KR20210095904A - Methods of Treatment of Myeloproliferative Disorders - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 골수섬유증을 치료하기 위한, 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.The present disclosure provides 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepine- for treating myelofibrosis 4-yl)acetamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Description
골수증식성 장애는 골수 및 혈액 질환이다. 예를 들어, 골수섬유증은 거핵세포의 과장된 이상을 특징으로 하는 클론성 골수증식성 장애이다. 비정상 거핵세포는 주로 JAK/STAT 경로의 조절장애에 기인하지만, 다른 경로에서도 조절 장애가 있다. 영향을 받는 여러 경로와 하류 효과의 배열로 인해 골수섬유증은 상호 관련된 많은 특징을 가진 복잡하고 이질적인 질환이다. 비정상 거핵세포는 전-염증 및 전-섬유화(변이 성장 인자 베타[TGF-ß])의 과다한 혈소판과 사이토카인을 골수로 방출한다. 전-염증성 사이토카인은 전신 증상을 쇠약하게 만들고 전-섬유화 경로에 의해 신호전달된 콜라겐의 침착을 악화시킨다. 골수섬유증은 골수섬유증의 특징이지만 진단이 반드시 그것에 의존하는 것은 아니다. 골수섬유증은 질환과 관련된 이환율과 사망률을 유발하는 주요 특징이다. 골수섬유증과 골수섬유증의 염증 상태는 종종 세포감소증, 골수외 조혈(EMH), 비장 비대 및 간 비대와 같은 기관 비대 및 수많은 전신 증상을 유발한다.Myeloproliferative disorders are bone marrow and blood disorders. For example, myelofibrosis is a clonal myeloproliferative disorder characterized by exaggerated abnormalities of megakaryocytes. Abnormal megakaryocytes are mainly due to dysregulation of the JAK/STAT pathway, but other pathways are also dysregulated. Due to the array of pathways affected and downstream effects, myelofibrosis is a complex and heterogeneous disease with many interrelated features. Abnormal megakaryocytes release pro-inflammatory and pro-fibrotic (mutant growth factor beta [TGF-ß]) platelets and cytokines into the bone marrow. Pro-inflammatory cytokines aggravate systemic symptoms and exacerbate the deposition of collagen signaled by the pro-fibrotic pathway. Myelofibrosis is a hallmark of myelofibrosis, but the diagnosis is not necessarily dependent on it. Myelofibrosis is a major feature leading to disease-related morbidity and mortality. Myelofibrosis and the inflammatory condition of myelofibrosis often cause organ enlargement such as cytopenia, extramedullary hematopoiesis (EMH), spleen and hepatomegaly, and numerous systemic symptoms.
골수섬유증은 생명을 위협하고, 생존에 영향을 미치기 전에 환자의 삶의 질을 크게 저하시키는 심각한 질환이다. 가장 흔한 두 가지 사망 원인은 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 전환과 질환의 진행이다. 치료 패러다임은 존재하는 위험 요소의 수에 따라 결정되며, 이는 다른 생존율과 상관 관계가 있다. 동종 조혈 줄기 세포 이식(HCT)은 치유적일 수 있지만, 자체 이환율 및 사망률과 관련이 있으며, 이는 이식을 진행할 위험보다 예후가 더 나쁜(5년 미만) 적격 환자에게 사용을 제한한다. 나머지 치료법은 작용 기전(예를 들어, 골수섬유증과 빈번하게 연관된 빈혈에 특별히 초점을 맞춘 치료) 또는 치료가 유발할 수 있는 제한된 효과(예를 들어, 표준 룩솔리티닙(Ruxolitinib) 치료)로 인해 본질적으로 더 완화된다.Myelofibrosis is a serious disease that is life-threatening and significantly reduces the quality of life of patients before they affect survival. The two most common causes of death are conversion to acute myeloid leukemia (AML) and disease progression. The treatment paradigm is determined by the number of risk factors present, which correlate with other survival rates. Although allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HCT) may be curative, it is associated with its own morbidity and mortality, which limits its use in eligible patients with a worse prognosis (less than 5 years) than the risk of undergoing transplantation. The rest of the treatment is essentially due to either the mechanism of action (e.g., treatment with a special focus on anemia frequently associated with myelofibrosis) or the limited effects that treatment may cause (e.g., standard ruxolitinib treatment). more relaxed
JAK1/2 억제제인 룩솔리티닙은 골수섬유증의 치료를 위해 승인된 유일한 치료법이다. JAK는 조혈, 면역 조절, 성장 및 배아발생의 주요 조절자이다(문헌 [Stahl M, Zeidan AM(2017). Management of Myelofibrosis: JAK Inhibition and Beyond. Expert Rev Hematol; 17(5): 459-477]). JAK 신호가 조절되지 않으면 트롬보포이에틴(thrombopoietin) 신호전달이 증가할 수 있으며, 이는 골수섬유증에서 거핵세포 생성 및 혈소판 증가의 원인 중 하나로 여겨진다. 또한, JAK 신호전달은 전신 증상 및 비장 비대증을 유발하는 전-염증성 사이토카인 및 성장 인자의 방출과 관련이 있다: JAK-1은 전-염증성 사이토카인(예를 들어, IL-1, IL-6, TNF-α)의 신호전달에 역할을 하며, 골수섬유증 및 JAK-2에서 전신 증상의 원인은 골수섬유증에서 비장 비대를 촉진하는 것으로 여겨지는 성장 인자 및 기타 사이토카인(예를 들어, IL-3, IL-5)에 영향을 미친다. 이러한 작용 기전을 통해 룩솔리티닙은 골수섬유증 환자의 비장 부피와 증상을 줄여 그들의 삶의 질을 향상시키는 능력을 입증했다. 그러나 불행히도 현재의 룩솔리티닙 사용에는 여러 가지 제한 사항이 있다.Ruxolitinib, a JAK1/2 inhibitor, is the only therapy approved for the treatment of myelofibrosis. JAK is a key regulator of hematopoiesis, immune regulation, growth and embryogenesis (Stahl M, Zeidan AM (2017). Management of Myelofibrosis: JAK Inhibition and Beyond. Expert Rev Hematol; 17(5): 459-477) ). If JAK signaling is not regulated, thrombopoietin signaling may increase, which is considered to be one of the causes of megakaryocyte production and platelet increase in myelofibrosis. In addition, JAK signaling is implicated in the release of pro-inflammatory cytokines and growth factors that cause systemic symptoms and splenomegaly: JAK-1 is associated with pro-inflammatory cytokines (e.g., IL-1, IL-6 , TNF-α), and the cause of systemic symptoms in myelofibrosis and JAK-2 are growth factors and other cytokines (e.g., IL-3) that are thought to promote splenic hypertrophy in myelofibrosis. , IL-5). Through this mechanism of action, ruxolitinib has demonstrated its ability to improve quality of life in patients with myelofibrosis by reducing spleen volume and symptoms. Unfortunately, however, the current use of ruxolitinib has several limitations.
룩솔리티닙은 질환-개질 효과가 없기 때문에 완화 치료로 간주된다. 돌연변이 대립유전자 부담이나 골수섬유증에는 영향을 미치지 않는다(문헌[Novel Therapies for Myelofibrosis, 2017, Curr Hematol Malig Rep; 12(6): 611-624]). 또한, 룩솔리티닙 치료 일주일 후 전신 증상이 회복된다(문헌[Tefferi A(2017); Management of Primary Myelofibrosis; UpToDate; 1-23] 참조). 다음으로, 빈혈은 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미치고, 생존율 단축을 예측하는 가장 강력한 힘을 가지며, 최적의 치료 기준에 대한 접근을 제한한다. 룩솔리티닙은 적혈구 생산과 헤모글로빈 수치를 감소시키는 것으로 알려져 있기 때문에 일부 빈혈 환자에게는 실행 가능한 치료 옵션이 아니다. 예를 들어, 빈혈 환자는 부적절한 반응으로 이어지는 더 낮은 용량의 룩솔리티닙이 주어지면 룩솔리티닙으로 전혀 치료되지 않거나, 전형적으로 적혈구(RBC) 수혈이 필요한 전체 용량의 룩솔리티닙을 제공한다. 예를 들어, 문헌[Haematologica. 2016 Dec; 101(12): e482-e484]을 참조한다. 적혈구 수혈에 의존하게 된 환자는 삶의 질과 예후가 훨씬 더 나빠진다. 충족되지 않은 또 다른 의학적 요구는 골수섬유증 치료를 위한 대체 요법의 부족이다. 이것은 i) 룩솔리티닙에 대한 적당한 반응을 얻지 못한 환자들; ii) 룩솔리티닙에 대해 불내성인 환자들; 및 iii) 룩솔리티닙 치료가 대체 치료 옵션이 거의 없거나 전혀 없음에도 불구하고 진행하는 환자와 초기 반응에도 불구하고 시간이 지남에 따라 진행하는 환자들을 의미한다(환자들의 대략 75%가 진행 또는 독성으로 인해 룩솔리티닙을 중단함).Ruxolitinib is considered a palliative treatment because it has no disease-modifying effect. There is no effect on mutant allele burden or myelofibrosis (Novel Therapies for Myelofibrosis, 2017, Curr Hematol Mali Rep; 12(6): 611-624). In addition, systemic symptoms recovered after one week of treatment with ruxolitinib (see Tefferi A (2017); Management of Primary Myelofibrosis; UpToDate; 1-23). Next, anemia has the strongest power to negatively affect a patient's quality of life, predict a shortened survival rate, and limit access to optimal standards of care. Ruxolitinib is not a viable treatment option for some anemia patients because it is known to decrease red blood cell production and hemoglobin levels. For example, anemic patients are not treated with rusolitinib at all when given lower doses of ruxolitinib leading to an inadequate response, or are given full doses of rusolitinib that typically require red blood cell (RBC) transfusions. See, for example, Haematologica. 2016 Dec; 101(12): e482-e484]. Patients who become dependent on red blood cell transfusions have a much worse quality of life and prognosis. Another unmet medical need is the lack of alternative therapies for the treatment of myelofibrosis. This includes i) patients who have not achieved an adequate response to ruxolitinib; ii) patients intolerant to ruxolitinib; and iii) patients who progress with ruxolitinib treatment with few or no alternative treatment options and patients who progress over time despite an initial response (approximately 75% of patients progress to progression or toxicity discontinued ruxolitinib).
