KR20210104064A - 항-il-27 항체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20210104064A
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조나단 힐
스콧 채펄
마이클 글래드스톤
비앙카 프린츠
앤드류 레이크
크리스틴 밀러
케리 화이트
징 후아
파멜라 엠. 홀랜드
매튜 라우쉬
데바프레가산 무들리
게게 탄
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서피스 온콜로지, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 항-IL-27 항체 및 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 개시내용은 또한 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 투여함에 의해 암과 같은 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 개시내용은 또한, 예를 들어, 대상체 또는 샘플에서 IL-27을 검출하는 방법에 관한 것이다.

Description

항-IL-27 항체 및 그의 용도
관련 출원에 대한 교차 참고
본 출원은 2018년 12월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/779,341의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 IL-27 시그널링을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 IL-27에 결합하고 IL-27 시그널링을 조절하는 면역원성 조성물 (예를 들어, 항체, 항체 단편 등)에 관한 것이다.
최근 수년 동안, 증가하는 실제 증거는 면역계가 종양 형성과 진행에 중요한 장벽으로 작용한다는 것을 시사한다. 항-종양 잠재력 또는 활성을 갖는 자연적으로-발생하는 T 세포가 암 환자에 존재한다는 원칙은 종양학에서 면역요법적 접근법의 개발을 합리화했다. T 세포, 대식세포 및 자연 살해 세포와 같은 면역 세포는 항-종양 활성을 나타내고 악성 종양의 발생 및 성장을 효과적으로 제어할 수 있다. 종양-특이적 또는 종양-관련 항원은 면역 세포가 악성종양을 인식하고 제거하도록 유도할 수 있다 (Chen & Mellman, (2013) Immunity 39(1):1-10). 종양-특이적 면역 반응의 존재에도 불구하고, 악성 종양은 종종 다양한 면역조절 메커니즘을 통해 면역 공격을 면하거나 회피하여 종양 발생 및 진행을 제어하지 못하도록 한다 (Motz & Coukos, (2013) Immunity 39(1):61-730). 실제로, 암의 부상하는 특질은 이들 면역조절 메커니즘의 착취와 항-종양 면역 반응의 무력화로, 종양 회피와 면역학적 사멸로부터 탈출을 초래한다 (Hanahan 및 Weinberg (2011) Cell 144(5):646-674).
IL-27은 2개 서브유닛 (EBI3 및 IL-27p28)으로 구성된 이종이량체 사이토카인이다. IL-27은 양 IL-12 및 IL-6 사이토카인 계열과 구조적으로 관련되어 있다. IL-27은 주로 STAT1 및 STAT3을 통한 시그널링을 매개하는 IL-27Rα (WSX1) 및 gp130 사슬로 구성된 이종이량체 수용체에 결합하고 이를 통해 시그널링을 매개한다. 초기 보고서는 IL-27을, 종종 IL-12와 함께 작용하여, CD4+ T 세포 증식, T 헬퍼 (Th)1 세포 분화 및 IFN-γ 생산을 지원하는 면역-강화 사이토카인으로 특징화했다. 후속 연구는 IL-27이 복잡한 면역조절 기능을 나타내어 생물학적 맥락과 사용되는 실험 모델에 따라 전염증성 또는 항-염증성 효과를 초래한다는 것을 나타냈다. IL-27은 인간 암 세포에서 상이한 면역-조절성 분자의 발현을 유도할 수 있으며, 이는 생체내 면역 반응의 국소적 이상을 지원할 수 있다 (Fabbi 등, (2017) Mediators Inflamm 3958069. 2017년 2월 1일 doi:10.1155/2017/3958069에 온라인으로 공표된 것과 그 안에 포함된 참조문헌).
암 치료 및 관리에서 상당한 진보가 이루어졌음에도 불구하고, 암을 치료하고 관리하기 위한 새롭고 효과적인 치료법에 대한 지속적인 필요성이 여전히 있다.
개시내용의 요약
높은 친화성 및 특이성으로 인간 IL-27 (인터루킨 27)에 특이적으로 결합하고 길항하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 본 명세서에 개시된다. 항체 분자를 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자를 제조하는 방법이 또한 제공된다. 항체 분자를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (단독으로 또는 다른 치료제 또는 절차와 조합하여) 면역 장애 및 암을 비롯한 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 항-IL-27 항체 분자를 사용하는, 암 및 면역 장애를 포함한 다양한 장애를 치료 및/또는 진단하기 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 개시된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 706, 707 및 708로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 714, 715 및 716으로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(ii) 각각 서열 번호: 728, 729 및 730으로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 736, 737 및 738로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(iii) 각각 서열 번호: 750, 751 및 752로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 758, 759 및 760으로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및
(iv) 각각 서열 번호: 772, 773 및 774로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 780, 781 및 782로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 709, 710 및 711로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 717, 718 및 719로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(ii) 각각 서열 번호: 731, 732 및 733으로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 739, 740 및 741로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(iii) 각각 서열 번호: 753, 754 및 755로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 761, 762 및 763으로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및
(iv) 각각 서열 번호: 775, 776 및 777로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 783, 784 및 785로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하며: 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 706, 707 및 708로 제시되고, 각각, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 714, 715 및 716으로 제시된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하며: 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 728, 729 및 730으로 제시되고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 736, 737 및 738로 제시된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하며: 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 750, 751 및 752로 제시되고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 758, 759 및 760으로 제시된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하며: 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 772, 773 및 774로 제시되고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 780, 781 및 782로 제시된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하며: 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 712, 734, 756 및 778로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 720, 742, 764 및 786으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 712 및 720;
(ii) 각각 서열 번호: 734 및 742;
(iii) 각각 서열 번호: 756 및 764; 및
(iv) 각각 서열 번호: 71775 및 786.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하며: 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 712, 734, 756 및 778로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 720, 742, 764 및 786으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 712 및 720;
(ii) 각각 서열 번호: 734 및 742;
(iii) 각각 서열 번호: 756 및 764; 및
(iv) 각각 서열 번호: 778 및 786.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 712 및 720으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 712 및 720으로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 734 및 742로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 734 및 742로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 756 및 764로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 756 및 764로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 778 및 786으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 778 및 786으로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열 번호: 722, 744, 766 및 788로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열 번호: 722, 744, 766 및 788로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열 번호: 726, 748, 770 및 792로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열 번호: 726, 748, 770 및 792로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 722 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 744 및 746;
(iii) 각각 서열 번호: 766 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 788 및 790.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 722 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 744 및 746;
(iii) 각각 서열 번호: 766 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 788 및 790.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 726 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 748 및 746;
(iii) 각각 서열 번호: 770 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 792 및 790.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 726 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 748 및 746;
(iii) 각각 서열 번호: 770 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 792 및 790.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 722 및 724로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 722 및 724로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 744 및 746으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 744 및 746으로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 766 및 768로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 766 및 768로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 788 및 790으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 788 및 790으로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 726 및 724로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 726 및 724로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 748 및 746으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 748 및 746으로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 770 및 768로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 770 및 768로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 792 및 790으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 792 및 790으로 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 양태의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 양태 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 경쇄, 중쇄 또는 경쇄 및 중쇄 둘 모두를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 발현 벡터로 형질전환된 세포를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 IL-27에 특이적으로 결합하고/하거나 인간 IL-27을 특이적으로 길항할 수 있다는 것을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 세포를 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 발현을 허용하는 조건하에 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 획득하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 상기 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제하거나 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제하거나 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 상기 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제하거나 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 상기 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 분비를 유도하거나 증진시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 상기 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1 매개된 분비를 유도하거나 증진시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 항원 결합 단편, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 항원 결합 단편, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 항원 결합 단편, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시켜 면역 반응을 자극하거나 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 항원 결합 단편, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시켜 면역 반응을 자극하거나 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 항원 결합 단편, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물은 세포 상에 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시켜 면역 반응을 자극하거나 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 항원 결합 단편, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1 매개된 분비를 유도 또는 증진시켜 면역 반응을 자극하거나 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, 고환암, 난소암, 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두경부암 (예를 들어, 편평 두경부암), 결장직장암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 갑상선암, 간세포 암종, 위암, 뇌암, 림프종 (예를 들어, DL-BCL), 백혈병 (예를 들어, AML) 또는 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 예를 들어, 신장 투명 세포 암종)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 항-PD-1 항체의 하나 이상의 활성을 증진시키는 (예를 들어, PD-1-매개된 사이토카인 분비를 증진시키고; 항-PD-1 매개된 TNFα 분비를 증진시키고; 항-PD-1 항체에 노출된 세포로부터의 항-PD-1 매개된 IL-6 분비를 증진시키는) 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분에, 동시에 또는 순차적으로 항-PD-1 항체에 노출시켜, 이에 의해 항-PD1 항체의 하나 이상의 활성을 증진시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 항-PD-1 항체 및 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 동시 또는 순차적 투여를 위한 항-PD-1 항체 및 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 키트 및 그의 사용 지침을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여 투여되는 것을 제공하며, 여기서 제2 치료제 또는 절차는: 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성 제제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공자극성 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 면역요법, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 PD-1 길항제, PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, TIGIT 억제제, CD112R 억제제, TAM 억제제, STING 작용제, 4-1BB 작용제, CTLA-4 억제제, CD73 억제제, CD39 억제제, A2AR 억제제, IDO 억제제, peg-IL-2, peg IL-10, CD40 작용제, 또는 이의 조합인 것을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 PD-1 길항제인 것을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 PD-1 길항제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, AMP-224, AB122 및 JTX-4014로 구성된 군으로부터 선택됨을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 PD-L1 억제제가 FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로 구성된 군으로부터 선택됨을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 수니티닙 (Sutent®), 카보잔티닙 (Cabometyx®), 악시티닙 (Inlyta®), 렌바티닙 (Lenvima®), 에베롤리무스 (Afinitor®), 베바시주맙 (Avastin®), 에파카도스타트, NKTR-214 (CD-122-편향 작용제), 티보자닙 (Fotivda®), 아벡시노스타트, 이필리무맙 (Yervoy®), 트레멜리무맙, 파조파닙 (Votrient®), 소라페닙 (Nexavar®), 템시롤리무스 (Torisel®), 라무시루맙 (Cyramza®), 니라파립, 사볼리티닙, 보롤라닙 (X-82), 레고라페닙 (Stivargo®), 도나페닙 (멀티키나제 억제제), 캠렐리주맙 (SHR-1210), 펙사스티모진 데바시레프벡 (JX-594), 라무시루맙 (Cyramza®), 아파티닙 (YN968D1), 캡슐화된 독소루비신 (Thermodox®), 티반티닙 (ARQ197), ADI-PEG 20, 비니메티닙, 아파티닙 메실레이트, 닌테다닙, 리릴루맙, 니볼루맙 (Opdivo®), 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 아테졸리주맙 (Tecentriq®), 아벨루맙 (Bavencio®), 더발루맙 (Imfimzi®), 세미플리맙-rwlc (Libtayo®), 티셀리주맙 및 스파르탈리주맙으로 구성된 군으로부터 선택됨을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 TIM-3 억제제이며, 선택적으로 TIM-3 억제제가 MGB453 또는 TSR-022임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 LAG-3 억제제이며, 선택적으로 LAG-3 억제제가 LAG525, BMS-986016 및 TSR-033으로 구성된 군으로부터 선택됨을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 TIGIT 억제제임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 CD112R 억제제임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 TAM (Axl, Mer, Tyro) 억제제임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 4-1BB 작용제임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 티로신 키나제 억제제 (TKI)임을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 SRF388 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 단리된 SRF388 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성 제제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공자극성 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 백신 또는 세포 면역요법, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 추가 조합으로 투여됨을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료제가 PD-1 길항제, PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, TIGIT 억제제, CD112R 억제제, TAM 억제제, STING 작용제, 4-1BB 작용제, CTLA-4 억제제, CD73 억제제, CD39 억제제, A2AR 억제제, IDO 억제제, NEKTAR, peg-IL-2, peg IL-10, CD40 작용제, 또는 이의 조합임을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 PD-1 길항제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, AMP-224, AB122 및 JTX-4014로 구성된 군으로부터 선택됨을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체로부터의 샘플에서 IL-27 또는 EBI3 또는 p28을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) IL-27 또는 EBI3 또는 p28이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-EBI3 복합체 또는 검출 항체-p28 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 여기서 검출 항체는 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 표 12에 기재된 임의의 항체인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 IL-27-관련된 암을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) IL-27 또는 EBI3 또는 p28이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-EBI3 복합체 또는 검출 항체-p28 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 IL-27-관련된 암을 앓는 것으로 의심되는 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 여기서 검출 항체는 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 표 12에 기재된 임의의 항체인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 검출 항체는 검출 가능한 표지에 커플링된다.
일부 실시형태에서, 방법은 IL-27 또는 EBI3이 샘플에 존재하는 경우, IL-27 또는 EBI3 및 포획 항체를 포함하는 복합체를 생성하도록 샘플을 포획 항체와 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 포획 항체는 임의의 상기 항체, 또는 이의 항원 결합 부분이다.
일부 실시형태에서, 포획 항체는 Ab7의 하나 이상의 CDR을 가지며, 선택적으로 Ab7이다.
일부 실시형태에서, 포획 항체는 고체 지지체 상에 고정된다.
일부 실시형태에서, 샘플은 검출 항체 전에 포획 항체와 접촉된다.
일부 실시형태에서, 샘플은 신체 유체 샘플이다.
일부 실시형태에서, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 세포 용해물 또는 조직 용해물이다.
일부 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종 (RCC), 간세포 암종 (HCC), 폐암, 위식도암, 난소암, 자궁내막암, 흑색종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종 (RCC)이거나 암은 간세포 암종 (HCC)이다.
일부 실시형태에서, 암은 백혈병 및 림프종으로부터 선택되거나 암은 난소암이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한, 또는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 상기 약학적 조성물의 사용, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합한 사용을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 또는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한, 임의의 상기 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 상기 약학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트를, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합한 사용 설명서와 함께 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체로부터의 샘플에서 IL-27을 검출하는데 사용하기 위한 임의의 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를, 선택적으로 대상체에서 IL-27-관련된 암을 검출하기 위한 사용 설명서와 함께 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 IL-27에 길항하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함함을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함함을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 세포가 면역 세포이거나 세포가 암 세포임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함함을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포가 면역 세포임을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키는 항체 또는 항원 결합 부분을 포함함을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포가 면역 세포 또는 암 세포임을 제공한다. 일부 실시형태에서, 세포가 암 세포일 때, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 암 세포에서 PD-L1 발현을 억제하거나 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 세포로부터의 하나 이상의 사이토카인의 PD-1-매개된 분비를 유도하거나 증진시키는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함함을 제공한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 IFNg, TNFα 또는 IL-6이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 IFNg, IL-17, TNFα 또는 IL-6이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 TNFα이다. 일부 실시형태에서, 세포는 면역 세포이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1 IgA2, IgD 및 IgE 항체로 구성된 군으로부터 선택된 항체를 포함함을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG1 항체 또는 IgG4 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 야생형 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 야생형 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함함을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체는 돌연변이체 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역은 EU 넘버링에 따른 치환 S228P, L235E, L235A 또는 이들의 조합 중 임의의 하나를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 결합된 아미노산 잔기 중 적어도 하나에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 결합된 에피토프의 돌연변이는 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 임의의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분 둘 모두에 대한 결합을 억제, 감소 또는 차단한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 IL-27 상의 에피토프에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 에피토프는 표 12에 기재된 항체 분자에 의해 결합된 에피토프와 동일하거나 이에 유사하다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 802, 803 및 804에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 805, 806 및 807에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 794 및 796으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하고, 경쇄 불변 영역을 포함하고, 여기서 경쇄 불변 영역은 서열 번호: 798에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 802, 803 및 804에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로 구성된 군과 적어도 90% 동일하고, 각각 서열 번호: 805, 806 및 807에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로 구성된 군과 적어도 90% 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 794 및 796으로 구성된 군에 적어도 90% 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하고, 경쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 경쇄 불변 영역은 서열 번호: 798에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 상기 WSX-1 결합 항체의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 WSX-1 결합 항체 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 경쇄, 중쇄 또는 경쇄와 중쇄 둘 모두를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 언급된 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 언급된 발현 벡터로 형질전환된 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 언급된 세포를 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 발현을 허용하는 조건하에 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체로부터의 샘플에서 WSX-1을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) WSX-1이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-WSX-1 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 검출 항체는 상기 WSX-1 결합 항체 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 그의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 WSX-1-관련된 암을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) WSX-1이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-WSX-1 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 WSX-1-관련된 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 검출 항체는 상기 WSX-1 결합 항체 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 그의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 또는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 상기 WSX-1 결합 항체 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 상기 약학적 조성물의 용도로, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여 사용하기 위한 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 또는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 WSX-1 결합 항체 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 상기 약학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트로, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여 사용하기 위한 설명서를 갖는 키트를 제공한다.
정의
청구범위 및 명세서에 사용된 용어는 달리 명시되지 않는 한 아래에 제시된 바와 같이 정의된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본 명세서에서 사용된 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 용어가 사용되는 맥락에서 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, "약"은 특정 값의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "작용제"는 본 명세서에 개시된 천연 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 촉진, 유도, 증가 및/또는 활성화하는 임의의 분자를 지칭한다. 적합한 작용제 분자는 구체적으로 천연 폴리펩티드, 펩티드 또는 단백질의 작용제 항체 또는 항체 단편, 단편 또는 아미노산 서열 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 작용제의 존재에서 활성화는 용량-의존적 방식으로 관찰된다. 일부 실시형태에서, 측정된 신호 (예를 들어, 생물학적 활성)는 비교 가능한 조건하에서 음성 대조군으로 측정된 신호보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 더 높다. 또한 본 개시내용의 방법에 사용하기에 적합한 작용제를 동정하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 예를 들어, 이들 방법은 효소-링커된 면역-흡수 검정 (ELISA), Forte Bioⓒ 시스템 및 방사성면역검정 (RIA)과 같은 결합 검정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 검정은 관심 있는 폴리펩티드 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)에 결합하는 작용제의 능력을 결정하고 따라서 폴리펩티드의 활성을 촉진, 증가 또는 활성화하는 작용제의 능력을 나타낸다. 작용제의 효능은 또한 폴리펩티드의 기능을 활성화하거나 촉진하는 작용제의 능력과 같은 기능적 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 기능적 검정은 폴리펩티드를 후보 작용제 분자와 접촉시키고 폴리펩티드와 정상적으로 연관된 하나 이상의 생물학적 활성에서 검출 가능한 변화를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 작용제의 역가는 일반적으로 EC50 값 (작용제 반응의 50%를 활성화하는 데 필요한 농도)에 의해 정의된다. EC50 값이 낮을수록 작용제의 역가는 커지고 최대 생물학적 반응을 활성화하는 데 필요한 농도는 낮아진다.
본 명세서에 사용된 용어 "알라닌 스캐닝"은 주어진 단백질 또는 폴리펩티드의 안정성 또는 기능(들) (예를 들어, 결합 친화도)에 대한 특정 야생형 잔기의 기여도를 결정하는 데 사용되는 기술을 지칭한다. 기술은 폴리펩티드에서 야생형 잔기에 대한 알라닌 잔기의 치환, 이어지는 알라닌-치환된 유도체 또는 돌연변이체 폴리펩티드의 안정성 또는 기능(들) (예, 결합 친화도)의 평가 및 야생형 폴리펩티드에 비교를 포함한다. 폴리펩티드에서 야생형 잔기를 알라닌으로 치환하는 기술은 당업계에 공지되어 있다.
용어 "개선화"는 질환 상태, 예를 들어, 암의 예방, 중증도 또는 진행에서 약화, 완화 또는 치유를 포함하는 암의 치료에서 치료적으로 유익한 결과를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연적으로 발생하는 아미노산은 유전 코드에 의해 인코딩된 것뿐만 아니라 나중에 변형되는 이들 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실기, 아미노기 및 R기에 결합된 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 의미한다. 이러한 유사체는 변형된 R기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격을 갖지만 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화합물을 지칭한다.
아미노산은 그의 일반적으로 알려진 세 문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명위원회에서 권장하는 일-문자 기호에 의해 본 명세서에서 지칭될 수 있다. 마찬가지로 뉴클레오티드는 그의 일반적으로 허용 가능한 단일-문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아미노산 치환"은 미리 결정된 아미노산 서열 (출발 폴리펩티드의 아미노산 서열)에서 적어도 하나의 기존 아미노산 잔기를 제2의 상이한 "대체" 아미노산 잔기로의 대체를 지칭한다. "아미노산 삽입"은 미리 결정된 아미노산 서열 안으로 적어도 하나의 추가 아미노산의 함입을 지칭한다. 삽입은 일반적으로 1개 또는 2개 아미노산 잔기의 삽입으로 구성되지만, 예를 들어, 약 3개 내지 약 5개 또는 심지어 최대 약 10개, 15개 또는 20개 아미노산 잔기의 삽입인, 더 큰 "펩티드 삽입"이 또한 이루어질 수 있다. 삽입된 잔기(들)는 상기 개시된 바와 같이 자연적으로 발생하거나 또는 비-자연적으로 발생할 수 있다. "아미노산 결실"은 미리 결정된 아미노산 서열로부터 적어도 하나의 아미노산 잔기의 제거를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "양" 또는 "수준"은 가장 넓은 의미로 사용되고 기질 (예를 들어, 대사산물, 소분자, 단백질, mRNA, 마커)의 양, 농도 또는 풍부도를 지칭한다. 대사산물 또는 소분자 (예를 들어, 약물)를 지칭할 때, 용어 "양", "수준" 및 "농도"는 일반적으로 상호교환적으로 사용되고 일반적으로 생물학적 샘플에서 검출 가능한 양을 지칭한다. "상승된 수준" 또는 "증가된 수준"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있지 않은 개인 또는 개인들 또는 내부 대조군으로부터와 같은 대조군 샘플에 비해 샘플 내 기질의 양, 농도 또는 풍부도에서 증가를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 샘플 내 기질 (예를 들어, 약물)의 상승된 수준은 당업계에 공지된 기술 (예를 들어, HPLC)에 의해 결정된 바와 같이, 대조군 샘플 내 기질의 양에 비해 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 기질의 양에서 증가를 지칭한다. "감소된 수준"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있지 않은 개인 또는 개인들 또는 내부 대조군으로부터와 같은 대조군에 비해 개인 내 기질 (예를 들어, 약물)의 양, 농도 또는 풍부도에서 감소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 감소된 수준은 검출 가능한 양, 농도 또는 풍부도가 거의 또는 전혀 없다. 일부 실시형태에서, 샘플 내 기질 (예를 들어, 약물)의 감소된 수준은 당업계에 공지된 기술 (예를 들어, HPLC)에 의해 결정된 바와 같이, 대조군 샘플 내 기질의 양에 비해 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 기질의 양에서 감소를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 것들과 같은 단백질, mRNA 또는 마커를 지칭할 때, 용어 "발현의 수준" 또는 "발현 수준"은 일반적으로 상호교환적으로 사용되고 일반적으로 생물학적 샘플에서 검출 가능한 양의 단백질, mRNA 또는 마커를 지칭한다. 일부 양태에서, 단백질, mRNA 또는 마커의 검출 가능한 양 또는 검출 가능한 수준은 본 명세서에 기재된 것들과 같은 작용제에 대한 반응의 가능성과 관련된다. "발현"은 일반적으로 유전자 내에 함유된 정보가 세포에 존재하고 작동하는 구조 (예를 들어, PD-L1과 같은 단백질 마커)로 변환되는 과정을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 "발현"은 폴리뉴클레오티드로의 전사, 폴리펩티드로의 번역, 또는 심지어 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들어, 폴리펩티드의 번역후 변형)을 지칭할 수 있다. 전사된 폴리뉴클레오티드, 번역된 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들어, 폴리펩티드의 번역후 변형)의 단편은 또한 이들이 대체 스플라이싱에 의해 생성된 전사체 또는 분해된 전사체로부터 유래되었는지, 또는 예를 들어, 단백질분해에 의한 폴리펩티드의 번역-후 처리로부터 유래되었는지를 발현한 것으로 간주되어야 한다. "발현된 유전자"는 mRNA로서 폴리뉴클레오티드로 전사된 다음 폴리펩티드로 번역된 것들과, 또한 RNA로 전사되지만 폴리펩티드로 번역되지 않는 것들 (예를 들어, 전달 및 리보솜 RNA)을 포함한다. "상승된 발현", "상승된 발현 수준" 또는 "상승된 수준"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있지 않은 개인 또는 개인들 또는 내부 대조군과 같은 대조군 샘플에 비해 샘플 내의 기질의 증가된 발현 또는 증가된 수준을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 샘플 내 기질 (예를 들어, PD-L1과 같은 단백질 마커)의 상승된 발현은 당업계에 공지된 기술 (예를 들어, FACS)에 의해 결정된 바와 같이, 대조군 샘플 내 기질의 양에 비해 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 기질 양에서 증가를 지칭한다. "감소된 발현", "감소된 발현 수준" 또는 "감소된 수준"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있지 않은 개인 또는 개인들 또는 내부 대조군과 같은 대조군에 비해 개인 내 기질 (예를 들어, 단백질 마커)의 감소 발현 또는 감소된 수준을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 감소된 발현은 거의 또는 전혀 발현이 없다. 일부 실시형태에서, 샘플 내 기질 (예를 들어, 단백질 마커)의 감소된 발현은 당업계에 공지된 기술 (예를 들어, FACS)에 의해 결정된 바와 같이, 대조군 샘플 내 기질의 양에 비해 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 기질 양에서 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "혈관형성" 또는 "신생혈관화"는 사전-존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관이 전개하는 과정을 지칭한다 (Varner 등, (1999) Angiogen. 3:53-60; Mousa 등, (2000) Angiogen . Stim . Inhib. 35:42-44; Kim 등, (2000) Amer . J. Path. 156:1345-1362; Kim 등, (2000) J. Biol . Chem . 275:33920-33928; Kumar 등 (2000) Angiogenesis: From Molecular to Integrative Pharm . 169-180). 사전-존재하는 혈관 또는 순환하는 내피 줄기 세포로부터 내피 세포 (Takahashi 등, (1995) Nat. Med . 5:434-438; Isner 등, (1999) J. Clin. Invest. 103:1231-1236)는 성장 인자 또는 호르몬 신호 또는 저산소증 또는 허혈성 상태에 반응하여, 내강이 있는 구조로 이동, 증식 및 분화하여, 새로운 혈관을 형성하도록 활성화된다. 암에서 발생하는 것과 같은 허혈 동안, 산소화 및 영양분의 전달을 증가시키기 위한 필요성은 분명히 영향을 받은 조직에 의한 혈관형성 인자의 분비를 유도하고; 이들 인자들은 새로운 혈관 형성을 자극한다. 몇 가지 추가 용어가 혈관형성과 관련된다.
본 명세서에 사용된 용어 "길항제"는 본 명세서에 개시된 천연 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화시키는 임의의 분자를 지칭한다. 적합한 길항제 분자는 구체적으로 천연 폴리펩티드, 펩티드 또는 단백질의 길항제 항체 또는 항체 단편, 단편 또는 아미노산 서열 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 길항제의 존재에서 억제는 용량-의존적 방식으로 관찰된다. 일부 실시형태에서, 측정된 신호 (예를 들어, 생물학적 활성)는 비교 가능한 조건하에서 음성 대조군으로 측정된 신호보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 더 낮다. 또한 본 개시내용의 방법에 사용하기에 적합한 길항제를 동정하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 예를 들어, 이들 방법은 효소-링커된 면역-흡수 검정 (ELISA), Forte Bioⓒ 시스템 및 방사성면역검정 (RIA), 메조 스케일 디스커버리 검정 (예를 들어, Meso Scale Discovery Electrochemiluminescence (MSD-ECL) 및 비드-기반 Luminex® 검정과 같은 결합 검정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 검정은 관심 있는 폴리펩티드 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)에 결합하는 길항제의 능력을 결정하고 따라서 폴리펩티드의 활성을 억제, 중화 또는 차단하는 길항제의 능력을 나타낸다. 길항제의 효능은 또한 폴리펩티드 또는 작용제의 기능을 억제하는 길항제의 능력과 같은 기능적 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 기능적 검정은 폴리펩티드를 후보 길항제 분자와 접촉시키고 폴리펩티드와 정상적으로 연관된 하나 이상의 생물학적 활성에서 검출 가능한 변화를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 길항제의 역가는 일반적으로 그의 IC50 값 (작용제 반응의 50%를 억제하는 데 필요한 농도)에 의해 정의된다. IC50 값이 낮을수록 길항제의 역가는 커지고 최대 생물학적 반응을 억제하는 데 필요한 농도는 낮아진다.
본 명세서에 사용된 어구 "인간 IL-27에 길항하는 항체, 또는 이의 항원 결합 부분"은, 예를 들어 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상인 인간 IL-27 활성에서의 감소 (또는 감쇠)와 관련되는, 인간 IL-27의 적어도 하나의 당업계에서 인정된 활성 (예를 들어, IL-27 생물학적 활성 및/또는 IL-27 시그널링 또는 기타 IL-27-매개된 기능에 의해 매개된 다운스트림 경로(들))에 길항하는 항체를 지칭한다. IL-27 생물학적 활성 및/또는 IL-27 시그널링 또는 다른 IL-27-매개된 기능에 의해 매개된 다운스트림 경로(들)의 추가 예는 아래 및 본 명세서에서 다른 곳에서 추가로 상세하게 기술된다.
본 명세서에 사용된 용어 "항-IL-27 길항제 항체" (상호교환적으로 명명된 "항-IL-27 항체")는 IL-27에 특이적으로 결합하고 IL-27 생물학적 활성 및/또는 IL-27 시그널링 또는 기타 IL-27-매개된 기능에 의해 매개된 다운스트림 경로(들)를 억제하는 항체를 지칭한다. 항-IL-27 길항제 항체는, 수용체 결합 및/또는 IL-27 또는 그 대사산물에 대한 세포 반응의 유도와 같은, IL-27 시그널링 또는 기능에 의해 매개되는 다운스트림 경로를 포함하여 IL-27 생물학적 활성 (예를 들어, 리간드 결합, 효소 활성)을 차단, 길항, 억압, 억제 또는 감소시키는 항체를 포괄한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항-IL-27 길항제 항체는 인간 IL-27에 결합하고 인간 IL-27의 그 동족 또는 정상 수용체 (예를 들어, IL-27 수용체) 또는 하나 이상의 수용체 서브유닛 (예를 들어, gp130 및/또는 IL-27Rα (WSX1/TCCR로도 알려짐))에 대한 결합을 예방, 차단 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 길항제 항체는 인간 IL-27의 gp130에 대한 결합을 예방, 차단 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 길항제 항체는 인간 IL-27의 IL-27Rα에 대한 결합을 예방, 차단 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 길항제 항체는 IL-27 단량체의 이량체화를 예방, 차단 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 EBI3 단량체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 IL-27p28 단량체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 양 IL-27 단량체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 EBI3 및 P28 둘 모두를 포함하는 비-연속 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시킨다 (예를 들어, 세포에서 CD161 발현의 IL-27 매개된 억제를 개선 또는 완화한다). 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1-매개된 분비를 유도하거나 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 길항제 항체는 인간 IL-27에 결합하고 항-종양 반응을 자극하거나 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 길항제 항체는 15nM 이하의 친화도로 인간 IL-27에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 길항제 항체는 인간 IL-27에 결합하고 야생형 또는 돌연변이체 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 야생형 또는 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 항-IL-27 길항제 항체의 예가 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항체"는 2개의 경쇄 폴리펩티드 및 2개의 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 전체 항체를 지칭한다. 전체 항체는 IgM, IgG, IgA, IgD 및 IgE 항체를 포함한 상이한 항체 이소타입을 포함한다. 용어 "항체"는 다클론 항체, 단일클론 항체, 키메라화된 또는 키메라 항체, 인간화된 항체, 영장류화된 항체, 탈면역화된 항체 및 완전 인간 항체를 포함한다. 항체는 임의의 다양한 종, 예를 들어, 포유류 예컨대 인간, 비-인간 영장류 (예를 들어, 오랑우탄, 비비 또는 침팬지), 말, 소, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 저빌, 햄스터, 랫트, 및 마우스에서 만들어지거나 이로부터 유래될 수 있다. 항체는 정제된 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "항체 단편", "항원-결합 단편"또는 유사한 용어는 표적 항원 (예를 들어, IL-27)에 결합하고 표적 항원의 활성을 억제하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 지칭한다. 이러한 단편은, 예를 들어 단일 사슬 항체, 단일 사슬 Fv 단편 (scFv), Fd 단편, Fab 단편, Fab' 단편, 또는 F(ab')2 단편을 포함한다. scFv 단편은 scFv가 유래된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 둘 모두를 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬이다. 부가하여, 인트라바디, 미니바디, 트리아바디 및 디아바디도 또한 항체의 정의에 포함되고 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기에 적합하다. 예를 들어, Todorovska 등, (2001) J. Immunol. Methods 248(1):47-66; Hudson 및 Kortt, (1999) J. Immunol . Methods 231(1):177-189; Poljak, (1994) Structure 2(12):1121-1123; Rondon 및 Marasco, (1997) Annu . Rev. Microbiol . 51:257-283을 참고하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체 단편"은 또한, 예를 들어 낙타화된 단일 도메인 항체와 같은 단일 도메인 항체를 포함한다. 예를 들어, Muyldermans 등, (2001) Trends Biochem . Sci . 26:230-235; Nuttall 등, (2000) Curr . Pharm . Biotech. 1:253-263; Reichmann 등, (1999) J. Immunol . Meth . 231:25-38; PCT 출원 공개 번호 WO 94/04678 및 WO 94/25591; 및 미국 특허 번호 6,005,079를 참고하며, 이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 단일 도메인 항체가 형성되도록 변형을 갖는 2개 VH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 항원-결합 단편은 중쇄 폴리펩티드의 가변 영역 및 경쇄 폴리펩티드의 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항원-결합 단편은 항체의 경쇄 및 중쇄 폴리펩티드의 CDR을 포함한다.
용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 그 표면 상에 MHC와 복합체화된 외래 항원을 나타내는 세포이다. T 세포는 T 세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이 복합체를 인지한다. APC의 예는 B 세포, 수지상 세포 (DC), 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 단핵구 (예컨대, THP-1), B 림프모세포 (예컨대, C1R.A2, 1518 B-LCL) 및 단핵구-유래된 수지상 세포 (DC)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 APC는 식균작용 또는 수용체-매개된 세포내이입에 의해 항원을 내재화한다.
용어 "항원 제시"는 APC가 항원을 포획하고, 예를 들어 MHC-I 및/또는 MHC-II 접합체의 성분으로서 T 세포에 의해 이들의 인식을 가능하게 하는 과정을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "세포자멸사"는 다세포 유기체 (예를 들어, 인간)에서 발생하는 프로그램된 세포 사멸의 과정을 지칭한다. 세포자멸사를 초래하는 고도로-조절된 생화학적 및 분자적 사건은 막 기포형성, 세포 부피 수축, 염색체 DNA 응축 및 단편화, mRNA 붕괴를 포함하여 세포에 관찰 가능하고 특징적인 형태학적 변화를 초래할 수 있다. 세포자멸사를 겪고 있는 T 세포를 포함한 세포를 동정하는 일반적인 방법은 세포를 형광단-접합 단백질 (아넥신 V)에 노출시키는 것이다. 아넥신 V는 일반적으로 원형질막의 외부 첨판 상의 포스파티딜세린에 결합하는 그 능력에 의해 세포자멸사의 세포를 검출하는 데 사용되며, 이는 세포가 세포자멸사의 과정을 겪고 있다는 초기 지표이다.
본 명세서에 사용된 용어 "B 세포" (대안적으로 "B 림프구")는 림프구 하위 유형의 백혈구의 유형을 지칭한다. B 세포는 항체를 분비함에 의해 적응성 면역계의 체액성 면역 성분에서 기능한다. B 세포는 또한 항원을 제시하고 사이토카인을 분비한다. B 세포는 다른 두 종류의 림프구인 T 세포 및 자연 살해 세포와 달리 그의 세포막 상에 B 세포 수용체 (BCR)를 발현한다. BCR은 이에 대해 항체 반응을 시작할 특정 항원에 B 세포가 결합하도록 허용한다.
본 명세서에 사용된 용어 "고정된 IL-27에 결합한다"는 본 개시내용의 항체가, 예를 들어 세포의 표면 상에 발현되거나 고체 지지체에 부착되어 있는 IL-27에 결합하는 능력을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "이중특이적" 또는 "이중기능성 항체"는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체를 지칭한다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, Songsivilai & Lachmann, (1990) Clin . Exp . Immunol . 79:315-321; Kostelny 등, (1992) J. Immunol . 148:1547-1553을 참고한다.
전통적으로, 이중특이적 항체의 재조합 생산은 2개의 면역글로불린 중쇄/경쇄 쌍의 공-발현을 기반으로 하며, 여기서 2개의 중쇄/경쇄 쌍은 상이한 특이성을 갖는다 (Milstein 및 Cuello, (1983) Nature 305:537-539). 원하는 결합 특이성을 갖는 항체 가변 도메인 (항체-항원 결합 부위)은 면역글로불린 불변 도메인 서열에 융합될 수 있다. 중쇄 가변 영역의 융합은 바람직하게는 힌지, CH2 및 CH3 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인과 된다. 이중특이적 항체를 생성하기 위한 예시적인 현재 공지된 방법의 추가의 세부 사항에 대해, 예를 들어, Suresh 등, (1986) Methods Enzymol. 121:210; PCT 공개 번호 WO 96/27011; Brennan 등, (1985) Science 229:81; Shalaby 등, J. Exp . Med. (1992) 175:217-225; Kostelny 등, (1992) J. Immunol . 148(5):1547-1553; Hollinger 등, (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:6444-6448; Gruber 등, (1994) J. Immunol . 152:5368; 및 Tutt 등, (1991) J. Immunol . 147:60을 참고한다. 이중특이적 항체는 또한 가교 또는 이종접합체 항체를 포함한다. 이종접합체 항체는 임의의 편리한 가교 방법을 사용하여 만들어질 수 있다. 적합한 가교제는 당업계에 잘 알려져 있고, 다수의 가교 기술과 함께 미국 특허 4,676,980에 개시되어 있다.
재조합 세포 배양물로부터 직접적으로 이중특이적 항체 단편을 만들고 단리하기 위한 다양한 기술이 또한 기술되었다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 류신 지퍼를 사용하여 생산되었다. 예를 들어, Kostelny 등 (1992) J Immunol 148(5):1547-1553을 참고한다. Fos 및 Jun 단백질로부터의 류신 지퍼 펩티드는 유전자 융합에 의해 2개의 상이한 항체의 Fab' 부분에 연결될 수 있다. 항체 동종이량체는 힌지 영역에서 환원되어 단량체를 형성한 다음 재-산화되어 항체 이종이량체를 형성할 수 있다. 이 방법은 항체 동종이량체의 생산에도 이용될 수 있다. Hollinger 등 (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448에 의해 기술된 "디아바디" 기술은 이중특이적 항체 단편을 만들기 위한 대안적인 메커니즘을 제공했다. 단편은 동일한 사슬 상의 두 도메인 사이의 쌍을 허용하기에는 너무 짧은 링커에 의해 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 따라서, 한 단편의 VH 및 VL 도메인은 다른 단편의 상보적 VL 및 VH 도메인과 쌍을 이루도록 강요되어, 이에 의해 2개의 항원-결합 부위를 형성한다. 단일-사슬 Fv (scFv) 이량체의 사용에 의해 이중특이적 항체 단편을 만드는 또 다른 전략이 또한 보고되었다. 예를 들어, Gruber 등 (1994) J Immunol 152:5368을 참고한다. 대안적으로, 항체는 예를 들어, Zapata 등 (1995) Protein Eng. 8(10):1057-1062에 기술된 "선형 항체"일 수 있다. 간단히 말해서, 이들 항체는 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fd 세그먼트 (VH-CH1-VH-CH1)를 포함한다. 선형 항체는 이중특이적이거나 단일특이적일 수 있다.
2가 초과를 갖는 항체 (예를 들어, 삼중특이적 항체)가 고려되고 예를 들어, Tutt 등 (1991) J Immunol 147:60에 개시되어 있다.
