KR20210072787A - 저분자 메닌 억제제 - Google Patents

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KR20210072787A
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샤오멍 왕
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안젤로 아귈라
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티안펑 수
멍 장
렌치 수
후밍 수
하이빈 저우
타오 리우
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
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Abstract

본 개시는 식 I로 표시되는 화합물
Figure pct00310

및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공하며, 식 중 R1a, R1b, R1c, E, G, 및 Q는 본 명세서에 제시된대로 정의된 바와 같다. 본 개시는 메닌 억제에 반응하는 암이나 다른 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 식 I의 화합물을 또한 제공한다.

Description

저분자 메닌 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/740,561호 및 2018년 10월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/740,567호에 대한 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
정부 실시권(GOVERNMENT LICENSE RIGHTS)
본 발명은 국립보건원에서 수여한 보조금 번호 CA208267 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.
기술분야
본 발명은 메닌 억제제로서의 화합물, 및 메닌 억제가 이점이 되는 병태 및 질환을 치료하는 치료적 방법을 제공한다.
혼합 직계성 백혈병(mixed-lineage leukemia, MLL)은 원래 인간 백혈병의 염색체 전좌 부위에서 발견된 원종양 유전자(proto-oncogene)이다. 염색체 전좌로 인해, MLL은 40개가 넘는 다른 파트너 단백질과 융합되어 다양한 키메라 융합 단백질 집단을 만들어 낸다. MLL 단백질은, 염색질을 공유적으로 변형시키고, 급성 백혈병의 특정 하위 집합에서 돌연변이되는 히스톤 메틸전달효소이다. 융합 파트너 중 다수는, 급성 백혈병의 동물 모델에서 종양원성 잠재력과 종종 관련되는 MLL의 신규한 전사 효과기 특성을 구성적으로 활성화시킨다. MLL은 일반적으로 고도로 보존된 공동인자의 군과 결합하여, MEN1 종양 억제 유전자의 산물인 메닌(menin)을 포함하는 거대분자 복합체를 형성한다. MEN1 유전자는 유전성 및 산발성 내분비 종양에서 돌연변이된다.
메닌은 단백질-단백질 상호작용의 다양한 네트워크에 관여한다. Cierpicki 및 Grembecka, Future Med. Chem. 6:447-462 (2014) 참조. 메닌의 과발현은 라스-형질전환 세포의 저해를 유도한다. 메닌은 전사 인자 JunD 및 NF-κB와 상호작용하여 이들의 유전자 전사 활성화를 억제한다. 이러한 상호작용 단백질에 대한 연구는 메닌이 주로 전사에 대한 억제 효과를 통해 그 효과를 발휘한다는 것을 시사한다. 그러나, 대안적인 가능성은, 메닌이 표적 유전자의 전사 활성화를 통해 그 효과를 매개한다는 것이다. 또한, 메닌은 RPA2와 상호작용하며, RPA2는 DNA 복구와 복제에 관여하는 단일-가닥 DNA 결합 단백질의 성분이다. 또한, 메닌은 FANCD2와 상호작용하며, FANCD2는 유방암 1 유전자(Brea1) 산물과의 게놈 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 하는 핵 단백질이다.
다른 단백질과 유의한 상동성을 갖지 않는 메닌이 종양 억제제로서 작용하는 메커니즘은 완전히 알려져 있지는 않다. 메닌은 세포 증식을 조절하는 역할을 하는데, 이는, Men1 넉아웃 마우스가 신경내분비 조직에서 증식 증가를 나타내고, 상피 세포에서 메닌의 하향 조절이 증식을 증가시키고, 삼중수소화 티미딘 혼입에 의해 검정했을 때 Men1 넉아웃 섬유아세포가 야생형 세포보다 더 빠르게 증식하기 때문이다. MEN1 세포는 또한 DNA 손상제에 대해 증가된 감수성을 갖는다. 메닌은 HOX 유전자의 프로모터와 상호작용한다.
특정 종양원성 MLL 융합 단백질은 MLL-매개 백혈병 유발을 개시하는데 필요한 고친화도 상호작용을 통해 메닌과 안정적으로 연결된다. 메닌은 다른 종양유전자 유도성이 아닌 MLL-관련 골수성 형질전환의 유지에 필수적이다. 메닌의 급성 유전자 절제는 MLL-메닌 프로모터 결합 복합체에 의해 매개되는 Hox 유전자 발현을 역전시키고, MLL-형질전환 백혈병 아세포의 분화 저지(differentiation arrest) 및 종양원성 특성을 특이적으로 제거한다.
후천성 유전적 이상의 결과인 MLL 융합 단백질은, 구성적 전사 효과기 활성에 의하거나 강제적 MLL 이량체화 및 올리고머화를 유도함으로써, 2가지 교번 메커니즘을 통해 조혈 세포를 형질전환시킨다. 2가지 메커니즘은 HOX 유전자의 하위 집합, 특히 HOXA9의 부적절한 발현을 초래하며, 이의 일관된 발현이 인간 MLL 백혈병의 특징이다.