이제, 브로모도메인 및 엑스트라-말단(Bromodomain and Extra-Terminal, BET) 계열의 억제제인, 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드는 골수섬유증 치료에 효과적이며, 현재 치료 기준, 즉 룩솔리티닙에 비해 많은 이점이 있다.Now, the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) class of inhibitors, the 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c] isomer Xazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide is effective in the treatment of myelofibrosis and has many advantages over the current standard of care, namely ruxolitinib.
룩솔리티닙과 달리, 골수섬유증 환자를 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드로 치료하면, 헤모글로빈 수치가 증가한다. 이것은 빈혈 환자에게 특히 중요하다. 예를 들어, 아래 예시 섹션의 환자 247 및 248은 약 8 g/dL에서 약 11.5 g/dL의 거의 정상까지 헤모글로빈 수치의 증가를 경험했다. 예를 들어, 도 5를 참고 한다. 또한, 혈소판 수는 약 8 g/dl에서 약 10.9 g/dl로 정상화되었다. 예를 들어, 도 5를 참고 한다.Unlike ruxolitinib, patients with myelofibrosis were treated with 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepine-4 -Day) Treatment with acetamide increases hemoglobin levels. This is especially important for anemic patients. For example, patients 247 and 248 in the example section below experienced an increase in hemoglobin levels from about 8 g/dL to a near-normal of about 11.5 g/dL. For example, see FIG. 5 . In addition, the platelet count was normalized from about 8 g/dl to about 10.9 g/dl. For example, see FIG. 5 .
다른 결과는 화합물 1로 치료한 후 JAK 억제제 룩솔리티닙을 포함하는 모든 치료 표준에 불응하는 대상체에서 조절되지 않은 혈소판증가증이 완화될 수 있음(즉, 혈소판이 정상화됨)을 보여주었다. 도 6 및 하기 예시 섹션을 참고 한다. 두통의 개선도 발견되었다.Other results showed that uncontrolled thrombocytosis (ie, platelets are normalized) can be alleviated (ie, platelets are normalized) in subjects refractory to any standard of care including the JAK inhibitor ruxolitinib after treatment with Compound 1. See Figure 6 and the Examples section below. An improvement in headache was also found.
추가 결과는 화합물 1로 치료한 후 수혈 의존성이 역전될 수 있음을 보여 주었다. 예를 들어, JAK 억제제 룩솔리티닙을 복용하는 동안 수혈 의존적이었던 대상체는 화합물 1로 치료를 받은 후 수혈 독립적이 되었고, 24주 이상 수혈 독립적인 상태를 유지했다. 예를 들어, 도 5를 참고 한다. 룩솔리티닙과 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드의 조합을 사용하여 유사한 결과가 나타났다. 예를 들어, 아래의 예시 섹션에서 환자 245 및 246을 참조한다. 예를 들어, 도 6을 참고 한다.Further results showed that transfusion dependence could be reversed after treatment with compound 1. For example, a subject who was transfusion dependent while taking the JAK inhibitor ruxolitinib became transfusion independent after treatment with Compound 1 and remained transfusion independent for at least 24 weeks. For example, see FIG. 5 . Ruxolitinib and 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide Similar results were obtained using the combination. See, for example, patients 245 and 246 in the Examples section below. For example, see FIG. 6 .
추가적인 이점으로, 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드는 룩솔리티닙에 내성이 있는 대상체에서도 비장 크기를 현저히 감소시켰다. 예를 들어, 화합물 1을 투여하기 전에, 하기 기재된 바와 같은 환자 245는 그녀의 비장이 크기가 25% 증가하면서(비장 부피가 촉진에 의해 12cm) 룩솔리티닙에 내성을 갖게 되었다. 그러나, 화합물 1과 룩솔리티닙으로 4주간 치료한 후 그녀의 비장 크기는 5 cm로 감소했다.As an added benefit, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide is Subjects resistant to ruxolitinib also significantly reduced spleen size. For example, prior to administration of Compound 1 , patient 245, as described below, became resistant to ruxolitinib with her spleen increasing in size by 25% (12 cm due to palpation of spleen volume). However, after 4 weeks of treatment with Compound 1 and ruxolitinib, her spleen size decreased to 5 cm.
따라서, 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 단독으로 또는 룩솔리티닙과 같은 JAK 억제제와 조합하여 사용하여, 골수섬유증을 치료하는 방법들이 본원에 제공된다.Thus, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or its Provided herein are methods of treating myelofibrosis using a pharmaceutically acceptable salt, alone or in combination with a JAK inhibitor such as ruxolitinib.
특정 양태에서, 또한 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 단독으로 또는 룩솔리티닙과 같은 JAK 억제제와 조합하여 사용하여, 빈혈이 있는 대상체의 골수섬유증을 치료하는 방법들이 본원에 제공된다.In certain embodiments, also 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide Provided herein are methods of treating myelofibrosis in an anemic subject using , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with a JAK inhibitor such as ruxolitinib.
도 1은 IL6 및 IL10 mRNA 전사체 수치에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 2는 거핵세포 분화에 대한 화합물 1 효과의 히스토그램을 도시한다.
도 3은 건강한 공여자 2의 줄기-세포 유래 거핵세포 배양물에서 화합물 1 및 룩솔리티닙으로 10일 동안 처리한 후 성숙한 거핵세포 마커 CD42b에 대한 효과의 히스토그램 및 정량화를 나타내며, 여기서 회색 히스토그램은 DMSO 처리된 샘플이고, 청색 히스토그램은 화합물 1 처리된 샘플이고, CD42b 높은 계산은 화합물 1-처리된 샘플을 지칭한다.
도 4는 화합물 1의 혈장 농도의 함수로서 투여 2시간 후 순환 혈액에서 BET-표적 유전자 IL8 및 CCR1의 억제를 보여준다.
도 5는 화합물 1 및 룩솔리티닙의 조합군에서 헤모글로빈 수치 및 수혈 요건의 변화를 보여준다.
도 6은 단일요법 아암의 환자 247에서 혈소판 및 헤모글로빈 수치의 변화를 보여준다. 1 shows the effect of compound 1 on IL6 and IL10 mRNA transcript levels.
2 depicts a histogram of the effect of compound 1 on megakaryocyte differentiation.
3 shows histograms and quantification of the effect on the mature megakaryocyte marker CD42b following treatment with compound 1 and ruxolitinib for 10 days in stem-cell-derived megakaryocyte cultures of
Figure 4 shows the inhibition of BET-target genes IL8 and CCR1 in circulating
5 shows changes in hemoglobin levels and transfusion requirements in the combination group of Compound 1 and ruxolitinib.
6 shows changes in platelet and hemoglobin levels in patient 247 in the monotherapy arm.
2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드는 미국 특허 제8,796,261호(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에서 화합물 144로 예시된다. 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드는 본원에서 화합물 1과 상호교환적으로 사용되며, 하기 구조식으로 표시된다:2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide is described in US Pat. No. 8,796,261 Compound 144, which is incorporated herein by reference in its entirety. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide is compound 1 herein and is used interchangeably and is represented by the structural formula:
화합물 1의 결정질 형태는 미국 특허 제9,969,747호(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.A crystalline form of Compound 1 is disclosed in US Pat. No. 9,969,747, incorporated herein by reference in its entirety.
