KR20210096161A

KR20210096161A - 약물 전달을 위한 약학적 생분해성 겔

Info

Publication number: KR20210096161A
Application number: KR1020217019399A
Authority: KR
Inventors: 슐린 딩; 다이앤 탕-리우
Original assignee: 아이비바 바이오파마, 인크.
Priority date: 2018-11-26
Filing date: 2019-11-25
Publication date: 2021-08-04
Also published as: AU2019386968B2; CA3121155C; US20220008336A1; EP3886829A1; JP2022507982A; JP2023075278A; CN113242734A; EP3886829A4; CA3121155A1; WO2020112655A1; AU2019386968A1; TW202034906A

Abstract

본 개시내용은 활성 약학 성분을 임의로 포함하는 약학적 생분해성/생침식성 수성 겔 시스템으로서, 약학 조성물이 포유 동물의 체온 근처에서 액체에서 겔로 전이되는 것인 시스템에 관한 것이다. 이러한 조성물은 가역적 겔화 물질, 예컨대 메틸셀룰로스 및 시트레이트와 같은 유변학 개질제를 포함할 수 있다.

Description

약물 전달을 위한 약학적 생분해성 겔

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 11월 26일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/771,529의 우선권을 주장하고, 이의 전문은 본원에 참고 인용된다.

분야

본 개시내용은 약물 전달을 위한 약학적 생분해성/생침식성 겔 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 개시내용은 국소 질환을 치료, 변형 및/또는 예방하기 위한 생분해성 수성 겔 시스템에 관한 것이다. 시스템의 용해성, 주입성 및 약물 방출률과 같은 특성은 성분 및 그 농도를 통해 제어될 수 있다.

약물 전달 시스템을 개발하는 데 있어 한 가지 중요한 과제는 시간이 지남에 따라 의도한 작용 부위에서 약물의 생체 이용률을 유지하는 것이다. 약물의 특성과 전달 경로에 따라, 생체 이용률은 예를 들어 간-위장 1차 통과 제거에 의한 경구 전달 약물의 분해 및/또는 적용 부위에서의 약물의 빠른 제거로 인해 최적이 아닐 수 있다. 최종 결론은 바람직하지 않은 부작용이 발생하지만 치료적 이점을 달성하기 위해 투여되는 용량과 투여 빈도가 필요한 것 이상이어야 한다는 것이다. 따라서, 치료학적으로 의미있는 양의 약물을 한결같이, 장기간 또는 지속적으로 노출시키면서, 부작용을 유발하는 성향을 낮추고 환자 편의 및 표준 준수를 개선하기 위해 투여 빈도를 감소시키면서, 약물 이용 가능성의 효율적인 시간적 과정으로 약물을 투여할 수 있는 것이 바람직하다.

일부 실시양태는 역 열적(reverse thermal) 겔화 물질을 포함하는 약학 조성물을 포함하며, 여기서 약학 조성물은 사람의 체온 근처와 같은 포유 동물의 체온 근처에서 액체에서 겔로 전이된다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함하며, 여기서 약학 조성물은 포유 동물 체온, 보다 바람직하게는 사람의 체온 근처에서 액체에서 겔로 전이된다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스 및 시트레이트를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 시트레이트 및 포스페이트를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스 및 포스페이트를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 시트레이트 및 디메틸 술폭시드를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 포스페이트 및 디메틸 술폭시드를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 시트레이트, 포스페이트 및 디메틸 술폭시드를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 본원에 기재된 약학 조성물을, 질환 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 치료 방법을 포함한다.

일부 실시양태는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 약학 조성물의 용도를 포함한다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분을 필요로 하는 포유 동물에게 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 활성 약학 성분을 전달하는 방법을 포함하며, 여기서 방법은 감소된 활성 약학 성분 투여 빈도로 치료 효과를 제공한다. 활성 약물 투여는 환자 또는 약물을 투여하는 사람 측의 행동을 수반하는 투여이다. 예를 들어, 주사, 국소 조성물 적용 및 경구 제형을 삼키는 것은 활성 약물 투여의 예이다. 따라서, 활성 약학 성분 투여 빈도를 감소시키는 것은 주사, 경구 투여, 국소 투여 등의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다. 제형의 지속적인 전달과 같은 일부 투여는 활성이 아니다.

일부 실시양태는 활성 약학 성분을 필요로 하는 포유 동물에게 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 활성 약학 성분을 전달하는 방법을 포함하며, 여기서 활성 약학 성분의 단회 투여는, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 또는 그 이상 동안 포유 동물에게 치료 유효 농도의 활성 약학 성분을 제공한다.

일부 실시양태는 역 열적 겔화 특성을 갖는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 중합체 작용제를, 겔화 조절제 및 활성 약학 성분을 함유하는 슬러리로 혼입하는 단계로서, 혼입은 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 일어나는 것인 단계를 포함하고, 슬러리는, 활성 약학 성분을 수성 액체로 침전시키고 겔화 조절제를 슬러리에 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 형성되는 것인 제조 방법을 포함한다.

도 1은 두 가지 상이한 농도의 메틸셀룰로스에서 메틸셀룰로스 A15LV 수용액의 온도 스윕 레오그램(rheogram)을 도시한다.
도 2는 상이한 조절제를 갖는 일부 대상 조성물의 온도 스윕 레오그램을 도시한다.
도 3은 상이한 시트레이트 완충제 농도를 갖는 일부 대상 조성물의 온도 스윕 레오그램을 도시한다.
도 4는 상이한 유형의 메틸셀룰로스를 갖는 일부 대상 조성물의 온도 스윕 레오그램을 도시한다.
도 5는 여러 대상 조성물에서 렌바티닙의 시험관내 방출을 도시한다.
도 6은 대상 조성물에서 1% 렌바티닙의 단회 유리체내 주사 후 안구 조직의 농도를 도시한다.
도 7은 대상 조성물에서 1% 렌바티닙의 단회 유리체내 주사 후 안구 조직의 농도를 도시한다.
도 8은 대상 조성물에서 1% 렌바티닙의 단회 유리체내 주사 후 안구 조직의 농도를 도시한다.

국소 투여된 약학적 겔은 전술한 바람직한 약물 전달 속성을 달성할 잠재력이 있는 것으로 여겨진다. 그러나, 대부분의 승인된 겔 제품은 비경구 경로를 통해 주사가능 및/또는 주입가능하지 않으며 국소 경로를 통해 적하가능하지 않다. 또한, 시판되는 안과용 또는 피부과용 겔 제품 중 어느 것도 용액, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림 및 연고와 같은 기존의 눈/피부 제형과 비교할 때 감소된 투여 빈도 및 장기간 노출을 제공하지 않는다. 비경구, 국부 및 국소 적응증을 위해 장기간 방출이 필요한 경우, 사람들은 종종 겔보다는 다중 미립자 시스템, 디바이스, 임플란트 및/또는 삽입물로 더 많은 성공을 거두었다.

