KR20210097691A - 버보박탐의 간단한 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 버보박탐(vaborbactam)의 간단한 제조 방법에 관한 것으로 S-3-하이드록시-6-옥소헥사노산 에스터를 시재료로 사용하여 하이드록실의 보호, 이미드화, 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물 불균형 첨가, 아미노기 이탈 보호기, 아미드화, 고리화 가수분해를 거쳐 버보박탐(I)을 수득한다. 본 발명은 원료가 저렴하고 구매가 용이하며, 원가가 저렴하다; 제조 공장 조작이 안전하고 간단하며 반응 조건이 가혹하지 않으며 반응 과정이 친환경적이므로 산업화 생산에 유리하다.
Description
본 발명은 버보박탐의 간단한 제조 방법에 관한 것으로 제약 생화학 분야에 속한다.
버보박탐(I, Vaborbactam)은 고리형 붕산 약물특이분자단을 기반으로 하는 새로운 비베타-락탐 β-락타마제 억제제이고 A형과 C형 β-락타마제 억제제이다. 본 제품의 개발자는 The Medicines Company와 미국 보건복지부이고 기존 연구 회사는 Rempex Pharmaceuticals이다.
2017년 8월, FDA는 버보박탐과 메로페넴으로 구성한 복합 제제인 Vabomere는 민감성 엔테로박터로 인한 신우신염을 포함한 성인 복잡성 요로감염증(cUTI)을 치료에 사용한다는 것을 승인하였다.
버보박탐(I)의 CAS 번호는 1360457-46-0이고 화학명은 (3R,6S)-{2-하이드록시-3-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-[1,2]옥사보리난-6-일}아세트산이며, 구조식은 다음과 같다.
문헌 Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58,3682-3692와 특허 문헌 CN103180328A는 모두 R-3-하이드록시-4-펜테노산 터트-부틸에스테르를 시재료로 사용하여 버보박탐(I)를 제조하였다. R-3-하이드록시-4-펜테노산 터트-부틸에스테르는 우선 터트-부틸디메틸클로로실레인과 함께 이미다졸의 작용으로 하이드록시의 보호를 받는 노에이트를 수득한 후 금속 이리듐의 촉매 작용하에 피나놀보레인과 반응하여 말단에 붕소가 증가된 중간체 4를 수득한다; 이 중간체 4는 (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-피나네디올과 반응하여 중간체 5를 수득한 후 다시 -95℃인 저온에서 n-부틸리튬의 작용으로 염화메틸렌과 반응하여 카이랄카본사슬이 증가된 중간체 6을 수득한다; 중간체 6은 -78℃인 저온에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드를 적가하고 실온에서 16시간 동안 반응한 후 0℃에서 카르복실 활성제 EDCI와 HOBt의 작용으로 2-티오펜아세틱에시드와 축합 반응이 일어나 중간체 7을 수득한다; 중간체 7은 3N염산의 작용으로 고리화 반응 및 가수분해하여 목적 생성물 I를 수득한다. 자세한 내용은 반응경로 1을 참조한다.
반응경로 1
하지만, 위의 반응경로 1에서 사용되는 원료는 구하기 힘들고 고가이며, 반응 조건도 가혹하고 그중 두 단계의 반응 온도는 극히 낮고 리튬 시약을 사용해야 하기 때문에 안전성이 떨어져 산업화 생산하기에 불리하다.
특허 문헌 US20170057979에는 상기 반응경로1과 유사한 합성 방법을 개시하였는데, 차이점은 이 방법에서는 우선 가수분해를 통해 피나콜붕산염을 제거하고 아미노에탄올을 이용하여 스피로 화합물을 형성한 후 다시 (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-피나네디올과 반응한다. 그 다음의 반응은 일치하고 마지막으로 1N의 희황산과 붕산으로 고리화 가수분해하여 목적 생성물 I를 수득한다. 자세한 내용은 반응경로 2를 참조한다.
반응경로 2
하지만 위의 반응경로 2도 여전히 고가 원료이고 구하기 들며, 반응 조건이 가혹하고 그중 두 단계의 반응 온도는 극히 낮고 리튬 시약을 사용해야 하기 때문에 안전성이 떨어져 산업화 생산하기에 불리하다.
종래 기술의 부족점을 감안하여, 본 발명은 버보박탐, 즉 (3R,6S)-{2-하이드록시-3-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-[1,2]옥사보리난-6-일}아세트산의 간단한 제조 방법을 제공하였다. 본 발명의 원료는 가격이 저렴하고 구하기 쉽기 때문에 원가가 저렴하고, 제조 공정 과정도 안전하고 간단하며 반응 조건이 가혹하지 않고 반응경로도 친환경적이며 산업화 생산하기에 적합하다.
본 발명에서 용어의 의미는 다음과 같다.
