KR20210090636A - 아미노펩티다아제 a 저해제로서의 신규의 아미노포스핀 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 화합물, 이것을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 화합물, 이것을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본태성 고혈압 (HTN) 및 심장 마비 (HF) 는 심혈관 질환에서의 2 가지 주요 병리학이다. HTN 은 전세계적으로 대략 10 억명의 개인에게 영향을 준다. 이것은 관상 동맥 심장 질환, HF, 뇌졸중 및 신부전에 대한 주요 위험 요소이다. 효과적이고 안전한 약물의 이용 가능성에도 불구하고, HTN 및 이의 수반되는 위험 요소는 많은 환자에서 통제되지 않은 상태로 남아있다. HF 는 서방 국가에서 65 세 이상 환자의 입원의 주요 원인으로 남아있다. HF 는 모든 연령대를 고려하여, 선진국에서 1,000 명 중 1 내지 5 명에게 영향을 미치며, 1,000 명 중 3 내지 20 명의 유병율을 나타낸다. US 에서, HF 의료비는 2012 년에 $210 억을 나타냈으며, 이러한 비용의 대부분은 입원과 관련이 있었다. 이용 가능한 약물의 수가 많음에도 불구하고, HF 는 모든 단계를 고려하여, 1 년 생존이 약 65 % 이기 때문에, 예후가 좋지 않다. HF 는 여전히 심혈관 사망의 첫번째 원인 중 하나이며, 결과적으로 새로운 효율적이고 안전한 부류의 약물을 개발하기 위한 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 남아있다.
전신 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS) 은 혈압 (BP) 조절 및 나트륨 대사에서 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 안지오텐신 I 전환 효소 (ACE) 저해제 및 안지오텐신-II 수용체 유형 1 (AT1) 길항제와 같은 RAS 를 표적으로 하는 전신 약물은 BP 를 낮추고, 환자에서의 심혈관 및 신장 이환율과 사망율을 예방하는데 임상적으로 효과적이다. 또한, 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 (RAAS) 의 활성은 HF 가 있는 환자에서 증가하며, 이의 부적응 메커니즘은 심장 리모델링 및 교감 신경 활성화와 같은 부작용을 유발할 수 있다. 박출율이 저하된 HF 에 대한 현재의 증거 기반 가이드 라인 IA 권장 의약은 주로 ACE 저해제 또는 AT1 수용체 차단제 및 베타-아드레날린 수용체 차단제와 같은 RAAS-작용 분자이다.
심혈관 기능 및 체액 항상성을 제어하는 기능적 RAS 가 또한 뇌에 존재한다. 여러 연구는, 뇌 RAS 의 증가된 활성이 교감 신경 뉴런 활성 및 바소프레신 방출의 증가를 초래하며, 뇌 RAS 의 활동 항진이 HTN 의 다양한 동물 모델에서 높은 BP 뿐만 아니라, HF 의 동물 모델에서 심장 리모델링 및 기능 장애를 중재하는데 중요한 역할을 한다고 제안한다 (Marc Y, Llorens-Cortes, C Progress in Neurobiology 2011, 95, pp 89-103; Westcott KV et al, Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009, 87, pp 979-988). 최근의 증거는 AT1 수용체에 대한 작용을 통해 안지오텐신 III (Ang III) 가 BP 의 중추 제어를 위한 뇌 RAS 의 진정한 펩티드 이펙터일 수 있다는 것을 뒷받침하기 때문에, 뇌에서 안지오텐신 II (Ang II) 로부터 Ang III 를 생성하는 효소인 뇌 아미노펩티다아제 A (APA) 는 HTN 의 치료 및 HF 의 치료를 위한 유망한 치료 표적을 구성한다.
아미노펩티다아제 A (APA, EC 3.4.11.7) 는 뇌에서 Ang II 로부터 Ang III 로의 변환에 관여하는 효소로서 특성화된 막-결합형 아연 메탈로프로테아제이다 (Zini S et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pp 11968-11973). 지금까지 여러 APA 저해제가 개발되었다 (Chauvel EN et al, J. Med. Chem. 1994, 37, pp 1339-1346; Chauvel EN et al, J. Med. Chem. 1994, 37, pp 2950-2957; David C et al, J. Med. Chem. 1999, 42, pp 5197-5211; Georgiadis D et al, Biochemistry 2000, 39, pp1152-1155; Inguimbert N et al, J. Peptide Res. 2005, 65, pp 175-188). 이들 중에서, EC33 ((3S)-3-아미노-4-티올-부틸 술포네이트) 은 특이적 및 선택적 APA 저해제로서 보고되었다. EC33 의 중추 주입은 뇌 APA 활성을 저해하고, Ang II 의 뇌실내 (icv) 주입에 대한 승압 반응을 차단하며, 고혈압의 여러 실험 모델에서 BP 를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Fournie-Zaluski MC et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, pp 7775-7780).