역 열적 겔화 시스템, 예를 들어 온도가 감소함에 따라 유동성이 증가하는 시스템은 투여 후 약물 보유 및 방출을 조절하는 데 효과적일 수 있다. 극복해야 할 과제 중 일부는 투여 용이성, 용량 안정성 및 국소 및 전신 독성을 포함하여 이러한 시스템을 치료적으로 사용할 수 있는 것이다.

일반적으로, 본 개시내용은 특정 유변학적 특성을 갖는 약학 조성물(선택적으로 활성 약학 성분을 함유함)에 관한 것이다. 본원에 기재된 약학 조성물은 일반적으로 "대상 조성물(들)"로 지칭될 수 있다. 대상 조성물은 특정 특성을 가진 가역적 겔화 조성물이다. 예를 들어, 대상 조성물은 포유 동물의 체온 근처, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 40℃와 같이 사람의 체온 근처에서 액체에서 겔로 전이될 수 있다. 예를 들어, 대상 조성물은 약 2∼8℃, 예를 들어 7℃에서 액체 그리고 더 높은 온도, 예를 들어 약 30∼40℃, 예를 들어 37℃에서 고체일 수 있다. 대상 조성물은 임의의 투여 경로로 사용될 수 있지만, 대상 조성물의 특성은 대상 조성물의 의도된 용도로 현재 사용중인 다른 제형(예, 삽입물, 임플란트, 경피/국소 패치 등)에 비해 비경구 및 국소 경로에 이점을 부여할 수 있다.

대상 조성물은 3차원 네트워크 형성 겔화 물질을 포함할 수 있다.

대상 조성물은 다음과 같은 기존 겔 기술의 한계를 극복할 수 있는 많은 잠재적 이점을 갖는다:

1) 거의 체온에서 반고체가 되는 겔 조성물은 투여에 필요한 얇은 바늘 또는 긴 카테터를 통과하지 못할 수 있다. 일부 대상 조성물은 이러한 문제를 해결하기 위해 투여 전 및 투여 중에 적합한 점도 및 탄성 특성을 갖는다.

2) 거의 체온에서 반고체가 되는 겔 조성물은 겔화 역학이 너무 느리거나 너무 빠르면 체내, 조직내 또는 체강내에 투여 후 생체 내에서 적시에 상 전이를 겪지 못할 수 있다. 일부 대상 조성물은 의도된 적응증을 위한 적시의 겔 형성을 보장하기 위해, 예를 들어 충분히 빠른 역학적으로 유리한 겔-졸 전이를 갖는다.

3) 생체 내에서 겔이 형성되면, 형성된 겔은 약할 수 있고 의미있는 약물 방출 효과를 발휘할 만큼 충분히 오래 지속되지 않을 수 있다. 다른 한편, 과도한 내구성의 겔은 모든 약물이 겔에서 방출된 후에도 오래 지속되어 체내에 빈 겔 덩어리를 남길 수 있기 때문에 바람직하지 않을 수 있다. 일부 대상 조성물은 투여 후 적합한 형성을 허용하는 적합한 탄성 및 점도를 가지며, 겔은 약물 방출 비율과 호환되고 유사한 비율로 용해된다.

대상 조성물의 점탄성 특성은 얇은 바늘, 카테터 및/또는 디바이스를 통해 투여될 수 있고, 투여 후 겔을 형성할 수 있고, 치료적 이점에 필요한 원하는 체류 시간을 제공하기 위해 적합한 용해성을 가질 수 있도록 조절될 수 있다.

대상 조성물은 전신 약물 투여보다 선호될 수 있는 국소 조직으로의 표적 약물 전달을 허용한다. 국소 약물 노출을 극대화하고 전신 부작용을 최소화하기 위해 표적 약물 전달이 사용되었다. 그러나, 성공적인 국소 약물 전달이 되기 위해서는, 투여 용이성, 적합한 국소 내약성 및 안전성, 표적 조직에 대한 적합한 용량 및 부피의 전달, 및 효과적인 질환 관리와 같은 몇 가지 특징을 달성할 필요가 있을 수 있다. 빈번한 주사와 같은 빈번한 투여의 필요성을 줄이기 위해 약물이 적합한 기간에 걸쳐 방출되는 것이 바람직할 수 있다. 표적 조직에서 체류 시간을 늘리면 반복 투여 빈도를 줄여 국소 치료 방법을 개선할 수 있다. 일부 국소 약물 전달의 바람직함 및 결과를 개선하기 위해 대상 조성물과 같은 약학 조성물의 투여 용이성을 개선하는 것이 또한 바람직하다.

놀랍게도, 많은 대상 조성물은 주사 가능한 수용액 또는 현탁액 및 국소 제형과 같은 통상적인 제형과 비교하여 국소 적용을 통해 표적 조직에 충분한 양으로 활성제의 더 길거나 조절된 "체류" 시간을 제공한다. 일부 대상 조성물은 통상적인 주사기/바늘을 사용하여 환자에게 투여될 수 있고, 일부는 카테터 또는 어플리케이터를 사용하여 투여될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 활성 약학 성분 또는 임의의 다른 제형 성분과 같은 화합물에 대한 언급은 약학적으로 허용되는 염; 산 형태; 염기 형태; 프로드러그; 대체 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 등; 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학 종을 포함한다.

위에서 언급한 바와 같이, 일부 대상 조성물은 역 열적 겔화 물질, 예를 들어 역 열적 겔화 중합체, 예를 들어 물 또는 수용액에 용해 또는 분산된 역 열적 겔화 중합체에 활성 약학 성분을 포함한다.

역 열적 겔화를 갖는 임의의 적합한 중합체가 대상 조성물로 사용될 수 있다. 본원에 참고로 포함된 US 4474752, US 4478822 및 CA1072413은 대상 조성물에 역 열적 겔화 특성을 제공할 수 있는 중합체의 예를 설명한다. BASF Wyandotte Corporation의 "Tetronic^®" 폴리올 및 Pluronic^® 폴록사머 중합체를 사용하여 역 열적 겔화 특성을 제공할 수도 있다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 적어도 하나의 중합체 작용제를 포함하고, 바람직하게는 중합체 작용제는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 등을 포함하는 (C_1-6 알킬)셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 (C_1-6 알킬)셀룰로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 에틸셀룰로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸셀룰로스는 약 1,000∼2,000 mPas, 약 1,400∼1,600 mPas, 또는 약 1500 mPas의 점도를 갖는다.

메틸셀룰로스(예컨대, 메틸셀룰로스 A 15LV)를 포함하는 대상 조성물과 관련하여, 약 0.1∼20%(w/w), 약 2∼10%(w/w), 약 3∼4%(w/w), 약 4∼5%(w/w), 약 5∼6%(w/w), 약 6∼7%(w/w), 약 7∼8%(w/w), 약 8∼9%(w/w), 약 4∼6%(w/w), 약 6∼8%(w/w), 약 8∼10%(w/w), 약 4.6∼4.8%(w/w), 약 4.8∼5%(w/w), 약 5∼5.2%(w/w), 약 5.2∼5.4%(w/w), 약 5.4∼5.6%(w/w), 약 5.6∼5.8%(w/w), 약 6.6∼6.8%(w/w), 약 6.8∼7%(w/w), 7∼7.2%(w/w), 약 7.2∼7.4%(w/w), 약 7.4∼7.6%(w/w), 약 7.6∼7.8%(w/w), 약 4.5∼5.5%(w/w), 약 4.8∼5.2%(w/w), 약 6.8∼7.2%(w/w), 약 6.5∼7.5%(w/w), 약 3∼9%(w/w) 또는 3∼12%(w/w)와 같은 임의의 적합한 농도의 메틸셀룰로스가 사용될 수 있다.

