KR101153713B1 - 이토프라이드의 제조 방법 및 중간체 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유해 가스 등의 발생없이 이토프라이드를 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 이토프라이드의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 관한 것이다.
상기 이토프라이드의 제조 방법은 루이스산의 존재 하에, 하기 화학식 4의 화합물을 소정의 과산(peracid)계 화합물과 반응시켜 이토프라이드를 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 4]

Description

이토프라이드의 제조 방법 및 중간체 화합물{PREPARATION METHOD OF ITOPRIDE AND INTERMEDIATE COMPOUND}
본 발명은 유해 가스 등의 발생없이 이토프라이드를 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 이토프라이드의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물은 N-[4-[2-(디메톡시아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드로서 일반명 이토프라이드로 통용되는 물질이다. 이러한 이토프라이드는 위장의 불쾌감이나 복부 팽만감으로 대표되는 소화기계 부정수소 증상을 개선하는데 유용한 약물로서 널리 이용되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112010055669578-pat00001

상기 이토프라이드의 제조 방법은 유럽 특허 공고 제 0306827 호, 대한민국 특허공고 제 1994-0000058 호 또는 대한민국 특허공고 제 2005-0101614 호 등에 명시되어 있다.
이들 선행 문헌에 개시된 이토프라이드의 제조 방법은 하기 반응식 1에 정리된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112010055669578-pat00002
상기 반응식 1을 참조하면, 이전의 제조 방법에서는 화학식 7의 벤조산 유도체를 티오닐클로라이드 또는 디알킬포스페이트 등과 반응시켜 화학식 8 또는 9의 중간체 화합물을 형성한 후, 이러한 중간체 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 이토프라이드 또는 화학식 1의 이토프라이드 염산염을 제조하였다.
그런데, 이러한 제조 방법에서는, 상기 화학식 8 등의 중간체 화합물을 형성하는 과정에서 아황산 가스 (SO2) 및 염산 가스와 같은 유해 가스가 다량 발생하기 때문에, 이의 제거를 위해 별도의 장치나 공정이 필요하였다. 또한, 이러한 제조 방법을 통해서는, 이토프라이드를 고수율, 고순도로 얻는데 한계가 있었을 뿐 아니라, 상기 화학식 3의 화합물과의 반응 과정 등에서 급격한 온도 상승이 나타나 폭발의 위험성이나 온도 조절이 용이치 않은 단점에 있었다.
특히, 위 종래의 제조 방법은 대체로 반응 시간이 길고 수율이 낮아서 이토프라이드의 산업적 대량 생산을 위해 공정 개선이 절실히 요구되었다.
이에 본 발명은 유해 가스 등의 발생없이 이토프라이드를 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 이토프라이드의 신규 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 이토프라이드의 제조를 위해 사용 가능한 신규한 중합체 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 루이스산의 존재 하에, 하기 화학식 4의 화합물을 R1C(=O)OOH의 과산(peracid)계 화합물과 반응시켜 화학식 1의 이토프라이드를 형성하는 단계를 포함하는 이토프라이드의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112010055669578-pat00003
[화학식 1]
Figure 112010055669578-pat00004
본 발명은 또한, 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112010055669578-pat00005

이하 발명의 구체적인 구현예에 따른 이토프라이드의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 대해 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 루이스산의 존재 하에, 하기 화학식 4의 화합물을 R1C(=O)OOH의 과산(peracid)계 화합물과 반응시켜 화학식 1의 이토프라이드를 형성하는 단계를 포함하는 이토프라이드의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 4]
Figure 112010055669578-pat00006
[화학식 1]
Figure 112010055669578-pat00007
또한, 발명의 다른 구현예에 따르면, 이러한 제조 방법에 사용되는 신규한 중합체 화합물로서, 상기 화학식 4의 화합물이 제공된다.
후술하는 실시예에서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 화학식 4의 화합물을 중간체 화합물로 사용하여, 이를 루이스산의 존재 하에 R1C(=O)OOH의 과산계 화합물과 반응시키면, 유해 가스의 발생 우려 없이 이토프라이드를 고수율, 고순도로 제조할 수 있음이 밝혀졌다.
보다 구체적으로, 루이스산의 존재 하에, 화학식 4의 화합물을 과산계 화합물과 반응시키면, 하기 반응식 2의 화학식 5에서 볼 수 있는 바와 같이 분자의 재배열이 일어나 화학식 4의 이민기가 아미드기로 전환됨으로서, 화학식 1의 이토프라이드가 제조될 수 있음이 밝혀졌다:
[반응식 2]
Figure 112010055669578-pat00008

