC50≧50μMオフターゲット。
2.細胞活性:単球及び一次ヒト細胞におけるI型IFN発現の阻害のための1μMのIC50、ならびに細胞熱シフトアッセイ(CETSA)による細胞における標的結合の証拠。
3.ADME特性:マウス及びヒトミクロソーム安定性t1/2>60分、動的水溶解度>100μg/mL、Caco-2及びMDCK-MDR1透過性A→B>1×10-6、流出比<2.5。
この構造駆動アプローチにより、本発明者らは、生化学的(約100nM)及び細胞(<1μM)の効力の大幅な改善、ならびに有望なADME特性を有する様々な類似体を製造した(表1)。本発明者らは、組み合わされた構造及び生化学的結果が、本開示の化合物が、メシル酸イマンチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Novartis Pharmaceuticals,Basel,Switzerland)などのII型またはDGFアウトのキナーゼ阻害剤と同様のメカニズムを有し、これは、ATP部位に結合し、誘導疎水性ポケットに伸び、非活性コンフォメーションを安定化することを示唆することを見出した。
実施例4.吸着、分布、代謝、及び排出プロファイル
ADME研究:化合物A及び本開示の化合物を、水溶性(KSOL)、代謝安定性(ヒト及びマウス肝ミクロソーム)及び透過性(Caco-2及び/またはMDR1-MDCK細胞)について試験して、経口バイオアベイラビリティの初期兆候を提供した。
ADME研究:化合物A及び本開示の化合物を、水溶性(KSOL)、代謝安定性(ヒト及びマウス肝ミクロソーム)及び透過性(Caco-2及び/またはMDR1-MDCK細胞)について試験して、経口バイオアベイラビリティの初期兆候を提供した。
本開示の化合物は、概して、良好な経口バイオアベイラビリティを予測する物理化学的特性を有する(表1)。表1に示す類似体のいずれも、MWで500Daをわずかに上回るいくつかの化合物を除いて、リピンスキー違反を有していない。しかしながら、最近承認された多くの薬物は、500Daリピンスキールールを超えている。リピンスキーパラメータに加えて、承認された薬物及び開発に失敗した新しい化学物質の特性に関する多数の研究は、回転結合数(RB)、全極表面積(TPSA)及び親油性(logD)が、経口バイオアベイラビリティの鍵となる決定要因であることを示している。例えば、ヒトにおける>20%の経口バイオアベイラビリティを有する薬物の81%が、TPSA<140 Å2及びRB<10を有する。表1の化合物の全ても、これらの基準を満たす。
好ましい物理化学的特性は、インビトロADME試験における有望な結果に反映される。pH7.4のPBS中の動的溶解度(KSOL)を、本開示のいくつかの化合物について測定し、ほとんどの化合物について100μMを超えることが見出された。マウス及びヒト肝細胞で日常的に測定された代謝安定性は、卓越したものであり、それが測定された本開示の全ての化合物についてt1/2は2時間を超える。細胞透過性を、ヒトMDR1(P-糖タンパク質)を発現するMDCK細胞を使用して測定して、受動的透過性、ならびに細胞からの能動的輸送を評価した。受動的膜透過性(PAPP)が1×10-6cm/秒を超え、低流出比(PAPP(B-A)/PAPP(A-B))が2.5未満であることは、一般に、良好な腸吸収を示すと考えられる。表1の多数の化合物は、これらの透過性基準を満たしており、これは、TPSA<140Å2及び増加した親油性のためのそれらの設計と一致している。
化合物のほぼ半分は、生理学的条件下(1mM ATP/GTP)でのcGAS酵素アッセイよりも細胞アッセイにおいて10倍未満の低い力価を有する(すなわち、細胞IC50は、生化学的IC50よりも10倍未満大きい)。これは、多くのキナーゼ阻害剤の場合よりも小さい差である。しかしながら、化合物5及び63について、生化学的/細胞の効力は本質的に同一であり、これはおそらく、それらのより高い親油性及び細胞透過性に起因するものであり(表1のlogD及びMDCKデータを参照)、全体的なリガンド設計の観点から非常に有望である。ピロリジンに連結された疎水性二環式部分を組み込んだ化合物4及び5の親和性の増加は、構造駆動アプローチを更に検証する。
MDCK-MDR1透過性A→Bを以下の表2に示し、Aは5~10cm/s×10-6を表し、Bは1~5cm/s×10-6を表し、Cは<1cm/s×10-6を表す。マウスとヒトの両方の肝細胞における代謝安定性ハーフタイムもまた、以下の表2に示されており、A’は100~200分を表し、B’は200~300分を表し、C’は>300分を表す。
実施例5.cGAS阻害剤酵素アッセイ
構造、生化学及び生物物理学分析ならびに選択性プロファイリング:Mn2+感受性を含む効力及びMOA試験を、BellBrook Labs(Fitchburg,Wisconsin,USA)で製造されるTranscreener cGAS酵素アッセイを使用して実施した。この均質なcGAS酵素アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2020/142729号に記載されるように、蛍光分極(FP)及び時間分解されたForster共鳴エネルギー伝達(TR-FRET)読み出しを用いて開発された。プレートはPHERAstar FSXマルチモードリーダー(BMG)で読み取る。本開示の化合物を、このcGAS酵素アッセイを使用して、標準条件下で(100μM ATP及びGTP、62.5nM bpISD、60分間の反応)、生理学的条件を模倣するために、高ATP及びGTP(1mM)下で、200μMのMnCl2の存在下で、及び標準条件下でマウスcGASを用いて、cGAS(30nm)の阻害について試験した。