메닌은 전사 활성화제(예: sc-Myb, MLL1, SMAD 1,3,5, Pem, Runx2, Hlbx9,ER, PPARγ, 비타민 D 수용체), 전사 억제제(예: JunD, Sin3A, HDAC, EZH2, PRMT5, NFκB, Sirt1, CHES1), 세포 신호전달 단백질(예: AKT, SOS1/GEF, β-카테닌, SMAD 1,3,5, NFκB, ER, PPARγ, 비타민 D 수용체), 및 기타 단백질, 예를 들어, 세포 주기 단백질: RPA2, ASK; DNA 복구 단백질: FANCD2; 세포 구조 단백질: GFAP, 비멘텐(vimenten), NMMHCIIA, IQGAP1; 및 유전자 전사 및 세포 신호전달의 조절에 관여하는 HSP70, CHIP ("메닌-상호작용 단백질") 등의 기타 단백질과 상호작용한다. Matkar의 문헌[Trends in Biochemical Sciences 38: 394-402 (2013)] 참조. 저분자를 이용해 메닌의 상호작용, 예를 들어, 메닌-MLL 상호작용을 표적화하는 것은 항암제를 개발하기 위한 매력적인 전략을 나타낸다. 예를 들어, Cierpicki 및 Grembecka의 문헌[Future Med. Chem. 6:447-462 (2014); He 등의 문헌[J. Med. Chem. 57:1543-1556 (2014)]; 및 Borkin 등의 문헌[Cancer Cell 27:589-602 (2015)] 참조.
MLL과 메닌의 상호작용을 파괴하는 저분자는 미국 특허 제9,212,180호; 및 제9,216,993호; 미국 특허 출원 공개 제2011/0065690호; 제2014/0275070호; 제2016/0045504호; 및 제2016/0046647호; 및 국제 특허 출원 공개 WO 2017/192543; 및 WO 2018/183857에 개시되어 있다. MLL과 메닌의 상호작용을 파괴하는 펩티드는 미국 특허 출원 공개 제2009/0298772호에 개시되어 있다.
메닌 억제에 반응하는 암 및 다른 질환을 치료하기 위한 새로운 저분자 약물에 대한 지속적인 요구가 있다.
일 양태에서, 본 개시는 하기 식 I 내지 VI로 제시된 시클로펜틸카바메이트, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공하며, 이들은 "본 개시의 화합물"로서 본원에서 총칭한다. 본 개시의 화합물은 메닌의 억제제이며, 따라서 이들은 메닌의 억제가 환자에게 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여함으로써 병태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환 또는 병태는 메닌의 억제에 의해 치료될 수 있는, 예를 들어, 백혈병, 만성 자가 면역 장애, 염증성 병태, 증식성 장애, 패혈증 또는 바이러스 감염증과 같은 암이다. 대상체에서 원치 않는 증식 세포의 증식, 예컨대 암을 예방하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 원하지 않는 증식 세포를 특징으로 하는 병태의 발병 위험이 있는 대상체에게 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 원하지 않는 세포의 세포자멸사 및/또는 분화를 유도함으로써 이들 세포의 증식을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 개체에서 메닌을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 및 부형제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 메닌의 억제가 이점을 제공하는 질환 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 본 개시의 화합물 및 부형제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 다음을 포함하는 조성물을 제공한다: (a) 본 개시의 화합물; (b) 제2 치료적 활성제; 및 (c) 임의로, 부형제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체.
또 다른 양태에서, 본 개시는 관심 질환 또는 병태, 예를 들어 암의 치료에 사용하기 위한 본 개시의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 관심 질환 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 개시의 화합물을 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 다음을 포함하는 키트를 제공한다: 본 개시의 화합물; 및 임의로, 관심 질환 또는 병태의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 패키징된 조성물; 및 질환 또는 병태, 예를 들어 암의 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물.
본 개시의 추가 구현예 및 장점은 다음의 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 본 설명에서 나올 것이고, 본 개시의 실시에 의해 교지될 수 있다. 본 개시의 구현예 및 장점은 첨부된 청구범위에서 특히 언급된 요소 및 이들의 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 발명의 내용 및 후술하는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 둘 다는 예시적이고 단지 설명을 위한 것이며, 청구된 본 발명을 한정하지 않는다는 점을 이해해야 한다.
도 1은 마우스의 MV4-11 이종이식 종양 모델에서 화합물 번호 42의 활성을 보여주는 선 그래프이다.