화학식 II 화합물 : S-3-하이드록시-6-옥소헥사노산 에스터이고;
화학식 III 화합물 : S-3-(보호기)옥시-6-옥소헥사노산 에스터이며; 구조식에서 PG는 보호기를 의미하고;
화학식 IV 화합물 : S-3-(보호기)옥시-6-(N-치환된 이미노)헥사노산 에스터이며;
화학식 V 화합물 : (3S,6R)-3-(보호기)옥시-6-(N-치환된 아미노)-6-보릴 헥사노산 에스터이며;
화학식 VI 화합물 : (3S,6R)-3-(보호기)옥시-6-아미노-6-보릴 헥사노산 에스터이며;
화학식 VII 화합물 : (3S,6R)-3-(보호기)옥시-6-보릴-6-[2-(2-티오펜)아세트아미도]헥사노산 에스터를 의미한다.
본 명세서 중의 화합물 번호는 구조식 번호와 완전 일치하고, 동일한 지칭 관계를 가지고 있고 구조식을 근거로 삼고 있다.
본 발명의 기술방안은 다음과 같다.
본 발명에 따른 버보박탐의 제조 방법은 아래 단계를 포함한다.
(1)
화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약의 반응을 통해 화학식 III 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 II, III 화합물의 구조식에서 R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필기, 부틸, 이소부틸, 섹부틸, 터트-부틸이고 화학식 III 화합물의 구조식에서 보호기 PG는 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS), 벤질(Bn), 메탄설포닐(Ms), 피톨루엔설포닐(Ts), 트라이플루오로아세틸(TFA) 또는 아세틸(Ac)이고;
(2) 화학식 III 화합물과 아민류 화합물의 이미드화 반응을 통해 화학식 IV 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 IV 화합물의 구조식에서 R3은 하이드록실, 벤조일, 페닐아세틸, 2-티오페네아세틸 또는 알킬설피닐이고 R, PG의 의미는 화학식 III 화합물의 구조식 중 R, PG의 의미와 같다;
(3) 화학식 IV 화합물과 보란 또는 붕산염류 화합물의 반응을 통해 화학식 V 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 V 화합물의 구조식에서 n는 0, 1, 2 또는 3이고; n이 0일 경우, R1, R2는 알킬기 또는 아릴기이고, 바람직한 것은 R1, R2가 페닐, 메틸페닐, 클로로페닐, 카본넘버 1 내지 4의 알킬기이며; n이 1, 2 또는 3일 경우, R1, R2는 카본넘버가 1 내지 4의 알킬기이고, 바람직한 것은 R1, R2가 에틸렌(-CH2CH2-) 또는 치환된 에틸렌이고; R1과 R2는 동일하거나 다르고; R, PG, R3의 의미는 화학식 IV 화학물의 구조실 중 R, PG, R3의 의미와 같다;
(4) 화학식 V 화합물을 탈보호 반응하게 하여 아미노기 보호기를 제거하는 것을 통해 화학식 VI 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 VI 화합물의 구조식에서 R1, R2, n, R, PG의 의미는 화학식 V 화합물의 구조식 중 R1, R2, n, R, PG의 의미와 같다;
(5)화학식 VI 화합물과 아미드화 시약의 아미드화 반응을 통해 화학식 VII 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 VII 화합물의 구조식에서 R1, R2, n, R, PG의 의미는 화학식 V 화합물의 구조식 중 R1, R2, n, R, PG의 의미와 같다;
(6) 화학식 VII 화합물을 고리화, 가수분해하여 버보박탐 I을 만드는 단계.
본 발명에 따른 단계 (1)에서 화학식 II 화합물은 시중에서 구입하거나 종래 기술을 통해 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약의 반응이 용매 A에서 알칼리의 존재 하에 이루어지는 것이다.
상기 용매 A에서 바람직한 것은 비 알코올류 용매이고 더 바람직한 것은 에틸 아세테이트, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매A와 화학식 II 화합물의 질량비는 (4 내지 20):1이며; 바람직한 상기 용매A와 화학식 II 화합물의 질량비는 (5 내지 10):1이다.
바람직한 상기 알칼리는 유기 염기 또는 무기 염기이고 유기 염기에서 바람직하는 것은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 이미다졸이며 무기 염기에서 더 바람직하는 것은 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼슘중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 알칼리와 화학식 II 화합물의 몰비는 (1.0 내지 2.0):1이며; 더 바람직한 상기 알칼리와 화학식 II 화합물의 몰비는 (1.1 내지 1.5):1이다.
바람직한 상기 하이드록실 보호기 시약은 트리메틸 클로로실레인, 트리메틸 요오도실레인, 터트-부틸디메틸 클로로실레인, 터트-부틸디메틸 요오도실레인, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 벤질 클로라이드, 벤질브로마이드, 트리플루오로 아세트산 또는 아세트산무수물이고; 상기 하이드록실 보호기 시약과 화학식 II 화합물의 몰비는 (1.0 내지 2.0):1이며; 더 바람직한 상기 하이드록실 보호기 시약과 화학식 II 화합물의 몰비는 (1.1 내지 1.5):1이다.
