JP7453230B2 - How to treat myeloproliferative disorders - Google Patents
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Description
特許法第３０条第２項適用 （１）発行者名／コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 刊行物名／ＰｈａｓｅＩＩ Ｓｔｕｄｙ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ 発行年月日／平成３０（２０１８）年２月２０日 （２）発行者名／コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 刊行物名／ＦｏｒｍＳ１ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ 発行年月日／平成３０（２０１８）年６月２２日 （３）発行者名／Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ． 刊行物名／ＭＤｅｄｇｅ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ 発行年月日／平成３０（２０１８）年１１月６日 （４）刊行物名／Ｂｌｏｏｄ Ｊｏｕｒｎａｌ 発行年月日／平成３０（２０１８）年１１月２１日Application of Article 30, Paragraph 2 of the Patent Act (1) Publisher name/Constellation Pharmaceuticals, Inc. Publication name/Phase II Study Document Publication date/February 20, 2018 (2) Publisher name/Constellation Pharmaceuticals, Inc. Publication name/FormS1 Registration Statement Publication date/June 22, 2018 (3) Publisher name/Frontline Medical Communications Inc. Publication name/MDedge Hematology and Oncology Publication date/November 6, 2018 (4) Publication name/Blood Journal Publication date/November 21, 2018
特許法第３０条第２項適用 （１）発行者名／コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 刊行物名／Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｙ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ 発行年月日／平成３０（２０１８）年２月２０日 （２）発行者名／コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 刊行物名／Ｆｏｒｍ Ｓ１ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ 発行年月日／平成３０（２０１８）年６月２２日 （３）発行者名／Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ． 刊行物名／ＭＤｅｄｇｅ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ 発行年月日／平成３０（２０１８）年１１月６日 （４）刊行物名／Ｂｌｏｏｄ Ｊｏｕｒｎａｌ 発行年月日／平成３０（２０１８）年１１月２１日Application of Article 30, Paragraph 2 of the Patent Act (1) Publisher name/Constellation Pharmaceuticals, Inc. Publication name/Phase II Study Document Publication date/February 20, 2018 (2) ) Publisher name/Constellation Pharmaceuticals, Inc. Publication name/Form S1 Registration Statement Publication date/June 22, 2018 (3) Publisher name/Frontline Medical Communications Inc. Publication name/MDedge Hematology and Oncology Publication date/November 6, 2018 (4) Publication name/Blood Journal Publication date/November 21, 2018
骨髄増殖性障害は、骨髄および血液の疾患である。骨髄線維症は、例えば、巨核球における不自然な異常を特徴とする、クローン性骨髄増殖性疾患である。異常な巨核球は、主にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常調節に起因するが、いくつかの他の経路にも異常調節が存在する。影響を受ける複数の経路および数々の下流の効果に起因して、骨髄線維症は、多くの相互に関連する特徴を有する複雑な異質性疾患である。異常な巨核球は、両方とも炎症促進性および線維化促進性（トランスフォーミング増殖因子ベータ［ＴＧＦ－β］）である過剰な血小板およびサイトカインを骨髄に放出する。炎症促進性サイトカインは、身体を衰弱させる全身症状を引き起こし、線維化促進性経路によってシグナル伝達されるコラーゲンの沈着を悪化させる。骨髄の線維形成は、骨髄線維症の特徴であるが、診断は必ずしもそれに依存しない。骨髄の線維形成は、この疾患に関連する罹患率および死亡率を引き起こす主要な特徴である。骨髄線維症の骨髄の線維形成および炎症状態は、多くの場合、血球減少症、髄外造血（ＥＭＨ）、脾腫大および肝腫大などの臓器肥大、ならびに多数の全身症状を引き起こす。 Myeloproliferative disorders are diseases of the bone marrow and blood. Myelofibrosis, for example, is a clonal myeloproliferative disease characterized by unnatural abnormalities in megakaryocytes. Abnormal megakaryocytes are primarily due to dysregulation of the JAK/STAT pathway, although dysregulation also exists in several other pathways. Due to the multiple pathways affected and numerous downstream effects, myelofibrosis is a complex, heterogeneous disease with many interrelated features. Abnormal megakaryocytes release excessive platelets and cytokines into the bone marrow, which are both pro-inflammatory and pro-fibrotic (transforming growth factor beta [TGF-β]). Pro-inflammatory cytokines cause debilitating systemic symptoms and exacerbate collagen deposition signaled by pro-fibrotic pathways. Desmoplasia of the bone marrow is a hallmark of myelofibrosis, but the diagnosis does not necessarily depend on it. Desmoplasia of the bone marrow is a major feature causing morbidity and mortality associated with this disease. The fibrotic and inflammatory state of the bone marrow of myelofibrosis often causes cytopenias, extramedullary hematopoiesis (EMH), organomegaly, such as splenomegaly and hepatomegaly, and numerous systemic symptoms.
骨髄線維症は、生命を脅かし、生存に影響を及ぼす前に患者の生活の質を大幅に低下させるという点で、深刻な疾患である。２つの最も一般的な死亡原因は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への転換および疾患の進行である。治療パラダイムは、存在する危険因子の数によって左右され、次いで、様々な生存率と相関する。同種異系造血幹細胞移植（ＨＣＴ）は、治癒的なものであってもよいが、その自身の罹患率および死亡率と関連しており、その使用を、移植を進める危険性よりも予後の方が悪い（５年未満）適格な患者に限定する。残りの治療は、その作用機序（例えば、骨髄線維症に関連することが多い貧血に特に焦点を当てた治療）に起因して、または治療が誘発することができる限定的な効果（例えば、標準治療であるルキソリチニブ）に起因して、本質的により緩和的である。 Myelofibrosis is a serious disease in that it is life-threatening and significantly reduces a patient's quality of life before affecting survival. The two most common causes of death are transformation to acute myeloid leukemia (AML) and disease progression. Treatment paradigms depend on the number of risk factors present, which in turn correlate with varying survival rates. Although allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HCT) may be curative, it is associated with its own morbidity and mortality, making its use more important for prognosis than for the risks of proceeding with the transplant. Limited to eligible patients with poor performance (less than 5 years). The remaining treatments are limited due to their mechanism of action (e.g., treatments specifically focused on the anemia often associated with myelofibrosis) or due to the limited effects they can induce (e.g., It is more palliative in nature due to the standard treatment, ruxolitinib).
ＪＡＫ１／２阻害剤であるルキソリチニブは、骨髄線維症の治療に適応される唯一の承認された療法である。ＪＡＫは、造血、免疫制御、成長および胚発生における主要な制御因子である（Ｓｔａｈｌ Ｍ，Ｚｅｉｄａｎ ＡＭ（２０１７）．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＪＡＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｅｙｏｎｄ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ；１７（５）：４５９－４７７）。ＪＡＫシグナル伝達の異常調節によって、トロンボポエチンシグナル伝達の増加を引き起こす場合があり、これは骨髄線維症における巨核球産生および血小板の増加の原因の１つであると考えられる。さらに、ＪＡＫシグナル伝達は、全身症状および脾腫大を引き起こす炎症促進性サイトカインおよび成長因子の放出に関与している。ＪＡＫ－１は、骨髄線維症における全身症状の原因である炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）のシグナル伝達において役割を果たし、ＪＡＫ－２は、骨髄線維症において脾腫大を促進すると考えられる成長因子および他のサイトカイン（例えば、ＩＬ－３、ＩＬ－５）に影響を及ぼす。この作用機序を通じて、ルキソリチニブは、骨髄線維症患者の脾臓の体積および症状を減少させ、それによって、患者の生活の質を改善する能力を示している。しかし、残念ながら、ルキソリチニブの現在の使用にはいくつかの制限が存在する。 Ruxolitinib, a JAK1/2 inhibitor, is the only approved therapy indicated for the treatment of myelofibrosis. JAK is a key regulator in hematopoiesis, immune regulation, growth and embryonic development (Stahl M, Zeidan AM (2017). Management of Myelofibrosis: JAK Inhibition and Beyond. Expert Rev Hematol; 1 7(5):459-477 ). Dysregulation of JAK signaling can lead to increased thrombopoietin signaling, which is thought to be one of the causes of megakaryopoiesis and increased platelets in myelofibrosis. Furthermore, JAK signaling is involved in the release of pro-inflammatory cytokines and growth factors that cause systemic symptoms and splenomegaly. JAK-1 plays a role in signaling pro-inflammatory cytokines (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α) that are responsible for systemic symptoms in myelofibrosis; influence growth factors and other cytokines (eg, IL-3, IL-5) that are thought to promote splenomegaly in the brain. Through this mechanism of action, ruxolitinib has shown the ability to reduce spleen volume and symptoms in myelofibrosis patients, thereby improving their quality of life. Unfortunately, however, there are several limitations to the current use of ruxolitinib.