I. 본 개시의 화합물
본 개시의 화합물은 메닌 억제제이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
Figure pct00001
식 중:
Q는 -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR, -N(H)C(=O)R, -N(H)C(O)NR2,
Figure pct00002
-OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
Figure pct00004
Ra1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Ra1 및 Ra2는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
Ra12는 CN, C(O)ORa13, C(O)N(Ra13)2, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, 또는 F이고;
각각의 Ra13은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Ra14는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Ra15 및 Ra16은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Ra14 및 Ra15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
Ra17은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
t는 1, 2, 또는 3이고;
R1a 및 R1b, 및 R1c는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00005
R2는 C1-C6 알킬 및 -(CR5aR5b)pOR6a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -(CR5aR5b)pOR6b, -CH2C≡CR7, 및
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 2, 3, 또는 4이고;
R6a는 임의 치환된 페닐이고;
R6b는 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의 치환된 페닐이고;
R8은 임의 치환된 페닐이고;
R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10 ,
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 임의 치환된 페닐이고;
각각의 R5c 및 R5d는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 2, 3, 또는 4이고;
R10은 임의 치환된 페닐이고;
R11a는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CR5eR5f)o이고;
각각의 R5e 및 R5f는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
o는 2, 3, 또는 4이고;
R12는 임의 치환된 페닐이고;
R11b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra3은 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 시클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클로설포닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra4는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 카복스아미도, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra6은 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra7은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra8은 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra10은 C1-C4 알킬이고;
r은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L은 C3-C8 시클로알킬레닐, 임의 치환된 5-원 헤테로아릴레닐, 및 임의 치환된 6-원 헤테로아릴레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00012
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노, C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 카복스아미도 또는 C(O)CH2CN이고;
Ra11은 하이드록시알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 및 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 (아미노)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중:
Q는 -N(H)C(=O)OR, -OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 C1-C4 알킬이고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00013
Figure pct00014
R1a 및 R1b, 및 R1c는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00015
R2는 C1-C6 알킬 및 -(CR5aR5b)pOR6a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -(CR5aR5b)pOR6b, -CH2C≡CR7, 및
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 2, 3, 또는 4이고;
R6a는 임의 치환된 페닐이고;
R6b는 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의 치환된 페닐이고;
R8은 임의 치환된 페닐이고;
R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10 ,
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 임의 치환된 페닐이고;
각각의 R5c 및 R5d는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 2, 3, 또는 4이고;
R10은 임의 치환된 페닐이고;
R11a는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CR5eR5f)o이고;
각각의 R5e 및 R5f는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
o는 2, 3, 또는 4이고;
R12는 임의 치환된 페닐이고;
R11b는 수소, 하이드록시, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b, 및
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노 및 C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 및 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 (아미노)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)O이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -OR이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -OC(=O)R이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R은 메틸, 에틸, 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R은 메틸이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서:
Figure pct00020
식 중 R1a, R1b, R1c, E, 및 G는 식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 E는 E-1이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -(CH2)pOR6a이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 E는 E-2이다. 또 다른 구현예에서, R3은 -(CH2)pOR6b이다. 또 다른 구현예에서, R3은 -CH2C≡CR7이다. 또 다른 구현예에서, R3은 다음과 같다:
Figure pct00021
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 E는 E-3이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 C1-C6　알킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 아랄킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 -C(=O)R9이다. 또 다른 구현예에서, R9는 아랄킬, 헤테로알킬, 및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된다 또 다른 구현예에서, R9는
Figure pct00023
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 -(CH2)mOR10이다. 또 다른 구현예에서, m은 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-1이다. 또 다른 구현예에서, Y는 -(CH2)o-이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-2이다. 또 다른 구현예에서, X는 -S(=O)2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 -CN이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 -CH2NH2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 -CH2N(CH3)2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00024
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00025
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00026
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00027
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00028
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00029
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00030
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서:
Figure pct00031
식 중:
R1a, R1b, R4a, R4b, R11b, R13a, R13b, A, 및 X는 식 I과 관련하여 정의된 바와 같고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00032
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는
Figure pct00033
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서:
Figure pct00034
식 중, R1a, R1b, R4a, R4b, R11b, R13a, R13b, A, 및 X는 식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R4a 및 R4b는 수소이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R11b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R11b는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R11b는 플루오로이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R13a 및 R13b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13a는 수소이고 R13b는 플루오로이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 X는 -C(=O)-이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 X는 -S(=O)2-이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00035
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로이다. 또 다른 구현예에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00036
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 임의 치환된 페닐이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 임의 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00037
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 -NR15aR15b이다. 또 다른 구현예에서, R15a 및 R15b는 수소 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는
Figure pct00038
이다. 또 다른 구현예에서, R16은 -CH2CH2CH2N(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R16은 -CH2CH2N(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R16은
Figure pct00039
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 X는 없으며, A는 시아노이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R1a 및 R1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중:
Q는 -N(H)C(=O)OR 및 -N(H)C(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 C1-C4 알킬이고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00040
Ra1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Ra1 및 Ra2는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
R1a 및 R1b, 및 R1c는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E는 다음과 같고:
Figure pct00041
R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00042
Figure pct00043
R11b는 수소, 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra3은 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 시클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클로설포닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ra4는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra6은 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra7은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra8은 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra10은 C1-C4 알킬이고;
r은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L은 C3-C8 시클로알킬레닐, 임의 치환된 5-원 헤테로아릴레닐, 및 임의 치환된 6-원 헤테로아릴레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00044
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며;