본 개시내용은 또한 Wu 등 (2007) Nat Biotechnol 25(11):1290-1297에 기재된 이중 가변 도메인 면역글로불린 (DVD-Ig) 분자와 같은 다중-특이적 항체의 변이체 형태를 포괄한다. DVD-Ig 분자는 2개의 상이한 모 항체로부터의 2개의 상이한 경쇄 가변 도메인 (VL)이 직접적으로 또는 재조합 DNA 기술에 의해 짧은 링커를 통해 일렬로 연결되고 경쇄 불변 도메인이 이어지도록 설계된다. 유사하게, 중쇄는 불변 도메인 CH1 및 Fc 영역에 이어지는, 일렬로 연결된 2개의 상이한 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 2개의 모 항체로부터 DVD-Ig 분자를 제조하는 방법은 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 08/024188 및 WO 07/024715에 추가로 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 제2 특이성을 갖는 경쇄 가변 영역이 전체 항체의 중쇄 가변 영역에 융합된 Fabs-in-Tandem 면역글로불린이다. 이러한 항체는 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/103072에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 "암 항원" 또는 "종양 항원"은 (i) 종양-특이적 항원, (ii) 종양-관련 항원, (iii) 종양-특이적 항원을 발현하는 세포, (iv) 종양-관련 항원을 발현하는 세포, (v) 종양 상의 배아 항원, (vi) 자가 종양 세포, (vii) 종양-특이적 막 항원, (viii) 종양-관련 막 항원, (ix) 성장 인자 수용체, (x) 성장 인자 리간드, 및 (xi) 암과 관련된 임의의 다른 유형의 항원 또는 항원-제시 세포 또는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암-특이적 면역 반응"은 종양, 암 세포 또는 암 항원의 존재에 의해 유도되는 면역 반응을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 반응은 암 항원 특이적 림프구의 증식을 포함한다. 특정 실시형태에서, 반응은 항체 및 T-세포 수용체의 발현 및 상향조절과 림포카인, 케모카인 및 사이토카인의 형성 및 방출을 포함한다. 선천성 및 후천성 면역계 둘 모두는 상호작용하여 종양, 암 세포 또는 암 항원에 대한 항원 반응을 개시한다. 특정 실시형태에서, 암-특이적 면역 반응은 T 세포 반응이다.
용어 "암종"은 당업계에 인식되고 호흡계 암종, 위장계 암종, 비뇨생식기계 암종, 고환 암종, 유방 암종, 전립선 암종, 내분비계 암종 및 흑색종을 포함하는 상피 또는 내분비 조직의 악성종양을 지칭한다. 본 명세서에 기술된 항-IL-27 항체는 신장 암종 또는 흑색종을 포함하는 임의의 유형의 암, 또는 임의의 바이러스 질환이 있거나, 가질 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 높을 수 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 암종은 자궁경부, 폐, 전립선, 유방, 두경부, 결장 및 난소의 조직으로부터 형성되는 것들을 포함한다. 용어는 또한 암종성 및 육종성 조직으로 구성된 악성 종양을 포함하는 암육종을 포함한다. "선암"은 선 조직에서 유래하거나 종양 세포가 인식 가능한 선 구조를 형성하는 암종을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "CD112R"은 폴리오바이러스 수용체-유사 단백질의 구성원을 지칭하고 인간 T 세포에 대한 공-억제성 수용체이다. CD112R은 T 세포 상에서 우선적으로 발현되고 T 세포 수용체-매개된 신호를 억제한다. 항원-제시 세포 및 종양 세포 상에 널리 발현되는 CD112는 CD112R에 대한 리간드이다. CD112R은 CD112에 결합하기 위해 CD226과 경쟁한다. CD112R-CD112 상호작용을 방해하는 것은 인간 T 세포 반응을 증진시킨다. CD112와의 상호작용을 통한 인간 T 세포에 대한 새로운 체크포인트로서의 CD112R. 본 명세서에 사용된 용어 "CD112R 억제제"는 CD112R의 생물학적 기능 또는 활성을 방해, 차단 또는 억제하는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "CD137" (대안적으로 "4-1BB")은 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 수퍼패밀리의 구성원을 지칭한다. 4-1BB는 주로 활성화된 T 세포에 대한 공-자극성 면역 체크포인트 분자이다. CD137의 가교는 T 세포 증식, IL-2 분비, 생존 및 세포용해 활성을 증진시킨다. 본 명세서에 사용된 용어 "4-1BB 작용제"는 4-1BB의 하나 이상의 기능을 자극, 유도 또는 증가시키는 작용제를 지칭한다. 예시적인 4-1BB 작용제는 T 세포를 자극하기 위해 이 4-1BB를 표적화하는 완전한 인간 IgG2 단일클론 항체인 Utomilumab (PF-05082566)이다.
본 명세서에 사용된 용어 "CD161" (대안적으로 살해 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 B, 구성원 1 (KLRB1); NK1.1 또는 NKR-P1A로 알려짐)은 C-유형 렉틴 수퍼패밀리의 구성원을 지칭한다. CD161은 T 세포의 마커이고 CD161 발현은 다수의 상이한 암 유형에 대한 종양 미세환경으로의 T 세포 침윤과 관련되어 있다. CD161은 Fergusson 등, (2014) Cell Reports 9(3):1075-1088에 추가로 기재되어 있으며, 이는 그 전체로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "IL-27" 또는 "인터루킨 27"은 IL-27 사이토카인을 지칭한다. IL-27은 IL-6/IL-12 사이토카인 패밀리에 관련되고 엡스테인-바르 바이러스 유도 유전자 3 (EBI3; IL-27 서브유닛 β 및 IL-27B로도 알려짐)로 알려진 제1 서브유닛 및 IL-27p28 (IL30, IL-27 서브유닛 α 및 IL-27A로도 알려짐)로 알려진 제2 서브유닛을 포함하는 이종이량체 사이토카인이다. IL-27은 주로 단핵구, 내피 세포 및 수지상 세포를 포함하는 활성화된 항원-제시 세포에 의해 합성된다 (Jankowski 등 (2010) Arch Immunol. Ther. Exp. 58:417-425, Diakowski 등 (2013) Adv. Clin. Exp. Med. (2013) 22(5): 683-691). IL-27이 전염증성 효과를 가질 수 있지만, 많은 연구에서 면역억제제로서 IL-27의 중요한 역할을 시사한다 (Shimizu 등 (2006) J. Immunol. 176:7317-7324, Hisada 등 (2004) Cancer Res. 64:1152-1156, Diakowski (2013) 상동). 그것은 Th1 반응의 개시를 촉진하는 인자로 처음으로 기재되었지만, IL-27은 나중에 Th1 반응을 제한하고 Th2 및 Th17 세포 분화를 억제하고, Tr1 및 기타 T 조절성 세포 모집단의 발달을 조절함에 의해 주요 T-세포 억제성 기능을 수행하는 것으로 밝혀졌다 (Dietrich 등 (2014) J. Immunol. 192:5382-5389). IL-27은 면역조절제로서의 그 역할 외에도 혈관형성, 조혈 및 골분열형성 (Id.)을 조절한다.
IL-27은 WSX1로 알려진 제1 서브유닛 (IL-27 수용체 서브유닛 α, IL-27RA, T-세포 사이토카인 수용체 유형 1 (TCCR), 사이토카인 수용체-유사 1 (CRL1)로도 알려짐) 및 gp130으로 알려진 제2 서브유닛 (인터루킨-6 신호 변환기 (IL6ST), 인터루킨-6 수용체 서브유닛 β (IL-6RB) 및 온코스타틴 M 수용체로도 알려짐)을 포함하는 이종이량체 유형 I 사이토카인 수용체 (IL-27 수용체 또는 IL-27R)를 통해 신호한다. gp130은 또한 IL-6 패밀리 사이토카인에 대한 수용체 서브유닛이다 (Liu 등 (2008) Scan. J. Immunol. 68:22-299, Diakowski (2013) 상동). IL-27R을 통한 IL-27 시그널링은 JAK-STAT 및 p38 MAPK 경로를 포함한 다중 시그널링 캐스케이드를 활성화한다.
EBI3은 또한 p28 또는 IL-27 이종이량체와는 독립적인 생물학적 기능을 가지고 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, EBI3은 또한 p35와 상호작용하여 이종이량체 사이토카인 IL-35를 형성하고 (Yoshida 등 (2015) Annu. Rev Immunol. 33:417-43) p28 또는 IL-27에서 상응하는 증가 없이 특정 세포 유형에서 선택적으로 과발현되는 것으로 나타났다 (Larousserie 등 (2005) Am. J. Pathol. 166(4):1217-28).
예시적인 인간 EBI3 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 698 (NCBI 참조 서열: NP_005746.2; N-MTPQLLLALVLWASCPPCSGRKGPPAALTLPRVQCRASRYPIAVDCSWTLPPAPNSTSPVSFIATYRLGMAARGHSWPCLQQTPTSTSCTITDVQLFSMAPYVLNVTAVHPWGSSSSFVPFITEHIIKPDPPEGVRLSPLAERQLQVQWEPPGSWPFPEIFSLKYWIRYKRQGAARFHRVGPIEATSFILRAVRPRARYYVQVAAQDLTDYGELSDWSLPATATMSLGK-C)에 제공된다. 예시적인 인간 p28 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 699 (NCBI 참조 서열: NP_663634.2; N-MGQTAGDLGWRLSLLLLPLLLVQAGVWGFPRPPGRPQLSLQELRREFTVSLHLARKLLSEVRGQAHRFAESHLPGVNLYLLPLGEQLPDVSLTFQAWRRLSDPERLCFISTTLQPFHALLGGLGTQGRWTNMERMQLWAMRLDLRDLQRHLRFQVLAAGFNLPEEEEEEEEEEEEERKGLLPGALGSALQGPAQVSWPQLLSTYRLLHSLELVLSRAVRELLLLSKAGHSVWPLGFPTLSPQP-C)에 제공된다. 예시적인 인간 WSX1 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 700 (NCBI 참조 서열: NP_004834.1; N-MRGGRGAPFWLWPLPKLALLPLLWVLFQRTRPQGSAGPLQCYGVGPLGDLNCSWEPLGDLGAPSELHLQSQKYRSNKTQTVAVAAGRSWVAIPREQLTMSDKLLVWGTKAGQPLWPPVFVNLETQMKPNAPRLGPDVDFSEDDPLEATVHWAPPTWPSHKVLICQFHYRRCQEAAWTLLEPELKTIPLTPVEIQDLELATGYKVYGRCRMEKEEDLWGEWSPILSFQTPPSAPKDVWVSGNLCGTPGGEEPLLLWKAPGPCVQVSYKVWFWVGGRELSPEGITCCCSLIPSGAEWARVSAVNATSWEPLTNLSLVCLDSASAPRSVAVSSIAGSTELLVTWQPGPGEPLEHVVDWARDGDPLEKLNWVRLPPGNLSALLPGNFTVGVPYRITVTAVSASGLASASSVWGFREELAPLVGPTLWRLQDAPPGTPAIAWGEVPRHQLRGHLTHYTLCAQSGTSPSVCMNVSGNTQSVTLPDLPWGPCELWVTASTIAGQGPPGPILRLHLPDNTLRWKVLPGILFLWGLFLLGCGLSLATSGRCYHLRHKVLPRWVWEKVPDPANSSSGQPHMEQVPEAQPLGDLPILEVEEMEPPPVMESSQPAQATAPLDSGYEKHFLPTPEELGLLGPPRPQVLA-C)에 제공된다. 예시적인 인간 gp130 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 701 (NCBI 참조 서열: NP_002175.2; N-MLTLQTWLVQALFIFLTTESTGELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLTCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKEKINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ-C)에 제공된다.
본 명세서에 사용된 용어 "경쟁하다"는 동일한 에피토프에 대한 결합을 위해 경쟁하는 항원-결합 단백질 (예를 들어, 면역글로불린, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 맥락에서 사용될 때, 검정 (예를 들어, 경쟁 결합 검정; 교차-차단 검정)에 의해 결정된 항원-결합 단백질들 간의 상호작용을 지칭하며, 시험 항원-결합 단백질 (예를 들어, 시험 항체)은 공통 항원 (예를 들어, IL-27 또는 이의 단편)에 대한 참조 항원-결합 단백질 (예를 들어, 참조 항체)의 특이적 결합을 억제 (예를 들어, 감소 또는 차단)한다.
지정된 폴리펩티드 또는 단백질"로부터 유래된" 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 폴리펩티드의 기원을 지칭한다. 바람직하게는, 특정 서열로부터 유래된 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 그 서열 또는 그의 일부와 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지며, 여기서 일부는 적어도 10-20개 아미노산, 바람직하게는 적어도 20-30개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 30-50개 아미노산으로 구성되거나, 또는 달리는 서열에서 그 기원을 갖는 것으로 당업계의 통상인에게 식별 가능하다. 다른 펩티드로부터 유래된 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드에 비해 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 다른 아미노산 잔기로 치환되었거나 하나 이상의 아미노산 잔기 삽입 또는 결실을 갖는 하나 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다.
폴리펩티드는 자연적으로 발생하지 않는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 반드시 출발 분자와 100% 미만의 서열 동일성 또는 유사성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변이체는, 예를 들어 변이체 분자의 길이에 걸쳐, 출발 폴리펩티드의 아미노산 서열과 약 75% 내지 100% 미만의 아미노산 서열 동일성 또는 유사성, 보다 바람직하게는 약 80% 내지 100% 미만, 더 바람직하게는 약 85% 내지 100% 미만, 더욱 바람직하게는 약 90% 내지 100% 미만 (예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 및 가장 바람직하게는 약 95% 내지 100% 미만의 아미노산 서열을 가질 것이다.
특정 실시형태에서, 출발 폴리펩티드 서열과 그로부터 유래된 서열 사이에 하나의 아미노산 차이가 있다. 이 서열에 관한 동일성 또는 유사성은 최대 백분율 서열 동일성을 달성하도록 서열을 정렬하고, 필요에 따라 갭을 도입한 후 출발 아미노산 잔기와 동일한 (즉, 같은 잔기) 후보 서열에서 아미노산 잔기의 백분율로 본 명세서에서 정의된다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 아미노산 서열로 구성되거나, 본질적으로 구성되거나, 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 연속하는 아미노산 서열에 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 연속하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 아미노산 서열의 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 또는 500 (또는 이들 숫자 내의 임의의 정수) 연속하는 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된다. 본 발명의 뉴클레오티드 서열은 클로닝, 유전자 요법, 단백질 발현 및 정제, 돌연변이 도입, 이를 필요로 하는 숙주의 DNA 백신접종, 예를 들어 수동 면역화를 위한 항체 생성, PCR, 프라이머 및 프로브 생성 등을 포함하는 다수의 응용에 유용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 뉴클레오티드 서열은 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 구성되거나, 본질적으로 구성된다. 특정 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 연속하는 뉴클레오티드 서열에 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 연속하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 뉴클레오티드 서열의 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 또는 500 (또는 이들 숫자 내의 임의의 정수) 연속하는 뉴클레오티드를 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 항체는 천연 서열의 바람직한 활성을 유지하면서 그들이 유래된 자연 발생 또는 천연 서열로부터의 서열이 변하도록 변경될 수 있음이 또한 당업계의 통상인에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, "비-필수" 아미노산 잔기에서 보존적 치환 또는 변화로 이어지는 뉴클레오티드 또는 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 돌연변이는 부위-지향된 돌연변이유발 및 PCR-매개된 돌연변이유발과 같은 표준 기술에 의해 도입될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 항체는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어 필수 또는 비-필수 아미노산 잔기에서 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 염기성 측쇄 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에 정의되었다. 따라서, 결합 폴리펩티드에서 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리의 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 특정 실시형태에서, 아미노산의 스트링은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는 구성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 특정 실시형태에서, 돌연변이는 포화 돌연변이유발에 의해서와 같이, 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 도입될 수 있고, 생성된 돌연변이는 본 발명의 결합 폴리펩티드에 혼입되고 원하는 표적에 결합하는 그의 능력에 대해 스크리닝될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 항원 "교차-제시"는 APC 상의 MHC 클래스 I 및 클래스 II 분자를 통해 T 세포에 대한 외인성 단백질 항원의 제시를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "교차-반응"은 본 개시내용의 항체가 상이한 종으로부터의 IL-27에 결합하는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 인간 IL-27에 결합하는 본 개시내용의 항체는 또한 다른 종의 IL-27에 결합할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 교차-반응성은 결합 검정 (예를 들어, SPR, ELISA)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성, 또는 IL-27을 생리학적으로 발현하는 세포에 결합하거나 달리는 이와 기능적으로 상호작용하는 것을 검출함에 의해 측정된다. 교차-반응성을 결정하는 방법은, 예를 들어 BiacoreTM 2000 SPR 기기 (Biacore AB, 스웨덴 웁살라 소재)를 사용한 BiacoreTM 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석 또는 유세포분석 기술에 의한 본 명세서에 기재된 표준 결합 검정을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "세포독성 T 림프구 (CTL) 반응"은 세포독성 T 세포에 의해 유도된 면역 반응을 지칭한다. CTL 반응은 일차적으로 CD8+ T 세포에 의해 매개된다.
본 명세서에 사용된 용어 "수지상 세포" 또는 "DC"는 골수 (BM)-유래된 백혈구이고 가장 강력한 유형의 항원-제시 세포인 항원-제시 세포의 유형을 지칭한다. DC는 단백질을 T 세포에 의해 인식된 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자 상에 존재하는 펩티드로 전환하는 포획 및 처리 항원이다. DC는 이종성, 예를 들어 골수성 및 형질세포성 DC이며; 모든 DC는 네이브 T 세포에 대해 항원 흡수, 처리 및 제시가 가능하지만, DC 하위유형은 뚜렷한 마커를 가지고 위치, 이동 경로, 상세한 면역학적 기능 및 이의 세대에 대한 감염 또는 염증 자극에 대한 의존성에서 상이하다. 적응성 면역 반응의 전개 동안, DC의 표현형과 기능은 내성, 기억 및 극성화된 T-헬퍼 1 (Th1), Th2 및 Th17 분화를 개시하는데 역할을 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "수지상 세포 활성화"는 미성숙 수지상 세포에서 성숙한 수지상 세포로의 전이를 지칭하고; 활성화된 수지상 세포는 성숙한 수지상 세포 및 전이의 과정에 있는 수지상 세포를 포괄하며, 여기서 공자극성 신호를 유도하는 CD80 및 CD86의 발현은 활성화 자극에 의해 상승된다. 성숙한 인간 수지상 세포는 CD40, CD80, CD86 및 HLA-클래스 II (예를 들어, HLA-DR)의 발현에 대해 양성인 세포이다. 미성숙 수지상 세포는, 예를 들어 CD80 및 CD86으로 구성된 군으로부터 선택된 마커에 기초하여 성숙한 수지상 세포와 구별될 수 있다. 미성숙 수지상 세포는 이들 마커에 대해 약하게 양성이고 바람직하게는 음성인 반면, 성숙한 수지상 세포는 양성이다. 성숙한 수지상 세포의 식별은 당업계의 통상인에 의해 일상적으로 수행되고, 상기 기재된 각각의 마커 및 이의 발현을 측정하는 방법은 또한 당업계의 통상인에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "EC50"은 최대 반응의 50%, 즉, 최대 반응과 기준선 사이의 중간인, 시험관내 또는 생체내 검정에서 반응을 유도하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효한 용량" 또는 "유효한 복용"은 원하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 용어 "치료적으로 유효한 용량"은 이미 질병을 앓고 있는 환자에서 질병 및 그의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지하기에 충분한 양으로 정의된다. 이 사용에 대해 유효한 양은 치료되는 장애의 중증도와 환자 자신의 면역계의 일반적인 상태에 의존할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "에피토프" 또는 "항원 결정인자"는 면역글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 용어 "에피토프 매핑"은 그 표적 단백질 항원 상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합 부위 또는 에피토프를 동정하는 과정 또는 방법을 지칭한다. 에피토프 매핑 방법 및 기술이 본 명세서에 제공된다. 에피토프는 단백질의 연속 아미노산 또는 3차 접힘에 의해 병치된 비연속 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 노출될 때 유지되는 반면 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로 처리에서 손실된다. 에피토프는 전형적으로 고유한 공간적 형태에 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 아미노산을 포함한다. 에피토프가 주어진 항체에 의해 결합되는 것을 결정하는 방법 (즉, 에피토프 매핑)은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 면역블랏팅 및 면역침전 검정을 포함하며, 여기서 IL-27로부터의 중첩 또는 연속 펩티드는 주어진 항-IL-27 항체와의 반응성에 대해 시험된다. 에피토프의 공간적 구조를 결정하는 방법은 당업계에서의 기술 및 본 명세서에 기재된 기술, 예를 들어 x-선 결정학 및 2-차원 핵 자기 공명을 포함한다 (예를 들어, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996) 참조).
본 명세서에 기재된 특정 항체에 의해 인식되는 에피토프의 전부 또는 일부 (예를 들어, 동일하거나 중첩하는 영역 또는 영역 사이 또는 영역에 걸친 영역)를 포함하는 IL-27 상의 에피토프에 결합하는 항체가 또한 본 개시내용에 포괄된다.
동일한 에피토프에 결합하는 항체 및/또는 인간 IL-27에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 항체와 경쟁하는 항체가 또한 본 개시내용에 포괄된다. 동일한 에피토프를 인식하거나 결합을 위해 경쟁하는 항체는 일상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, 하나의 항체가 표적 항원에 대한 다른 항체의 결합을 차단하는 능력을 보여주는 면역검정, 즉 경쟁 결합 검정을 포함한다. 경쟁 결합은 시험중인 면역글로불린이 IL-27과 같은 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 억제하는 검정에서 결정된다. 다양한 유형의 경쟁 결합 검정, 예를 들어: 고체상 직접 또는 간접 방사면역검정 (RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정 (Stahli 등, Methods in Enzymology 9:242 (1983) 참조); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Kirkland 등, J. Immunol. 137:3614 (1986) 참조); 고체상 직접 표지 검정, 고체상 직접 표지 샌드위치 검정 (Harlow 및 Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988) 참조); I-125 표지를 사용한 고체상 직접 표지 RIA (Morel 등, Mol. Immunol. 25(1):7 (1988) 참조); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Cheung 등, Virology 176:546 (1990)); 및 직접 표지된 RIA. (Moldenhauer 등, Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))가 알려져 있다. 전형적으로, 이러한 검정은 고체 표면에 결합된 정제된 항원 또는 이들 표지되지 않은 시험 면역글로불린 및 표지된 참조 면역글로불린 중 하나를 담지하는 세포의 사용을 포함한다. 경쟁 억제는 시험 면역글로불린의 존재에서 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 측정함에 의해 측정된다. 통상적으로 시험 면역글로불린은 과도하게 존재한다. 통상적으로, 경쟁 항체가 과도하게 존재하는 경우, 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 적어도 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70% 70-75% 이상 억제할 것이다.
다른 기술은 예를 들어 에피토프 매핑 방법, 예컨대 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 x-선 분석 및 항원:항체 상호작용의 구조와 역학을 연구하는 수소/중수소 (H/D) 교환과 조합된 질량 분석법을 포함한다. 다른 방법은 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합의 손실이 종종 에피토프 성분의 지표로 간주되는 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이에 대한 항체의 결합을 모니터링한다. 부가하여, 에피토프 매핑을 위한 컴퓨터 조합 방법이 또한 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 특정한 짧은 펩티드를 친화성 분리하는 관심 있는 항체의 능력에 의존한다. 그런 다음 펩티드는 펩티드 라이브러리를 스크리닝하는 데 사용되는 항체에 상응하는 에피토프의 한정을 위한 리드로 간주된다. 에피토프 매핑의 경우, 구조적 불연속 에피토프를 매핑하는 것으로 나타난 컴퓨터 알고리즘이 또한 개발되었다.
본 명세서에 사용된 용어 "Fc-매개된 이펙터 기능" 또는 "Fc 이펙터 기능"은 항체의 1차 기능 및 목적 이외의 항체의 생물학적 활성을 지칭한다. 예를 들어, 치료 불가지론적 항체의 이펙터 기능은 표적 단백질 또는 경로의 활성화 이외의 생물학적 활성이다. 항체 이펙터 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; Fc 수용체를 발현하는 혈소판의 활성화의 부족; 및 B 세포 활성화를 포함한다. 많은 이펙터 기능은 Fcγ 수용체에 대한 Fc 결합으로 시작한다. 일부 실시형태에서, 종양 항원-표적화 항체는 이펙터 기능, 예를 들어 ADCC 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 종양 항원-표적화 항체는 비변형된 형태의 불변 영역에 비해 증가된 이펙터 기능 (예를 들어, ADCC를 매개하는 증가된 능력)을 갖는 변이체 불변 영역을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Fc 수용체"는 항체의 Fc 영역에 의해 결합된 면역 이펙터 세포의 표면 상에서 발견되는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. Fcγ 수용체의 3가지 서브클래스인, FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 및 FγcRIII (CD16)가 있다. 4개의 IgG 이소타입 (IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 모두는 Fc 수용체 FcγRI, FcγRIIA 및 FcγRIIIA에 결합하고 활성화한다. FcγRIIB는 억제성 수용체이고, 따라서 이 수용체에 대한 항체 결합은 보체 및 세포 반응을 활성화하지 않는다. FcγRI는 단량체 형태로 IgG에 결합하는 고친화성 수용체인 반면, FcγRIIA 및 FcγRIIA는 다량체 형태로만 IgG에 결합하고 약간 낮은 친화성을 갖는 저친화성 수용체이다. Fc 수용체 및/또는 C1q에 대한 항체의 결합은 Fc 영역 내의 특정 잔기 또는 도메인에 의해 지배된다. 결합은 또한 항체의 힌지 영역 및 CH2 부분 내에 위치한 잔기에 의존한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체의 작용 및/또는 치료 활성은 Fc 수용체 (예를 들어, FcγR)에 대한 Fc 영역의 결합에 의존성이다. 일부 실시형태에서, 본 명세사에 기재된 항체의 작용 및/또는 치료 활성은 Fc 영역이 Fc 수용체 (예를 들어, FcγR)에 결합함에 의해 강화된다.
본 개시내용에 이용된 특정 Fc 수용체 서열의 목록은 하기 표 13에 제시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "글리코실화 패턴"은 단백질, 보다 구체적으로 면역글로불린 단백질에 공유적으로 부착되는 탄수화물 단위의 패턴으로 정의된다. 이종 항체의 글리코실화 패턴은 당업자가 이종 항체의 글리코실화 패턴을 형질전환의 CH 유전자가 유래된 종보다 비인간 형질전환 동물의 종에서 상기 글리코실화의 패턴과 더 유사하게 되는 것으로 인식할 때, 비인간 형질전환 동물의 종에 의해 생성된 항체 상에서 자연적으로 발생하는 글리코실화 패턴과 실질적으로 유사한 것으로 특성화될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 가변 및 불변 영역 (존재하는 경우)을 갖는 항체를 포함한다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다 (예를 들어, Lonberg 등, (1994) Nature 368(6474): 856-859); Lonberg, (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg & Huszar, (1995) Intern. Rev. Immunol. 13:65-93, 및 Harding & Lonberg, (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546 참조). 그러나, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 (즉, 인간화된 항체) 상에 이식된 항체를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "이종 항체"는 이러한 항체를 생산하는 형질전환 비-인간 유기체와 관련하여 정의된다. 이 용어는 형질전환 비-인간 동물로 구성되지 않은 유기체에서, 그리고 일반적으로 형질전환 비-인간 동물의 것 이외의 종으로부터 발견되는 것과 상응하는 아미노산 서열 또는 인코딩 핵산 서열을 갖는 항체를 지칭한다.
용어 "면역 반응 유도" 및 "면역 반응 향상"은 상호교환적으로 사용되고 특정 항원에 대한 면역 반응 (즉, 수동성 또는 적응성 중 어느 하나)의 자극을 지칭한다. CDC 또는 ADCC를 유도하는 것과 관련하여 사용되는 용어 "유도"는 특정 직접 세포 사멸 메커니즘의 자극을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "면역원성 세포사" (대안적으로 "면역원성 세포사멸"로 알려진 것은 종양 세포의 면역원성의 증가 및 면역원성 방식 (예를 들어, 식세포작용에 의함)으로 종양 세포사를 초래하는, 종양 세포로부터의 손상-관련 분자 패턴 (DAMP) 분자 (예를 들어, 아데노신 트리포스페이트, ATP)의 사후 발현 및 방출을 유도하는 하나 이상의 시그널링 경로의 활성화와 관련된 세포사 양식을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "면역원성 세포사-유도제"는 면역원성 세포사 과정, 경로 또는 양식을 유도하는 화학적, 생물학적 또는 약학적 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "억제한다", "감소한다" 또는 "차단한다" (예를 들어, 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3의 인간 IL-27-매개 인산화의 억제 또는 감소를 지칭함)는 상호교환적으로 사용되고 부분적 및 완전한 억제/차단 둘 모두를 포괄한다. IL-27의 억제/차단은 억제 또는 차단없이 발생하는 정상적인 수준 또는 유형의 활성을 감소 또는 변경한다. 억제 및 차단은 또한 항-IL-27 항체와 접촉하지 않는 IL-27과 비교하여 항-IL-27 항체와 접촉할 때 IL-27의 결합 친화도에서 측정가능한 감소를 포함하는 것으로 의도되며, 즉 IL-27의 결합을 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% , 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 억제한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "혈관형성을 억제한다", "혈관형성을 낮춘다" 및 "혈관형성을 감소한다"는 조직에서 혈관형성 수준을 상응하는 대조군 조직에서의 양보다 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이하이고, 가장 바람직하게는 대조군 조직에서 관찰되는 것과 동일한 수준인 양으로 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "성장을 억제한다"(예를 들어, 세포를 지칭함)는 세포의 성장에서 임의의 측정 가능한 감소, 예를 들어 세포의 성장의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 100%의 억제를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된, "예방을 필요로 하는", "치료를 필요로 하는" 또는 "그 필요가 있는" 대상체는 적절한 의료적 수행자 (예를 들어, 인간의 경우 의사, 간호사, 또는 개업 간호사; 비-인간 포유류의 경우 수의사)의 판단에 의해 주어진 치료 (예컨대 항-IL-27 항체를 포함하는 조성물로 치료)로부터 합리적으로 이익을 받는 이들을 지칭한다.
용어 "생체내"는 살아있는 유기체 내에서 일어나는 과정을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 인간 IL-27에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-27 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, 에피토프에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 상이한 종으로부터 다른 IL-27 단백질과 교차-반응성을 가질 수 있다. 그러나, 항체는 본 명세서에 기술된 특이적 결합 검정에서 인간 IL-27에 대한 특이적 결합을 계속 나타낸다. 부가하여, 분리된 항체에는 전형적으로 다른 세포질 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 상이한 IL-27 특이성을 갖는 "단리된" 항체의 조합은 잘-정의된 조성물에 조합된다.
본 명세서에 사용된 용어 "단리된 핵산 분자"는 IL-27에 결합하는 항체 또는 항체 부분 (예를 들어, VH, VL, CDR3)을 인코딩하는 핵산을 지칭하며, 항체 또는 항체 부분을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 IL-27 이외의 항원에 결합하는 항체 또는 항체 부분을 인코딩하는 다른 뉴클레오티드 서열이 없으며, 다른 서열은 인간 게놈 DNA에서 자연적으로 핵산 측면에 있을 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 표 12에 제시된 서열로부터 선택된 서열은 본 명세서에 기술된 항-IL-27 항체 단일클론 항체의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 영역을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 상응한다.
본 명세서에 사용된 "이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 인코딩되는 항체 부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 인간 단일클론 항체는 IgG1 이소타입의 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 인간 단일클론 항체는 IgG2 이소타입의 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 인간 단일클론 항체는 IgG3 이소타입의 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 인간 단일클론 항체는 IgG4 이소타입의 것이다. 숙련된 기술자에게 명백한 바와 같이, 항체 이소타입 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1 IgA2, IgD 및 IgE)의 동정은 당업계에서 일상적이고 일반적으로 알려진 항체와의 서열 정렬, 공개된 Fc 변이체 서열 및 보존된 서열의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "이소타입 전환"은 항체의 부류 또는 이소타입이 하나의 Ig 부류에서 다른 Ig 부류 중 하나로 변경되는 현상을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "KD" 또는 "KD"는 항체와 항원 사이의 결합 반응의 평형 해리 상수를 지칭한다. KD의 값은 항체 오프-레이트 상수 (kd) 대 항체 온-레이트 상수 (ka)의 비율의 수치적 표시이다. KD의 값은 항원에 대한 항체의 결합 친화도에 반비례로 관련된다. KD 값이 작을수록 그의 항원에 대한 항체의 친화도는 커진다. 친화도는 단일 분자가 그 리간드에 결합하는 강도이며 전형적으로 평형 해리 상수 (KD)에 의해 측정되고 보고되며, 이는 이분자 상호작용의 순서 강도를 평가하고 순위를 매기는 데 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "kd"또는 "kd" (또는 "koff"또는 "koff")는 항체/항원 복합체로부터 항체의 해리를 위한 오프-레이트 상수를 지칭하는 것으로 의도된다. kd의 값은 초당 붕괴 또는 해리되는 복합체의 분획의 수치적 표시이고 단위 sec-1로 표시된다.
본 명세서에 사용된 용어 "ka" 또는 "ka" (또는 "kon" 또는 "kon")는 항체와 항원의 회합에 대한 온-레이트 상수를 지칭하는 것으로 의도된다. ka의 값은 항체와 항원의 1몰 (1M) 용액에서 초당 형성된 항체/항원 복합체의 수의 수치적 표시이고, 단위 M- 1sec-1로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "백혈구"는 감염성 유기체 및 외래 기질에 대해 신체를 방어하는데 관여하는 백혈구의 유형을 지칭한다. 백혈구는 골수에서 생성된다. 백혈구에는 다형핵 백혈구 (호중구, 호산구, 호염기구)와 단핵 백혈구 (단핵구 및 림프구)인 2가지 주요 그룹으로 세분화된 5가지 주요 유형이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "림프구"는 신체의 면역 방어에 관여하는 백혈구 또는 백혈구의 유형을 지칭한다. 림프구에는 B 세포와 T 세포의 두 가지 주요 유형이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "연결된", "융합된" 또는 "융합"은 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 화학적 접합 또는 재조합 수단을 포함한 모든 수단에 의해 둘 이상의 요소 또는 구성요소 또는 도메인을 함께 결합하는 것을 지칭한다. 화학적 접합의 방법 (예를 들어, 이종이작용성 가교제 사용)은 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 "국소 투여" 또는 "국소 전달"은 혈관계를 통해 그 의도된 표적 조직 또는 부위로의 조성물 또는 제제의 이송에 의존하지 않는 전달을 지칭한다. 예를 들어, 조성물은 조성물 또는 제제의 주입 또는 이식에 의해 또는 조성물 또는 제제를 함유하는 장치의 주입 또는 이식에 의해 전달될 수 있다. 표적 조직 또는 부위의 부근에서 국소 투여에 이어서, 조성물 또는 제제, 또는 이의 하나 이상의 구성성분은 의도된 표적 조직 또는 부위로 확산될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "MHC 분자"는 MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II인, 두 유형의 분자를 지칭한다. MHC 클래스 I 분자는 특정 CD8+ T 세포에 항원을 제시하고 MHC 클래스 II 분자는 특정 CD4+ T 세포에 항원을 제시한다. APC에 외인성으로 전달된 항원은 주로 MHC 클래스 II와의 회합을 위해 처리된다. 대조적으로, APC에 내인성으로 전달된 항원은 주로 MHC 클래스 I과의 회합을 위해 처리된다.
본 명세서에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체를 지칭한다. 따라서, 용어 "인간 단일클론 항체"는 단일 결합 특이성을 나타내고 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 선택적 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 인간 단일클론 항체는 불멸화된 세포에 융합된 인간 중쇄 이식유전자 및 경쇄 이식유전자를 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 비-인간 동물, 예를 들어 형질전환 마우스로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본 명세서에 사용된 용어 "단핵구"는 백혈구의 유형을 지칭하고 대식세포 및 수지상 세포로 분화하여 면역 반응을 유효하게 할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "자연 살해 (NK) 세포"는 세포독성 림프구의 유형을 지칭한다. 이들은 크고, 통상적으로 과립형, 비-T, 비-B 림프구로, 특정 종양 세포를 사멸하고 바이러스 및 기타 세포내 병원체에 대한 타고난 면역성뿐만 아니라 항체-의존성 세포-매개 세포 독성 (ADCC)에 중요한 역할을 한다.
본 명세서에 사용된, 대상에 적용되는 용어 "자연적으로-발생하는"은 대상이 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 자연에서의 근원으로부터 분리될 수 있고 실험실에서 인간에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 (바이러스 포함)에 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연적으로-발생한다.
본 명세서에 사용된 용어 "비전환된 이소타입"은 이소타입 전환이 일어나지 않았을 때 생성되는 중쇄의 이소타입 부류를 지칭하고; 비전환된 이소타입을 인코딩하는 CH 유전자는 전형적으로 기능적으로 재배열된 VDJ 유전자로부터 바로 하류에 있는 첫 번째 CH 유전자이다. 이소타입 전환은 고전적 또는 비-고전적 이소타입 전환으로 분류되었다. 고전적 이소타입 전환은 이식유전자에서 적어도 하나의 전환 서열 영역을 포함하는 재조합 이벤트에 의해 발생한다. 비-고전적 이소타입 전환은, 예를 들어, 인간 σμ와 인간 Σμ (δ-회합된 결실) 사이의 상동성 재조합에 의해 발생할 수 있다. 다른 것들 중에서, 이식유전자간 및/또는 염색체간 재조합과 같은 대안적인 비-고전적 전환 메커니즘이 발생할 수 있고 이소타입 전환을 실행할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "핵산"은 단일- 또는 이중-가닥 형태에서의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체를 지칭한다. 특별히 제한되지 않는 한, 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포괄한다. 달리 지시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축퇴성 코돈 치환) 및 상보적 서열뿐만 아니라 명시적으로 표시된 서열을 암시적으로 포괄한다. 특히, 축퇴성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함에 의해 달성될 수 있다 (Batzer 등, Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991; Ohtsuka 등, Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985; 및 Cassol 등, 1992; Rossolini 등, Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994). 아르기닌과 류신의 경우, 제2 염기에서 변형도 보존적일 수 있다. 용어 핵산은 유전자, cDNA 및 유전자에 의해 인코딩된 mRNA와 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 폴리뉴클레오티드는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드로 구성될 수 있으며, 이는 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥 또는 보다 전형적으로 이중-가닥 또는 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물일 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자로 구성될 수 있다. 부가하여, 폴리뉴클레오티드는 RNA 또는 DNA 또는 RNA와 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중-가닥 영역으로 구성될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한 안정성 또는 다른 이유로 변형된 하나 이상의 변형된 염기 또는 DNA 또는 RNA 골격을 함유할 수 있다. "변형된" 염기는, 예를 들어, 트리틸화된 염기 및 비정상적인 염기 예컨대 이노신을 포함한다. DNA 및 RNA에 대해 다양한 변형이 이루어 질 수 있으며; 따라서 "폴리뉴클레오티드"는 화학적으로, 효소적으로 또는 대사적으로 변형된 형태를 포괄한다.
핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 놓일 때 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프로모터 또는 증진자는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 전사 조절 서열과 관련하여 작동가능하게 연결된 것은 연결되는 DNA 서열이 연속적이고, 2개의 단백질 코딩 영역을 결합하는데 필요한 경우 연속적이고 판독 프레임에 있다는 것을 의미한다. 전환 서열 경우, 작동가능하게 연결된 것은 서열이 전환 재조합에 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "비경구 투여", "비경구로 투여된" 및 기타 문법적으로 동등한 문구는 통상적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하고, 제한 없이 정맥내, 비강내, 안내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피밑, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외, 뇌내, 두개내, 경동맥내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "환자"는 예방적 또는 치료적 처리를 받는 인간 및 기타 포유류 대상체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "PD-1 길항제"는 PD-1 시그널링 경로를 억제하거나 그렇지 않으면 세포 (예를 들어, 면역 세포)에서 PD-1 기능을 억제하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-L1이 PD-1에 및/또는 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 차단한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-L1에 특이적으로 결합한다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 용어 "동일성 퍼센트"는 아래에 기재된 서열 비교 알고리즘 (예를 들어, BLASTP 및 BLASTN 또는 숙련가가 이용할 수 있는 다른 알고리즘) 중 하나를 사용하거나 또는 육안 검사에 의해 측정될 때, 비교되고 최대 일치를 위해 정렬될 때 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위 서열을 지칭한다. 적용에 따라, "동일성 퍼센트"는 비교되는 서열의 영역에 걸쳐, 예를 들어 기능적 도메인에 걸쳐 존재할 수 있거나, 대안적으로 비교되는 2개 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재할 수 있다. 서열 비교를 위해 전형적으로 하나의 서열이 시험 서열이 비교되는 참조 서열로 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요에 따라 하위 서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수를 지정한다. 서열 비교 알고리즘은 그 다음 지정된 프로그램 매개변수에 기초하여 참조 서열에 대비한 시험 서열(들)에 대한 서열 동일성 퍼센트를 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어, Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)의 국소 상동성 알고리즘에 의해, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)의 유사성 방법에 대한 조사에 의해, 이들 알고리즘 (위스콘신주 메디슨, 575 사이언스 닥터 소재의 Genetics Computer Group의 Wisconsin Genetics Software Package에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA)의 컴퓨터화된 구현에 의해 또는 육안 검사 (일반적으로 Ausubel 등, 아래 참조)에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 예는 BLAST 알고리즘이며, 이는 Altschul 등, J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)에 기술되어 있다. BLAST 분석을 수행하는 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터 웹사이트를 통해 공개적으로 이용 가능하다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증이 없는 인간과 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭하고 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함할 수 있다 (예를 들어, Berge 등 (1977) J Pharm Sci 66:1-19 참조).