바람직한 상기 화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약의 반응 온도는 0 내지 60℃이고, 더 바람직한 것은 20 내지 40℃이고; 화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약의 반응 시간은 1 내지 7시간이며 더 바람직한 것은 2-5시간이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 화학식 III 화합물과 아민류 화합물의 이미드화 반응은 용매 B에서 촉매 C의 작용에 의해 진행된 것이다.
바람직한 상기 용매 B는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 B와 화학식 III 화합물의 질량비는 (1-20):1이며; 더 바람직한 상기 용매 B와 화학식 III 화합물의 질량비는 (2 내지 10):1이다.
바람직한 상기 촉매 C는 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 피리디늄 P-톨루엔설폰산염, 황산구리, 아세트산제이구리, 염화구리, 염화제일구리 또는 염화철중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 촉매 C와 화학식 III 화합물의 몰비는 1 내지 3:1이다.
바람직한 상기 아민류 화합물은 하이드록실아민, 벤즈아마이드, 페닐아세타미드, 싸이오펜아세트아마이드 또는 알킬기설피나미드이고; 상기 아민류 화합물과 화학식 III 화합물의 몰비는 (1.0 내지 2.0):1이다.
바람직한 상기 이미드화 반응 온도는 -10 내지 100℃이고, 더 바람직한 것은 0-70℃이고, 특히 바람직하는 것은 30-50℃이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 화학식 IV 화합물과 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물의 반응은 용매 D에서 촉매 E와 리간드의 존재하에 진행한 것이다.
바람직한 상기 용매 D는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 물, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 D와 화학식 IV 화합물의 질량비는 (2 내지 20):1이며; 더 바람직한 상기 용매 D와 화학식 IV 화합물의 질량비는 (2 내지 10):1이다.
바람직한 상기 촉매 E는 황산구리, 염화구리, 염화제일구리, 염화팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드, 그럽스 촉매, 이리듐/산화알루미늄 또는 (1,5-사이클로옥타다이엔)(피리딘)(트리사이클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오르인산이고; 상기 촉매 E의 몰수는 화학식 IV 화합물 몰수의 1.0 내지 10.0%이고; 더 바람직한 상기 촉매 E의 몰수는 화학식 IV 화합물 몰수의 1.0 내지 5.0%이다.
바람직한 상기 리간드는 질소 리간드 또는 인 리간드중의 한가지 또는 두가지의 조합이고, 더 바람직한 상기 리간드눈 질소 리간드와 인 리간드의 조합이고; 더 바람직한 상기 질소 리간드는 치환된 이미다졸 또는 벤질아민이고 상기 인 리간드는 트라이페닐포스핀 또는 트리페닐포스핀옥사이드이고; 상기 리간드의 몰수는 화학식 IV 화합물 몰수의 1.0 내지 10.0%이고; 더 바람직한 상기 리간드의 몰수는 화학식 IV 화합물 몰수의 1.0 내지 7.0%이다.
바람직한 상기 수소화붕소는 다이얼킬보란 또는 피나콜보란이고; 상기 붕산염류 화합물은 트리알킬 보레이트 또는 비보레이트이고; 상기 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물과 화학식 IV 화합물의 몰비는 1.0 내지 2.0:1이다.
바람직한 것은, 화학식 IV 화합물과 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물반응의 온도는 20 내지 120℃이고, 더 바람직한 것은 20 내지 40℃이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (4)에서 화학식 V 화합물의 탈보호 반응은 용매 F에서 탈보호 반응 시약의 존재하에 진행한 것이다.
바람직한 상기 용매 F는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 물, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 F화학식 V 화합물의 질량비는 1-20:1이다.
바람직한 상기 탈보호 반응 시약은 산 또는 알칼리이고; 상기 산은 염화수소, 황산 또는 인산이고 상기 산 중의 수소 이온 농도는 3-8mol/L이고; 상기 알칼리는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨이고; 상기 탈보호 반응 시약과 화학식 V 화합물의 몰비는 3 내지 7:1이다.
바람직한 상기 탈보호 반응 온도는 -10 내지 100℃이고; 더 바람직한 상기 탈보호 반응 온도는 -5 내지 30℃이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (5)에서 화학식 VI 화합물과 아미드화 시약의 아미드화 반응은 용매 G에서 알칼리 H의 작용에 의해 진행된 것이다.
바람직한 상기 용매 G는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 1,4-다이옥산, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 G와 화학식 VI 화합물의 질량비는 4 내지 20:1이며; 더 바람직한 상기 용매 G와 화학식 VI 화합물의 질량비는 4 내지 10:1이다.
바람직한 것은 상기 아미드화 시약이 2-티오페네아세틸 클로라이드 또는 2-티오페네아세트산이고; 상기 아미드화 시약과 화학식 VI 화합물의 몰비는 1 내지 2.0:1이다.
더 바람직한 것은 아미드화 시약이 2-티오페네아세트산일 경우, 탈수 축합제를 사용하여야 한다; 상기 탈수 축합제는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 탈수 축합제와 화학식 VI 화합물의 몰비는 1.0 내지 3.0:1이다.