ルキソリチニブは、疾患修飾効果がないため、緩和治療とみなされる。突然変異対立遺伝子の負荷または骨髄の線維形成には影響を与えない（Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，２０１７，Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ；１２（６）：６１１－６２４）。加えて、全身症状は、ルキソリチニブ治療を止めて１週間後には元に戻る（Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ（２０１７）；Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ；ＵｐＴｏＤａｔｅ；１－２３を参照）。次に、貧血は、患者の生活の質に悪影響を与え、生存期間の短縮を予測する最大の力を有し、最適な標準治療へのアクセスを制限する。ルキソリチニブは、赤血球細胞産生およびヘモグロビンレベルを低下させることが知られているため、ルキソリチニブは、一部の貧血患者にとって実行可能な治療オプションではない。貧血患者は、例えば、低用量のルキソリチニブが不十分な応答を引き起こすことを考慮して、ルキソリチニブで全く治療されないか、または完全な用量のルキソリチニブを与え、典型的には、赤血球細胞（ＲＢＣ）輸血の必要性が生じる。例えば、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１６ Ｄｅｃ；１０１（１２）：ｅ４８２－ｅ４８４を参照されたい。ＲＢＣ輸血に依存性になった患者は、生活の質および予後のさらなる悪化に苦しむ。別の満たされていない医学的需要は、骨髄線維症を治療する代替療法がないことである。このことは、ｉ）ルキソリチニブに対する十分な応答を達成しない者、ｉｉ）ルキソリチニブに対して不耐容である者、およびｉｉｉ）ルキソリチニブによる治療にもかかわらず、進行する者が、代替治療のオプションをほとんど有さないか、または全く有さず、また、初期応答にもかかわらず時間経過に伴って進行する者（患者のおよそ７５％が、進行または毒性に起因してルキソリチニブを中止している）を意味する。 Ruxolitinib is considered a palliative treatment because it has no disease-modifying effects. It does not affect mutant allele burden or bone marrow fibrosis (Novel Therapies for Myelofibrosis, 2017, Curr Hematol Malig Rep; 12(6):611-624). In addition, systemic symptoms return one week after stopping ruxolitinib treatment (see Tefferi A (2017); Management of Primary Myelofibrosis; UpToDate; 1-23). Anemia, in turn, negatively impacts patient quality of life, has the greatest power to predict shortened survival, and limits access to optimal standard of care. Ruxolitinib is not a viable treatment option for some anemic patients because it is known to reduce red blood cell production and hemoglobin levels. Anemic patients are, for example, not treated with ruxolitinib at all or given a full dose of ruxolitinib, given that low doses of ruxolitinib cause an inadequate response, and are typically given red blood cell (RBC) transfusions. The need arises. For example, Haematologica. 2016 Dec; 101(12): e482-e484. Patients who become dependent on RBC transfusions suffer from further deterioration in quality of life and prognosis. Another unmet medical need is the lack of alternative therapies to treat myelofibrosis. This means that those who i) do not achieve an adequate response to ruxolitinib, ii) are intolerant to ruxolitinib, and iii) progress despite treatment with ruxolitinib have few alternative treatment options. those who have no or no disease and who progress over time despite initial response (approximately 75% of patients discontinue ruxolitinib due to progression or toxicity) means.
ここで、ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ＢＥＴ）ファミリーの阻害剤である２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドが、骨髄線維症の治療に有効であり、現在の標準治療（すなわち、ルキソリチニブ）を上回る多数の利点を有することが見出された。 Here, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e] Azepin-4-yl)acetamide has been found to be effective in the treatment of myelofibrosis and has a number of advantages over the current standard of care (ie, ruxolitinib).
ルキソリチニブとは異なり、骨髄線維症の対象を２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドで治療すると、ヘモグロビンレベルが増加した。このことは、貧血でもある対象にとっては、特に重要である。例えば、以下の実施例の章において、患者２４７および２４８は、約８ｇ／ｄＬから約１１．５ｇ／ｄＬの正常付近までのヘモグロビンレベルの増加を経験した。例えば、図５を参照。加えて、血小板数は、約８ｇ／ｄＬから約１０．９ｇ／ｄＬまで正常化された。例えば、図５を参照。 Unlike ruxolitinib, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl) Treatment with acetamide increased hemoglobin levels. This is particularly important for subjects who are also anemic. For example, in the Examples section below, patients 247 and 248 experienced an increase in hemoglobin levels from about 8 g/dL to near normal at about 11.5 g/dL. See, for example, FIG. Additionally, the platelet count normalized from about 8 g/dL to about 10.9 g/dL. See, for example, FIG.
他の結果は、化合物１による治療後に、ＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブを含む全ての標準治療に対して難治性であった対象において、制御されていない血小板増加症を軽減させることができた（すなわち、血小板が正常化された）ことを示した。例えば、図６および以下の実施例の章を参照。頭痛の改善もみられた。 Other results showed that after treatment with Compound 1, uncontrolled thrombocytosis could be reduced (i.e., platelet was normalized). See, eg, FIG. 6 and the Examples section below. Improvement in headache was also observed.
さらなる結果は、化合物１による治療後に、輸血依存性を好転させることができたことを示した。例えば、ＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブを摂取している間に輸血依存性であった対象は、化合物１による治療後に輸血非依存性になり、２４週間より長く、輸血非依存性のままであった。例えば、図５を参照。ルキソリチニブと２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド両方の組み合わせを使用して、同様の結果がみられた。例えば、以下の実施例の章における患者２４５および２４６を参照。例えば、図６を参照。 Further results showed that after treatment with Compound 1, transfusion dependence could be reversed. For example, subjects who were transfusion dependent while taking the JAK inhibitor ruxolitinib became transfusion independent after treatment with Compound 1 and remained transfusion independent for more than 24 weeks. See, for example, FIG. Using a combination of both ruxolitinib and 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, Similar results were seen. See, for example, patients 245 and 246 in the Examples section below. See, for example, FIG.
さらなる利点として、２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドは、ルキソリチニブに対して抵抗性であった対象であっても、脾臓の大きさを有意に減少させた。例えば、化合物１の投与前に、以下に記載する患者２４５は、ルキソリチニブに対して抵抗性になっており、彼女の脾臓は、大きさが２５％増加していた（脾臓の体積は、触診によって１２ｃｍであった）。しかしながら、化合物１とルキソリチニブによる４週間の治療の後、彼女の脾臓の大きさは、５ｃｍまで減少した。 As an additional advantage, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide has a Even subjects who were resistant had a significant reduction in spleen size. For example, prior to administration of Compound 1, patient 245, described below, had become resistant to ruxolitinib and her spleen had increased in size by 25% (splenic volume was determined by palpation). 12 cm). However, after 4 weeks of treatment with Compound 1 and ruxolitinib, her spleen size decreased to 5 cm.
したがって、骨髄線維症を治療するために、２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、またはルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて使用する方法が本明細書で提供される。 Therefore, to treat myelofibrosis, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl) Provided herein are methods of using acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with a JAK inhibitor, such as ruxolitinib.
特定の態様では、貧血を有する対象において骨髄線維症を治療するために、２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、またはルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて使用する方法も本明細書で提供される。 In certain embodiments, 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5- [e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with a JAK inhibitor, such as ruxolitinib, is also provided herein.
２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドは、米国特許第８，７９６，２６１号において化合物１４４として例示されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドは、本明細書において化合物１と互換的に使用され、以下の構造式によって表される：
化合物１は、ＢＥＴタンパク質の機能を選択的に阻害することによって、抗腫瘍活性を促進するように設計された、強力かつ選択的な小分子である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６；Ｆｅｂ．２５；５９（４）：１３３０－９を参照。化合物１は、進行性リンパ腫を含む血液悪性腫瘍を治療する際のその顕著な効果について調査されている。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ＮＣＴ０２１５７６３６およびＮＣＴ０１９４９８８３を参照。しかしながら、ここで、化合物１が、骨髄線維症の治療にも有効であることが見出された。この目的のために、例えば、化合物１は、ヘモグロビンレベルを増加させ、血小板数を正常化し、脾臓の大きさを減少させた。以前に輸血依存性であった対象は、治療後に輸血非依存性になった。 Compound 1 is a potent and selective small molecule designed to promote antitumor activity by selectively inhibiting the function of BET proteins. For example, J. Med. Chem. , 2016; Feb. 25;59(4):1330-9. Compound 1 has been investigated for its significant efficacy in treating hematologic malignancies, including advanced lymphoma. For example, U. S. See Clinical Trials NCT02157636 and NCT01949883. However, it has now been found that Compound 1 is also effective in treating myelofibrosis. To this end, for example, Compound 1 increased hemoglobin levels, normalized platelet counts, and decreased spleen size. Subjects who were previously transfusion dependent became transfusion independent after treatment.
