JP2022507982A - 薬剤送達用生体溶解性医薬ゲル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年11月26日に出願された米国仮出願第62/771,529号の利益を主張し、当該仮出願は、その全体が参照により本明細書で援用される。
本開示は、薬剤送達のための医薬用生体溶解性/生体侵食性水性ゲルシステムに関する。より詳細には、本開示は、局所的疾患を治療、修正、および/または予防するための生体溶解性水性ゲルシステムに関する。本システムの溶解性、注入性、および薬剤放出速度などの特性は、成分とその濃度によって制御されうる。
逆熱ゲル化特性を有する医薬組成物を調製する方法、が含まれる。
正確な量の薬剤と適切な溶媒を混合し、高濃度薬剤原液を新たに調製する。溶媒に薬剤を溶解した後、生成溶液は、使用前に滅菌済フィルターでろ過してもよい。
正確な量の薬剤原液を、製剤組成に応じた適切かつ正確な量の水に、一定の混合を行いながら滴下して、薬剤を沈殿させる。得られた懸濁液を、ホモジナイザーで適切な時間、適切な速度で均質化する。
適量のフェーズ1薬剤懸濁液を正確に計量し、それを、適量のメチルセルロース以外の溶媒、緩衝剤、塩などと混合する。一定に混合しながら、混合物を約60-80℃、好ましくは67-70℃に加熱する。適量のメチルセルロースを正確に計量し、一定に混合しながら、高温懸濁液に粉末を加える。セルロースが十分に分散したら、熱源を取り除き、水でバッチを目標重量にし、分散液が常温に冷えるまで混合を続ける。セルロースを完全に水和させるために分散液を一晩冷やし、適切な/望ましい逆熱ゲル化特性を示す最終的な薬剤を含む対象組成物/ゲル製剤を製造する。
冷やした薬剤を含むバルクゲル製剤は、1型ガラス製血清バイアルに充填され、シリコーンコートされたストッパーとアルミニウム製圧着蓋で密封される。充填および密封されたバイアルは最終的に滅菌される。
組成例1-17は、以下の表1から6に示す配合で、上述のように調製した。
最終的に滅菌された実施例5の特性を、実施例18に示す。以下の表7に示すのは、最終的に滅菌された実施例5の物理的な外観、再懸濁性、流動性、注入性およびアッセイデータ、および試験管内薬剤放出データである。図5は、表2に記載のいくつかの異なるレンバチニブ製剤の試験管内薬剤放出を示す。
3種類のゲル製剤中のレンバチニブの滞留時間を評価するため、ウサギを用いた試験を実施した。各グループのウサギ(実施例3、6、4として記載された製剤を、それぞれ第1グループ、第2グループ、第3グループに対して)に、1%レンバチニブゲル製剤を片眼0.5mgずつ眼球内注射により両眼に1回投与した。
ラットでの試験は、単回前立腺内注射後のレンバチニブゲルの滞留時間を評価するために実施された。
VP:腹部前立腺、DLP:背側部前立腺
(実施形態1)
逆熱ゲル化材料を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、哺乳動物の体温付近で液体からゲルへと転移する、医薬組成物。
前記哺乳動物がヒトである、実施形態1に記載の医薬組成物。
少なくとも1つの活性医薬成分をさらに含む、実施形態2に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、約5℃で液体である、実施形態2または3に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、約35℃から40℃の間においてゲルである、実施形態1、2、3、または4に記載の医薬組成物。
メチルセルロース、ジメチルスルホキシド、およびクエン酸塩をさらに含む、実施形態1、2、3、4、または5に記載の医薬組成物。
活性医薬成分、メチルセルロース、ジメチルスルホキシドおよびクエン酸塩を含む、医薬組成物。
前記メチルセルロースを、約2%(w/w)から約10%(w/w)の濃度で含む、実施形態6または7に記載の医薬組成物。
前記クエン酸塩を、約25mmole/kgから約200mmole/kgの濃度で含む、実施形態6、7、または8に記載の医薬組成物。
pHが約5.0から約9.0である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、または9に記載の医薬組成物。
約37℃において第1貯蔵弾性率(G’)および約5℃において第2G’を有し、前記第1G’が、前記第2G’よりも高い、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10に記載の医薬組成物。
前記第1G’が、前記第2G’よりも少なくとも約10倍高い、実施形態11に記載の医薬組成物。
約37℃において第1複素粘度および約5℃において第2複素粘度を有し、前記第1複素粘度が、前記第2複素粘度よりも高い、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12に記載の医薬組成物。
前記第1複素粘度が、前記第2複素粘度よりも少なくとも2倍高い、実施形態13に記載の医薬組成物。
約37℃において第1損失弾性率(G”)および約5℃において第2のG”を有し、前記第1G”が、前記第2G”よりも高い、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14に記載の医薬組成物。
約37℃において、ゲル化率が少なくとも70%である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15に記載の医薬組成物。
約5℃において、ゲル化率が10%以下である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の医薬組成物。