또한, EC33 의 뇌 침투성 프로드러그인 RB150 (피리바스타트로도 알려짐) (15 내지 150 mg/kg) 의 의식성 고혈압 DOCA-염 래트 및 SHR 래트에서의 급성 경구 투여는 BP 에서 투여량-의존적 감소를 유발하는 것으로 추가로 입증되었다 (Bodineau L et al, Hypertension 2008, 51, pp 1318-1325; Marc Y et al, Hypertension 2012, 60, pp 411-418). 흥미롭게도, RB150 은 첫째로 바소프레신 방출을 감소시키고, 수성 이뇨 및 나트륨 이뇨를 증가시키며, 이로써 혈액량 및 BP 를 제어값으로 감소시킴으로써, 및 둘째로 교감 신경 활성도를 감소시키고, 이로써 혈관 저항을 감소시키며, 결과적으로 BP 를 감소시킴으로써, DOCA-염 래트 및 SHR 에서의 BP 를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, RB150, 및 AT1R 차단제인 로사르탄의 만성 중추 주입은 HF 후 MI 를 갖는 래트에서 관찰되는 교감 신경 활동 항진 및 심장 기능 장애를 저해하는데 유사하게 효과적인 것으로 보고되었다 (Huang BS et al, Cardiovascular Res. 2013, 97, pp 424-431). 따라서, RB150 은 뇌에 주입되고, 뇌 APA 활성을 차단하며, 고혈압 래트에서 BP 를 정상화시킬 수 있는 최초의 경구 APA 저해제를 구성하고, 이로써 뇌 APA 저해제는 HTN 및 HF 의 치료를 위한 새로운 부류의 중추 작용제를 나타낸다.
본 발명자들은 강력한 APA 저해제로서 작용하고, 이러한 점에 대해 동맥 고혈압을 감소시키는데 효과적일 수 있으며, 동맥 고혈압, 및 이것이 간접적으로 및 직접적으로 기여하는 심장 마비와 같은 질환을 치료하는데 있어서 유용성을 가질 수 있는 신규의 화합물을 이제 확인하였다. 상기 화합물은 또한 이들이 경구 또는 비경구 투여를 위한 양호한 후보가 되도록 하는 만족스러운 생체 이용률 및 약동학 파라미터를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 (I):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (II):
[식 중:
AH 는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 를 나타내고;
l 은 2 또는 3 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R1 은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 헤테로알킬기, 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아실기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 나타내고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기를 나타내거나, 또는 화학식 (I) 또는 (II) 에서 나타낸 인접한 탄소 원자와 함께, 시클로알킬기를 형성할 수 있다]
를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 쯔비터 이온 형태 또는 프로드러그를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (I) 의 화합물 및 보다 구체적으로는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 보다 특히 약학 조성물이다. 그러므로, 본 발명은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 및 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료 또는 의학에서, 및 특히 인간 의학에서, 및 보다 구체적으로는 동맥 고혈압 또는 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥 고혈압 또는 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 또는 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환을 앓고있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (II):
[식 중:
AH 는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 를 나타내고;
l 은 2 또는 3 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R1 은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 헤테로알킬기, 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아실기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 나타내고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기를 나타내거나, 또는 화학식 (I) 또는 (II) 에서 나타낸 인접한 탄소 원자와 함께, 시클로알킬기를 형성할 수 있다]
를 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 동맥 고혈압, 및 동맥 고혈압이 직접적으로 또는 간접적으로 기여하는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이러한 질환은 심장, 말초 및 대뇌 혈관계, 뇌, 눈 및 신장의 질환을 포함한다. 특히, 질환은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 및 녹내장을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "본 발명의 화합물" 은 상기에서 기술한 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 임의의 쯔비터 이온 형태를 의미한다.
본 발명의 맥락에서:
용어 "알킬" 또는 "Alk" 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, tert-부틸-메틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 또는 n-옥틸기와 같은, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 1 가 또는 2 가의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 사슬 ((C1-C8)알킬이라고도 함) 을 의미한다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (R 은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기 또는 페닐기이다) 를 의미한다. 아실기는, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 벤조일기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 는 -OAlk 기 (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다) 를 의미한다. 알콕시기는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 또는 tert-부틸옥시기를 포함한다.
용어 "아릴" 은 4 내지10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 계 ((C4-C10)아릴이라고도 함) 를 의미하고, 바이시클릭 계의 경우에 있어서, 사이클 중 하나는 방향족이며, 다른 사이클은 방향족 또는 불포화인 것으로 이해된다. 아릴기는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 벤조시클로부테닐기를 포함한다.
용어 "아릴알킬" 은 -Alk-Ar 기 (즉, 알킬기에 의해 분자의 나머지 부분에 연결된 아릴기) (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, Ar 은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기를 나타낸다) 를 의미한다.
용어 "헤테로알킬" 은 1 내지 5 개의 탄소 원자, 및 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 적어도 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 헤테로알킬은, 예를 들어 -O(CH2)2OCH3 또는 -(CH2)2OCH3 기를 포함한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데칼리닐 또는 노르보르닐기와 같은, 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 바이시클릭 계 ((C3-C12)시클로알킬이라고도 함) 와 같은 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 계를 의미한다.
용어 "O-시클로알킬" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. O-시클로알킬은, 예를 들어 O-시클로펜틸 또는 O-시클로헥실기를 포함한다.
용어 "O-아릴" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다. O-아릴은, 예를 들어 O-페닐기를 포함한다.
용어 "O-아릴알킬" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬기를 의미한다. O-아릴알킬은, 예를 들어 O-벤질기를 포함한다.
"에스테르" 는 -C(O)OR 기 (R 은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다) 를 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기와 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상 및 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "할로알콕시" 는 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기와 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상 및 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 상기 사슬은 산소 원자를 통해 화합물에 연결된다.