構造、生化学及び生物物理学分析ならびに選択性プロファイリング:Mn2+感受性を含む効力及びMOA試験を、BellBrook Labs(Fitchburg,Wisconsin,USA)で製造されるTranscreener cGAS酵素アッセイを使用して実施した。この均質なcGAS酵素アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2020/142729号に記載されるように、蛍光分極(FP)及び時間分解されたForster共鳴エネルギー伝達(TR-FRET)読み出しを用いて開発された。プレートはPHERAstar FSXマルチモードリーダー(BMG)で読み取る。本開示の化合物を、このcGAS酵素アッセイを使用して、標準条件下で(100μM ATP及びGTP、62.5nM bpISD、60分間の反応)、生理学的条件を模倣するために、高ATP及びGTP(1mM)下で、200μMのMnCl2の存在下で、及び標準条件下でマウスcGASを用いて、cGAS(30nm)の阻害について試験した。
細胞小器官から細胞質へのMnCl2の放出は、細胞とマウスの両方において、cGAS依存性抗ウイルス免疫応答を開始する上で重要な役割を果たすことができ、cGASへのMn2+結合は、そうでなければ非刺激的である非常に低濃度のdsDNAの存在下でcGAMPの産生を刺激する。本発明者らは、Mn2+がDNAに対する感受性を増加させることを確認し、この効果が、40merでの5倍から15merでの40倍の範囲でDNAの長さと逆相関であることを見出し(データ示さず)、ヒトcGASがマウスcGASと同様に、以前考えられていたよりも短いDNA断片によって活性化され得ることを示した。したがって、cGASの薬理学的調節に対するMn2+の効果を試験した。既知のヒトcGAS阻害剤(抗マラリアキナクリン及びPF06928215)は、Mn2+が生理学的濃度(200μM)で存在する場合に有意に有効性が低く、IC50が10倍もの大きさで増加することが示された。開示された化合物もまた、Mn2+に対して負の感受性であり、IC50シフトは、異なる類似体について4倍~10倍の範囲であった(データ示さず)。理論に拘束されることを望むものではないが、cGASアンタゴニストの逆Mn依存性を活用して、微生物病原体に対する応答への影響が少ない一方で、病原性条件下でcGASをより効果的に遮断することによって、増強された治療窓を提供することができると仮定される。
標準条件下及び生理学的条件下でのFPのIC50値を、本発明のいくつかの例示的な化合物について決定した。FP標準IC50の相対活性を以下の表2に示し、式中、Aは<50nMを表し、Bは50~100nMを表し、Cは100~200nMを表し、Dは200nM~1μMを表し、Eは1~10μMを表す。FP生理学的IC50の相対活性について、A’は<200nMを表し、B’は200~500nMを表し、C’は500nM~1μMを表し、D’は1~5μMを表し、E’は>5μMを表す。
化合物の3分の1より多くは、標準条件下でのcGAS FPアッセイによって測定したときに、100nM以下のIC50値を有し、そのうちのいくつかは10~20nMの範囲である。他のほとんどは1μM未満の効力を有し、いくつかは5μM未満の効力を有する。飽和濃度のATP及びGTP(それぞれ1mM)の存在下での効力は、化合物の約半分については1μM未満、いくつかの化合物については200nM未満まで更に大きく増加した。これは、キナーゼ阻害剤と同様に、cGAS活性部位阻害剤は、細胞質中のミリモル濃度のATP及びGTPと競合しなければならないため、重要である。
細胞質中の競合分子との平衡が遅くなるため、長い滞留時間、すなわち遅い解離もまた、改善された細胞活性をもたらすことができる。ジャンプ希釈法を用いたcGAS酵素アッセイを使用して、阻害剤の滞留時間(1/kオフ)を測定した。初期の化合物について、10分未満の解離ハーフタイムを観察したが、一方いくつかのより最近の化合物は、2時間程度まで長いハーフタイムを有する(図2)。これらの結果は、2~3時間の滞留時間が薬物動態及び薬力学に有意なプラスの影響を及ぼす可能性があるため、有望である。
mcGASの効力は、インビボ有効性研究にとって重要であり、mcGASはヒト酵素と57%のアミノ酸同一性しか共有せず、有意な機能的違いがあるため、リード開発のための課題を表す。例示的な化合物は、最初はmcGASの検出不可能な阻害を有していたが、IC50値が10μM未満であることが、1-5などのいくつかの化合物について観察され、例えば、化合物4及び5についてはそれぞれ8.3及び4.23μMであった(データ図示せず)。
化合物の選択性を、cGASに機能的に関連する、及び/またはcGAS/STING経路にある酵素:TBK1、IKKβ、OAS1、ENPP1、及びPDE4を利用するヌクレオチドのパネルを使用して試験した。単独でまたはカップリング酵素と組み合わせて、AMPまたはADPの均質免疫検出に基づく酵素アッセイを使用して、最大濃度50μMの用量応答実験でオフターゲット酵素のいずれの阻害も観察されなかった(データ示さず)。
実施例6.標的エンゲージメント、CGAS-STING経路の遮断、及び治療効果を実証するための細胞研究
細胞アッセイ:ヒト単球細胞株THP-1及びヒト初代PBMCを使用して、良好な生化学的効力を有する化合物の細胞活性を評価した。これらの細胞は、dsDNA及び他の病原体関連分子パターンで刺激されたときに、堅牢なcGAS/STING依存性I型IFN応答を生成し、これは、IFNβの標準ELISA(R&D Systems)を使用して検出された。cGAS/STINGの下流に作用するTBK1阻害剤BX-795をプローブとして使用した。
細胞アッセイ:ヒト単球細胞株THP-1及びヒト初代PBMCを使用して、良好な生化学的効力を有する化合物の細胞活性を評価した。これらの細胞は、dsDNA及び他の病原体関連分子パターンで刺激されたときに、堅牢なcGAS/STING依存性I型IFN応答を生成し、これは、IFNβの標準ELISA(R&D Systems)を使用して検出された。cGAS/STINGの下流に作用するTBK1阻害剤BX-795をプローブとして使用した。