A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra11은 하이드록시알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 및 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 (아미노)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R1a, R1b, R1c, E, 및 G는 식 I과 관련하여 정의된 것과 같다,
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-3이다. 또 다른 구현예에서, X는 -S(=O)2이다. 또 다른 구현예에서, X는 없으며, A는 시아노이다. 또 다른 구현예에서, R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 또 다른 구현예에서, R11b는 C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13a는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R13a는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 할로 및 카르복사미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 및 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴. 또 다른 구현예에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 비치환된 C3-C6　시클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C6　시클로알킬; 비치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로; 및 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-4이다. 또 다른 구현예에서, r은 0이다. 또 다른 구현예에서, r은 1이다. 또 다른 구현예에서, q는 0 또는 1이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-5이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-6이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-7이다. 또 다른 구현예에서, L은 C3-C8 시클로알킬렌이다. 또 다른 구현예에서, L은 5-원 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-8이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-2 또는 B-3이고, R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-1이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-4이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-11이다. 또 다른 구현예에서, Ra1은 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다: 또 다른 구현예에서, Ra2는 수소이다. 또 다른 구현예에서, Ra1 및 Ra2는 이들이 부착되는 원자와 합쳐져 임의 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클로를 형성하며, 예를 들어, G는 다음과 같다:
Figure pct00045
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-12이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중:
R1a, R1b, R4a, R4b, R11b, R13a, R13b, A, 및 X는 식 I과 관련하여 정의된 바와 같고;
G는 G-4 및 G-11로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R13b는 수소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서:
Figure pct00046
식 중, R1a, R1b, R4a, R4b, R11b, R13a, R13b, G, A, 및 X는 식 III과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 구현예에서, X는 -S(=O)2-이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서:
Figure pct00047
식 중, R1a, R1b, R4a, R4b, R11b, R13a, R13b, 및 G는 식 III과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-4이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-11이다. 또 다른 구현예에서, G는 -CH2N(H)C(=O)CH3이다. 또 다른 구현예에서, G는 -CH2N(H)C(=O)OCH3이다. 또 다른 구현예에서, G는 다음과 같다:
Figure pct00048
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R4a 및 R4b는 수소이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R11b는 C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R11b는 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)N(H)CH3, -CH2F, 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R13a는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R13b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R13a는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00049
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는, 비치환 페닐; 할로, 카복스아미도, 및 -N(H)C(=O)R19b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 및 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R19b는 C1-C6 알킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다: 플루오로,
Figure pct00050
Figure pct00051
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 6-원 헤테로아릴이다: 플루오로,
Figure pct00052
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 비치환된 C3-C6　시클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C6　시클로알킬; 비치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로; 및 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00053
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00054
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R1a 및 R1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1a는 플루오로이고, R1b는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R1a 및 R1b는 플루오로이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R1c는 수소이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -OR 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)R이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)OR이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(O)NR2,
Figure pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Q는 -N(R)C(=O)OR, -N(H)C(=O)R, -N(H)C(O)NR2,
Figure pct00056
-OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-5, G-6, G-7, G-8, G-9, 및 G-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-11 및 G-12으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-1 및 G-4으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-13, G-14, G-15, G-16, G-17, G-18, G-19, G-20, G-21, G-22, G-23, G-24, G-25, 및 G-26으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-4, G-5, G-6, G-7, G-8, G-10, G-11, G-12, G-13, G-14, G-15, G-16, G-17, G-18, G-19, G-20, G-21, G-22, G-23, G-24, G-25, 및 G-26으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-4이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-5, G-6, G-7, G-8, 및 G-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-4, G-5, G-6, G-7, G-8, 및 G-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 III, 및 V 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 G는 G-4, G-11, 및 G-12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 E는 E-1 및 E-2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 E는 E-3이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R4a 및 R4b는 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R4a 및 R4b는 각각 수소이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10, 및 B-1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, 및 B-8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 R13a 및 R13b는 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 C1-C6 알킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10, B-1, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 B는 C1-C6 알킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Ra5는 카복스아미도이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 Ra6은 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 Ra11이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중:
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b, 및
Figure pct00057
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
　
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중:
(1) X는 -C(=O)-이고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00058
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
　
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중:
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 4-원 헤테로시클로, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00059
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노, C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 X는 없으며; A는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 I 내지 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 식 중 X는 없으며; A는 C1-C4 할로알킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 1.1의 화합물 중 임의의 하나 이상, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다. 표 1.1A는 표 1.1의 화합물의 화학명을 제공하며, 상기 화학명은 Chemdraw® Professional 버전 17.0.0.206에 의해 생성된 것이다. 화학 구조와 화학명 사이에 모호함이 있는 경우, 본 개시의 화합물은 화학 구조에 의해 정의된다.
[표 1.1]
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
[표 1.1a]
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로부틸설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-(옥세탄-3-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((R)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((1S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-di플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((3,3-다이플루오로시클로부틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(다이메틸아미노)부타노일)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((3,3-다이플루오로시클로부틸)설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-((3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-((1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
4-((4-(3-((4-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)에틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)페닐)설포닐)벤조산;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-((1r,4S)-4-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페녹시)에톡시)시클로헥실)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((R)-2-(아제티딘-1-일)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페녹시)에톡시)시클로헥실)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-3-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-(메틸카바모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((4-(메틸카바모일)페닐)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(아제티딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((1-(2-모폴리노아세틸)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트; 및
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(다이메틸아미노)프로파노일)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트.