화합물 1은 BET 단백질의 기능을 선택적으로 억제함으로써 항-종양 활성을 촉진하도록 설계된 강력하고 선택적인 소분자이다. 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem., 2016; Feb. 25; 59(4): 1330-9]을 참고 한다. 화합물 1은 진행성 림프종을 포함하는 혈액 악성종양을 치료하는 데 있어 그 중대한 효과에 대해 조사되고 있다. 예를 들어 미국 임상시험 NCT02157636 및 NCT01949883을 참조한다. 그러나, 화합물 1은 골수섬유증 치료에도 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 이를 위해, 예를 들어, 화합물 1은 헤모글로빈 수치를 증가시키고 혈소판 수를 정상화하고 비장 크기를 감소시켰다. 이전에 수혈 의존적이었던 대상체는 치료 후 수혈 독립적이 되었다.Compound 1 is a potent and selective small molecule designed to promote anti-tumor activity by selectively inhibiting the function of the BET protein. See, for example, J. Med. Chem., 2016; Feb. 25; 59(4): 1330-9]. Compound 1 is being investigated for its significant effect in treating hematological malignancies including advanced lymphoma. See, for example, US clinical trials NCT02157636 and NCT01949883. However, it has been found that compound 1 is also effective in treating myelofibrosis. To this end, for example, compound 1 increased hemoglobin levels, normalized platelet counts and decreased spleen size. Subjects who were previously transfusion dependent became transfusion independent after treatment.
따라서, 제1 실시형태에서, 본원에는 치료적 유효량의 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조에 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것이 제공된다. 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위해 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 추가로 제공된다.Thus, in a first embodiment, provided herein is a therapeutically effective amount of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e] Provided is a method of treating myelofibrosis in a subject comprising administering to the subject azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e] for the manufacture of a medicament for treating myelofibrosis in a subject. Provided is the use of azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl for treating myelofibrosis in a subject ) acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is further provided.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)을 의미한다. 전형적으로 대상체는 치료가 필요한 인간이다.The terms "subject" and "patient" may be used interchangeably and are used interchangeably with mammals in need of treatment, such as companion animals (eg, dogs, cats, etc.), farm animals (eg, cattle, pigs, horse, sheep, goat, etc.) and laboratory animals (eg, rat, mouse, guinea pig, etc.). Typically the subject is a human in need of treatment.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 골수섬유증의 진행 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 발생 가능성 감소 또는 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료, 즉 치료적 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상이 시작되기 전에(예를 들어, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 기타 민감성 요인에 비추어), 예를 들어 예방적 치료에 비추어 민감성 있는 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들어 재발을 예방하거나 지연하기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다. 골수섬유증에 특이적인 증상으로는 복부 불편감, 운동시 호흡 곤란, 조기 포만감, 피로, 두통, 식은 땀, 현기증, 발열, 오한, 불면증, 가려움증 또는 뼈 통증이 있지만, 이들로 한정되지 않는다.The terms “treatment”, “treat” and “treating” refer to reversing, alleviating, reducing the likelihood of occurrence or inhibiting the progression or one or more symptoms of myelofibrosis as described herein. In some embodiments, treatment, ie, therapeutic treatment, may be administered after one or more symptoms have occurred. In other embodiments, the treatment may be administered asymptomatically. For example, treatment can be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (eg, in light of a history of symptoms and/or genetic or other susceptibility factors), eg in the light of prophylactic treatment. Treatment may be continued after symptoms have resolved, for example to prevent or delay relapse. Symptoms specific to myelofibrosis include, but are not limited to, abdominal discomfort, difficulty breathing during exercise, early satiety, fatigue, headache, sweating, dizziness, fever, chills, insomnia, itching, or bone pain.
하기 예시 섹션에 상세히 설명된 바와 같이, 화합물 1은 룩솔리티닙과 같은 JAK 억제제로 골수섬유증에 대한 치료를 받은 대상체에서 효과적이었다. 따라서, 제2 실시형태에서, 치료적 유효량의 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 골수섬유증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 대상체는 이전에 야누스 키나제(JAK) 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙)로 치료를 받은 적이 있다. 또한, 이전에 야누스 키나제(JAK) 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙)로 치료를 받은 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조에 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것이 제공된다. 또한, 이전에 야누스 키나제(JAK) 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙)로 치료를 받은 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위한, 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.As detailed in the Examples section below, Compound 1 was effective in subjects treated for myelofibrosis with a JAK inhibitor such as ruxolitinib. Thus, in a second embodiment, a therapeutically effective amount of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepine Provided herein is a method of treating myelofibrosis in a subject, comprising administering to the subject -4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the subject has previously administered Janus kinase (JAK) have been treated with inhibitors (eg, ruxolitinib). Also, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl) in the manufacture of a medicament for the treatment of myelofibrosis in a subject previously treated with a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib) The use of -1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided. Also, for the treatment of myelofibrosis in a subject previously treated with a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib), 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1- Methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided.
제3 실시형태에서, 제1 및 제2 실시형태에 기재된 대상체는 JAK 억제제로 진행/재발된 것을 특징으로 한다. 제4 실시형태에서, 제1 및 제2 실시형태에 기재된 대상체는 JAK 억제제에 대해 불응성/내성임을 특징으로 한다.In a third embodiment, the subject described in the first and second embodiments is characterized in that it has progressed/relapsed with the JAK inhibitor. In a fourth embodiment, the subject described in the first and second embodiments is characterized as being refractory/tolerant to the JAK inhibitor.
진행/재발을 특징으로 하는 대상체는 한 번에 JAK 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙) 치료에 반응했지만, 더 이상 반응하지 않는 대상체이다. 불응성/내성을 특징으로 하는 대상체는 JAK 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙)로 치료하는 동안 반응이 없거나 질병의 악화를 나타내는 대상체이다.A subject characterized by progression/relapse is one that has responded to treatment with a JAK inhibitor (eg, ruxolitinib) at one time, but no longer responds. Subjects characterized by refractory/tolerance are those who do not respond or exhibit worsening of the disease during treatment with a JAK inhibitor (eg, ruxolitinib).
화합물 1은 또한 JAK 억제제 룩솔리티닙과의 병용 치료로서 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 제5 실시형태에서, 본원에는 치료적 유효량의 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드 및 치료적 유효량의 야누스 키나제(JAK) 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드 및 야누스 키나제(JAK) 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다. 또한, 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위해 2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-벤조[c]이속사졸로[4,5-e]아제핀-4-일)아세트아미드 및 야누스 키나제(JAK) 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 추가로 제공된다.Compound 1 has also been shown to be effective as a combination treatment with the JAK inhibitor ruxolitinib. Thus, in a fifth embodiment, provided herein is a therapeutically effective amount of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e] administering to the subject azepin-4-yl)acetamide and a therapeutically effective amount of a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib), or a pharmaceutically acceptable salt of any of these A method of treating myelofibrosis in a subject is provided. Also, in the manufacture of a medicament for the treatment of myelofibrosis in a subject, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e ]azepin-4-yl)acetamide and a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib), or a pharmaceutically acceptable salt of any of these. Also, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepine-4 for treating myelofibrosis in a subject Further provided is -yl)acetamide and a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib), or a pharmaceutically acceptable salt of any of these.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 룩솔리티닙은 하기 화학식을 갖는 JAK 억제제(R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 포스페이트를 지칭한다.As used herein, ruxolitinib is a JAK inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyra having the formula zol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 상호교환적으로 사용되며, 골수섬유증이 있는 대상체에서 원하는 의학적 반응, 예를 들어 질환의 증상 감소 및/또는 진행 둔화를 유도할 본원에 기재된 화합물의 양을 포함한다.The terms “effective amount” or “therapeutically effective amount” are used interchangeably and refer to an amount of a compound described herein that will induce a desired medical response in a subject with myelofibrosis, for example, reducing symptoms and/or slowing the progression of the disease. include
제6 실시형태에서, (예를 들어, 제1 내지 제5 실시형태 중 어느 하나에서와 같음) 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 대상체는 세포감소증이다. 세포감소증은 하나 이상의 혈액 세포 유형의 생산이 중단되거나 크게 감소하는 대상체를 지칭한다. 세포감소증의 유형에는 예를 들어 빈혈(적혈구 결핍), 백혈구감소증 또는 호중구감소증(백혈구 결핍), 혈소판감소증(혈소판 결핍) 및 범혈구감소증(적혈구, 백혈구 및 혈소판 수 3개 모두 결핍).In a sixth embodiment (eg, as in any one of the first to fifth embodiments) the subject treated by the method described herein is cytopenia. Cytopenia refers to a subject in which the production of one or more blood cell types ceases or has a significant decrease. Types of cytopenia include, for example, anemia (deficiency of red blood cells), leukopenia or neutropenia (deficiency of white blood cells), thrombocytopenia (deficiency of platelets), and pancytopenia (deficiency of all three red blood cells, white blood cells and platelets).