상기 식에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기 또는 할로겐 치환 페닐기이고, R4는 루이스산이다.
이러한 반응을 통해 아황산가스 또는 염산 가스 등의 유해 가스의 발생 우려 없이 고수율, 고순도로 이토프라이드를 얻을 수 있다. 또, 이러한 반응은 실온에서 단일 단계로 진행될 수 있어 공정이 단순해지고 안전하게 진행될 수 있을 뿐 아니라 생산 단가 또한 크게 낮출 수 있다. 특히, 종래의 제조 방법의 경우, 반응 시간이 길게 소요되고, 산 가스나 높은 반응 온도에 의한 다량의 불순물이 발생할 가능성이 많았지만, 상기 발명의 일 구현예에 따른 제조 방법의 경우, 반응 시간이 비교적 짧고 실온에서 진행할 수 있으며 산 가스 등을 발생시키지 않아, 더욱 높은 순도 및 수율로 이토프라이드를 제조할 수 있게 된다.
따라서, 상기 발명의 일 구현예에 따른 제조 방법은 이토프라이드의 산업적 대량 생산을 위해 매우 바람직하게 적용될 수 있다.
이러한 이토프라이드의 제조 방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 제조 방법에서는 화학식 4의 화합물과 소정의 과산계 화합물을 반응시켜 상기 화학식 5에서 볼 수 있는 평형화된 육환링의 분자 재배열을 통해 화학식 1의 이토프라이드를 제조하게 된다.
이때, 상기 과산계 화합물로는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기 또는 할로겐 치환 페닐기, 적절하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기 또는 할로겐 치환 페닐기를 갖는 과산(peracid)계 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 과산계 화합물과의 반응을 통해 상술한 분자 재배열을 적절히 일으켜 고수율로 이토프라이드를 제조할 수 있다. 이러한 과산계 화합물은 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.5 내지 4 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 비율로 사용될 수 있다. 즉, 상기 화학식 4의 화합물에 대해 당량비의 과산계 화합물을 반응시키더라도 상기 분자 재배열을 바람직하게 완결하여 이토프라이드를 고수율로 제조할 수 있으며, 이를 통해 잔류 반응물 또는 부산물의 발생을 줄일 수 있다.
또한, 상기 반응 공정을 통해 이토프라이드를 제조함에 있어서는, 상기 화학식 4의 화합물을 실릴 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 4-a와 같이 아민기(-N(CH3)2)를 실릴기로 보호하고, 이러한 화합물을 상술한 과산계 화합물과 반응시킬 수도 있다. 이와 같이, 실릴기로 아민기를 보호함에 따라, 상기 과산계 화합물과의 반응 및 이를 통한 분자 재배열이 보다 원활히 이루어지고 부산물의 발생이 줄어들어, 상기 화학식 1의 이토프라이드가 보다 높은 수율 및 순도로 제조될 수 있다.
[화학식 4-a]
Figure 112010055669578-pat00009
이때, 상기 실릴 화합물로는 수소 원자 또는 알킬기(예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알킬기)가 결합된 실릴기를 아민 보호기로 도입할 수 있는 것이라면 어떠한 것이든 별다른 제한없이 사용할 수 있다. 이러한 실릴 화합물의 예로는 트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실란, N,0-비스트리메틸실릴아세트아미드 또는 비스실릴우레아 등을 들 수 있으며, 이외에도 다양한 실릴 화합물을 사용해 상기 화학식 4의 아민기에 적절한 보호기를 도입할 수 있다. 이러한 실릴 화합물은 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.5 내지 4 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 비율로 사용될 수 있다.