疾患を治療する方法であって、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17に記載の医薬組成物を、前記医薬組成物を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
前記哺乳動物がヒトである、実施形態18に記載の方法。
疾患を治療するための医薬品の製造における、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17の医薬組成物の使用方法。
(付記1)
逆熱ゲル化材料を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が哺乳動物の体温付近で液体からゲルに転移する、医薬組成物。
前記哺乳動物がヒトである、付記1に記載の医薬組成物。
活性医薬成分をさらに含む、付記1または2に記載の医薬組成物。
前記活性医薬成分が、抗血管新生のために設計されたものである、付記3に記載の医薬組成物。
前記活性医薬成分が、マルチキナーゼ阻害剤である、付記3に記載の医薬組成物。
前記活性医薬成分には、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、またはそれらの組み合わせ、が含まれる、付記3に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、約2℃から約8℃の温度で液体である、付記1、2、3、4、5、または6に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が約30℃から約40℃の温度でゲルである、付記1、2、3、4、5、6、または7に記載の医薬組成物。
ポリマー剤およびゲル化調節剤をさらに含む、付記1、2、3、4、5、6、7、または8に記載の医薬組成物。
前記ポリマー剤に、アルキルセルロースを含む、付記1、2、3、4、5、6、7、8、または9に記載の医薬組成物。
前記ポリマー剤が、メチルセルロースである、付記10に記載の医薬組成物。
前記ゲル化調節剤には、リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸水素塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ホウ酸塩、ヒスチジン、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、クエン酸酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、スルファミン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、o-トルイル酸塩、ベンゼンテトラカルボン酸塩、グルタミン酸塩、e-アミノカプロン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン酸塩、アルギン酸塩、リジン酸塩、タウリン酸塩、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、ビタミンE、リン脂質、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、単糖類、二糖類、ブドウ糖(dextrose)、ショ糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、酸化防止剤、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、EDTA、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、など、またはそれらの組み合わせ、が含まれる、付記9、10、または11に記載の医薬組成物。
前記ゲル化調節剤には、リン酸塩、ジメチルスルホキシド、クエン酸塩、またはそれらの組み合わせ、が含まれる、付記12に記載の医薬組成物。
活性医薬成分、メチルセルロース、ジメチルスルホキシドおよびクエン酸塩を含む、医薬組成物。
リン酸塩をさらに含む、付記14に記載の医薬組成物。
前記メチルセルロースを、約2%(w/w)から約10%(w/w)の濃度で含む、付記11、14または15に記載の医薬組成物。
前記クエン酸塩を、約25mmol/kgから約200mmole/kgの濃度で含む、付記16に記載の医薬組成物。
pHが約5.0から約9.0である、付記17に記載の医薬組成物。
pHが約6.0から約8.0である、付記17に記載の医薬組成物。
活性医薬成分、メチルセルロース、ジメチルスルホキシド、およびクエン酸塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、約37℃において第1貯蔵弾性率(G’)および約5℃において第2G’を有し、前記第1G’は、前記第2G’よりも高い、医薬組成物。
前記第1G’が、前記第2G’よりも少なくとも約10倍高い、付記20に記載の医薬組成物。
約37℃において第1複素粘度および約5℃において第2複素粘度を有し、前記第1複素粘度が、前記第2複素粘度よりも高い、付記21に記載の医薬組成物。
前記第1複素粘度が、前記第2複素粘度よりも少なくとも2倍高い、付記22に記載の医薬組成物。
約37℃において第1損失弾性率(G”)および約5℃において第2G”を有し、前記第1G”が、前記第2G”よりも高い、付記23に記載の医薬組成物。
約37℃におけるゲル化率が、少なくとも70%である、付記24に記載の医薬組成物。
約5℃におけるゲル化率が、20%以下である、付記25に記載の医薬組成物。
リン酸塩をさらに含む、付記20または26に記載の医薬組成物。