제7 실시형태에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 의해 치료되는 대상체는 빈혈이다. 본 개시내용의 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 그의 헤모글로빈 값이 남성 대상체의 경우 혈액의 1 dL당 13.5 g 미만 또는 여성 대상체의 경우 혈액의 1 dL당 12.0g 미만인 경우 빈혈이라고 한다. 일부 양태에서, 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 헤모글로빈 값이 10.0 g/dL 미만이면 빈혈인 것으로 본원에서 정의된다. 따라서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 남성 대상체의 경우 13.0 g/dL 미만, 12.5 g/dL 미만, 12.0 g/dL 미만, 11.5 g/dL 미만, 11.0 g/dL 미만, 10.5 g/dL 미만, 10.0 g/dL 미만, 9.5 g/dL 미만, 9.0 g/dL 미만 또는 8.5 g/dL 미만이고, 여성 대상체의 경우 11.5 g/dL 미만, 11.0 g/dL 미만, 10.5 g/dL 미만, 10.0 g/dL 미만, 9.5 g/dL 미만, 9.0 g/dL 미만 또는 8.5 g/dL 미만의 헤모글로빈 값을 갖는 대상체를 포함한다. 다른 양태에서, 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 그의 헤모글로빈 값이 남성 대상체의 경우 7.5 g/혈액(dL) 내지 13.5 g/dL의 범위이고, 여성 대상체의 경우 7.5 g/혈액(dL) 내지 12.0 g/dL이면 빈혈인 것으로 본원에서 정의된다. 다른 양태에서, 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 그의 헤모글로빈 값이 남성 대상체의 경우 7.5 g/혈액(dL) 내지 10.5 g/dL의 범위이고, 여성 대상체의 경우 7.5 g/혈액(dL) 내지 10.5 g/dL이면 빈혈인 것으로 본원에서 정의된다. 다른 양태에서, 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 그의 헤모글로빈 값이 남성 대상체의 경우 7.5 g/혈액(dL) 내지 10.0 g/dL의 범위이고, 여성 대상체의 경우 7.5 g/혈액(dL) 내지 10.0 g/dL이면 빈혈인 것으로 본원에서 정의된다. 다른 양태에서, 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 그의 헤모글로빈 값이 남성 대상체의 경우 7.7 g/혈액(dL) 내지 10.7 g/dL의 범위이고, 여성 대상체의 경우 7.7 g/혈액(dL) 내지 10.5 g/dL이면 빈혈인 것으로 본원에서 정의된다. 다른 양태에서, 대상체(예를 들어, 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 그의 헤모글로빈 값이 남성 대상체의 경우 7.7 g/혈액(dL) 내지 10.0 g/dL의 범위이고, 여성 대상체의 경우 7.7 g/혈액(dL) 내지 10.0 g/dL이면 빈혈인 것으로 본원에서 정의된다.In a seventh embodiment, the subject treated by the method described herein (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) is anemia. A subject of the present disclosure (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value of less than 13.5 g per dL of blood for a male subject or 1 dL of blood for a female subject If it is less than 12.0 g of sugar, it is called anemia. In some aspects, a subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) is defined herein as anemic if the hemoglobin value is less than 10.0 g/dL. Thus, a subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) that can be treated with the present method is less than 13.0 g/dL, less than 12.5 g/dL, less than 12.0 g/dL for a male subject. , less than 11.5 g/dL, less than 11.0 g/dL, less than 10.5 g/dL, less than 10.0 g/dL, less than 9.5 g/dL, less than 9.0 g/dL, or less than 8.5 g/dL, 11.5 g for a female subject include subjects with a hemoglobin value of less than /dL, less than 11.0 g/dL, less than 10.5 g/dL, less than 10.0 g/dL, less than 9.5 g/dL, less than 9.0 g/dL, or less than 8.5 g/dL. In another aspect, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value in the range of 7.5 g/blood (dL) to 13.5 g/dL for a male subject, and a female Anemia is defined herein as between 7.5 g/blood (dL) and 12.0 g/dL for a subject. In another aspect, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value in the range of 7.5 g/blood (dL) to 10.5 g/dL for a male subject, and a female Anemia is defined herein as between 7.5 g/blood (dL) and 10.5 g/dL for a subject. In another aspect, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value in the range of 7.5 g/blood (dL) to 10.0 g/dL for a male subject, and a female Anemia is defined herein as between 7.5 g/blood (dL) and 10.0 g/dL for a subject. In another aspect, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value in the range of 7.7 g/blood (dL) to 10.7 g/dL for a male subject, and a female Anemia is defined herein as between 7.7 g/blood (dL) and 10.5 g/dL for a subject. In another aspect, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value in the range of 7.7 g/blood (dL) to 10.0 g/dL for a male subject, and a female Anemia is defined herein as between 7.7 g/blood (dL) and 10.0 g/dL for a subject.
제8 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제7 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 혈소판 감소증이다. 본 개시내용의 대상체(예를 들어, 제1 내지 제7 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 혈액 1 μL 당 혈소판 수가 150,000 미만인 경우 혈소판 감소증이라고 한다. 따라서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제7 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 140,000 혈소판/혈액(μL) 미만, 130,000 혈소판/μL 미만, 120,000 혈소판/μL 미만, 110,000 혈소판/μL 미만, 100,000 혈소판/μL 미만, 90,000 혈소판/μL 미만, 80,000 혈소판/μL 미만, 70,000 혈소판/μL 미만, 60,000 혈소판/μL 미만, 또는 50,000 혈소판/μL의 혈소판 수치를 단독으로 또는 위에 설명된 헤모글로빈 값 중 하나 이상과 함께 갖는 대상체를 포함한다.In an eighth embodiment, the subject treated by the method described herein (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) has thrombocytopenia. A subject of the present disclosure (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) is said to have thrombocytopenia when the number of platelets per μL of blood is less than 150,000. Thus, a subject (e.g., as in any one of the first to seventh embodiments) that can be treated with the method has less than 140,000 platelets/blood (μL), less than 130,000 platelets/μL, less than 120,000 platelets/μL, A platelet count of less than 110,000 platelets/μL, less than 100,000 platelets/μL, less than 90,000 platelets/μL, less than 80,000 platelets/μL, less than 70,000 platelets/μL, less than 60,000 platelets/μL, or 50,000 platelets/μL alone or as described above Included are subjects with one or more of the hemoglobin values.
제9 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료된 대상체(예를 들어, 제1 내지 제7 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 혈소판증가증이다. 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 본 개시내용의 대상체(예를 들어, 제1 내지 제7 실시형태 중 임의의 하나에서와 같음)는 혈소판 수가 혈액 1 μL당 450,000 혈소판 초과인 경우 혈소판증가증이라고 한다. 따라서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제7 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 단독으로 또는 위에 설명된 헤모글로빈 값 중 하나 이상과 함께, 450,000 혈소판/혈액(μL) 초과, 500,000 혈소판/μL 초과, 550,000 혈소판/μL 초과, 또는 600,000 혈소판/μL 초과의 혈소판 수치를 단독으로 또는 위에 설명된 헤모글로빈 값과 함께 갖는 대상체를 포함한다.In a ninth embodiment, the subject treated by the method described herein (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) is thrombocythemia. A subject of the present disclosure (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) treated by the methods described herein is said to be thrombocythemia when the platelet count is greater than 450,000 platelets per μL of blood. Thus, a subject (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) that can be treated with the present method, alone or in combination with one or more of the hemoglobin values described above, has 450,000 platelets/blood (μL) includes subjects with a platelet count greater than, greater than 500,000 platelets/μL, greater than 550,000 platelets/μL, or greater than 600,000 platelets/μL, alone or in combination with hemoglobin values described above.
제10 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 대상체(예를 들어, 제1 내지 제9 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 백혈구 감소증이다. 대상체(예를 들어, 제1 내지 제9 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 백혈구(WBC) 수가 혈액 1 μL당 4,000 WBC 미만인 경우 백혈구 감소증이라고 한다. 특정 양태에서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제9 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 3,500 WBC/혈액(μL), 3,200 WBC/μL, 3,000 WBC/μL, 또는 2,500 WBCs/μL 미만의 WBC 수를 단독으로 또는 위에 설명된 헤모글로빈 및/또는 혈소판 값 중 하나 이상과 함께 갖는 대상체를 포함한다.In a tenth embodiment, the subject treated by the method described herein (eg, as in any one of the first to ninth embodiments) has leukopenia. A subject (eg, as in any one of the first to ninth embodiments) is said to have leukopenia when the white blood cell (WBC) count is less than 4,000 WBC per μL of blood. In certain embodiments, a subject (eg, as in any one of the first to ninth embodiments) that can be treated with the method is 3,500 WBC/blood (μL), 3,200 WBC/μL, 3,000 WBC/μL, or Included are subjects with a WBC count of less than 2,500 WBCs/μL alone or in combination with one or more of the hemoglobin and/or platelet values described above.