용어 "아미노기" 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "보호성 기" 또는 "보호기" 는, 다관능성 화합물에서의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 또다른 비-보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미하며, 이는 통상적으로 합성 화학에서 후자와 연합하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "약학적으로 허용 가능한" 은, 일반적으로 생물학적으로 안전하고, 비-독성이며, 바람직한, 또는 그렇지 않으면, 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 통상적으로 허용되는 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다는 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 염, 뿐만 아니라, 4 차 암모늄염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 구체적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 팔모산, 말론산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 히드록시나프토산, 요오드화수소산, 말산, 스테로산, 탄닌산 염 등을 포함한다. 적합한 염기 염의 보다 구체적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 포함한다.
예를 들어, 바람직한 염 형태는 염소 수화물을 포함한다.
용어 "프로드러그" 는 본 발명의 목적인 화합물의 화학적 유도체를 의미하며, 이는 생리학적 매질과의 자발적 화학 반응에 의해, 특히 효소 반응, 광분해 및/또는 대사 반응에 의해 생체 내에서 상기 화합물을 생성한다. 본 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 프로드러그는 아미노펩티다아제 A 의 저해제로서 확인된 화합물을 생체 내에서 생성한다.
프로드러그는 특정의 불안정한 부분을 갖는 관능기를 유도체화시킴으로써 수득될 수 있다. 산 관능기 (예컨대, 포스핀산, 카르복실산, 술폰산 또는 포스폰산) 를 갖는 프로드러그는 특히 에스테르를 포함하며, 아민 관능기를 갖는 프로드러그는 특히 카르바메이트기를 통해 [(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시카르보닐을 포함하거나, 또는 아미드기를 통해 2-옥소-[1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미드를 포함한다.
다른 예는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery system", Vol.14, A.C.S Symposium Series, American Chemical Society (1975) and "Bioreversible Carriers in Grug Design: Theroy and Application", edited by E.B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)] 에 기재되어 있다.
용어 "이성질체" 는, 본원에서 확인된 것과 동일한 분자식을 갖지만, 성질 또는 이들의 원자의 결합 서열 또는 공간에서 이들의 원자의 배치가 상이한 화합물을 지칭한다. 공간에서 이들의 원자의 배치가 상이한 이성질체는 "입체 이성질체" 로 지정된다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체" 로서 지정되며, 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체" 로서 지정된다. "입체 이성질체" 는 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 지칭한다.
당업자는 본 발명의 화합물에 입체 중심이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물의 임의의 키랄 중심은 (R), (S) 또는 라세미체일 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세믹 화합물 뿐만 아니라 광학 활성 이성질체도 포함한다. 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 (II) 의 화합물이다. 화학식 (I) 의 화합물이 단일 거울상 이성질체로서 바람직한 경우, 이것은 최종 생성물의 분해에 의해, 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 적합한 중간체로부터 입체 특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) and Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen] 을 참조한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 양전하 및 하나의 음전하를 함유할 수 있음으로써, 본 발명의 화합물이 이의 쯔비터 이온 형태를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학에 있어서, 쯔비터 이온 (내부 염이라고도 함) 은 2 개 이상의 관능기를 갖는 분자이고, 이들의 적어도 하나는 양전하를 가지며, 하나는 음전하를 가지고, 상이한 관능기에 대한 전하는 서로 균형을 이루며, 전체로서의 분자는 전기적으로 중성이다. 이것이 일어나는 경우의 pH 는 등전점으로서 알려져 있다. 따라서, 이의 프로드러그를 포함하는 본 발명의 화합물의 임의의 쯔비터 이온 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
유기 화학 분야의 전문가는 많은 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물" 로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물" 로서 알려져 있다. 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.
유기 화학에서의 전문가는 또한 많은 유기 화합물이 하나 초과의 결정질 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 결정질 형태는 용매화물마다 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 모든 결정질 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 본원에서의 언급은 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 모두 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 및, 보다 구체적으로는 화학식 (II) 에 상응한다:
- m 은 0 또는 1 이고; 및/또는
- AH 는 CO2H 또는 SO3H 또는 PO3H2 이고; 및/또는
- R1 은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 헤테로알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아실기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 본원에서의 언급은 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 쯔비터 이온 형태 또는 프로드러그를 모두 포함한다.
특정한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그는 하기 화학식 (III):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (IV):
[식 중:
l, m, R1, R2, R3 은 상기에서 정의한 바와 같고;
A 는 -SO3Z, -CO2Z 또는 -P(O)(OZ)2 (Z 는 수소 원자, 알킬 및 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택된다) 를 나타내고;
X 는 수소 원자, -(CO)-알킬, -(CO)-알콕시, -(CO)-벤질옥시,
(R 은 알킬기를 나타내고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
를 나타내고;
Y 는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는
(R, R' 및 R" 는 상기에서 정의한 바와 같다)
를 나타내고;
Z, X 및 Y 중 하나 이상은 수소 원자와 상이하다]
를 갖는 생성물일 수 있다.
특정한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
4-아미노-4-[히드록시(3-메틸부틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(4-메틸펜틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(2-시클로헥실에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(펜틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[헥실(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(시클로부틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(시클로펜틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(5-메틸헥실)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(4,4,4-트리플루오로부틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(시클로헥실메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산, 및
4-아미노-4-[히드록시({[(프로판-2-일)아미노]메틸})포스포릴]부탄산.
본 발명의 화합물은 약학 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 통상적인 방식으로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이며 이것을 수용하는 대상에게 해롭지 않은 의미에서 "허용 가능" 해야 한다.