CETSAを使用して、化合物が細胞内のcGASに結合していることを確認し、THP-1細胞をこの分析のために使用した。化合物を、細胞とともに37℃で1.5時間インキュベートし、続いてPBS中でペレット化及び再懸濁し、51.5℃で3分間加熱し、室温まで冷却することによって、用量応答モードで試験した。次いで、細胞を溶解し、変性cGASを含む破片をペレット化し、上清を、抗cGAS一次Ab(Cell Signaling)を使用してウエスタンブロットによって可溶性cGASについて分析した。バンド強度を、Image Jソフトウェアを使用して解析した。cGAMPによる刺激は、直接STINGを活性化し、cGASを回避した。これを使用して、化合物がcGAS/STINGシグナル伝達の下流成分に影響を及ぼしたかどうかを決定した。IFN-β ELISAを、細胞の効力及び選択性の主要な尺度として使用し(表3)、他のパターン認識受容体とのオフターゲット活性を評価するために、レポーター遺伝子アッセイを使用した。
THP-1、PBMC、DNA、及びcGAMPで刺激されたIFNβ ELISAのIC50値は、本発明のいくつかの例示的な化合物について決定され、表3で提供され、Aは<1μMを表し、Bは1~2.5μMを表し、Cは2.5~10μMを表し、Dは10~20μMを表し、Eは>20μMを表す。
IFNβ ELISAを使用するTHP-1細胞における用量応答実験では、約3分の1の化合物について10μM未満のIC50値、及びいくつかの化合物についての1μM未満のIC50値が観察された。重要なことに、DNA刺激細胞において観察されたIFNβ発現の阻害は、cGAMP刺激細胞においてよりも3~10倍効力が高かった。これらの結果は、cGAS駆動IFN-β発現の選択的阻害を明確に示す。代表的な化合物が、IFN-β mRNAの発現を阻害したことをRT-PCRを使用して確認した(図2)。レポーター遺伝子アッセイを使用して、IRF30Luc(RIG-1)またはNFκB(TLR4)によるオフターゲット活性を評価した。CellTiter Glo(ATPレベル)及びPresto Blue(還元当量)を使用して、細胞毒性を評価した。全てのアッセイを用量応答モードで実施した。化合物5は、25μMを超える濃度でTLR4経路及び細胞毒性を伴ういくつかのオフターゲット活性を示したが、化合物4は、RIG-1またはTLR4シグナル伝達の検出可能な阻害を示さず、100μMまで高い濃度では細胞毒性を示さなかった(データ示さず)。化合物4はまた、単離されたLucまたはSEAPレポーター酵素を感知できるほどに阻害し、80μMでLucを50%阻害した(データ示さず)。本発明者らは、最近、ヒトPBMCを使用して、より生理学的に関連する文脈で細胞効力を評価し始めた。多くの化合物は、10μM以下のIC50値を有するPBMCにおけるIFN-β産生の用量依存的阻害を示した。最後に、本発明者らは、細胞熱シフトアッセイ(CETSA)を使用して、THP-1細胞における化合物5の細胞内標的エンゲージメントを実証することができた(図3)。化合物4はまた、CETSA中のcGASを安定化したが、濃度依存性はそれほど明確ではなかった。
実施例7.cGAS駆動型I型IFN誘導のマウスモデル
狼瘡及び関連する自己免疫疾患において、cGASは、死滅しつつある細胞から放出されるDNAによって活性化され、結果として生じるI型IFN産生は、炎症及び組織損傷を推進する。研究は、狼瘡患者の血清中の死滅しつつある細胞によって形成される微粒子に存在する8-ヒドロキシグアノシン(8-OHG)を含有する酸化DNA(oxDNA)が、血漿中のI型IFNレベル及びインターフェロン感受性遺伝子(ISG)mRNAの発現によって測定されるように、修飾されていないDNAよりも、マウスにおけるcGAS駆動型IFN誘導のより強力な刺激因子であることを示してきた。したがって、oxDNAで刺激されたマウスにおけるI型IFN誘導を遮断する能力についてcGASアンタゴニストを試験することは、狼瘡治療薬としてのそれらのインビボ有効性を評価するための単純なモデルである。当社のcGASアンタゴニストは、ヒトcGASに対して高い効力を有し、マウスcGASに対して10倍以上低い活性を有するため、ヒト化マウスを使用して、それらのインビボでの有効性を試験する;例えば、ヒト造血幹細胞(CD34+)を生着した照射されたNSG-SGM3マウスを用いて、ヒト免疫系を再構築する。
狼瘡及び関連する自己免疫疾患において、cGASは、死滅しつつある細胞から放出されるDNAによって活性化され、結果として生じるI型IFN産生は、炎症及び組織損傷を推進する。研究は、狼瘡患者の血清中の死滅しつつある細胞によって形成される微粒子に存在する8-ヒドロキシグアノシン(8-OHG)を含有する酸化DNA(oxDNA)が、血漿中のI型IFNレベル及びインターフェロン感受性遺伝子(ISG)mRNAの発現によって測定されるように、修飾されていないDNAよりも、マウスにおけるcGAS駆動型IFN誘導のより強力な刺激因子であることを示してきた。したがって、oxDNAで刺激されたマウスにおけるI型IFN誘導を遮断する能力についてcGASアンタゴニストを試験することは、狼瘡治療薬としてのそれらのインビボ有効性を評価するための単純なモデルである。当社のcGASアンタゴニストは、ヒトcGASに対して高い効力を有し、マウスcGASに対して10倍以上低い活性を有するため、ヒト化マウスを使用して、それらのインビボでの有効性を試験する;例えば、ヒト造血幹細胞(CD34+)を生着した照射されたNSG-SGM3マウスを用いて、ヒト免疫系を再構築する。
研究設計。この研究には、陽性対照として、1つの試験化合物、ビヒクル対照(DMSO)、及び未処置(oxDNAによる刺激なし)マウス、各群について7匹の雌性12~31週齢のHuCD34-NCG+、合計21匹のマウスが含まれる。雌性マウスは、UVBモデルにおいて雄性と比較してはるかに顕著なISG上方調節が観察され、雄性と比較して雌性の狼瘡の有病率がはるかに高いために使用されることに留意されたい。oxDNAは、前述のようにUVC光を用いる照射によって生成される。試験化合物を、oxDNAを注射する2時間前に、30~60mg/kgの用量で経口投与する。追加の用量は、試験化合物の十分な血清レベルを達成するために必要であれば、oxDNAによる刺激の直後に投与してもよい。マウスに、100μgのDOTAPと組み合わせた20μgのoxDNAを、時間=0で静脈内に注射する。試験3時間で、全ての群の間で顎下静脈を介して血液を採取し、血漿を調製し、INFβ多重分析のために-80℃で保管する。試験6時間で、動物を選抜し、心臓穿刺によって血液を収集し、ISG mRNA発現分析のために脾臓を採取する。