본 명세서에 사용된 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연적으로 발생하는 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 아미노산 중합체 및 비-자연적으로 발생하는 아미노산 중합체에 적용한다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하는"은 병태와 관련하여 사용될 때, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서 의학적 상태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 본 명세서에 기재된 임의의 단백질 (항체 또는 단편)에 적용되는 용어 "정제된" 또는 "단리된"은, 예를 들어, 단백질을 발현하는 원핵생물에서 다른 단백질, 지질 및 핵산 같이 자연적으로 동반하는 성분들 (예를 들어, 단백질 또는 기타 자연적으로-발생하는 생물학적 또는 유기 분자)로부터 분리되거나 정제된 폴리펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 폴리펩티드는 샘플에서 전체 단백질의 적어도 60 (예를 들어, 적어도 65, 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 97 또는 99) 중량%를 구성할 때 정제된다.
본 명세서에 사용된 용어 "프로그램된 세포사 단백질 1" 또는 "PD-1"은 CD28 패밀리에 속하는 면역-억제성 수용체인 프로그램된 세포사 단백질 1 폴리펩티드를 지칭하고 인간에서 PDCD1 유전자에 의해 인코딩된다. PD-1의 대한 대안적인 이름 또는 동의어에는 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2를 포함한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포 상에 현저하게 발현되고 두 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본 명세서에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 동형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 hPD-1과 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 전체 hPD-1 서열은 유전자은행 수탁번호 AAC51773에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "프로그램된 사멸 리간드-1" 또는 "PD-L1"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 PD-1 (다른 것은 PD-L2임)에 대한 2개 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다. PD-L1에 대한 대안적인 이름 및 동의어는 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 동형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 hPD-L1과 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 전체 hPD-L1 시퀀스는 유전자은행 수탁번호 Q9NZQ7에서 찾을 수 있다.
PD-1은 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 면역-억제성 단백질로 알려져 있다 (Ishida, Y. 등 (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. 등 (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 면역 체크포인트로 작용할 수 있어, T-세포 수용체 매개된 증식에서 감소를 초래할 수 있다 (Dong 등 (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank 등 (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi 등 (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국소 상호작용을 억제함에 의해 역전될 수 있으며; PD-1과 PD-L2의 상호작용이 차단될 때에도 그 효과는 부가적이다 (Iwai 등 (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown 등 (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
여러 암의 경우, 종양 생존 및 증식은 종양-매개된 면역 체크포인트 조절에 의해 유지된다. 이 조절은 항-암 면역계 기능의 방해를 초래할 수 있다. 예를 들어, 최근 연구는 종양 세포에 의한 PD-L1 또는 PD-L2와 같은 면역 체크포인트 수용체 리간드의 발현은 종양 미세환경에서 면역계 활성을 하향 조절할 수 있고 특히 T 세포를 억제함으로써 암 면역 회피를 촉진할 수 있다는 것을 나타냈다. PD-L1은 다양한 인간 암에 의해 풍부하게 발현된다 (Dong 등, (2002) Nat Med 8:787-789). PD-L1에 대한 수용체인 PD-1은 림프구 (예를 들어, 활성화된 T 세포) 상에 발현되고 정상적으로 면역계를 하향-조절하고 특히 T 세포를 억제함에 의해 자기-내성을 촉진하는 데 관여된다. 그러나, T 세포 상에 발현된 PD-1 수용체가 종양 세포 상의 동족 PD-L1 리간드에 결합할 때, 얻어진 T 세포 억제는 종양에 대한 손상된 면역 반응 (예를 들어, 암세포에 의한 면역 회피의 확립 또는 종양 침윤 림프구에서 감소)에 기여한다.
예를 들어, 난소, 신장, 결장, 췌장, 간 암 및 흑색종의 큰 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 불량한 예후와 상관관계가 있으며 후속 치료와 상관없이 전반적인 생존율을 감소시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, Dong 등, (2002) Nat Med 8(8):793-800; Yang 등, (2008) Invest Ophthalmol Vis Sci 49(6):2518-2525; Ghebeh 등, (2006) Neoplasia 8:190-198; Hamanishi 등, (2007) Proc Nat Acad Sci USA 104:3360-3365; Thompson 등, (2006) Clin Genitourin Cancer 5:206-211; Nomi 등, (2005) Clin Cancer Res 11:2947-2953; Inman 등, (2007) Cancer 109:1499-1505; Shimauchi 등, (2007) Int J Cancer 121:2585-2590; Gao 등, (2009) Clin Cancer Res 15:971-979; Nakanishi 등, (2007) Cancer Immunol Immunother 56:1173-1182; Hino 등, (2010) Cancer 116(7):1757-1766 참조). 유사하게, 종양 림프구 상에 PD-1 발현은 유방암 (Kitano 등, (2017) ESMO Open 2(2):e000150) 및 흑색종 (Kleffel 등, (2015) Cell 162(6):1242-1256)에서 기능장애 T 세포를 표시하는 것으로 밝혀졌다. PD-1 길항제, 예컨대 예를 들어 PD-1/PD-L1/PD-L2 시그널링 축의 기능에 영향을 미치고/미치거나 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2 간의 상호작용을 방해하는 것들이 개발되었고 면역 세포-종양 세포 상호작용의 조절을 통해 기능하는 새로운 부류의 항-종양 억제제를 대표한다.
본 명세서에 사용된 용어 "재배열된"은 V 세그먼트가 본질적으로 완전한 VH 또는 VL 도메인을 각각 인코딩하는 입체형태로 D-J 또는 J 세그먼트에 바로 인접하게 위치하는 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 유전자좌의 구성을 지칭한다. 재배열된 면역글로불린 유전자의 유전자좌는 생식계열 DNA에 비교하여 동정될 수 있으며; 재배열된 유전자좌는 적어도 하나의 재조합된 헵타머/노나머 상동성 요소를 가질 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 특정 대상체 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손을 지칭하는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 특정 변형은 돌연변이 또는 환경적 영향에 기인해 다음 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 그러한 자손은 실제로 모세포와 동일하지 않을 수 있지만 여전히 본 명세서에서 사용된 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 (a) 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자이식 또는 염색체이식한 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체 또는 그로부터 제조된 하이브리도마, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어, 형질감염종으로부터 분리된 항체, (c) 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d) 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 생식계열 유전자에 의해 인코딩되는 특정 인간 생식계열 면역글로불린 서열을 이용하는 가변 및 불변 영역을 포함하지만, 예를 들어 항체 성숙 동안 발생하는 후속 재배열 및 돌연변이를 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이 (예를 들어, Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9):1117-1125 참조), 가변 영역은 외래 항원에 특이적인 항체를 형성하도록 재배열되는 다양한 유전자에 의해 인코딩되는 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열에 부가하여, 가변 영역은 항체의 외래 항원에 대한 친화도를 증가시키기 위해 다중 단일 아미노산 변화 (체세포 돌연변이 또는 과돌연변이로 지칭됨)에 의해 추가로 변형될 수 있다. 불변 영역은 항원에 대한 추가 반응에서 변경될 것이다 (즉, 이소타입 전환). 따라서, 항원에 반응하여 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 폴리펩티드를 인코딩하는 재배열되고 체세포 돌연변이된 핵산 분자는 원래 핵산 분자와 서열 동일성을 갖지 않을 수 있지만, 대신 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다 (즉, 적어도 80% 동일성을 가짐).
본 명세서에 사용된 용어 "참조 항체" ("참조 mAb"와 상호교환적으로 사용됨) 또는 "참조 항원 결합 단백질"은 IL-27 상의 특정 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭하고, 그 자체와 하나 이상의 별개의 항체 사이의 관계를 확립하는 데 사용되며, 여기서 관계는 참조 항체와 하나 이상의 별개의 항체가 IL-27 상의 동일한 에피토프에 결합하는 것이다. 본 명세서에 사용된 용어는 경쟁자로서 본 명세서에 기재된 것과 같은 시험 또는 검정 (예를 들어, 경쟁 결합 검정)에 유용한 항-IL-27 항체를 의미하며, 여기서 검정은 동일한 에피토프에 결합하는 하나 이상의 별개의 항체의 발견, 동정 또는 개발에 유용하다.
본 명세서에 사용된 용어 "특이적 결합", "선택적 결합", "선택적으로 결합한다" 및 "특이적으로 결합한다"는 미리결정된 항원 상의 에피토프에 항체 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 분석물로 재조합 인간 IL-27 및 리간드로 항체를 사용하는 BIACORE 2000 기기에서 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술에 의해 결정될 때 대략 10-6 M 미만, 예컨대 대략 10-7 미만, 10-8M, 10-9 M 또는 10-10 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 결합하고 미리결정된 항원 또는 밀접하게-관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카제인)에 결합에 대한 친화도보다 적어도 2-배 더 큰 친화도로 미리결정된 항원에 결합한다. 특정 실시형태에서, IL-27에 특이적으로 결합하는 항체는 분석물로 재조합 인간 IL-27 및 리간드로 항체를 사용하는 BIACORE 2000 기기에서 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술에 의해 결정될 때, 대략 100 nM (10-7 M) 미만, 선택적으로 대략 50 nM (5 x 10-8 M) 미만, 선택적으로 대략 15 nM (1.5 x 10-8 M) 미만, 선택적으로 대략 10 nM (10-8 M) 미만, 선택적으로 대략 5 nM (5 x 10-9 M) 미만, 선택적으로 대략 1 nM 미만 (10-9 M), 선택적으로 대략 0.1nM (10-10 M) 미만, 선택적으로 대략 0.01nM (10-11 M) 미만, 또는 더 낮은 평형 해리 상수 (KD)로 결합하며, 여기서 미리결정된 항원에 대한 결합은 미리결정된 항원 또는 밀접하게-관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카제인)에 결합에 대한 항체의 친화도보다 적어도 2-배 더 큰 친화도로 발생한다 어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "STAT1 인산화"는 인간에서 STAT1 유전자에 의해 인코딩되는 전사 인자인, 전사의 신호 변환기 및 활성화제 1 (STAT1) 폴리펩티드의 인산화를 지칭한다. STAT 분자는 전사 인자로 작동하기 위해 핵으로 전위되는 동종- 또는 이종이량체를 형성함에 의해 활성화 및 이량체화를 야기하는 수용체 회합된 키나제에 의해 인산화된다. STAT1은 IL-27을 포함한 여러 리간드를 통한 시그널링에 반응하여 활성화 (즉, 인산화)될 수 있다. IL-27R을 통한 IL-27 시그널링은 STAT1의 인산화 (pSTAT1)를 초래한다. STAT1은 세포의 생존, 생존력 또는 병원체 반응과 관련된 유전자 발현에 핵심적인 역할을 한다. IL-27 시그널링의 결과로 STAT1 인산화를 결정하는 방법은 인산화된 STAT1을 특이적으로 인식하는 항체로 표지된 세포의 유세포분석을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어, Tochizawa 등, (2006) J Immunol Methods 313(1-2):29-37 참조).
본 명세서에 사용된 용어 "STAT3 인산화"는 인간에서 STAT3 유전자에 의해 인코딩되는 전사 인자인, 전사의 신호 변환기 및 활성화제 3 (STAT3) 폴리펩티드의 인산화를 지칭한다. STAT3은 세포 자극에 반응하여 다양한 유전자의 발현을 매개하므로 세포 성장 및 세포사멸과 같은 많은 세포 과정에서 핵심적인 역할을 수행한다. IL-27 시그널링의 결과로 STAT3 인산화를 결정하는 방법은 인산화된 STAT3을 특이적으로 인식하는 항체로 표지된 세포 또는 세포 추출물의 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (예를 들어, Fursov 등, (2011) Assay Drug Dev Technol 9(4):420-429 참조).
본 명세서에 사용된 용어 "서열 전환"은 재조합 전환을 담당하는 DNA 서열을 지칭한다. 전형적으로 μ 전환 영역인 "공여체 전환" 서열은 재조합 전환 동안 결실되어 지는 작제물 영역의 5' (즉, 업스트림)일 것이다. "수용체 전환" 영역은 결실되어 지는 작제물 영역과 대체 불변 영역 (예를 들어, γ, ε 등) 사이일 것이다. 재조합이 항상 발생하는 특정 부위가 없기 때문에 최종 유전자 서열은 전형적으로 작제물로부터 예측 가능하지 않을 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 면역 장애가 있는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류 및 비-포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
핵산의 경우, 용어 "실질적인 상동성"은 최적으로 정렬되고 비교될 때 2개의 핵산 또는 이의 지정된 서열이 뉴클레오티드의 적어도 약 80%에서, 통상적으로 뉴클레오티드의 적어도 약 90% 내지 95%, 더 바람직하게는 적어도 약 98% 내지 99.5%에서, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실을 가지고 동일하다는 것을 나타낸다. 대안적으로, 세그먼트가 선택적 혼성화 조건하에서 가닥의 보체에 혼성화될 때 실질적인 상동성이 존재한다.
두 서열 사이의 동일성 퍼센트는 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100)로, 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 할 필요가 있는 간격의 수, 및 각 간격의 길이를 고려한다. 서열의 비교 및 두 서열 사이의 동일성 퍼센트의 결정은 하기 비-제한적 실시예에 기재된 바와 같이 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
두 뉴클레오티드 서열 간의 동일성 퍼센트는 NWSgapdna.CMP 매트릭스와 40, 50, 60, 70, 또는 80의 간격 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치를 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 이용 가능함)에서 GAP 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 두 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 간의 동일성 퍼센트는 PAM120 가중치 잔기 테이블, 12의 간격 길이 패널티 및 4의 간격 패널티를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller (CABIOS, 4:11-17(1989))의 알고리즘을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 부가하여, 두 아미노산 서열 간의 동일성 퍼센트는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스와, 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 간격 가중치와 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치를 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 이용 가능함)에서 GAP 프로그램에 통합된 Needleman 및 Wunsch (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)) 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시내용의 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어, 관련 서열을 동정하기 위해 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위해 "질의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 Altschul, 등 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 분자에 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어길이 = 12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어길이 = 3으로 수행될 수 있다. 비교 목적으로 간격이 있는 정렬을 얻기 위해, 간격이 있는 BLAST가 Altschul 등, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 간격이 있는 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램의 기본 매개변수 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov 참조.
핵산은 전체 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 기타 당업계에 잘 알려진 것을 포함한 표준 기술에 의해 기타 세포 성분 또는 기타 오염물질, 예를 들어 기타 세포질 핵산 또는 단백질로부터 정제될 때 "단리되거나" 또는 "실질적으로 순수하게 된다". F. Ausubel, 등, ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987) 참조.
본 개시내용의 핵산 조성물은 종종 cDNA, 게놈 또는 이들의 혼합물로부터 천연 서열 (변형된 제한 부위 등은 제외)에 있지만, 유전자 서열을 제공하기 위한 표준 기술에 따라 돌연변이될 수 있다. 코딩 서열의 경우, 이들 돌연변이는 원하는 대로 아미노산 서열에 영향을 미칠 수 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 천연 V, D, J, 불변, 전환 및 기타 이러한 서열과 실질적으로 상동성이거나 그로부터 유래된 DNA 서열이 고려된다 (여기서 "유래"는 서열이 동일하거나 다른 서열로부터 변형된다는 것을 나타냄).
본 명세서에 사용된 용어 "STING" (대안적으로 TMEM173)은 직접적인 세포질 DNA 센서 및 어댑터 단백질 둘 모두로 기능하는 단백질인 인터페론 유전자의 자극제를 지칭한다. 인간에서 STING은 TMEM173 유전자에 의해 인코딩된다. STING은 타고난 면역성에서 중요한 역할을 수행한다. STING은 세포가 바이러스, 마이코박테리아 및 세포내 기생충과 같은 세포내 병원체에 감염될 때 유형 I 인터페론 생산을 유도한다. STING에 의해 매개된 유형 I 인터페론은 감염된 세포와 주변 세포를 그것을 분비하는 동일한 세포와 주변 세포에 결합함에 의해 국소 감염으로부터 보호한다. STING에 대한 예시적인 아미노산 서열은 NCBI 유전자은행 데이터베이스에서 수탁 번호 NP_001288667로 제공된다.
용어 "T 세포"는 세포 표면 상에 T 세포 수용체의 존재에 의해 다른 백혈구와 구별될 수 있는 유형의 백혈구를 지칭한다. TH1, TH2, TH3, TH17, TH9 및 TFH 세포, 세포독성 T 세포 (일명 TC 세포, CD8+ T 세포, 세포독성 T 림프구, T-살해 세포, 살해 T 세포)를 포함한 T 헬퍼 세포 (일명 TH 세포 또는 CD4+ T 세포), 중앙 기억 T 세포 (TCM 세포), 이펙터 기억 T 세포 (TEM 및 TEMRA 세포) 및 상주 기억 T 세포 (TRM 세포)를 포함한 기억 T 세포 및 아형, CD4+ FOXP3+ Treg 세포, CD4+FOXP3- Treg 세포, Tr1 세포, Th3 세포, 및 Treg17을 포함한 조절성 T 세포 (일명 Treg 세포 또는 억제자 T 세포) 및 아형, 자연 살해 T 세포(일명 NKT 세포), 점막 관련 불변 T 세포 (MAIT) 및 Vγ9/Vδ2 T 세포를 포함한 감마 델타 T 세포 (γδ T 세포)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 T 세포의 여러 서브셋이 있다. 전술한 또는 언급되지 않은 T 세포 중 임의의 하나 이상이 본 발명의 사용 방법에 대한 표적 세포 유형일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "T 세포-매개 반응"은 이펙터 T 세포 (예를 들어, CD8+ 세포) 및 헬퍼 T 세포 (예를 들어, CD4+ 세포)를 포함하나 이에 제한되지 않는 T 세포에 의해 매개된 임의의 반응을 지칭한다. T 세포 매개된 반응은, 예를 들어, T 세포 세포독성 및 증식을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 용량" 또는 본 명세서에 사용된 유사한 용어는 원하는 생물학적 또는 의학적 반응 (예를 들어, 암의 하나 이상의 증상에서 개선)을 이끌어 낼 제제 (예를 들어, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 용어 "TAM 수용체"는 TAM 수용체 단백질 티로신 키나제 (TYRO3, AXL 및 MER)를 지칭한다. TAM 수용체는 면역계 항상성의 조절에 관여한다. 암 환경에서, TAM 수용체는 종양 발생의 개시와 진행을 제어하고 동시에 다양한 면역 세포의 관련된 항-종양 반응을 제어하는 이중 조절성 역할을 갖는다. TAM 수용체의 추가의 설명은 Paolino 및 Penninger (2016) Cancers 8(97): doi:10.3390/cancers8100097)에서 발견된다. 본 명세서에 사용된 용어 "TAM 수용체 억제제" 또는 "TAM 억제제"는 TAM 수용체의 기능 또는 활성을 억제, 차단 또는 감소시키는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "TIGIT" 또는 "Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체"는, 달리 명시되지 않는 한, 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)와 같은 포유류를 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 고유한 TIGIT를 지칭한다. TIGIT는 또한 당업계에 DKFZp667A205, FLJ39873, V-세트 및 면역글로불린 도메인-함유 단백질 9, V-세트 및 막관통 도메인-함유 단백질 3, VSIG9, VSTM3 및 WUCAM으로 알려져 있다. 용어는 또한 TIGIT의 자연적으로 발생하는 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 TIGIT의 아미노산 서열은 UniProt 수탁 번호 Q495A1 하에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 본 명세서에 기재된 치료적 또는 예방적 조치를 지칭한다. "치료"의 방법은 장애 또는 재발성 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치유, 지연, 중증도를 경감 또는 개선하기 위해, 또는 그러한 치료의 부재하에 예상되는 것을 넘어서 대상체의 생존을 연장하기 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게, 예를 들어 특정 항원에 대한 강화된 면역 반응을 필요로 하는 대상체 또는 궁극적으로 이러한 장애를 얻을 수 있는 대상체에게 본 개시내용의 인간 항체 투여를 이용한다.
본 명세서에 사용된 용어 "종양 미세환경" (대안적으로 "암 미세환경"; 약칭 TME)은 주변 혈관뿐만 아니라, 비제한적으로 면역 세포, 섬유아세포, 골수-유래 염증 세포 및 림프구를 포함한 비-암성 세포를 포함한, 종양 또는 신생물이 존재하는 세포 환경 또는 주위를 지칭한다. 시그널링 분자 및 세포외 기질은 또한 TME를 포함한다. 종양과 주변 미세환경은 밀접하게 관련되어 있으며 지속적으로 상호작용한다. 종양은 세포외 신호를 방출하고 종양 혈관신생을 촉진하고 말초 면역 내성을 유도함에 의해 미세환경에 영향을 미칠 수 있는 반면, 미세환경에서 면역 세포는 종양 세포의 성장과 진화에 영향을 미칠 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "재배열되지 않은" 또는 "생식계열 구성"은 V 세그먼트가 D 또는 J 세그먼트에 바로 인접하도록 재조합되지 않은 구성을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "벡터"는 그것이 연결된 또 다른 핵산을 이송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 한 가지 유형의 벡터는 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서 추가적인 DNA 세그먼트는 바이러스 게놈 안으로 결찰될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포 안으로 도입시 숙주 세포의 게놈으로 통합될 수 있으며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 그들이 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히, "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태로 된다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 벡터의 형태이므로 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상인에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 방법 및 물질이 아래에 기재되지만, 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 또한 현재 개시된 방법 및 조성물의 실행 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
도 1은 표시된 바와 같은 항-IL-27 항체에 대한 친화도 데이터를 제공하는 표이다. 친화도 측정은 ForteBio 및 중규모 디스커버리 (Meso Scale Discovery) 방법을 사용하여 수행되었다.
도 2는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 플레이트-결합된 재조합 IL-27에 대한, 표시된 바와 같은, 항-IL-27 항체의 결합을 묘사하는 그래프이다.
도 3a-3e는 각각 막대 차트, 2개의 그래프, 막대 차트 및 그래프이다. 도 3a는 유세포분석법에 의해 측정된 바와 같이, 표시된 바와 같은, 항-IL-27 항체에 의한 인간 전혈에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화의 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 3b는 유세포분석법에 의해 측정된 바와 같이, 표시된 바와 같은, 항-IL-27 항체에 의한 인간 PBMC에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화의 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 3c는 유세포분석법에 의해 측정된 바와 같이, 표시된 바와 같은, 항-IL-27 항체에 의한 U937 세포에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화의 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 3d는 유세포분석법에 의해 측정된 바와 같이, 표시된 바와 같은, 항-IL-27 항체에 의한 HUT-78 세포에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화의 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 3e는 SRF388이 인간 전혈 T 세포에서 IL-27-매개된 pSTAT1을 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 4는 표시된 바와 같은, 항-IL-27 항체의 농도의 범위에 의해 T 세포에서 CD161 발현의 IL-27-매개된 억제의 역전을 묘사하는 그래프이다. CD161 발현은 유세포분석법을 사용하여 결정되었다.
도 5a는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 인간 PBMC에서 TNFα의 PD-1-매개된 분비를 증진시키는 항-IL-27 항체의 정도를 묘사하는 그래프이다. 도 5b는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 인간 PBMC에서 IL-6의 PD-1-매개된 분비를 증진시키는 항-IL-27 항체의 정도를 묘사하는 그래프이다. 도 5c는 PD-1 차단과 조합된 SRF388이 건강한 공여자 및 RCC가 있는 환자로부터 PBMC에서 증가된 사이토카인 생산을 초래한다는 것을 나타내는 점도표이다 (약어: CBA = 세포측정 비드 어레이, IFNγ = 인터페론 감마, MSD = 중규모 디스커버리, PBMC = 말초 혈액 단핵 세포, PD-1 = 프로그램된 사멸 수용체-1, RCC = 신장 세포 암종, TNFα = 종양 괴사 인자 알파). 도 5d는 IL-27이 PD-1 봉쇄에 이어서 사이토카인 생산을 억제하고 SRF388과 조합하여 복원된다는 것을 도시한다 (약어: Ctrl = 대조군, ns = 유의하지 않음, PBMC = 말초 혈액 단핵 세포, rhIL-27 = 재조합 인간 IL-27). 도 5e는 다양한 지시된 유형의 세포가 SRF388 항체, αPD-1 항체 또는 SRF388과 αPD-1 항체의 조합과 접촉했을 때, 이러한 세포에 대한 PBMC 배양에서 관찰된 사이토카인 유도 (특히, TNFα, IFNγ, IL-6 및 IL-17A)를 요약한다. 도 5f는 표시된 개별 항체 (SRF405, SRF410, SRF411, SRF414, SRF416, SRF536, SRF543, SRF529, SRF381, SRF388 및 Ab7)의 다양한 농도의 U937 (림프종) 세포에서 pSTAT1 신호에 대한 영향을 도시한다. 도 5g는 다양한 농도의 이들 개별 항체의 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)에서 pSTAT1 신호에 대한 영향을 도시한다. 도 5h는 다양한 농도의 이들 개별 항체의 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)에서 CD161 신호에 대한 영향을 도시한다. 도 5i는 다양한 농도의 이들 개별 항체 (SRF414 제외)의 CD4 T 림프구 (CD4 세포)에서 PD-L1 신호에 대한 영향을 도시한다. 도 5j는 다양한 농도의 이들 개별 항체 (SRF529 제외)의 단핵구에서 PD-L1 신호에 대한 영향을 도시한다. 도 5k는 다양한 농도의 이들 개별 항체 (SRF529 제외)의 단핵구에서 TIM-3 신호에 대한 영향을 도시한다.
도 6a는 유세포분석법에 의해 결정된 바와 같이 항-IL-27 항체로 인간 단핵구의 처리에 의해 PD-L1의 IL-27-매개된 발현의 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 6b는 유세포분석법에 의해 결정된 바와 같이 EBI3 단량체에 특이적으로 결합하는 항-IL-27 항체의 농도의 범위로 인간 단핵구의 처리에 의해 PD-L1의 IL-27-매개된 발현의 용량-의존적 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 6c는 유세포분석법에 의해 결정된 바와 같이, 항-IL-27 항체로 인간 단핵구의 처리에 의해 TIM3의 IL-27-매개된 발현의 억제를 묘사하는 그래프이다. 도 6d는 유세포분석법에 의해 결정된 바와 같이, 항-IL-27 항체로 휴지 인간 T 세포의 처리에 의해 PD-L1의 IL-27-매개된 발현의 억제를 묘사하는 그래프이다.
도 7a는 마우스로부터 분리된 폐로부터의 결절을 시각적으로 계수함에 의해 결정된 바와 같이, 표시된 바와 같은, 항-IL27 항체 (SRF388), 이소타입 대조군 항체, αWSX-1 항체 또는 조합된 αPD-1 및 αCTLA-4 항체로 처리된 B16F10 종양-담지 마우스로부터 표면 폐 B16F10 전이성 결절 (폐 결절)의 수를 묘사하는 점도표이다. 도 7b는 생물발광 영상 분석에 의해 결정된 바와 같이 항-IL-27 항체 (SRF388) 또는 이소타입 대조군 항체로 처리된 마우스에서 생물발광 B16-Luc 종양의 성장 동역학을 묘사하는 그래프를 제공한다. 도 7c는 표시된 바와 같은, 항-IL27 항체 (SRF388), 이소타입 대조군 항체, αWSX-1 항체 또는 조합된 αPD-1 및 αCTLA-4 항체로 처리된 B16F10 종양-담지 마우스로부터 분리된 헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 고정된 절편 폐 조직의 일련의 이미지를 도시한다. 도 7d는 이미지 분석 소프트웨어에 의해 결정된 바와 같이, 표시된 바와 같은, 항-IL27 항체 (SRF388), 이소타입 대조군 항체, αWSX-1 항체 또는 조합된 αPD-1 및 αCTLA-4 항체로 처리된 B16F10 종양-담지 마우스로부터 단리된 헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 고정된 절편 폐 조직 B16F10 종양 조직의 전체 조직 면적의 백분율로서 총 종양 면적을 묘사하는 점도표이다. IL-27RA (WSX-1) 매개된 항체 봉쇄 및 항-PD-1 + 항-CTLA-4 조합 요법으로 표면 폐 전이 수와 총 종양 면적에서 유사한 감소가 관찰되었다.
도 8a는 IL-27 미니서클로 처리에 이어서 IL-27을 과발현하는 마우스로부터 단리된 비장세포에서 발현 변화 > 1.0 log2 배수 변화 (검은 점)를 갖는 유전자의 마이크로어레이 데이터를 묘사하는 산점도를 제공한다. 도 8b는 표시된 바와 같이,도 8a에서와 같은 비장세포에서 선택된 면역조절 유전자의 발현 수준을 묘사하는 그래프를 제공한다. 도 8c는 인간 IL-27의 이소성 발현이 생체내 뮤어라인 T 세포에 대한 억제성 수용체 발현을 유도하고 SRF388이 IL-27 미니서클 처리 후 생체내 T 세포 상에 억제성 수용체 발현을 감소시킨다는 것을 도시한다. 6-주령 암컷 Balb/c 마우스에 빈 벡터 (대조군) 또는 hIL-27 미니서클이 주사되었다. (상단 좌측 및 우측 패널) PBMC 및 (하단 좌측 및 우측 패널) 총 비장세포가 형질감염 5일 후 수집되었고 세포가 염색되고 유세포분석법에 의해 분석되었다. 표시된 마커의 발현은 CD4+ T 세포 (상단 좌측 및 하단 좌측 패널) 및 CD8+ T 세포 (상단 우측 및 하단 우측 패널)에서 분석되었다. 분석은 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 도 8d는 SRF388이 뮤어라인 혈장에서 미니서클-유래된 인간 IL-27의 검출을 억제한다는 것은 도시한다.
도 9는 선별된 단일클론 항체 특성의 표로 된 요약을 제공한다.
도 10a는 NT 넘버링을 반영하는 서열 분할과 함께 항체 서열의 차트를 제공한다. 도 10b는 ImMunoGeneTics (IMGT) 넘버링을 반영하는 서열 분할과 함께 항체 서열의 차트 (도 10a의 서열 차트에 상응함)를 제공한다. 도 10a 및 도 10b 둘 모두에서, CDR 서열에서 강조된 아미노산은 생식계열-인코딩된 서열로부터의 돌연변이를 나타낸다. 당업자에게 명백한 바와 같이, CDR 서열, 프레임워크 서열 등의 결정을 포함하는 항체 넘버링은 도 10a 및 도 10b에 제시되고 본 명세서에서 다른 곳에서 이용된 NT 및 IMGT 넘버링 시스템을 통한 것을 포함하여 다수의 당업계에서 인정된 방식으로 수행될 수 있다.
도 11a는 암 환자 또는 건강한 대조군에서 EBI3 또는 IL-27의 혈청 수준을 나타내는 점도표이다. 혈청 샘플은 실시예 15에 기술된 항체 쌍을 사용하여 EBI3 (A) 또는 IL-27 (B) 수준에 대해 시험되었다. 값은 재조합 인간 IL-27을 사용하여 표준 곡선으로부터 외삽되었다. 건강한 공여자 (정상 대조군)의 평균 + 2 SD는 혈청 샘플이 양성으로 간주되는 임의의 컷-오프로 사용되었다. 총 양성 샘플의 수는 각 암 분류 위에 표시된다. 도 11b는 다수의 난소 암 샘플이 혈청에서 검출 가능한 수준의 IL-27을 보였다는 것을 보여주는 점도표이며, 이것은 도 11a에 기재된 동일한 매개변수를 사용하여 B-세포 림프종이 있는 환자 3명 및 자궁내막 암이 있는 환자 1명으로부터의 혈청에서도 관찰되었다.
도 12a는 항-p28 포획 항체 SRF381이 항-EBI3 항체 Ab7과 쌍을 이루어 MSD 면역검정에 의해 IL-27 농도 의존적 방식으로 재조합 인간 IL-27을 검출하는 것을 보여주는 그래프이다. 도 12b는 항-EBI3 포획 항체 SRF557이 항-EBI3 항체 Ab7과 쌍을 이루어 MSD 면역검정에 의해 IL-27 농도 의존적 방식으로 재조합 인간 IL-27을 검출하는 것을 보여주는 그래프이다. 도 12c-12d는 중규모 디스커버리 (MSD) 검정에 의해 결정된 바와 같이, 암성 (신장 세포 암종 (RCC), 난소, 간세포 암종 (HCC), 급성 골수성 백혈병 (AML), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 육종, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 호지킨 림프종, 위, 자궁내막 및 건강한 (정상) 환자으로부터 174개 혈청 샘플에서 EBI3 (도 12c) 및 IL-27 (도 12d)의 농도를 보여주는 그래프이다. 도 12e는 항-IL-27 항체가 SRF381과 쌍을 이루어 MSD 면역검정에 의해 재조합 인간 IL-27을 검출할 수 있음을 보여주는 막대 그래프이다. 도 12f는 항-IL-27 항체가 Ab7과 쌍을 이루어 ELISA에 의해 재조합 인간 IL-27을 검출할 수 있음을 보여주는 막대 그래프이다.
본 개시내용은 높은 친화성 및 특이성으로 인간 IL-27에 결합하는 항체 분자를 적어도 부분적으로 제공한다. 일 실시형태에서, IL-27에 결합하는 인간 항체가 본 명세서에 개시된다. 본 명세서에 사용된 용어 "IL-27" 및 "IL27"은 2개의 상이한 유전자인: 엡스타인-바 바이러스-유도 유전자 3 (EBI3) 및 IL-27p28에 의해 인코딩된, 2개의 별개의 서브유닛으로 구성된 이종이량체 사이토카인 IL-27을 상호 교환적으로 지칭한다. IL-27은 - 조혈 및 비-조혈 세포에 다양한 영향을 미치는 전-염증 및 항-염증 특성 둘 모두를 갖는다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음 특성 중 적어도 하나 이상을 나타낸다:
(i) 15nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 인간 IL-27에 결합;
(ii) IL-27 수용체에 IL-27의 결합을 차단;
(iii) 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소;
(iv) 세포에서 CD161 발현의 IL-27 매개된 억제를 억제 또는 감소;
(v) 세포에서 IL-27 매개된 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소;
(vi) 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1 매개된 분비를 유도 또는 증진; 및
(vii) (i)-(vi)의 조합.
다른 양태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27에 특이적으로 결합하고 IL-27 생물학적 활성 또는 IL-27 시그널링을 억제 또는 감소시키는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 항체 분자를 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자를 제조하는 방법을 포함한다. 항체 분자를 포함하는 면역접합체, 다중- 또는 이중특이적 분자 및 약학적 조성물이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 항-IL-27 항체 분자는 암성 또는 악성 장애, 예를 들어 고형 및 액체 종양 (예를 들어, 백혈병, 예를 들어, 림프종, 예를 들어 AML), 폐암 (예를 들어, 비소 세포 폐암), 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 흑색종, 고환암, 육종, 두경부암 (예를 들어, 편평 두경부암), 간암 (예를 들어, 간세포 암종 (HCC)), 결장직장암, 난소암, 뇌암 (예를 들어, 다형성 교모세포종), 또는 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 예를 들어 신장 투명 세포 암종)을 치료, 예방 및/또는 진단하는 데 사용될 수 있다.
항-IL-27 항체 및 이의 항원-결합 단편
본 개시내용은 IL-27, 특히 인간 IL-27에 특이적으로 결합하고 길항하는 항체 및 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 표 12에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 및 가변 서열을 포함하는 인간 IL-27에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음 특성 중 적어도 하나 이상을 나타낸다: (i) 15nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 인간 IL-27에 결합; (ii) IL-27 수용체에 IL-27의 결합을 차단; (iii) 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소; (iv) 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소; (v) 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소; (vi) 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1 매개된 분비를 유도 또는 증진; 및 (vii) (i)-(vi)의 조합.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 15nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 인간 IL-27에 결합한다.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 재조합 인간 IL-27 또는 뮤어라인 IL-27에 결합한다.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제하거나 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 암 세포이다.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제하거나 감소시킨다 (예를 들어, 세포에서 CD161 발현의 억제를 개선하거나 완화한다). 일부 실시형태에서, 세포는 면역 세포이다.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제하거나 감소시킨다. 일부 실시형태에서, PD-L1 발현은 억제되거나 감소된다. 일부 실시형태에서, TIM-3 발현은 억제되거나 감소된다. 일부 실시형태에서, PD-L1 발현 및 TIM-3 발현 둘 모두는 감소된다. 일부 실시형태에서, 세포는 면역 세포이다.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포로부터의 하나 이상의 사이토카인의 PD-1-매개된 분비를 유도하거나 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 TNFα이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 IL-6이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 TNFα 및 IL-6이다. 일부 실시형태에서, 세포는 면역 세포이다.
일부 실시형태에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG1 항체 또는 IgG4 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 야생형 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 야생형 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 돌연변이체 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역은 EU 넘버링에 따라 치환 S228P, L235E, L235A 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 전술한 실시형태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 실질적으로 동일한 IL-27 상의 에피토프에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 전술한 실시형태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 결합된 IL-27을 포함하는 아미노산 잔기 중 적어도 하나에 결합하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 결합된 IL-27 상의 에피토프의 돌연변이는 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 전술한 실시형태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분 둘 모두에 대한 결합을 억제, 감소 또는 차단한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 IL-27 상의 에피토프에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 에피토프는 표 12에 기재된 항체 분자에 의해 결합된 에피토프와 동일하거나 유사하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 706, 707 및 708로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 714, 715 및 716으로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(ii) 각각 서열 번호: 728, 729 및 730으로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 736, 737 및 738로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(iii) 각각 서열 번호: 750, 751 및 752로 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 758, 759 및 760으로 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및
(iv) 각각 서열 번호: 750, 751 및 752에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 758, 759 및 760에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 161, 162 및 163에 제시되고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 169, 170 및 171에 제시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 709, 710 및 711에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 717, 718 및 719에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(ii) 각각 서열 번호: 731, 732 및 733에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 739, 740 및 741에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
(iii) 각각 서열 번호: 753, 754 및 755에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 761, 762 및 763에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및
(iv) 각각 서열 번호: 775, 776 및 777에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 783, 784 및 785에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 164, 165 및 166에 제시되고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 172, 173 및 174에 제시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열은 각각 SYSMS (서열 번호: 23), YISYDGGSAYYPDTVKG (서열 번호: 24) 및 HGDYDDDDAMDY (서열 번호: 25)이고, 여기서 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열은 각각 RASENIYSYLA (서열 번호: 26), NAETLTE (서열 번호: 27) 및 QHHYGTPLT (서열 번호: 28)이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 712, 734, 756 및 778로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 720, 742, 764 및 786으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 712 및 720;
(ii) 각각 서열 번호: 734 및 742;
(iii) 각각 서열 번호: 756 및 764; 및
(iv) 각각 서열 번호: 778 및 786.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 712, 734, 756 및 778로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 720, 742, 764 및 786으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 712 및 720;
(ii) 각각 서열 번호: 734 및 742;
(iii) 각각 서열 번호: 756 및 764; 및
(iv) 각각 서열 번호: 778 및 786.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 167 및 175에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 167 및 175에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 722, 744, 766 및 788로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 722, 744, 766 및 788로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 726, 748, 770 및 792로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 726, 748, 770 및 792로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 722 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 744 및 746;
(iii) 각각 서열 번호: 766 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 788 및 790.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 722 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 744 및 746;
(iii) 각각 서열 번호: 766 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 788 및 790.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 726 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 748 및 746;
(iii) 각각 서열 770 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 792 및 790.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄를 포함한다:
(i) 각각 서열 번호: 726 및 724;
(ii) 각각 서열 번호: 748 및 746;
(iii) 각각 서열 770 및 768; 및
(iv) 각각 서열 번호: 792 및 790.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 177 및 179에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 177 및 179에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 181 및 179에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-27 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 181 및 179에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄를 포함한다.
항-IL-27 수용체 ( WSX -1) 항체 및 이의 항원-결합 단편
WSX-1은 서열과 구조 둘 모두에서 IL-12R의 β2 사슬에 상동성인 클래스 I 사이토카인 수용체이다. 이 수용체는 휴식/순수한 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포에 의해 고도로 발현된다. 최근 연구에서는 WSX-1에 대한 리간드로서 서브유닛 EBI3 및 IL-27p28로 구성된 이종이량체 사이토카인인, IL-27을 동정했다. 클래스 I 사이토카인 수용체 패밀리의 구성원인, EBI3는 IL-12p40과 상당한 구조적 상동성을 공유하고 IL-27p28은 IL-12p35와 밀접한 관련이 있다. IL-12/IL-12R과 IL-27/WSX-1 리간드/수용체 쌍 사이의 구조적 유사성에 부가하여, 기능적 유사성을 보여주는 보고서가 또한 있다. IL-12R이 Th1 유형 반응의 발달에 중요한 역할을 하는 반면, WSX-1 결핍 세포가 초기 Th1 분화 동안 IFN-γ 생산을 손상시켰다고 보고되었다. 더욱이, IL-12 같은 재조합 IL-27은 고도로 정제된 순수한 헬퍼 T 세포에서 Th1 분화를 증진시킬 수 있다. 이들 연구의 결과로 IL-27/WSX-1이 IL-12/IL-12R 상호작용과 같이 Th1 반응의 초기 분화에 중요한 인자라는 초기 합의가 부상했다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열은 각각 SNNAAWN (서열 번호: 802), RTYYRSKWYNDYALSVKS (서열 번호: 803) 및 GLPMVPFDS (서열 번호: 804)이고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 RASQSISSWLA (서열 번호: 805), KASSLES (서열 번호: 806) 및 QQYDSFSMYT (서열 번호: 807)이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 WSX-1 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체를 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 794에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 796에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 WSX-1 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 항체는 경쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 경쇄 불변 영역은 서열 번호: 798에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 WSX-1 또는 이의 항원 결합 부분에 특이적으로 결합하고 길항하는 항체는 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열 번호: 799에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
항-IL-27 항체 및 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 항-IL-27 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체를 제조하는 방법은 적절한 면역원으로 대상체 (예를 들어, 비-인간 포유류)를 면역화하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 항체를 생성하기에 적합한 면역원이 본 명세서에 제시되어있다. 예를 들어, IL-27에 결합하는 항체를 생성하기 위해, 숙련된 기술자는 적합한 대상체 (예를 들어, 랫트, 마우스, 게르빌, 햄스터, 개, 고양이, 돼지, 염소, 말 또는 비-인간 영장류와 같은 비-인간 포유류)를 IL-27로 면역화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열 번호: 97에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 전장 인간 IL-27 EBI3 단량체 폴리펩티드가 면역원으로 사용된다. 일부 실시형태에서, 서열 번호: 98에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 전장 인간 IL-27p28 단량체 폴리펩티드가 면역원으로 사용된다.