본 발명의 화합물은 미가공 화학 물질로서 치료적으로 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 활성 성분을 약학 제제로서 제공하는 것이 또한 가능하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 다른 활성 성분과 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 경구, 비경구 (피하 (예를 들어, 주사 또는 데포 정제에 의함), 피부내, 척수강내, 안구내, 근육내 (예를 들어, 데포에 의함) 및 정맥내 포함), 직장 및 국소 (피부 (즉, 피부 위), 협측 및 설하 포함) 에 적합한 것, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하며, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물을, 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 밀접하게 조합하고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제 (예를 들어, 특히 소아 투여를 위한 씹을 수 있는 정제) 와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분의 점액, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시메틸 셀룰로오스), 충전제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산 칼슘 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕괴제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트) 와 같은 다른 통상적인 부형제와 임의로 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있으며, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 정제는 당업계에서 충분히 공지된 방법에 따라서 코팅될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 및 예컨대 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구 액체 제제에 혼입될 수 있다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 (또는 제제) 은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아라비아 검과 같은 유화제; 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 부형제를 함유하는 좌제로서 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 산화방지제, 완충제, 세균 억제제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-투여량 또는 복수-투여량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가 만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조) 상태에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기에서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다.
구강, 예를 들어 협측 또는 설하에의 국소 투여를 위한 제제는 수크로오스 및 아라비아 검 또는 트라가칸트와 같은 향미 부형제 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아라비아 검과 같은 부형제 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다. 피부 상에의 국소 투여를 위해, 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 안구 투여를 위해, 조성물은 액체 용액 (예컨대, 점안액), 젤, 크림 또는 임의의 유형의 안과용 조성물일 수 있다.
화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이들 장시간 작용형 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 액체 스프레이로서, 분말로서, 또는 점적의 형태로 사용될 수 있다.
흡입 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 1,1,1,2-트리플루오로에탄 (HFA 134A) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 정확한 투여량은 계량된 양을 전달하도록 구성된 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 부형제와의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
특히 상기에서 언급한 성분 외에도, 제제는 당해 제제의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은, 확립된 질환 또는 증상의 치료 뿐만 아니라, 예방까지 확장된다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 또한, 치료에서 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 상태의 특성과 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려있는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 1 일 0.02-5000 mg, 바람직하게는 1 일 1-1500 mg 의 범위일 것이다. 원하는 투여량은 단일 투여량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 투여량으로서, 예를 들어 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상의 하위 투여량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 정제 및 캡슐의 경우 0.1-99 %, 편리하게는 30-95 % 의 활성 성분, 및 액체 제제의 경우 3-50 % 의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료 활성제, 예를 들어 베타-아드레날린 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 티아지드 이뇨제, 안지오텐신 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥 고혈압의 치료에서의, 또다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기에서 언급한 조합은 약학 제제의 형태로 사용하기 위해 적절히 제공될 수 있으며, 따라서 최적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께, 상기에서 정의한 바와 같은 조합을 포함하는 약학 제제는 본 발명의 또다른 양태이다. 이러한 조합의 개별 성분은 별개의 또는 조합된 약학 제제에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
동일한 제제에서 조합되는 경우, 2 종의 화합물은 안정하고, 서로 및 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 투여를 위해 제제화될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 별도로 제제화되는 경우, 이들은 적합하게는 당업계에서 이러한 화합물에 대해 공지된 방식으로, 임의의 적합한 제제로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대해 활성인 제 2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때 투여되는 양과 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자에 의해서 용이하게 결정될 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명의 요지는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 및 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료에서, 및 특히 수의학 또는 인간 의학에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 아미노펩티다아제 A 에 대한 선택적 저해제로서의 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥 고혈압 및 직접적으로 및 간접적으로 관련된 질환의 치료에서 사용하기 위한 의약품을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 및 직접적으로 및 간접적으로 관련된 질환을 앓고있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 동맥 고혈압, 및 동맥 고혈압이 직접적으로 또는 간접적으로 기여하는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이들 질환은 심장 질환, 심장 마비, 뇌졸중, 말초 및/또는 뇌 혈관계 질환, 및 뇌, 눈 및 신장 질환을 포함한다. 특히, 질환은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X, 녹내장, 신경변성 질환 및 기억 장애를 포함한다.
화학식 (I) 또는 바람직하게는 (II) 의 화합물은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 출발 생성물은 상업적 생성물, 또는 상업적 화합물로부터 공지의 합성에 따라서 제조된 또는 당업자에게 공지된 생성물이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기의 연속적인 단계를 포함한다:
본 발명의 목적인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (V), (VI) 및 (VII) 의 전구체를 사용하여, 하기에서 기술하는 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다:
(식 중, l, m, R1, R2, R3, A 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다).
이러한 합성 경로에 따르면, 다-성분 반응은, 예를 들어 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 아세트산 및 아세틸 클로라이드의 존재하에, 화합물 (V), (VI) 및 (VII) 사이에서 수행되어 화학식 (VIII) 의 화합물을 생성한다:
다음에, 관능기 A 의 보호기 및 아미노 관능기의 보호기 X 의 동시적인 탈보호가 수소화 분해에 의해 발생하여, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 형성할 수 있다.