評価項目には、脾臓におけるISG mRNA発現及び血漿中のIFN-βが含まれる。ISG mRNA発現及びIFN-βレベル。mRNAは脾臓から抽出され、cDNAが合成され、UVに対するIFN応答の以前の研究に基づいて選択されたISG転写産物は、リアルタイム定量PCR(qPCR)によって定量され、Gapdh転写産物レベルに対して正規化される。ISG発現における倍率誘導は、ベースラインに対して標準式2(-ΔΔCt)を用いて、すなわち、oxDNA刺激なしで決定される。血漿中のIFNβ及び他の炎症性サイトカインレベルを、Legendplex Mouse Inflammation Panelを使用して測定し、FACS解析によって定量化する。経口投与されたcGASアンタゴニストに伴う、oxDNA刺激マウスにおける血漿IFNβレベル及びISGmRNA発現レベルの30%を超える減少は、狼瘡及び関連する自己免疫疾患の治療のための治療価値を有し得る強力な指標である。
実施例8.化合物5(BBL0100455)の薬物動態評価
化合物5(BBL-100455)の薬物動態特性を、静脈内(IV)ボーラス及び経口(PO)投与後のC57BL/6雌性マウスにおいて推定した。
化合物5(BBL-100455)の薬物動態特性を、静脈内(IV)ボーラス及び経口(PO)投与後のC57BL/6雌性マウスにおいて推定した。
要するに、5%DMSO及び25%PEG-400を含有するPBS中の0.6mg/mLの本開示の化合物を、IV注射(3mg/kg)によって投与した。PO(30mg/kg)については、10%DMSO及び50%PEG-400を含有するPBS中の3mg/mLの本開示の化合物を経口投与した。所与の時点(0.083時間、0.167時間、0.25時間、0.50時間、1時間、2時間、4時間、7時間、16時間及び24時間)で、ヘパリン較正済みピペットを使用して血液試料を採取した。試料を15000rpmで10分間遠心分離した。その後、上層から血漿を収集した。血漿を後の分析のために-80℃で凍結した。2時間、7時間及び24時間で、脳試料を収集し、後の分析のために直ちに80℃で保管した。
分析曲線は、ブランク血漿及び脳組織中の1~2500ng/mLの範囲の化合物5(BBL-100455)濃度を有する10個の非ゼロ標準物質を使用して構築した。ブランクサンプル(内部標準なしで処理されたマトリックスサンプル)を使用して、汚染を排除した。BBL-100455の線形回帰分析は、BBL-100455のng/mLでの濃度(x)に対するピーク面積比(y)をプロットすることによって実施した。ピーク面積比と濃度との関係の線形性は、(全ての試料においてr=>0.990)の線形回帰について得られた相関係数(R)によって実証された。
IV及びPO投与群の個々の及び平均の化合物5濃度-時間データを血漿濃度について図4に提示する。薬物動態パラメータを表4に列挙した。全てのPKパラメータを、Phoenix/WINONLINによる非コンパートメント分析を使用して推定した。
本発明を実行するための本発明者らに既知の最良のモードを含む、本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載される。当然、これらの記載された実施形態のバリエーションは、前述の説明を読むと当業者に明らかになる。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのようなバリエーションを採用することを予想しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外に本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変及び等価物を含む。更に、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、それらの全ての可能なバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせは、本発明に包含される。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的な目的のためだけであること、その観点を考慮した様々な改変または変更が当業者に示唆され、これらは本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の中に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (63)
- 式(I)による化合物:
mが、1、2、または3の整数であり、
nが、0、1、2、3、または4の整数であり、
環Aが、4~8員ヘテロシクリル環を表し、
各R1が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-S(O)0-2-R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7、-CO2R7、-SO2OR7、または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C6アルキルであり、