疾患を治療する方法であって、付記26または27に記載の医薬組成物を、前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
前記疾患が、随伴血管新生および線維化を伴う慢性炎症を特徴とする、付記28に記載の方法。
前記疾患には、皮膚関連疾患、前立腺肥大症関連疾患、眼関連疾患、酒さ関連疾患、子宮筋腫または関連状態、腫瘍性疾患、または癒着関連疾患が含まれる、付記28に記載の方法。
前記医薬組成物が、病巣内注射、病変周辺注射、硝子体内注射、前立腺内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、組織内注射、または点眼によって、局所的に投与される、付記30に記載の方法。
前記哺乳動物がヒトである、付記28、29、30、または31に記載の方法。
活性医薬成分の送達方法であって、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27に記載の医薬組成物を、前記活性医薬成分を必要としている哺乳動物に投与することを含み、前記組成物は、低減された活性医薬成分の投与頻度で治療効果を提供する、方法。
前記医薬組成物が、病巣内注射、病変周辺注射、硝子体内注射、前立腺内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、組織内注射、または点眼によって、局所的に投与される、付記33に記載の方法。
前記哺乳動物がヒトである、付記33または34に記載の方法。
前記活性医薬成分の単回投与により、治療上有効な濃度の前記活性医薬成分を、少なくとも5日間、前記哺乳動物に提供する、付記33、34、または35に記載の方法。
前記活性医薬成分の単回投与により、治療上有効な濃度の前記医薬活性成分を少なくとも6週間、前記哺乳動物に提供する、付記36に記載の方法。
ポリマー剤を、ゲル化調節剤および活性医薬成分を含む懸濁液に入れて混合する工程であって、前記混合は約60℃から約80℃の温度で行われる、工程を含み、
前記懸濁液は、前記活性医薬成分を水性液体に入れて沈殿させることと、前記懸濁液に前記ゲル化調節剤を添加することと、を含む方法によって形成される、
逆熱ゲル化特性を有する医薬組成物を調製する方法。
Claims (38)
- 逆熱ゲル化材料を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が哺乳動物の体温付近で液体からゲルに転移する、医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性医薬成分をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記活性医薬成分が、抗血管新生のために設計されたものである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記活性医薬成分が、マルチキナーゼ阻害剤である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記活性医薬成分には、アキシチニブ、ニンテダニブ、ピルフェニドン、リオシグアト、ソラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、またはそれらの組み合わせ、が含まれる、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、約2℃から約8℃の温度で液体である、請求項1、2、3、4、5、または6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約30℃から約40℃の温度でゲルである、請求項1、2、3、4、5、6、または7に記載の医薬組成物。
- ポリマー剤およびゲル化調節剤をさらに含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、または8に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマー剤に、アルキルセルロースを含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、または9に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマー剤が、メチルセルロースである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ゲル化調節剤には、リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸水素塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ホウ酸塩、ヒスチジン、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、クエン酸酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、スルファミン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、o-トルイル酸塩、ベンゼンテトラカルボン酸塩、グルタミン酸塩、e-アミノカプロン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン酸塩、アルギン酸塩、リジン酸塩、タウリン酸塩、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、ビタミンE、リン脂質、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、単糖類、二糖類、ブドウ糖(dextrose)、ショ糖、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、酸化防止剤、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、EDTA、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、など、またはそれらの組み合わせ、が含まれる、請求項9、10、または11に記載の医薬組成物。