　
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 1.2의 화합물 중 임의의 하나 이상, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다. 표 1.2A는 표 1.2의 화합물의 화학명을 제공하며, 상기 화학명은 ChemCurator 19(ChemAxon Kft.) 또는 ChemDraw Professional 16(PerkinElmer Informatics, Inc.)에 의해 생성된 것이다. 화학 구조와 화학명 사이에 모호함이 있는 경우, 본 개시의 화합물은 화학 구조에 의해 정의된다.
[표 1.2]
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Figure pct00082
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[표 1.2a]
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또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 1.3의 화합물 중 임의의 하나 이상, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다. 표 1.3a는 표 1.3의 화합물의 화학명을 제공하며, 상기 화학명은 ChemCurator 19(ChemAxon Kft.) 또는 ChemDraw Professional 16(PerkinElmer Informatics, Inc.)에 의해 생성된 것이다. 화학 구조와 화학명 사이에 모호함이 있는 경우, 본 개시의 화합물은 화학 구조에 의해 정의된다.
[표 1.3]
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[표 1.3a]
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또 다른 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 거울상 이성질체가 풍부하며, 예를 들어, 키랄 HPLC에 의해 측정했을 때 화합물의 거울상 이성질체가 과잉 또는 "ee"는 약 5% 이상이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 10%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 40%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 50%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 60%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 70%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 80%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 85%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 90%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 91%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 92%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 93%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 94%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 95%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 96%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 97%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 98%이다. 또 다른 구현예에서, ee는 약 99%이다.
본 개시는 본 개시의 화합물의 염의 제조 및 용도를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 염 또는 쌍성 이온 형태를 지칭한다. 본 개시의 화합물의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 도중에 제조되거나 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산으로 형성된 산 부가염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 구연산과 같은 유기산을 포함한다. 본 개시의 화합물의 염의 비제한적 예는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 중황산염, 2-하이드록시에탄설폰산염, 인산염, 인산수소, 아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 중황산염, 부티르산염, 캠퍼산염, 캠퍼설폰산염, 2글루콜산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵타논산염, 헥사논산염, 포름산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말산염, 아스코르브산염, 이세티오네이트, 살리실산염, 메탄설폰산염, 메시틸렌솔폰산염, 나프틸렌설폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3 페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 글루탐산염, 중탄산염, 파라톨루엔설폰산염, 운데카논산염, 젖산염, 구연산염, 타르타르산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 및 p-톨루엔설폰산염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 본 개시의 화합물에 존재하는 이용 가능한 아미노 기는 염화-, 브롬화-, 및 요오드화-메틸, 에틸, 프로필 및 부틸; 황산- 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀; 염화-, 브롬화-, 및 요오드화- 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴; 및 브롬화-벤질 및 펜에틸과 함께 사차화될(quarternized) 수 있다. 전술한 바에 비추어, 본원에 등장하는 본 개시의 임의의 기준 화합물은 본 개시의 화합물 중의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하도록 의도된다.
본 개시는 본 개시의 화합물의 용매화물의 제조 및 용도를 포함한다. 용매화물은 일반적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 크게 변화시키지 않으며, 이와 같이 약리학적 등가물로서 작용할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물이 용매 분자와 조합, 물리적 결합 및/또는 용매화된, 예를 들어, 이용매화물, 단용매화물 또는 헤미용매화물이며, 이 때 용매 분자 대 본 개시의 화합물의 비율은 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예컨대 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입될 때, 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액상 용매화물과 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 본 개시의 화합물은 물, 메탄올, 및 에탄올과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 개시는 본 개시의 화합물의 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. 용매화물의 일 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매의 특정 하위 군에 관한 것이다. 용매화물은 일반적으로 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 아세트산에틸 또는 물로 플루코나졸의 용매화물을 제조하는 것에 대해 기술하고 있는 M. Caira 등의 문헌[J. Pharmaceut. Sci., 93(3)601-611 (2004)]을 참조한다. 용매화물, 헤미용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법은 E.C. van Tonder 등의 문헌[AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)], 및 A.L. Bingham 등의 문헌[Chem. Commun. 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 용매화물을 제조하는 일반적인 비한정적 방법은 20℃ 내지 약 25℃에서 바람직한 용매(유기물, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 본 개시의 화합물을 용해하는 단계, 이어서 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각하는 단계, 및 알려진 방법, 예를 들어, 여과에 의해 결정을 분리하는 단계를 포함할 것이다. 적외선 분광법 같은 분석 기법을 사용해 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 확인할 수 있다.
II. 본 개시의 치료 방법.
본 개시의 화합물은 메닌을 억제하며 다양한 질환 및 병태를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 개시의 화합물은, 메닌의 억제가 이점을 제공하는 질환 또는 병태, 예를 들어 암 및 증식성 질환을 치료하는 방법에 유용하다. 본 개시의 방법은 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 본 발명의 화합물 이외에 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 단계도 포함한다. 제2 치료제는 이를 필요로 하는 대상체를 고통스럽게 하는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 약물, 예를 들어, 특정 암을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 화학요법제 및/또는 방사선으로부터 선택된다.