바람직한 상기 알칼리 H는 유기 염기 또는 무기 염기이고; 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 이미다졸, 모르폴린 또는 N-메틸몰포린이며; 상기 무기 염기는 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼슘중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 알칼리 H와 화학식 VI 화합물의 몰비는 (1.0 내지 3.0):1이다.
바람직한 상기 아미드화 반응의 온도는 0 내지 120℃이고; 더 바람직한 상기 아미드화 반응의 온도는 15 내지 80℃이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (6)에서 화학식 VII 화합물의 고리화, 가수분해 반응은 용매 J에서 산의 존재하에 진행한 것이다.
바람직한 상기 용매 J는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-다이옥산, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 J과 화학식 VII 화합물의 질량비는 4 내지 20:1이며; 바람직한 상기 용매 G와 화학식 VI 화합물의 질량비는 2 내지 10:1이다.
바람직한 상기 산은 염산, 황산, 붕산 또는 트리플루오로 아세트산중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 산과 학식 VII 화합물의 몰비는 5 내지 7:1이다.
바람직한 상기 고리화, 가수분해 반응 온도는 10 내지 100℃이고; 더 바람직한 상기 고리화, 가수분해 반응 온도는 70-95℃이다. 상기 고리화, 가수분해 반응 시간은 1 내지 10시간이다.
본 발명의 반응 과정은 다음 반응경로 3과 같다.
반응경로 3
여기서, R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필기, 부틸, 이소부틸, 섹부틸, 삼차부틸이고; PG는 트리메틸실릴(TMS), 트리부틸다이메틸실릴(TBDMS), 벤질(Bn), 메탄술포닐기(Ms), p-톨루엔술포닐기(Ts), 트라이플루오로아세틸(TFA) 또는 아세틸(Ac)이고; n는 0, 1, 2 또는 3이고; n이 0일 경우, R1, R2는 알킬기 또는 아릴기이며; n이 1, 2 또는 3일 경우, R1, R2는 카본넘버가 1 내지 4의 알킬기이고; R1과 R2는 동일하거나 다르고; R3은 하이드록실, 벤조일, 페닐아세틸, 2-티오페네아세틸 또는 알킬설피닐이다.
본 발명은 원료가 저렴하고 구매가 용이하며, R-3-하이드록시-4-펜테노산 터트-부틸에스테르등 원료를 사용하지 않고 원가가 저렴하다; 본 발명에 따른 반응 유형이 기본적이고 반응 조건의 조절이 용이하고 수행이 용이하며 가혹한 저온 반응 조건을 피하였고 에너지 소모를 줄였다; 또한 본 발명은 리튬 시약의 사용을 피하였고 조작이 안전하고 간단하며 반응 과정이 친환경적이고 버보박탐의 친환경 산업화 생산을 실현하는데 유리하다.
본 발명의 각 단계의 반응 유형이 기본적이고 각 단계의 반응은 본 발명에 따른 가혹하지 않는 조건에 높은 수율을 실현할 수 있고 매 단계의 반응 생성물의 수율 및 순도가 높아 후속 산업화 생산에 유리하다.
이하, 실시예를 결부하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서, 사용한 원료와 시약은 모두 시중에서 판매하고 있는 제품이고 여기서 S-3-하이드록시-6-옥소헥사노산 에스터(II)의 광학순도는 99.6%이다.
실시예에 있어서, %는 특별히 기재하지 않는 한 질량 백분율이고; 상기 상기 수율은 모두 몰수율이다.
가스 크로마토 그래프 또는 액체 크로마토 그래피로응 공정 및 생성물 순도를 모니터링하고, 키랄 칼럼(ES-OVS, 150mm Υ 4.6mm, 애질런트)이 장착된 액체 크로마토 그래피로 광학순도(면적비 %)를 측정하며, 수율과 순도ee%값을 계산한다
실시예 1: S-3-트리메틸실릴옥시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(III1)의 제조
질소의 보호하에 교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 4구플라스크에 디클로로메탄 120g, (0.1몰)S-3-하이드록시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(II1) 20.2g과 트리에틸아민 12.1g(0.12몰)을 첨가하고 내부 온도가 15 내지 20℃사이에서 트리메틸 클로로실레인 13.1g(0.12몰)과 디클로로메탄의 용액 20g을 30분 적가한다. 그다음 20 내지 25℃사이에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 물 50g에 첨가하여 층 분리하고 수성층을 매회 30g의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 20g 씩 2회 세정하고, 얻어진 유기상의 용매를 회수하여 S-3-트리메틸실릴옥시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(III1) 26.g을 수득하며, 액상 순도는 99.9%이고 수율은 94.9%이다.