메틸셀룰로스를 포함하는 대상 조성물과 관련하여, 메틸셀룰로스의 메톡시화 정도는 약 10∼50%, 약 10∼15%, 약 15∼20%, 약 20∼25%, 약 25∼30%, 약 30∼35%, 약 35∼40%, 약 40∼45%, 약 45∼50%, 약 20∼22%, 약 22∼24%, 약 24∼26%, 약 26∼28%, 약 28∼30%, 약 30∼32%, 약 32∼34%, 약 34∼36%, 약 36∼38%, 약 38∼40%, 또는 약 20∼35%일 수 있다.

메틸셀룰로스의 수용액은 역 열적 겔화 특성을 갖는다. 그러나, 일부 메틸셀룰로스 용액의 겔화 온도는 체온 범위를 벗어난다. 추가적으로, 일부 메틸셀룰로스 수용액의 점탄성 특성은 종종 대규모로 의약품을 제조하거나 임상 환경에서 환자에게 투여하기에 적합하지 않다.

대상 조성물은 적어도 하나의 겔화 조절제를 함유할 수 있다. 겔화 조절제는 겔화 개시 온도, 겔화 역학, 겔화 온도, 온도 함수에 따른 탄성 프로파일 등과 같은 특성을 조절할 수 있다. 겔화 조절제는 물질, 예컨대 염, 완충제, 용매, 계면 활성제, 기타 물질, 또는 이의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 약제를 적절하게 전달할 수 있는 제형을 생성하기 위해 여러 겔화 조절제(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상)가 하나의 제형에 사용될 수 있다.

적합한 겔화 조절제의 예는 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 보레이트, 히스티딘, 카보네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 시트르산 아세테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 락테이트, 포르메이트, 술파메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말레에이트, 아디페이트, 벤조에이트, o-톨루에이트, 벤젠 테트라카복실레이트, 글루타메이트, e-아미노 카프로에이트, 아스파테이트, 글리시네이트, 아르기네이트, 리시네이트, 타우레이트, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 글리세린, 디메틸포름아미드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 , 옥수수유, 올리브유, 피마자유, 비타민 E, 인지질, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 단당류, 이당류, 덱스트로스, 수크로스, 당알콜, 만니톨, 소르비톨, 항산화제, 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 비술페이트, 나트륨 술파이트, 나트륨 메타비술파이트, EDTA, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카보머, 히알루론산, 히알루로네이트 염 등, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 겔화 조절제는 포스페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 겔화 조절제는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 겔화 조절제는 시트레이트를 포함한다.

적합한 완충제(겔화 조절제로서 사용하거나 겔화 조절과 관련이 없는 완충 목적을 위해 사용)는 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 보레이트, 히스티딘, 카보네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 아세테이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 락테이트, 포르메이트, 술파메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말레에이트, 아디페이트, 벤조에이트, o-톨루에이트, 벤젠 테트라카복실레이트, 글루타메이트, e-아미노 카프로에이트, 아스파테이트, 글리시네이트, 아르기네이트, 리시네이트, 타우레이트 등, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 시트르산, 시트르산의 임의의 염, 또는 이의 조합을 포함하는 시트레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 인산, 인산의 임의의 염, 또는 이의 조합을 포함하는 포스페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 여러 완충제가 단일 제형으로 조합되어 사용될 수 있다.

시트레이트를 포함하는 약학 조성물의 경우, 임의의 적합한 농도의 시트레이트(시트르산, 시트르산 염, 시트르산 염의 조합, 또는 시트르산과 시트르산의 하나 이상의 염의 조합 포함), 예를 들어 1∼200 mmole/kg, 약 25∼200 mmole/kg, 약 50∼100 mmole/kg, 약 100∼150 mmole/kg, 약 80∼100 mmole/kg, 약 100∼120 mmole/kg, 약 120∼140 mmole/kg, 약 96∼98 mmole/kg, 약 98∼100 mmole/kg, 약 100∼102 mmole/kg, 약 102∼104 mmole/kg, 약 104∼110 mmole/kg, 약 110∼112 mmole/kg, 약 112∼114 mmole/kg, 약 114∼116 mmole/kg, 약 116∼118 mmole/kg, 약 118∼120 mmole/kg, 약 120∼122 mmole/kg, 약 97∼99 mmole/kg, 약 99∼101 mmole/kg, 약 101∼103 mmole/kg, 약 103∼108 mmole/kg, 약 108∼113 mmole/kg, 약 113∼115 mmole/kg, 약 115∼117 mmole/kg , 약 117∼119 mmole/kg, 약 90∼110 mmole/kg, 또는 약 110∼130 mmole/kg이 사용될 수 있다.

포스페이트를 포함하는 약학 조성물의 경우, 임의의 적합한 농도의 포스페이트, 예를 들어 1∼200 mmole/kg, 약 50∼100 mmole/kg, 약 100∼150 mmole/kg, 약 80∼100 mmole/kg, 약 100∼120 mmole/kg, 약 120∼140 mmole/kg, 약 96∼98 mmole/kg, 약 98∼100 mmole/kg, 약 100∼102 mmole/kg, 약 102∼104 mmole/kg, 약 110∼112 mmole/kg, 약 112∼114 mmole/kg, 약 114∼116 mmole/kg, 약 116∼118 mmole/kg, 약 118∼120 mmole/kg, 약 120∼122 mmole/kg, 약 97∼99 mmole/kg, 약 99∼101 mmole/kg, 약 101∼103 mmole/kg, 약 113∼115 mmole/kg, 약 115∼117 mmole/kg, 약 117∼119 mmole/kg, 약 90∼110 mmole/kg, 또는 약 110∼130 mmole/kg이 사용될 수 있다.

친수성 용매 또는 소수성 용매는 겔화 조절제로 또는 다른 목적으로도 사용될 수 있다. 적합한 친수성 용매는 에탄올, 디메틸 술폭시드, 글리세린, 디메틸포름아미드, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 소수성 용매는 식물성 오일(옥수수유, 올리브유, 피마자유 등), 비타민 E 및 인지질을 포함한다.