제11 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 대상체는(예를 들어, 제1 내지 제10 실시형태 중 어느 하나에서와 같음) 호중구 감소증이다. 일 양태에서, 본 개시내용의 대상체(예를 들어, 제1 내지 제10 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 호중구 수가 혈액 1 μL당 1500개 호중구 미만인 경우 호중구 감소증이라고 한다. 특정 양태에서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제10 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 1250개 호중구/혈액(μL), 1000 호중구/μL, 750 호중구/μL, 또는 500 호중구/μL 미만의 호중구 수를 단독으로 또는 위에 설명된 헤모글로빈, 혈소판 및/또는 WBC 값 중 하나 이상과 함께 갖는 대상체를 포함한다.In an eleventh embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to tenth embodiments) has neutropenia. In one aspect, a subject of the present disclosure (eg, as in any one of the first to tenth embodiments) is said to have neutropenia when the neutrophil count is less than 1500 neutrophils per μL of blood. In certain embodiments, a subject (eg, as in any one of the first to tenth embodiments) that can be treated with the method comprises 1250 neutrophils/μL, 1000 neutrophils/μL, 750 neutrophils/μL, or a neutrophil count of less than 500 neutrophils/μL alone or in combination with one or more of the hemoglobin, platelet and/or WBC values described above.
골수섬유증은 종종 비장의 비대와 관련이 있다. 비장이 비대해지면 포만감, 소화 불량, 식욕 부진이 발생할 수 있다. 제12 실시형태에서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제11 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 비장 또는 간 비대를 갖는 대상체를 포함한다.Myelofibrosis is often associated with an enlarged spleen. An enlarged spleen can cause a feeling of fullness, indigestion, and loss of appetite. In a twelfth embodiment, the subject (eg, as in any one of the first to eleventh embodiments) that can be treated with the method includes a subject having an enlarged spleen or liver.
제13 실시형태에서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상체(예를 들어, 제1 내지 제12 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 또한 하나 이상의 추가 증상을 경험할 수 있다. 이러한 증상에는 복부 불편감, 운동시 호흡곤란, 조기 포만감, 피로, 두통, 야간 발한, 현기증, 불면증, 가려움증 또는 뼈 통증이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.In a thirteenth embodiment, the subject (eg, as in any one of the first to twelfth embodiments) treatable with the method may also experience one or more additional symptoms. These symptoms include, but are not limited to, abdominal discomfort, difficulty breathing during exercise, early satiety, fatigue, headache, night sweats, dizziness, insomnia, itching or bone pain.
제14 실시형태에서, 본 방법에 의해 치료된 대상체(예를 들어, 제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)는 화합물 1로 치료하기 전에 수혈 의존적이다. 일부 양태에서, "수혈 의존적"은 대상체가 허용 가능한 수치의 헤모글로빈을 유지하려면 적혈구(RBC) 수혈이 필요하다는 것을 의미한다. 허용 가능한 헤모글로빈 수치는 당업자에 의해 결정되며, 예를 들어 남성의 경우 13.5 내지 17.5 g/혈액(dL)의 범위, 여성의 경우 12.0 내지 15.5 g/혈액(dL)의 범위일 수 있다. 룩솔리티닙(rux)으로 치료를 받고 있는 대상체는 위에서 설명한 것보다 더 낮은 헤모글로빈 수치를 가질 수 있으며, 치료를 계속하기 위한 여전히 "허용되는" 수치로 간주된다는 것을 이해할 것이다.In a fourteenth embodiment, the subject treated by the method (eg, as in any one of the first to thirteenth embodiments) is transfusion dependent prior to treatment with Compound 1. In some embodiments, "transfusion dependent" means that a subject requires red blood cell (RBC) transfusion to maintain acceptable levels of hemoglobin. Acceptable hemoglobin levels are determined by one of ordinary skill in the art and may range, for example, from 13.5 to 17.5 g/blood (dL) for men and from 12.0 to 15.5 g/blood (dL) for women. It will be appreciated that subjects receiving treatment with ruxolitinib (rux) may have lower hemoglobin levels than those described above and are still considered "acceptable" levels for continuing treatment.
본원에 기재된 방법의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 선택된 투여 경로에 적합한 다양한 형태로 인간과 같은 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물을 투여하는 전형적인 경로는 경구, 국소, 구강, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강 내를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 척수강 내, 흉골 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약제학적 조성물의 제형화 방법은 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy," University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st edition, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]에 개시된 바와 같이, 당 분야에 잘 알려져 있다.The compounds of the methods described herein may be formulated into pharmaceutical compositions and administered to a subject, such as a human, in a variety of forms suitable for the route of administration selected. Typical routes of administering such pharmaceutical compositions include, but are not limited to, oral, topical, buccal, transdermal, inhalational, parenteral, sublingual, rectal, vaginal and intranasal. The term parenteral as used herein includes subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, intrathecal, intrasternal injection or infusion techniques. Methods of formulating pharmaceutical compositions are described, for example, in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st edition, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. As disclosed in , it is well known in the art.
본 발명의 약제학적 조성물은 본원에 기재된 방법의 화합물을 적당한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제, 젤, 마이크로스피어 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법의 본 화합물은 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 전신 투여될 수 있으며, 예를 들어 경구로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캡슐에 담겨 있거나, 정제로 압축되거나 환자의 식단에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있으며, 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by combining the compounds of the methods described herein with suitable pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients, and may be prepared in solid, semi-solid, liquid or gaseous form, such as tablets, capsules, powders, , granules, ointments, solutions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols. Accordingly, the present compounds of the methods described herein may be administered systemically in combination with pharmaceutically acceptable excipients such as inert diluents or assimilable edible carriers, eg, orally. They may be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules, compressed into tablets or incorporated directly into the patient's diet. For oral therapeutic administration, the active compound may be combined with one or more excipients and used in the form of ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers and the like.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료할 특정 질환의 심각도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 조성물 중 본원에 기재된 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일 양태에서, 단일요법으로 사용되는 경우(즉, 룩솔리티닙과 같은 JAK 억제제없이) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 1일 1회, 2회 또는 3회 투여를 위해, 50 mg 내지 500 mg의 용량으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 단일요법에서, 화합물 1은 100 mg 내지 300 mg/일, 150 mg 내지 250 mg/일, 또는 150 mg/일, 175 mg/일, 200 mg/일, 225 mg/일 또는 250m g/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 룩솔리티닙, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 JAK 억제제와 함께 사용되는 경우, 예를 들어 1일 1회, 2회 또는 3회 투여를 위해, 50 mg 내지 500 mg의 용량으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법에서, 화합물 1은 100 mg 내지 300 mg/일, 100 mg 내지 200 mg/일, 또는 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 175 mg/일 또는 200 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.The specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on the activity of the particular compound employed, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, rate of excretion, drug combination, and the judgment of the treating physician and the specific disease being treated. It will depend on a number of factors, including severity. The amount of a compound described herein in a composition will also vary depending on the particular compound in the composition. However, in one embodiment, when used as monotherapy (ie, without a JAK inhibitor such as ruxolitinib) Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, for example, once, twice or three times daily. For this purpose, it may be formulated in a dose of 50 mg to 500 mg. For example, in monotherapy, compound 1 is 100 mg to 300 mg/day, 150 mg to 250 mg/day, or 150 mg/day, 175 mg/day, 200 mg/day, 225 mg/day or 250 mg/day. It may be administered at a dosage of /day. In another embodiment, when used in combination with a JAK inhibitor such as ruxolitinib, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, 50 mg to 500 mg for once, twice or three times daily administration. It can be formulated in a dose of For example, in combination therapy, compound 1 is 100 mg to 300 mg/day, 100 mg to 200 mg/day, or 100 mg/day, 125 mg/day, 150 mg/day, 175 mg/day, or 200 mg It may be administered at a dosage of /day.
예증adduction
화합물 1은 미국 특허 번호 제8,796,261호 및 WO 2015/195862에 기재된 절차에 따라 수득될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.Compound 1 can be obtained according to the procedures described in US Pat. No. 8,796,261 and WO 2015/195862, all of which are incorporated herein by reference.