したがって、第１の実施形態において、対象における骨髄線維症を治療する方法であって、治療有効量の２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。対象における骨髄線維症を治療するための医薬の製造における、２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩の使用も本明細書で提供される。対象における骨髄線維症を治療するための２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。 Accordingly, in a first embodiment, a method of treating myelofibrosis in a subject, comprising: administering a therapeutically effective amount of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c ] Provided herein are methods comprising administering to a subject isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepine- in the manufacture of a medicament for treating myelofibrosis in a subject. Also provided herein is the use of 4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide for treating myelofibrosis in a subject. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。 The terms "subject" and "patient" may be used interchangeably and include mammals in need of treatment, such as companion animals (e.g., dogs, cats, etc.), domestic animals (e.g., cows, pigs, horses, etc.). , sheep, goats, etc.), and laboratory animals (e.g., rats, mice, guinea pigs, etc.). Typically, the subject is a human in need of treatment.
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、骨髄線維症、またはその１つ以上の症状の発生を好転させ、軽減し、その可能性を減らすこと、またはその進行を抑制することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発生した後に行われてもよい（すなわち、治療的治療）。他の実施形態において、治療は、症状が存在しない状態で行われてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体に行われてもよい（すなわち、予防的治療）。症状が解消した後、例えば、その再発を予防するか、または遅らせるために、治療を継続することもできる。骨髄線維症に特異的な症状としては、限定されないが、腹部不快感、労作時呼吸困難、早期満腹感、疲労感、頭痛、夜間発汗、めまい、熱、寒気、不眠症、掻痒症、または骨痛が挙げられる。 The terms "treatment," "treating," and "treating" refer to ameliorating, ameliorating, or ameliorating the development of myelofibrosis, or one or more symptoms thereof, as described herein. Refers to reducing the possibility or suppressing its progress. In some embodiments, treatment may occur after one or more symptoms have occurred (ie, therapeutic treatment). In other embodiments, treatment may occur in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to susceptible individuals (i.e., preventive treatment). Treatment may also be continued after the symptoms have resolved, eg, to prevent or delay their recurrence. Symptoms specific to myelofibrosis include, but are not limited to, abdominal discomfort, dyspnea on exertion, early satiety, fatigue, headache, night sweats, dizziness, fever, chills, insomnia, pruritus, or bone loss. Pain is an example.
以下の実施例の章で詳述されるように、化合物１は、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤による骨髄線維症の治療を受けたことがある対象に有効であった。したがって、第２の実施形態において、対象における骨髄線維症を治療する方法であって、治療有効量の２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、対象が、以前に、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）による治療を受けたことがある、方法が本明細書で提供される。以前に、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）による治療を受けたことがある対象における骨髄線維症を治療するための医薬の製造における、２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。以前に、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）による治療を受けたことがある対象における骨髄線維症を治療するための２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。 As detailed in the Examples section below, Compound 1 was effective in subjects who had previously been treated for myelofibrosis with a JAK inhibitor such as ruxolitinib. Accordingly, in a second embodiment, a method of treating myelofibrosis in a subject comprising: administering a therapeutically effective amount of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c ] isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject, wherein the subject has previously been treated with a Janus kinase (JAK) inhibitor (e.g. , ruxolitinib) provided herein. 2-((4S)-6-(4- Also provided is the use of chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1- Further provided is methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
第３の実施形態において、第１および第２の実施形態に記載される対象は、ＪＡＫ阻害剤に対して進行／再発しているものとして特徴付けられる。第４の実施形態において、第１および第２の実施形態に記載される対象は、ＪＡＫ阻害剤に対して難治性／抵抗性であると特徴付けられる。 In a third embodiment, the subject described in the first and second embodiments is characterized as having progressed/relapsed on a JAK inhibitor. In a fourth embodiment, the subject described in the first and second embodiments is characterized as refractory/resistant to JAK inhibitors.
進行／再発しているものとして特徴付けられる対象は、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）による治療に一度は応答したが、もはや応答しない対象である。難治性／抵抗性であるとして特徴付けられる対象は、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）による治療の間に、非応答性であるか、または疾患の悪化を示す対象である。 A subject characterized as having progressed/recurred is one that once responded to treatment with a JAK inhibitor (eg, ruxolitinib) but no longer responds. A subject characterized as refractory/resistant is one that is non-responsive or exhibits worsening of the disease during treatment with a JAK inhibitor (eg, ruxolitinib).
化合物１は、ＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブによる併用治療として有効であることも示された。したがって、第５の実施形態において、対象における骨髄線維症を治療する方法であって、治療有効量の２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドおよび治療有効量のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。対象における骨髄線維症を治療するための医薬の製造における、２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドおよびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の使用も提供される。対象における骨髄線維症を治療するための２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドおよびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩がさらに提供される。 Compound 1 was also shown to be effective as a combination treatment with the JAK inhibitor ruxolitinib. Accordingly, in a fifth embodiment, a method of treating myelofibrosis in a subject, comprising: administering a therapeutically effective amount of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c ] isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide and a therapeutically effective amount of a Janus kinase (JAK) inhibitor (e.g., ruxolitinib), or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. Provided herein are methods comprising administering. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepine- in the manufacture of a medicament for treating myelofibrosis in a subject. Also provided is the use of a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib), or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide for treating myelofibrosis in a subject. and a Janus kinase (JAK) inhibitor (eg, ruxolitinib), or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.
本明細書で使用される場合、ルキソリチニブは、以下の式を有するＪＡＫ阻害剤（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルホスフェートを指す。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、互換的に使用され、骨髄線維症を有する対象において所望の医学的応答を誘発する、例えば、疾患の症状を減少させ、および／または疾患の進行を遅らせる、本明細書に記載の化合物の量を含む。 The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" are used interchangeably to induce a desired medical response in a subject with myelofibrosis, e.g., to reduce symptoms of the disease, and/or to reduce the symptoms of the disease. Includes amounts of compounds described herein that slow progression.
第６の実施形態において、本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第５の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、血球減少症である。血球減少症とは、１つ以上の血液細胞型の産生が停止するか、または大幅に減少した対象を指す。細胞減少症の種類としては、例えば、貧血（赤血球細胞の欠乏）、白血球減少症または好中球減少症（白血球細胞の欠乏）、血小板減少症（血小板における欠乏）、および汎血球減少症（赤血球細胞、白血球細胞、および血小板数の３つ全てにおける欠乏）が挙げられる。 In a sixth embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to fifth embodiments) is cytopenic. Cytopenia refers to a subject in which the production of one or more blood cell types has stopped or is significantly reduced. Types of cytopenias include, for example, anemia (lack of red blood cells), leukopenia or neutropenia (lack of white blood cells), thrombocytopenia (lack of platelets), and pancytopenia (lack of red blood cells). deficiencies in all three: white blood cell count, white blood cell count, and platelet count).