디메틸 술폭시드를 포함하는 약학 조성물의 경우, 임의의 적합한 농도의 디메틸 술폭시드, 예컨대 약 0.1∼50%(w/w), 약 0.1∼20%(w/w), 약 0.1∼10%(w/w), 약 0.1∼1%(w/w), 약 1∼10%(w/w), 약 10∼20%(w/w), 약 20∼30%(w/w), 약 30∼40%(w/w), 약 40∼50%(w/w), 약 0.1∼8%(w/w), 약 1∼2%(w/w), 약 2∼3%(w/w), 약 3∼4%(w/w), 약 4∼5%(w/w), 약 5∼6%(w/w), 약 6∼7%(w/w), 약 4∼6%(w/w), 약 6∼8%(w/w), 약 8∼9%(w/w), 약 9∼10%(w/w), 약 10∼12%(w/w), 약 4.8∼5%(w/w), 약 5∼5.2%(w/w), 약 5.2∼5.4%(w/w), 약 4.5∼5.5%(w/w), 약 4.8∼5.2%(w/w), 약 3∼9%(w/w), 약 9∼11%(w/w), 또는 약 3∼12%(w/w)가 사용될 수 있다.

겔화 조절제로 사용될 수 있는 다른 물질은 계면 활성제(예컨대, 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80, 및 인지질), 단당류 또는 이당류(예컨대, 덱스트로스, 수크로스 등), 당알콜(예컨대, 만니톨 및 소르비톨 등), 항산화제(예컨대, 비타민 E, 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 비술페이트, 나트륨 술파이트, 나트륨 메타비술파이트 등), EDTA와 같은 킬레이트제, 현탁제(예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트 등) 및 점도 향상제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카보머, 히알루로네이트 등)를 포함한다.

약학 조성물은 약 4∼9, 약 5∼9, 약 6∼8, 약 6∼7, 약 7∼8, 약 7∼7.3, 약 7.3∼7.6, 약 7.6∼7.9, 약 7.2∼7.6, 또는 약 7.4와 같은 임의의 적합한 pH를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 폴리에틸렌 글리콜을 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 디메틸 술폭시드를 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 디메틸 술폭시드를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 글리세린을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 글리세린을 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수크로스를 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 수크로스를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 80을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 60을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 폴리소르베이트 60을 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 40을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 폴리소르베이트 40을 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 20을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2.5% 미만 또는 0.5% 미만 함유할 수 있거나, 폴리소르베이트 20을 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있다. NaCl, KCl, Na₂SO₃, MgCl₂, FeCl₃, Na₃PO₄ 등과 같은 염은 또한 겔화 조절제로 또는 다른 목적으로 사용될 수 있다.

대상 조성물은 염화나트륨, 글리세린, 만니톨, 덱스트로스, 염화칼륨 등과 같은 강장제를 추가로 함유할 수 있다.

대상 조성물은 임의의 원하는 활성 약학 성분 또는 약물, 비제한적 예로서, 항혈관신생제, 항생제, 항진균제, 항히스타민제, 항염증제, 항신생물제, 항바이러스제, 생물학적 압력 강하제, 비뇨생식기 작용제, 피부과, 위장관, 비강, 종양, 안과, 귀, 통증 완화, 호흡기 또는 비뇨기 용도로 고안된 호르몬 또는 스테로이드 또는 약물을 포함할 수 있다.

대상 조성물은 수불용성 약물에 비해 이점을 제공할 수 있다. 이를 위해, 대상 조성물은 수불용성 약물의 분산된 고체 입자를 함유할 수 있다. 고체 입자는 약물 자체, 활성 약학 성분의 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐, 활성 약학 성분의 나노 입자, 또는 공유 결합 또는 이온 결합을 통해 중합체에 결합/연관된 약물일 수 있다. 대상 조성물은 또한 또는 대안적으로 수불용성 약물이 용해된 소수성 용매의 분산된 구상체를 함유할 수 있다. 대상 조성물에 사용하여 이익을 얻을 수 있는 일부 수불용성 약물은 스테로이드, NSAID, 티로신 키나제 억제제, 항암제, 항생제, 프로스타글란딘, 면역조절제, 호르몬 (및 그의 작용제 및 길항제) 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 활성 약학 성분은 악시티닙, 닌테다닙, 피르페니돈, 리오시구아트, 소라페닙, 수니티닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 파조파닙 등과 같은 다중 키나제 억제제를 포함할 수 있다.

대상 조성물은 온도 의존적인 유변학적 특성을 가질 수 있다. 대상 조성물 및 레오그램의 예는 실시예 1∼17 및 도 1∼4에 제시되어 있다. 온도의 함수로서 위상각 δ 추적은 겔화 역학을 설명하여 온도가 증가함에 따라 겔화 개시 온도와 겔화 속도를 보여준다. 위상 이동 δ는 특정 온도에 대한 겔화율(%)을 결정하는 데 반비례하게 관련되고 사용된다. 유리체내 주사의 경우, 점진적 겔화가 되는 초기 발병보다 갑작스럽고 빠른 겔화가 되는 지연된 발병에 더 바람직하다. 저장 탄성률(G') 추적은 온도가 증가함에 따라 고체 특성(탄성)의 증가를 보여준다. 체온에 가까운 G' 값은 겔 내구성과 관련된 겔 강도를 예측한다. 체온에 가까운 G' 성분이 높을수록 겔의 내구성이 높아야 한다.

G' 추적의 인터셉트는 주입 가능성을 시사한다. 약 0.05∼0.07, 약 0.07∼0.1, 약 0.1∼0.3 또는 약 0.3∼0.5와 같이 약 0.1에 가깝거나 그보다 낮은 인터셉트 값은 투여를 위해 얇은 바늘을 필요로 하는 적용예에 더 유리하다. 온도의 함수로서 복소 점도의 추적에 동일한 원리가 적용되어야 하고, 즉 약 0.1에 가깝거나 낮은 인터셉트 값, 예를 들어 약 0.05∼0.07, 약 0.07∼0.1, 약 0.1∼0.3 또는 약 0.3∼0.5가 투여를 위해 얇은 바늘이 필요한 적용예에 더 유리하다.

온도의 함수에 따른 G' 추적의 기울기는 조성물의 응결 경향을 시사한다. 긴 카테터를 사용해야 하는 적응증에는 차가운 온도 범위에서 음의 기울기가 더 바람직하다. 일부 실시양태에서, G'는 약 2∼8℃, 약 5∼15℃, 약 5∼20℃ 또는 약 5∼25℃에서 약 -0.001∼0.003, 약 -0.003∼0.007, 약 -0.007∼0.01, 약 -0.01∼0.015, 또는 약 -0.012∼0.02의 기울기를 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 약 37℃에서 제1 저장 탄성률(G') 및 약 5℃에서 제2 G'를 가지며, 여기서 제1 G'는 제2 G'보다 높으며, 예컨대 적어도 약 5배, 적어도 약 8배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 500배, 또는 적어도 약 1000배 더 높다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 약 37℃에서 제1 복소 점도 및 약 5℃에서 제2 복소 점도를 가지며, 여기서 제1 복소 점도는 제2 복소 점도보다 높으며, 예컨대 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 또는 적어도 약 100배 더 높다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 약 37℃에서 제1 손실 탄성률(G") 및 약 5℃에서 제2 G"를 가지며, 여기서 제1 G"는 제2 G"보다 높다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 약 37℃에서 겔화율(%)이 적어도 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 약 30℃ 내지 40℃에서 겔화율(%)이 적어도 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 겔화율(%)이 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 3% 이하, 또는 약 1% 이하이다.