시험관 내에서 사이토카인 방출에 대한 억제 효과Inhibitory effect on cytokine release in vitro
화합물 1은 두 실험에서 NF-κB 표적 유전자의 발현을 억제하는 능력에 대해 평가되었다. 한 실험에서, THP-1 급성 백혈병 세포주를 지질다당류 처리에 노출시킨 다음, 화합물 1에 16시간 동안 노출시켰다. THP-1 급성 백혈병 세포로부터의 IL6 방출은 0.069 μM의 IC50으로 억제되었다. 다른 실험에서, TMD8 ABC-DLBCL 세포에서 IL6 및 IL10 발현을 모두 억제하는 화합물 1의 능력을 조사하였다(파일상의 데이터). TMD8 세포는 DMSO 또는 1.6 μM 화합물 1과 함께 6 또는 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, RNA를 세포에서 추출하고, qRT-PCR을 사용하여 정량화하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 1은 처리 6시간 및 24시간 후에 IL6 및 IL10 모두의 mRNA 전사를 실질적으로 억제하였다.Compound 1 was evaluated for its ability to inhibit the expression of NF-κB target genes in two experiments. In one experiment, a THP-1 acute leukemia cell line was exposed to lipopolysaccharide treatment followed by exposure to compound 1 for 16 hours. IL6 release from THP-1 acute leukemia cells was inhibited with an IC 50 of 0.069 μM. In another experiment, the ability of compound 1 to inhibit both IL6 and IL10 expression in TMD8 ABC-DLBCL cells was investigated (data on file). TMD8 cells were incubated with DMSO or 1.6 μM Compound 1 for 6 or 24 hours. Then, RNA was extracted from the cells and quantified using qRT-PCR. As shown in FIG . 1 , Compound 1 substantially inhibited mRNA transcription of both IL6 and IL10 after 6 and 24 hours of treatment.
단일 제제로서의 화합물 Compound as a single agent 1One 이 거핵세포 분화에 미치는 영향Effect on this megakaryocyte differentiation
거핵세포 분화 및 증식에 대한 화합물 1의 효과는 건강한 공여자 골수로부터 분리된 CD34+ 세포를 사용하여 평가하였다(파일상의 데이터). CD34+ 세포는 3 nM 내지 500 nM 범위의 농도에서 DMSO 또는 화합물 1로 14일 동안 거핵세포-구동 사이토카인 칵테일이 있는 거핵세포 분화 무혈청 줄기 세포 분화 기본 배지에서 성장시켰다. 그 다음 세포를 CD34(전구 마커), CD45(백혈구 마커) 및 CD41a(성숙 거핵세포 마커)에 대해 염색하고, 생존율 및 마커 발현에 대해 FACS에 의해 평가하였다. CD41a 발현 및 세포 크기는 거핵세포 분화의 마커로 사용되었다. 화합물 1은 농도 의존적 방식으로 높은 CD41a 발현을 갖는 세포의 수를 감소시켰다. 높은 CD41a 발현에서 낮은 CD41a 발현으로의 이동은 대략 50 nM에서 시작되었으며, 도 2에 도시된 바와 같이 200 내지 500 nM에서 뚜렷한 효과가 관찰되었다. CD41a-고 발현 세포의 손실은 손상된 거핵세포 분화 및 성숙한 거핵세포의 손실을 시사한다. The effect of compound 1 on megakaryocyte differentiation and proliferation was evaluated using CD34+ cells isolated from healthy donor bone marrow (data on file). CD34+ cells were grown in megakaryocyte differentiation serum-free stem cell differentiation basal medium with megakaryocyte-driven cytokine cocktail for 14 days with DMSO or compound 1 at concentrations ranging from 3 nM to 500 nM. Cells were then stained for CD34 (progenitor marker), CD45 (leukocyte marker) and CD41a (mature megakaryocyte marker) and assessed by FACS for viability and marker expression. CD41a expression and cell size were used as markers of megakaryotic differentiation. Compound 1 reduced the number of cells with high CD41a expression in a concentration dependent manner. The shift from high CD41a expression to low CD41a expression started at approximately 50 nM, and a distinct effect was observed at 200-500 nM, as shown in FIG . 2 . Loss of CD41a-high expressing cells suggests impaired megakaryocyte differentiation and loss of mature megakaryocytes.
거핵세포 분화 및 증식에 대한 화합물 Compounds for megakaryocyte differentiation and proliferation 1One 단독 및 룩솔리티닙과의 조합의 효과 Effects of alone and in combination with ruxolitinib
유사한 실험에서, 2명의 건강한 공여자의 골수로부터 분리된 CD34+ 세포를 DMSO; 30 내지 500 nM 농도의 화합물 1 단독; 8 내지 1000 nM 농도의 룩솔리티닙 단독; 또는 화합물 1과 룩솔리티닙을 단독으로 테스트한 것과 동일한 농도로 조합하여(파일에 있는 데이터), 거핵세포 분화 배지에서 10일 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 살아있는/죽은 염색 및 CD34(전구 마커) 및 CD41a 및 CD42b(성숙 거핵세포 마커)로 게이팅하는 FACS 분석을 위해 수확하였다. 화합물 1은 전체 생존율(살아있는/죽은 염색에 의한 살아있는 세포의 퍼센트)에 제한된 효과를 보였지만, 전체적인 세포 증식(총 살아있는 수) 및 거핵세포 분화(세포의 퍼센트가 CD41a 및 CD42b에 대해 2배 양성)에 대해 강력한 효과를 보여주었으며, 이는 살아있는 성숙한 거핵세포의 전반적인 손실을 초래했다(28 nM의 평균 EC50; 표 1).In a similar experiment, CD34+ cells isolated from the bone marrow of two healthy donors were treated with DMSO; Compound 1 alone at a concentration of 30 to 500 nM; ruxolitinib alone at a concentration of 8 to 1000 nM; Alternatively, compound 1 and ruxolitinib were combined at the same concentrations as tested alone (data in file) and incubated in megakaryocyte differentiation medium for 10 days. Cells were then harvested for live/dead staining and FACS analysis gating with CD34 (progenitor marker) and CD41a and CD42b (mature megakaryocyte marker). Compound 1 had a limited effect on overall viability (percent of living cells by live/dead staining), but on overall cell proliferation (total number of live) and megakaryotic differentiation (percent of cells double positive for CD41a and CD42b). showed a strong effect on the cytoplasm, resulting in an overall loss of viable mature megakaryocytes (mean EC 50 of 28 nM; Table 1 ).
화합물 1과 대조적으로, 룩솔리티닙은 전구 세포를 사멸시킨 유사한 농도에서 거핵세포 분화에 대한 효과를 나타냈으며(각각 526 및 644 nM의 평균 EC50 값; 표 1), 거핵세포에 대한 룩솔리티닙의 억제 효과가 그것의 세포 독성에 기반함을 시사한다. 화합물 1의 연속 희석을 룩솔리티닙의 연속 희석과 조합했을 때, 거핵세포 분화에 대한 부가적인 억제 효과가 관찰되었다(도 3). 화합물 1에 대한 평균 EC50이 250 nM 룩솔리티닙의 존재하에 시험된 최저 용량 미만인 38에서 17 nM(외삽)로 감소한 전체 세포 증식에서 유사한 추가 효과가 나타났으며, 이는 거핵세포 분화 및 증식에 대한 IC50 값 부근의 화합물 1 및 룩솔리티닙의 농도가 동일한 효과를 이끌어내는 데 필요한 다른 제제의 양을 줄이는 데 효과적이었다.In contrast to compound 1 , ruxolitinib showed an effect on megakaryocyte differentiation at similar concentrations that killed progenitor cells (mean EC 50 values of 526 and 644 nM, respectively; Table 1 ), and ruxolitinib on megakaryocytes suggest that its inhibitory effect is based on its cytotoxicity. When serial dilutions of compound 1 were combined with serial dilutions of ruxolitinib, an additional inhibitory effect on megakaryotic differentiation was observed ( FIG. 3 ). A similar additional effect was seen in total cell proliferation, where the mean EC 50 for Compound 1 decreased from 38 to 17 nM (extrapolated), below the lowest dose tested, in the presence of 250 nM ruxolitinib, indicating that megakaryocyte differentiation and proliferation Concentrations of compound 1 and ruxolitinib near the IC 50 value were effective in reducing the amount of other agents needed to elicit the same effect.
말초 혈액의 사이토카인 수치 감소Reduced levels of cytokines in the peripheral blood
화합물 1의 전신 노출 및 이들 BET 억제제-민감성 유전자의 억제 간의 관계를 결정하기 위해, 선택된 BET 표적 유전자(CCR1, CCR2, IL8, FN1, CSF1R 및 THBS1)의 패널을 화합물 1 임상 연구에 참여한 환자들의 말초 혈액 샘플에서 평가하였다. 화합물 1 혈장 농도 대 시간 데이터와 함께, 유전자 발현 분석은 시간-의존적 및 농도-의존적 관계가 있음을 보여준다. 비-임상 데이터와 일치하여, 화합물 1-유도된 발현 변화는 치료 후 2시간에 IL8 및 CCR1에 대해 가장 일관되게 관찰되었으며, 이는 전사에 대한 BET 억제의 신속한 효과를 나타낸다. CCR1 및 IL8에 대한 노출-반응 관계의 예가 도 4에 제시되어 있다. 개시된 데이터는 연구 0610-01에서 화합물 1로 치료된 림프종 환자로부터 채취한 샘플을 포함한다. 유전자 발현 값은 단일 시점 전처리(100%)에서 측정된 값으로 정상화되었다. 이 데이터는 주요 전-염증 유전자에 대한 BET 억제의 신속한 온-표적 효과를 입증했으며, 이 임상 바이오마커 분석의 사용을 뒷받침한다.To determine the relationship between systemic exposure of Compound 1 and inhibition of these BET inhibitor-sensitive genes, a panel of selected BET target genes (CCR1, CCR2, IL8, FN1, CSF1R, and THBS1 ) was compared to peripheral patients participating in the Compound 1 clinical study. Assessed in blood samples. Together with Compound 1 plasma concentration versus time data, gene expression analysis shows that there is a time- and concentration-dependent relationship. Consistent with non-clinical data, Compound 1 -induced expression changes were most consistently observed for IL8 and CCR1 at 2 h after treatment, indicating a rapid effect of BET inhibition on transcription. An example of the exposure-response relationship for CCR1 and IL8 is shown in FIG. 4 . Data disclosed include samples taken from lymphoma patients treated with Compound 1 in Study 0610-01. Gene expression values were normalized to those measured at a single time point pretreatment (100%). These data demonstrated rapid on-target effects of BET inhibition on key pro-inflammatory genes and support the use of this clinical biomarker assay.