第７の実施形態において、本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、貧血である。本開示の対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、男性対象についてそのヘモグロビン値が１３．５ｇ／血液のｄＬ数より低い場合、または女性対象について１２．０ｇ／血液のｄＬ数より低い場合、貧血であるといわれる。いくつかの態様において、対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、そのヘモグロビン値が１０．０ｇ／ｄＬより低い場合に、本明細書では貧血であると定義される。したがって、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象としては、男性対象について１３．０ｇ／ｄＬ未満、１２．５ｇ／ｄＬ未満、１２．０ｇ／ｄＬ未満、１１．５ｇ／ｄＬ未満、１１．０ｇ／ｄＬ未満、１０．５ｇ／ｄＬ未満、１０．０ｇ／ｄＬ未満、９．５ｇ／ｄＬ未満、９．０ｇ／ｄＬ未満、または８．５ｇ／ｄＬ未満、女性対象について１１．５ｇ／ｄＬ未満、１１．０ｇ／ｄＬ未満、１０．５ｇ／ｄＬ未満、１０．０ｇ／ｄＬ未満、９．５ｇ／ｄＬ未満、９．０ｇ／ｄＬ未満、または８．５ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値を有する対象が挙げられる。他の態様において、対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、そのヘモグロビン値が、男性対象について７．５ｇ／血液のｄＬ数～１３．５ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、または女性対象について７．５ｇ／血液のｄＬ数～１２．０ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、本明細書では貧血であると定義される。他の態様において、対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、そのヘモグロビン値が、男性対象について７．５ｇ／血液のｄＬ数～１０．５ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、または女性対象について７．５ｇ／血液のｄＬ数～１０．５ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、本明細書では貧血であると定義される。他の態様において、対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、そのヘモグロビン値が、男性対象について７．５ｇ／血液のｄＬ数～１０．０ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、または女性対象について７．５ｇ／血液のｄＬ数～１０．０ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、本明細書では貧血であると定義される。他の態様において、対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、そのヘモグロビン値が、男性対象について７．７ｇ／血液のｄＬ数～１０．７ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、または女性対象について７．７ｇ／血液のｄＬ数～１０．５ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、本明細書では貧血であると定義される。他の態様において、対象（例えば、第１～第６の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、そのヘモグロビン値が、男性対象について７．７ｇ／血液のｄＬ数～１０．０ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、または女性対象について７．７ｇ／血液のｄＬ数～１０．０ｇ／血液のｄＬ数の範囲である場合、本明細書では貧血であると定義される。 In a seventh embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) is anemic. A subject of the present disclosure (e.g., as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value lower than 13.5 g/dL of blood for a male subject or 12 g/dL of blood for a female subject. If the number is lower than .0 g/dL of blood, one is said to be anemic. In some embodiments, the subject (e.g., as in any one of the first to sixth embodiments) is anemic herein if its hemoglobin value is lower than 10.0 g/dL. is defined as Accordingly, subjects treatable by the present method (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) include: less than 13.0 g/dL, less than 12.5 g/dL, less than 12 g/dL for male subjects; less than .0 g/dL, less than 11.5 g/dL, less than 11.0 g/dL, less than 10.5 g/dL, less than 10.0 g/dL, less than 9.5 g/dL, less than 9.0 g/dL, or 8 Less than .5 g/dL, less than 11.5 g/dL for female subjects, less than 11.0 g/dL, less than 10.5 g/dL, less than 10.0 g/dL, less than 9.5 g/dL, less than 9.0 g/dL , or a hemoglobin value of less than 8.5 g/dL. In other aspects, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value between 7.5 g/dL of blood and 13.5 g/dL for a male subject. is defined herein as being anemic if the number of dLs ranges from 7.5 g/dL of blood to 12.0 g/dL of blood for female subjects. In other aspects, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value between 7.5 g/dL of blood and 10.5 g/dL of blood for a male subject. is defined herein as having anemia if the dL number ranges from 7.5 g/dL of blood to 10.5 g/dL of blood for female subjects. In other aspects, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value between 7.5 g/dL of blood and 10.0 g/dL of blood for a male subject. is defined herein as being anemic if the number of dLs ranges from 7.5 g/dL of blood to 10.0 g/dL of blood for female subjects. In other aspects, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value between 7.7 g/dL of blood and 10.7 g/dL of blood for a male subject. is defined herein as being anemic if the number of dLs ranges from 7.7 g/dL of blood to 10.5 g/dL of blood for female subjects. In other aspects, the subject (eg, as in any one of the first to sixth embodiments) has a hemoglobin value between 7.7 g/dL of blood and 10.0 g/dL for a male subject. is defined herein as being anemic if the dL number ranges from 7.7 g/dL of blood to 10.0 g/dL of blood for female subjects.
第８の実施形態において、本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第７の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、血小板減少症である。本開示の対象（例えば、第１～第７の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、その血小板数が１５０，０００個の血小板／血液のμＬ数より低い場合、血小板減少症であるといわれる。したがって、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第７の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象としては、１４０，０００個の血小板／μＬ未満、１３０，０００個の血小板／μＬ未満、１２０，０００個の血小板／μＬ未満、１１０，０００個の血小板／μＬ未満、１００，０００個の血小板／μＬ未満、９０，０００個の血小板／μＬ未満、８０，０００個の血小板／μＬ未満、７０，０００個の血小板／μＬ未満、６０，０００個の血小板／μＬ未満、または５０，０００個の血小板／μＬ未満の血小板レベルを単独で、または上に記載したヘモグロビン値の１つ以上と組み合わせて有する対象が挙げられる。 In an eighth embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) has thrombocytopenia. A subject of the present disclosure (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) is thrombocytopenic if its platelet count is lower than 150,000 platelets/μL of blood. It is said that Accordingly, subjects treatable by the method (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) include those with less than 140,000 platelets/μL, 130,000 platelets/μL less than 120,000 platelets/μL, less than 110,000 platelets/μL, less than 100,000 platelets/μL, less than 90,000 platelets/μL, 80,000 platelets/μL a platelet level of less than 70,000 platelets/μL, less than 60,000 platelets/μL, or less than 50,000 platelets/μL alone, or one or more of the hemoglobin values listed above Examples include objects that have in combination with.
第９の実施形態において、本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第７の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、血小板血症である。本開示の対象本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第７の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、その血小板数が４５０，０００個の血小板／血液のμＬ数を超える場合、血小板血症であるといわれる。したがって、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第７の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象としては、４５０，０００個の血小板／μＬを超え、５００，０００個の血小板／μＬを超え、５５０，０００個の血小板／μＬを超え、または６００，０００個の血小板／μＬを超える血小板レベルを単独で、または上に記載したヘモグロビン値の１つ以上と組み合わせて有する対象が挙げられる。 In a ninth embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) has thrombocythemia. Subject of the present disclosure A subject treated by a method described herein (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) has a platelet count of 450,000 platelets/blood. If the number of μL exceeds , thrombocythemia is said to be present. Accordingly, subjects treatable by the present method (eg, as in any one of the first to seventh embodiments) include >450,000 platelets/μL and >500,000 platelets/μL. Subjects who have platelet levels greater than 550,000 platelets/μL, or greater than 600,000 platelets/μL, alone or in combination with one or more of the hemoglobin values listed above. It will be done.
第１０の実施形態において、本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第９の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、白血球減少性である。対象（例えば、第１～第９の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、その白血球細胞（ＷＢＣ）数が、４，０００個のＷＢＣ／血液のμＬ数より低い場合、白血球減少性であるといわれる。特定の態様において、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第９の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象としては、３，５００個のＷＢＣ／μＬより低い、３，２００個のＷＢＣ／μＬより低い、３，０００個のＷＢＣ／μＬより低い、または２，５００個のＷＢＣ／μＬより低いＷＢＣ数を単独で、または上に記載したヘモグロビン値および／もしくは血小板値の１つ以上と組み合わせて有する対象が挙げられる。 In a tenth embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to ninth embodiments) is leukopenic. A subject (eg, as in any one of the first to ninth embodiments) is leukopenic if its white blood cell (WBC) count is lower than 4,000 WBC/μL of blood. It is said that In certain embodiments, a subject treatable by the method (eg, as in any one of the first to ninth embodiments) has a WBC of less than 3,500 WBC/μL, less than 3,200 WBC/μL. of WBC/μL, lower than 3,000 WBC/μL, or lower than 2,500 WBC/μL alone or one of the hemoglobin and/or platelet values listed above. Examples include objects that have a combination of the above.
第１１の実施形態において、本明細書に記載の方法によって治療される（例えば、第１～第１０の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、好中球減少性である。一態様において、本開示の対象（例えば、第１～第１０の実施形態のいずれか１つにおけるように）は、その好中球数が、１５００個の好中球／血液のμＬ数より低い場合、好中球減少性であるといわれる。特定の態様において、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第１０の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象としては、１２５０個の好中球／μＬより低い、１０００個の好中球／μＬより低い、７５０個の好中球／μＬより低い、または５００個の好中球／μＬより低い好中球数を単独で、または上に記載したヘモグロビン、血小板および／もしくはＷＢＣ値の１つ以上と組み合わせて有する対象が挙げられる。 In an eleventh embodiment, the subject treated by the methods described herein (eg, as in any one of the first to tenth embodiments) is neutropenic. In one aspect, the subject of the present disclosure (eg, as in any one of the first to tenth embodiments) has a neutrophil count lower than 1500 neutrophils/μL of blood. patients are said to be neutropenic. In certain embodiments, a subject treatable by the method (eg, as in any one of the first to tenth embodiments) has a population of less than 1250 neutrophils/μL, less than 1000 neutrophils/μL. Neutrophil count below neutrophils/μL, below 750 neutrophils/μL, or below 500 neutrophils/μL alone, or hemoglobin, platelet and/or WBC values as described above Examples include objects having in combination with one or more of the following.