본 개시는, 메닌의 억제가 유익한 효과를 갖는 질환 및 병태를 치료하기 위한 메닌 억제제로서의 본 개시의 화합물을 제공한다. 본 개시의 화합물은 메닌에 대해 일반적으로 100 μM 미만, 예를 들어, 50 μM 미만, 25 μM 미만, 및 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 0.1 μM 미만, 약 0.05 μM 미만, 또는 약 0.01 μM 미만의 결합 친화도(IC50)를 갖는다. 일 구현예에서, 본 개시는 메닌의 억제가 이점을 제공하는 질환 또는 병태를 앓고 있는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 화합물은 메닌 단백질의 억제제이므로, 메닌에 의해 매개되는 다수의 질환 및 병태는 이들 화합물을 이용해 치료될 수 있다. 따라서, 본 개시는 일반적으로 메닌 억제에 반응하는 병태 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 동물, 예를 들어 인간에서 이러한 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 개시의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은 메닌 억제를 필요로 하는 대상체에서 메닌을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 하나의 본 개시의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 방법은 본 개시의 화합물을 순수한 화합물로서 또는 약학적 조성물로서 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 개시의 화합물의 약학적 조성물 또는 순수한 화합물을 투여하는 것은 관심 질환 또는 병태가 발생하는 동안 또는 그 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 약학적 조성물은 멸균 상태이고, 투여 시 이상반응을 유발하게 되는 독성, 발암성 또는 돌연변이 유발성 화합물을 함유하지 않는다. 추가로, 본 개시의 화합물, 및 임의로, 별도로 포장되거나 함께 포장된 제2 치료제, 및 이들 활성 제제의 사용을 위한 지침이 담긴 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물은, 메닌의 억제가 이점을 제공하는 질환 또는 병태의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 제2 치료제는 본 개시의 화합물과는 상이하다. 본 개시의 화합물 및 제2 치료제는 원화는 효과를 얻기 위해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물로 투여되거나 2개의 별도 조성물로 투여될 수 있다.
제2 치료제는 이의 바람직한 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 유효 투여량 범위는 당업계에 알려져 있고, 제2 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
본 개시의 화합물 및 제2 치료제는 1회의 단위 투여량으로 함께 투여되거나 다수의 단위 투여량으로 나누어 투여될 수 있으며, 여기서 본 개시의 화합물은 제2 치료제 이전에 투여되거나 그 반대일 수 있다. 본 개시의 화합물의 1회 이상의 투여량 및/또는 제2 치료제의 1회 이상의 투여량이 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 함암제를 포함하되 이에 한정되지 않는 하나 이상의 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 개시의 방법에 의해 치료될 수 있는 질환과 병태는 암과 기타 증식성 장애, 염증성 질환, 패혈증, 자가면역 질환 및 바이러스 감염증을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일 구현예에서, 인간 환자는 본 개시의 화합물, 또는 본 개시의 화합물을 포함하는 약학적 조성물로 치료되며, 여기서 화합물은 환자의 메닌 활성을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 메커니즘에 한정되는 것은 아니지만, 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 메닌을 억제함으로써 암을 치료한다. 치료 가능한 암의 예는, 표 2의 암 중 임의의 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
부신암 샘꽈리세포 암종 천신경종 선단 흑자성 흑색종
선단한성종 급성 호산성 백혈병 급성 적백혈병 급성 림프모구성 백혈병
급성 거핵모구성 백혈병 급성 단구성 백혈병 급성 전골수성 백혈병 선암
샘낭 암종 선종 샘종모양 치원성 종양 선편평세포 암종
지방 조직 신생물 부신피질 암종 성인 T 세포 백혈병/림프종 공격성 NK-세포 백혈병
AIDS-관련 림프종 폐포형 횡문근 육종 폐포성 연부 육종 사기질 모세포 섬유종
역형성 큰세포 림프종 악성 갑상선암 혈관 면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종
혈관 육종 성상세포종 비정형 기형 횡문근양 종양 B-세포 만성 림프구성 백혈병
B-세포 전림프구성 백혈병 B-세포 림프종 기저세포 암종 담도암
방광암 모세포종 골암 브렌너 종양
갈색종 버킷 림프종 유방암 뇌암
암종 상피내암 암육종 연골 종양
백악종 골수성 육종 연골종 척색종
융모막 암종 맥락얼기 유두종 신장의 투명세포 육종 두개인두종
피부 T-세포 림프종 자궁경부암 결장암 데고스병
결합조직성 소원형세포 종양) 미만성 거대 B-세포 림프종 배아형성이상 신경상피 종양 난소고환증
배아 암종 내분비샘 신생물 내배엽동 종양 장병-연관성 T-세포 림프종
식도암 태아 내 태아 섬유종 섬유육종
여포성 림프종 여포성 갑상선암 신경절신경종 위장암
생식 세포 종양 임신융모막암종 거대 세포 섬유모세포종 골 거대세포종
신경교 종양 다형성 교아종 신경교종 대뇌신경교종
글루카곤종 생식샘 모세포종 과립막 세포 종양 음양 모세포종
담낭암 위암(gastric cancer) 모양 세포성 백혈병 혈관모세포종
두경부암 혈관주위세포종 혈액암 간모세포종
간비장 T-세포 림프종 호지킨 림프종 비호지킨 림프종 침윤성 소엽암종
장암 신장 암 후두암 악성 흑색종
치명적인 중간선 암종 백혈병 라이디히 세포 종양 지방육종
폐암 림프관종 림프관 육종 림프상피종
림프종 급성 림프구성 백혈병 급성 골수성 백혈병 만성 림프구성 백혈병
간암 소세포 폐암 비소세포 폐암 MALT 림프종
악성 섬유조직구종 악성 말초신경초 종양 악성 트리톤 종양 외투세포 림프종
변연부 B-세포 림프종 비만 세포 백혈병 종격동 생식세포 종양 유방 수질 암종
갑상선 수질암 수모세포종 흑색종 수막종
머켈 세포암 중피종 전이성 요로상피 암종 혼합 뮐러 종양
점액성 종양 다발성 골수종 근육 조직 신생물 균상식육종
점액성 지방육종 점액종 점액육종 비인두 암종
신경초종 신경아세포종 신경섬유종 신경종
결절성 흑색종 안구암 희돌기성상세포종 희돌기교세포종