- 前記ゲル化調節剤には、リン酸塩、ジメチルスルホキシド、クエン酸塩、またはそれらの組み合わせ、が含まれる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 活性医薬成分、メチルセルロース、ジメチルスルホキシドおよびクエン酸塩を含む、医薬組成物。
- リン酸塩をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記メチルセルロースを、約2%(w/w)から約10%(w/w)の濃度で含む、請求項11、14または15に記載の医薬組成物。
- 前記クエン酸塩を、約25mmol/kgから約200mmole/kgの濃度で含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- pHが約5.0から約9.0である、請求項17に記載の医薬組成物。
- pHが約6.0から約8.0である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 活性医薬成分、メチルセルロース、ジメチルスルホキシド、およびクエン酸塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、約37℃において第1貯蔵弾性率(G’)および約5℃において第2G’を有し、前記第1G’は、前記第2G’よりも高い、医薬組成物。
- 前記第1G’が、前記第2G’よりも少なくとも約10倍高い、請求項20に記載の医薬組成物。
- 約37℃において第1複素粘度および約5℃において第2複素粘度を有し、前記第1複素粘度が、前記第2複素粘度よりも高い、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記第1複素粘度が、前記第2複素粘度よりも少なくとも2倍高い、請求項22に記載の医薬組成物。
- 約37℃において第1損失弾性率(G”)および約5℃において第2G”を有し、前記第1G”が、前記第2G”よりも高い、請求項23に記載の医薬組成物。
- 約37℃におけるゲル化率が、少なくとも70%である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 約5℃におけるゲル化率が、20%以下である、請求項25に記載の医薬組成物。
- リン酸塩をさらに含む、請求項20または26に記載の医薬組成物。
- 疾患を治療する方法であって、請求項26または27に記載の医薬組成物を、前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記疾患が、随伴血管新生および線維化を伴う慢性炎症を特徴とする、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患には、皮膚関連疾患、前立腺肥大症関連疾患、眼関連疾患、酒さ関連疾患、子宮筋腫または関連状態、腫瘍性疾患、または癒着関連疾患が含まれる、請求項28に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、病巣内注射、病変周辺注射、硝子体内注射、前立腺内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、組織内注射、または点眼によって、局所的に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項28、29、30、または31に記載の方法。
- 活性医薬成分の送達方法であって、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27に記載の医薬組成物を、前記活性医薬成分を必要としている哺乳動物に投与することを含み、前記組成物は、低減された活性医薬成分の投与頻度で治療効果を提供する、方法。
- 前記医薬組成物が、病巣内注射、病変周辺注射、硝子体内注射、前立腺内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、組織内注射、または点眼によって、局所的に投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項33または34に記載の方法。
- 前記活性医薬成分の単回投与により、治療上有効な濃度の前記活性医薬成分を、少なくとも5日間、前記哺乳動物に提供する、請求項33、34、または35に記載の方法。
- 前記活性医薬成分の単回投与により、治療上有効な濃度の前記医薬活性成分を少なくとも6週間、前記哺乳動物に提供する、請求項36に記載の方法。
- ポリマー剤を、ゲル化調節剤および活性医薬成分を含む懸濁液に入れて混合する工程であって、前記混合は約60℃から約80℃の温度で行われる、工程を含み、
前記懸濁液は、前記活性医薬成分を水性液体に入れて沈殿させることと、前記懸濁液に前記ゲル化調節剤を添加することと、を含む方法によって形成される、
逆熱ゲル化特性を有する医薬組成物を調製する方法。
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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