적합한 대상체 (예를 들어, 비-인간 포유류)은 포유류에 의한 항체의 생산을 도출하기에 충분한 횟수만큼 후속 부스터 면역화와 함께 적절한 항원으로 면역화될 수 있다. 면역원은 보조제와 함께 대상체 (예를 들어, 비-인간 포유류)에게 투여될 수 있다. 대상체에서 항체를 생산하는데 유용한 보조제는 단백질 보조제; 박테리아 보조제, 예를 들어 전체 박테리아 (BCG, 코리네박테리움 파르븀 또는 살모넬라 미네소타) 및 세포벽 골격, 트레할로스 디미콜레이트, 모노포스포릴 지질 A, 결핵균의 메탄올 추출 가능 잔류물 (MER), 완전 또는 불완전 프로인트 보조제를 포함하는 박테리아 성분; 바이러스 보조제; 화학적 보조제, 예를 들어 수산화알루미늄, 요오드아세테이트 및 콜레스테릴 헤미숙시네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 면역 반응을 유도하기 위한 방법에 사용될 수 있는 다른 보조제는 예를 들어 콜레라 독소 및 파라폭스바이러스 단백질을 포함한다. 또한, Bieg 등 (1999) Autoimmunity 31(1):15-24를 참고한다. 또한, 예를 들어, Lodmell 등 (2000) Vaccine 18:1059-1066; Johnson 등 (1999) J Med Chem 42:4640-4649; Baldridge 등 (1999) Methods 19:103-107; 및 Gupta 등 (1995) Vaccine 13(14): 1263-1276을 참고한다.
일부 실시형태에서, 방법은 면역원에 결합하는 단일클론 항체를 분비하는 하이브리도마 세포주를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 실험실 마우스와 같은 적합한 포유류은 상기에 기재된 바와 같이 IL-27 폴리펩티드로 면역화된다. 면역화된 포유류의 항체-생산 세포 (예를 들어, 비장의 B 세포)는 면역원의 적어도 하나의 부스터 면역화 2 내지 4일 후에 단리될 수 있고, 그 다음 적합한 골수종 세포주의 세포와 융합 전에 배양에서 잠깐 성장할 수 있다. 세포는 예를 들어 백시니아 바이러스 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 융합 프로모터의 존재하에서 융합될 수 있다. 융합에서 얻은 하이브리드 세포는 클로닝되고, 원하는 항체를 분비하는 세포 클론이 선택된다. 예를 들어, 적절한 면역원으로 면역화된 Balb/c 마우스의 비장 세포는 골수종 세포주 PAI 또는 골수종 세포주 Sp2/0-Ag 14의 세포와 융합될 수 있다. 융합 후, 세포는 적절한 배양 배지에서 팽창되며, 이는 정상 골수종 세포가 원하는 하이브리도마 세포를 과도하게 성장하는 것을 방지하기 위해 규칙적 간격으로 선택 배지, 예를 들어 HAT 배지로 보충된다. 수득된 하이브리드 세포는 그 다음 원하는 항체, 예를 들어 인간 IL-27에 결합하는 항체의 분비에 대해 스크리닝되고 일부 실시형태에서, 숙련된 기술자는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,300,064 (Knappik 등; Morphosys AG) 및 Schoonbroodt 등 (2005) Nucleic Acids Res 33(9):e81에 기술된 바와 같이 비-면역 편향 라이브러리로부터 항-IL-27 항체를 동정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은, 예를 들어, 파지 디스플레이 기술, 박테리아 디스플레이, 효모 표면 디스플레이, 진핵 바이러스 디스플레이, 포유류 세포 디스플레이 및 무-세포 (예를 들어, 리보솜 디스플레이) 항체 스크리닝 기술을 포함하거나 이와 연계하여 사용될 수 있다 (예를 들어, Etz 등 (2001) J Bacteriol 183:6924-6935; Cornelis (2000) Curr Opin Biotechnol 11:450-454; Klemm 등 (2000) Microbiology 146:3025-3032; Kieke 등 (1997) Protein Eng 10:1303-1310; Yeung 등 (2002) Biotechnol Prog 18:212-220; Boder 등 (2000) Methods Enzymology 328:430-444; Grabherr 등 (2001) Comb Chem High Throughput Screen 4:185-192; Michael 등 (1995) Gene Ther 2:660-668; Pereboev 등 (2001) J Virol 75:7107-7113; Schaffitzel 등 (1999) J Immunol Methods 231:119-135; 및 Hanes 등 (2000) Nat Biotechnol 18:1287-1292 참고).
다양한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 항체를 동정하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 파지 디스플레이 방법에서, 기능적 항체 도메인은 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 운반하는 파지 입자의 표면 상에 디스플레이된다. 이러한 파지는 레퍼토리 또는 조합 항체 라이브러리 (예를 들어, 인간 또는 뮤어라인)로부터 발현된, Fab, Fv 또는 이황화-결합 안정화된 Fv 항체 단편과 같은 항체의 항원-결합 도메인을 디스플레이하는 데 이용될 수 있다. 이들 방법에 사용되는 파지는 전형적으로 fd 및 M13과 같은 실 모양의 파지이다. 항원 결합 도메인은 임의의 파지 코트 단백질 pIII, pVIII 또는 pIX에 재조합적으로 융합된 단백질로 발현된다. 예를 들어, Shi 등 (2010) JMB 397:385-396을 참고한다. 본 명세서에 기재된 면역글로불린 또는 이의 단편을 제조하는데 사용될 수 있는 파지 디스플레이 방법의 예는 Brinkman 등 (1995) J Immunol Methods 182:41-50; Ames 등 (1995) J Immunol Methods 184:177-186; Kettleborough 등 (1994) Eur J Immunol 24:952-958; Persic 등 (1997) Gene 187:9-18; Burton 등 (1994) Advances in Immunology 57:191-280; 및 PCT 공개 번호 WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/11236, WO 95/15982, 및 WO 95/20401에 기재된 것들을 포함한다. 적절한 방법은 또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,698,426; 5,223,409; 5,403,484; 5,580,717; 5,427,908; 5,750,753; 5,821,047; 5,571,698; 5,427,908; 5,516,637; 5,780,225; 5,658,727; 5,733,743 및 5,969,108에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 파지 디스플레이 항체 라이브러리는 면역화된 포유류로부터 B 세포로부터 수집된 mRNA를 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, B 세포를 포함하는 비장 세포 샘플은 상기에 기재된 바와 같이 IL-27 폴리펩티드로 면역화된 마우스로부터 단리될 수 있다. mRNA는 세포에서 단리되고 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 cDNA로 전환될 수 있다. 예를 들어, Sambrook 등 (1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition," Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Harlow and Lane (1988), 상동; Benny K. C. Lo (2004), 상동; 및 Borrebaek (1995), 상동을 참고한다. 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 가변 영역을 인코딩하는 cDNA는 파지 디스플레이 라이브러리를 구축하는 데 사용된다. 이러한 라이브러리를 생성하는 방법은 예를 들어 Merz 등 (1995) J Neurosci Methods 62(1-2):213-9; Di Niro 등 (2005) Biochem J 388(Pt 3):889-894; 및 Engberg 등 (1995) Methods Mol Biol 51:355-376에 기재되어 있다
일부 실시형태에서, 예를 들어 하이브리도마-유래 항체 또는 파지 디스플레이 항체 라이브러리의 모집단으로부터 관심 있는 항체를 동정하기 위해 선택 및 스크리닝의 조합이 이용될 수 있다. 적합한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Hoogenboom (1997) Trends in Biotechnology 15:62-70; Brinkman 등 (1995), 상동; Ames 등 (1995), 상동; Kettleborough 등 (1994), 상동; Persic 등 (1997), 상동; 및 Burton 등 (1994), 상동에 기재되어 있다. 예를 들어, 박테리오파지 코트 단백질 (예를 들어, M13 파지의 pIII, pVIII 또는 pIX)의 융합 단백질 및 상이한 항원-조합 영역을 각각 인코딩하는 복수의 파지미드 벡터가 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 생성되고 그 다음 박테리아 (예를 들어, E. 콜리)의 모집단으로 도입된다. 박테리아에서 박테리오파지의 발현은 일부 실시형태에서 헬퍼 파지의 사용을 필요로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헬퍼 파지는 필요하지 않다 (예를 들어, Chasteen 등, (2006) Nucleic Acids Res 34(21):e145 참조). 박테리아로부터 생산된 파지는 회수되고 그 다음 예를 들어 고체 지지체에 결합된 (고정화된) 표적 항원에 접촉된다. 파지는 또한 용액에서 항원에 접촉될 수 있고, 복합체는 이후 고체 지지체에 결합된다.
상기 방법을 사용하여 스크리닝된 항체의 하위모집단은 당업계에 공지된 임의의 면역학적 또는 생화학적 기반 방법을 사용하여 특정 항원 (예를 들어, 인간 IL-27)에 대한 이들의 특이성 및 결합 친화도에 대해 특징화될 수 있다. 예를 들어, IL-27에 대한 항체의 특이적 결합은, 비제한적으로, 상기 기재된 바와 같이 ELISA 검정, SPR 검정, 면역침전 검정, 친화성 크로마토그래피 및 평형 투석과 같은 면역학적 또는 생화학적 기반 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 면역특이적 결합 및 교차-반응성을 분석하는 데 사용할 수 있는 면역검정은 웨스턴 블랏, RIA, ELISA (효소 연결 면역흡착 검정), "샌드위치" 면역검정, 면역침전 검정, 면역확산 검정, 응집 검정, 보체-고정 검정, 면역방사선 검정, 형광 면역검정 및 단백질 A 면역검정과 같은 기술을 사용하는 경쟁적 및 비-경쟁적 검정 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 검정은 일상적이고 당업계에 잘 알려져 있다.
예를 들어, 항-IL-27 항체가 전장, 인간 IL-27 및/또는 IL-27 단백질에 결합하지 않는지 여부를 결정하기 위해 상기 방법이 또한 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
선택된 CDR 아미노산 서열이 짧은 서열 (예를 들어, 길이가 10-15 미만의 아미노산)인 실시형태에서, CDR을 코딩하는 핵산은 예를 들어 Shiraishi 등 (2007) Nucleic Acids Symposium Series 51(1):129-130 및 미국 특허 번호 6,995,259에 기재된 바와 같이 화학적으로 합성될 수 있다. 수용체 항체를 인코딩하는 주어진 핵산 서열의 경우, CDR을 인코딩하는 핵산 서열의 영역은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 화학적으로 합성된 핵산으로 대체될 수 있다. 화학적으로 합성된 핵산의 5' 및 3' 말단은 공여체 항체의 가변 영역을 인코딩하는 핵산으로 핵산을 클로닝하는 데 사용하기 위한 끈적한 말단 제한 효소 부위를 포함하도록 합성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체는 그의 상응하는 변경되지 않은 불변 영역에 비해 감소된 (또는 전혀 없는) 이펙터 기능을 갖는 변경된 중쇄 불변 영역을 포함한다. 항-IL-27 항체의 불변 영역을 포함하는 이펙터 기능은 불변 또는 Fc 영역의 특성을 변경함에 의해 조절될 수 있다. 변경된 이펙터 기능은 예를 들어 다음 활성: 항체-의존성 세포의 세포독성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 (CDC), 아팝토시스, 하나 이상의 Fc-수용체에 대한 결합 및 전-염증성 반응 중 하나 이상에서 조절을 포함한다. 조절은 변경되지 않은 형태의 불변 영역의 활성과 비교하여 변경된 불변 영역을 함유하는 대상체 항체에 의해 나타나는 이펙터 기능 활성의 증가, 감소 또는 제거를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 조절은 활성이 폐지되거나 완전히 부재하는 상황을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, IgG4 중쇄 불변 영역은 야생형 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또 다른 실시형태에서, IgG4 불변 영역은 돌연변이, 예를 들어, EU 넘버링에 따른, 예를 들어 S228P 및 L235E 중 하나 또는 둘 모두 또는 L235A를 포함한다 (Kabat, E.A., 등, 상동). 야생형 및 돌연변이체 IgG4 불변 영역의 본 개시내용의 항체에 사용하기 위한 대표적인 서열이 표 12에 제시되어 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체는 IgG1 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 야생형 IgG1 중쇄 불변 영역이다. 다른 실시형태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 돌연변이를 포함한다. 야생형 및 돌연변이체 IgG4 불변 영역의 본 개시내용의 항체에서 사용하기 위한 대표적인 서열이 표 12에 제시되어 있다.
변경된 FcR 결합 친화도 및/또는 ADCC 활성 및/또는 변경된 CDC 활성을 갖는 변경된 불변 영역은 변경되지 않은 형태의 불변 영역에 비하여 증강된 또는 감소된 FcR 결합 활성 및/또는 ADCC 활성 및/또는 CDC 활성을 갖는 폴리펩티드다. FcR에 대한 증가된 결합을 나타내는 변경된 불변 영역은 변경되지 않은 폴리펩티드보다 더 큰 친화도로 적어도 하나의 FcR에 결합한다. FcR에 대한 감소된 결합을 나타내는 변경된 불변 영역은 변경되지 않은 형태의 불변 영역보다 낮은 친화도로 적어도 하나의 FcR에 결합한다. FcR에 대한 감소된 결합을 나타내는 이러한 변이체는 FcR에 대해 감지할 수 있는 결합을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있으며, 예를 들어 0 내지 50% (예를 들어, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 미만)의 FcR에 대한 천연 서열 면역글로불린 불변 또는 Fc 영역의 결합 수준과 비교한 FcR에 대한 결합을 가질 수 있다. 유사하게, 조절된 ADCC 및/또는 CDC 활성을 나타내는 변경된 불변 영역은 변경되지 않은 불변 영역에 비해 증가된 또는 감소된 ADCC 및/또는 CDC 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 변경된 불변 영역을 포함하는 항-IL-27 항체는 대략 0 내지 50% (예를 들어, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 미만)의 변경되지 않은 형태의 불변 영역의 ADCC 및/또는 CDC 활성을 나타낼 수 있다. 감소된 ADCC 및/또는 CDC를 나타내는 변경된 불변 영역을 포함하는 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체는 감소된 ADCC 및/또는 CDC 활성을 나타내거나 전혀 나타내지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체는 감소된 이펙터 기능을 나타내거나 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 G2/G4 하이브리드 불변 영역과 같은 하이브리드 불변 영역 또는 이의 일부를 포함한다 (예를 들어, Burton 등 (1992) Adv Immun 51:1-18; Canfield 등 (1991) J Exp Med 173:1483-1491; 및 Mueller 등 (1997) Mol Immunol 34(6):441-452를 참고한다). 상기 참고.
일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 강화되거나 감소된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 변경된 불변 영역을 함유할 수 있다. 조절된 CDC 활성은 항체의 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 도입함에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호. 6,194,551을 참고한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 시스테인 잔기(들)는 Fc 영역에 도입될 수 있으며, 이에 의해 이 영역에서 사슬간 이황화 결합 형성을 허용할 수 있다. 따라서 생성된 동종이량체 항체는 개선되거나 감소된 내재화 능력 및/또는 증가되거나 감소된 보체-매개된 세포 사멸을 가질 수 있다. 예를 들어, Caron 등 (1992) J Exp Med 176:1191-1195 및 Shopes (1992) Immunol 148:2918-2922; PCT 공개 번호 WO 99/51642 및 WO 94/29351; Duncan and Winter (1988) Nature 322:738-40; 및 미국 특허 번호 5,648,260 및 5,624,821을 참고한다.
재조합 항체 발현 및 정제
본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 분자 생물학 및 단백질 화학 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 중 하나 또는 둘 모두를 인코딩하는 핵산은, 예를 들어, 프로모터 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 시작 및 중지 서열, 번역 시작 및 중지 서열, 전사 종결자 신호, 폴리아데닐화 신호, 증진자 또는 활성자 서열을 포함하는 전사 및 번역 조절 서열을 함유하는 발현 벡터 안으로 삽입될 수 있다. 조절 서열은 프로모터 및 전사 시작 및 중지 서열을 포함한다. 부가하여, 발현 벡터는 2개의 상이한 유기체, 예를 들어 발현을 위한 포유류 또는 곤충 세포 및 클로닝 및 증폭을 위한 원핵 숙주에서 유지될 수 있도록 하나 초과의 복제 시스템을 포함할 수 있다.
몇 가지 가능한 벡터 시스템이 포유류 세포에서 핵산으로부터 클로닝된 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 발현을 위해 이용 가능하다. 한 부류의 벡터는 원하는 유전자 서열을 숙주 세포 게놈 안으로 통합하는 데 의존한다. DNA를 안정적으로 통합한 세포는 E. 콜리 gpt (Mulligan 및 Berg (1981) Proc Natl Acad Sci USA 78:2072) 또는 Tn5 neo (Southern 및 Berg (1982) Mol Appl Genet 1:327)와 같은 약물 내성 유전자를 동시에 도입함에 의해 선택될 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 발현될 DNA 유전자 서열에 연결되거나 공동-형질감염에 의해 동일한 세포 안으로 도입될 수 있다 (Wigler 등 (1979) Cell 16:77). 제2 부류의 벡터는 염색체외 플라스미드에 자율적으로 복제하는 능력을 부여하는 DNA 요소를 이용한다. 이들 벡터는 소 유두종바이러스 (Sarver 등 (1982) Proc Natl Acad Sci USA, 79:7147), 거대세포바이러스, 폴리오마 바이러스 (Deans 등 (1984) Proc Natl Acad Sci USA 81:1292) 또는 SV40 바이러스 (Lusky 및 Botchan (1981) Nature 293:79)와 같은 동물 바이러스로부터 유래될 수 있다.
발현 벡터는 핵산의 후속 발현에 적합한 방식으로 세포 안으로 도입될 수 있다. 도입 방법은 아래에서 논의되는 표적 세포 유형에 의해 크게 좌우된다. 예시적인 방법은 CaPO4 침전, 리포솜 융합, 양이온성 리포솜, 전기천공, 바이러스 감염, 덱스트란-매개된 형질감염, 폴리브렌-매개된 형질감염, 원형질체 융합 및 직접 미세주입을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편의 발현에 적합한 숙주 세포는 효모, 박테리아, 곤충, 식물 및 포유류 세포를 포함한다. 특히 관심 있는 것은 E. 콜리와 같은 박테리아, 사카로마이세스 세레비지애 및 피키아 파스토리스와 같은 진균, SF9와 같은 곤충 세포, 포유류 세포주 (예를 들어, 인간 세포주) 및 일차 세포주이다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 그의 단편은 유전자이식 동물 (예를 들어, 유전자이식 포유류)에서 발현되고 그로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, 항체는 유전자이식 비-인간 포유류 (예를 들어, 설치류)에서 생산될 수 있으며, 예를 들어 Houdebine (2002) Curr Opin Biotechnol 13(6):625-629; van Kuik-Romeijn 등 (2000) Transgenic Res 9(2):155-159; 및 Pollock 등 (1999) J Immunol Methods 231(1-2):147-157에 기재된 바와 같이 밀크로부터 단리될 수 있다.
항체 및 이의 단편은 항체 또는 단편을 인코딩하는 핵산을 함유하는 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 단백질의 발현을 허용하기에 충분한 조건하에 충분한 시간 동안 배양함에 의해 세포로부터 생산될 수 있다. 단백질 발현을 위한 이러한 조건은 발현 벡터 및 숙주 세포의 선택에 따라 달라질 것이고, 일상적인 실험을 통해 당업계의 통상인에 의해 쉽게 확인될 것이다. 예를 들어, E. 콜리에서 발현된 항체는 봉입체로부터 다시 접힐 수 있다 (예를 들어, Hou 등 (1998) Cytokine 10:319-30 참고). 박테리아 발현 시스템 및 이의 사용에 대한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley & Sons, and Molecular Cloning--A Laboratory Manual --3rd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (2001) 참고). 코돈, 적합한 발현 벡터 및 적합한 숙주 세포의 선정은 다수의 요인에 따라 달라질 것이고 필요에 따라 쉽게 최적화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 (또는 이의 단편)는 포유류 세포 또는 효모, 배큘로바이러스 및 시험관내 발현 시스템을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 발현 시스템에서 발현될 수 있다 (예를 들어, Kaszubska 등 (2000) Protein Expression and Purification 18:213-220 참고).
발현 후, 항체 및 이의 단편이 단리될 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 샘플에 어떤 다른 구성성분이 존재하는지에 따라 당업계의 통상인에게 알려진 다양한 방식으로 단리 또는 정제될 수 있다. 표준 정제 방법은 이온 교환, 소수성, 친화도 및 역상 HPLC 크로마토그래피를 포함한, 전기영동, 분자, 면역학 및 크로마토그래피 기술을 포함한다. 예를 들어, 항체는 표준 항-항체 컬럼 (예를 들어, 단백질-A 또는 단백질-G 컬럼)을 사용하여 정제될 수 있다. 단백질 농축과 조합한, 한외여과 및 정용여과 기술이 또한 유용하다. 예를 들어, Scopes (1994) "Protein Purification, 3rd edition," Springer-Verlag, New York City, New York을 참고한다. 필요한 정제의 정도는 원하는 용도에 따라 다양할 것이다. 일부 경우에, 발현된 항체 또는 이의 단편의 정제가 필요하지 않을 것이다.
정제된 항체 또는 이의 단편의 수율 또는 순도를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 브래드포드 (Bradford) 검정, UV 분광학, 뷰렛 단백질 검정, 로우리 (Lowry) 단백질 검정, 아미도 블랙 단백질 검정, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분석법 (MS) 및 겔 전기영동 방법 (예를 들어, 쿠마시 블루 또는 콜로이드 실버 염색과 같은 단백질 염색 사용)을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편의 변형
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 그의 발현 및 정제에 이어서 변형될 수 있다. 변형은 공유 또는 비-공유 변형일 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어, 폴리펩티드의 표적화된 아미노산 잔기를 선택된 측쇄 또는 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화 제제와 반응시킴에 의해 항체 또는 단편 안으로 도입될 수 있다. 변형에 적합한 부위는, 예를 들어, 항체 또는 단편의 구조 분석 또는 아미노산 서열 분석을 포함하는 임의의 다양한 기준을 사용하여 선정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이종 모이어티에 접합될 수 있다. 이종 모이어티는, 예를 들어, 이종 폴리펩티드, 치료제 (예를 들어, 독소 또는 약물), 또는 비제한적으로 방사성 라벨, 효소 라벨, 형광 라벨, 중금속 라벨, 발광 라벨 또는 비오틴 또는 스트렙타비딘과 같은 친화성 태그와 같은 검출 가능한 라벨일 수 있다. 적합한 이종 폴리펩티드는, 예를 들어, 항체 또는 단편을 정제하는데 사용하기 위한, 항원 태그 (FLAG (DYKDDDDK (서열 번호: 405)), 폴리히스티딘 (6-His; HHHHHH (서열 번호: 406), 혈구응집소 (HA; YPYDVPDYA (서열 번호: 407)), 글루타티온-S- 트랜스퍼라제 (GST) 또는 말토오스-결합 단백질 (MBP))을 포함한다. 이종 폴리펩티드는 또한 진단 또는 검출 가능한 마커로 유용한 폴리펩티드 (예를 들어, 효소), 예를 들어, 루시퍼라제, 형광 단백질 (예를 들어, 녹색 형광 단백질 (GFP)) 또는 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 (CAT)를 포함한다. 적합한 방사성 라벨은, 예를 들어, 32P, 33P, 14C, 125I, 131I, 35S, 및 3H를 포함한다. 적합한 형광 라벨은, 제한없이, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 녹색 형광 단백질 (GFP), DyLight™ 488, 피코에리트린 (PE), 프로피듐 요오드화물 (PI), PerCP, PE-Alexa Fluor® 700, Cy5, 알로피코시아닌 및 Cy7을 포함한다. 발광 라벨은, 예를 들어, 임의의 다양한 발광 란타나이드 (예를 들어, 유로퓸 또는 테르븀) 킬레이트를 포함한다. 예를 들어, 적합한 유로퓸 킬레이트는 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산 (DTPA) 또는 테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA)의 유로퓸 킬레이트를 포함한다. 효소 라벨은, 예를 들어, 알칼리성 포스파타제, CAT, 루시퍼라제 및 양고추냉이 퍼옥시다제를 포함한다.
2개의 단백질 (예를 들어, 항체 및 이종 모이어티)은 임의의 다수의 공지된 화학적 가교 링커를 사용하여 가교될 수 있다. 이러한 가교 링커의 예는 "힌더드" 이황화 결합을 포함하는 연결을 통해 2개의 아미노산 잔기를 연결하는 것이다. 이들 연결에서, 가교 단위 내의 이황화 결합은, 예를 들어, 환원된 글루타티온 또는 효소 이황화 환원효소의 작용에 의한 환원으로부터 (이황화 결합의 어느 하나의 측면 상의 기를 방해함에 의해) 보호된다. 하나의 적합한 시약인, 4-숙신이미딜옥시카르보닐-α-메틸-α(2-피리딜디티오) 톨루엔 (SMPT)은 한 단백질의 말단 상 라이신과 다른 단백질의 말단 상 시스테인을 이용하여 두 단백질 사이에 이러한 연결을 형성한다. 각 단백질 상에 상이한 커플링 모이어티에 의해 가교하는 이종이작용성 시약이 또한 사용될 수 있다. 다른 유용한 가교결합제는, 제한없이, 2개의 아미노기 (예를 들어, N-5-아지도-2-니트로벤조일옥시숙신이미드), 2개의 설프히드릴기 (예를 들어, 1,4-비스-말레이미도부탄), 아미노기와 설프히드릴기 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르), 아미노기와 카르복실기 (예를 들어, 4-[p-아지도살리실아미도]부틸아민), 및 아미노기와 아르기닌의 측쇄에 존재하는 구아니디늄기 (예를 들어, p-아지도페닐 글리옥살 일수화물)을 연결하는 시약을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방사성 표지는 항체의 아미노산 골격에 직접적으로 접합될 수 있다. 대안으로, 방사성 표지는 관련 단백질의 메타-요오도페닐 (mIP) 유도체를 형성하기 위해 유리 아미노기에 결합하는 더 큰 분자의 일부 (예를 들어, 메타-[125I]요오도페닐-N-히드록시숙신이미드에서 125I ([125I]mIPNHS) (예를 들어, Rogers 등 (1997) J Nucl Med 38:1221-1229 참조) 또는 단백질 골격에 차례로 결합된 킬레이트 (예를 들어, DOTA 또는 DTPA)로 포함될 수 있다. 방사성 표지 또는 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편에 이들을 함유하는 더 큰 분자/킬레이트를 접합하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은 단백질을 단백질에 대한 방사성 표지 또는 킬레이트의 결합을 용이하게 하는 조건 (예를 들어, pH, 염 농도 및/또는 온도) 하에서 방사성 표지와 함께 인큐베이션하는 것을 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,001,329 참고).
단백질 (예를 들어, 항체)에 형광 표지 (때때로 "형광단"으로 지칭됨)를 접합하는 방법은 단백질 화학의 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 형광단은 형광단에 부착된 숙신이미딜 (NHS) 에스테르 또는 테트라플루오로페닐 (TFP) 에스테르 모이어티를 사용하여 단백질의 유리 아미노기 (예를 들어, 라이신의 것) 또는 설프히드릴기 (예를 들어, 시스테인)에 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형광단은 설포-SMCC와 같은 이종이작용성 가교제 모이어티에 접합될 수 있다. 적합한 접합 방법은 단백질에 대한 형광단의 결합을 용이하게 하는 조건하에서 형광단과 함께 항체 단백질 또는 이의 단편을 인큐베이션하는 것을 포함한다. 예를 들어, Welch 및 Redvanly (2003) "Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications," John Wiley and Sons (ISBN 0471495603)를 참고한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 단편은, 예를 들어 혈액, 혈청 또는 다른 조직에서 순환하는 항체의 안정화 및/또는 보유를 개선하는 모이어티로 변형될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 단편은, 예를 들어, Lee 등 (1999) Bioconjug Chem 10(6): 973-8; Kinstler 등 (2002) Advanced Drug Deliveries Reviews 54:477-485; 및 Roberts 등 (2002) Advanced Drug Delivery Reviews 54:459-476에 기술된 바와 같이 페길화되거나 헤실화될 수 있다 (Fresenius Kabi, Germany; 예를 들어, Pavisic 등 (2010) Int J Pharm 387(1-2):110-119 참고). 안정화 모이어티는 항체 (또는 단편)의 안정성 또는 보유를 적어도 1.5 (예를 들어, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 또는 50 또는 초과) 배까지 개선할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 글리코실화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 효소적 또는 화학적 처리를 받거나 세포로부터 생성될 수 있어 항체 또는 단편이 감소되거나 부재하는 글리코실화를 가질 수 있다. 감소된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 번호 6,933,368; Wright 등 (1991) EMBO J 10(10):2717-2723; 및 Co 등 (1993) Mol Immunol 30:1361에 기재되어 있다.
약학적 조성물 및 제형
특정 실시형태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 보조제와 함께 항-IL-27 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 허용 가능한 제형 물질은 바람직하게는 사용되는 복용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 특정 실시형태에서, 제형 물질(들)은 s.c. 및/또는 정맥내 투여용이다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 무균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변경, 유지 또는 보존하기 위한 제형 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 적합한 제형 물질은 아미노산 (예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항균제; 항산화제 (예컨대, 아스코르브산, 아황산 나트륨 또는 아황산-수소 나트륨); 완충제 (예컨대, 붕산염, 중탄산염, Tris-HCl, 구연산염, 인산염 또는 기타 유기산); 증량제 (예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트제 (예컨대, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)); 착화제 (예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물 (예컨대, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질 (예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 향료 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온 (예컨대, 나트륨); 방부제 (예컨대, 염화 벤잘코늄, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매 (예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올 (예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제 (예컨대, 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 향상제 (예컨대, 수크로스 또는 소르비톨); 긴장성 향상제 (예컨대, 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약학적 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995). 특정 실시형태에서, 제형은 PBS; 20mM NaOAC, pH 5.2, 50mM NaCl; 및/또는 10mM NAOAC, pH 5.2, 9% 수크로스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 최적의 약학적 조성물은, 예를 들어, 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 원하는 복용량에 따라 당업계의 통상인에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 상동을 참고한다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 항-IL-27 항체의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및/또는 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 수 있다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물에서 1차 비히클 또는 담체는 본질적으로 수성 또는 비-수성일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 적합한 비히클 또는 담체는 주사용수, 생리 식염수 또는 인공 뇌척수액일 수 있으며, 가능하기로는 비경구 투여용 조성물에서 일반적인 다른 물질로 보충된다. 특정 실시형태에서, 식염수는 등장성 인산염-완충 식염수를 포함한다. 특정 실시형태에서, 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 pH 7.0-8.5의 트리스 완충제, 또는 약 pH 4.0-5.5의 아세테이트 완충액을 포함하며, 이는 소르비톨 또는 따라서 적합한 대체물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-IL-27 항체를 포함하는 조성물은 원하는 순도를 갖는 선택된 조성물을 동결건조된 케이크 또는 수용액의 형태로 선택적 제형 제제 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 상동)와 혼합함에 의해 저장을 위해 제조될 수 있다. 추가로, 특정 실시형태에서, 항-IL-27 항체를 포함하는 조성물은 수크로스와 같은 적절한 부형제를 사용하여 동결건조물로 제형화될 수 있다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 비경구 전달을 위해 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 흡입 또는 경구와 같은 소화관을 통한 전달을 위해 선택될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제조는 당업계에서 통상인의 능력 내에 있다.
특정 실시형태에서, 제형 구성성분은 투여 부위에 허용 가능한 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 완충액은 조성물을 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지하는데 사용된다.
특정 실시형태에서, 비경구 투여가 고려되는 경우, 치료적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클에 항-IL-27 항체를 포함하는 발열원-없는, 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태일 수 있다. 특정 실시형태에서, 비경구 주사를 위한 비히클은 항-IL-27 항체가 멸균, 등장성 용액으로 제형화되고 적절하게 보존되는 멸균 증류수이다. 특정 실시형태에서, 제제는 저장소 주입을 통해 그 다음 전달될 수 있는 제품의 조절된 또는 지속된 방출을 제공할 수 있는, 주사 가능한 마이크로스피어, 생체-침식성 입자, 중합체 화합물 (예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포솜과 같은 제제로 원하는 분자의 제형화를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 히알루론산이 또한 사용될 수 있고, 순환에서 지속된 기간을 향상하는 효과를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 원하는 분자를 도입하기 위해 이식 가능한 약물 전달 장치가 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 흡입용 건조 분말로 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-IL-27 항체를 포함하는 흡입 용액은 에어로졸 전달을 위한 추진제와 함께 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여는 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기술하는 PCT 출원 번호 PCT/US94/001875에 추가로 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 제형은 경구로 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 특정 실시형태에서, 이 방식으로 투여되는 항-IL-27 항체는 정제 및 캡슐과 같은 고체 투여 형태의 배합에 통상적으로 사용되는 담체와 함께 또는 없이 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 사전-전신 분해가 최소화될 때 위장관에서의 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-IL-27 항체의 흡수를 촉진하기 위해 적어도 하나의 추가 제제가 포함될 수 있다. 특정 실시형태에서, 희석제, 향료, 저융점 왁스, 식물성 오일, 윤활제, 현탁제, 정제 붕해제 및 결합제가 또한 이용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제의 제조에 적합한 비-독성 부형제와의 혼합물에 유효량의 항-IL-27 항체를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 정제를 멸균수 또는 다른 적절한 비히클에 용해시킴에 의해, 용액이 단위-용량 형태로 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 적합한 부형제는 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산염, 락토스 또는 인산칼슘과 같은 불활성 희석제; 또는 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 또는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
지속된- 또는 조절된-전달 제형에 항-IL-27 항체를 포함하는 제형을 포함하는 추가의 약학적 조성물은 당업계의 통상인에게 명백할 것이다. 특정 실시형태에서, 리포솜 담체, 생체-침식성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사와 같은 다양한 다른 지속된- 또는 조절된-전달 수단을 제형화하는 기술이 또한 당업계의 통상인에게 공지되어 있다. 예를 들어, 약학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체 마이크로입자의 조절된 방출을 기술하는 PCT 출원 번호 PCT/US93/00829를 참고한다. 특정 실시형태에서, 지속된-방출 제제는 성형 물품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 반투과성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속된 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 하이드로겔, 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919 및 EP 058,481), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체 (Sidman 등, Biopolymers, 22:547-556 (1983)), 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) (Langer 등, J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 (1981) 및 Langer, Chem. Tech., 12:98-105 (1982)), 에틸렌 비닐 아세테이트 (Langer 등, 상동) 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산 (EP 133,988)을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 지속된 방출 조성물은 또한 당업계에 공지된 임의의 여러 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀을 포함할 수 있다. 예를 들어, Eppstein 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985); EP 036,676; EP 088,046 및 EP 143,949를 참고한다.
생체내 투여에 사용되는 약학적 조성물은 전형적으로 멸균된다. 특정 실시형태에서, 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 특정 실시형태에서, 이 방법을 사용한 멸균은 동결건조 및 재구성 전에 또는 이후에 수행될 수 있다. 특정 실시형태에서, 비경구 투여용 조성물은 동결건조된 형태 또는 용액으로 저장될 수 있다. 특정 실시형태에서, 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 안에 배치된다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물이 제형화되면, 그것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체로, 또는 탈수된 또는 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 제형은 즉시 사용 가능한 형태 또는 투여 전에 재구성되는 형태 (예를 들어, 동결건조)로 저장될 수 있다.
특정 실시형태에서, 단일-용량 투여 단위를 생성하기 위한 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 건조된 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기 둘 모두를 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 단일 및 다중-챔버 사전-충전 주사기 (예를 들어, 액체 주사기 및 라이오실린지)를 함유하는 키트가 포함된다.
특정 실시형태에서, 치료적으로 이용되는 항-IL-27 항체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량은, 예를 들어, 치료 맥락 및 목적에 의존할 것이다. 당업계의 통상인은 특정 실시형태에 따라 치료를 위한 적절한 복용량 수준이 따라서 부분적으로 전달되는 분자, 항-IL-27 항체가 사용되는 적응증, 투여 경로 및 환자의 크기 (체중, 신체 표면 또는 장기 크기) 및/또는 상태 (연령 및 일반 건강)에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 특정 실시형태에서, 임상의는 최적의 치료 효과를 얻기 위해 복용량을 적정하고 투여 경로를 수정할 수 있다.
특정 실시형태에서, 복용 빈도는 사용된 제형에서 항-IL-27 항체의 약동학적 매개변수를 고려할 것이다. 특정 실시형태에서, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 조성물을 투여할 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 따라서 단일 용량으로 또는 2회 이상의 용량 (동일한 양의 원하는 분자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있음)으로 시간에 걸쳐, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 적절한 복용량의 추가 개선은 당업계의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 이루어지고, 이들에 의해 일상적으로 수행되는 작업 범위 내에 있다. 특정 실시형태에서, 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통해 적절한 복용량이 확인될 수 있다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물의 투여 경로는 공지된 방법에 따라, 예를 들어 경구로, 정맥내, 복강내, 뇌내 (실질-내), 뇌실내, 근육내, 피하로, 안구-내, 동맥내, 문맥내 또는 병변내 경로에 의한 주사를 통해서; 지속된 방출 시스템 또는 이식 장치에 의한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 주입에 의해 연속적으로, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조합 요법의 개별 요소는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 조성물은 원하는 분자가 흡수되거나 캡슐화된 막, 스폰지 또는 다른 적절한 물질의 이식을 통해 국소적으로 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용되는 특정 실시형태에서, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관 안으로 이식될 수 있고, 원하는 분자의 전달은 확산, 시간 맞춘-방출 볼루스 또는 연속 투여를 통해 될 수 있다. 특정 실시형태에서, 생체외 방식으로 항-IL-27 항체를 포함하는 약학적 조성물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 예에서, 환자로부터 제거된 세포, 조직 및/또는 기관은 항-IL-27 항체를 포함하는 약학적 조성물에 노출된 후 세포, 조직 및/또는 기관이 후속적으로 환자 안으로 다시 이식된다.
특정 실시형태에서, 항-IL-27 항체는 폴리펩티드를 발현 및 분비하기 위해 본 명세서에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 유전적으로 조작된 특정 세포를 이식함에 의해 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 세포는 동물 또는 인간 세포일 수 있고, 자가, 이종 또는 외래종일 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포는 불멸화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 면역 반응의 기회를 감소시키기 위해, 세포는 캡슐화되어 주변 조직의 침윤을 피할 수 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐화 물질은 전형적으로 단백질 생성물(들)의 방출을 허용하지만 환자의 면역계 또는 주변 조직으로부터의 다른 유해 인자에 의한 세포의 파괴를 방지하는 생체적합성, 반-투과성 중합체 인클로저 또는 막이다.
적 용
본 명세서에 기재된 조성물은 다수의 진단적 및 치료적 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 검출 가능하게 표지된 항원-결합 분자는 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플)에서 표적 항원의 존재 또는 양을 검출하기 위한 검정에 사용될 수 있다. 조성물은 표적 항원 기능의 억제를 연구하기 위해 시험관내 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 보체 단백질에 결합하고 억제하는 일부 실시형태에서, 조성물은 보체 활성을 억제하거나 달리는 보체-관련 장애를 치료하는데 유용한 추가의 신규 화합물을 동정하도록 설계된 검정에서 양성 대조군으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, IL-27-억제 조성물은 IL-27 생성을 감소 또는 폐지하는 추가 화합물 (예를 들어, 소분자, 압타머 또는 항체)을 동정하기 위한 검정에서 양성 대조군으로 사용될 수 있다. 조성물은 또한 아래에 설명된 바와 같이 치료적 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 (i) 샘플 또는 대상체 (및 선택적으로, 참조 샘플 또는 대상체)를 항체 분자와 IL-27의 상호 작용이 일어나도록 허용하는 조건하에서 본 명세서에 기재된 임의의 항체와 접촉시키는 것과, (ii) 항체 분자와 샘플 또는 대상체 (및 선택적으로 참조 샘플 또는 대상체) 사이의 복합체의 형성을 검출는 것을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 대상체에서 IL-27을 검출하는 방법을 제공한다.