骨髄線維症は、多くの場合、脾臓の肥大と関連する。脾臓の肥大は、満腹感、消化不良、および食欲不振を引き起こす可能性がある。第１２の実施形態において、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第１１の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象としては、肥大した脾臓または肝臓を有する対象が挙げられる。 Myelofibrosis is often associated with enlargement of the spleen. Enlarged spleen can cause feelings of fullness, indigestion, and loss of appetite. In a twelfth embodiment, subjects treatable by the method (eg, as in any one of the first to eleventh embodiments) include subjects with an enlarged spleen or liver.
第１３の実施形態において、本方法によって治療可能な（例えば、第１～第１２の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、１つ以上のさらなる症状も経験していてもよい。これらの症状としては、限定されないが、腹部不快感、労作時呼吸困難、早期満腹感、疲労感、頭痛、夜間発汗、めまい、不眠症、掻痒症、または骨痛が挙げられる。 In a thirteenth embodiment, a subject treatable by the method (eg, as in any one of the first to twelfth embodiments) may also be experiencing one or more additional symptoms. These symptoms include, but are not limited to, abdominal discomfort, dyspnea on exertion, early satiety, fatigue, headaches, night sweats, dizziness, insomnia, pruritus, or bone pain.
第１４の実施形態において、本方法によって治療される（例えば、第１～第１３の実施形態のいずれか１つにおけるように）対象は、化合物１による治療の前に、輸血依存性である。いくつかの態様において、「輸血依存性」とは、対象が、許容レベルのヘモグロビンを維持するために、赤血球細胞（ＲＢＣ）の輸血を必要とすることを意味する。ヘモグロビンの許容レベルは、当業者によって決定され、例えば、男性について１３．５～１７．５ｇ／血液のｄＬ数、女性において１２．０～１５．５ｇ／血液のｄＬ数の範囲であってもよい。ｒｕｘによる治療を受ける対象が、上に記載したよりも低いヘモグロビンレベルを有していてもよく、治療を継続するために依然として「許容」レベルであるとみなされてもよいことが理解されるであろう。 In a fourteenth embodiment, the subject treated by the method (eg, as in any one of the first to thirteenth embodiments) is transfusion dependent prior to treatment with Compound 1. In some embodiments, "transfusion dependent" means that the subject requires transfusions of red blood cells (RBCs) to maintain acceptable levels of hemoglobin. Acceptable levels of hemoglobin are determined by those skilled in the art and may range, for example, from 13.5 to 17.5 g/dL of blood for men and from 12.0 to 15.5 g/dL of blood for women. . It will be appreciated that a subject receiving treatment with rux may have a lower hemoglobin level than described above and still be considered at an "acceptable" level for continued treatment. Probably.
本明細書に記載の方法の化合物は、薬学的組成物として製剤化することができ、ヒトなどの対象に、選択された投与経路に適合した様々な形態で投与することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路としては、限定されないが、経口、局所、口腔、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻内が挙げられる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内、胸骨内注射または輸注技術を含む。薬学的組成物を製剤化する方法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｅｄ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されるように、当該技術分野で周知である。 The compounds of the methods described herein can be formulated as pharmaceutical compositions and administered to subjects, such as humans, in a variety of forms compatible with the chosen route of administration. Typical routes for administering such pharmaceutical compositions include, but are not limited to, oral, topical, buccal, transdermal, inhalation, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, and intranasal. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrathecal, intrasternal injection or infusion techniques. Methods of formulating pharmaceutical compositions are described, for example, in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," University of the Sciences in Philadelphia, ed. , 21st edition, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載される方法の化合物と、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入剤、ゲル、微粒子、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体、または気体形態の調製物に製剤化され得る。したがって、本明細書に記載の方法の本発明の化合物は、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、全身（例えば、経口）投与されてもよい。本発明の化合物は、硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤へと圧縮されてもよく、または患者の食事の食品と共に直接的に取り込まれてもよい。経口治療投与のために、活性化合物が１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用されてもよい。 Pharmaceutical compositions of the invention can be prepared by combining a compound of the methods described herein with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient, and tablets may be formulated into solid, semisolid, liquid, or gaseous form preparations, such as capsules, powders, granules, ointments, solutions, suppositories, injections, inhalants, gels, microparticles, and aerosols. Accordingly, the compounds of the invention of the methods described herein are administered systemically (e.g., orally) in combination with a pharmaceutically acceptable excipient such as an inert diluent or an absorbable edible carrier. Good too. The compounds of the invention may be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules, compressed into tablets, or incorporated directly with the food of the patient's diet. For oral therapeutic administration, the active compound may be combined with one or more excipients and used in the form of ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, etc. good.
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、***速度、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断、ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。組成物中の本明細書に記載の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。しかしながら、一態様において、単剤療法として（すなわち、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤なしで）使用される場合、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、１日に１回、２回、または３回投与するために、５０ｍｇ～５００ｍｇの用量で製剤化され得る。例えば、単剤療法では、化合物１は、１００ｍｇ～３００ｍｇ／日、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、もしくは２５０ｍｇ／日の投薬量で投与され得る。他の態様において、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて使用される場合、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、１日に１回、２回、または３回投与するために、５０ｍｇ～５００ｍｇの用量で製剤化され得る。例えば、併用療法では、化合物１は、１００ｍｇ～３００ｍｇ／日、１００ｍｇ～２００ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、もしくは２００ｍｇ／日の投薬量で投与され得る。 The specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on the activity of the particular compound used, age, weight, overall health, gender, diet, time of administration, excretion rate, drug combination, and treatment It will depend on a variety of factors, including the judgment of the physician and the severity of the particular disease being treated. The amount of a compound described herein in a composition also depends on the particular compound in the composition. However, in one embodiment, when used as monotherapy (i.e., without a JAK inhibitor such as ruxolitinib), Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered twice daily, e.g. It may be formulated in doses of 50 mg to 500 mg for single or three administrations. For example, in monotherapy, Compound 1 is administered at a dosage of 100 mg to 300 mg/day, 150 mg to 250 mg/day, or 150 mg/day, 175 mg/day, 200 mg/day, 225 mg/day, or 250 mg/day. obtain. In other embodiments, when used in combination with a JAK inhibitor such as ruxolitinib, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered, for example, once, twice, or three times a day. may be formulated in doses of 50 mg to 500 mg. For example, in combination therapy, Compound 1 may be administered at a dosage of 100 mg to 300 mg/day, 100 mg to 200 mg/day, or 100 mg/day, 125 mg/day, 150 mg/day, 175 mg/day, or 200 mg/day. .
化合物１は、米国特許第８，７９６，２６１号およびＷＯ２０１５／１９５８６２号に記載される手順に従って得ることができ、これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。 Compound 1 can be obtained according to the procedure described in US Pat. No. 8,796,261 and WO2015/195862, both of which are incorporated herein by reference.
インビトロでのサイトカイン放出に対する阻害効果
化合物１は、２つの実験において、ＮＦ－κＢ標的遺伝子の発現を抑制する能力について評価された。１つの実験では、ＴＨＰ－１急性白血病細胞株をリポ多糖治療に曝露し、次いで化合物１に１６時間曝露した。ＴＨＰ－１急性白血病細胞からのＩＬ６放出を、０．０６９μＭのＩＣ５０で阻害した。他の実験では、化合物１がＴＭＤ８ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞におけるＩＬ６およびＩＬ１０の両方の発現を抑制する能力を調べた（社内資料）。ＴＭＤ８細胞を、ＤＭＳＯまたは１．６μＭの化合物１と共に６時間または２４時間インキュベートした。次いで、ＲＮＡを細胞から抽出し、ｑＲＴ－ＰＣＲを使用して定量した。図１に示すように、化合物１は、６時間および２４時間の治療後にＩＬ６およびＩＬ１０の両方のｍＲＮＡ転写を大幅に抑制した。
Inhibitory Effect on Cytokine Release in Vitro Compound 1 was evaluated for its ability to suppress the expression of NF-κB target genes in two experiments. In one experiment, THP-1 acute leukemia cell line was exposed to lipopolysaccharide treatment and then to Compound 1 for 16 hours. IL6 release from THP-1 acute leukemia cells was inhibited with an IC 50 of 0.069 μM. In other experiments, the ability of Compound 1 to suppress the expression of both IL6 and IL10 in TMD8 ABC-DLBCL cells was examined (in-house material). TMD8 cells were incubated with DMSO or 1.6 μM Compound 1 for 6 or 24 hours. RNA was then extracted from the cells and quantified using qRT-PCR. As shown in Figure 1, Compound 1 significantly suppressed both IL6 and IL10 mRNA transcription after 6 and 24 hours of treatment.