골수섬유증 환자의 임상적 활동 징후Signs of clinical activity in patients with myelofibrosis
연구 0610-02에 등록한 처음 4명의 골수섬유증 환자는 2018년 7월 기준으로 적어도 6개월 연장된 임상적 이점을 입증했다. 등록한 처음 2명의 골수섬유증 환자(환자 245 및 246)는 룩솔리티닙과 함께 화합물 1을 받았으며, 이 글을 쓰는 시점에서 18회 치료주기(11개월 치료)를 받았다. 등록할 다음 2명의 환자(환자 247 및 248)는 지금까지 단일요법(6개월 치료)으로 10주기의 화합물 1을 받았다. 4명의 환자 모두 치료를 받고 있으며, 전신 증상 감소, 비장 부피 감소 및 헤모글로빈 증가를 경험했다. 연구 시작시 수혈 의존적이었던 단일 환자는 수혈 독립적이 되었다(적혈구(RBC) 수혈이 필요없는 12주 이상으로 정의됨(2018년 7월 현재, 마지막 수혈 후 7개월이 경과함)). 이들의 가장 최근의 헤모글로빈 측정 값은 10.9 g/dL이었다. 이 결과와 일치하여, 4명의 환자 모두 화합물 1을 사용한 다중 치료 주기로 이들의 헤모글로빈 수치 증가를 경험했다. 또한, 제어되지 않은 혈소판증가증으로 연구에 참여한 1명의 환자(기준 혈소판은 895×109/L이었음)는 화합물 1을 사용한 단일요법 치료 1개월 이내에 혈소판 수치의 정상화 유지를 경험했다(가장 최근의 혈소판 측정 값은 132×109/L이었음). 혈소판 회복은 두통의 현저한 개선과 관련이 있다. 적어도 6개월 동안 치료받은 4명의 환자 모두에 대한 서술이 하기 제시되어 있다.The first four myelofibrosis patients enrolled in study 0610-02 demonstrated clinical benefit extended by at least 6 months as of July 2018. The first two myelofibrosis patients enrolled (patients 245 and 246) received Compound 1 in combination with ruxolitinib and, at the time of this writing, received 18 treatment cycles (11 months of treatment). The next two patients to be enrolled (Patients 247 and 248) have so far received 10 cycles of Compound 1 as monotherapy (6 months of treatment). All four patients were receiving treatment and experienced decreased systemic symptoms, decreased spleen volume, and increased hemoglobin. A single patient who was transfusion dependent at study initiation became transfusion independent (defined as 12 weeks or longer without red blood cell (RBC) transfusion (as of July 2018, 7 months have elapsed since the last transfusion). Their most recent hemoglobin measurement was 10.9 g/dL. Consistent with these results, all four patients experienced an increase in their hemoglobin levels with multiple treatment cycles with Compound 1. In addition, one patient who entered the study with uncontrolled thrombocytopenia (baseline platelets was 895×10 9 /L) experienced maintenance of normalized platelet counts within 1 month of monotherapy treatment with Compound 1 (most recent platelet count). The measured value was 132×10 9 /L). Platelet recovery is associated with a significant improvement in headache. A description of all four patients treated for at least 6 months is presented below.
병용 요법 아암combination therapy arm
66세 여성인 환자 245는 2014년 5월 골수섬유증 진단을 받았으며, 1일 2회 룩솔리티닙 15 mg(BID)으로 치료를 시작한 2016년 1월까지 치료 경험이 없었다. 2016년 2월에 파노비스타트를 추가하였으며, 빈혈이 발생하여 2017년 3월에 중단되었다. 2017년 3월부터 룩솔리티닙만 복용하는 동안, 환자는 룩솔리티닙에 내성이 생기고, 비장 크기가 25% 증가했다. Patient 245, a 66-year-old female, was diagnosed with myelofibrosis in May 2014 and had no treatment experience until January 2016, when she started treatment with ruxolitinib 15 mg (BID) twice a day. Panovistat was added in February 2016 and was discontinued in March 2017 due to anemia. While taking ruxolitinib alone since March 2017, patients developed resistance to ruxolitinib and their spleen size increased by 25%.
2017년 7월 연구 0610-02에 진입했을 때, MRI에 의한 환자 245의 비장 부피는 1404 cc이었고, 촉진에 의해 12 cm였다. 환자는 연구 시작시 조기 포만감, 식은 땀, 호흡 곤란을 나타 냈다. 화합물 1, 125 mg QD 및 룩솔리티닙 15 mg BID로 치료한 지 4개월 이내에 환자는 조기 포만감이 해결되었으며; 그녀의 비장은 촉진으로 5 cm였고, 간은 더 이상 만져지지 않았다. MRI에 의한 가장 낮은 비장 부피는 6개월 MRI에서 19% 감소한 1144 cc였다. 룩솔리티닙의 용량은 감소하는 혈소판 수를 해결하기 위해 주기 10에서 7.5 mg BID로 감소되었다. 그녀의 혈소판 수치는 룩솔리티닙의 용량 감소 이후 점차적으로 향상되었지만; 2회 치료주기 동안 프로토콜에 지정된 기준인 100×109/L 미만으로 여전히 남아 있어, 화합물 1의 용량 증가를 허용하였다. 환자는 그렇지 않으면 증상에 실질적인 변화없이 잘 지내고 있다.When entering study 0610-02 in July 2017, the splenic volume of patient 245 by MRI was 1404 cc and by palpation was 12 cm. The patient presented with early satiety, cold sweats, and dyspnea at the start of the study. Within 4 months of treatment with Compound 1 , 125 mg QD and ruxolitinib 15 mg BID, patients had early resolution of satiety; Her spleen was 5 cm by palpation, and her liver was no longer palpable. The lowest splenic volume by MRI was 1144 cc, a decrease of 19% at 6-month MRI. The dose of ruxolitinib was reduced to 7.5 mg BID in
환자 246은 2009년 골수섬유증 진단을 받은 53세 여성이다. 2002년과 2006년에 환자는 에포에틴 알파, 레날리도마이드 및 탈리도마이드 사이를 순환한 후 2013년까지 7년 동안 레날리도마이드를 투여받았다. 그녀는 2013년에 적혈구 수혈이 필요했으며, 2014년에 인터페론을 시작하여 수혈 독립적이 되었다. 인터페론은 거의 1년 후 피로로 인해 중단되었다. 환자는 다시 한번 수혈 의존적이 된 2016년 말까지 추가 치료없이 수혈 독립적인 것을 유지했다. 룩솔리티닙 5 mg BID는 2017년 1월에 시작되었다. 룩솔리티닙은 2017년 4월에 10 mg BID로 증가했지만, 환자는 계속 수혈 의존적이고, 증상이 있었다. 그녀는 룩솔리티닙 요법을 받는 동안 증가하는 비장 크기와 악화된 증상(극심한 피로, 숨가쁨, 운동으로 인한 고통, 가끔 메스꺼움 및 식은 땀)으로 인해 룩솔리티닙 내성으로 간주되었다.Patient 246 is a 53-year-old woman diagnosed with myelofibrosis in 2009. In 2002 and 2006, patients cycled between epoetin alpha, lenalidomide, and thalidomide and then received lenalidomide for 7 years through 2013. She needed a red blood cell transfusion in 2013 and started interferon in 2014 to become transfusion independent. Interferon was stopped after nearly a year due to fatigue. The patient remained transfusion-independent without further treatment until the end of 2016, when he once again became transfusion dependent. Ruxolitinib 5 mg BID was started in January 2017. Ruxolitinib was increased to 10 mg BID in April 2017, but the patient remained transfusion dependent and symptomatic. She was considered ruxolitinib-resistant because of her increasing spleen size and worsening symptoms (excessive fatigue, shortness of breath, pain from exercise, occasional nausea and cold sweats) while on ruxolitinib therapy.