키트
키트는 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-IL-27 항체 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 적합한 용기에 항-IL-27 항체, 하나 이상의 대조군, 및 다양한 완충액, 시약, 효소 및 당업계에 잘 알려진 기타 표준 성분을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-IL-27 항체 또는 항원-결합 부분, 및 선택적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여, 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
용기는 적어도 하나의 바이알, 웰, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 또는 기타 용기 수단을 포함할 수 있으며, 그 안에 항-IL-27 항체가 배치될 수 있고 일부 경우에는 적절하게 분취될 수 있다. 추가 구성요소가 제공되는 경우, 키트는 이 구성요소가 그 안으로 배치될 수 있는 추가 용기를 함유할 수 있다. 키트는 또한 항-IL-27 항체 및 상업적 판매를 위해 밀폐된 다른 시약 용기를 함유하는 수단을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 원하는 바이알이 그 안에 보관되는 주입 또는 취입-성형 플라스틱 용기를 포함할 수 있다. 용기 및/또는 키트는 사용 설명서 및/또는 경고와 함께 라벨링을 포함할 수 있다.
사용 방법
본 발명의 조성물은 IL-27 및/또는 IL-27 기능의 길항작용의 검출 및/또는 정량화를 포함하는 수많은 시험관내 및 생체내 유용성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세포를 본 개시내용에 의해 제공되는 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제하거나 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세포를 본 개시내용에 의해 제공되는 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제하거나 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 본 개시내용에 의해 제공되는 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제하거나 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 분비를 유도하거나 증진시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 본 개시내용에 의해 제공되는 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1 매개된 분비를 유도하거나 증진시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게, 본 개시내용에 의해 제공된, IL-27에 특이적으로 결합하고 길항하는 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게, 본 개시내용에 의해 제공된, IL-27에 특이적으로 결합하고 길항하는 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게, 본 개시내용에 의해 제공된, 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 약학적 조성물은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키고, 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 또는 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게, 본 개시내용에 의해 제공된, 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 약학적 조성물은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시키고, 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 또는 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게, 본 개시내용에 의해 제공된, 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 약학적 조성물은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키고, 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 또는 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게, 본 개시내용에 의해 제공된, 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 약학적 조성물은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1-매개된 분비를 유도하거나 증진시키고, 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 또는 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소 세포 폐암), 육종, 고환암, 난소암, 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두경부암 (예를 들어, 편평 두경부암), 결장직장암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 갑상선암, 간세포 암종, 위암, 뇌암, 림프종 (예를 들어, DL-BCL), 백혈병 (예를 들어, AML) 또는 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 예를 들어, 신장 투명 세포 암종)으로부터 선택된다.
상기-기재된 조성물은 특히 대상체에서 다양한 암을 치료 또는 예방하는 방법에 유용하다. 조성물은 부분적으로 투여 경로에 의존하는 다양한 방법을 사용하여 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 경로는, 예를 들어, 정맥내 주사 또는 주입 (IV), 피하 주사 (SC), 복강내 (IP) 주사, 근육내 주사 (IM) 또는 척수강내 주사 (IT)일 수 있다. 주사는 볼루스 또는 연속 주입일 수 있다.
투여는, 예를 들어, 국소 주입, 주사 또는 임플란트 수단에 의해 달성될 수 있다. 임플란트는 막 예컨대 시알라스틱 막 또는 섬유를 포함한, 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질의 것일 수 있다. 임플란트는 대상체에게 조성물의 지속된 또는 주기적 방출을 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20080241223; 미국 특허 번호 5,501,856; 4,863,457; 및 3,710,795; EP488401; 및 EP 430539를 참고하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다. 조성물은, 예를 들어, 확산성, 침식성 또는 대류성 시스템, 예를 들어 삼투성 펌프, 생분해성 임플란트, 전기확산 시스템, 전기삼투 시스템, 증기압 펌프, 전해 펌프, 발포성 펌프, 압전 펌프, 침식-기반 시스템 또는 전기기계적 시스템에 기초한 이식 가능한 장치의 방식에 의해 대상체에게 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 국소 투여의 방식에 의해 대상체에게 치료적으로 전달된다.
대상체에서 암을 치료하거나 예방할 수 있는, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 단편의 적합한 용량은, 예를 들어, 치료할 대상체의 연령, 성별 및 체중을 비롯한 다양한 인자 및 사용된 특정 억제제 화합물에 의존할 수 있다. 예를 들어, 동일한 대상체를 치료하는 데 필요한 IL-27-결합 Fab' 항체 단편의 용량에 비하여 암에 걸린 대상체를 치료하기 위해서는 상이한 용량의 전체 항-IL-27 항체가 필요할 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량에 영향을 미치는 다른 인자는, 예를 들어, 암의 유형 또는 중증도를 포함한다. 예를 들어, 전이성 흑색종을 갖는 대상체는 교모세포종을 가진 대상체와 다른 용량의 항-IL-27 항체의 투여를 요할 수 있다. 다른 인자는, 예를 들어, 대상체에게 동시에 또는 이전에 영향을 미치는 다른 의학적 장애, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 유전적 성향, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 대상체에게 투여되는 기타 추가 치료제를 포함할 수 있다. 또한 임의의 특정 대상체에 대한 특정 복용량 및 치료 요법이 또한 치료하는 의료적 수행자 (예를 들어, 의사 또는 간호사)의 판단에 의존할 것이다는 것이 이해되어야 한다. 적합한 복용량은 본 명세서에 기재되어 있다.
약학적 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 이러한 유효량은 부분적으로 투여된 항체의 효과, 또는 하나 초과의 제제가 사용되는 경우 항체 및 하나 이상의 추가 활성제의 조합 효과에 기초하여 당업계의 통상인에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 단편의 치료적 유효량은 또한 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응, 예를 들어 종양 성장에서 감소를 유도하는 항체 (및 하나 이상의 추가 활성제)의 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량의 항-IL-27 항체는 당업계에 알려지고 본 명세서에 기술된 특정 장애 및/또는 특정 특정 장애의 증상 중 어느 하나를 억제 (그 중증도 감소 또는 그 발현을 제거) 및/또는 예방할 수 있다. 치료적 유효량은 또한 조성물의 임의의 독성 또는 해로운 효과가 치료적으로 유익한 효과에 의해 지배되는 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 항체 또는 이의 단편의 적합한 인간 용량은 예를 들어, 페이스 I 용량 증량 연구에서 추가로 평가될 수 있다. 예를 들어, van Gurp 등 (2008) Am J Transplantation 8(8):1711-1718; Hanouska 등 (2007) Clin Cancer Res 13(2, part 1):523-531; 및 Hetherington 등 (2006) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50(10): 3499-3500을 참고한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 하나 이상 (예를 들어, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 10 또는 11 또는 초과)의 추가 치료제를 함유하여 조성물이 전체로 치료적으로 효과적이도록 된다. 예를 들어, 조성물은 본 명세서에 기술된 항-IL-27 항체 및 알킬화제를 함유할 수 있으며, 여기서 항체 및 제제는 각각 조합될 때 대상체에서 암 (예를 들어, 흑색종)을 치료 또는 예방하는 데 치료적으로 효과적인 농도로 존재한다.
이러한 조성물의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 암의 동물 모델)에서 공지된 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 이들 절차는, 예를 들어, LD50 (모집단의 50%에 치명적 용량) 및 ED50 (모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하는 데 사용할 수 있다. 독성 효과와 치료적 효과 사이의 용량 비율은 치료적 지수이고 그것은 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료적 지수를 나타내는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 조성물이 사용될 수 있지만, 이러한 화합물을 감염된 조직 부위에 표적화하고 정상 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 의해 부작용을 줄이는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에게 사용하기 위한 복용량의 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 복용량은 일반적으로 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 항체 또는 단편의 순환 농도의 범위 내에 있다. 복용량은 이용되는 복용 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체의 경우, 치료적으로 유효한 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 최대-절반 억제를 달성하는 항체의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정될 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 눈 또는 관절에) 국소 투여가 바람직한 일부 실시형태에서, 세포 배양 또는 동물 모델링을 사용하여 국소 부위 내에서 치료학적으로 유효한 농도를 달성하는 데 필요한 용량을 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 암에 대한 다른 요법과 연계하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 방사선, 수술, 표적 또는 세포독성 화학요법, 화학방사선요법, 호르몬 요법, 면역요법, 유전자 요법, 세포 이식 요법, 정밀 의학, 게놈 편집 치료 또는 기타 약물요법과 동시에, 전에 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 조성물 (예를 들어, 항-IL-27 조성물)은 비제한적으로: 카포시 육종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수아세포 전골수모세포성 단핵구 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 (과립구) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 버킷 림프종 및 변연부 B 세포 림프종, 다혈구 증가증 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 고형 종양, 육종 및 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연삭육종, 골원성 육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관종, 윤활막종, 중핍종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장 육종, 결장직장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭포암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 신장세포 암종 (HCC), 간종, 담관 암종, 융모암종, 고환의 악성종양, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 외피종, 송과선종, 혈관모세포종, 청각 신경종, 희소돌기아교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 비인두 암종, 식도 암종, 기저세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌 및 중추 신경계 (CNS) 암, 자궁경부암, 융모막암, 대장암, 결합 조직암, 소화기계의 암, 자궁내막 암, 식도암, 안암, 두경부암, 위암, 상피내 종양, 신장암, 후두암, 간암, 폐암 (소세포, 대세포), 흑색종, 신경모세포종; 구강암 (예를 들어 입술, 혀, 입 및 인두), 난소암, 췌장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 직장암; 호흡기계의 암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 비뇨기계의 암과 같은 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 치료, 예를 들어 암에 대한 또 다른 치료제 또는 치료와 조합될 수 있다. 예를 들어, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간 환자)에게 투여될 수 있으며, 여기서 조합은 암에 걸렸거나 전개할 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공한다.
일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 하나 이상의 추가의 치료제는 같은 시간에 (예를 들어, 동시에) 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제1 시간에 투여되고 하나 이상의 추가의 치료제는 제2 시간에 (예를 들어, 순차적으로) 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 제1 시간에 투여되고 항-IL-27 항체는 제2 시간에 투여된다.
본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이전에 또는 현재 투여되는 요법을 대체하거나 증강할 수 있다. 예를 들어, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료할 때, 하나 이상의 추가의 치료제의 투여가 중지되거나 감소될 수 있으며, 예를 들어 더 낮은 수준으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이전 요법의 투여가 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체의 수준이 치료 효과를 제공하기에 충분한 수준에 도달할 때까지 이전 요법이 유지될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여, 본 개시내용에 의해 제공되는, IL-27에 특이적으로 결합하고 길항하는, 유효량의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제2 치료제 또는 절차는 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해성 약물, 세포독성제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 백신 또는 세포 면역요법, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1 길항제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, TIGIT 억제제, CD112R 억제제, TAM 억제제, STING 작용제, 4-1BB 작용제, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, AMP-224, AB122 및 JTX-4014로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 항-PD-1 항체의 하나 이상의 활성을 증진시키는 방법 (예를 들어, 항-PD-1 항체에 노출된 세포로부터 PD-1-매개된 사이토카인 분비를 증진시키고; 항-PD-1 매개된 TNFα 분비를 증진시키고; 항-PD-1 매개된 IL-6 분비를 증진시킴)을 제공하며, 상기 방법은 세포를 항-PD-1 항체에 동시에 또는 순차적으로, 본 개시내용에 의해 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 노출시키는 것을 포함하며, 이에 의해 항-PD1 항체의 하나 이상의 활성을 증진시킨다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 수니티닙 (Sutent®), 카보잔티닙 (Cabometyx®), 악시티닙 (Inlyta®), 렌바티닙 (Lenvima®), 에베롤리무스 (Afinitor®), 베바시주맙 (Avastin®), 에파카도스타트, NKTR-214 (CD-122-편향 작용제), 티보자닙 (Fotivda®), 아벡시노스타트, 이필리무맙 (Yervoy®), 트레멜리무맙, 파조파닙 (Votrient®), 소라페닙 (Nexavar®), 템시롤리무스 (Torisel®), 라무시루맙 (Cyramza®), 니라파립, 사볼리티닙, 보롤라닙 (X-82), 레고라페닙 (Stivargo®), 도나페닙 (멀티키나제 억제제), 캄렐리주맙 (SHR-1210), 펙사스티모진 데바시레프벡 (JX-594), 라무시루맙 (Cyramza®), 아파티닙 (YN968D1), 캡슐화된 독소루비신 (Thermodox®), 티반티닙 (ARQ197), ADI-PEG 20, 비니메티닙, 아파티닙 메실레이트, 닌테다닙, 리릴루맙, 니볼루맙 (Opdivo®), 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 아벨리주맙 (Bavencio®), 더발루맙 (Imfimzi®), 세밉리맙-rwlc (Libtayo®), 티셀리주맙 및/또는 스파르타리주맙이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 TIM-3 억제제이고, 선택적으로 TIM-3 억제제는 MGB453 또는 TSR-022이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 LAG-3 억제제이고, 선택적으로 LAG-3 억제제는 LAG525, BMS-986016 및 TSR-033으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 TIGIT 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 CD112R 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 TAM (Axl, Mer, Tyro) 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 STING 작용제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 4-1BB 작용제이다.
화학 요법제와의 조합
본 발명의 조성물과의 조합 및/또는 공-투여에 적합한 화학요법제는, 예를 들어: 탁솔, 사이토칼라신 B, 그래미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시안트란신디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신 및 이들의 유사체 또는 동족체를 포함한다. 추가 제제는, 예를 들어, 항대사산물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오TEPA, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU), 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 시스-디클로르디아민 백금 (II)(DDP), 프로카르바진, 알트레타민, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴, 또는 트리플라틴 테트라니트레이트), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전의 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전의 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)) 및 항-유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴) 및 테모졸로미드를 포함한다.
PD-1/PD-L1 길항제와의 조합
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1/PD-L1 시그널링 또는 다른 인간 PD-1/PD-L1-매개된 기능에 의해 매개된 PD-1/PD-L1 생물학적 활성 및/또는 다운스트림 경로(들) 및/또는 세포 처리를 억제하는 하나 이상의 PD-1 길항제와 조합된다 (예를 들어, 조합하여 투여된다).
따라서, 수용체 결합 및/또는 PD-1/PD-L1에 대한 세포 반응의 유도와 같은, PD-1/PD-L1 시그널링에 의해 매개되는 다운스트림 경로 및/또는 세포 과정을 포함한, PD-1/PD-L1 생물학적 활성을 직접적으로 또는 알로스테릭으로 차단, 길항, 억압, 억제 또는 감소시키는 PD-1 길항제가 본 명세서에 제공된다. 세포 또는 대상체에 의해 생성된 인간 PD-1 또는 PD-L1의 수량 또는 양을 감소시키는 PD-1 길항제가 또한 본 명세서에서 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 PD-1에 결합하고 PD-1에 대한 PD-L1 결합을 예방, 억제 또는 감소시키는 PD-1 길항제를 제공한다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1을 인코딩하는 mRNA에 결합하고 번역을 방지한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1을 인코딩하는 mRNA에 결합하고 분해 및/또는 전환을 야기한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1 시그널링 또는 기능을 억제한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 PD-L2에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-L1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-L2에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 동족 리간드에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 PD-L1, PD-1의 PD-L2, 또는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1의 동족 리간드에 대한 결합을 억제하지 않는다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 (mAb) 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-L1에 결합하고 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 결합하고 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 중 어느 하나 또는 둘 모두 사이의 상호작용을 억제하거나 방해하는 여러 면역 체크포인트 길항제가 임상 개발 중이거나 현재 암을 치료하기 위해 임상의에게 이용 가능하다.
본 개시내용에 의해 제공되는 임의의 조성물, 방법 및 사용에서 PD-1 길항제를 포함할 수 있는 항-인간 PD-1 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예는: KEYTRUDA® (펨브롤리주맙, MK-3475, h409A11; Merck의 US8952136, US8354509, US8900587 및 EP2170959를 참고하며, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨), OPDIVO® (니볼루맙, BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538; Bristol Myers Squibb의 US7595048, US8728474, US9073994, US9067999, EP1537878, US8008449, US8779105 및 EP2161336을 참고하며, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨), MEDI0680 (AMP-514), BGB-A317 및 BGB-108 (BeiGene), 244C8 및 388D4 (Enumeral Biomedical의 WO2016106159를 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨), PDR001 (Novartis) 및 REGN2810 (Regeneron)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 일부 실시형태에서 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 니볼루맙이다.
본 개시내용에 의해 제공되는 임의의 조성물, 방법 및 사용에서 PD-1 길항제를 포함할 수 있는 항-인간 PD-L1 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예는: BAVENCIO® (아벨루맙, MSB0010718C, Merck/Pfizer의 WO2013/79174를 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨), IMFINZI® (더발루맙, MEDI4736), TECENTRIQ® (아테졸리주맙, MPDL3280A, RG7446; Roche의 WO2010/077634를 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨), MDX-1105 (BMS-936559, 12A4; Medarex/BMS의 US7943743 및 WO2013/173223을 참고하며, 이 둘 모두는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함됨) 및 FAZ053 (Novartis)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 일부 실시형태에서 PD-1 길항제는 아벨루맙이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 더발루맙이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 아테졸리주맙이다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노아드헤신, 예를 들어 면역글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질이다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노아드헤신의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 PD-L2-FC 융합 단백질인 AMP-224 (B7-DCIg로도 알려짐)이다.
PD-1 또는 PD-L1에 결합하고 PD-1/PD-L1 시그널링 경로를 방해하는 임의의 PD-1 길항제가 본 명세서에 개시된 조성물, 방법 및 사용에 적합하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 길항제는 소분자, 핵산, 펩티드, 펩티드 모방체, 단백질, 탄수화물, 탄수화물 유도체 또는 당중합체이다. 예시적인 소분자 PD-1 억제제는 Zhan 등, (2016) Drug Discov Today 21(6):1027-1036에 기술되어 있다.
TIM-3 억제제와의 조합
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 TIM-3 억제제와 조합된다 (예를 들어, 조합하여 투여된다). TIM-3 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 이뮤노아드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시형태에서, TIM-3 억제제는 MGB453 (Novartis), TSR-022 (Tesaro) 또는 LY3321367 (Eli Lilly)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 MGB453과 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 TSR-022와 조합하여 투여된다.
LAG-3 억제제와의 조합
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 LAG-3 억제제와 조합된다 (예를 들어, 조합하여 투여된다). LAG-3 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 이뮤노아드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시형태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), TSR-033 (Tesaro), MK-4280 (Merck & Co) 또는 REGN3767 (Regeneron)로부터 선택된다.
기타 조합
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항-IL-27 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 TIGIT 억제제, 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제 (TKI)), CD112R 억제제, TAM 수용체 억제제, STING 작용제 및/또는 4-1BB 작용제, CTLA-4 억제제, CD73 억제제, CD39 억제제, A2AR 억제제, IDO 억제제, NEKTAR, peg-IL-2, peg IL-10, CD40 작용제, 또는 이들의 조합과 조합된다 (예를 들어, 조합하여 투여된다).
검출의 방법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-IL-27 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생물학적 샘플에서 인간 IL-27의 검출 및/또는 정량화의 방법에 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-IL-27 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 환자에서 질환 (예를 들어, 암)의 진행을 진단, 예후 및/또는 결정하는 데 유용하다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 암의 개선에 대해 대상체 (예를 들어, 인간 환자)를 모니터링하는 것은 질환 매개변수에서의 변화, 예를 들어, 종양 성장에서의 감소에 대해 대상체를 평가하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 평가는 투여 후 적어도 한(1)시간, 예를 들어 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 24, 또는 48시간, 또는 적어도 1일, 2일, 4일, 10일, 13일, 20일 이상, 또는 적어도 1주, 2주, 4주, 10주, 13주, 20주 이상에서 수행된다. 대상체는 다음 기간 중 하나 이상에서 평가될 수 있다: 치료의 시작 전; 치료 도중; 또는 하나 이상의 치료 요소가 투여된 후. 평가는 추가 치료에 대한 필요성을 평가하는 것, 예를 들어 투여 용량, 빈도 또는 치료 기간이 변경되어야 하는지 여부를 평가하는 것을 포함할 수 있다. 이는 또한, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 암에 대한 임의의 치료를 추가 또는 제거하는 것인, 선택된 치료 양식을 추가 또는 제거할 필요성을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체로부터의 샘플에서 IL-27을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) IL-27이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-IL-27 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 여기서 검출 항체는 본 개시내용에 의해 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 만일 있다면, 단계 (a)에서 생성된 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 IL-27-관련 암을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다: (a) IL-27이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-IL-27 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 IL-27-관련 암을 앓는 것으로 의심되는 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 여기서 검출 항체는 본 개시내용에 의해 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 부분인, 단계; 및 (b) 만일 있다면, 단계 (a)에서 생성된 복합체의 존재를 검출하는 단계. 일부 실시형태에서, 검출 항체는 검출 가능한 표지에 커플링된다. 일부 실시형태에서, 방법은 IL-27이 샘플에 존재하는 경우, IL-27 및 포획 항체를 포함하는 복합체를 생성하기 위해 샘플을 포획 항체와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 포획 항체는 본 개시내용에 의해 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이다.
일부 실시형태에서, 포획 항체는 고체 지지체 상에 고정화된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 검출 항체 전에 포획 항체와 접촉된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 생체 유체 샘플이다. 일부 실시형태에서, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 세포 용해물 또는 조직 용해물이다.
일부 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종 (RCC), 간세포 암종, 폐암, 위식도암, 난소암, 자궁내막암, 흑색종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종 (RCC)이다. 다른 실시형태에서, 암은 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 백혈병 및 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다.
실시예
본 개시내용은 그의 특정 실시형태를 참고하여 기술되었지만, 본 개시내용의 진정한 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 대체될 수 있음이 당업계의 통상인에 의해 이해되어야 한다. 부가하여, 특정 상황, 재료, 물질의 구성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 개시내용의 목적, 사상 및 범주에 적응시키기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
실시예 1: IL-27 EBI3 단량체에 특이적으로 결합하는 항-IL-27 항체의 생성 및 특성화
이 실시예는 인간 IL-27의 EBI3 서브유닛에 특이적으로 결합하는 항-IL-27 항체의 생산을 기술한다. 간단히, BALB/c 마우스는 인간 EBI3 면역화 벡터 (Aldevron)로 면역화되었고 항-EBI3 단일클론 항체를 발현하는 하이브리도마의 생성 및 단리에 사용되었다. 단리된 하이브리도마는 본 명세서에서 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7 및 Ab8로 지칭되는 항-IL-27 항체 분자를 발현하는 하이브리도마를 포함했다. 하이브리도마 상청액은 표면-표적화된 인간 EBI3를 발현하는 포유류 세포에 대한 유세포분석법에 의해 분석되었다. 시험된 모든 하이브리도마 클론 상청액은 EBI3 발현 세포에 결합되었다 (데이터는 나타내지 않음).
예시적인 단리된 항-EBI3 항체 Ab7 (이하 "Ab7"로 지칭되며, 이후 "Ab7-VH0"로 지칭되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 이후 "Ab7-VL0"로 지칭되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함함)은 서열화되고 아래에서 추가로 특성화되었다 (아미노 말단 신호 펩티드 서열은 나타나 있지 않음).
단리된 Ab7 항체의 중쇄 가변 영역 (Ab7-VH0)은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLFCAASGFTFTSYSMSWVRQTPEKRLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFSISRDNAKKTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTSVTVSS (서열 번호: 1).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH0을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAAACTCTTCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTACCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCTCCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAAAACCCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (서열 번호: 2).
단리된 Ab7 항체의 경쇄 가변 영역 (Ab7-VL0)은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGNYYCQHHYGTPLTFGAGTKLDLK (서열 번호: 3).
단리된 Ab7 항체의 중쇄 (Ab7-VH0-mIgG2a)는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLFCAASGFTFTSYSMSWVRQTPEKRLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFSISRDNAKKTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTSVTVSS AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK (서열 번호: 183).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL0을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGAAACTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGGAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAATTCTCTCTCAAGATCAACAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGGGAATTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCGCTGGGACCAAGCTGGATCTGAAA (서열 번호: 4).
단리된 Ab7 항체의 경쇄 (Ab7-VL0-mKappa)는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGNYYCQHHYGTPLTFGAGTKLDLK ADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (서열 번호: 184).
인간화 Ab7 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 설계되었다. 간단히, 마우스 단일클론 Ab7 항체를 인코딩하는 V 영역 유전자 서열을 사용하여 일련의 완전 인간화된 항체를 구축했다. 가변 영역 유전자는 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인 및 인간 카파 경쇄 불변 도메인을 인코딩하는 벡터 안으로 클로닝되었다. 키메라 및 인간화된 항체는 포유류 세포에서 일시적으로 발현되었다. 단리된 Ab7 중쇄 가변 영역의 인간화는 5개의 인간화된 중쇄 가변 영역 변이체 (이후 "Ab7-VH1", "Ab7-VH2", "Ab7-VH3", "Ab7-VH4" 및 "Ab7-VH5로 지칭됨)를 초래했다. 단리된 Ab7 경쇄 가변 영역의 인간화는 4개의 인간화된 경쇄 가변 영역 변이체 (이하 "Ab7-VL1", "Ab7-VL2", "Ab7-VL3" 및 "Ab7-VL4"로 지칭됨)를 초래했다.
인간화된 Ab7 변이체 가변 영역을 정의하는 단백질 서열 및 인간화된 Ab7 변이체 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 아래에 요약되어 있다 (아미노 말단 신호 펩티드 서열은 나타나 있지 않음).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKKTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTSVTVSS (서열 번호: 5).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTACCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAAACCCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (서열 번호: 6).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH2는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 7).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH2를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTACCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA (서열 번호: 8).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH3은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKKTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 9).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH3을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTATCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAAACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA (서열 번호: 10).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH4는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 11).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH4를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTATCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA (서열 번호: 12).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH5는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVSYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 13).
중쇄 가변 영역 Ab7-VH5를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGTCTTACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTATCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA (서열 번호: 14).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFANYYCQHHYGTPLTFGQGTKLDIK (서열 번호: 15).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAAATTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGATATCAAA (서열 번호: 16).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL2는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKPGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFANYYCQHHYGTPLTFGQGTKLEIK (서열 번호: 17).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL2를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAAATTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGAAATCAAA (서열 번호: 18).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL3은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKPGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPLTFGQGTKLEIK (서열 번호: 19).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL3을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGAAATCAAA (서열 번호: 20).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL4는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLNWYQQKPGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPLTFGQGTKLEIK (서열 번호: 21).
경쇄 가변 영역 Ab7-VL4를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 ):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGAAATCAAA (서열 번호: 22).
단리된 모 Ab7 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열 (Kabat 정의)은 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure pct00001
완전한 키메라 및 인간화된 중쇄 또는 경쇄 항체 서열을 생성하기 위해, 상기 기재된 각각의 중쇄 가변 영역은 인간 IgG1 불변 영역과 조합되었고, 상기 기재된 각각의 경쇄 가변 영역은 인간 카파 불변 영역과 조합되었다.
키메라 및 인간화된 Ab7 변이체의 완전한 중쇄 및 경쇄를 정의하는 단백질 서열이 아래에 요약되어 있다 (아미노 말단 신호 펩티드 서열은 나타나 있지 않음).
중쇄 Ab7-VH0-IgG1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLFCAASGFTFTSYSMSWVRQTPEKRLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFSISRDNAKKTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 29).
중쇄 Ab7-VH0-IgG1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAAACTCTTCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTACCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCTCCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAAAACCCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA GCCTCCACCAAAGGCCCCAGCGTCTTCCCCCTCGCGCCGTCCTCCAAGTCCACCTCGGGTGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCGGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCGGGCGCGCTCACGAGCGGCGTACACACCTTCCCGGCGGTGCTCCAGTCCTCCGGGCTGTACTCGCTCTCGTCGGTCGTCACGGTGCCGTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCCAACACCAAGGTGGATAAGAAGGTCGAGCCCAAGTCGTGCGACAAGACGCACACGTGCCCGCCGTGCCCGGCCCCGGAGCTGCTGGGCGGCCCCTCGGTCTTCCTGTTCCCCCCGAAGCCCAAGGATACGCTGATGATCTCCCGCACCCCGGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGACGTCTCCCACGAGGACCCGGAGGTGAAATTCAACTGGTACGTCGACGGAGTGGAGGTCCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACGTACCGCGTCGTCTCCGTCCTGACCGTCCTCCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGCGCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCAAAGGGTCAGCCGCGGGAGCCGCAGGTCTATACCCTCCCCCCGTCCCGCGACGAGCTGACGAAAAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCCTCCGACATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTCGACAGTGACGGCTCGTTCTTCCTGTACTCGAAGCTGACCGTCGACAAGTCGCGCTGGCAGCAGGGCAACGTCTTCTCGTGCTCCGTTATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGTCTTTCGCTGTCCCCGGGGAAGTGA (서열 번호: 30).
중쇄 Ab7-VH1-IgG1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKKTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 31).
중쇄 Ab7-VH1-IgG1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTACCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAAACCCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA GCCTCCACCAAAGGCCCCAGCGTCTTCCCCCTCGCGCCGTCCTCCAAGTCCACCTCGGGTGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCGGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCGGGCGCGCTCACGAGCGGCGTACACACCTTCCCGGCGGTGCTCCAGTCCTCCGGGCTGTACTCGCTCTCGTCGGTCGTCACGGTGCCGTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCCAACACCAAGGTGGATAAGAAGGTCGAGCCCAAGTCGTGCGACAAGACGCACACGTGCCCGCCGTGCCCGGCCCCGGAGCTGCTGGGCGGCCCCTCGGTCTTCCTGTTCCCCCCGAAGCCCAAGGATACGCTGATGATCTCCCGCACCCCGGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGACGTCTCCCACGAGGACCCGGAGGTGAAATTCAACTGGTACGTCGACGGAGTGGAGGTCCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACGTACCGCGTCGTCTCCGTCCTGACCGTCCTCCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGCGCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCAAAGGGTCAGCCGCGGGAGCCGCAGGTCTATACCCTCCCCCCGTCCCGCGACGAGCTGACGAAAAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCCTCCGACATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTCGACAGTGACGGCTCGTTCTTCCTGTACTCGAAGCTGACCGTCGACAAGTCGCGCTGGCAGCAGGGCAACGTCTTCTCGTGCTCCGTTATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGTCTTTCGCTGTCCCCGGGGAAGTGA (서열 번호: 32).
중쇄 Ab7-VH2-IgG1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 33).
중쇄 Ab7-VH2-IgG1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTACCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAAGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA GCCTCCACCAAAGGCCCCAGCGTCTTCCCCCTCGCGCCGTCCTCCAAGTCCACCTCGGGTGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCGGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCGGGCGCGCTCACGAGCGGCGTACACACCTTCCCGGCGGTGCTCCAGTCCTCCGGGCTGTACTCGCTCTCGTCGGTCGTCACGGTGCCGTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCCAACACCAAGGTGGATAAGAAGGTCGAGCCCAAGTCGTGCGACAAGACGCACACGTGCCCGCCGTGCCCGGCCCCGGAGCTGCTGGGCGGCCCCTCGGTCTTCCTGTTCCCCCCGAAGCCCAAGGATACGCTGATGATCTCCCGCACCCCGGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGACGTCTCCCACGAGGACCCGGAGGTGAAATTCAACTGGTACGTCGACGGAGTGGAGGTCCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACGTACCGCGTCGTCTCCGTCCTGACCGTCCTCCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGCGCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCAAAGGGTCAGCCGCGGGAGCCGCAGGTCTATACCCTCCCCCCGTCCCGCGACGAGCTGACGAAAAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCCTCCGACATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTCGACAGTGACGGCTCGTTCTTCCTGTACTCGAAGCTGACCGTCGACAAGTCGCGCTGGCAGCAGGGCAACGTCTTCTCGTGCTCCGTTATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGTCTTTCGCTGTCCCCGGGGAAGTGA (서열 번호: 34).
중쇄 Ab7-VH3-IgG1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKKTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 35).
중쇄 Ab7-VH3-IgG1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTATCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAAAACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA GCCTCCACCAAAGGCCCCAGCGTCTTCCCCCTCGCGCCGTCCTCCAAGTCCACCTCGGGTGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCGGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCGGGCGCGCTCACGAGCGGCGTACACACCTTCCCGGCGGTGCTCCAGTCCTCCGGGCTGTACTCGCTCTCGTCGGTCGTCACGGTGCCGTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCCAACACCAAGGTGGATAAGAAGGTCGAGCCCAAGTCGTGCGACAAGACGCACACGTGCCCGCCGTGCCCGGCCCCGGAGCTGCTGGGCGGCCCCTCGGTCTTCCTGTTCCCCCCGAAGCCCAAGGATACGCTGATGATCTCCCGCACCCCGGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGACGTCTCCCACGAGGACCCGGAGGTGAAATTCAACTGGTACGTCGACGGAGTGGAGGTCCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACGTACCGCGTCGTCTCCGTCCTGACCGTCCTCCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGCGCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCAAAGGGTCAGCCGCGGGAGCCGCAGGTCTATACCCTCCCCCCGTCCCGCGACGAGCTGACGAAAAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCCTCCGACATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTCGACAGTGACGGCTCGTTCTTCCTGTACTCGAAGCTGACCGTCGACAAGTCGCGCTGGCAGCAGGGCAACGTCTTCTCGTGCTCCGTTATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGTCTTTCGCTGTCCCCGGGGAAGTGA (서열 번호: 36).
중쇄 Ab7-VH4-IgG1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVAYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 37).
중쇄 Ab7-VH4-IgG1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTATCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA GCCTCCACCAAAGGCCCCAGCGTCTTCCCCCTCGCGCCGTCCTCCAAGTCCACCTCGGGTGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCGGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCGGGCGCGCTCACGAGCGGCGTACACACCTTCCCGGCGGTGCTCCAGTCCTCCGGGCTGTACTCGCTCTCGTCGGTCGTCACGGTGCCGTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCCAACACCAAGGTGGATAAGAAGGTCGAGCCCAAGTCGTGCGACAAGACGCACACGTGCCCGCCGTGCCCGGCCCCGGAGCTGCTGGGCGGCCCCTCGGTCTTCCTGTTCCCCCCGAAGCCCAAGGATACGCTGATGATCTCCCGCACCCCGGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGACGTCTCCCACGAGGACCCGGAGGTGAAATTCAACTGGTACGTCGACGGAGTGGAGGTCCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACGTACCGCGTCGTCTCCGTCCTGACCGTCCTCCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGCGCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCAAAGGGTCAGCCGCGGGAGCCGCAGGTCTATACCCTCCCCCCGTCCCGCGACGAGCTGACGAAAAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCCTCCGACATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTCGACAGTGACGGCTCGTTCTTCCTGTACTCGAAGCTGACCGTCGACAAGTCGCGCTGGCAGCAGGGCAACGTCTTCTCGTGCTCCGTTATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGTCTTTCGCTGTCCCCGGGGAAGTGA (서열 번호: 38).
중쇄 Ab7-VH5-IgG1은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMSWVRQAPGKGLEWVSYISYDGGSAYYPDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGDYDDDDAMDYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 39).
중쇄 Ab7-VH5-IgG1을 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTACCAGCTATTCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGTCTTACATTAGTTATGATGGTGGTAGCGCCTACTATCCTGACACTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCAAGACATGGAGACTATGACGACGACGACGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA GCCTCCACCAAAGGCCCCAGCGTCTTCCCCCTCGCGCCGTCCTCCAAGTCCACCTCGGGTGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCGGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCGGGCGCGCTCACGAGCGGCGTACACACCTTCCCGGCGGTGCTCCAGTCCTCCGGGCTGTACTCGCTCTCGTCGGTCGTCACGGTGCCGTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCCAACACCAAGGTGGATAAGAAGGTCGAGCCCAAGTCGTGCGACAAGACGCACACGTGCCCGCCGTGCCCGGCCCCGGAGCTGCTGGGCGGCCCCTCGGTCTTCCTGTTCCCCCCGAAGCCCAAGGATACGCTGATGATCTCCCGCACCCCGGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGACGTCTCCCACGAGGACCCGGAGGTGAAATTCAACTGGTACGTCGACGGAGTGGAGGTCCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACGTACCGCGTCGTCTCCGTCCTGACCGTCCTCCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGCGCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCAAAGGGTCAGCCGCGGGAGCCGCAGGTCTATACCCTCCCCCCGTCCCGCGACGAGCTGACGAAAAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCCTCCGACATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTCGACAGTGACGGCTCGTTCTTCCTGTACTCGAAGCTGACCGTCGACAAGTCGCGCTGGCAGCAGGGCAACGTCTTCTCGTGCTCCGTTATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGTCTTTCGCTGTCCCCGGGGAAGTGA (서열 번호: 40).
경쇄 Ab7-VL0-카파는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGNYYCQHHYGTPLTFGAGTKLDLK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 41).
경쇄 Ab7-VL0-카파를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGAAACTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGGAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAATTCTCTCTCAAGATCAACAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGGGAATTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCGCTGGGACCAAGCTGGATCTGAAA CGAACGGTGGCCGCGCCGAGCGTCTTCATCTTCCCGCCTTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGGACCGCCTCCGTAGTATGCCTCCTCAATAACTTCTACCCCCGGGAGGCGAAGGTCCAGTGGAAGGTCGACAACGCCCTCCAATCGGGCAACTCCCAGGAGTCGGTGACCGAGCAGGATTCCAAGGACTCGACCTACAGTCTAAGCTCCACCCTCACACTGTCGAAGGCGGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTCACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCGGTCACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGA (서열 번호: 42).
경쇄 Ab7-VL1-카파는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFANYYCQHHYGTPLTFGQGTKLDIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 43).
경쇄 Ab7-VL1-카파를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAAATTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGATATCAAA CGAACGGTGGCCGCGCCGAGCGTCTTCATCTTCCCGCCTTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGGACCGCCTCCGTAGTATGCCTCCTCAATAACTTCTACCCCCGGGAGGCGAAGGTCCAGTGGAAGGTCGACAACGCCCTCCAATCGGGCAACTCCCAGGAGTCGGTGACCGAGCAGGATTCCAAGGACTCGACCTACAGTCTAAGCTCCACCCTCACACTGTCGAAGGCGGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTCACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCGGTCACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGA (서열 번호: 44).
경쇄 Ab7-VL2-카파는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKPGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFANYYCQHHYGTPLTFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 45).
경쇄 Ab7-VL2-카파를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAAATTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGAAATCAAA CGAACGGTGGCCGCGCCGAGCGTCTTCATCTTCCCGCCTTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGGACCGCCTCCGTAGTATGCCTCCTCAATAACTTCTACCCCCGGGAGGCGAAGGTCCAGTGGAAGGTCGACAACGCCCTCCAATCGGGCAACTCCCAGGAGTCGGTGACCGAGCAGGATTCCAAGGACTCGACCTACAGTCTAAGCTCCACCCTCACACTGTCGAAGGCGGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTCACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCGGTCACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGA (서열 번호: 46).
경쇄 Ab7-VL3-카파는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKPGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPLTFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 47).
경쇄 Ab7-VL3-카파를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGAAATCAAA CGAACGGTGGCCGCGCCGAGCGTCTTCATCTTCCCGCCTTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGGACCGCCTCCGTAGTATGCCTCCTCAATAACTTCTACCCCCGGGAGGCGAAGGTCCAGTGGAAGGTCGACAACGCCCTCCAATCGGGCAACTCCCAGGAGTCGGTGACCGAGCAGGATTCCAAGGACTCGACCTACAGTCTAAGCTCCACCCTCACACTGTCGAAGGCGGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTCACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCGGTCACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGA (서열 번호: 48).
경쇄 Ab7-VL4-카파는 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLNWYQQKPGKAPKLLVYNAETLTEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPLTFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 49).
경쇄 Ab7-VL4-카파를 인코딩하는 핵산 서열은 다음의 서열을 갖는다 (FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-불변 영역):
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTGAGAACATTTACAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATAATGCAGAAACCTTGACAGAAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACATCATTACGGTACCCCGCTCACATTCGGCCAAGGGACCAAGCTGGAAATCAAA CGAACGGTGGCCGCGCCGAGCGTCTTCATCTTCCCGCCTTCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGGACCGCCTCCGTAGTATGCCTCCTCAATAACTTCTACCCCCGGGAGGCGAAGGTCCAGTGGAAGGTCGACAACGCCCTCCAATCGGGCAACTCCCAGGAGTCGGTGACCGAGCAGGATTCCAAGGACTCGACCTACAGTCTAAGCTCCACCCTCACACTGTCGAAGGCGGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTCACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCGGTCACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGA (서열 번호: 50).
가변 영역 서열이 다른 항체 불변 영역 서열에 융합되어 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 생성할 수 있음이 또한 고려된다. 예를 들어, Ab7-VH0, Ab7-VH1, Ab7-VH2, Ab7-VH3, Ab7-VH4, 또는 Ab7-VH5 중쇄 가변 영역은 인간 IgG2, IgG3, IgG4, 또는 불변 영역에 하나 이상의 아미노산 치환 (예를 들어, IgG4mt 또는 IgG4mt2)을 포함하는 IgG4와 조합될 수 있다. 유사하게, Ab7-VL0, Ab7-VL1, Ab7-VL2, Ab7-VL3 또는 Ab7-VL4 경쇄 가변 영역은 인간 람다 불변 영역과 조합될 수 있다.