R6が、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール(C0-C4アルキル)、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール(C0-C4アルキル)、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル(C0-C4アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキル(C0-C4アルキル)からなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R6、-C(O)OR6、及び-C(O)NR5R6からなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、任意選択により1つ以上のR10で置換されたアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR10で置換されたヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR10で置換されたヘテロシクリル(C0-C1アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR10で置換されたシクロアルキル(C0-C1アルキル)からなる群から選択され、
各R10が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N3、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、及び-メチル-OHからなる群から選択され、
ただし、前記化合物が、(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-(((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4R)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、または(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸ではないことを条件とする、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、N-酸化物、及び/または溶媒和物もしくは水和物。 - nが、0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
- nが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OH、及びC1-C6アルコキシから選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。
- R1が、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。
- nが、0である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素またはC1-C6アルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素またはC1-C4アルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、C1-C4アルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが、構造:
- 環Aが、構造:
- 環Aが、構造:
- mが、1、2、または3の整数である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、1または2の整数である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-SO2R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5、-COR5、-SO2R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5、-SO2R5、-SO2OR5、または-SO2NR5R6である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、または-CONH-OHである、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5、-C(O)NR5R6、または-CONH-OHである、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2R5である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、水素またはメチルであり、各R6が、独立して、水素またはメチルである、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、-CO2Hである、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、-C(O)NR6R7、-CO2R7、及び-SO2NR6R7から選択される、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、-C(O)NR6R7である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素またはC1-C4アルキルである、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、メチルである、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル(C0-C1アルキル)、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキル(C0-C1アルキル)からなる群から選択される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、1つ以上のR9で置換されたアリール、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール-メチル-、1つ以上のR9で置換された単環式ヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR9で置換された二環式ヘテロアリール(C0-C1アルキル)、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル(C0-C1アルキル)、及び1つ以上のR8で置換されたシクロアルキル(C0-C1アルキル)からなる群から選択される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたアリール、任意選択により1つ以上のR9で置換されたヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、または任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリールである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニルであるか、またはR7が、1つ以上のR9で置換されたフェニルである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリールである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換された二環式ヘテロアリールである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、1つ以上のR9で置換されたフェニル、または任意選択により1つ以上のR9で置換された二環式ヘテロアリールである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、1つ以上のR9で置換されたフェニル、または各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニルである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、1つ以上のR9で置換されたフェニル、1つ以上のR9で置換されたピリジニル、または各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニルである、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-C(O)R6、-C(O)OR6、及び-C(O)NR5R6からなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成する、請求項1~46のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成する、請求項1~46のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R8が、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1~46のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アリール、アリール-メチル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-メチル-、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1~49のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項1~50のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、1の整数であり、
nが、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1が、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、任意選択により1つ以上のR9で置換された5~12員ヘテロアリール、任意選択により1つ以上のR8で置換された5~12員ヘテロシクリル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物。 - mが、1の整数であり、
nが、0または1の整数であり、
環Aが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各R1が、独立して、C1-C3アルキル、-OH、及びC1-C3アルコキシから選択され、
R2が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3が、-CO2R5または-C(O)NR5R6であり、
R4が、-C(O)NR6R7または-SO2NR6R7であり、
式中、
R5が、水素またはC1-C4アルキルであり、
R6が、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R7が、任意選択により1つ以上のR9で置換されたフェニル、各々任意選択により1つ以上のR9で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により1つ以上のR8で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各R8が、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-OH、C1-C6アルコキシ、及びC1-C6ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または2つのR8が、オキソを形成し、