그리고, 상기 과산계 화합물과의 반응 공정은 루이스산의 존재 하에 진행되는데, 이러한 루이스산은 상기 반응식 2를 통해 확인되는 바와 같이 분자 재배열을 통한 이토프라이드의 형성을 촉진하는 일종의 촉매로서 사용된다. 이러한 루이스산으로는 ZnCl2, SnCl2, BF3 에테르 또는 BF3 에테레이트(etherate) 등을 사용할 수 있으며, 기타 다양한 루이스산을 별다른 제한없이 사용할 수 있다. 또, 이러한 루이스산은 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.1 내지 1 당량, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 당량의 비율로 사용될 수 있다. 이러한 당량비로 상기 루이스산을 사용해 분자 재배열을 적절히 촉진해 고수율로 이토프라이드를 얻을 수 있으면서도, 공정의 편의성과 경제성을 향상시킬 수 있다.
부가하여, 상기 과산계 화합물과의 반응 공정은 탈수제의 존재 하에 진행될 수 있으며, 이를 통해 이토프라이드의 형성을 위한 반응이 보다 빠르게 진행될 수 있고 그 수율 또한 보다 높아질 수 있다. 이러한 탈수제의 대표적인 예로는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등을 들 수 있고, 기타 반응 중에 물 분자를 제거할 수 있는 다양한 탈수제를 사용할 수 있다. 이러한 탈수제는 상기 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.2 내지 2 당량, 바람직하게는 0.2 내지 1 당량, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.6 당량의 비율로 사용될 수 있다.
한편, 상술한 화학식 4의 화합물과 과산계 화합물의 반응 공정은 10 내지 40℃에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 진행될 수 있다. 이와 같이, 실온에서의 단일 반응 공정을 통해 이토프라이드를 제조할 수 있으므로, 이토프라이드의 반응 공정이 보다 경제적이고 단순화될 수 있을 뿐 아니라, 높은 반응 온도에 의한 부산물의 발생을 줄여 고수율, 고순도로 이토프라이드를 얻을 수 있게 된다.
또, 이러한 반응 공정은 임의의 유기 용매를 반응 용매로 사용해 진행될 수 있고, 바람직하게는 아민기의 보호기로 도입된 실릴기를 이탈시키지 않는 불활성 용매 내에서 진행될 수 있다. 이러한 반응 용매의 구체적인 예로는, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디메틸술폭시드 또는 tert-부틸에테르 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디에틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드계 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴계 용매; 또는 클로로포름, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매를 들 수 있고, 이들 중에 선택된 2종 이상의 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 이 중에서도 할로겐화 탄화수소계 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
이러한 반응 용매는 반응 공정의 적절한 진행 및 경제성 등을 고려하여, 전체 반응물에 대해 1 내지 20 배의 부피비, 바람직하게는 2 내지 10 배의 부피비, 보다 바람직하게는 4 내지 6 배의 부피비로 사용될 수 있다.
부가하여, 상술한 반응 공정에서 아민기의 보호기로 실릴기가 도입된 경우에도, 이러한 실릴기는 별다른 추가 공정 없이 위 반응 공정 진행 후 물 등을 첨가함으로서 제거할 수 있고, 이에 따라, 상기 아민기가 탈보호화되어 이토프라이드가 제조될 수 있다.
한편, 상술한 발명의 일 구현예에 따른 이토프라이드의 제조 방법에서, 상기 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 2의 벤즈알데히드계 화합물과 하기 화학식 3의 벤질아민계 화합물을 반응시켜 형성할 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112010055669578-pat00010
[화학식 3]
Figure 112010055669578-pat00011