상기 기재된 Ab7 및 인간화된 Ab7 변이체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA 단편은 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄에 대한 pANT 발현 벡터 (Antitope) 시스템 안으로 클로닝하기 위해 측면 제한 효소 부위로 합성되었다. 모든 작제물은 시퀀싱에 의해 확인되었다. 표 2에 나타난 중쇄 및 경쇄 조합은 PEI 형질감염 방법을 사용하여 HEK293 EBNA 부착 세포 (LGC Standards, 영국 테딩턴 소재) 안으로 일시적으로 형질감염되었고 형질감염-후 7일 동안 인큐베이션되었다.
[표 2]
Figure pct00002
항체는 단백질 A-접합된 세파로스 컬럼 (GE Healthcare, 영국 리틀 찰폰트 소재) 상의 세포 배양 상청액으로부터 정제되었고, 완충액은 1x DPBS pH 7.2로 교환되었고, 예측된 아미노산 서열에 기반하여 흡광 계수 (Ec(0.1%))를 사용하여 OD280nm로 정량화되었다. 1μg의 각 항체는 SDS-PAGE에 의해 분석되었고 전형적인 항체의 프로필에 상응하는 밴드가 관찰되었다 (데이터는 표시되지 않음).
항- EBI3 항체의 시험관내 특성화
표 2에 기술된 바와 같이 생산된 Ab7 항체 및 Ab7 항체 변이체는 생물학적 특성 및 활성을 확인하기 위해 일련의 시험관내 검정에서 시험되었다.
키메라 Ab7.1 항체에 비한 인간화된 Ab7 항체 변이체의 결합을 평가하기 위해, 결합 경쟁 ELISA가 확립되었다. 검정 플레이트가 1x DPBS pH 7.2로 희석된 1μg/mL의 인간 IL-27 (hIL-27) (R&D Systems, 영국 애빙돈 소재)로 코팅되었고 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 모든 항체는 2% BSA/DPBS에서 25μg/mL로 희석되었고 연속적으로 플레이트 아래 3-배 희석되어 8점 결합 곡선을 생성했다. 항체 희석물은 0.08μg/mL의 일정한 최종 농도에서 비오틴화된 Ab7.1 항체와 사전-혼합되었다. 항체 혼합물은 그 다음 코팅된 검정 플레이트로 이전되고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션되었다. 비오틴화된 Ab7.1 항체의 결합은 스트렙타비딘-퍼옥시다제 접합체 (Sigma-Aldrich, 영국 질링엄 소재) 및 TMB 기질 (ThermoFisher, 영국 러프버러 소재)을 사용하여 검출되었다. 반응을 1M HCl로 중단되었고 흡광도는 Dynex Technologies MRX TC II 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 판독되었다.
시험된 항체의 절대 IC50 값은 4-파라미터 로지스틱 곡선을 사용하여 결정되었다. 각 플레이트 상의 키메라 항체의 IC50에 대해 정규화된 IC50은 표 3에 요약되어 있다. 결과는, Ab7-VL4 경쇄를 함유하는 변이체를 제외한, 생성된 모든 인간화된 Ab7 변이체는, 대부분의 변이체가 키메라 Ab7.1 항체의 2-배 내에서 경쟁하여, 키메라 Ab7.1 항체에 유사한 결합 프로파일을 가짐을 보여준다.
[표 3]
Figure pct00003
항체는 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 추가로 특성화되었다. 동역학 실험은 Biacore T200 (GE Healthcare, 스웨덴 웁살라 소재) 상에서 수행되었다. 모든 실험은 hIL-27 (R&D Systems, 영국 애빙돈 소재)을 사용하여 HBS-P+ 실행 완충액 (pH 7.4) (GE Healthcare, 영국 리틀 찰폰트 소재)으로 25℃에서 실행되었다. 인간 IL-27 (hIL-27) 항원은 CM5 칩 상에서 ~16 RU까지 포획되었다. 고정화는 10mM 아세테이트 완충액 pH 5.0에서 1μg/mL의 단백질 농도로 수행되었다. 각 농도 사이에서 재생 없이 HBS-P+ 완충액에 희석된 항체의 3.3nM에서 30nM의 3점, 3-배 희석 범위가 사용되었다. 항체의 증가하는 농도의 3회 주입에 대한 회합 단계가 매회 75초 동안 모니터링되었고 단일 해리 단계는 항체의 마지막 주입 후 250초 동안 측정되었다. hIL-27 표면의 재생은 120초 동안 2M MgCl2의 단일 주입을 사용하여 수행되었다. 키메라 항체의 다중 반복 (n=4)이 검정 전반에 걸쳐 수행되어 동역학 주기에 걸친 표면 및 분석물의 안정성이 검사되었다.
항체의 2가 특성에 기인하여 데이터를 분석하기 위해 1:1 결합 및 2가 분석물 모델 둘 모두가 사용되었다. 1:1 결합 모델 분석의 결과는 표 4에 요약되어 있고 2가 분석물 모델의 결과는 표 5에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure pct00004
[표 5]
Figure pct00005
1:1 모델을 사용한 단일 주기 동역학 (표 4)은 Ab7-VL4 인간화된 변이체가 hIL-27에 결합하지 않았고 나머지 변이체는 키메라 항체의 2-배 내에 결합하여, 2가 분석물 모델 (표 5) 및 경쟁 ELISA의 결과와 일치한다는 것을 입증하였다.
요약하면, 단일 주기 동역학에 의해 결정된 바와 같이 1:1 결합 모델을 사용한 Ab7.1 키메라 항체의 결합 친화도는 1nM이었다. 모든 인간화된 변이체는, 결합이 폐지된 Ab7-VL4 함유 변이체를 제외하고 1.5nM 이하의 KD를 가졌다. 이들 결과는 Ab7 항체 및 Ab7 항체 변이체가 IL-27의 EBI3 서브유닛에 높은 친화도로 결합함을 입증한다.
실시예 2: 인간 IL-27의 EBI3 및/또는 P28 서브유닛에 특이적으로 결합하는 효모에서 항-IL-27 항체의 생성
다중 에피토프 빈을 나타내는 추가의 항-IL-27 단일클론 항체는 아래에 기재된 방법을 사용하여 8개의 네이브 인간 합성 효모 라이브러리로부터 선택되었다.
재료 및 방법
각각 ~109 다양성의 8개 네이브 인간 합성 효모 라이브러리가 이전에 기재된 바와 같이 증식되었다 (예를 들어, Xu 등, (2013) Protein Eng Des Sel 26(10):663-670; WO2009036379; WO2010105256; 및 WO2012009568을 참고하며, 이들 모두는 그 전체로 참고로 본 명세서에 포함됨). 처음 두 라운드의 선택을 위해, 이전에 기술된 바와 같이 Miltenyi MACS 시스템을 이용하는 자기 비드 분류 기술이 수행되었다 (예를 들어, Siegel 등 (2004) J Immunol Methods 286(1-2):141-153을 참고하며, 이는 그 전체로 참고로 본 명세서에 포함됨).
간단히, 효모 세포 (~1010 세포/라이브러리)가 세정 완충액 (인산염-완충 식염수 (PBS)/0.1% 소 혈청 알부민 (BSA))에서 30℃에서 30분 동안 100nM 비오틴화된 항원 (재조합 인간 IL-27; R&D Systems) 3ml와 함께 인큐베이션되었다. 빙냉 세정 완충액 40ml로 한번 세정한 후, 세포 펠릿은 20mL 세정 완충액에 재현탁되었고 스트렙타비딘 마이크로비드 (Streptavidin MicroBeads) (500μl)가 효모에 첨가되었고 4℃에서 15분 동안 인큐베이션되었다. 다음으로, 효모 세포는 펠릿화되었고 20mL 세정 완충액에 재현탁되었고 Miltenyi LS 컬럼 상으로 장입되었다. 20mL가 장입된 후, 컬럼은 3ml 세정 완충액으로 3회 세정되었다. 그런 다음 컬럼은 자기장에서 제거되고 효모 세포는 5mL의 성장 배지로 용출된 다음 밤새 성장되었다. 다음 라운드의 선택은 유세포분석법을 사용하여 수행되었다. 대략 2×107 효모 세포가 펠릿화되었고 세정 완충액으로 3회 세정되고 30℃에서 평형 조건하에서 감소하는 농도의 비오틴화된 항원 (100에서 1nM), 종 교차-반응성을 얻기 위해 다른 종의 30nM 비오틴화된 항원과 함께, 또는 선택으로부터 비-특이적 항체를 제거하기 위해 다중-특이성 고갈 시약 (PSR)과 함께 인큐베이션되었다. PSR 고갈을 위해, 라이브러리는 비오틴화된 PSR 시약의 1:10 희석액과 함께 인큐베이션되었다.
효모 세포는 세정 완충액으로 2회 세정되었고 LC-FITC (1:100 희석) 및 SA-633 (1:500 희석) 또는 EAPE (1:50 희석) 2차 시약으로 4℃에서 15분 동안 염색되었다. 세정 완충액으로 2회 세정한 후, 세포 펠릿은 0.3mL 세정 완충액에 재현탁되었고 스트레이너-캡핑된 분류 튜브로 이전되었다. 분류는 FACS ARIA 분류기 (BD Biosciences)를 사용하여 수행되었고 원하는 특성을 가진 항체를 선택하기 위한 분류 게이트가 결정되었다. 원하는 특성을 모두 가진 모집단이 얻어질 때까지 선택 라운드가 반복되었다. 최종 라운드의 분류 후, 효모 세포는 플레이팅되었고 특성화를 위해 개별 콜로니가 선정되었다.
경쇄 다양화
경쇄 다양화 프로토콜은 항체의 추가 발견 및 개선을 위해 1차 발견 단계 동안에 사용되었다.
경쇄 배치 다양화 프로토콜: 네이브 선택 산출물로부터의 중쇄 플라스미드가 스매쉬 앤 그랩 (smash and grab)을 통해 효모로부터 추출되고, 번식되고 이어서 E. 콜리로부터 정제되고 5 x 106의 다양성을 가진 경쇄 라이브러리로 형질전환되었다. 선택은 네이브 발견과 동일한 조건을 이용하는 1 라운드의 MACS와 4 라운드의 FACS로 수행되었다.
항체 최적화
항체의 최적화는 아래 기술된 바와 같이 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 다양성을 도입함에 의해 수행되었다.
CDRH1 및 CDRH2 선택: 단일 항체의 CDRH3이 1 x 108의 다양성의 CDRH1 및 CDRH2 변이체로 사전 제작된 라이브러리 안으로 재조합되었고, 선택은 네이브 발견에 기술된 바와 같이 1 라운드의 MACS 및 4 라운드의 FACS로 수행되었다. 다른 FACS 라운드에서 라이브러리는 적정 또는 모 Fab 사전-복합체화에 의한 PSR 결합, 종 교차-반응성 및 친화도 압력에서 조사되었고 원하는 특성을 가진 모집단을 얻기 위해 분류가 수행되었다.
항체 생산 및 정제
효모 클론은 포화상태로 성장되었고 그 다음 쉐이킹하면서 30℃에서 48시간 동안 유도되었다. 유도 후, 효모 세포는 펠릿화되었고 정제를 위해 상청액이 수확되었다. IgG는 단백질 A 컬럼을 사용하여 정제되고 아세트산, pH 2.0으로 용출되었다. Fab 단편은 파파인 분해에 의해 생성되고 KappaSelect (GE Healthcare LifeSciences)를 통해 정제되었다.
ForteBio K D 측정
ForteBio 친화도 측정은 일반적으로 이전에 기술된 바와 같이 Octet RED384 상에서 수행되었다 (예를 들어, 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함된, Estep 등, High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. Mabs 5(2), 270-278 (2013) 참고). 간단히, ForteBio 친화도 측정은 IgG를 AHQ 센서 상으로 온-라인 장입함에 의해 수행되었다. 센서는 30분 동안 검정 완충액에서 오프-라인으로 평형화된 다음 기준선 설정을 위해 60초 동안 온-라인으로 모니터링되었다. 장입된 IgG를 갖는 센서는 3분 동안 100nM 항원에 노출되었고, 그 후 오프-레이트 측정을 위해 3분 동안 검정 완충액으로 이동되었다. 모든 동역학은 1:1 결합 모델을 사용하여 분석되었다. 재조합 인간 IL-27 단백질 (R&D Systems Cat: 2526-IL)이 항원으로 사용되었다. 항-IL-27 항체에 대한 친화도 측정은 도 1에 도시되어 있다.
ForteBio 에피토프 비닝 / 리간드 차단
에피토프 비닝/리간드 차단은 표준 샌드위치 형식 교차-차단 검정을 사용하여 수행되었다. 대조군 항-표적 IgG가 AHQ 센서 상으로 장입되고 센서 상의 비어있는 Fc-결합 부위는 관련없는 인간 IgG1 항체로 차단되었다. 그런 다음 센서는 100nM 표적 항원에 노출되었고 이어서 제2 항-표적 항체 또는 리간드에 노출되었다. 항원 회합 후 제2 항체 또는 리간드에 의한 추가 결합은 비어있는 에피토프 (비-경쟁자)를 나타내는 반면, 무 결합은 에피토프 차단 (경쟁자 또는 리간드 차단)을 나타낸다.
MSD -SET 동역학 검정
평형 친화도 측정을 이전에 기술된 바와 같이 수행했다 (Estep 등, 2013). 용액 평형 적정 (SET)은 PBS + 0.1% IgG-Free BSA (PBSF)에서 10-100pM로 일정하게 유지된 항원으로 수행되었고 5 - 100nM (실험 조건은 샘플에 따라 다름)에서 시작하는 항체의 3 내지 5-배 일련의 희석으로 인큐베이션되었다. 항체 (PBS 중 20nM)는 표준 결합 MSD-ECL 플레이트 상으로 4℃에서 또는 실온에서 30분 동안 밤새 코팅되었다. 플레이트는 그런 다음 700rpm에서 쉐이킹하면서 30분 동안 차단되었고, 이어서 세정 완충액 (PBSF + 0.05% Tween 20)으로 3회 세정되었다. SET 샘플이 적용되고 700rpm에서 쉐이킹하면서 150초 동안 플레이트 상에서 인큐베이션되고 1회 세정이 이어졌다. 플레이트 상에 포획된 항원은 PBSF에서 250ng/mL 설포태그-표지된 스트렙타비딘으로 플레이트 상에서 3분 동안 인큐베이션에 의해 검출되었다. 플레이트는 세정 완충액으로 3회 세정되었고 그 다음 계면활성제와 함께 1x Read Buffer T를 사용하여 MSD Sector Imager 2400 기기 상에서 판독되었다. 유리 항원 백분율은 Prism에서 적정된 항체의 함수로 플롯팅되었고 KD를 추출하기 위해 2차 방정식에 적합하게 되었다. 처리량을 개선하기 위해, SET 샘플 준비를 포함하여 MSD-SET 실험 전반에 걸쳐 액체 처리 로봇이 사용되었다.
실시예 3: 재조합 인간 IL-27에 대한 항-IL-27 항체의 결합
재조합 인간 IL-27에 결합하는 실시예 2에 기재된 항-IL-27 항체의 능력이 ELISA에 의해 평가되었다. 간단히, Nunc MaxiSorp ELISA 플레이트 (Affymetrix # 44-2404-21)가 100μL/웰 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems # 2526-IL/CF) (PBS에 희석된 0.5μg/mL)으로 코팅되고, 밀봉되고 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액 (PBS + 0.01% Tween)으로 3회 세정되었다. 그런 다음 플레이트는 세이킹하면서 실온 (RT)에서 1시간 동안 차단 완충액 (PBS + 0.1% BSA + 0.01% Tween) 200μL/웰로 차단되었다. 차단 완충액이 디캔팅되고 희석된 대조군 및 항-IL-27 항체의 웰당 100μL가 지시된 바와 같이 첨가되었다. 1μg/mL의 최고 농도에서 시작하여 항체를 1:10으로 희석함에 의해 각 항체에 대해 10-점 연속 희석이 생성되었다. 플레이트는 쉐이킹하면서 RT에서 1-2시간 동안 인큐베이션되었다. 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었다. 100μL/웰의 항-인간 IgG 2차 항체 (SouthernBiotech; Cat. # 2014-05)가 첨가되었다 (차단 완충액에 1:5000 희석됨). 플레이트는 그 다음 쉐이킹하면서 RT에서 1시간 동안 인큐베이션되었다. 1시간 인큐베이션 후, 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었다. 플레이트를 전개하기 위해 100μL/웰 TMB 완충액 (Life Technologies # 00-2023)이 첨가되었다. 표준 곡선의 웰에서 파란 색상의 전개가 관찰되었으며 희석된 대조군 항체의 최고 농도가 진한 파랑에 도달하자마자 (5-10분), 50μL/웰 STOP 용액 (Thermo Fisher # SS04)이 첨가되었다 (색상은 노랑으로 변할 것이다). 전개된 플레이트는 반응을 중단한지 30분 이내에 (파장 보정을 위해 570nm를 뺀) 450nm에서 판독되었다.
도 2에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 재조합 인간 IL-27에 결합한다. IgG 이소타입 대조군 항체 (IgG 대조군)가 비교자로 사용되었다.
예를 들어, 생화학적 친화도 및 특이성 연구는 항-IL-27 항체 SRF388이 이종이량체 사이토카인 IL-27의 p28 서브 유닛 (EBI3 서브유닛은 아님)에 결합한다는 것을 보여주었다. SRF388은 인간, 비인간 영장류 및 설치류 재조합 IL-27에 결합했고, 결합 정도는 종마다 달랐다. IL-27에 대한 SRF388의 결합 특이성은 ~4500 세포 표면 및 가용성 분자의 패널에 대한 시험함에 의해 확인되었고, 오프-타겟 결합은 관찰되지 않았다. 그 수용체 IL-27RA (WSX-1)에 대한 IL-27의 결합 특이성도 확인되었다; 다른 세포 표면 수용체는 인간 IL-27에 결합하지 않았다. 인간 IL-27과 IL-27RA (WSX-1) 사이의 상호작용을 차단하는 SRF388의 능력은 표면 플라스몬 공명에 의해 확인되었다.
본 명세서에 개시된 항체의 결합은 여러 모델 시스템에서 평가되었다. 인간 IL-27은 마우스 세포 상에서 생물학적으로 활성이기 때문에, DNA 미니서클 전달을 사용하는 마우스에서 인간 IL-27의 전신 과발현은 전체-게놈 마이크로어레이 분석, 유세포분석법 및 혈청 사이토카인 분석에 의해 생체내 IL-27-매개된 효과를 분석하는 데 활용되었다. 생체내에서 IL-27에 의해 조절된 많은 마커는 인간 세포-기반 검정에서 결과와 일치했다. SRF381은 또한 파종된 B16 종양 모델에서 평가되었다. 그 환경에서, SRF381로 처리는 IL-27 리간드 (IL-27 p28, EBI3) 또는 수용체 (IL-27RA)의 다양한 성분이 결핍된 마우스에서 관찰된 표현형과 일치하는 결과를 보여주었다.
종합적으로, 이들 연구는 SRF388 (및 그 형제 SRF381)이 마우스에서 IL 27 결핍을 표현형 복사할 수 있고, IL-27에 특이적으로 그리고 높은 친화도로 결합하고 단독으로 또는 PD-L1 차단제와 조합하여 그의 면역억제 효과를 억제할 수 있음을 입증한다.
실시예 4: 항-IL27 항체는 시험관내 STAT1의 인산화를 억제한다
IL-27 수용체 (IL-27R)를 통한 IL-27 시그널링은 신호 변환기 및 전사 1의 활성화제 (STAT1) 폴리펩티드 (pSTAT1)의 인산화를 초래한다. 실시예 2에 기재된 항-IL-27 항체는 인간 전혈, 인간 PBMC, U937 골수 세포 (조직구 림프종 세포주) 및 HUT-78 T 세포 림프종 세포에서 유세포분석법에 의해 STAT1의 IL-27-매개된 인산화를 억제하는 그 능력에 대해 시험되었다.
항-IL-27 항체는 인간 전혈에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화를 억제하는 능력에 대해 시험되었다. 간단히, 실온에서 보관된 EDTA 항응고된 인간 전혈이 이 검정에 사용되었다. 45μL 혈액이 깊은 웰, 둥근 바닥 플레이트 (Phenix # 850356)의 각 웰에 분배되었고 플레이트 워머 (EchoTherm IC20) 또는 37℃ 인큐베이터에서 37℃에서 30분 동안 가온되었다. 항-IL-27 항체는 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트 (Corning # 3363)에서 내독소-없는 PBS (Teknova # P0300)에서 10x 최고 농도로 희석되었다. 항-IL-27 항체는 내독소-없는 PBS에서 원하는 대로 연속으로 희석되었다. PBS 단독이 비자극 및 자극된 대조군을 위해 웰에 첨가되었다. 5μL의 각 희석이 45μL 혈액의 웰에 첨가되었고 플레이트 쉐이커 상에서 15초 1000RPM (Eppendorf Mix Mate) 쉐이킹함에 의해 혼합되었다. 플레이트는 플레이트 워머 또는 37℃ 인큐베이터 상에서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션되었다.
재조합 인간 IL-27 (R&D Systems # 2526-IL)의 10μg 바이알은 100μL PBS + 0.1% BSA (10% BSA Sigma #A1595로 제조)를 첨가하여 100μg/mL로 재구성되었다. 재조합 hIL-27 (rhIL-27)의 작업 스톡은 내독소-없는 PBS에서 200ng/mL로 희석에 의해 제조되었다. 60-분 인큐베이션 후, 5μL의 200ng/mL rhIL-27이 자극된 혈액의 각 웰에 첨가되었다. 5μL PBS는 자극되지 않은 대조군 웰에 첨가되었다. 플레이트는 플레이트 쉐이커 상에서 1000RPM으로 15초 동안 쉐이킹되었다. 플레이트는 37℃에서 30분 동안 인큐베이션되었다.
30-분 인큐베이션 후, 세포는 고정되었다. 용해/고정 (Lyse/Fix) 시약 (BD #558049)은 멸균수 (Hyclone #SH3052902)에 1:5로 희석되고 수조에서 37℃로 가온되었다. 500μL 용해/고정 시약이 딥 웰 플레이트의 각 웰에 첨가되었고 플레이트는 플레이트 쉐이커 상에서 15초 동안 1000 RPM으로 혼합되었다. 플레이트는 37℃에서 15분 동안 인큐베이션되었다.
15-분 인큐베이션 후, 플레이트는 실온에서 1500RPM에서 5분 동안 원심분리되었고 (Eppendorf centrifuge 5810R) 상청액은 튕겨 폐기되었다. 웰당 1mL의 내독소-없는 PBS가 첨가되었고 플레이트는 플레이트 쉐이커 상에서 15초 동안 1000RPM으로 쉐이킹되었다. 플레이트는 실온에서 5분 동안 1500RPM에서 원심분리되었고 (Eppendorf centrifuge 5810R) 상청액은 튕겨 폐기되었다. 세포 펠릿은 플레이트에 남아 있었다.
세포 펠릿은 FACS 완충액 (PBS, Gibco #14190-144/2% FBS, Sigma #F8317/1mM EDTA, Fisher #BP2482)에서 50μL 1:200 CD14-Pacific Blue (Biolegend #325616)에 재현탁되고 U-바닥 96 웰 플레이트 (Costar #3799)로 이동되었다. 플레이트는 플레이트 실러 (VWR #89134-432)로 밀봉되고 암실에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션되었다.
30분 인큐베이션 후, 150μL FACS 완충액이 각 웰에 첨가되고 플레이트는 실온에서 5분 동안 1500RPM에서 원심분리되었다. 세포 펠릿은 그 다음 피펫팅으로 100μL Perm III (-20℃에 보관) (BD #558050)에 재현탁되고 플레이트는 플레이트 실러 및 뚜껑으로 밀봉되었다. 플레이트는 -20℃에서 밤새 또는 4℃에서 15분 동안 인큐베이션되었다 인큐베이션 후, 150μL PBS가 첨가되고 플레이트는 실온에서 5분 동안 1500RPM으로 원심분리되었다. 상청액은 튕겨 플레이트로부터 폐기되고 플레이트는 아래 표 6에 기재된 바와 같이 제조된 50μL 염색 칵테일에 재현탁되었다:
[표 6]
Figure pct00006
플레이트는 암실에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션되었다. 1-시간 인큐베이션 후, 100μL의 FACS 완충액이 첨가되고 플레이트는 실온에서 5분 동안 1500RPM으로 원심분리되었다. 상청액을 튕겨 플레이트로부터 폐기되고, 플레이트는 유세포분석법에 의한 분석을 위해 100μL FACS 완충액에 재현탁되었다.
도 3a에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 인간 전혈에서 STAT1의 인산화를 억제한다. 항-IL-27 항체 Ab14는 - 인간 전혈에서 24.7ng/mL의 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다.
실시예 2에 기재된 항-IL-27 항체는 유세포분석법에 의해 풀링된 인간 PBMC에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화를 억제하는 그의 능력에 대해 추가로 테스트되었다. 간단히, 버피 코트에서 얻은 인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)의 냉동된 동결바이알은 액체 질소 저장소에서 제거되고 37℃ 수조에서 빠르게 해동되었다. 각 동결바이알의 내용물은 P1000 피펫으로 제거되고 15mL 원뿔 팔콘 튜브로 이동되었다. 2-3mL의 완전 RPMI-1640 (Gibco, 61870-036)이 해동된 세포에 천천히 첨가되고 세포는 부드럽게 휘저어 지거나 가볍게 두드려 현탁되었다. 원뿔형 튜브는 완전 RPMI-1640과 함께 최대 10mL까지 상단-제거되고 튜브를 뒤집어 혼합되었다. 원뿔형 튜브는 실온에서 8분 동안 1400RPM에서 원심분리되었다.
PBMC 세포는 따뜻한 무-혈청 RPMI-1640에서 mL당 4백만 세포의 밀도로 재현탁되고 둥근 바닥 96-웰 플레이트 (Costar, 3799)에 웰당 200,000 세포 (50μ)의 밀도로 도말되었다. 항-IL-27 항체는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 제1 행에 있는 무-혈청 RPMI-1640에서 최고 농도 40μg/ml로 희석되었다 (최종 10μg/ml로 될 것임). 원하는 대로 연속 희석 (1:2, 1:3, 등)은 플레이트의 처음 10개 행의 나머지 부분에서 이루어졌다. 50마이크로리터 (μL)의 항체 스톡 (4x)이 둥근 바닥 플레이트에서 PBMC 세포의 플레이트 처음 10개 행에 첨가되었다. 행 11 및 12에서, 50μL의 무-혈청 RPMI-1640 세포 배지가 첨가되었다. 그 다음 플레이트는 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션되었다.
2-시간 인큐베이션 후, 무-혈청 RPMI-1640 세포 배지에 희석된 50ng/ml 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems, 2526-IL) 100μ이 25ng/ml의 최종 농도로 각 웰에 첨가되었다 (무-혈청 배지 단독 또는 항체 단독을 포함한 대조군 웰 제외). 100μL 무-혈청 RPMI-1640 세포 배지는 대조군 웰 또는 항체 단독을 갖는 웰에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 20분 동안 인큐베이션되었다.
20-분 인큐베이션 후, DI 수 내 4% PFA (Pierce, 28906) 50μL가 각 웰에 직접적으로 첨가되었고 플레이트는 37℃에서 5분 동안 인큐베이션되어 세포를 고정시켰다. 플레이트는 2000RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 배지는 튕겨 폐기되고 플레이트는 150μL DPBS로 세정되었다. 세정 단계는 2회 더 반복되었다. H2O에 희석된 50μ 빙냉 90% 메탄올 (MeOH) (Sigma, 439193)이 12-채널 피펫을 사용하여 각 웰에 빠르게 첨가되었다. MeOH이 첨가될 때 각 웰을 혼합하기 위해 특별한 주의가 기울여졌다. 플레이트는 적어도 15분 동안 20℃에서 인큐베이션되었다. 100μL의 DPBS가 90% 메탄올의 상단 상에 각 웰에 첨가되고 플레이트는 5분 동안 2000RPM에서 원심분리되었다. 플레이트 내용물은 튕김에 의해 폐기되었고 플레이트는 전술한 바와 같이 3회 세정되었다. 마지막 세정 후, 세포 펠렛은 플레이트의 웰에 남아있었다.
펠렛화된 PBMC는 FACS 완충액 (DPBS에서 2% FBS, 2mM EDTA)에서 pSTAT1 PE (BD Phosflow, 526069) 1:100으로 실온에서 어두운 곳에서 45분 동안 염색되었다. 염색을 추가할 때 12-채널 피펫으로 각 웰을 혼합하는 데 특별한 주의가 기울여졌다. 45-분 인큐베이션 후, 100μL FACS 완충액이 각 웰에 첨가되고 플레이트는 2000RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 상청액은 튕김에 의해 폐기되고 플레이트는 이전에 기술된 바와 같이 2회 세정되었다. 세포는 100μL FACS 완충액에 재현탁되고 유세포분석법에 의해 분석되었다.
도 3b에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 인간 풀링된 PBMC에서 STAT1의 인산화를 억제했다. 항-IL-27 항체 SRF381은 풀링된 인간 PBMC에서 140.5ng/ml (n=2)의 평균 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다. 항-IL-27 항체 SRF388은 풀링된 인간 PBMC에서 58.3ng/ml (n=3)의 평균 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다.
항-IL-27 항체는 본질적으로 도 3b에 기재된 바와 같이 유세포분석법에 의해 Fc 수용체를 발현하는 것으로 알려진 세포주인 U937 세포에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화를 억제하는 그 능력에 대해 추가로 시험되었다. 도 3c에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 표시된 바와 같이 U-937 세포에서 STAT1의 인산화를 억제한다. 항체 SRF381은 U937 세포에서 81ng/ml (n=2)의 평균 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다. 항체 SRF388은 U937 세포에서 96ng/ml (n=2)의 평균 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다.
항-IL-27 항체는 본질적으로 도 3b에 기재된 바와 같이 유세포분석법에 의해 세포 표면 Fc 수용체를 발현하지 않는 피부 T-세포 림프종주 HUT-78에서 STAT1의 IL-27-매개된 인산화를 억제하는 그 능력에 대해 시험되었다. 도 3d에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 HUT-78 세포에서 STAT1의 인산화를 억제했다. 항체 SRF381은 HUT-78 세포에서 80ng/ml (n=1)의 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다. 항체 SRF388은 HUT-78 세포에서 95ng/ml (n=1)의 IC50에서 STAT1의 인산화를 억제했다.
본 개시내용은 또한 전혈 검정에서 종에 걸쳐서 SRF388에 의한 IL-27 억제를 평가하였다. 종에 걸쳐서 SRF388 활성을 특성화하기 위해, 인간, 사이노몰구스 원숭이, 랫트 및 마우스로부터의 재조합 IL-27이 이들 종에서 얻은 전혈 샘플로부터의 T 림프구에서 pSTAT1 시그널링을 자극하는 것에 대해 시험되었다 (데이터는 도시되지 않음).
간단히, 전혈은 37℃로 가온되었고 이어서 SRF388과 함께 60-분 예비-인큐베이션되고, 20ng/mL의 인간 IL-27이 첨가되었다. 샘플은 추가로 30분 동안 인큐베이션되었다. 백혈구는 고정되고 적혈구는 용해되었다. 세정 후, 고정된 세포는 투과화되고 항-CD3 및 항-포스포-STAT1 (Y701)로 염색되었다. 1-시간 인큐베이션 후, 샘플은 세정되고 유세포분석법을 위해 재현탁되었다. 억제 백분율은 자극 및 비자극 대조군 웰을 사용하여 계산되었고 IC50 값은 GraphPad Prism을 사용하여 계산되었다.
인간 T 세포에서 SRF388 시그널링 억제에 대한 대표적인 데이터는 도 3e에 도시되어 있다. 다른 종에 대한 SRF388의 친화도에 대한 관찰과 일치하여, SRF388에 의한 IL-27 시그널링 억제의 효능은 인간에서 가장 강했고, 이어서 사이노몰구스 원숭이, 랫트 및 마우스였다 (예를 들어, 표 7 참조).
[표 7]: 다른 종으로부터의 말초 혈액 T 세포에서 SRF388 IC 50 값
Figure pct00007
약어: IC50 = 절반 최대 억제 농도, N/A = 해당 없음
실시예 5: 항-IL-27 항체에 의한 CD161의 IL-27-매개된 억제의 감소
C-유형 렉틴 CD161은 IL-27에 의해 발현이 억제된 T 세포의 마커이다. 실시예 2에 기술된 항-IL-27 항체는 유세포분석법에 의해 풀링된 인간 PBMC 세포에서 CD161의 IL-27-매개된 억제를 역전시키는 그 능력에 대해 테스트되었다. 간단히, 버피 코트에서 얻은 풀링된 인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)의 냉동 동결바이알은 액체 질소 저장소에서 제거되고 37℃ 수조에서 빠르게 해동되었다. 각 동결바이알의 내용물은 P1000 피펫으로 제거되고 15mL 원뿔 팔콘 튜브로 이동되었다. 2-3mL의 완전 RPMI-1640 (Gibco, 61870-036)이 해동된 세포에 천천히 첨가되고 세포는 부드럽게 휘저어 지거나 가볍게 두드려 현탁되었다. 원뿔형 튜브는 완전 RPMI-1640과 함께 최대 10mL까지 상단-제거되고 튜브를 뒤집어 혼합되었다. 원뿔형 튜브는 실온에서 8분 동안 1400RPM에서 원심분리되었다.
5-일 검정 동안 증발의 영향을 최소화하기 위해 외부 웰의 사용은 회피되었다. 외부 웰은 DPBS (Gibco, 14190-144)의 웰당 200μL로 충진되어야 한다. PBMC 세포는 따뜻한, 완전 RPMI-1640에서 mL당 2백만 세포의 밀도로 재현탁되었다. 정제된 인간 항-CD3 항체 (Biolegend, UCTH1, #300402)가 0.5μg/mL (이는 최종 농도의 2x임)의 농도로 첨가되었다. 둥근 바닥 96 웰 플레이트 (Costar, 3799) 내에 이 세포 혼합물의 웰당 100μL을 도말한다 (웰당 200,000 세포).
항-IL-27 항체는 96 웰 폴리프로필렌 플레이트의 제1 행에서 완전 RPMI-1640에 최고 농도 40μg/ml로 희석되었다 (최종 10ug/ml로 될 것임). 원하는 대로 연속 희석 (1:2, 1:3, 등)은 플레이트의 처음 10개 행의 나머지 부분에서 이루어졌다. 50μL의 항체 스톡 (4x)이 둥근 바닥 플레이트에서 PBMC 세포의 플레이트 처음 10개 행에 첨가되었다. 행 11 및 12에서, 50μL의 완전 RPMI-1640이 첨가되었다.
항-IL-27 항체의 첨가 후, 완전 RPMI-1640에 희석된 100ng/ml 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems, #2526-IL) 50μl가 25ng/ml의 최종 농도로 각 웰에 첨가되었다 (무 혈청 배지 단독 또는 항체 단독을 포함한 대조군 웰 제외). 50μL의 완전 RPMI-1640이 대조군 웰에 첨가되었다. 플레이트는 최소한의 간섭으로 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 5일 동안 인큐베이션되었다.
5-일 인큐베이션 후 플레이트는 인큐베이터에서 제거되고 플레이트 쉐이커 상에서 30초 동안 600RPM으로 교반되었다. 플레이트는 1800RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 배지가 제거되고 추가 분석을 위해 따로 보관되고 플레이트는 150μL DPBS (Gibco, #14190-144)로 세정되었다. 세정 단계를 2회 더 반복되었다. 세포 펠릿은 하기 표 8에 기재된 바와 같이 염색 칵테일의 웰당 50μL로 염색되었다:
[표 8]
Figure pct00008
플레이트는 플레이트 쉐이커 상에서 600RPM에서 30초 동안 교반되었고 플레이트는 암실에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션되었다.
30-분 인큐베이션 후, 플레이트는 원심분리되고 상청액은 튕겨 폐기되었다. 플레이트는 이전에 기술된 바와 같이 2회 세정되었다. 마지막 세정 후, 세포 펠릿은 10분 동안 실온에서 DI 수에 50μL 4% PFA (Pierce, 28906)를 첨가함에 의해 고정되었다. 100μL의 FASC 완충액이 각 웰에 첨가되고 플레이트는 1800RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 세포는 100μL FACS 완충액에 재현탁되고 유세포분석법에 의해 판독되었다.
도 4에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 표시된 바와 같이 CD161의 IL-27 매개된 억제를 감소시킨다.
실시예 6: 항-IL-27 항체의 추가적 시험관내 특성화를 포함하는, 항-IL-27 항체에 의한 TNFα, IL-6 및 기타 사이토카인의 PD-1-매개된 분비의 증진
항-IL-27 항체는 암 환자로부터 인간 PBMC 세포에서 TNFα 및 IL-6의 PD-1-매개된 분비를 증진시키는 그 능력에 대해 테스트되었다. 암 환자로부터의 인간 PBMC 세포는 1μg/mL에서 지시된 바와 같이 항-PD-1 항체를 또한 수용하는 웰의 첨가로 본질적으로 실시예 5에 기재된 바와 같이 배양되었다. 검정으로부터의 상청액은 인간 CBA Th1/Th2/Th17 키트 (BD, 560484)를 사용하여 TNFα 및 IL-6에 대해 분석되었다. 도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 풀링된 인간 PBMC 세포에서 TNFα 및 IL-6의 PD-1-매개된 분비를 증진시킨다.
본 명세서에서 기술은 또한 인간 PBMC에서 SRF388 단일요법 및 항-PD-1과의 조합에서 사이토카인-유도 활성을 나타낸다. IL-27은 여러 염증성 사이토카인의 발현을 음성적으로 조절하는 것으로 알려져 있다. IL-27 차단이 사이토카인 생산에 미치는 영향을 결정하기 위해, 건강한 공여체, RCC 환자 및 난소암 환자로부터의 인간 PBMC가 SRF388의 존재 또는 부재하에 며칠 동안 항-CD3으로 활성화되고 IL-17, IFNγ, TNFα 및 IL-6을 포함한 분비된 사이토카인의 수준에 대해 테스트되었다. 간단히, 건강한 공여체 4명, RCC 환자 5명, 난소암 환자 2명으로부터의 신선한 전혈에서 된리된 PBMC는 SRF388 (1μg/mL), 항 PD 1 (펨브롤리주맙, 1μg/mL) 또는 양 항체의 부재 또는 존재하에 0.25μg/mL 항-CD3 항체에 의해 활성화되었다. 5일 후, 상층액이 수집되고 MSD 또는 CBA에 의해 TNFα(A) 또는 IFNγ(B)의 수준에 대해 테스트되었다. 표시된 데이터는 항-CD3 자극 단독에 비해 사이토카인 생산에서 배수-변화를 나타낸다. 통계는 쌍을 이룬 t-테스트에 의해 계산되었다 (*p<0.005).
항-PD-1 항체는 이들 검정에서 대조군으로 사용되었고 PD-1 및 IL-27 차단의 조합은 또한 도 5c에 도시된 바와 같이 조사되었다. SRF388 처리는 건강한 공여체 4명 중 2명, RCC 환자 5명 중 3명, 난소암 환자 2명 중 1명을 포함하여 테스트된 11 PBMC 샘플 중 6개에서 증가된 TNFα 생산을 초래했다 (> 2배 증가로 결정됨). 공여체의 하위세트에서 테스트되었을 때 이 활성은 SRF388 용량 의존적이었다 (데이터는 도시되지 않음). 항-PD-1 (펨브롤리주맙) 처리는 테스트된 11명의 공여체 중 2명 (RCC 5명 중 1명 및 난소암 2명 중 1명)에서 TNFα에서의 증가를 나타난 반면 SRF388과 항-PD-1의 조합은 11명 공여체 중 10명에서 증가로 이어졌다. 병용 처리 조건에서 나타난 증가된 TNFα는 10명의 반응자 중 8명에서 부가적인 것으로 나타났다. IFNγ 생산에 대한 추가 효과는 SRF388 및 항-PD-1 처리 후 이들 배양에서 관찰되었다 (11명 공여체 중 10명); 그러나 항 PD-1 처리 단독에 대한 반응은 SRF388 (11명 공여체 중 2명)에 비해 더 빈번하게 나타났다 (11명 공여체 중 10명). 함께, 이들 데이터는 SRF388이 건강한 공여체 및 암 환자로부터의 활성화된 PBMC 배양에서 TNFα 수준을 증가시키고 SRF388 및 항-PD-1 처리의 조합이 어느 하나의 처리 단독에 비해 더 높은 수준의 TNFα 및 IFNγ를 유도한다는 것을 시사한다.
IL-27 및 PD-1 차단의 역할을 추가로 조사하기 위해, 동일한 활성화된 PBMC 배양 시스템이 사용되어 IL-27이 PD-1 차단에 의해 야기된 증가된 사이토카인 생산의 효과를 직접적으로 상쇄할 수 있는지 여부가 결정되었다. 간단히, 인간 전혈로부터 새롭게 단리된 PBMC는 0.25μg/mL 항-CD3 항체에 의해 활성화되었다. 세포는 대조군 IgG1 (1μg/mL), αPD-1 항체 (펨브롤리주맙, 1μg/mL) 단독, rhIL-27 (25ng/mL) 플러스 αPD-1 또는 rhIL-27 플러스 αPD-1이 SRF388 (1μg/mL)로, 37℃에서 5일 동안 처리되었다. 상청액은 CBA 검출을 위해 수집되었다. 4명의 건강한 공여체로부터 실시예 사이토카인 (IL-17A 및 IFNγ)이 대조군에 대한 배수 변화로 표시되었다. 평균 및 표준 편차가 묘사되었다. 통계는 쌍을 이룬 t-데스트에 의해 계산되었다 (* p<0.05, ** p<0.01). 유사한 결과가 RCC 환자로부터의 PBMC에서 또한 관찰되었다. PD-1 차단은 이들 배양에서 IL-17과 IFNγ 둘 모두를 증가시켰고 IL-27은, 도 5d에 도시된 바와 같이 SRF388의 존재에서 역전된 반응인, 이 활성을 완전히 억제할 수 있었다. 이들 데이터는 IL-27이 사이토카인 생산에 대한 항 PD-1 처리의 효과를 약화시킬 수 있음을 나타낸다.
따라서, IL-27은 SRF388에 의해 차단된 특성인, 활성화된 인간 PBMC에서 항-PD-1 매개된 전-염증성 사이토카인 생성을 억제하는 것으로 나타났다. 더욱이, PD-1 차단과 조합한 SRF388은 건강한 공여체와 RCC 환자로부터 활성화된 PBMC에서 증가된 사이토카인 생산을 초래했다. 따라서, IL-27을 차단함에 의해 SRF388은 면역조절 수용체 발현을 변경하고 염증성 사이토카인 생성을 증가시킴에 의해 면역 세포 활성화를 증진시킨다.
항-IL-27 항체 (여기서, SRF388), αPD-1 항체 또는 결합된 항-IL-27 및 αPD-1 항체의 존재에서 개별 항-IL-27 항체의 부가 특성화에서, 사이토카인 유도/분비의 추가 특성화가 수행되었다 (도 5e, 특히 TNFα, IFNγ, IL-6 및 IL-17A에 대해). 시험관내 용량-반응 곡선은 또한 SRF405, SRF410, SRF411, SRF414, SRF416, SRF536, SRF543, SRF529, SRF381, SRF388 및 Ab7 항체에 대한 다수의 IL-27-매개된 시그널링 효과에 걸쳐 얻어졌다 (도 5f-5k, 여기서: 도 5f는 증가하는 농도의 항-IL-27 항체에 걸쳐 U937 (림프종) 세포에서 pSTAT1 신호의 억제를 도시하고; 도 5g는 증가하는 농도의 항-IL-27 항체에 걸쳐 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)에서 pSTAT1 신호의 억제를 도시하고; 도 5h는 증가하는 농도의 항-IL-27 항체에 걸쳐 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)에서 CD161 신호에 의한 다양한 효과를 도시하고; 도 5i는 증가하는 농도의 항-IL-27 항체에 걸쳐 CD4 T 림프구 (CD4 세포)에서 PD-L1 신호에 의한 다양한 효과를 도시하고; 도 5j는 증가하는 농도의 항-IL-27 항체에 걸쳐 단핵구에서 PD-L1 신호에 의한 다양한 효과를 도시하고; 도 5k는 증가하는 농도의 항 IL-27 항체에 걸쳐 단핵구에서 TIM-3에 의한 다양한 정도의 억제성 효과를 도시한다).
실시예 7: 항-IL-27 항체에 의한 PD-L1 및 TIM3의 IL-27-매개된 발현의 억제
실시예 1 및 2에 기술된 항-IL-27 항체는 유세포분석법에 의해 풀링된 인간 단핵구에서 IL-27-매개된 발현 PD-L1 및 TIM-3을 억제하는 그 능력에 대해 테스트되었다.
신선한 단핵구가 RosetteSep™ 인간 단핵구 풍부 칵테일 (Stemcell #15068)을 사용하여 인간 버피 코트에서 단리되었다.
5일 검정 동안 증발의 영향을 최소화하기 위해 외부 웰의 사용이 회피되었다. 외부 웰은 DPBS (Gibco, 14190-144)의 웰당 200μL로 충진되어야 한다. 단핵구는 따뜻한, 완전 RPMI-1640에서 mL당 2백만 세포의 밀도로 재현탁되었다. 이 세포 혼합물의 웰당 100μL가 둥근 바닥 96-웰 플레이트 (Costar, 3799)에 도말되었다 (웰당 200,000 세포).
항-IL-27 항체는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 제1 행에서 완전 RPMI-1640에 최고 농도 40μg/ml로 희석되었다 (10μg/ml 최종 농도). 원하는 대로 연속 희석 (1:2, 1:3, 등)은 플레이트의 처음 10개 행의 나머지 부분에서 이루어졌다. 50μL의 항체 스톡 (4x)이 둥근 바닥 플레이트에서 PBMC 세포의 플레이트 처음 10개 행에 첨가되었다. 행 11 및 12에서, 1250μL의 완전 RPMI-1640이 첨가되었다.
항-IL-27 항체의 첨가 후, 완전 RPMI-1640에 희석된 80ng/ml 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems, #2526-IL) 50μL가 20ng/ml의 최종 농도로 각 웰에 첨가되었다 (무-혈청 배지 단독 또는 항체 단독을 포함한 대조군 웰 제외). 100μL 무-혈청 RPMI-1640이 대조군 웰에 첨가되었다. 플레이트는 최소한의 간섭으로 37℃에서 3일 동안 인큐베이션되었다.
3-일 인큐베이션 후 플레이트는 인큐베이터에서 제거되고 플레이트 쉐이커 상에서 30초 동안 600RPM으로 교반되었다. 플레이트는 1800RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 배지는 튕김에 의해 폐기되고 플레이트는 150μL DPBS (Gibco, 14190-144)로 세정되었다. 세정 단계를 2회 반복되었다. 세포 펠릿은 하기 표 9에 기재된 바와 같이 염색 칵테일의 웰당 50μL로 염색되었다:
[표 9]
Figure pct00009
플레이트는 플레이트 쉐이커 상에서 600RPM에서 30초 동안 교반되었고 플레이트는 암실에서 4℃ 30분 동안 인큐베이션되었다.
30-분 인큐베이션 후, 플레이트는 원심분리되고 상청액은 튕겨 폐기되었다. 플레이트는 이전에 기술된 바와 같이 2회 세정되었다. 마지막 세정 후 세포 펠릿은 10분 동안 실온에서 탈이온 (DI) 수에 50μL 4% PFA (Pierce, 28906)를 첨가함에 의해 고정되었다. 100μL의 FACS 완충액이 각 웰에 첨가되고 플레이트는 1800RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 세포는 100μL FACS 완충액에 재현탁되고 유세포분석법에 의해 분석되었다.
도 6a, 6b 및 6c에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 풀링된 인간 단핵구에서 PD-L1 및 TIM3의 IL-27 매개된 발현을 강력하게 억제한다.
항-IL-27 항체는 본질적으로 도 6a, 6b 및 6c에 대해 기술된 바와 같이 휴지 T 세포 (불활성화됨)에서 PD-L1의 IL-27-매개된 발현을 억제하는 그 능력에 대해 추가로 테스트되었다. 휴지 T-세포는 RosetteSep™ 인간 T 세포 풍부 칵테일 (Stemcell #15061)을 사용하여 인간 버피 코트로부터 단리되었다.
검정의 결론으로, 세포 펠릿은 하기 표 10에 기재된 바와 같이 염색 칵테일의 웰당 50μL로 염색되었다:
[표 10]
Figure pct00010
플레이트는 플레이트 쉐이커 상에서 600RPM에서 30초 동안 교반되었고 플레이트는 암실에서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션되었다.
30-분 인큐베이션 후, 플레이트는 원심분리되고 상청액은 튕겨 폐기되었다. 플레이트는 이전에 기술된 바와 같이 2회 세정되었다. 마지막 세정 후 세포 펠릿은 10분 동안 실온에서 DI 수에 50μL 4% PFA (Pierce, 28906)를 첨가함에 의해 고정되었다. 100μL의 FACS 완충액이 각 웰에 첨가되고 플레이트는 1800RPM에서 5분 동안 원심분리되었다. 세포는 100μL FACS 완충액에 재현탁되고 유세포분석법에 의해 판독되었다. 도 6d에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체는 풀링된 인간 휴지 T 세포에서 PD-L1의 IL-27-매개된 발현을 강력하게 억제한다.
실시예 8: 흑색종의 파종된 B16F10 모델에서 항-IL-27 항체의 생체내 효능
흑색종 폐 전이의 모델은 임상 후보 SRF388을 사용하여 IL-27 차단의 항종양 활성을 평가하는 데 사용되었다. 파종된 B16F10 폐 전이의 성장은 EBI3 및 Il27ra (Wsx-1)-결핍 마우스에서 유의하게 감소되는 것으로 알려져 있다 (Sauer 등, J. Immunology 181:6148-6157). 폐 결절 크기와 성장 동역학은 전이된 B16F10 세포의 수에 의존하고 다양하고 빠르게 진행될 수 있기 때문에, 항-PD-1과 항-CTLA-4의 조합이 치료적 활성에 대한 벤치마크로 연구되었다. SRF388 전-처리는 전반적 종양 부담에서 유의한 감소를 초래했다. 생체내에서 항-IL-27 항체의 항-종양 효능을 평가하기 위해, B16F10 흑색종 종양 모델에서 종양 성장에 대한 Ab14의 효과가 평가되었다.
간단히, 6 내지 8주령 암컷 C57BL/6 마우스 (n=10/그룹)는 2.5 x 105 B16F10 세포 또는 1 x 105 B16-Luc 세포가 꼬리 정맥을 통해 200μL 인산염-완충 식염수 (PBS)에 정맥내로 (i.v.) 접종되었다. 동물은 SRF388 (1mg 용량) (Wuxi; lot 2108SD170316K01X01I01) 또는 폴리클론 인간 IgG 이소타입 대조군 (1mg 용량) (Bioxcell; BE0092; lot 658417D1)이 복강내로 (i.p.) 주사되었다. 항체는 총 4회 용량 (-7, 0, 7 및 14일차) 동안 종양 주사 7일 전에 시작하여 매주 1회 복용되었다. 폐 전이의 시각적 계수를 위해, B16F10 종양 담지 마우스는 종양 세포 주입 18-일 후 CO2 질식에 의해 안락사되었고, 폐는 심장 천자를 통해 PBS로 관류되고, 제거되고, 10% 중성 완충 포르말린에서 24시간 동안 고정되었다. 그런 다음 고정된 폐는 70% 에탄올로 이전되고 표면 폐 전이가 시각적으로 계산되었다. 면역조직화학적 분석을 위해, 포르말린 고정된 폐 (n=5/그룹)는 파라핀 포매되고, 절편화되고 각 절편에서 총 조직 면적의 백분율로 총 종양 면적의 정량화를 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색되었다. 폐 전이의 생체내 종양 영상화를 위해, B16-Luc 종양-담지 동물에게 매주 2회 200μl PBS (Promega)에 3mg의 VivoGlo D-루시페린으로 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주입되었다. 루시페린 주사 5분 후 동물은 마취되고 생물발광 이미징은 IVIS Lumina LT 시리즈 III 이미저를 사용하여 수행되었다. 이미지는 Living Image (버전 4.5.5) 소프트웨어를 사용하여 분석되었고 광자/초로 총 플럭스 측정으로 표시되었다.
도 7a-7d에 도시된 바와 같이, 항-IL-27 항체 SRF388로 B16F10 종양-담지 마우스의 처리는 표면 폐 전이의 총 계수 (폐 결절 #, 도 7a) 및 면역조직화학 (IHC) 분석에 의한 폐 조직 절편의 종양 면적의 감소 (도 7c 및 도 7d) 둘 모두에 의해 측정된 바와 같이 전반적 종양 부담에서 유의한 감소를 초래했다. SRF388로 p28의 차단은 이소타입 대조군 처리에 비해 폐 B16 결절의 수에서 42% 감소를 초래했다. SRF388 처리는 이소타입 대조군과 비교하여 B16F10 폐 전이의 성장을 유의하게 억제했다 (p=0.0079) (각각 21.6±8.4 대 37.6±10.9 폐 결절). SRF388 처리는 IHC에 의해 측정된 바와 같이 전반적 폐 종양 전이 영역에서 83% 감소를 초래했다 (이소타입 대조군에서 16.43±1.39% 대 SRF388 처리군에서 2.83±1.45%). 유사하게, 생물발광 영상화는 SRF388 처리가 B16-Luc 폐 전이의 성장을 유의하게 (p=0.0062) 지연시켰음을 밝혔다 (도 7b). 표면 폐 전이 수 및 총 종양 면적에서 유사한 감소가 도 7d에 도시된 바와 같이, IL-27RA (WSX-1) 매개된 항체 차단 및 항-PD-1 + 항-CTLA-4 조합 요법으로 관찰되었다. 이들 데이터는 항-PD-1 및 항-CTLA-4 벤치마크 조합이 항종양 활성을 입증했다는 2개의 독립적인 실험에서 얻은 것이다. B16F10 세포 (2.5 x 105)는 C57BL/6 마우스에 정맥내로 주사되었다 (n=10/그룹). 마우스는 1mg의 SRF388, 항-IL-27RA (WSX-1) 또는 인간 IgG 이소타입 대조군 항체로 IP 처리되었다 (-7, 0, 7, 14일차). 일부 동물은 항-PD-1 및 항-CTLA-4로 IP 처리되었다 (0, 4, 7, 및 11일차). 상기 기술된 바와 같이 처리된 B16F10 폐 전이를 담지하는 동물 (n=5/그룹)로부터 폐가 수집되고 절편화되고 H&E로 염색되었다. B16F10 종양 조직은 처리된 동물로부터의 H&E 염색된 폐 절편에서 정상 폐 조직으로부터 파악되었다 (도 7a). 종양 면적은 총 폐 면적의 백분율로 계산되었다 (도 7d). 통계는 t-테스트에 의해 계산되었다. 집합적으로, 이들 데이터는 SRF388이 종양 모델에서 Il27ra (WSX-1) 및 EBI3 결핍을 표현형 복사할 수 있고 PD-1 및 CTLA-4의 조합된 차단에 유사한 활성을 나타냄을 나타낸다.
이들 데이터는 항-IL-27 항체 (SRF388)로의 처리가 항-종양 효과를 초래하여, IL-27에 결합하지 않는 이소타입 대조군 항체로의 처리보다 종양 성장과 전이 둘 모두를 더 큰 정도로 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 9: 인간 IL-27 미니서클로 유체역학적으로 형질감염된 마우스로부터의 뮤어라인 비장세포의 유전자 발현 프로파일링
생체내 T 세포 표현형에 대한 IL-27의 효과를 조사하기 위해, IL-27을 인코딩하는 DNA 미니서클이 사용되어 마우스에서 IL-27이 과발현되었고 T 세포 반응은 RNA-Seq 및 유세포분석법에 의해 평가되었다. 인간 IL-27은 교차-반응성 종인 것으로 알려져 있고 시험관내 뮤어라인 비장세포에서 pSTAT1 시그널링 및 PD L1을 유도할 수 있다. 이 종 교차-반응성은 마우스에서 인간 IL-27 과발현의 효과와 SRF388에 의한 그 억제를 연구하는 데 사용되었다. 이를 위해, 인간 IL-27을 인코딩하는 DNA 플라스미드 미니서클 (글리신 세린 링커에 의해 EBI3에 결박된 p28)은 아래에 기재된 바와 같이 유체역학적 형질감염에 의해 마우스에 투여되어, IL-27의 높은 전신적 수준을 초래했다.
인간 IL-27 미니서클의 유체역학적 형질감염
6-주령 암컷 BALB/c 마우스는 5초의 경과에 걸쳐 동안 꼬리 정맥을 통해 2mL 0.9% 생리 식염수에 빈 벡터 또는 연결된 인간 IL-27 미니서클 DNA (System Biosciences, 캘리포니아주 팰러앨토 소재) 20μg이 주사되었다. 주사된 동물은 가열 패드가 있는 빈 케이지로 옮겨져 5분 동안 회복되었다. 미니서클 주입 24시간 후 혈장 분리를 위해 전혈이 K2-EDTA 튜브 안으로 수집되고 ELISA에 의해 혈장 IL-27 수준이 확인되었다. 형질감염 5일 후 PBMC 및 총 비장세포가 수집되고 세포는 염색되고 유세포분석법으로 분석되었다. 표시된 마커의 발현은 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 상에서 분석되었다. 분석은 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
유전자 발현 프로파일링
마우스 비장세포가 전체 비장의 기계적 해리에 의해 준비되고 이어서 적혈구의 ACK 용해가 따랐다. 총 RNA는 RNeasy® Mini Kit (Qiagen, 카탈로그 번호: 74104)로 비장세포에서 추출되고 뉴클레아제가 없는 물 (Qiagen, 카탈로그 번호: 19101)에서 20ng/ul로 조정되었다. Affymetrix GeneChip™ 마우스 유전자 2.0 ST 어레이 (Applied Biosystems, 카탈로그 번호: 902118)에서 유전자 발현 프로파일링이 수행되었다. RNA 샘플 처리, 혼성화 및 어레이 스캐닝은 보스톤 대학 마이크로어레이 및 시퀀싱 리소스 (Boston University Microarray and Sequencing Resource; BUMSR)에서 표준 Affymetrix GeneChip™ 프로토콜을 사용하여 수행되었다. 모든 CEL 파일은 Robust Multi-array Average (RMA) (Irizarry 등, 2003)에 의해 정규화되었고 유전자 발현 데이터는 발현되지 않은 프로브를 제거하고 높은 내부-복제 분산 계수를 가진 전사체를 폐기함에 의해 전처리되었다. 후속 분석 (평균 발현, 배수 변화, t 테스트)은 R에서 수행되었다.
유세포분석
전혈 및 비장은 미니서클 주사 5일 후 마우스로부터 수집되었다. 형질감염 5일 후 IL 27-발현 마우스로부터 비장세포가 수집되었고 Affymetrix GeneChip 마우스 유전자 2.0 ST 어레이로 분석되었다. 단일 세포 비장세포 현탁액은 40μm 나일론 세포 스트레이너를 통한 기계적 해리에 준비되었고 이어서 ACK 완충액에서 적혈구 용해가 따랐다. 전혈 세포는 직접적으로 염색되고 이어서 제조업체의 지침 (BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재)에 따라 BD Phosflow 용해/고정 완충액에서 적혈구 용해 및 고정이 따랐다. FcγRIII/II는 2% FBS 및 2mM EDTA를 갖는 PBS에서 랫트 항-마우스 CD16/CD32 mAb (백만 세포당 1μg; Biolegend, 캘리포니아주 샌디에고 소재)로 세포를 사전 인큐베이션함에 의해 차단되었다. 세포는 뮤어라인 CD4 (클론 GK1.5), CD8 (53-6.7), PD-L1 (10F.9G2), TIM3 (RMT3-23), LAG3 (C9B7W) 및 TIGIT (1G9) (Biolegend)에 대해 APC-, PE-, Brilliant Violet 510- 및 Brilliant Violet 711-접합된 mAb로 염색되었다. 세포-연관된 형광은 LSRFortessa X-20 유세포분석기 (BD Biosciences)를 사용하여 측정되었고 분석은 FlowJo 소프트웨어 (Tree Star, 오하이오주 애슐랜드 소재)를 사용하여 수행되었다.
통계 분석
통계적 유의성은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 표시된 바와 같이, 쌍을 이룬, 쌍을 이루지 않은 또는 비율 스튜던트스 t 테스트를 사용하여 결정되었다. 비율 t 테스트가 사용될 때, 0.1이 제로 값에 추가되어 이를 비-제로로 만들었다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주되었다.
IL-27은 생체내 T 세포에 의한 억제성 수용체의 발현을 증진한다
400을 넘는 유전자가 도 8a에 도시된 바와 같이 IL-27의 투여에 반응하여 ≥1.0 배까지 변경되었다. 이들 유전자의 하위세트는 표 11에 나타나 있다. 이들 유전자 중에는 면역 반응에서 중요한 역할을 행하는 면역 억제성 수용체를 인코딩하는 유전자가 있었다. 도 8b에 도시된 바와 같이, Ly6a (Sca-1 인코딩), Lag3 , Tigit 및 Il10은 IL-27에 대한 반응으로 비장세포에서 상향조절되었다. 1-배 미만 유도인 Ctla4 및 Cd274 (PD-L1 인코딩)의 IL-27-매개된 상향조절에 대한 경향이 또한 있었다 (데이터는 표시되지 않음). 발현 데이터를 검증하기 위해, 이들 마우스로부터 T 세포 상에 PD-L1, LAG-3, TIGIT 및 TIM-3의 단백질 발현을 평가하기 위해 유세포분석법이 이용되었다. IL-27 미니서클의 투여는 비장 (비장) 및 말초 혈액 (PBMC) CD4+ T 세포에서 PD-L1, LAG-3 및 TIGIT의 상향조절을 초래했다. CD8+ T 세포에서, IL-27 미니서클은 PD-L1, LAG-3, TIGIT 및 TIM-3을 상향조절했다. 도 8c에 도시된 바와 같이, IL-27 미니서클의 투여는 비장 및 말초 혈액 CD4+ T 세포에서 PD-L1, Lag 3 및 Tigit의 상향조절을 초래했다. CD8+ T 세포에서 IL-27 미니서클은 PD L1, Lag-3, Tigit 및 Tim-3을 상향조절했다. 이들 데이터는 IL-27이 생체내 면역조절성 수용체 발현을 유도하는 데 중요한 역할을 수행할 수 있음을 시사한다.
생체내에서 미니서클-유래된 인간 IL-27을 차단하는 SRF388의 능력을 조사하기 위해, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)에 의한 표적 계합 및 비장세포에서의 면역조절성 수용체 발현 둘 모두가 연구되었다. IL-27 형질감염 및 SRF388 (50mg/kg)로 처리 5일 후, 메조 스케일 디스커버리 (MSD)에 의해 IL-27 이종이량체 및 EBI3 수준을 분석하기 위해 혈장이 마우스로부터 수집되었다. IL-27 이종이량체 검정은 SRF388을 차단하는 p28 포획 항체와 인간 특이적 EBI3 검출 항체를 이용한다; 따라서, SRF388이 IL-27에 결합되면 그 검출이 마스킹될 것이다. EBI3 검정은 인간 EBI3의 2개 별개 에피토프에 특이적인 포획 및 검출 항체 둘 모두를 이용하고 미니서클 유래된 IL-27은 묶여진 이종이량체이기 때문에 이 검정은 SRF388 결합에 무관하게 총 IL 27의 검출을 허용한다.
간단히, 6-주령 암컷 Balb/c 마우스에게 빈 벡터 (대조군) 또는 인간 IL-27이 주사되었다. 미니서클 형질감염 7일 전 및 당일 (-7 및 0일차)에 마우스는 1mg의 SRF388 또는 항-DNP IgG1 이소타입 대조군 항체로 처리되었다. 전혈이 수집되고, 메조 스케일 디스커버리에 의해 IL-27에 대해 혈장이 분석되었다 (도 8d). 도 8d는 SRF388 처리가 MSD에 의한 혈장에서 IL-27 검출을 완전히 억제함을 보여준다. 25mg/kg의 SRF388의 용량이 테스트되었을 때 유사한 데이터가 나타났다. 이들 데이터는 25mg/kg 이상의 용량에서 SRF388이 생체내에서 미니서클 유래된 IL-27을 완전히 포화시킬 수 있음을 시사한다. 이 완전한 표적 계합은 또한 pSTAT1 기능 검정에서 확인되었다.
생체내에서 IL-27의 활성을 차단하는 SRF388의 능력을 평가하기 위해, PD L1, Tim-3, Lag-3 및 Tigit의 발현이 유세포분석법에 의해 뮤어라인 PBMC 및 비장세포에서 분석되었다. SRF388은 CD4+ PBMC에서 IL 27-유도된 PD-L1 및 Lag 3 발현과 CD8+ PBMC에서 PD-L1, Tim-3, Lag-3 및 Tigit 발현을 유의하게 차단했다. SRF388 처리는 또한 CD4+ 비장세포에서 IL 27 유도된 PD-L1, Lag-3 및 Tigit 발현과 CD8+ 비장세포에서 PD-L1 및 Lag 3 발현을 차단했다. 이들 데이터는 SRF388이 생체내에서 인간 IL-27의 활성을 계합 및 차단 둘 모두를 할 수 있음을 시사한다.
이들 결과는 생체내 IL-27의 이소성 발현이 T 세포 및 비장세포에서 면역조절성 활성을 갖는 여러 다른 분자에 의한 다중 억제성 수용체의 상향조절을 유도함을 입증한다. 이들 데이터는 IL-27 길항작용 (예를 들어, 항-IL-27 항체로 처리에 의함)이 T 세포 상에 억제제 수용체의 발현을 감소시켜, 이에 의해 면역 반응을 증가시킬 것임을 시사한다.
[표 11]: IL-27의 투여에 반응하여 상향조절된 유전자
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
[표 12]: 시퀀싱 목록표
Figure pct00015
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Figure pct00064
[표 13]: Fc 서열 (=CH2+CH3)
Figure pct00065
실시예 10: SRF388 결합 특성 및 IL-27 수용체 차단
1μg/mL의 SRF388 농도와 0 내지 5.0μg/mL 범위의 농도에서 재조합 인간 IL-27의 결합 및 해리가 결정되었다. 최종 결합 동역학 매개변수는 데이터에 대한 모델 적합의 우수성을 입증하는 결합 모델 적합 매개변수 (R2 및 χ2)와 함께 표 14에 나타나 있다.
인간 IL-27은 이 연구에서 시험된 모든 종의 SRF388에 대해 가장 강한 결합 친화도를 나타냈다 (3.86pM). 재조합 랫트와 사이노몰구스 원숭이 IL-27은 또한 SRF388에 대해 각각 80.9 및 37.4pM의 값으로 강한 친화도를 보였지만, 인간 단백질보다 다소 약했다. 재조합 마우스 IL-27은, 더 느린 회합 및 더 빠른 해리 속도에 의해 표시된 바와 같이 nM 범위 (4.43nM)에서의 값으로, 인간 단백질과 비교하여 SRF388에 대해 가장 약한 친화도를 가졌다.
[표 14]: SRF388에 대한 IL-27 결합 및 종 교차-반응성에 대한 데이터 요약
Figure pct00066
약어: IL-27 = 인터루킨 27, ka = 회합 상수, kd = 해리 상수, KD = 결합 친화도
주: R2 값> 0.95 및 χ2 값 <3.0은 데이터에 대한 모델의 양호한 적합을 입증한다.
실시예 11: CDR 서열 정렬
본 개시내용의 항-IL-27 항체의 다수의 하위-선택은 그들의 CDR 영역에 걸쳐 서열 상동성을 공유하여, 기능성을 보유하는 것으로 검증된 변이체 CDR 서열의 다양성을 제공한다. 다음의 공통 CDR 서열이 본 개시내용에 의해 완전히 지원되고 - 따라서 본 개시내용의 범주 내에 있음이 - 본 명세서에서 명백히 고려된다.
SRF388, SRF381, SRF382, SRF384, SRF386 및 SRF529 항체의 경우, 이들 항-IL-27 항체의 각각의 CDR 서열의 정렬은 광범위한 상동성을 나타냈고, 가변 잔기로 구분되었다. 특히, 중쇄 CDR1 정렬은 다음의 가변 잔기를 나타냈다:
HCDR1 (IMGT)
CLUSTAL O(1.2.4) 다중 서열 정렬
1 GFTFRSYG 8 (서열 번호: 161)
5 GFTFRSYG 8 (서열 번호: 73)
4 GFTFASYG 8 (서열 번호: 139)
2 GFTFSRTG 8 (서열 번호: 95)
3 GFTFSRYG 8 (서열 번호: 117)
6 GFTFSSYS 8 (서열 번호: 51)
****
이들 상동성 항체에 대한 공통 중쇄 CDR1 (IMGT) 서열은 따라서 N-GFTF[S/A/R][S/R][T/Y][G/S]-C (서열 번호: 412)이고, 따라서, 공통 중쇄 CDR1 (IMGT) 서열로서 본 명세서에서 보다 일반적으로 고려되는 것은 N-GFTFXXXX-C (서열 번호: 408)이며, 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기이다.
SRF388, SRF381, SRF382, SRF384, SRF386 및 SRF529 항체 중쇄 CDR2 (IMGT) 서열의 정렬은 다음을 밝혔다:
HCDR2 (IMGT)
CLUSTAL O(1.2.4) 다중 서열 정렬
10 ISSSGSYI 8 (서열 번호: 162)
11 ISSSSSYI 8 (서열 번호: 140)
7 ISSSSSYI 8 (서열 번호: 74)
9 ISSSSSYI 8 (서열 번호: 96)
8 ISSSSAYI 8 (서열 번호: 118)
12 ISSSSSYI 8 (서열 번호: 52)
****.:**
이들 상동성 항체에 대한 공통 중쇄 CDR2 (IMGT) 서열은 따라서 N-ISSS[S/G][S/A]YI-C (서열 번호: 413)이고, 따라서, 공통 중쇄 CDR2 (IMGT) 서열로서 본 명세서에서 보다 일반적으로 고려되는 것은 N-ISSSXXYI-C (서열 번호: 409)이며, 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기이다.
인간 CDR1 (NT) 및 인간 CDR2 (NT) 서열의 정렬은 또한 다음을 밝혔다:
HCDR1 (NT)
CLUSTAL O(1.2.4) 다중 서열 정렬
13 FTFRSYGMN 9 (서열 번호: 76)
16 FTFRSYGMN 9 (서열 번호: 164)
17 FTFASYGMN 9 (서열 번호: 142)
14 FTFSRTGMN 9 (서열 번호: 98)
15 FTFSRYGMN 9 (서열 번호: 120)
18 FTFSSYSMN 9 (서열 번호: 54)
*** ***
HCDR2 (NT)
CLUSTAL O(1.2.4) 다중 서열 정렬
23 GISSSGSYIYYADSVKG 17 (서열 번호: 165)
19 SISSSSSYIYYADSVKG 17 (서열 번호: 77)
20 SISSSSSYIYYADSVKG 17 (서열 번호: 99)
22 SISSSSSYIYYADSVKG 17 (서열 번호: 143)
21 SISSSSAYILYADSVKG 17 (서열 번호: 121)
24 SISSSSSYIYYADSVKG 17 (서열 번호: 55)
.****.:** *******
이들 상동성 항체에 대한 공통 중쇄 CDR1 (NT) 및 CDR2 (NT) 서열은 따라서 각각, N-FTF[S/A/R][S/R][T/Y][G/S]MN-C (서열 번호: 414) 및 N-[G/S]ISSS[S/G][S/A]YI[L/Y]YADSVKG-C (서열 번호: 415)이다. 이들 공통 서열의 관점에서, 본 명세서에서 보다 일반적으로 고려되는 것은 각각 공통 중쇄 CDR1 (NT) 및 CDR2 (NT) 서열 N-FTFXXXXMN-C (서열 번호: 410) 및 N-XISSSXXYIXYADSVKG-C (서열 번호: 411)이며, 여기서 X는 아미노산 잔기이다.
중쇄 CDR3 (IMGT 또는 NT) 및 경쇄 CDR CDR1 (IMGT 또는 NT), CDR2 (IMGT 또는 NT) 및 CDR3 (IMGT 또는 NT)은 SRF388, SRF381, SRF382, SRF384, SRF386 및 SRF529 사이에서 완전히 보존되었다.
SRF535 및 SRF538 단일클론 항체에 대해 수행된 유사한 CDR 서열 정렬은 이들 두 관련된 항체에 대해 다음의 공통 CDR 서열을 밝혔다:
관찰된 변동 (IMGT):
HCDR1 (IMGT) - N-GFTFSSYG-C (서열 번호: 361)
HCDR2 (IMGT) - N-I[K/W][Q/Y]DGS[E/N]K-C (서열 번호: 445)
HCDR3 (IMGT) - N-AR[D/G]AP[WDIYDYYM/EYV]DV-C (서열 번호: 446)
LCDR1 (IMGT) - N-QS[I/V]SSY-C (서열 번호: 447)
LCDR2 (IMGT) - N-[A/D][A/S]S-C (서열 번호: 448)
LCDR3 (IMGT) - N-QQ[S/Y][Y/S][V/L][P/Y]P[W/-]T-C (서열 번호: 449)
공통 (IMGT):
HCDR1 (IMGT) - N-GFTFSSYG-C (서열 번호: 361)
HCDR2 (IMGT) - N-IXXDGSXK-C (서열 번호: 436)
HCDR3 (IMGT) - N-ARXAP[X]n=3-8DV-C (서열 번호: 437)
LCDR1 (IMGT) - N-QSXSSY-C (서열 번호: 438)
LCDR2 (IMGT) - N-XXS-C (서열 번호: 439)
LCDR3 (IMGT) - N-QQXXXXP[X]n=0-1T-C (서열 번호: 440)
관찰된 변동 (NT):
HCDR1 (NT) - N-FTFSSYGM[S/H]-C (서열 번호: 450)
HCDR2 (NT) - N-[N/V]I[K/W][Q/Y]DGS[E/N]KYY[V/A]DSVKG-C (서열 번호: 451)
HCDR3 (NT) - N-AR[D/G]AP[WDIYDYYM/EYV]DV-C (서열 번호: 446)
LCDR1 (NT) - N-RASQS[I/V]SSYL[N/A]-C (서열 번호: 452)
LCDR2 (NT) - N-[AA/D]SS[LQS/NRAT]-C (서열 번호: 453)
LCDR3 (NT) - N-QQ[S/Y][Y/S][V/L][P/Y]P[W/-]T-C (서열 번호: 449)
공통 (NT):
HCDR1 (NT) - N-FTFSSYGMX-C (서열 번호: 441)
HCDR2 (NT) - N-XIXXDGSXKYYXDSVKG-C (서열 번호: 442)
HCDR3 (NT) - N-ARXAP[X]n=3-8DV-C (서열 번호: 437)
LCDR1 (NT) - N-RASQSXSSYLX-C (서열 번호: 443)
LCDR2 (NT) - N-[X]n=1-2SS[X]n=3-4-C (서열 번호: 444)
LCDR3 (NT) - N-QQXXXXP[X]n=0-1T-C (서열 번호: 440)
CDR 서열의 정렬은 또한 SRF388, SRF381, SRF382, SRF384, SRF386, SRF529, SRF535 및 SRF538 항체의 전체 사이에서 수행되었으며, 이는 다음의 관찰된 변동 및 공통 서열을 초래했다:
관찰된 변동 (IMGT):
HCDR1 (IMGT) - N-GFTF[S/A/R][S/R][T/Y][G/S]-C (서열 번호: 454)
HCDR2 (IMGT) - N-I[S/K/W][S/Q/Y][S/D][S/G][S/A][Y/E/N][I/K]-C (서열 번호: 455)
HCDR3 (IMGT) - N-AR[DGGRTSYTATAHNWF/DAPWDIYDYYM/GAPEYV]D[P/V]-C (서열 번호: 457)
LCDR1 (IMGT) - N-QS[VLF/I/V]SS[NNKN/-]Y-C (서열 번호: 459)
LCDR2 (IMGT) - N-[W/A/D][A/S]S-C (서열 번호: 461)
LCDR3 (IMGT) - N-QQ[H/S/Y][A/Y/S][S/V/L][A/P/Y]P[P/W/-]T-C (서열 번호: 463)
공통 (IMGT):
HCDR1 (IMGT) - N-GFTFXXXX-C (서열 번호: 408)
HCDR2 (IMGT) - N-IXXXXXXX-C (서열 번호: 456)
HCDR3 (IMGT) - N-AR[X]n=6-15DX-C (서열 번호: 458)
LCDR1 (IMGT) - N-QS[X]n=1-3SS[X]n=0-4Y-C (서열 번호: 460)
LCDR2 (IMGT) - N-XXS-C (서열 번호: 462)
LCDR3 (IMGT) - N-QQXXXXP[X]n=0-1T-C (서열 번호: 464)
관찰된 변동 (NT):
HCDR1 (NT) - N-FTF[S/A/R][S/R][T/Y][G/S]M[N/S/H]-C (서열 번호: 465)
HCDR2 (NT) - N-[G/S/N/V]I[S/K/W][S/Q/Y][S/D][S/G][S/A][Y/E/N][I/K][L/Y]Y[V/A]DSVKG-C (서열 번호: 467)
HCDR3 (NT) - N-AR[D/G][GGRTSYTATAHNWF/APWDIYDYYM/APEYV]D[P/V]-C (서열 번호: 469)
LCDR1 (NT) - N-RASQS[I/V]SSYL[N/A]-C (서열 번호: 471)
LCDR2 (NT) - N-[WA/AA/D]S[TRES/SLQS/SNRAT]-C (서열 번호: 473)
LCDR3 (NT) - N-QQ[H/S/Y][A/Y/S][S/V/L][A/P/Y]P[P/W/-]T-C (서열 번호: 475)
공통 (NT):
HCDR1 (NT) - N-FTFXXXXMX-C (서열 번호: 466)
HCDR2 (NT) - N-XIXXXXXXXXYXDSVKG-C (서열 번호: 468)
HCDR3 (NT) - N-AR[X]n=6-15DX-C (서열 번호: 470)
LCDR1 (NT) - N-RASQSXSSYLX-C (서열 번호: 472)
LCDR2 (NT) - N-[X]n=1-2S[X]n=4-5-C (서열 번호: 474)
LCDR3 (NT) - N-QQXXXXP[X]n=0-1T-C (서열 번호: 476)
SRF543 및 SRF414의 정렬이 또한 수행되었고, 다음의 관찰된 변동 및 공통 서열을 산출했다:
관찰된 변동 (IMGT):
HCDR1 (IMGT) - N-GGSFS[R/D]Y[E/Y]-C (서열 번호: 426)
HCDR2 (IMGT) - N-ID[W/Y]SG[I/S]T-C (서열 번호: 427)
HCDR3 (IMGT) - N-AR[D/L][P/G][M/V]YY[-/Y]DSS[VSTGSV/DLGF]D[V/I]-C (서열 번호: 428)
LCDR1 (IMGT) - N-Q[S/D][V/I]S[S/N]Y-C (서열 번호: 429)
LCDR2 (IMGT) - N-D[S/A]S-C (서열 번호: 430)
LCDR3 (IMGT) - N-QQ[D/Y][S/D]D[H/L]PIT-C (서열 번호: 431)
공통 (IMGT):
HCDR1 (IMGT) - N-GGSFSXYX-C (서열 번호: 416)
HCDR2 (IMGT) - N-IDXSGXT-C (서열 번호: 417)
HCDR3 (IMGT) - N-ARXXXYY[X]n=0-1DSS[X] n=4-6DX-C (서열 번호: 418)
LCDR1 (IMGT) - N-QXXSXY-C (서열 번호: 419)
LCDR2 (IMGT) - N-DXS-C (서열 번호: 420)
LCDR3 (IMGT) - N-QQXXDXPIT-C (서열 번호: 421)
관찰된 변동 (NT):
HCDR1 (NT) - N-GSFS[R/D]Y[E/Y]WS-C (서열 번호: 432)
HCDR2 (NT) - N-SID[W/Y]SG[I/S]T[N/E]YNPSLKS-C (서열 번호: 433)
HCDR3 (NT) - N-AR[D/L][P/G][M/V]YY[-/Y]DSS[VSTGSV/DLGF]D[V/I]-C (서열 번호: 428)
LCDR1 (NT) - N-[Q/R]ASQ[S/D][V/I]S[S/N]YL[N/A]-C (서열 번호: 434)
LCDR2 (NT) - N-D[S/A]SN[R/L][A/E]T-C (서열 번호: 435)
LCDR3 (NT) - N-QQ[D/Y][S/D]D[H/L]PIT-C (서열 번호: 431)
공통 (NT):
HCDR1 (NT) - N-GSFSXYXWS-C (서열 번호: 422)
HCDR2 (NT) - N-SIDXSGXTXYNPSLKS-C (서열 번호: 423)
HCDR3 (NT) - N-ARXXXYY[X]n=0-1DSS[X] n=4-6DX-C (서열 번호: 418)
LCDR1 (NT) - N-XASQXXSXYLX-C (서열 번호: 424)
LCDR2 (NT) - N-DXSNXXT-C (서열 번호: 425)
LCDR3 (NT) - N-QQXXDXPIT-C (서열 번호: 421)
실시예 12: 선택된 단일클론 항체의 특성
본 개시내용의 선택된 단일클론 항체는 다양한 기능적 특성에 대해 평가되었다. 이러한 특정 평가의 결과는 도 9에 표로 작성되어 있다. 현저하게, Ab7, SRF557, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386, SRF410, SRF411, SRF405, SRF535 및 SRF538을 포함한, 15nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 (상기에 기술된 바와 같이 BIACORE 2000 기기에서 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기술에 의해 결정된) 인간 IL-27 에 대한 결합 ("특성 (i)")을 나타내는 광범위한 단일클론 항체의 배열이 동정되었다.