실시예 2: S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(III2)의 제조
질소의 보호하에 교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 4구플라스크에 디클로로메탄 120g, S-3-하이드록시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(II1) 20.2g(0.1몰)과 이미다졸8.2g(0.12몰)을 첨가하고 내부 온도가 15 내지 20℃사이에서 터트-부틸디메틸 클로로실레인 16.6g(0.11몰)과 디클로로메탄의 용액 30g을 적가하고 30분 적가한다. 그다음 20 내지 25℃사이에서 4시간 동안 교반한다. 얻어진 반응 액체를 물 50g에 첨가하여 층 분리하고 수성층을 매회 30g의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 20g 씩 2회 세정하고, 얻어진 유기상의 용매를 회수하여 S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(III2) 30.4g을 수득하며 액상 순도는 99.9%이고 수율은 96.0%이다.
실시예 3: S-3-트리메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV1)의 제조
질소의 보호하에 교반기, 온도계, 환류 장치가 장착된 250ml의 4구플라스크에 디클로로메탄 120g, 실시예 1 방법으로 얻어진 S-3-트리메틸실릴옥시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(III1) 27.4g(0.1몰), 피리디늄 P-톨루엔설폰산염 2.5g(0.01몰), 황산구리 31.9g(0.2몰), R-터트-부틸술폰아미드 13.3g(0.11몰)을 첨가하고 40-45℃까지 온도를 가하고 환류시킨 후 40-45℃ 사이에서 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 여과하여 불용물을 제거한다. 감압 증류시켜 디클로로메탄을 회수하고 잔여물은 크로마토그래피 기법으로 정제(PE/EA=10:1)하거나 정류를 통해 S-3-트리메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV1) 36.0g을 수득하고 액상 순도는 99.9%이고 수율은 95.3%이다.
실시예 4: S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV2)의 제조
질소의 보호하에 교반기, 온도계, 환류장치가 장착된 250ml의 4구플라스크에디클로로메탄 120g, 실시예 2 방법으로 만든 S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-옥소헥사노산 터트-부틸에스테르(III2) 31.7g(0.1몰), 피리디늄 P-톨루엔설폰산염 2.5g(0.01몰), 황산구리 31.9g(0.2몰), R-터트-부틸술폰아미드 13.3g(0.11몰)을 첨가하고 40-45℃까지 온도를 가하고 환류시킨 후 40-45℃ 사이에서 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 여과하여 불용물을 제거한다. 감압 증류시켜 디클로로메탄을 회수하고 잔여물은 크로마토그래피 기법으로 정제(PE/EA=10:1)하거나 정류를 통해 S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV2) 40.7g을 수득하고 액상 순도는 99.9%이고 수율은 97.0%이다.
실시예 5: (3S,6R)-3-트리메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V1)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 4구플라스크에 메틸벤젠 100g과 물 20g, 황산구리 0.2g(1.2밀리몰), 트리페닐포스핀옥사이드 0.37g(1.2밀리몰), 벤질아민 0.54g(5밀리몰)을 첨가하고 교반한다. 실시예 3 방법으로 제조한 S-3-트리메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV1) 37.7g(0.1몰), 비스(피나콜라토)디보론 30.5g(0.12몰)을 첨가하고 실온에서 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 시스템에 에틸 아세테이트 50g을 첨가하고 여과한 후 감압 증류하여 농축하고 잔여물은 크로마토그래피 기법으로 정제(EA/DCM=10:90)하거나 정류를 통해 (3S,6R)-3-트리메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V1) 39.2g 을 수득하고 액상 순도는 98.6이고 수율은 77.6%이다.
실시예 6: (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V2)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 메틸벤젠 100g과 물 20g, 황산구리 0.2g(1.2밀리몰), 트리페닐포스핀옥사이드 0.37g(1.2밀리몰), 벤질아민 0.54g(5밀리몰)을 첨가하고 교반한다. 실시예 4 방법으로 제조한 S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV2) 42.0g(0.1몰), 비스(피나콜라토)디보론 30.5g(0.12몰)을 첨가하고 실온에서 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 시스템에 에틸 아세테이트 50g을 첨가하고 여과한 후 감압 증류하여 농축하고 잔여물은 크로마토그래피 기법으로 정제(EA/DCM=10:90)하거나 정류를 통해 44.7g(3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V2)을 수득하고 액상 순도는 98.4이고 수율은 81.6%이다.
실시예 7: (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터 염화수소산염(VI)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 20%의 염화수소의 메탄올 용액 100g을 첨가하고 0℃로 온도를 낮춘다. 실시예 6 방법으로 제조한 (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V2) 54.8g(0.1몰)을 첨가하고 0℃에서 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 감압 증류시켜 농축하면 47.3g(3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터 염화수소산염을 수득할 수 있고 액상 순도는 99.2이고 수율은 98.6%이다.