활성 약학 성분을 포유 동물에게 전달하기 위해 대상 조성물을 포유 동물에게 투여할 수 있으며, 여기서 포유 동물은 상기 활성 약학 성분을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 활성 약학 성분 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 약학 성분의 단회 투여는 치료 유효 농도의 활성 약학 성분을 포유 동물에게 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 또는 그 이상 동안 제공한다. 이것은 국소, 병변내 주사, 병변 주변 주사, 유리체내 주사, 전립선내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 조직내 주사를 포함한 임의의 투여 경로에 의해 또는 점안에 의해 달성될 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상 조성물은 적합한 분자량 및 점도의 메틸셀룰로스를 완충제 및/또는 강장제와 혼합함으로써 수득된다. 모든 메틸셀룰로스가 의약품 제조에 가장 바람직한 점탄성 특성 또는 임상 환경에서 환자에게 투여하기에 가장 적합한 특성을 갖는 것은 아니다. 도 4에 도시된 것은 5%에서 두 가지 유형의 메틸셀룰로스(A15LV 및 A15C)에 대한 온도 스위프 레오그램이다. A15C는 A15LV보다 분자량이 높다. 온도 스위프 레오그램은 5% 농도의 A15LV가 비경구 제제로 제형화할 수 있는 점탄성 특성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 메틸셀룰로스 A15C는 점탄성이 너무 커서 5%로 주사/주입할 수 없다.

더욱이, 메틸셀룰로스 A15LV의 농도는 체온 근처에서 겔-졸 상 전이를 갖기 위해 3% 초과이어야 할 수도 있다.

일부 겔화 조절제가 다른 것보다 더 효과적이라는 것이 발견되었다(도 2 및 3). 116 mmole/kg의 시트레이트 완충제는 놀랍게도 37℃에서 겔 탄성을 유의적으로 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 생체내 겔 용해성은 훨씬 감소될 것으로 예상된다(즉, 겔 체류 시간 증가). 또한, 116 mmole/kg의 시트레이트 완충제는 놀랍게도 시트레이트 완충제가 없거나 또는 단지 75 mmole/kg을 갖는 탄성 프로파일과 비교할 때 5℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 탄성에 대해 프로파일의 기울기를 양에서 음으로 변경할 수 있다는 사실이 발견되었다(도 3). 5℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 음의 기울기는 116 mmole/kg 시트레이트를 포함하는 제형이 바늘 또는 카테터를 통해 투여될 때 응결 위험이 낮음을 시사한다.

일부 대상 조성물의 경우, 난수용성 약물의 원하는 입자 크기는 원하는 겔화 온도, pH 및 긴장성을 갖는 메틸셀룰로스 수용액에 분산되기 전에 제어된 침전 공정을 통해 생성되고/제어되고/영향을 받는다. 침전은 pH, 용해력, 긴장성 또는 온도의 변화를 통해 유발될 수 있다. 침전물은 구입한 원료와 다른 결정 습관을 가지므로 약물 방출률이 다를 수 있다. 표 3은 수불용성 약물을 대상 조성물에 통합하는 네 가지 방법을 보여준다. 겔 강도 및 조절된 침전이 시험관내 약물 방출률에 미치는 영향이 도 5에 제시되어 있다.

일부 대상 조성물에서, 메틸셀룰로스의 수용액은 적합한 완충제 및 강장제와 함께 제형화되어 그 용액이 의도된 약학 용도에 적합한 pH 값 및 긴장성을 가질 수 있다.

원하는 겔화 온도, pH 및 긴장성을 갖는 메틸셀룰로스 수용액을 포함하고 하나 또는 복수의 활성 약학 성분이 분산된 대상 조성물은, 국소 질환의 치료/예방/관리를 위해 유리체내, 전립선내, 근육내, 피하 또는 피내 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다.

대상 조성물은 조직, 예를 들어 눈(안구 표면, 전안부 및 후안부), 전립선, 방광, 자궁, 질, 피부, 혀, 잇몸, 구강, 코, 부비동, 관절 등 및 다양한 고형 종양을 표적화하기 위해 (바늘을 사용한 주사 또는 어플리케이터를 통해) 국소 투여될 수 있다. 하나 또는 복수의 약물로 제형화될 때, 대상 조성물은 전술한 표적 조직에서 국소 질환을 치료하기 위해 활성제를 수송할 수 있다. 약물은 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 겔 조성물은 비교적 넓은 범위의 조건에 걸쳐 설계될 수 있어서, 저온 또는 실온에서 액체이고 체온까지 데워질 때 반고체로 상 전이를 겪을 수 있어 특히 적합하다.

대상 조성물은 적하, 점적 또는 주사를 위해 유동할 수 있고 신체와 접촉할 때 겔화되기 때문에 적하 또는 주사 가능한 제품으로 사용하기에 이점을 제공한다. 또한 활성 약학 성분 및/또는 진단 제제를 국소 조직으로 제어 전달하는 데 있어 이점을 제공한다.

일부 대상 조성물은 관련된 혈관신생 및 섬유증을 동반하는 만성 염증을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 진피 관련 장애, 양성 전립선 비대증 관련 장애, 눈 관련 장애, 주사 관련 장애, 자궁 섬유증 및 관련 병태, 신생물 질환 및 유착 관련 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 생분해성/생침식성 수성 겔 시스템은 그 안에 분산된 적어도 하나의 활성 약학 성분, 예를 들어 항혈관신생을 위해 설계된 활성 약학 성분, 예컨대 악시티닙, 닌테다닙, 피르페니돈, 리오시구아트, 소라페닙, 수니티닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 포나티닙 또는 파조파닙과 같은 다중 키나제 억제제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 다중 키나제 억제제, 예컨대 악시티닙, 닌테다닙, 피르페니돈, 리오시구아트, 소라페닙, 수니티닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 포나티닙 또는 파조파닙은 약 0.01∼5%(wt/wt), 약 0.1∼1%(wt/wt), 약 1∼2%(wt/wt), 약 2∼3%(wt/wt), 약 3∼4%(wt/wt), 약 4∼5%(wt/wt), 약 0.01∼0.5%(wt/wt), 약 0.5∼1%(wt/wt), 약 1∼1.5%(wt/wt), 약 1.5∼2%(wt/wt), 약 2∼2.5%(wt/wt), 약 2.5∼3%(wt/wt), 약 3∼3.5%(wt/wt), 약 3.5∼4%(wt/wt), 약 4∼4.5%(wt/wt), 약 4.5∼5%(wt/wt), 0.01∼0.1%(wt/wt), 약 0.1∼0.2%(wt/wt), 약 0.2∼0.3 %(wt/wt), 약 0.3∼0.4%(wt/wt), 약 0.4∼0.5%(wt/wt), 약 0.5∼0.6%(wt/wt), 약 0.6∼0.7%(wt/wt), 약 0.7∼0.8%(wt/wt), 약 0.8∼0.9%(wt/wt), 약 0.9∼1%(wt/wt), 약 1∼1.1%(wt/wt), 약 1.1∼1.2%(wt/wt), 약 1.2∼1.3%(wt/wt), 약 1.3∼1.4%(wt/wt), 약 1.4∼1.5%(wt/wt), 약 1.5∼1.6%(wt/wt), 약 1.6∼1.7%(wt/wt), 약 1.7∼1.8%(wt/wt), 약 1.8∼1.9%(wt/wt), 약 1.9∼2%(wt/wt), 약 2∼2.2%(wt/wt), 약 2.2∼2.4%(wt/wt), 약 2.4∼2.6%(wt/wt), 약 2.6∼2.8%(wt/wt), 약 2.8∼3%(wt/wt), 약 3∼3.3%(wt/wt), 약 3.3∼3.6%(wt/wt), 약 3.6∼3.9%(wt/wt), 약 3.9∼4.3%(wt/wt), 약 4.3∼4.7%(wt/wt), 약 4.7∼5.1%(wt/wt), 약 0.9∼1.1%(w/w), 또는 약 1%(wt/wt)의 농도에서 대상 조성물에 존재한다.