호산성 과립세포종 시신경초 수막종 시신경 종양 구강 암
골육종 난소암 판코스트 종양 유두상 갑상선암
부신경절종 송과체모세포종 송과세포종 뇌하수체세포종
뇌하수체 선종 뇌하수체 종양 형질세포종 다배아종
전구 T-림프모구성 림프종 원발성 중추신경계 림프종 원발성 삼출액 림프종 원발성 복막암
전립선암 췌장암 인두암 복막가성 점액종
신세포 암종 신장 수질 암종 망막아종 횡문근종
횡문근육종 리히터 증후군 직장암 육종
신경초종증 정상피종 세르톨리 세포종 성기삭-생식선 기질 종양
반지 세포 암종 피부암 푸른 원형 소세포 종양 소세포 암종
연조직 육종 소마토스타틴종 매연성 사마귀 척추 종양
비장 변연부 림프종 편평 세포 암종 활액막 육종 세자리 병
소장암 편평 암종 위암(stomach cancer) T-세포 림프종
고환암 난포막세포종 갑상선암 이행 세포 암종
인후암 요막관암 비뇨 생식기암 요로상피세포암종
포도막 흑색종 자궁암 사마귀모양 암종 시각 경로 교종
외음부암 질암 발덴스트롬 거대글로불린혈증 와르틴 종양
빌름스 종양
또 다른 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 구현예에서, 암은 혈액암이다. 예시적인 혈액암은 표 3에 열거된 암을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또 다른 구현예에서, 혈액암은 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(B-세포 만성 림프구성 백혈병 포함), 또는 급성 골수성 백혈병이다.
급성 림프구성 백혈병 (ALL) 급성 호산성 백혈병
급성 골수성 백혈병 (AML) 급성 적백혈병
만성 림프구성 백혈병 (CLL) 급성 림프모구성 백혈병
소림프구성 림프종 (SLL) 급성 거핵모구성 백혈병
다발성 골수종 (MM) 급성 단구성 백혈병
호지킨 림프종 (HL) 급성 전골수성 백혈병
비호지킨 림프종 (NHL) 급성 골수성 백혈병
외투세포 림프종 (MCL) B-세포 전림프구성 백혈병
변연부 B-세포 림프종 B-세포 림프종
비장 변연부 림프종 MALT 림프종
여포성 림프종 (FL) 전구 T-림프모구성 림프종
발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM) T-세포 림프종
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 비만 세포 백혈병
변연부 림프종 (MZL) 성인 T 세포 백혈병/림프종
모양 세포성 백혈병 (HCL) 공격성 NK-세포 백혈병
버킷 림프종 (BL) 혈관 면역모구 T-세포 림프종,
리히터 증후군
또 다른 구현예에서, 암은 백혈병, 예를 들어 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합 직계성 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, 암은 NUT-중간선 암종이다. 또 다른 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서, 암은 소세포 폐암(SCLC)과 같은 폐암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 신경아세포종이다. 또 다른 구현예에서, 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 결장암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 유방암이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 양성 연조직 종양, 골종양, 뇌 및 척수 종양, 눈꺼풀 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다발성 내분비샘 종양, 비용종, 하수체 종양, 프로락틴 분비종양, 가뇌 종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상샘 결정, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭종, 캐슬만병, 만성 모소낭 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 및 소아 폴립증 증후군과 같은, 그러나 이들로 한정되지는 않는 양성 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시의 화합물은 본 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게 투여함으로써 감염성 및 비감염성 염증 사례 및 자가 면역 및 기타 염증성 질환을 치료할 수도 있다. 본원에 기술된 화합물 및 방법을 사용해 치료할 수 있는 자가면역 및 염증성 질환, 장애 및 증후군의 예는 염증성 골반 질환, 요도염, 햇볕으로 인한 피부 화상, 축농증, 간질성 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 맹장염, 췌장염, 담낭염, 무 감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론 병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌 병, 조직 이식 거부, 이식 장기의 극심한 거부 반응, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 자가면역 다선 질환 (자가 면역 다선 증후군이라고도 함), 자가 면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체 신염, 피부 근염, 다발성 경화증, 경피증, 맥관염, 자가면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 굿파스튜어 증후군, 죽상 동맥경화증, 애디슨 병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 1형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 청소년 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병, 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체 저하증, 귈랑-바레 증후군, 베체트 병, 경피증, 균상 식육종, 급성 염증 반응 (예: 급성 호흡곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 그레이브스 병을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게 투여함으로써 전신 염증 반응 증후군, 예컨대 LPS 유발성 내독성 쇼크 및/또는 박테리아 유발성 패혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 바이러스 감염증 및 바이러스성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 기술된 화합물 및 방법을 사용해 치료되는 바이러스 감염증 및 바이러스성 질환의 예는 인간 유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스를 포함하되 이들로 한정되지 않는 에피솜-기반 DNA 바이러스를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 전술한 질환, 특히 암, 염증성 질환 및/또는 바이러스성 질환을 대상으로 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 생체 내 세포자멸사를 조절하는 치료적 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 내인성 또는 이종 프로모터 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 개시의 방법에서, 일반적으로 제약 관행에 따라 제형화되는 본 개시의 화합물의 치료적 유효량이 이를 필요로 하는 인간에게 투여된다. 