실시예 8: (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(VII)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 테트라히드로푸란 100g을 첨가하고 실시예 7 방법으로 제조한 (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터 염화수소산염(VI) 24.0g(0.05몰), 2-티오페네아세틸 클로라이드 9.6g(0.06몰), 트리에틸아민11.1g(0.11몰)을 첨가하고 실온에서 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 물 80g을 첨가하고 30분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 100g을 첨가하고 분액 깔때기로 옮겨 정적 분리시킨다. 물로 유기상을 30g씩 2회를 세정하고 유기상을 합하여 무수황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 증류하여 용매를 제거하여 연한 황색인 조생성물을 수득한다. 메틸 터트-부틸 에테르와 n-헥산으로 재결정하여 흰색 고사슬 (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(VII) 21.7g을 수득하고 액상 순도는 99.3이고 수율은 76.4%이다.
실시예 9: (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(VII)의 제조
질소의 보호하에 교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 디클로로메탄 100g，티오페네아세트산 8.5g(0.06몰), EDC-HCl(EDCI) 14.8g(0.075몰)， 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 8.1g(0.06몰)을 첨가하고 0℃로 온도를 낮추고 교반한다. 실시예 7 방법으로 제조한 (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터 염화수소산염(VI) 24.0g(0.05몰)을 디클로로메탄에서 60g에 녹이고 시스템에 첨가하고 N-메틸몰포린 11.1g(0.11몰)을 첨가한다. 첨가한 후 실온으로 온도를 상승시키고 HPLC를 통해 완전 반응되였다는 측정 결과가 나올 때까지 교반하여 반응시킨다. 물 80g을 첨가하고 분액 깔때기로 옮겨 정적 분리시키고 다시 물 30g로 유기상을 세정하고 무수황산나트륨으로 유기상을 건조한다. 감압 증류하여 농축시켜 얻어진 지꺼기를 메틸 터트-부틸 에테르와 n-헥산으로 결정하여 흰색 고사슬 (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(VII) 23.3g을 수득하고 액상 순도는 99.4이고 수율은 82.1%이다.
실시예 10: 버보박탐(I)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 1,4-다이옥산 80g, 실시예 9 방법으로 얻어진 (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-[2-(2-티오펜)아세트아미도]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(VII) 28.4g(0.05몰)을 첨가하고 교반한다. 희염산 100mL 3mol/L를 첨가하고 혼합물을 90-95℃로 가열하고 2시단 동안 환류 교반한다. 실온으로 냉각시키고 물 100g, 메틸 터트-부틸 에테르 150g을 첨가하고 분액 깔때기로 옮겨 정적 분리시킨다. 감압 증류하여 수상을 농축시킨다. 얻어진 잔여물에 아세토니트릴을 첨가하고 매회 아세토니트릴 80g를 사용하면서 공비를 통해 3회 감압 증류한다. 얻어진 잔여물을 20％인 1,4-다이옥산/물 용액에 녹이고 동결 건조시켜 흰색 분말 14.3g을 수득한다. 얻어진 흰색 분말에 에틸 아세테이트 200g, 물 60g을 첨가하고 실내에서 1시간 동안 교반한 후 정적시키면 흰색 침전물이 형성된다. 흡입 여과하고 에틸 아세테이트로 잔류케이크를 15씩 2회 세정한다. 진공 건조하여 흰색 고사슬 제품 1을 10.5g 수득하고 액상 순도는 99.6이고 수율은 71.0％이다.
얻어진 제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉,
1H NMR (CD3OD) ppm : δ 7.35 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.61 (br d,1H), 2.37 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.74 (br d, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.03 (br q, 1H).
비교예 1: (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V2)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 메틸벤젠 10g과 물 2g, 황산구리 0.02g(0.12밀리몰), 트리페닐포스핀옥사이드 0.037g(0.12밀리몰)을 첨가하고 교반한다. 실시예 4 방법으로 제조한 S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV2)，3.1g(12밀리몰)비스(피나콜라토)디보론 4.2g(10밀리몰)을 첨가하고 실온에서 교반하여 반응시킨다. HPLC로 2일 동안 반응을 추적하여 측정한 결과, 5% 미만의 원료 IV2만이 전한되었다. 100℃로 가온하여 반응시키고 다시 HPLC로 2일 동안 반응을 추적하여 측정한 결과, 10% 미만의 원료 IV2만이 전한되었다.
비교예 1로부터 알 수 있다 싶이, 이민 첨가 반응에서 벤질아민의 존재는 매우 중요하고 벤질아민이 부족하면 반응 시간과 온도에 영향을 미치고 최종적으로 목적 생성물을 거의 수득할 수 없다.
비교예 2: (3S,6R)-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(V2)의 제조
교반기 및 온도계가 장착된 250ml의 반응조에 메틸벤젠 10g과 물 2g, 트리페닐포스핀옥사이드 0.037g(0.12밀리몰), 벤질아민 0.054g(0.5밀리몰)을 첨가하고 교반한다. 실시예 4 방법으로 제조한 S-3-터트-부틸다이메틸실릴옥시-6-(N-(R-1-터트-부틸설피닐)이미노)헥사노익산 카프로산 터트-부틸에스터(IV2) 4.2g(10밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론 3.1g(12밀리몰)을 첨가하고 실온에서 교반하여 반응시킨다. HPLC로 2일 동안 반응을 추적하여 반응을 측정한 결과, 목적 생성물일 형성되지 못하였고 IV2는 변화가 없었다.