이러한 화학식 4의 화합물의 형성을 위한 반응 공정을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물의 반응 공정은 이들 간의 탈수 반응으로 진행될 수 있는데, 이를 위해 탈수제의 존재 하에 진행될 수 있다. 이러한 탈수제로는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 기타 반응 중에 물 분자를 제거할 수 있는 다양한 탈수제를 사용할 수 있다. 또, 이러한 반응 공정은 10 내지 25℃에서 진행될 수 있는데, 이러한 반응 온도에 따라 효율적인 평형화 조건을 확립할 수 있는 탈수제의 사용량을 HPLC로 결정하여, 반응 시간대별로 적절한 양의 탈수제를 사용할 수 있다. 이를 통해, 상기 반응 공정 또한 실온에서 실시할 수 있고, 별도의 부산물 제거없이 이후의 이토프라이드 형성 공정을 진행할 수 있어, 최종 산물인 이토프라이드를 보다 높은 수율 및 순도로 얻을 수 있게 된다. 보다 구체적으로, 상기 탈수제는 화학식 2의 화합물의 1 당량에 대해 0.2 내지 2 당량, 바람직하게는 0.2 당량 내지 1 당량, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.6 당량의 비율로 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2 및 3의 화합물의 반응 공정은 이민 형성 반응에 통상적으로 사용되고 화학식 4의 화합물의 안정성을 향상시키는 임의의 불활성 유기 용매 내에서 진행될 수 있다. 이러한 반응 용매의 구체적인 예로는, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매를 들 수 있고, 이들 중에 선택된 2 종 이상의 혼합 용매를 사용할 수도 있음은 물론이다. 또, 이러한 반응 용매는 반응 공정의 적절한 진행 및 경제성 등을 고려하여, 전체 반응물에 대해 1 내지 20 배의 부피비, 바람직하게는 2 내지 10 배의 부피비, 보다 바람직하게는 4 내지 6 배의 부피비로 사용될 수 있다.
이상에서 설명한 화학식 4의 화합물의 형성 공정 및 이후의 이토프라이드의 형성 공정은 동일한 반응 용매, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소계 용매 내에서 진행될 수 있다. 즉, 상기 2 단계의 공정은 별개로 진행될 수도 있지만, 이들 2 단계의 공정에서 동일한 반응 용매를 사용하는 경우, 화학식 4의 화합물의 분리 정제 공정을 별도로 진행하지 않고 2 단계의 공정을 연속적으로 진행할 수도 있다. 이때, 2 단계의 연속 공정에서 동일한 탈수제를 사용할 수 있으며, 이를 통해 화학식 4의 화합물의 안정성을 향상시킬 수 있고 보다 빠른 반응 속도 및 높은 수율을 달성할 수 있다.
한편, 이상에서 설명한 2 단계의 반응 공정을 통해 이토프라이드를 형성한 후에는, 이를 산과 반응시켜 이토프라이드의 산 부가염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이토프라이드를 염산과 반응시켜 이토프라이드 염산염을 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 약학적으로 유용한 이토프라이드를 유해 가스의 발생 우려 없이 보다 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있다.
또한, 실온 반응이 가능하고 반응 시간 또한 단축되어, 전체적인 이토프라이드 제조 공정의 효율화, 단순화 및 경제성에 크게 기여할 수 있을 뿐 아니라, 이러한 제조 공정에서의 위험성 또한 크게 줄일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 산업적으로 유용한 이토프라이드의 대량 생산 방법 및 이를 위한 중간체 화합물이 제공될 수 있다.
발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-(4-((3,4-디메톡시벤질리덴아미노)메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민의 합성 (디클로로메탄의 농도를 0.03 몰 농도 하에서 실험한 경우)
디클로로메탄 330 mL에 3,4-디메톡시벤잘데히드 (1.661 g, 10mmole, 1eq) 1.66 g (10 mmol)가 용해되어 있는 용액에, 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 1.94 g (10 mmol)을 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 중에 무수 황산마그네슘 12 g을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후 감압 건조하여 노란색 오일의 목적화합물 2-(4-((3,4-디메톡시벤질리덴아미노)메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민을 3.4 g (수율 99%) 로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm) 2.3(6H), 2.72 (2H), 3.91(6H), 4.11 (2H), 4.73 (2H), .6.88 (2H), 7.21 (4H), 7.46 (1H), 8.26 (1H)
실시예 2: 2-(4-((3,4-디메톡시벤질리덴아미노)메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민의 합성 (클로로포름 용매하에서 일반적 농도로 실험)
클로로포름 300 mL에 3,4-디메톡시벤잘데히드 4.98 g (30 mmol)가 용해되어 있는 용액에, 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 5.83 g (30 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 무수 황산마그네슘 12 g을 첨가하여 5시간 동안 교반하였다.　 반응 용액을 여과한 후 감압 건조하여 노란색 오일의 목적화합물 2-(4-((3,4-디메톡시벤질리덴아미노)메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민을 10.2 g (수율 99%) 로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm) 2.3(6H), 2.72 (2H), 3.91(6H), 4.11 (2H), 4.73 (2H), .6.88 (2H), 7.21 (4H), 7.46 (1H), 8.26 (1H)