일부 경우에 있어서, 화학식 (VIII) 의 화합물의 기 A 는 리틴에 의해 선택적으로 탈보호되어, 예를 들어 화학식 (IX) 의 중간체 화합물을 제공한다:
다음에, 화학식 (IX) 의 화합물을 가열하에 아니솔과 같은 유기 용매 중에서 수소화 분해에, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건에 적용하여, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 목적인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Vbis) 및 (X) 의 전구체를 사용하여, 하기에서 기술하는 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다:
(식 중, l, m, Y, R1, R2, R3 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같다).
이러한 합성 경로에 따르면, 반응은, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 탄산 세슘의 존재하에, 문헌으로부터 충분히 공지된 방법으로 수득된 화합물 (Vbis) 과 술포-이민 (X) 사이에서 수행되어, 화학식 (XI) 의 화합물을 생성한다:
(식 중, l, m, Y, R1, R2, R3 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같다).
술포-이민 중간체 (X) 가 문헌의 충분히 공지된 방법에 의해 키랄 형태로 합성될 수 있다는 점은 주목할 가치가 있다. 키랄 유도제 보호기가 술포-이민 (X) 에 의해 지지되는 경우, 이러한 신톤은 화학식 (II) 의 화합물의 전구체의 비대칭 합성에 대한 접근을 제공할 수 있다.
라세미체 형태 또는 키랄 형태의 중간체 (XI) 에 적용되는 적절한 탈보호 단계는 각각 본 발명의 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물에 대한 접근을 제공한다.
화학식 (V) 의 전구체는 0-10 ℃ 와 같은 냉각된 조건하에 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서, 상응하는 그리나드 시약을 디에틸클로로포스파이트와 반응시킴으로써, 하기 화학식 (XII) 의 화합물로부터 수득될 수 있다:
하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만, 어떠한 수단으로도 제한하지 않는다.
실시예
사용된 출발 생성물은 상업적 생성물, 또는 상업적 화합물로부터 공지의 합성에 따라서 제조된 또는 당업자에게 공지된 생성물이다. 상이한 일반적인 절차 A, B, C 는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체를 생성한다. 절차 D 및 E 는 본 발명의 최종 화합물의 합성을 유도한다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광 광도법 기술 (핵 자기 공명 (NMR), 질량 분광법, 예를 들어 전기분무 이온화 (ESI) …) 에 따라서 결정되었으며, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 결정되었다.
본 발명의 합성 중간체 및 화합물은 IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) 명명법에 따라서 명명되며, 중성 형태로 설명된다.
하기의 약어가 사용되었다:
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
(n-Bu)4NBr: 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드
(n-Bu)4NI: 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드
AcCl: 아세틸 클로라이드
AcOH: 아세트산
BTSP: 비스(트리메틸실릴)포스포네이트
Cbz: 카르복시벤질
CH2Cl2 또는 DCM: 디클로로메탄
CHCl3: 클로로포름
cHex: 시클로헥산
CuSO4: 황산 구리
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DTAD : 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
HBF4.Et2O: 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물
HCl: 염산
HMDS: 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
I2: 요오드
i-PrOH: 이소프로판올
K2CO3: 탄산 칼륨
KOtBu: 칼륨 tert-부톡시드
LiAlH4: 수소화 알루미늄 리튬
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LiOH.H2O: 수소화 리튬 일수화물 (리틴)
MeOH: 메탄올
Mg: 마그네슘
Na2S2O3: 티오황산 나트륨
Na2SO4: 황산 나트륨
NaBH4: 수소화붕소 나트륨
NaHCO3: 중탄산 나트륨
NEt3: 트리에틸아민
NH2Cbz: 벤질 카르바메이트
NH4Cl: 염화 암모늄
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TFA: 트리플루오로아세트산
Eq.: 당량
ESI: 전기분무 이온화
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
PTFE 필터: 폴리테트라플루오로에틸렌 필터
중간체 (V) 의 제조를 위한 일반 절차 (절차 A)
상응하는 그리나드 용액 (무수 THF 또는 Et2O 중 0.5 내지 1.0 M, 1.05 eq.) 으로 변형된 중간체 (XII) 를 아르곤 분위기하에서, 첨가 동안에 0-10 ℃ 의 내부 온도를 유지하면서, 무수 Et2O (1.3 mL/mmol 의 디에틸클로로포스파이트) 중의 디에틸클로로포스파이트 (1.0 eq.) 의 냉각된 용액 (5 ℃) 에 적하하였다. 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 진한 수성 HCl 로 처리하였다 (pH = 1). 생성된 혼합물을 무색의 투명한 용액이 수득될 때까지 (15 min), 실온에서 교반하였다. 이 용액을 EtOAc (3 회) 로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 투명한 액체를 수성 2 M NaOH 에 희석시키고, 생성된 용액을 1 h 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O 로 세정하고, 이어서 진한 HCl 로 산성화시켰다 (pH = 1 까지). 생성된 산 수성 층을 DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 원하는 중간체 (V) 를 수득하였다.
다-성분 반응을 위한 일반 절차 (절차 B)
혼합물 ~6:1 AcOH (0.9-1.8 mL/mmol 의 중간체 (V)) 및 AcCl (0.09-0.52 mL/mmol 의 중간체 (V)) 중의 중간체 (V) (1.0 eq.) 및 벤질 카르바메이트 (VII) (H2N-X, X = CBz) (1.1 eq.) 의 용액에, 중간체 (VI) (1.2 eq.) 를 적하하였다. 실온에서 18 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 공-증발시켰다 (3 회). 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 이어서 물을 첨가하여 잔류 AcCl 을 급냉시키고, 이어서 수성 층을 DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 Et2O 에서 분쇄하고, 여과하고, 수득된 고체를 건조시켜 원하는 중간체 (VIII) 를 수득하였다.