환자 246이 2017년 7월에 화합물 1 125 mg QD 및 룩솔리티닙 10 mg BID로 조합치료를 시작했을 때, 그녀의 비장 부피는 MRI로 607 cc, 촉진으로 2 cm였으며, 정기적인 수혈이 필요했다(3~4주마다 RBC 2단위). 화합물 1의 용량은 5회 치료주기 후 최대 175 mg QD로 적정되었고, 병용 요법 7개월 이내에 환자는 수혈 독립적이 되었으며(수혈없이 >12주, 헤모글로빈 > 8 g/dL로 정의됨; 도 5 참조), 30주 초과로 유지되었다(최근 헤모글로빈 측정 값은 10.9 g/dL임). 그녀는 또한 관련된 전신 증상(피로 및 호흡곤란)에서 임상적으로 의미있는 개선을 경험했으며, 비장 부피가 점차 감소하여, 12주기(380 cc)까지 비장 부피가 37% 감소했다.When patient 246 began combination therapy with Compound 1 125 mg QD and ruxolitinib 10 mg BID in July 2017, her spleen volume was 607 cc by MRI and 2 cm by palpation, and required regular transfusions. (2 units of RBC every 3-4 weeks). The dose of Compound 1 was titrated up to 175 mg QD after 5 treatment cycles, and within 7 months of combination therapy, patients became transfusion independent (>12 weeks without transfusion, defined as hemoglobin >8 g/dL; see FIG. 5 ). , maintained over 30 weeks (recent hemoglobin reading was 10.9 g/dL). She also experienced clinically significant improvement in related systemic symptoms (fatigue and dyspnea), with a gradual decrease in spleen volume, a 37% decrease in spleen volume by 12 cycles (380 cc).
단일요법 아암monotherapy arm
환자 247은 2014년 4월 골수섬유증 진단을 받은 46세 여성이다. 2009년에는 환자가 본태성 혈소판증가증(ET)을 앓고있는 것으로 의심되었으며, 2009년 4월부터 2017년 12월까지 하이드록시우레아 치료를 받았다. 환자는 2015년 에포에틴 알파 1개월, 2016년에는 이메텔스타트 3개월, 2017년에는 펨브롤리주맙을 4개월 투여받았다. 룩솔리티닙은 2015년 10월부터 2016년 5월까지 투여되었다. 룩솔리티닙은 증상성 비장비대, 빈혈, 백혈구증가증, 혈소판증가증이 악화되어 중단되었다.Patient 247 is a 46-year-old female diagnosed with myelofibrosis in April 2014. In 2009, the patient was suspected of having essential thrombocytosis (ET) and was treated with hydroxyurea from April 2009 to December 2017. The patient received epoetin alpha for 1 month in 2015, imetelstat for 3 months in 2016, and pembrolizumab for 4 months in 2017. Ruxolitinib was administered from October 2015 to May 2016. Ruxolitinib was discontinued due to worsening of symptomatic splenomegaly, anemia, leukocytosis, and thrombocytosis.
2017년 12월 연구 0610-02에 진입했을 때 환자 247은 MRI로 858 cc, 촉진으로 5 cm의 비장 부피를 보였으며, 복부 불편감, 운동시 호흡곤란, 조기 포만감, 피로, 두통, 식은 땀, 현기증, 불면증, 가려움증 및 뼈 통증을 포함한 다양한 전신 증상을 보였다. 환자는 또한 하이드록시우레아에도 불구하고 연구 시작(기준선에서 혈소판 수 895×109/L)에서 제어되지 않은 혈소판증가증을 나타냈다. 또한, 환자는 통증 조절을 위해 여러 차례 입원해야 하는 지속적이고 쇠약해지는 두통을 경험했다. 그들의 혈소판은 화합물 1 단일요법(183×109/L)의 처음 2주 후에 정상화되었고, 연구에 참여한 나머지 기간 동안 정상 범위 내에 남아있었다(도 6 참조). 화합물 1 단일요법으로 2개월 이내에 환자의 심한 두통이 해결되었으며; 그들의 식은 땀은 덜 흘렀으며; 증상의 37% 감소는 골수증식성 신생물 증상(MNS) 점수로 평가하였다. 그들의 ECOG 성능 점수는 CPI-0610으로 2회 치료주기 후 2에서 1로 감소했으며, 가장 최근 측정인 8회 치료주기 후 MRI로 비장 부피(640 cc)의 25% 감소를 평가했다.When entering study 0610-02 in December 2017, patient 247 showed a spleen volume of 858 cc by MRI and 5 cm by palpation, and showed abdominal discomfort, dyspnea during exercise, early satiety, fatigue, headache, cold sweat, and He presented with a variety of systemic symptoms, including dizziness, insomnia, itching, and bone pain. The patient also exhibited uncontrolled thrombocytosis at the start of the study (platelet count 895×10 9 /L at baseline) despite hydroxyurea. In addition, the patient experienced persistent, debilitating headaches requiring multiple hospitalizations for pain control. Their platelets normalized after the first 2 weeks of Compound 1 monotherapy (183×10 9 /L) and remained within the normal range for the remainder of their participation in the study ( see FIG. 6 ). Compound 1 monotherapy resolved the patient's severe headache within 2 months; Their cold sweats were less; A 37% reduction in symptoms was assessed by the myeloproliferative neoplasia symptoms (MNS) score. Their ECOG performance score decreased from 2 to 1 after 2 treatment cycles with CPI-0610, and the most recent measure rated a 25% reduction in spleen volume (640 cc) by MRI after 8 treatment cycles.
2011년 9월 골수섬유증 진단을 받은 76세 남성 환자 248은 프레솔레무닙(2011년 12월 ~ 2012년 10월)과 이타시티닙(2012년 12월 ~ 2014년 7월)으로 치료받았다. 룩솔리티닙 5 mg BID는 2015년 1월에 시작되어 2015년 12월에 15 mg BID로 증가했다. 룩솔리티닙은 환자가 전반적으로 악화되는 피로, 빈혈 및 혈소판감소증을 경험했기 때문에 2016년 9월에 중단되었다. 룩솔리티닙 치료 후, 환자는 2016년 6월부터 2017년 3월까지 이메탈스타트를, 2017년 6월부터 10월까지 펨브롤리주맙을 투여받았다.248 male patients aged 76 years diagnosed with myelofibrosis in September 2011 were treated with presolemunib (December 2011 to October 2012) and itacitinib (December 2012 to July 2014). Ruxolitinib 5 mg BID was started in January 2015 and increased to 15 mg BID in December 2015. Ruxolitinib was discontinued in September 2016 because the patient experienced general worsening fatigue, anemia, and thrombocytopenia. After treatment with ruxolitinib, the patient received imetalstat from June 2016 to March 2017 and pembrolizumab from June to October 2017.
2017년 12월, 환자 248은 연구 0610-02에서 CPI-0610 단일요법을 시작했다. 당시 환자의 비장 부피는 MRI로 1148 cc, 촉진으로 5 cm였다. 연구 시작시 전신 증상으로는 피로, 조기 포만감, 집중력 저하 등이 있었다. 환자는 CPI-0610의 225 mg QD 시작 용량을 용납하지 않았으며(그는 메스꺼움, 설사, 불쾌감 및 현기증을 경험함), 1주기의 처음 5회 용량 후 용량 중단이 필요했다. 환자는 2주기 시작시에 175 mg의 감소된 화합물 1 용량으로 다시 시작되었으며, 연구에 남은 시간(> 6개월) 동안 허용되었다. 환자의 비장은 촉진을 통해 최소한의 변화를 보였지만, CPI-0610 치료 후 3개월 후 MRI로 11%(1023 cc)의 비장 부피 감소를 보였다. 그들의 MNS 점수는 175 mg QD 용량에서 2개월 후 19% 향상되었고, 화합물 1 치료 6개월 후 그의 골수섬유증 등급은 국소 병리학자의 평가에 근거하여 기준선에서 MF-2에서 MF-1로 감소했다.In December 2017, 248 patients started CPI-0610 monotherapy in study 0610-02. At that time, the patient's spleen volume was 1148 cc by MRI and 5 cm by palpation. Systemic symptoms at the start of the study included fatigue, early satiety, and poor concentration. The patient did not tolerate the 225 mg QD starting dose of CPI-0610 (he experienced nausea, diarrhea, malaise and dizziness) and a dose interruption was required after the first 5 doses of Cycle 1. The patient was resumed with a reduced Compound 1 dose of 175 mg at the start of
이것의 다수의 실시형태를 설명하였지만, 본 개시내용의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하기 위해 본 기본 실시예가 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 개시내용의 범위는 예로서 표현된 특정 실시형태보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 한다는 것을 이해할 것이다.While numerous embodiments of this have been described, it is apparent that the present basic examples may be modified to provide other embodiments of using the compounds and methods of the present disclosure. Accordingly, it is to be understood that the scope of the present disclosure should be defined by the appended claims rather than the specific embodiments expressed by way of example.
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