비교예 2로부터 알 수 있다시피, 이민 첨가 반응에서 촉매는 필수이고 촉매가 없으면 반응이 일어나지 않는다.
Claims (8)
- 버보박탐의 제조 방법에 있어서,
(1) 화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약을 반응하게 하여 화학식 III 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 II, III 화합물의 구조식에서 R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필기, 부틸, 이소부틸, 섹부틸, 터트-부틸이고 화학식 III 화합물의 구조식에서 보호기 PG는 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS), 벤질(Bn), 메탄설포닐(Ms), 피톨루엔설포닐(Ts), 트라이플루오로아세틸(TFA) 또는 아세틸(Ac)이며;
(2) 화학식 III 화합물과 아민류 화합물을 이미드화 반응하여 화학식 IV 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 IV 화합물의 구조식에서 R3은 하이드록실, 벤조일, 페닐아세틸, 2-티오페네아세틸 또는 알킬설피닐이고，R, PG의 의미는 화학식 III 화합물의 구조식 중 R, PG의 의미와 같으며;
(3) 화학식 IV 화합물과 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물의 반응을 통해 화학식 V 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 V 화합물의 구조식에서 n는 0, 1, 2 또는 3이고; n이 0일 경우, R1, R2는 알킬기 또는 아릴기이며; n이 1, 2 또는 3일 경우, R1, R2는 카본넘버가 1 내지 4의 알킬기이고; R1과 R2는 동일하거나 다르고; R, PG, R3의 의미는 화학식 IV 화학물의 구조실 중 R, PG, R3의 의미와 같으며;
(4) 화학식 V 화합물을 탈보호 반응하게 하여 아미노기 보호기를 제거하는 것을 통해 화학식 VI 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 VI 화합물의 구조식에서 R1, R2, n, R, PG의 의미는 화학식 V 화합물의 구조식 중 R1, R2, n, R, PG의 의미와 같으며;
(5) 화학식 VI 화합물과 아미드화 시약이 아미드화 반응을 일으켜 화학식 VII 화합물을 수득하는 단계;
여기서, 화학식 VII 화합물의 구조식에서 R1, R2, n, R, PG의 의미는 화학식 V 화합물의 구조식 중 R1, R2, n, R, PG의 의미와 같으며;
(6) 화학식 VII 화합물을 고리화, 가수분해하여 버보박탐 I을 만든 단계;를 포함하는 버보박탐의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
a, 단계 (1)에서 화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약의 반응이 용매 A에서 알칼리의 존재 하에 이루어지는 것;
b, 단계 (2)에서 화학식 III 화합물과 아민류 화합물의 이미드화 반응이 용매 B에서 촉매 C의 작용하에 진행된 것;
c, 단계 (3)에서 화학식 IV 화합물과 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물의 반응이 용매 D에서 촉매 E와 리간드의 존재 하에 이루어지는 것;
d, 단계 (4)에서 화학식 V 화합물의 탈보호 반응이 용매 F에서 탈보호 반응 시약의 존재하에 진행된 것;
e, 단계 (5)에서 화학식 VI 화합물과 아미드화 시약의 아미드화 반응이 용매 G에서 알칼리 H의 작용하에 진행된 것;
f, 단계 (6)에서 화학식 VII 화합물의 고리화, 가수분해 반응이 용매 J에서 산의 존재하에 진행한 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 a 중 단계 (1)에서 이하의 조건,
i, 상기 용매A는 비 알코올류 용매이고 더 바람직한 것은 에틸 아세테이트, 부틸아세테이트, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매A와 화학식 II 화합물의 질량비는 (4 내지 20):1이며;
ii, 상기 알칼리는 유기 염기 또는 무기 염기이고 바람직한 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 이미다졸이며 바람직한 무기 염기는 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼슘중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고 상기 알칼리와 화학식 II 화합물의 몰비는 (1.0 내지 2.0):1이며;
iii, 상기 하이드록실 보호기 시약은 트리메틸 클로로실레인, 트리메틸 요오도실레인, 터트-부틸디메틸 클로로실레인, 터트-부틸디메틸 요오도실레인, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 벤질 클로라이드, 벤질브로마이드, 트리플루오로 아세트산 또는 아세트산무수물이고; 상기 하이드록실 보호기 시약과 화학식 II 화합물의 몰비는 (1.0 내지 2.0):1 이며;
iv, 상기 화학식 II 화합물과 하이드록실 보호기 시약의 반응 온도는 0 내지 60℃이고, 바람직한 것은 20 내지 40℃인 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법. - 청구항 2에 있어서,
상기 b 중 단계 (2)에서 이하의 조건,
i, 상기 용매 B는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 B와 화학식 III 화합물의 질량비는 (1-20):1이며;
ii, 상기 촉매 C는 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 피리디늄 P-톨루엔설폰산염, 황산구리, 아세트산제이구리, 염화구리, 염화제일구리 또는 염화철중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 촉매 C와 화학식 III 화합물의 몰비는 1 내지 3:1이며;