巨核球分化に対する単剤としての化合物１の効果
健康なドナー骨髄から単離されたＣＤ３４＋細胞を使用して、巨核球分化および増殖に対する化合物１の効果を評価した（社内資料）。ＣＤ３４＋細胞を、巨核球誘発サイトカインカクテルを含む巨核球分化無血清幹細胞分化基本培地中、ＤＭＳＯまたは３ｎＭ～５００ｎＭの範囲の濃度の化合物１と共に１４日間成長させた。次に、細胞をＣＤ３４（前駆体マーカー）、ＣＤ４５（白血球マーカー）およびＣＤ４１ａ（成熟巨核球マーカー）について染色し、生存率およびマーカー発現についてＦＡＣＳによって評価した。ＣＤ４１ａ発現および細胞の大きさを巨核球分化のマーカーとして使用した。化合物１は、濃度依存性の様式で高ＣＤ４１ａ発現を伴う細胞の数を減少させた。高ＣＤ４１ａ発現から低ＣＤ４１ａ発現へのシフトは、図２に示すように、約５０ｎＭで開始し、２００～５００ｎＭで顕著な効果が観察された。ＣＤ４１ａ高発現細胞の消失は、巨核球分化障害および成熟巨核球の消失を示唆している。
Effect of Compound 1 as a Single Agent on Megakaryocyte Differentiation CD34+ cells isolated from healthy donor bone marrow were used to evaluate the effect of Compound 1 on megakaryocyte differentiation and proliferation (in-house material). CD34+ cells were grown for 14 days in megakaryocyte differentiation serum-free stem cell differentiation basal medium containing megakaryocyte-inducing cytokine cocktail with DMSO or Compound 1 at concentrations ranging from 3 nM to 500 nM. Cells were then stained for CD34 (precursor marker), CD45 (leukocyte marker) and CD41a (mature megakaryocyte marker) and assessed by FACS for viability and marker expression. CD41a expression and cell size were used as markers of megakaryocytic differentiation. Compound 1 reduced the number of cells with high CD41a expression in a concentration-dependent manner. The shift from high to low CD41a expression started at approximately 50 nM, with significant effects observed between 200 and 500 nM, as shown in Figure 2. The disappearance of cells with high CD41a expression suggests impaired megakaryocyte differentiation and disappearance of mature megakaryocytes.
巨核球分化および増殖に対する、単独で、またルキソリチニブと組み合わせた化合物１の効果
同様の実験において、２人の健康なドナーの骨髄から単離されたＣＤ３４＋細胞を、ＤＭＳＯ、３０～５００ｎＭの濃度の化合物１単独、８～１０００ｎＭの濃度のルキソリチニブ単独、またはそれらが単独で試験されたのと同じ濃度でのルキソリチニブと組み合わせた化合物１と共に、巨核球分化培地中、１０日間インキュベートした（社内資料）。次に、細胞を生／死染色を用いたＦＡＣＳ分析のために採取し、ＣＤ３４（前駆体マーカー）ならびにＣＤ４１ａおよびＣＤ４２ｂ（成熟巨核球マーカー）でゲーティングした。化合物１は、全体的な生存率（生／死染色による生存細胞の割合）に対する限定的な効果を示したが、それは、全細胞増殖（全生存数）および巨核球分化（ＣＤ４１ａおよびＣＤ４２ｂに対して二重陽性の細胞の割合）に対して強力な効果を示し、それにより生存成熟巨核球の全体的な消失を引き起こした（平均ＥＣ５０が２８ｎＭ、表１）。
Effect of Compound 1 alone and in combination with ruxolitinib on megakaryocyte differentiation and proliferation. In similar experiments, CD34+ cells isolated from the bone marrow of two healthy donors were treated with DMSO, compound 1 at concentrations of 30-500 nM. 1 alone, ruxolitinib alone at concentrations of 8-1000 nM, or with compound 1 in combination with ruxolitinib at the same concentrations as they were tested alone, in megakaryocytic differentiation medium for 10 days (in-house material). Cells were then harvested for FACS analysis using live/dead staining and gated on CD34 (precursor marker) and CD41a and CD42b (mature megakaryocyte markers). Compound 1 showed a limited effect on overall viability (percentage of viable cells by live/dead staining), but it had a limited effect on total cell proliferation (total viable counts) and megakaryocytic differentiation (for CD41a and CD42b). (percentage of double-positive cells), thereby causing an overall disappearance of viable mature megakaryocytes (average EC 50 of 28 nM, Table 1).
化合物１とは対照的に、ルキソリチニブは、前駆細胞を死滅させた同様の濃度で巨核球分化に対して影響を及ぼし（平均ＥＣ５０値はそれぞれ５２６および６４４ｎＭ、表１）、このことは、巨核球に対するルキソリチニブの阻害効果が、その細胞毒性に基づくことを示唆している。化合物１の段階希釈液をルキソリチニブの段階希釈液と組み合わせると、巨核球分化に対する相加阻害効果が観察された（図３）。２５０ｎＭのルキソリチニブ存在下で試験された最小用量を下回る、化合物１についての平均ＥＣ５０が３８ｎＭから１７ｎＭまで減少した（外挿した）ときに全細胞増殖に対して同様の相加効果がみられ、このことは、巨核球分化および増殖についてそのＩＣ５０値に近い濃度の化合物１およびルキソリチニブが、同じ効果を誘発するのに必要な他の薬剤の量を減らすのに有効であることを示している。
末梢血中のサイトカインレベルの減少
化合物１の全身暴露とＢＥＴ阻害剤感受性遺伝子の抑制との間の関係を決定するために、選択されたＢＥＴ標的遺伝子（ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＩＬ８、ＦＮ１、ＣＳＦ１ＲおよびＴＨＢＳ１）のパネルを、化合物１の第１相臨床試験に参加する患者由来の末梢血試料において評価した。遺伝子発現分析は、時間に対する化合物１の血漿濃度のデータと共に、時間依存性および濃度依存性の関係があることを示す。非臨床データと一致して、化合物１によって誘導される発現の変化は、治療から２時間後のＩＬ８およびＣＣＲ１について最も一貫して観察され、このことは、転写に対するＢＥＴ阻害の迅速な効果を示している。ＣＣＲ１およびＩＬ８の曝露－応答関係の例を図４に示す。示されるデータは、Ｓｔｕｄｙ０６１０－０１において、化合物１で治療されたリンパ腫患者から採取した試料を含む。遺伝子発現値を、単一時間点の前治療で測定したもの（１００％）に対して正規化した。このデータは、主要な炎症促進性遺伝子に対するＢＥＴ阻害の迅速なオンターゲット効果を示し、この臨床バイオマーカーアッセイの使用を裏付ける。
Decreased cytokine levels in peripheral blood To determine the relationship between systemic exposure of Compound 1 and suppression of BET inhibitor-sensitive genes, selected BET target genes (CCR1, CCR2, IL8, FN1, CSF1R and THBS1 ) were evaluated in peripheral blood samples from patients participating in a Phase 1 clinical trial of Compound 1. Gene expression analysis, along with data of plasma concentration of Compound 1 versus time, shows that there is a time-dependent and concentration-dependent relationship. Consistent with non-clinical data, expression changes induced by Compound 1 were most consistently observed for IL8 and CCR1 2 hours after treatment, indicating a rapid effect of BET inhibition on transcription. ing. An example of the exposure-response relationship for CCR1 and IL8 is shown in FIG. 4. Data shown includes samples taken from lymphoma patients treated with Compound 1 in Study 0610-01. Gene expression values were normalized to those measured at a single time point pre-treatment (100%). This data demonstrates rapid on-target effects of BET inhibition on key pro-inflammatory genes and supports the use of this clinical biomarker assay.