선택적 탈보호를 위한 일반 절차 (절차 C)
혼합물 THF/물 (4:1) 중의 중간체 (VIII) (1.0 eq.) 에 LiOH.H2O (3.0 eq.) 를 한번에 첨가하였다. 혼합물은 즉시 오렌지색으로 착색되었으며, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF 를 증발시키고, 이어서 수성 층을 EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 HCl 수용액으로 pH 1 로 산성화시켰으며, 그 사이에 침전물이 나타났다. 대부분의 경우, 수성 층을 DCM (5 회) 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 상응하는 선택적으로 탈보호된 중간체 (IX) 를 수득하였다. 일부 경우에 있어서, 산성 처리 후에 수득된 침전물을 직접 여과하고, 건조시켜 예상 중간체를 수득하였다.
산성 조건에서 최종 탈보호를 위한 일반 절차 (절차 D)
절차 C 에 따라서 선택적으로 탈보호된 중간체 (IX) 에 TFA/아니솔을 첨가하였다. 생성된 용액을 TFA/아니솔 조건으로 75 ℃ 에서 2 내지 6 h 동안 교반하고, 이어서 필요한 경우 실온에서 교반하였다. 농축 및 톨루엔으로의 공-증발 (3 회), 또는 침전물이 나타나는 경우의 직접 여과 후, 미정제물을 분쇄, 분취용 LCMS 또는 역상 컬럼에 의해 정제하여 원하는 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 수득하였다.
수소화 분해를 위한 일반 절차 (절차 E)
중간체 (VIII) (1.0 eq.) 를 혼합물 EtOH/AcOH 또는 MeOH/AcOH (전체 부피: 17-34 mL/mmol 의 보호된 화합물, 이의 용해도에 따름) 에 용해시켰다. 분말을 초음파 처리하여 용해도를 촉진시키고, 이어서 투명한 용액을 H-큐브 (촉매 = 10 % Pd/C, T = 40 ℃, 유속 = 0.6-0.8 mL/min, 완전 H2 모드 또는 10 bar) 에 제공하였다. 농축 후, 미정제물을 분쇄 또는 역상 컬럼에 의해 정제하여 원하는 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 수득하였다.
벤질 4-옥소부타노에이트의 제조
단계 1: 벤질 4-히드록시부타노에이트의 합성
감마-부티로락톤 (20 mL, 255 mmol, 1.0 eq.) 및 NaOH (10.2 g, 255 mmol, 1.0 eq.) 를 물 (170 mL) 에 용해시키고, 온도를 70 ℃ 까지 상승시켰다. 12 시간 후, 물을 증발시키고, 백색 페이스트를 포함시키고, 톨루엔을 증발시켰다 (3 회). 백색 고체를 진공하에 놓고, 2 시간 동안 70 ℃ 까지 가열하였다. 고체를 톨루엔으로 다시 용해시켜 임의의 미량의 물을 제거하였다. 수득된 백색 고체를 아세톤 (280 mL) 에 현탁시켰다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 (4.72 g, 12.8 mmol, 0.05 eq.) 및 벤질 클로라이드 (29.4 mL, 255 mmol, 1.0 eq.) 를 현탁액에 첨가하였다. 용액을 6 h 동안 환류시키고, 이어서 밤새 실온으로 되돌렸다. 이어서, 반응 혼합물을 6 h 동안 다시 환류시켰다. 실온에서, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 생성물 (36.5 g, 74 %) 을 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-옥소부타노에이트의 합성
벤질 4-히드록시부타노에이트 (10 g, 51.49 mmol, 1.0 eq.) 를 디클로로메탄 (1.7 L) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난 (33 g, 77.23 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (8.0 g, 81 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
실시예 1: 4-아미노-4-[히드록시(3-메틸부틸)포스포릴]부탄산
단계 1: (3-메틸부틸)포스핀산
표제 화합물 (1.40 g, 59 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.90 mL, 17.4 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (9 mL) 중에서 1-브로모-3-메틸부탄 (2.76 g, 18.3 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](3-메틸부틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.75 g, 65 %) 은 AcOH (10 mL) 및 AcCl (1.2 mL) 중에서 이전 생성물 (800 mg, 5.88 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (977 mg, 6.46 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (1.36 g, 7.05 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시(3-메틸부틸)포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (164 mg, 76 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 18 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 2: 4-아미노-4-[히드록시(4-메틸펜틸)포스포릴]부탄산
단계 1: (4-메틸펜틸)포스핀산
표제 화합물 (740 mg, 43 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.26 mL, 11.5 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (6 mL) 중에서 1-브로모-4-메틸펜탄 (2.0 g, 12.1 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](4-메틸펜틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (416 mg, 44 %) 은 AcOH (5 mL) 및 AcCl (428 μL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (362 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (5 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (460.8 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시(4-메틸펜틸)포스포릴]부탄산
베이지색 분말로서 수득한 표제 화합물 (45 mg, 42 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 7 mL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 420 μmmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 3: 4-아미노-4-[히드록시(5-메틸헥실)포스포릴]부탄산
단계 1: (5-메틸헥실)포스핀산
표제 화합물 (797 mg, 46 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.15 mL, 10.54 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (5 mL) 중에서 1-브로모-5-메틸헥산 (2.0 g, 11.17 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](5-메틸헥실)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (521 mg, 58 %) 은 AcOH (4 mL) 및 AcCl (391 μL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 1.83 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (331 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (3 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (421 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시(5-메틸헥실)포스포릴]부탄산
베이지색 분말로서 수득한 표제 화합물 (32 mg, 23 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 510 μmmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 4: 4-아미노-4-[히드록시(펜틸)포스포릴]부탄산
단계 1: 펜틸포스핀산
표제 화합물 (715 mg, 55 %) 은 무수 Et2O (5 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.05 mL, 9.58 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 펜틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 2.0 M 용액, 5.03 mL, 1.05 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](펜틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (560 mg, 55 %) 은 AcOH (9 mL) 및 AcCl (472 μL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 2.2 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (400 mg, 2.64 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (5 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (508 mg, 2.64 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시(펜틸)포스포릴]부탄산
베이지색 분말로서 수득한 표제 화합물 (65 mg, 50 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 540 μmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 기준) 및 92 % (NMR 기준)
실시예 5 : 4-아미노-4-[헥실(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: 헥실포스핀산