예기치 않게, 단일클론 항체의 선택은 Ab7, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386, SRF535 및 SRF538을 포함한, WSX-1 경쟁성 ("특성 (ii)")으로 동정되었다.
놀랍게도, Ab7, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386, SRF410, SRF411, SRF405, SRF535 및 SRF538을 포함한, pSTAT1 U937을 억제하는 ("특성 (iii)") 단일클론 항체의 선택이 동정되었다.
현저하게, Ab7, SRF536, SRF416, SRF543, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384 및 SRF386을 포함한, CD161 발현을 억제하는 ("특성 (iv)") 단일클론 항체의 선택이 또한 동정되었다.
Ab7, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386 및 SRF535를 포함한, CD4+ T 세포에서 PD-L1 발현을 현저하게 억제하는 ("특성 (v)") 단일클론 항체의 선택이 또한 동정되었다.
제한된 수의 단일클론 항체에 대해서만 테스트되었지만, PD-1-매개된 사이토카인 분비를 증진시키기 위해 테스트된 이들 항체의 능력 ("특성 (vi)")에서의 가변성이 또한 관찰되었다. 구체적으로, SRF381 및 SRF388 항체는 PD-1-매개된 사이토카인 분비를 증진시키는 것으로 현저하게 동정되었지만 SRF536은 그렇지 않았다.
상기 언급된 바와 같이 각각의 특성 (i)-(vi)를 보유하는 단일클론 항체가 따라서 본 명세서에서 동정되었다. 검사된 모든 항체가 각각의 특성 (i)-(vi)를 보유하는 것으로 동정된 것은 아니므로, 이들 특성의 하위-선택을 보유하는 항체의 선택이 조립될 수 있음이 명시적으로 고려된다. 예를 들어 항체 Ab7, SRF536, SRF416, SRF543, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384 및 SRF386은 각각의 특성 (i)-(v)를 보유하는 것으로 동정되었다. 한편, 항체 Ab7, SRF536, SRF416, SRF543, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384 및 SRF386은 각각의 특성 (iii) 및 (iv)를 보유하는 것으로 동정되었다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 항체 및 관련 특성의 유사한 하위-선택은 도 9에 제시된 정보로부터 쉽게 조립된다.
실시예 13: 인간 환자로부터의 혈청에서 EBI3 및 IL-27 측정
혈청 또는 혈장에서 EBI3 및 IL-27의 단백질 수준을 탐지하기 위해, 도 11 내지 12에 걸쳐서 도시된 ELISA 및 MSD에 대한 신규한 항체 쌍이 전개되었다. 맞춤형 EBI3 ELISA를 사용하여 암 환자로부터의 여러 혈청/혈장 샘플이 테스트되었다. 스크리닝 코호트는 상업적인 공급업체에서 수득되었고 EBI3의 수준은 재조합 인간 IL 27의 표준 곡선으로부터의 외삽에 의하여 계산되었다. 임산부로부터의 혈청은 이전에 공표된 바와 같이 EBI3 검출을 위한 양성 대조군으로 사용되었다 (Devergne 등 Am J Pathol. 2001;159(5):1763-76). EBI3의 상승된 수준은 건강한 대조군 (정상 혈청)의 평균보다 2 표준 편차가 높은 것으로 분류되었다. 이 분석으로부터, EBI3의 상승된 수준은 RCC 환자에서 공통적인 특징으로 보였지만 그것은 테스트된 다른 암 유형에서는 산발적으로 발견되었다. 이들 동일한 샘플이 IL-27 이종이량체의 수준에 대해 테스트되었을 때, RCC 샘플 중 어느 것도 재조합 IL-27의 검출을 기반으로 한 검정의 정량의 하한 이상 또는 양성이 아니었다 (도 11a). 여러 난소 암 샘플은 혈청에서 검출 가능한 수준의 IL-27을 보였으며, 이는 또한 B 세포 림프종 환자 3명과 자궁내막 암 환자 1명으로부터의 혈청에서도 관찰되었다 (도 11b). EBI3 수준이 검정에 대한 더 낮은 수준의 정량보다 높았기 때문에, 이 ELISA 형식을 사용하여 추가의 실험이 추진되었다. IL-27 항체 쌍에 대한 추가 검정 최적화는 (아래 기술된) 보다 민감성 MSD 플랫폼 상에서 수행되었다.
실시예 14: 마우스에서 인간 항- WSX -1 항체의 생성 및 특성화
이 실시예는 인간 IL-27 수용체 WSX-1에 특이적으로 결합하는 인간 항-WSX-1 항체의 생산을 기술한다. 간단히, Harbour H2L2 마우스 (Harbour Biomed)는 인간 WSX-1 (Aldevron)을 인코딩하는 면역화 DNA 벡터로 면역화되었고 항-WSX-1 단일클론 항체를 발현하는 하이브리도마가 생성되었다. Harbour H2L2 형질전환 마우스는 항원 공격시 완전한 인간 가변 영역을 가진 고전적인 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 면역글로불린 사슬 항체를 생산한다.
Harbour H2L2 마우스의 면역화에 이어서, 인간 IL-27 수용체 WSX-1에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 H2L2 단일클론 항체는 표준 하이브리도마 기술을 사용하여 단리되었다. 간단히, 마우스 혈청으로부터 WSX-1-양성 역가의 확인에 이어서, 마우스 비장이 제거되고 전형적인 융합 방법을 사용하여 하이브리도마 세포가 생성되었다. RNA는 RNeasy 미니 키트 (Qiagen, 카탈로그 번호 74104)를 사용하여 하이브리도마 세포 펠릿으로부터 추출되었다. V-영역은 IgG, IgM, Igλ및 Igκ 각각에 대한 랫트 불변 영역 프라이머와 함께 인간 신호 서열에 특이적인 축퇴 프라이머 풀을 사용하여 RT-PCR에 의해 증폭되었다. 중쇄 V-영역 (VH) mRNA는 7개의 축퇴 프라이머 풀 (HA에서 HF)의 세트를 사용하여 증폭되었다. 경쇄 V-영역 mRNA는 κ 클러스터에 특이적인 3개의 축퇴 프라이머 풀 (KA에서 KC) 및 λ 클러스터에 특이적인 3개의 프라이머 풀 (LA에서 LC)의 세트를 사용하여 증폭되었다. 성공적인 증폭에서 획득된 PCR 산물은 정제되고 'TA' 클로닝 벡터 (pGEM-T Easy, Promega, 카탈로그 번호 A1360) 안으로 클로닝되고 E. 콜리 안으로 형질전환되고 개별 콜로니 시퀀싱되어, 항-WSX-1 항체 8B11의 동정 및 단리를 초래했다. 8B11 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄의 아미노산 서열은 표 12에 각각 서열 번호: 794 및 서열 번호: 796에 제시되어 있다.
실시예 15: 재조합 인간 IL-27을 검출하기 위한 항- EBI3 항체 Ab7과 항-IL-27 항체 쌍
이들 검정의 민감도와 동적 범위를 개선하기 위해, EBI3 및 IL-27 항체 쌍이 MSD 플랫폼 상에서 최적화되었다. 그 과정에서 더 낮은 수준의 정량화는 EBI3 및 IL 27에 대해 각각 ~ 2.5ng/mL로부터 80pg/mL 및 630pg/mL로 감소되었다. 그런 다음 이 MSD 플랫폼이 이용되어 IL-27 및 EBI3의 검출을 위해 상업적 공급업체로부터 획득된 혈청 및 혈장 샘플의 추가 코호트가 탐지되었다.
다중 암 유형 환자로부터 혈청 샘플과 건강한 공여체로부터 혈청 샘플에서 인터루킨 27 (IL-27) 및 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스 유도된 3 (EBI3)의 농도가 결정되었다. BioIVT로부터 획득된 총 174개의 혈청 샘플 (신장 세포 암종 [RCC] 15개, 난소암 15개, 간세포 암종 [HCC] 10개, 급성 골수성 백혈병 [AML] 15개, 미만성 거대 B-세포 림프종 [DLBCL] 15개, 육종 14개, 흑색종 15개, 두경부 편평 세포 암종 [HNSCC] 15개, 호지킨 림프종 10개, 위암 15개, 고환암 1개, 자궁내막 암 15개 및 건강한 공여체 19개)가 평가되었다. IL-27 및 EBI3의 혈청 농도는 메조 스케일 디스커버리 (MSD) 검정을 사용하여 결정되었다. 간단히, IL-27 및 EBI3의 농도는 0 내지 723ng/mL의 범위에 걸쳐 재조합 인간 IL-27 단백질로 구성된 표준 곡선을 사용하여 결정되었다. IL-27 MSD에 대한 포획 및 검출 항체 쌍은 항-p28 항체 SRF381 및 항-EBI3 항체 Ab7이었다. EBI3 MSD에 대한 포획 및 검출 항체 쌍은 항-EBI3 항체 SRF557 및 항-EBI3 항체 Ab7이었다. SULFO-TAG 표지된 염소 항-마우스 항체가 검출 항체로 사용되었고, 플레이트는 MESO QUICKPLEX SQ120 상에서 판독되었다.
재조합 인간 IL-27을 검출하기 위해 항-EBI3 항체 Ab7과 쌍을 이루는 항-IL-27 항체의 능력은 샌드위치 ELISA에 의해 평가되었다. 도 12a는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 Ab7에 의한 검출로 재조합 인간 IL-27에 대한 항-IL-27 항체 SRF381의 결합을 나타낸다. 도 12b는 MSD 샌드위치 면역검정에 의해 측정된 바와 같이 SRF381에 의한 검출로 재조합 인간 IL-27에 대한 항-IL-27 항체의 결합을 나타낸다.
ELISA에 의해 이루어진 관찰과 일치하여, 여러 RCC 환자 (15명 중 9명)는 건강한 공여체에서 보이는 수준보다 더 높은 MSD 검출에 의한 EBI3의 수준을 나타냈다 (> 평균 + 2 SD) (도 12c-12d). 여러 다른 암 유형이 TCGA에서 EBI3 또는 p28의 종양 전사 수준 또는 바이러스 감염과 연관된 것으로 알려진 암, EBI3 및 p28 발현을 유도하는 것으로 알려진 면역 자극을 기반으로 탐구되었다. 이들 그룹 중 29인, EBI3 수준은 거의 간세포 암종에서 균일하게 증가되었고, 자궁내막 암 환자의 50%에 근접한다 (15명 중 7명).
도 12e는 SRF381을 포획으로 사용하고 Ab7을 검출로 사용하는 MSD 샌드위치 면역검정에 의한 재조합 인간 IL-27의 검출을 도시한다. 도 12f는 SRF557을 포획으로 사용하고 Ab7을 검출로 사용하는 MSD 샌드위치 면역검정에 의한 재조합 인간 IL-27의 검출을 도시한다.
IL-27 MSD 검정의 개선된 민감도로, 혈청 수준은 테스트된 155개 샘플 중 38개에서 더 낮은 수준의 정량보다 높게 검출되었다. 4개 샘플은 농도 > 10ng/mL를 가진 반면 (RCC, 미만성 거대 B 세포 림프종, 흑색종, 및 두경부 편평 세포 암종 [HNSCC]에서 각각 1개), 여러 HCC (10개 중 5개), 흑색종 (15개 중 7개), 및 HNSCC (15개 중 5개) 샘플은 정량의 하한보다 높은 검출 가능한 수준의 IL-27을 가졌다. 이들 데이터는 각각 IL-27 및 EBI3의 수준에 대해 표 5 및 표 6에 아래에 요약되어 있다. 따라서, MSD 형식은 혈청에서 IL-27을 검출하기 위해 증가된 민감도를 제공했다; 그러나, 수준은 EBI3에서 검출될 수 있는 것보다 지속적으로 낮아, EBI3 서브유닛이 과잉으로 발견되었음을 시사한다.
[표 15]: 암 환자 및 건강한 공여체로부터 혈청 내 IL-27 농도의 분포
Figure pct00067
약어: AML = 급성 골수성 백혈병, DLBCL = 미만성 거대 B-세포 림프종, HCC = 간세포 암종, HNSCC = 두경부 편평 세포 암종, 호지킨 = 호지킨 림프종, IL-27 = 인터루킨 27, LLOQ = 정량의 하한, NA = 해당 없음, RCC = 신장 세포 암종, SD = 표준 편차
a. 평균 IL-27 수준은 LLOQ보다 높은 2개 복제 값을 갖는 각 혈청 샘플 유형으로부터 모든 값을 사용하여 계산되었다.
[표 16]: 암 환자 및 건강한 공여체로부터 혈청 내 EBI3 농도의 분포
Figure pct00068
약어: AML = 급성 골수성 백혈병, DLBCL = 미만성 거대 B-세포 림프종, EBI3 = 엡스타인-바르 바이러스 유도 유전자 3, HCC = 간세포 암종, HD = 건강한 공여체, HNSCC = 두경부 편평 세포 암종, 호지킨 = 호지킨 림프종, LLOQ = 정량의 하한, NA = 해당 없음, RCC = 신장 세포 암종, SD = 표준 편차
a. 모든 혈청 샘플은 LLOQ보다 높은 EBI3의 수준을 가졌다.
b. HD 평균 + 2 SD EBI3 농도 = ~13ng/mL.
c. 쌍을 이루지 않은 t-테스트에 의해 HD에 비해 EBI3 농도에서 통계적으로 유의한 증가. RCC 대 HD: p = 0.0002; HCC 대 HD: p < 0.0001; DLBCL 대 HD: p = 0.0180; 및 자궁내막 대 HD: p = 0.0098.
이들 데이터는 순환 EBI3의 상승된 수준이 RCC 및 HCC 환자에서 공통적으로 발견된다는 것을 집합적으로 제안한다; 그러나, 이 EBI3은 혈청/혈장에서 p28과 배타적으로 복합된 것으로 보이지는 않는다. 양 분자에 공통적인 p40 서브유닛이 p19 또는 p35 이종이량체 쌍을 초과하고 독립적인 단량체로 순환하는 것으로 발견될 수 있는 이종이량체 사이토카인 IL-12 또는 IL-23에 대해서도 유사한 발견이 나타났다. 이종이량체 서브유닛의 국소화된 발현이 이종이량체의 생물학적 활성을 공간적으로 제한할 수 있다고 추측되었다.
샌드위치 검정
Nunc MaxiSorp ELISA 플레이트 (Affymetrix #44-2404-21)가 실링된 100μL/웰 항-IL-27 항체 (PBS에 희석된 0.5μg/mL)로 코팅되고 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 이들 포획 항체는, 예를 들어 항-p28 항체 (예를 들어, SRF381, SRF529, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386, SRF605, SRF535, SRF538) 또는 항-EBI3 항체 (예를 들어, SRF557, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF541 및 Ab7) 또는 항-IL-27 항체 (예를 들어, SRF583, SRF410, SRF411, SRF405 및 SRF573을 포함한다 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액 (PBS + 0.01% Tween)으로 3회 세정되었다. 그런 다음 플레이트는 쉐이킹하면서 실온 (RT)에서 1시간 동안 200μL/웰의 차단 완충액 (PBS + 0.1% BSA + 0.01% Tween)으로 차단되었다. 차단 완충액은 디캔팅되고, 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고, 그리고 100μL의 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems 2526-IL/CF) (차단 완충액에 희석된 100ng/mL)이 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 디캔팅되고, 100μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되고, 그리고 100μL/웰의 비오틴화된 검출 항체 (차단 완충액에 희석된 1μg/mL)는 쉐이킹하면서 RT에서 1시간 동안 첨가되었다. 검출 항체는, 예를 들어 항-p28 항체 (예를 들어, SRF381, SRF529, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386, SRF605, SRF535, SRF538) 또는 항-EBI3 항체 (예를 들어, SRF557, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF541 및 Ab7), 또는 항-IL-27 항체 (예를 들어, SRF583, SRF410, SRF411, SRF405 및 SRF573)를 포함한다, (IL-27 이종이량체, EBI3 및 p28을 검출하기 위한 항체의 특정한 조합은 아래 표 17-19에 열거되어 있다.) 검출 항체는 디캔팅되고, 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고, 100μL/웰 스트렙타비딘 HRP (Abcam ab7403) (차단 완충액에 희석된 1:5000)는 쉐이킹하면서 RT에서 1시간 동안 첨가되었다. 플레이트는 100μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고, 100μL/웰의 TMB 완충액 (Life Technologies #00-2023)은 RT에서 10분 동안 첨가되었고, 50μL/웰의 정지 용액 (Thermo Fisher #SS04)이 첨가되었다. 플레이트는 반응을 중단한 30분 이내에 450nm에서 판독되었다.
표 17: IL-27 이종이 량체 ELISA 항체 조합
실시예 15에 기재된 바와 같이 IL-27을 검출하는 방법에 사용될 수 있는 항-p28 항체 및 항-EBI3 항체 조합이 표 17에 제시되어 있다. 부가하여, 항-IL-27 항체 SRF583, SRF410, SRF411, SRF405 SRF573은 각각 Ab7, SRF557, SRF536, SRF416, SRF543, SRF414, SRF541, SRF529, SRF381, SRF388, SRF382, SRF384, SRF386, SRF605, SRF535, 및 SRF538 중 어느 하나와 조합하여 사용될 수 있다.
Figure pct00069
표 18: EBI3 ELISA 항체 조합
실시예 15에 기재된 바와 같이 EBI3을 검출하기 위한 방법에 사용될 수 있는 EBI3 항체 조합이 표 18에 제시되어있다.
Figure pct00070
표 19: P28 ELISA 항체 조합
실시예 15에 기술된 바와 같이 p28을 검출하기 위한 방법에 사용될 수 있는 P28 항체 조합이 표 19에 제시되어있다.
Figure pct00071
재조합 인간 IL-27을 검출하기 위해 항-IL-27 항체가 항-p28 항체 SRF381과 쌍을 이루는 능력은 샌드위치 MSD 면역검정에 의해 평가되었다. 간단히, MSD QUICKPLEX 96-웰 플레이트 (Meso Scale Discovery L55XA)가 밀봉된 50μL/웰 항-IL-27 항체 (PBS에 희석된 0.5μg/mL)로 코팅되었고 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액 (PBS + 0.01% Tween)으로 3회 세정되었다. 그런 다음 플레이트는 쉐이킹하면서 실온 (RT)에서 1시간 동안 200μL/웰의 차단 완충액 (PBS + 1% BSA + 0.01% Tween)으로 차단되었다. 차단 완충액은 디캔팅되고, 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고, 그리고 50μL/웰 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems 2526-IL/CF) (차단 완충액에 희석된 500ng/mL)이 쉐이킹하면서 RT에서 2시간 동안 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되고, 그리고 50μL 비오틴화된 SRF381 (차단 완충액에 희석된 0.5μg/mL)이 쉐이킹하면서 RT에서 1시간 동안 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고 50μL/웰 SULFO-TAG 표지된 스트렙타비딘 (Meso Scale Discovery R92TC-1) (차단 완충액에 1:1000 희석됨)은 쉐이킹하면서 RT에서 30분 동안 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고 150μL의 MSD 판독 완충액 (Meso Scale Discovery R92TC-1) (탈이온수에서 2X로 희석됨)이 각 웰에 첨가되었고 플레이트는 MESO QUICKPLEX SQ120 상에서 판독되었다.
면역 검정
MSD QUICKPLEX 96 웰 플레이트 (Meso Scale Discovery L55XA)는 밀봉된 SRF381 또는 SRF557 (PBS에 희석된 0.5μg/mL)의 50μL/웰로 코팅되었고 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액 (PBS + 0.01% Tween)으로 3회 세정되었다. 그런 다음 플레이트는 쉐이킹하면서 실온 (RT)에서 1시간 동안 200μL/웰의 차단 완충액 (PBS + 1% BSA + 0.01% Tween)으로 차단되었다. 차단 완충액은 디캔팅되고, 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고, 그리고 차단 완충액에 희석된 50μL/웰 재조합 인간 IL-27 (R&D Systems 2526-IL/CF)이 쉐이킹하면서 RT에서 2시간 동안 각 웰에 첨가되었다. 8-포인트 2-배수 연속 희석 IL-27 표준 곡선은 100ng/mL에서 시작하여 생성되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고, 그리고 50μL Ab7 (차단 완충액에 희석된 0.5μg/mL)은 쉐이킹하면서 RT에서 1시간 동안 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고 50μL/웰 MSD SULFO-TAG 접합된 염소 항-마우스 항체 (Meso Scale Discovery R32AC-5) (차단 완충액에 1:1000 희석됨)는 쉐이킹하면서 RT에서 30분 동안 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 150μL/웰의 세정 완충액으로 3회 세정되었고 150μL의 MSD 판독 완충액 (Meso Scale Discovery R92TC-1) (탈이온수에서 2X로 희석됨)이 각 웰에 첨가되었고 플레이트는 MESO QUICKPLEX SQ120 상에서 판독되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Surface Oncology, Inc. <120> ANTI-IL27 ANTIBODIES AND USES THEREOF <130> 54083-501WO02 <140> PCT/US19/53036 <141> 2019-09-25 <150> 62/779,341 <151> 2018-12-13 <160> 807 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 1 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Phe Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Gly Asp Tyr Asp Asp Asp Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 2 gaggtgaagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgaaactc 60 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ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 960 aacggcaaag agtacaagtg caaagtgtcc aacaagggcc tgccctccag catcgaaaag 1020 accatctcca aggccaaggg ccagccccgc gagccccaag tgtacaccct gcctcccagc 1080 caggaagaga tgaccaagaa tcaagtgtcc ctgacttgtc tggtcaaggg cttctacccc 1140 tccgatatcg ccgtggagtg ggagtccaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctgtact ctcggctgac cgtggacaag 1260 tcccggtggc aggaaggcaa cgtcttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320 cactacaccc agaagtccct gtccctgtct ctgggc 1356 <210> 73 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 73 Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Gly 1 5 <210> 74 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 74 Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile 1 5 <210> 75 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 75 Ala Arg Asp Gly Gly Arg Thr Ser Tyr Thr Ala Thr Ala His Asn Trp 1 5 10 15 Phe Asp Pro <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 76 Phe Thr Phe 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caacaccaaa gtggataaaa aagtggaacc gaaaagctgc 660 gataaaaccc atacctgccc gccgtgcccg gcgccggaac tgctgggcgg cccgagcgtg 720 tttctgtttc cgccgaaacc gaaagatacc ctgatgatta gccgcacccc ggaagtgacc 780 tgcgtggtgg tggatgtgag ccatgaagat ccggaagtga aatttaactg gtatgtggat 840 ggcgtggaag tgcataacgc gaaaaccaaa ccgcgcgaag aacagtataa cagcacctat 900 cgcgtggtga gcgtgctgac cgtgctgcat caggattggc tgaacggcaa agaatataaa 960 tgcaaagtga gcaacaaagc gctgccggcg ccgattgaaa aaaccattag caaagcgaaa 1020 ggccagccgc gcgaaccgca ggtgtatacc ctgccgccga gccgcgatga actgaccaaa 1080 aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaaa ggcttttatc cgagcgatat tgcggtggaa 1140 tgggaaagca acggccagcc ggaaaacaac tataaaacca ccccgccggt gctggatagc 1200 gatggcagct tttttctgta tagcaaactg accgtggata aaagccgctg gcagcagggc 1260 aacgtgttta gctgcagcgt gatgcatgaa gcgctgcata accattatac ccagaaaagc 1320 ctgagcctga gcccgggcaa a 1341 <210> 401 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 401 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 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misc_feature <222> (17)..(17) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 418 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Asp Ser Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa <210> 419 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 419 Gln Xaa Xaa Ser Xaa Tyr 1 5 <210> 420 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 420 Asp Xaa Ser 1 <210> 421 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 421 Gln Gln Xaa Xaa Asp Xaa Pro Ile Thr 1 5 <210> 422 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 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Ala Leu Leu Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 791 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 791 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcactcctct tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 cctcgcgagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480 gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540 ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642 <210> 792 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 792 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Glu Tyr Ser Phe Ser Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 793 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 793 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagag 300 gaatatagct tcagctactt agattactgg ggacagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 gcttccacca agggcccctc cgtgttccct ctggcccctt gctcccggtc cacctccgag 420 tctaccgccg ctctgggctg cctcgtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480 tggaactctg gcgccctgac ctccggcgtg cacaccttcc ctgccgtgct gcagtcctcc 540 ggcctgtact ccctgtccag cgtcgtgacc gtgccctcct ccagcctggg caccaagacc 600 tacacctgta acgtggacca caagccctcc aacaccaaag tggacaagcg ggtggaatct 660 aagtacggcc ctccctgccc ttcctgccct gcccctgagt tcctgggcgg accttccgtg 720 ttcctgttcc ctccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc tgaagtgacc 780 tgcgtggtgg tggacgtgtc ccaggaagat cccgaagtcc agttcaattg gtacgtggac 840 ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa ctccacctac 900 cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960 tgcaaagtgt ccaacaaggg cctgccctcc agcatcgaaa agaccatctc caaggccaag 1020 ggccagcccc gcgagcccca agtgtacacc ctgcctccca gccaggaaga gatgaccaag 1080 aatcaagtgt ccctgacttg tctggtcaag ggcttctacc cctccgatat cgccgtggag 1140 tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca cccctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctgta ctctcggctg accgtggaca agtcccggtg gcaggaaggc 1260 aacgtcttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320 ctgtccctgt ctctgggc 1338 <210> 794 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 794 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Tyr Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Leu Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu His Leu Asn Pro Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu 85 90 95 Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Leu Pro Met Val Pro Phe Asp Ser Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 795 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 795 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggta cagtgtctct agcaacaacg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cactatctgt gaaaagtcga gtgaccatca atccagatac atccaagaac 240 cagttctccc tgcacctgaa ccctgtgact cccgaggaca cggctttgta tttctgtgca 300 agaggacttc ctatggtccc ttttgactcc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 796 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 796 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Phe Ser Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 797 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 797 gacatccaga tgacccaatc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtcgagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagtag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttattt ctgccaacag tatgatagtt tttccatgta cacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaa 324 <210> 798 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 798 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 799 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 799 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 800 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 800 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 801 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 801 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 802 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 802 Ser Asn Asn Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 803 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 803 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Leu Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 804 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 804 Gly Leu Pro Met Val Pro Phe Asp Ser 1 5 <210> 805 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 805 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 806 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 806 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 807 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 807 Gln Gln Tyr Asp Ser Phe Ser Met Tyr Thr 1 5 10

Claims (139)

  1. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군에서 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 706, 707 및 708에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 714, 715 및 716에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
    (ii) 각각 서열 번호: 728, 729 및 730에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 736, 737 및 738에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
    (iii) 각각 서열 번호: 750, 751 및 752에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 758, 759 및 760에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 772, 773 및 774에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 780, 781 및 782에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열.
  2. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군에서 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 709, 710 및 711에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 717, 718 및 719에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
    (ii) 각각 서열 번호: 731, 732 및 733에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 739, 740 및 741에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열;
    (iii) 각각 서열 번호: 753, 754 및 755에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 761, 762 및 763에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 775, 776 및 777에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 783, 784 및 785에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열.
  3. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 706, 707 및 708에 제시되어 있고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 714, 715 및 716에 제시되어 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  4. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 728, 729 및 730에 제시되어 있고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 736, 737 및 738에 제시되어 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  5. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 750, 751 및 752에 제시되어 있고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 758, 759 및 760에 제시되어 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  6. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 772, 773 및 774에 제시되어 있고, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 서열 번호: 780, 781 및 782에 제시되어 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  7. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 712, 734, 756 및 778로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 720, 742, 764 및 786으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  8. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 712 및 720;
    (ii) 각각 서열 번호: 734 및 742;
    (iii) 각각 서열 번호: 756 및 764; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 71775 및 786.
  9. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 712, 734, 756 및 778로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 720, 742, 764 및 786으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  10. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 712 및 720;
    (ii) 각각 서열 번호: 734 및 742;
    (iii) 각각 서열 번호: 756 및 764; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 778 및 786.
  11. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 712 및 720에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  12. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 712 및 720에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  13. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 734 및 742에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  14. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 734 및 742에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  15. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 756 및 764에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  16. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 756 및 764에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  17. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 778 및 786에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  18. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 778 및 786에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  19. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 722, 744, 766 및 788로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  20. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 722, 744, 766 및 788로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  21. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 726, 748, 770 및 792로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  22. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열 번호: 726, 748, 770 및 792로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열 번호: 724, 746, 768 및 790으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  23. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 722 및 724;
    (ii) 각각 서열 번호: 744 및 746;
    (iii) 각각 서열 번호: 766 및 768; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 788 및 790.
  24. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 722 및 724;
    (ii) 각각 서열 번호: 744 및 746;
    (iii) 각각 서열 번호: 766 및 768; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 788 및 790.
  25. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 726 및 724;
    (ii) 각각 서열 번호: 748 및 746;
    (iii) 각각 서열 770 및 768; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 792 및 790.
  26. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
    (i) 각각 서열 번호: 726 및 724;
    (ii) 각각 서열 번호: 748 및 746;
    (iii) 각각 서열 770 및 768; 및
    (iv) 각각 서열 번호: 792 및 790.
  27. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 722 및 724에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  28. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 722 및 724에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  29. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 744 및 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  30. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 744 및 746에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  31. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 766 및 768에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  32. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 766 및 768에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  33. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 788 및 790에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  34. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 788 및 790에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  35. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 726 및 724에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  36. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 726 및 724에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  37. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 748 및 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  38. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 748 및 746에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  39. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 770 및 768에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  40. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 770 및 768에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  41. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 792 및 790에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  42. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 792 및 790에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 경쇄, 중쇄, 또는 경쇄 및 중쇄 둘 모두를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
  45. 제44항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  46. 제45항의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
  47. 인간 IL-27에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은 제46항에 따른 세포를 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 발현을 허용하는 조건하에 유지하는 것을 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 획득하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  49. 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제하거나 감소시키는, 방법.
  50. 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제하거나 감소시키는, 방법.
  51. 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제하는, 방법.
  52. 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 분비를 유도 또는 증진시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1 매개된 분비를 유도하거나 증진시키는, 방법.
  53. 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제43항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  54. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제43항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  55. 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제43항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물이 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키고 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는, 방법.
  56. 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제43항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물이 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시키고 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는, 방법.
  57. 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제43항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물이 세포 상에 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키고 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는, 방법.
  58. 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제43항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약학적 조성물이 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1-매개된 분비를 유도 또는 증진시키고 이에 의해 면역 반응을 자극하거나 암을 치료하는, 방법.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, 고환암, 난소암, 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두경부암 (예를 들어, 편평 두경부암), 결장직장암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 갑상선암, 간세포 암종, 위암, 뇌암, 림프종 (예를 들어, DL-BCL), 백혈병 (예를 들어, AML) 또는 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 예를 들어, 신장 투명 세포 암종)으로부터 선택되는, 방법.
  60. 항-PD-1 항체의 하나 이상의 활성을 증진시키는 (예를 들어, PD-1-매개된 사이토카인 분비를 증진시키고; 항-PD-1 매개된 TNFα 분비를 증진시키고; 항-PD-1 항체에 노출된 세포로부터의 항-PD-1 매개된 IL-6 분비를 증진시키는) 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분에, 동시에 또는 순차적으로 항-PD-1 항체에 노출시켜, 이에 의해 항-PD1 항체의 하나 이상의 활성을 증진시키는 것을 포함하는, 방법,
  61. 항-PD-1 항체 및 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  62. 동시 또는 순차적 투여를 위한 항-PD-1 항체 및 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 이의 사용 지침을 포함하는 키트.
  63. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여 투여되고, 여기서 제2 치료제 또는 절차는: 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성 제제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공자극성 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 면역요법, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1 길항제, PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, TIGIT 억제제, CD112R 억제제, TAM 억제제, STING 작용제, 4-1BB 작용제, CTLA-4 억제제, CD73 억제제, CD39 억제제, A2AR 억제제, IDO 억제제, peg-IL-2, peg IL-10, CD40 작용제, 또는 이들의 조합인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1 길항제인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 PD-1 길항제는: PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, AMP-224, AB122 및 JTX-4014로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  67. 제64항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는: FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  68. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 수니티닙 (Sutent®), 카보잔티닙 (Cabometyx®), 악시티닙 (Inlyta®), 렌바티닙 (Lenvima®), 에베롤리무스 (Afinitor®), 베바시주맙 (Avastin®), 에파카도스타트, NKTR-214 (CD-122-편향 작용제), 티보자닙 (Fotivda®), 아벡시노스타트, 이필리무맙 (Yervoy®), 트레멜리무맙, 파조파닙 (Votrient®), 소라페닙 (Nexavar®), 템시롤리무스 (Torisel®), 라무시루맙 (Cyramza®), 니라파립, 사볼리티닙, 보롤라닙 (X-82), 레고라페닙 (Stivargo®), 도나페닙 (멀티키나제 억제제), 캠렐리주맙 (SHR-1210), 펙사스티모진 데바시레프벡 (JX-594), 라무시루맙 (Cyramza®), 아파티닙 (YN968D1), 캡슐화된 독소루비신 (Thermodox®), 티반티닙 (ARQ197), ADI-PEG 20, 비니메티닙, 아파티닙 메실레이트, 닌테다닙, 리릴루맙, 니볼루맙 (Opdivo®), 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 아테졸리주맙 (Tecentriq®), 아벨루맙 (Bavencio®), 더발루맙 (Imfimzi®), 세미플리맙-rwlc (Libtayo®), 티셀리주맙 및 스파르탈리주맙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  69. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 TIM-3 억제제이고, 선택적으로 TIM-3 억제제는 MGB453 또는 TSR-022인, 방법.
  70. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 LAG-3 억제제이고, 선택적으로 LAG-3 억제제는 LAG525, BMS-986016 및 TSR-033으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 TIGIT 억제제인, 방법.
  72. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 CD112R 억제제인, 방법.
  73. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 TAM (Axl, Mer, Tyro) 억제제인, 방법.
  74. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 4-1BB 작용제인, 방법.
  75. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 티로신 키나제 억제제 (TKI)인, 방법.
  76. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 각각 서열 번호: 161, 162 및 163에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 169, 170 및 171에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분은: 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성 제제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공자극성 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 면역요법, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합하여 투여되는, 방법.
  77. 대상체로부터 샘플에서 IL-27 또는 EBI3 또는 p28을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) IL-27 또는 EBI3 또는 p28이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-EBI3 복합체 또는 검출 항체-p28 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 여기서 검출 항체는 제1항 내지 42항 중 어느 한 항 또는 표 12에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  78. 대상체에서 IL-27-관련된 암을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) IL-27 또는 EBI3 또는 p28이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-EBI3 복합체 또는 검출 항체-p28 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 IL-27-관련된 암이 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 여기서 검출 항체는 제1항 내지 42항 중 어느 한 항 또는 표 12에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 검출 항체는 검출 가능한 표지에 커플링되는, 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 IL-27 또는 EBI3이 샘플에 존재하는 경우, IL-27 또는 EBI3 및 포획 항체를 포함하는 복합체를 생성하도록 샘플을 포획 항체와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 포획 항체는 제1항 내지 42항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분인, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 포획 항체는 Ab7의 하나 이상의 CDR을 가지고, 선택적으로 Ab7인, 방법.
  82. 제80항에 있어서, 상기 포획 항체는 고체 지지체 상에 고정되는, 방법.
  83. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 검출 항체 전에 포획 항체와 접촉되는, 방법.
  84. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 신체 유체 샘플인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 유체 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 세포 용해물 또는 조직 용해물인, 방법.
  86. 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종 (RCC), 간세포 암종 (HCC), 폐암, 위식도암, 난소암, 자궁내막암, 흑색종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종 (RCC)인, 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종 (HCC)인, 방법.
  89. 제86항에 있어서, 상기 암은 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는, 방법.
  90. 제86항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법.
  91. 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한, 또는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제43항의 약학적 조성물의 용도로서, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합한 사용하기 위한, 용도.
  92. 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 또는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제43항의 약학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트로서, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합한 사용 설명서를 갖는, 키트.
  93. 대상체로부터의 샘플에서 IL-27을 검출하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 설명서를 포함하는 키트로서, 선택적으로 대상체에서 IL-27-관련된 암을 검출하기 위한 사용 설명서를 갖는 키트.
  94. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 IL-27에 길항하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  95. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 STAT1 및/또는 STAT3 인산화를 억제 또는 감소시키는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  96. 제95항에 있어서, 상기 세포는 면역 세포인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  97. 제95항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  98. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 CD161 발현의 억제를 억제 또는 감소시키는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  99. 제98항에 있어서, 상기 세포는 면역 세포인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  100. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포에서 PD-L1 및/또는 TIM-3 발현을 억제 또는 감소시키는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  101. 제100항에 있어서, 상기 세포는 면역 세포인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  102. 제101항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  103. 제101항에 있어서, 상기 세포는 암 세포이고, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 암 세포에서 PD-L1 발현을 억제 또는 감소시키는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  104. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 세포로부터 하나 이상의 사이토카인의 PD-1-매개된 분비를 유도하거나 증진시키는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  105. 제104항에 있어서, 상기 하나 이상의 사이토카인은 IFNg, TNFα 또는 IL-6인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  106. 제105항에 있어서, 상기 하나 이상의 사이토카인은 IFNg, IL-17, TNFα 또는 IL-6인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  107. 제105항에 있어서, 상기 하나 이상의 사이토카인은 TNFα인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  108. 제104항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 면역 세포인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  109. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1 IgA2, IgD 및 IgE 항체로 구성된 군으로부터 선택되는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  110. 제109항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 항체 또는 IgG4 항체인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  111. 제110항에 있어서, 상기 항체는 야생형 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  112. 제110항에 있어서, 상기 항체는 야생형 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  113. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  114. 제113항에 있어서, 상기 항체는 돌연변이체 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  115. 제113항에 있어서, 상기 항체는 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  116. 제115항에 있어서, 상기 돌연변이체 IgG4 중쇄 불변 영역은 EU 넘버링에 따른 치환 S228P, L235E, L235A 또는 이의 조합 중 어느 하나를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  117. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  118. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 결합된 아미노산 잔기 중 적어도 하나에 결합하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  119. 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 결합된 에피토프의 돌연변이는 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 제1항 내지 제42 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분 둘 모두에 대한 결합을 억제, 감소 또는 차단하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  120. IL-27 상의 에피토프에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 에피토프는 표 12에 기재된 항체 분자에 의해 결합된 에피토프와 동일하거나 그에 유사한, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  121. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하고 길항하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 802, 803 및 804에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열 번호: 805, 806 및 807에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  122. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 794 및 796으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  123. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 경쇄 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 경쇄 불변 영역은 서열 번호: 798에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  124. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 802, 803 및 804에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로 구성된 군에 적어도 90% 동일하고, 각각 서열 번호: 805, 806 및 807에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로 구성된 군에 적어도 90% 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  125. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 각각 서열 번호: 794및 796으로 구성된 군에 적어도 90% 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  126. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 경쇄 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 경쇄 불변 영역은 서열 번호: 798에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  127. 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  128. 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 경쇄, 중쇄, 또는 경쇄 및 중쇄 둘 모두를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
  129. 제128항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  130. 제129항의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
  131. 인간 WSX-1에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은 제130항에 따른 세포를 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 발현을 허용하는 조건하에 유지하는 것을 포함하는, 방법.
  132. 대상체로부터의 샘플에서 WSX-1을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) WSX-1이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-WSX-1 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 검출 항체는 제121 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 그의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  133. 대상체에서 WSX-1-관련된 암을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) WSX-1이 샘플에 존재하는 경우, 검출 항체가 검출 항체-WSX-1 복합체를 형성하도록 허용하는 조건하에서 WSX-1-관련된 암이 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 샘플을 검출 항체와 접촉시키는 단계로서, 검출 항체는 제121 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 생성된 복합체가 있는 경우, 그의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  134. 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한, 또는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제127항의 약학적 조성물의 용도로서, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합한 사용하기 위한, 용도.
  135. 대상체에서 면역 반응을 자극하거나, 또는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제127항의 약학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트로서, 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 절차와 조합한 사용 설명서를 갖는, 키트.
  136. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 단일클론 항체는 인간 IL-27에 특이적으로 결합하는, 단리된 단일클론 항체.
  137. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항 내제 제10항, 제13항, 제14항, 제17항, 제18항 내지 제26항, 제29항, 제30항, 제33항, 제34항, 제37항, 제38항, 제41항 및 제42항에 있어서, 상기 단리된 단일클론 항체는 특히 인간 IL-27을 길항하는, 단리된 단일클론 항체.
  138. 제76항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 PD-1 길항제, PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, TIGIT 억제제, CD112R 억제제, TAM 억제제, STING 작용제, 4-1BB 작용제, CTLA-4 억제제, CD73 억제제, CD39 억제제, A2AR 억제제, IDO 억제제, peg-IL-2, peg IL-10, CD40 작용제, 또는 이들의 조합인, 방법.
  139. 제138항에 있어서, 상기 PD-1 길항제는: PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, AMP-224, AB122 및 JTX-4014로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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