骨髄線維症患者における活性の臨床徴候
Ｓｔｕｄｙ０６１０－０２に登録された最初の４名の骨髄線維症患者は、２０１８年７月時点で少なくとも６ヶ月延長された臨床的利益を示している。登録する最初の２名の骨髄線維症患者（患者２４５および２４６）は、ルキソリチニブと組み合わせて化合物１を摂取し、この記載の時点で１８治療サイクル（１１ヶ月の治療）を受けている。登録する次の２名の患者（患者２４７および２４８）は、これまでに単剤療法として１０サイクルの化合物１（６ヶ月の治療）を受けている。４名の患者全員が治療中であり、全身症状の減少、脾臓体積の減少、およびヘモグロビンの増加を経験している。試験参加時に輸血依存性であった１名の患者は、輸血非依存性になった（赤血球細胞（ＲＢＣ）輸血を必要とせずに１２週間より長いと定義される）（２０１８年７月時点で、最後の輸血から７ヶ月が経過している）。直近のヘモグロビン測定は１０．９ｇ／ｄＬであった。この所見と一致して、４名全ての患者が、化合物１による複数の治療サイクルでヘモグロビンレベルの増加を経験している。加えて、制御されていない血小板増加症（ベースライン血小板は８９５×１０９／Ｌである）を有する試験に参加した１名の患者は、維持された化合物１による単剤療法治療の最初の１ヶ月以内に血小板数の正常化を経験した（直近の血小板測定は１３２×１０９／Ｌであった）。血小板の回復は、頭痛の顕著な改善と関連付けられた。少なくとも６ヶ月間治療された４名全ての患者の簡潔な説明を以下に提示する。
Clinical Signs of Activity in Myelofibrosis Patients The first four myelofibrosis patients enrolled in Study 0610-02 have shown extended clinical benefit of at least 6 months as of July 2018. The first two myelofibrosis patients to enroll (patients 245 and 246) are taking Compound 1 in combination with ruxolitinib and have undergone 18 treatment cycles (11 months of treatment) at the time of this writing. The next two patients to enroll (patients 247 and 248) have previously received 10 cycles of Compound 1 (6 months of treatment) as monotherapy. All four patients are on treatment and are experiencing decreased systemic symptoms, decreased spleen volume, and increased hemoglobin. One patient who was transfusion dependent at the time of study entry became transfusion independent (defined as >12 weeks without the need for red blood cell (RBC) transfusions) (as of July 2018). , it has been 7 months since the last blood transfusion). The most recent hemoglobin measurement was 10.9 g/dL. Consistent with this finding, all four patients experienced increases in hemoglobin levels over multiple treatment cycles with Compound 1. In addition, one patient enrolled in the study with uncontrolled thrombocytosis (baseline platelets 895 x 10 9 /L) received the first dose of sustained Compound 1 monotherapy treatment. I experienced normalization of platelet count within months (most recent platelet measurement was 132 x 10 9 /L). Platelet recovery was associated with significant improvement in headache. A brief description of all four patients treated for at least 6 months is presented below.
併用療法アーム
６６歳の女性である患者２４５は、２０１４年５月に骨髄線維症と診断され、１日２回（ＢＩＤ）のルキソリチニブ１５ｍｇによる治療を開始した２０１６年１月まで、治療未経験のままであった。２０１６年２月にパノビノスタットが追加され、貧血の発生により、２０１７年３月に中止された。２０１７年３月から、ルキソリチニブ単独では、患者はルキソリチニブに対して抵抗性になり、彼女の脾臓は、大きさが２５％増加した。
Combination therapy arm Patient 245, a 66-year-old woman, was diagnosed with myelofibrosis in May 2014 and remained treatment-naïve until January 2016, when she started treatment with ruxolitinib 15 mg twice daily (BID). Met. Panobinostat was added in February 2016 and discontinued in March 2017 due to the development of anemia. Starting in March 2017, on ruxolitinib alone, the patient became resistant to ruxolitinib and her spleen increased in size by 25%.
２０１７年７月のＳｔｕｄｙ０６１０－０２への参加時、ＭＲＩによる患者２４５の脾臓体積は、１４０４ｃｃであり、触診によって１２ｃｍであった。この患者は、試験開始時に、早期満腹感、夜間発汗、および呼吸困難を呈していた。化合物１の１２５ｍｇのＱＤおよびルキソリチニブ１５ｍｇのＢＩＤによる治療の４ヶ月以内に、この患者は、早期満腹感が解消し、彼女の脾臓は、触診によって５ｃｍであり、彼女の肝臓は、もはや触診することができなかった。ＭＲＩによる最小脾臓体積は、６ヵ月時点でのＭＲＩで１１４４ｃｃであり、１９％の減少であった。ルキソリチニブの用量は、減少する血小板数に対処するために、サイクル１０では７．５ｍｇのＢＩＤまで減少した。このルキソリチニブの用量減少の後、彼女の血小板数は、徐々に改善されているが、化合物１の用量増加を可能にするために、２つの治療サイクルについてプロトコル指定基準である１００×１０９／Ｌを依然として下回っている。患者は、それ以外は良好であり、症状に実質的な変化はない。 At the time of participation in Study 0610-02 in July 2017, patient 245's spleen volume by MRI was 1404 cc and 12 cm by palpation. This patient presented with early satiety, nocturnal sweating, and dyspnea at the beginning of the study. Within 4 months of treatment with Compound 1 125 mg QD and ruxolitinib 15 mg BID, this patient's early satiety resolved, her spleen was 5 cm to palpation, and her liver was no longer palpable. I couldn't do it. Minimum spleen volume by MRI was 1144 cc at 6 months, a 19% decrease. The ruxolitinib dose was reduced to 7.5 mg BID in cycle 10 to address decreasing platelet counts. After this ruxolitinib dose reduction, her platelet count gradually improved, but remained below the protocol-specified standard of 100 x 10 9 /L for two treatment cycles to allow compound 1 dose escalation. remains below. The patient is otherwise well with no substantial change in symptoms.
患者２４６は、２００９年に骨髄線維症と診断された５３歳の女性である。２００２年から２００６年の間、この患者は、エポエチンアルファ、レナリドミドおよびサリドマイドをサイクル投薬され、次いで、２０１３年までレナリドミドを７年間摂取した。彼女は、２０１３年の間にＲＢＣ輸血を必要とし、２０１４年にインターフェロンを開始し、輸血非依存性にすることができた。インターフェロンは、ほぼ１年後に、疲労感のために中止された。この患者は、輸血非依存性を維持し、２０１６年後半に再び輸血依存性になるまで、さらなる治療は行われなかった。ルキソリチニブ５ｍｇのＢＩＤが２０１７年１月に開始された。ルキソリチニブを、２０１７年４月に１０ｍｇのＢＩＤまで増やしたが、この患者は、輸血依存性のままであり、症状が残った。彼女は、脾臓の大きさの増加のため、ルキソリチニブ抵抗性とみなされ、ルキソリチニブ療法中に、症状が悪化した（極度の疲労感、息切れ、労作時の苦痛、時折起こる嘔吐および夜間発汗）。 Patient 246 is a 53-year-old woman diagnosed with myelofibrosis in 2009. From 2002 to 2006, this patient was medicated in cycles with epoetin alfa, lenalidomide and thalidomide, then took lenalidomide for 7 years until 2013. She required an RBC transfusion during 2013 and was started on interferon in 2014 and was able to become transfusion independent. Interferon was discontinued after almost a year due to fatigue. The patient remained transfusion independent and received no further treatment until becoming transfusion dependent again in late 2016. Ruxolitinib 5 mg BID was started in January 2017. Ruxolitinib was increased to 10 mg BID in April 2017, but the patient remained transfusion dependent and symptomatic. She was considered ruxolitinib resistant due to increased spleen size, and during ruxolitinib therapy, her symptoms worsened (extreme fatigue, shortness of breath, pain on exertion, occasional vomiting, and nocturnal sweating).
患者２４６が、２０１７年７月に化合物１の１２５ｍｇのＱＤおよびルキソリチニブ１０ｍｇのＢＩＤによる併用治療を開始したとき、彼女の脾臓の体積はＭＲＩによって６０７ｃｃであり、触診によって２ｃｍであり、定期的な輸血を必要とした（３～４週間ごとに２単位のＲＢＣ）。化合物１の用量を、５回の治療サイクル後、併用療法の７ヶ月以内に、１７５ｍｇのＱＤまで増量し、患者は、輸血非依存性になり（輸血せずに１２週間を超え、ヘモグロビンが８ｇ／ｄＬを超えると定義される、図５を参照）、これが３０週間を超えて維持されている（直近のヘモグロビン測定は、１０．９ｇ／ｄＬであった）。彼女は、関連する全身症状（疲労感および呼吸困難）における臨床的に意味のある改善も経験し、脾臓体積が漸進的に減少し、サイクル１２までに脾臓体積の３７％減少（３８０ｃｃ）を達成した。 When patient 246 started combination treatment with Compound 1 125 mg QD and ruxolitinib 10 mg BID in July 2017, her spleen volume was 607 cc by MRI and 2 cm by palpation and required regular blood transfusions. (2 units of RBC every 3-4 weeks). The dose of Compound 1 was increased to 175 mg QD after 5 treatment cycles and within 7 months of combination therapy, and the patient became transfusion independent (>12 weeks without transfusions and a hemoglobin level of 8 g). /dL (see Figure 5), which has been maintained for more than 30 weeks (most recent hemoglobin measurement was 10.9 g/dL). She also experienced clinically meaningful improvement in associated systemic symptoms (fatigue and dyspnea) and progressive reduction in spleen volume, achieving a 37% reduction in spleen volume (380 cc) by cycle 12. did.