표제 화합물 (1.21 g, 63 %) 은 무수 Et2O (7 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.40 mL, 12.78 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 헥실마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 2.0 M 용액, 6.71 mL, 1.05 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](헥실)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (572 mg, 60 %) 은 AcOH (9 mL) 및 AcCl (428 μL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (362 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (5 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (460 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[헥실(히드록시)포스포릴]부탄산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (54 mg, 41 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.520 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 97 % (LCMS 기준) 및 95 % (NMR 기준)
실시예 6: 4-아미노-4-[히드록시(4,4,4-트리플루오로부틸)포스포릴]부탄산
단계 1: (4,4,4-트리플루오로부틸)포스핀산
표제 화합물 (1 g, 56 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.12 mL, 10.2 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (5 mL) 중에서 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 (2.0 g, 10.0 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](4,4,4-트리플루오로부틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (595 mg, 60 %) 은 AcOH (9 mL) 및 AcCl (425 μL) 중에서 이전 생성물 (350 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (360 mg, 2.39 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (5 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (458 mg, 2.38 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3 : 4-아미노-4-[히드록시(4,4,4-트리플루오로부틸)포스포릴]부탄산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (29 mg, 21 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.498 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 7: 4-아미노-4-[(2-시클로헥실에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: (2-시클로헥실에틸)포스핀산
표제 화합물 (1.2 g, 58 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.29 mL, 11.8 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (6 mL) 중에서 (2-브로모에틸)시클로헥산 (2.4 g, 12.6 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](2-시클로헥실에틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (654 mg, 66 %) 은 AcOH (9 mL) 및 AcCl (425 μL) 중에서 이전 생성물 (350 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (360 mg, 2.39 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (5 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (458 mg, 2.38 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[(2-시클로헥실에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (63 mg, 46 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.498 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 8: 4-아미노-4-[(시클로부틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: (시클로부틸메틸)포스핀산
표제 화합물 (290 mg, 24 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.26 mL, 11.5 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (6 mL) 중에서 (브로모메틸)시클로부탄 (1.4 g, 9.4 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](2-시클로부틸메틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (707 mg, 71 %) 은 AcOH (5 mL) 및 AcCl (463 μL) 중에서 이전 생성물 (290 mg, 2.16 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (392 mg, 2.59 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (4 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (498 mg, 2.59 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[(시클로부틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (45 mg, 35 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.544 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 97 % (LCMS 기준) 및 95 % (NMR 기준)
실시예 9: 4-아미노-4-[(시클로펜틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: (시클로펜틸메틸)포스핀산
표제 화합물 (607 mg, 36 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.26 mL, 11.5 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (6 mL) 중에서 (브로모메틸)시클로펜탄 (2.0 g, 12.3 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](시클로펜틸메틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (541 mg, 56 %) 은 AcOH (5 mL) 및 AcCl (433 μL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (367 mg, 2.43 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (4 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (467 mg, 2.43 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[(시클로펜틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (62 mg, 47 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.528 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 E 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 기준) 및 93 % (NMR 기준)
실시예 10: 4-아미노-4-[(시클로헥실메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1:
(시클로헥실메틸)포스핀산
표제 화합물 (475 mg, 28 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.15 mL, 10.5 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서, 이어서 무수 Et2O (5 mL) 중에서 (브로모메틸)시클로헥산 (2.0 g, 11.0 mmol, 1.05 eq.) 으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](시클로헥실메틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (501 mg, 55 %) 은 AcOH (4 mL) 및 AcCl (396 μL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (335 mg, 2.22 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 B 에 따라서, 이어서 AcOH (3 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (426 mg, 2.22 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(시클로헥실메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (205 mg, 100 %) 은 LiOH.H2O (43 mg, 1.03 mmol, 2.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (2/1, 5 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.513 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 에 따라서 제조하였다.