일부 실시양태에서, 투여는 국소 제형, 병변내 주사, 병변 주변 주사, 점안에 의한 것, 또는 조직내 주사에 의한 것이다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간 또는 다른 포유 동물의 질환의 진단, 치료, 완화 또는 예방을 포함한 모든 종류의 치료 활동, 또는 인간 또는 다른 포유 동물의 신체의 임의의 구조 또는 기능에 달리 영향을 미치는 모든 활동을 광범위하게 포함한다.

약물 및 활성 약학 성분이라는 용어는 상호 혼용될 수 있다.

약물을 포함하지 않는 대상 조성물/겔 제형은 다음과 같이 제조될 수 있다. 이 방법은 일례이며 당업자에 의해 성공적으로 수정될 수 있다.

1. 메틸셀룰로스를 제외한 소정량의 성분(완충제, 염, 용매 등)을 배합 조성에 따라 적합한 양의 물에 혼합한다. 일정하게 혼합하면서 혼합물을 약 60∼80℃, 바람직하게는 67∼70℃로 가열한다.

2. 적합한 양의 메틸셀룰로스를 정확하게 칭량하고 일정하게 혼합하면서 고온의 혼합물에 분말을 첨가한다. 셀룰로스가 잘 분산되면, 열원을 제거하고, 물을 이용하여 뱃치를 목표 중량까지 가져온 다음, 분산액이 주변 온도로 냉각될 때까지 계속 혼합한다. 분산액을 밤새 냉각시켜 셀룰로스의 완전한 수화를 허용하고 적합한/원하는 역 열적 겔화 특성을 나타내는 약물 없이 최종 대상 조성물/겔 제형을 제조한다.

3. 냉각된 벌크 겔 제형을 타입 1 유리 혈청 바이알에 충전하고, 실리콘 코팅 마개와 알루미늄 크림프 탑으로 밀봉한다. 충전되고 밀봉된 바이알은 최종적으로 멸균된다.

수불용성 약물을 함유하는 대상 조성물은 다음과 같이 제조될 수 있다. 이 방법은 일례이며 당업자에 의해 성공적으로 수정될 수 있다.

1. 적합한 용매를 사용하여 고농축 약물 스톡 용액을 제조

정확한 양의 약물과 적합한 용매를 배합하여 고농축 약물 스톡 용액을 새로 제조한다. 약물을 용매에 용해시킨 후, 생성된 용액은 사용 전에 멸균 등급 필터를 통해 여과될 수 있다.

2. 조절된 침전을 통한 1상 약물 슬러리의 제조

일정하게 혼합하면서 제형 조성에 따라 적합하고 정확한 양의 물에 정확한 양의 약물 스톡 용액을 적가하여 약물을 침전시킨다. 생성된 슬러리는 적합한 시간 동안 적합한 속도로 균질화기에 의해 균질화된다.

3. 약물을 이용한 최종 대상 조성물/겔 제형의 제조

적합한 양의 1상 약물 슬러리를 정확하게 칭량하고, 이를 메틸셀룰로스를 제외한 적합한 양의 용매, 완충제, 염 등과 배합한다. 일정하게 혼합하면서 혼합물을 약 60∼80℃, 바람직하게는 67∼70℃로 가열한다. 적합한 양의 메틸셀룰로스를 정확하게 칭량하고 일정하게 혼합하면서 고온의 슬러리에 분말을 첨가한다. 셀룰로스가 잘 분산되면, 열원을 제거하고, 물을 이용하여 뱃치를 목표 중량까지 가져온 다음, 분산액이 주변 온도로 냉각될 때까지 계속 혼합한다. 분산액을 밤새 냉각시켜 셀룰로스의 완전한 수화를 허용하고 적합한/원하는 역 열적 겔화 특성을 나타내는 약물로 최종 대상 조성물을 제조한다.

4. 충전 및 최종 살균

약물과 함께 냉각된 벌크 겔 제형을 타입 1 유리 혈청 바이알에 충전하고, 실리콘 코팅 마개와 알루미늄 크림프 탑으로 밀봉한다. 충전되고 밀봉된 바이알은 최종적으로 멸균된다.

실시예 1∼20

조성물 실시예 1∼17은 하기 표 1 내지 6에 나타낸 포뮬라로 상기 기재된 바와 같이 제조되었다.

실시예 9, 10, 11, 12 및 13은 본원에 기술된 약물 없이 최종 벌크 겔 제형화 공정 후에 제조된 다음 37℃에서 겔화에 대해 연구되었다. 이 연구를 위해, 1 mL의 실시예 8, 9, 10, 11 및 12를 2 mL 유리 바이알에 넣고, 뚜껑을 덮고, 37℃ 수조에 넣었다. 바이알을 0.5시간, 1시간 및 2시간에 수조에서 꺼내고 인버팅 흐름 테스트 방법을 사용하여 겔 형성을 확인했다. 이 테스트를 위해, 바이알을 수조에서 꺼낸 다음 5∼6초 동안 인버팅했다. 용액이 러닝/흐름 없이 인버팅된 상태로 남아있는 경우, 용어 "겔"을 사용하여 "겔" 형성을 나타내며, 유동하면, 겔 형성/겔화 없음을 나타내는 "아니오"를 나타낸다. 표 4는 DMSO가 연구된 세 가지 DMSO 농도(2.5%, 5% 및 10%) 모두에서 메틸셀룰로스에 대해 겔화 조절제로 기능할 수 있음을 보여준다.

실시예 14∼16은 본원에 기재된 방법에 의해 제조되었다. 실시예 14는 겔을 형성하고 37℃에서 유동성이 없었다. 실시예 15 및 16은 겔을 형성하지 않았고 37℃에서 유동할 수 있었다.

실시예 17은 활성 약학 성분으로서 악시티닙을 사용하여 실시예 3 내지 8에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. 실시예 17은 겔을 형성하였고 37℃에서 유동성이 없었다.