실시예 3: N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드 (일반명: 이토프라이드)의 합성
실시예 1에서 얻어진 2-(4-((3,4-디메톡시벤질리덴아미노)메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 342 mg (1 mmole)가 디클로로메탄 10 mL에 용해되어 있는 용액에, 무수 황산나트륨 283 mg을 첨가한 후 20 분 동안 교반하였다. 이 용액에 트리메틸실란 130 mg을 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 트리플로로보란 에테르 42.58 mg을 첨가한 후 10 분 동안 교반하였다. 계속해서 퍼클로로벤조익산 189 mg을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 반응시킨 후 short path column (3 cm * 5 cm)에서 에틸아세테이트 : 물 = 1 : 1의 용매로 불순물을 제거하고, 에틸아세테이트 : 메탄올 = 2 : 1의 용매로 전개하여 분리 정제하였다. 용액을 여과한 후 감압 건조하여 백색고체의 목적화합물 N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드를 297 mg (수율 83%) 로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm) 2.3(6H), 2.68 (2H), 3.86(6H), 4.01 (2H), 4.51 (2H),　6.69 ~ 7.43 (8H)
실시예 4: N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드 (일반명: 이토프라이드)의 합성
클로로포름 300 mL에 3,4-디메톡시벤잘데히드 4.98 g (30 mmol)가 용해되어 있는 용액에, 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 5.83 g (30 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 무수 황산마그네슘 12 g을 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 트리메틸실란 3.9 g을 첨가하여 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 이어서 트리플로로보란 에테르 1.27 g을 첨가한 후 20 분 동안 교반하였다. 계속해서 퍼클로로벤조익산 5.67 g을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후 short path column (3 cm * 5 cm)에서 에틸아세테이트 : 물 = 1 : 1의 용매로 불순물을 제거하고, 에틸아세테이트 : 메탄올 = 2 : 1의 용매로 전개하여 분리 정제하였다. 용액을 여과한 후 감압 건조하여 백색고체의 목적화합물 N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드를 8.01 g (수율 74.7 %) 로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm) 2.3(6H), 2.68 (2H), 3.86(6H), 4.01 (2H), 4.51 (2H), .6.69 ~ 7.43 (8H)
　
실시예 5. N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드의 합성
디클로로에탄 300 mL에 3,4-디메톡시벤잘데히드 4.98 g (30 mmol)가 용해되어 있는 용액에, 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 5.83 g (30 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 무수황산나트륨 8 g을 첨가하여 7시간 동안 교반하였다. 트리플로로보란 에테르 1.27 g을 첨가한 후 20 분 동안 교반하였다. 계속해서 퍼클로로벤조익산 5.67 g을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후 short path column (3 cm * 5 cm)에서 에틸아세테이트 : 물 = 1 : 1의 용매로 불순물을 제거하고, 에틸아세테이트 : 메탄올 = 2 : 1의 용매로 전개하여 분리 정제하였다. 용액을 여과한 후 감압 건조하여 백색고체의 목적화합물 N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드를 6.98 g (수율 65 %) 로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ(ppm) 2.3(6H), 2.68 (2H), 3.86(6H), 4.01 (2H), 4.51 (2H), .6.69 ~ 7.43 (8H)
실시예 6. N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염 (일반명: 이토프라이드 염산염) 의 합성
이소프로판올 100 mL에 N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드 3.58 g (10 mmol)가 용해되어 있는 용액에, 진한 염산 0.83 ml 를 가하고 감압 증류하여 염산염 형태로 결정화시켰다. 그 결과물에, 무수 에탄올 20 ml를 가하고 슬러리시킨 후 결정을 여과하여 순수한 백색고체의 목적화합물 N-(4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)메틸-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염 3.70 g (수율 94 %)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 2.2(6H), 2.6 (2H), 3.79 (3H), 3.8 (3H), 4.01 (2H), 4.2 (2H), 6.84 ~ 7.56 (7H), 8.82 (1H)