単剤療法アーム
患者２４７は、２０１４年４月に骨髄線維症と診断された４６歳の女性である。２００９年に、この患者は、本態性血小板増加症（ＥＴ）を患っているという疑いがあり、そのため、２００９年４月から２０１７年１２月までヒドロキシ尿素治療を受けた。この患者はまた、２０１５年に１ヶ月間のエポエチンアルファ、２０１６年に３ヶ月間のイメテルスタット、２０１７年に４ヶ月間のペムブロリズマブを摂取した。ルキソリチニブは、２０１５年１０月から２０１６年５月まで投与された。ルキソリチニブは、症候性脾腫大、貧血、白血球増加症、および血小板増加症の悪化に起因して、中止された。
Monotherapy Arm Patient 247 is a 46 year old female diagnosed with myelofibrosis in April 2014. In 2009, this patient was suspected of having essential thrombocytosis (ET) and was therefore treated with hydroxyurea from April 2009 to December 2017. The patient also took epoetin alfa for 1 month in 2015, imetelstat for 3 months in 2016, and pembrolizumab for 4 months in 2017. Ruxolitinib was administered from October 2015 to May 2016. Ruxolitinib was discontinued due to worsening of symptomatic splenomegaly, anemia, leukocytosis, and thrombocytosis.
２０１７年１２月にＳｔｕｄｙ０６１０－０２に参加した際に、患者２４７は、ＭＲＩによって脾臓体積が８５８ｃｃであり、触診によって５ｃｍであり、腹部不快感、労作時呼吸困難、早期満腹感、疲労感、頭痛、夜間発汗、めまい、不眠症、掻痒症、および骨痛を含む多くの全身症状を有していた。この患者は、試験参加時に、ヒドロキシ尿素にもかかわらず、制御されない血小板増加症も呈していた（ベースラインでの血小板数が８９５×１０９／Ｌ）。加えて、この患者は、疼痛制御のために複数回の入院を必要とする、持続的で身体を衰弱させる頭痛を経験していた。血小板は、化合物１の単剤療法を最初の２週間受けた後に正常化し（１８３×１０９／Ｌ）、試験に参加していた残りの期間にわたって、正常範囲内に留まっていた（図６を参照）。化合物１単剤療法の２ヶ月以内に、この患者の重度の頭痛は回復し、夜間発汗は、頻度が少なくなり、症状の３７％の減少が、Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍ Ｓｙｍｐｔｏｍ（ＭＮＳ）スコアによって評価された。ＣＰＩ－０６１０による２回の治療サイクルの後、ＥＣＯＧパフォーマンススコアは、２から１に減少し、直近の測定である８回の治療サイクルの後に、脾臓体積の２５％減少（６４０ｃｃ）がＭＲＩによって評価された。 Upon participation in Study 0610-02 in December 2017, patient 247 had a splenic volume of 858 cc by MRI and 5 cm by palpation, abdominal discomfort, dyspnea on exertion, early satiety, fatigue, and headache. , had many systemic symptoms, including nocturnal sweats, dizziness, insomnia, pruritus, and bone pain. This patient also had uncontrolled thrombocytosis (baseline platelet count 895 x 10 9 /L) despite hydroxyurea at the time of study entry. In addition, this patient was experiencing persistent and debilitating headaches that required multiple hospitalizations for pain control. Platelets normalized (183 x 10 9 /L) after the first 2 weeks of Compound 1 monotherapy and remained within normal limits for the remainder of the study (see Figure 6). reference). Within 2 months of Compound 1 monotherapy, this patient's severe headaches resolved, nocturnal sweats became less frequent, and a 37% reduction in symptoms was assessed by Myeloproliferative Neoplasm Symptom (MNS) score. After two treatment cycles with CPI-0610, the ECOG performance score decreased from 2 to 1, and after the most recent measurement of 8 treatment cycles, a 25% reduction in spleen volume (640 cc) was assessed by MRI. It was done.
２０１１年９月に骨髄線維症と診断された７６歳の男性である患者２４８は、フレソレムニブ（ｆｒｅｓｏｌｅｍｕｎｉｂ）（２０１１年１２月から２０１２年１０月まで）およびイタシチニブ（２０１２年１２月から２０１４年７月まで）により治療された。ルキソリチニブ５ｍｇのＢＩＤは、２０１５年１月に開始され、２０１５年１２月に１５ｍｇのＢＩＤまで増やした。ルキソリチニブは、この患者が、一般的に疲労感、貧血および血小板減少症の悪化を経験していたため、２０１６年９月に中止された。ルキソリチニブ治療の後、この患者は、２０１６年６月から２０１７年３月までイメテルスタットを摂取し、その後、２０１７年６月から１０月までペムブロリズマブを摂取した。 Patient 248, a 76-year-old man diagnosed with myelofibrosis in September 2011, received fresolemunib (from December 2011 to October 2012) and itacitinib (from December 2012 to July 2014). ) was treated. Ruxolitinib 5 mg BID was started in January 2015 and increased to 15 mg BID in December 2015. Ruxolitinib was discontinued in September 2016 as the patient was experiencing worsening general fatigue, anemia and thrombocytopenia. After ruxolitinib treatment, the patient took Imetelstat from June 2016 to March 2017, and then pembrolizumab from June 2017 to October 2017.
２０１７年１２月に、患者２４８は、Ｓｔｕｄｙ０６１０－０２において、ＣＰＩ－０６１０単剤療法を開始した。当時、この患者は、脾臓体積がＭＲＩによって１１４８ｃｃ、触診によって５ｃｍであった。試験参加時の全身症状には、疲労感、早期満腹感、および集中力低下が含まれていた。この患者は、開始用量の２２５ｍｇのＱＤのＣＰＩ－０６１０に忍容性ではなく（嘔吐、下痢、不快感およびめまいを経験した）、サイクル１の最初の５回の用量の後に、投与中断を必要とした。この患者は、サイクル２の開始時に、化合物１の用量を１７５ｍｇに減らして再開始し、この試験での残りの期間（６ヶ月を超える）にわたって、忍容性であった。この患者の脾臓は、触診によって最小限の変化を示しているが、ＣＰＩ－０６１０による治療の３ヶ月後に、脾臓体積の１１％減少（１０２３ｃｃ）がＭＲＩによって測定された。そのＭＮＳスコアは、１７５ｍｇのＱＤ用量で２ヶ月後に１９％改善し、化合物１治療の６ヶ月後、骨髄の線維形成グレードが、局所病理学者の評価に基づいて、ベースライン時のＭＦ－２からＭＦ－１に減少した。 In December 2017, Patient 248 started CPI-0610 monotherapy in Study 0610-02. At that time, this patient had a splenic volume of 1148 cc by MRI and 5 cm by palpation. Systemic symptoms at study entry included fatigue, early satiety, and difficulty concentrating. This patient did not tolerate the starting dose of 225 mg QD of CPI-0610 (experiencing vomiting, diarrhea, discomfort, and dizziness) and required dosing interruption after the first 5 doses of cycle 1. And so. The patient restarted Compound 1 at a reduced dose of 175 mg at the beginning of Cycle 2 and tolerated it for the remainder of the study (over 6 months). Although this patient's spleen shows minimal changes by palpation, an 11% reduction in spleen volume (1023 cc) was measured by MRI after 3 months of treatment with CPI-0610. The MNS score improved by 19% after 2 months at the 175 mg QD dose, and after 6 months of Compound 1 treatment, the bone marrow desmoplasia grade improved from MF-2 at baseline based on local pathologist assessment. It decreased to MF-1.
本開示のいくつかの実施形態を説明してきたが、本開示の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本願発明者らの基本的な実施例が変更され得ることは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例によって表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。 While several embodiments of the disclosure have been described, it will be apparent that our basic examples may be modified to provide other embodiments utilizing the compounds and methods of the disclosure. It is. It is therefore to be understood that the scope of the disclosure is defined by the appended claims rather than by the specific embodiments presented by way of example.
本出願全体で引用される全ての参考文献（参考文献、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語には、当業者に一般的に知られる意味が付与される。 The contents of all references (including references, issued patents, published patent applications, and co-pending patent applications) cited throughout this application are hereby expressly incorporated by reference in their entirety. be incorporated into. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein are given meanings commonly known to those of skill in the art.
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013544847A (en) | 2010-12-02 | 2013-12-19 | コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Cancer Cell，2018年01月，Vol.33,pp.29-43 |
| J.Med.Chem.，2016年，Vol.59, pp.1330-1339 |
Also Published As
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