실시예 18

말기 멸균된 실시예 5의 특성은 실시예 18에 제시되어 있다. 하기 표 7에 제시된 것은 말기 멸균된 실시예 5의 물리적 외관, 재현탁성, 유동성, 주사성 및 분석 데이터, 및 시험관내 약물 방출 데이터이다. 도 5는 표 2에 나열된 여러 상이한 렌바티닙 제형에 대한 시험관내 약물 방출을 도시한다.

실시예 19

3개의 겔 제형에서 렌바티닙의 체류 기간을 평가하기 위해 토끼 연구를 수행했다. 각 그룹의 토끼(각각 그룹 1, 2, 3에 대해 실시예 3, 6, 4로 나열된 제형)는 0.5 mg 눈에서 유리체내(IVT) 주사를 통해 각 눈에 1% 렌바티닙 겔 제형과 함께 1회 투여되었다.

모든 그룹에서, 예상대로 시간이 지남에 따라 유리체액, 망막 및 맥락막에서 가장 높은 농도의 렌바티닙이 검출되었다. 렌바티닙의 농도는 유리체액, 망막 및 맥락막에서 그룹 1과 3에서 꾸준히 감소했지만, IVT 투여 후 20주에 걸쳐 그룹 2에서는 비교적 안정적이었다. 그룹 1의 안구 조직에서 렌바티닙의 농도는 12주차까지 렌바티닙의 정량화 수준이 낮거나 전혀 없었다. 그룹 2는 조사된 모든 안구 조직에서 20주차까지 렌바티닙의 농도가 일정했다. 그룹 3 안구 조직의 렌바티닙 농도는 일반적으로 12주차까지 안정되었고 이후 20주차까지 정량화 가능한 렌바티닙 농도가 산발적으로 발생했다.

속도 제한 구획이 유리체액이라는 점을 감안할 때, 혈장 농도는 안구 조직의 농도와 비슷하지만 훨씬 낮은 크기로 나타났다. 혈장 렌바티닙 농도는 그룹 1에서 6주차까지 정량화할 수 있었고, 그룹 2에서 20주차 전반에 걸쳐 정량화할 수 있었고, 그룹 3의 경우 12주차에는 정량화할 수 있었지만 20주차에는 정량화할 수 없었다(표 8).

표 9는 상이한 제형으로 단회 IVT 주사 후 유리체액에 남아 있는 렌바티닙 용량의 회수율을 보여준다. 그룹 1의 렌바티닙 회수율은 2주차에 약 28%였고 그 후 20주차에는 미미한 비율로 감소했다. 2주차 그룹 2의 렌바티닙 회수율은 약 58%였고 20주차까지 약 8%로 감소했고; 그룹 2에 투여된 제형은 유리체액에서 가장 긴 체류 시간을 갖는다. 그룹 3에서, 유리체액의 렌바티닙 회수율은 2주차에 약 36%였고 20주차에는 미미한 비율로 감소했다.

제형 분산액의 안저(fundus) 이미징은 0일째(투여 후), 3일째, 7일째, 14일째, 28일째, 42일째, 84일째 및 140일째에 각 눈에 대해 지속적으로 수행되었다. 안저 이미지와 안구 조직 농도 결과는 서로 평행했다. 그룹 1과 3은 그룹 2보다 더 빠른 약물 방출을 보여주었다. 그룹 2는 시간이 지남에 따라 안구 조직과 혈장에서 렌바티닙 농도가 꾸준히 유지되는 것으로 입증된 바와 같이 20주 연구 기간 전반에 걸쳐 렌바티닙의 장기간 방출을 보여주었다(도 6∼8).

실시예 20

단회 전립선내 주사 후 렌바티닙 겔의 체류 기간을 평가하기 위해 래트 연구를 수행했다.

각 그룹(그룹 1, 2, 3)의 12마리 래트에게 1% 렌바티닙(실시예 3, 4 및 6)의 세 가지 다른 겔 제형과 2회 용량(0.2 및 2 mg)을 투여했다. 혈장 샘플은 투여 후 연구 3일째, 7일째, 14일째, 21일째, 28일째, 42일째 및 60일째에 수집되었다. 60일째에 희생 후 이들 쥐로부터 전립선을 수확했다.

단회 0.2 mg의 렌바티닙 투여 후, 렌바티닙의 평균 최대 혈장 농도는 그룹 1, 2 및 3 동물에 대해 각각 9.15, 12.0 및 5.24 ng/mL였다. 최대 용량 농도는 3일째였다. 혈장 렌바티닙 농도는 각각 그룹 1, 2 및 3에서 투여 후 14일째, 42일째 및 60일째에 걸쳐 검출 가능했다. LLOQ는 0.100 ng/mL였다(표 10).

2 mg의 렌바티닙을 래트에게 전달한 후, 60일 후 렌바티닙의 최대 전립선 농도는 그룹 3에 있었고, 복엽에서 가장 높은 평균 농도(494,000 ng/g)를 나타냈다. 배외측엽의 평균 농도는 127,000 ng/g이었다. 그룹 3에 대한 0.2 mg/동물, 심실엽의 평균 농도는 13,500 ng/g이고, 배외측엽의 평균 농도는 2450 ng/g이었다. 그룹 1 및 2에 대한 조직 농도는 그룹 3 동물에 비해 60일 후 실질적으로 검출할 수 없거나 매우 낮았다. 전립선 요약 데이터는 표 11에 제시된다.

세 가지 제형 각각에 대해, 혈장 농도-시간 프로파일에 용량 의존성이 있었다(표 10). 세 가지 제형 모두 전립선 투여 부위에서 혈장 구획으로의 연장된 약물 방출을 입증했으며, C_max는 3일째에 관찰되었다. 약물 방출 "반감기"는 그룹 1, 2 및 3에 대해 각각 약 6일, 8일 및 43일이었다. 그룹 1과 2 모두 그룹 3보다 높은 C_max를 달성했지만, 그룹 3은 그룹 1과 2보다 훨씬 더 길게 혈장 농도를 유지했다.

표 11은 전립선에 대한 조절되고 지속적인 약물 전달 시스템을 보여주며; 즉, 표 11에 있는 그룹 3은 60일째에 전립선에 남아 있는 가장 높은 용량 백분율을 가졌으며, 0.2 mg 및 2 mg 용량 그룹에 대해 각각 약 2.7% 및 12.7%였다.

다음의 실시양태가 구체적으로 고려된다:

실시양태 1. 역 열적 겔화 물질을 포함하는 약학 조성물로서, 포유 동물의 체온 근처에서 액체에서 겔로 전이되는 약학 조성물.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 약학 조성물.

실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 적어도 하나의 활성 약학 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.

실시양태 4. 실시양태 2 또는 3에 있어서, 약 5℃에서 액체인 약학 조성물.

실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 약 35℃ 내지 40℃에서 겔인 약학 조성물.

실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 메틸셀룰로스, 디메틸 술폭시드 및 시트레이트를 추가로 포함하는 약학 조성물.