단계 4 : 4-아미노-4-[(시클로헥실메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (27 mg, 20 %) 은 TFA/아니솔 (1.5 mL/355 μL) 중에서 이전 생성물 (205 mg, 510 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 D 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 90 % (NMR 기준)
실시예 11: 생체 외에서 APA 활성의 측정
생체 외에서 APA 활성의 측정은 마이크로플레이트 (Pro BindTM 3915) 상에서 분석 규모에 맞게 조정된 Goldbarg 의 프로토콜을 기반으로 한다 (Chauvel et al., 1994). 생체 외에서, 칼슘 이온의 존재하에, APA 는 합성 기질 α-L-글루타밀-β-나프틸아미드 (GluβNa) 를 글루타메이트 및 β-나프틸아민 (βNa) 으로 가수 분해시킨다. 산성 매질에서의 디아조화 반응은 보라색 복합체의 형성에 의해 β-나프틸아민을 나타낼 수 있다: 이어서, 분광 광도법 측정은 형성된 복합체의 양을 알 수 있게 하며, β-나프틸아민의 농도를 증가시켜 작성된 표준 곡선을 참조하여, 샘플의 효소 활성을 추정할 수 있다.
시약
Glu-βNa 기질 (Bachem) 및 β-나프틸아민 (Sigma) 을 각각 50 % DMSO (디메틸 술폭시드) 및 0.1 N HCl 에 용해시키고, -20 ℃ 에서 10-2 M 의 농도로 보존한다. 아질산 나트륨 (87 mM), 암모늄 술파메이트 (130 mM) 및 N-(1-나프틸)-에틸렌디아민 디하이드로클로라이드 (95 % 에탄올 중 23 mM) 의 존재하에서 디아조화 반응을 수행한다.
효소 반응
이 반응은 칼슘 (4 mM CaCl2) 의 존재하에서 50 mM tris-HCl 완충액 중, pH 7.4 에서 일어난다; 재조합 마우스 APA 를 기질 (200 μM Glu-βNa) 의 존재하에, 및 시험할 다양한 농도의 저해제의 존재 또는 부재하에, 100 μL 의 최종 부피로 37 ℃ 에서 배양한다. 10 μL 의 3 N HCl 을 첨가하여 반응을 중단한다. 0.1 N HCl 중에서 증가하는 농도 (최대 0.2 mM) 의 2-나프틸아민을 디아조화시켜, β-나프틸아민의 표준 곡선을 병렬로 작성하였다.
형성된 생성물의 계시
각 웰에 25 μL 의 아질산 나트륨 (NaNO2) (혼합, 실온에서 5 분 대기), 50 μL 의 암모늄 술파메이트 (혼합, 실온에서 5 분 대기) 를 첨가하고, 이어서 25 μL 의 N-(1-나프틸)에틸렌디아민 디하이드로클로라이드 (혼합, 37 ℃ 에서 대략 30 분 동안 보라색의 안정화를 위해 대기) 를 첨가한다.
이어서, 540 nm 에서 흡광도를 측정한다.
참조 화합물로서 출원 WO 99/36066 에 기재된 화합물 EC33 ((S)-3-아미노-4-메르캅토-부틸술폰산) 을 사용하였다.
표 1 에 보고된 결과는 최상의 화합물 (분류 a) 이 참조 화합물보다 적어도 20 배 더 큰 가장 높은 APA-저해 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
표 1. 예시된 저해제에 대한 아미노펩티다아제 A 의 생체외 저해
Claims (9)
- 하기 화학식 (I):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (II):
[식 중:
AH 는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 를 나타내고;
l 은 2 또는 3 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R1 은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 헤테로알킬기, 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아실기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 나타내고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기를 나타내거나, 또는 화학식 (I) 또는 (II) 에서 나타낸 인접한 탄소 원자와 함께, 시클로알킬기를 형성할 수 있다]
를 갖는 화합물, 이의 약학적 염, 용매화물, 쯔비터 이온 형태 또는 프로드러그. - 제 1 항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 화학식 (I) 및, 보다 구체적으로는 화학식 (II) 에 상응하는 화합물:
- m 은 0 또는 1 이다; 및/또는
- AH 는 CO2H 또는 SO3H 또는 PO3H2 이다; 및/또는
- R1 은 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 헤테로알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아실기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 나타낸다. - 하기 화학식 (III):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (IV):
[식 중:
l, m, R1, R2, R3 은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같으며;
A 는 -SO3Z, -CO2Z 또는 -P(O)(OZ)2 (Z 는 수소 원자, 알킬 및 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택된다) 를 나타내고;
X 는 수소 원자, -(CO)-알킬, -(CO)-알콕시, -(CO)-벤질옥시,
(R 은 알킬기를 나타내고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
를 나타내고;
Y 는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는
(R, R' 및 R" 는 상기에서 정의한 바와 같다)
를 나타내고;
Z, X 및 Y 중 하나 이상은 수소 원자와 상이하다]
를 갖는 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
4-아미노-4-[히드록시(3-메틸부틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(4-메틸펜틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(2-시클로헥실에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(펜틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[헥실(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(시클로부틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(시클로펜틸메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(5-메틸헥실)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[히드록시(4,4,4-트리플루오로부틸)포스포릴]부탄산,
4-아미노-4-[(시클로헥실메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산, 및
4-아미노-4-[히드록시({[(프로판-2-일)아미노]메틸})포스포릴]부탄산. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 하나 이상을, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥 고혈압 및 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 심장 질환, 심장 마비, 뇌졸중, 말초 및/또는 뇌 혈관계 질환, 뇌, 눈 및/또는 신장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는, 동맥 고혈압에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 1 차 및/또는 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X, 녹내장, 신경변성 질환 및 기억 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
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