iii, 상기 아민류 화합물은 하이드록실아민, 벤즈아마이드, 페닐아세타미드, 싸이오펜아세트아마이드 또는 알킬기설피나미드이고; 상기 아민류 화합물과 화학식 III 화합물의 몰비는 (1.0 내지 2.0):1이며;
iv, 상기 이미드화 반응 온도는 -10 내지 100℃이고, 더 바람직한 것은 0 내지 70℃이고, 특히 바람직하는 것은 30 내지 50℃인 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 c 중 단계 (3)에서 이하의 조건,
i, 상기 용매 D는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 물, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 D와 화학식 IV 화합물의 질량비는 (2 내지 20):1인 것;
ii, 상기 촉매 E가 황산구리, 염화구리, 염화제일구리, 염화팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드, 그럽스 촉매, 이리듐/산화알루미늄 또는 (1,5-사이클로옥타다이엔)(피리딘)(트리사이클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오르인산이고; 상기 촉매 E의 몰수는 화학식 IV 화합물 몰수의 1.0 내지 10.0%이며;
iii, 상기 리간드는 질소 리간드 또는 인 리간드중의 한가지 또는 두가지의 조합이고, 바람직한 상기 리간드는 질소 리간드와 인 리간드의 조합이고; 바람직한 상기 질소 리간드는 치환된 이미다졸 또는 벤질아민이고 상기 인 리간드는 트라이페닐포스핀 또는 트리페닐포스핀옥사이드이며; 상기 리간드의 몰수는 화학식 IV 화합물 몰수의 1.0 내지 10.0%이며;
iv, 상기 수소화붕소가 다이얼킬보란 또는 피나콜보란이고; 상기 붕산염류 화합물은 트리알킬 보레이트 또는 비보레이트이며; 상기 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물과 화학식 IV 화합물의 몰비는 1.0 내지 2.0:1이며;
v, 화학식 IV 화합물과 수소화붕소 또는 붕산염류 화합물반응의 온도는 20 내지 120℃이고, 더 바람직한 것은 20 내지 40℃인 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 d 중 단계 (4)에서 이하의 조건,
i, 상기 용매 F는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 물, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 F와 화학식 V 화합물의 질량비는 1 내지 20:1이며;
ii, 상기 탈보호 반응 시약은 산 또는 알칼리이고; 상기 산은 염화수소, 황산 또는 인산，상기 산 중의 수소 이온 농도는 3-8mol/L이고; 상기 알칼리는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨이며; 상기 탈보호 반응 시약과 화학식 V 화합물의 몰비는 3 내지 7:1이며;
iii, 상기 탈보호 반응 온도는 -10 내지 100℃이고; 바람직한 상기 탈보호 반응 온도는 -5 내지 30℃인 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 e 중 단계 (5)에서 이하의 조건,
i, 상기 용매 G는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 2,4-다이옥세인, 1,4-다이옥산, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 G와 화학식 VI 화합물의 질량비는 4 내지 20:1이며;
ii, 상기 아미드화 시약은 2-티오페네아세틸 클로라이드 또는 2-티오페네아세트산이고; 상기 아미드화 시약과 화학식 VI 화합물의 몰비는 1 내지 2.0:1이며;
바람직한 것은, 아미드화 시약이 2-티오페네아세트산 일 경우, 탈수 축합제를 사용하여야 하고; 상기 탈수 축합제는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이며; 상기 탈수 축합제와 화학식 VI 화합물의 몰비는 1.0 내지 3.0:1이며;
iii, 상기 알칼리 H는 유기 염기 또는 무기 염기이고; 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 이미다졸, 모르폴린 또는 N-메틸몰포린이며; 상기 무기 염기는 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼슘중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 알칼리 H와 화학식 VI 화합물의 몰비는 (1.0 내지 3.0):1이며;
iv, 상기 아미드화 반응의 온도는 0 내지 120℃이고; 바람직한 상기 아미드화 반응의 온도는 15 내지 80℃인 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 f 중 단계 (6)에서 이하의 조건,
i, 상기 용매 J는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-다이옥산, 메톡시 시클로펜탄, 메틸 터트-부틸 에테르, 할로겐화 탄화수소류 용매 또는 벤젠류 용매중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 용매 J과 화학식 VII 화합물의 질량비는 4 내지 20:1이며;
ii, 상기 산은 염산, 황산, 붕산 또는 트리플루오로 아세트산중의 한가지 또는 두가지 이상의 조합이고; 상기 산과 학식 VII 화합물의 몰비는 5 내지 7:1이며;
iii, 상기 고리화, 가수분해 반응 온도는 10 내지 100℃이고; 바람직한 상기 고리화, 가수분해 반응 온도는 70-95℃인 것 중의 임의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 버보박탐의 제조 방법.
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