실시양태 7. 활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 디메틸 술폭시드 및 시트레이트를 포함하는 약학 조성물.

실시양태 8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, 상기 메틸셀룰로스는 약 2%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 농도로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 9. 실시양태 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 시트레이트는 약 25 mmole/kg 내지 약 200 mmole/kg의 농도로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 약 5.0 내지 약 9.0의 pH를 갖는 약학 조성물.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 약 37℃에서 제1 저장 탄성률(G') 및 약 5℃에서 제2 G'를 갖고, 제1 G'는 제2 G'보다 높은 것인 약학 조성물.

실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 상기 제1 G'는 제2 G'보다 적어도 약 10배 더 높은 것인 약학 조성물.

실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 약 37℃에서 제1 복소 점도 및 약 5℃에서 제2 복소 점도를 갖고, 제1 복소 점도는 제2 복소 점도보다 높은 것인 약학 조성물.

실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 제1 복소 점도는 제2 복소 점도보다 적어도 2배 더 높은 것인 약학 조성물.

실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 약 37℃에서 제1 손실 탄성률(G") 및 약 5℃에서 제2 G"를 갖고, 제1 G"는 제2 G"보다 높은 것인 약학 조성물.

실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 약 37℃에서의 겔화율(%)이 적어도 70%인 약학 조성물.

실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약 5℃에서의 겔화율(%)이 10% 이하인 약학 조성물.

실시양태 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나의 약학 조성물을, 질환 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법.

실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 방법.

실시양태 20. 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 실시양태 1 내지 17의 약학 조성물의 용도.

Claims

역 열적 겔화 물질을 포함하는 약학 조성물로서, 포유 동물의 체온 근처에서 액체에서 겔로 전이되는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 포유 동물은 인간인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 약학 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제3항에 있어서, 활성 약학 성분은 항혈관신생을 위해 설계된 것인 약학 조성물.
제3항에 있어서, 활성 약학 성분은 다중 키나제 억제제인 약학 조성물.
제3항에 있어서, 활성 약학 성분은 악시티닙, 닌테다닙, 피르페니돈, 리오시구아트, 소라페닙, 수니티닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 파조파닙 또는 이의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 액체인 약학 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 겔인 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 작용제 및 겔화 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 작용제는 알킬셀룰로스를 포함하는 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 중합체 작용제는 메틸셀룰로스인 약학 조성물.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화 조절제는 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 보레이트, 히스티딘, 카보네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 시트르산 아세테이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 락테이트, 포르메이트, 술파메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말레에이트, 아디페이트, 벤조에이트, o-톨루에이트, 벤젠 테트라카복실레이트, 글루타메이트, e-아미노 카프로에이트, 아스파테이트, 글리시네이트, 아르기네이트, 리시네이트, 타우레이트, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 글리세린, 디메틸포름아미드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 옥수수유, 올리브유, 피마자유, 비타민 E, 인지질, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 단당류, 이당류, 덱스트로스, 수크로스, 당알콜, 만니톨, 소르비톨, 산화 방지제, 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 비술페이트, 나트륨 술파이트, 나트륨 메타비술파이트, EDTA, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카보머, 히알루론산, 히알루로네이트 염, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
제12항에 있어서, 겔화 조절제는 포스페이트, 디메틸 술폭시드, 시트레이트 또는 이의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 디메틸 술폭시드 및 시트레이트를 포함하는 약학 조성물.
제14항에 있어서, 포스페이트를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸셀룰로스는 약 2%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 농도로 존재하는 것인 약학 조성물.
제16항에 있어서, 시트레이트는 약 25 mmole/kg 내지 약 200 mmole/kg의 농도로 존재하는 것인 약학 조성물.
제17항에 있어서, pH가 약 5.0 내지 약 9.0인 약학 조성물.
제17항에 있어서, pH가 약 6.0 내지 약 8.0인 약학 조성물.
활성 약학 성분, 메틸셀룰로스, 디메틸 술폭시드 및 시트레이트를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 약 37℃에서 제1 저장 탄성률(G') 및 약 5℃에서 제2 G'를 갖고, 제1 G'는 제2 G'보다 높은 것인 약학 조성물.
제20항에 있어서, 제1 G'는 제2 G'보다 적어도 약 10배 더 높은 것인 약학 조성물.
제21항에 있어서, 약 37℃에서 제1 복소 점도 및 약 5℃에서 제2 복소 점도를 갖고, 제1 복소 점도는 제2 복소 점도보다 높은 것인 약학 조성물.
제22항에 있어서, 제1 복소 점도는 제2 복소 점도보다 적어도 2배 더 높은 것인 약학 조성물.
제23항에 있어서, 약 37℃에서 제1 손실 탄성률(G") 및 약 5℃에서 제2 G"를 갖고, 제1 G"는 제2 G"보다 높은 것인 약학 조성물.
제24항에 있어서, 약 37℃에서의 겔화율(%)이 적어도 70%인 약학 조성물.
제25항에 있어서, 약 5℃에서의 겔화율(%)이 20% 이하인 약학 조성물.
제20항 또는 제26항에 있어서, 포스페이트를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제26항 또는 제27항의 약학 조성물을, 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법.
제28항에 있어서, 질환은 관련된 혈관신생 및 섬유증을 동반하는 만성 염증을 특징으로 하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 질환은 피부 관련 장애, 양성 전립선 비대증 관련 장애, 눈 관련 장애, 주사 관련 장애, 자궁 섬유증 또는 관련 병태, 신생물 질환, 또는 유착 관련 장애를 포함하는 것인 방법.
제30항에 있어서, 약학 조성물은 병변내 주사, 병변 주변 주사, 유리체내 주사, 전립선내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 조직내 주사에 의해, 또는 점안에 의해 국소 투여되는 것인 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물은 인간인 방법.
활성 약학 성분을 전달하는 방법으로서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약학 조성물을, 활성 약학 성분을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 감소된 활성 약학 성분 투여 빈도로 치료 효과를 제공하는 것인, 활성 약학 성분을 전달하는 방법.
제33항에 있어서, 약학 조성물은 병변내 주사, 병변 주변 주사, 유리체내 주사, 전립선내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 조직내 주사에 의해, 또는 점안에 의해 국소 투여되는 것인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 포유 동물은 인간인 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분의 단회 투여가 적어도 5일 동안 포유 동물에게 활성 약학 성분의 치료적 유효 농도를 제공하는 것인 방법.
제36항에 있어서, 활성 약학 성분의 단회 투여가 적어도 6주 동안 포유 동물에게 활성 약학 성분의 치료적 유효 농도를 제공하는 것인 방법.
역 열적 겔화 특성을 갖는 약학 조성물의 제조 방법으로서,
중합체 작용제를, 겔화 조절제 및 활성 약학 성분을 함유하는 슬러리로 혼입하는 단계로서, 혼입은 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 일어나는 것인 단계
를 포함하고, 슬러리는, 활성 약학 성분을 수성 액체로 침전시키고 겔화 조절제를 슬러리에 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 형성되는 것인 제조 방법.