各R9が、独立して、各々任意選択により1つ以上のR10で置換されたハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び2-オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物。 - (2S,4R)-4-(2-((1H-インドール-5-イル)アミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-([1.1’-ビフェニル]-4-イルアミノ)-2-オキシエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(p-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(m-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(o-トリルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-クロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-エチニルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(キノリン-6-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-(キノリン-7-イルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-([1,1’-ビフェニル]-3-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-6-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(2-アミノピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(6-アミノピリジン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-インダゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4-ベンジルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-3-イルメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((4-(ピリジン-2-イルメチル)フェニル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-((3-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((3’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((4’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((2-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((6-フェニルピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((2-フェニルピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-4-(2-((2-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
(2S,4R)-1-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-(2-オキソ-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸
である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、N-酸化物、及び/または溶媒和物もしくは水和物。 - 前記化合物が、N-酸化物の形態である、請求項1~54のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項1~55のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物は、塩基化合物の形態である、請求項1~56のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、溶媒和物または水和物の形態である、請求項1~56のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、Mn2+の非存在下での活性化と比較して、Mn2+の存在下でのcGAS活性化の改善された阻害を有する(任意選択により、Mn2+を欠くこと以外の点では同一の条件下での前記化合物のIC50の少なくとも5倍より多い、Mn2+の存在下でのIC50を有する)、請求項1~58のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1~59のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
- I型インターフェロン(IFN)応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1~59のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物または請求項60に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 自己免疫障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1~59のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物または請求項60に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記自己免疫障害が、Aicardi-Goutieres症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、加齢性黄斑変性症、膵炎、虚血、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、またはパーキンソン病である、請求項62に記載の方法。
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