Claims (14)

  1. 루이스산의 존재 하에, 하기 화학식 4의 화합물을 R1C(=O)OOH의 과산(peracid)계 화합물과 반응시켜 화학식 1의 이토프라이드를 형성하는 단계를 포함하는 이토프라이드의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112010055669578-pat00012

    [화학식 1]
    Figure 112010055669578-pat00013

    상기 식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기 또는 할로겐 치환 페닐기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 실릴 화합물과 반응시켜 아민기(-N(CH3)2)를 보호하고, 아민기가 보호된 화합물을 과산(peracid)계 화합물과 반응시키는 이토프라이드의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 벤즈알데히드계 화합물과 하기 화학식 3의 벤질아민계 화합물을 반응시켜 형성하는 이토프라이드의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112010055669578-pat00014

    [화학식 3]
    Figure 112010055669578-pat00015

  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 2의 벤즈알데히드계 화합물과 화학식 3의 벤질아민계 화합물의 반응 단계는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 포함하는 탈수제의 존재 하에 진행되는 이토프라이드의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 이토프라이드를 염산과 반응시켜 이토프라이드 염산염을 형성하는 단계를 더 포함하는 이토프라이드의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 루이스산은 ZnCl2, SnCl2, BF3 에테르 및 BF3 에테레이트로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 이토프라이드의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 루이스산은 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.1 내지 1 당량의 비율로 사용되는 이토프라이드의 제조 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 실릴 화합물은 트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실란, N,0-비스트리메틸실릴아세트아미드 및 비스실릴우레아로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 이토프라이드의 제조 방법.
  9. 제 2 항에 있어서, 상기 실릴 화합물은 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.5 내지 4 당량의 비율로 사용되는 이토프라이드의 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 과산(peracid)계 화합물은 화학식 4의 화합물의 1 당량에 대해 0.5 내지 4 당량의 비율로 사용되는 이토프라이드의 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 과산계 화합물의 반응은 10 내지 40℃에서 진행되는 이토프라이드의 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 과산계 화합물의 반응은 탈수제의 존재 하에 진행되는 이토프라이드의 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 과산계 화합물의 반응은 에테르계 용매, 아미드계 용매, 니트릴계 용매 및 할로겐화 탄화수소계 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 용매 내에서 진행되는 이토프라이드의 제조 방법.
  14. 하기 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112010055669578-pat00016
KR1020100083590A 2010-08-27 2010-08-27 이토프라이드의 제조 방법 및 중간체 화합물 KR101153713B1 (ko)

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