이러한 치료가 표시되는지 여부는 개별 사례에 따라 달라지며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능 장애, 특정 징후, 증상 및/또는 기능 장애의 발생 위험, 및 기타 요인을 고려한 의학적 판단(진단)에 따라 달라진다.
본 개시의 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구, 구강, 흡입, 설하, 직장, 질, 요추 천자를 통한 낭내 또는 척추강 내, 경요도, 비강, 경피(즉, 피부를 통해), 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척추강내, 안구뒤, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서의 수술적 이식 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 주사기를 사용하거나 고압 기술을 사용해 달성할 수 있다.
약학적 조성물은 본 개시의 화합물이 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 진단된 병태 또는 질환을 고려하여 개별 의사에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 발명의 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다.
본 개시의 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 예를 들어, 동물에서 독성을 일으키지 않는 최고 용량으로서 정의되는, 화합물의 최대 내성 투여량(MTD)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 최대 내성 투여량과 치료 효과(예를 들어, 종양 성장의 억제) 간의 투여량 비율이 치료 지수이다. 투여량은 사용된 이 범위 내에서 투여량 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량 특히 본원에서 제공된 상세한 개시를 고려해 당업자가 충분히 결정할 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 병태의 성질, 활성이 필요한 기간, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지며, 궁극적으로는 담당 내과의에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 원하는 치료 효과를 유지하기에 충분한 메닌 억제제의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 원하는 투여량은 1회 투여량으로 편리하게 투여되거나, 다중 투여량으로 나누어져 매일 적절한 간격으로 여러 번, 예를 들어 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 종종 다중 투여량이 바람직하거나 필요하다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 다음과 같은 빈도로 투여될 수 있다: 4일 간격으로 1일 1회 씩 4회 투여(q4d x 4); 3일 간격으로 1일 1회 씩 4회 투여(q3d x 4); 5일 간격으로 1일 1회 씩 투여(qd x　5); 매주 1회 씩 3주간 투여(qwk3); 1일 5회 투여 후 2일 걸르고 1일 5회 투여(5/2/5); 또는, 상황에 적합한 것으로 결정된 임의의 투여량 요법.
본 개시의 방법에 사용된 본 개시의 화합물은 투여 당 약 0.005 내지 약 500 mg, 약 0.05 내지 약 250 mg, 또는 약 0.5 내지 약 100 mg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 투여 당 약 0.005, 약 0.05, 약 0.5, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 밀리그램(0.005 mg과 500 mg 사이의 모든 투여량 포함)의 양으로 투여될 수 있다.
본 개시의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 조성물의 용량은, 약 1 μg/kg을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 또는 그 이상을 포함하되, 이에 한정되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 위의 투여량은 평균 사례의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 도움이 되는 개별적인 사례가 있을 수 있으며, 이러한 사례들은 본 개시의 범위 내에 포함된다. 실제로, 의사는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여 요법을 결정하며, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 개시의 화합물은 제2 치료적 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 후성적 약물(epigenetic drug)이다. 본원에서 사용되는, 용어 "후성적 약물"은 후성적 조절자를 표적화하는 치료제를 지칭한다. 후성적 조절자의 예로는, 히스톤 리신 메틸전달효소, 히스톤 아르기닌 메틸전달효소, 히스톤 탈메틸화효소, 히스톤 탈아세틸화효소, 히스톤 아세틸화효소, 및 DNA 메틸전달효소를 포함한다. 히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 보리노스타트(vorinostat)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구현예에서, 화학요법제 또는 기타 항증식제가 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 개시의 화합물과 조합될 수 있다. 본 개시의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료법 및 항암제의 예로는 수술, 방사선치료(예컨대, 감마 방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 저온요법, 임의의 부작용을 약독화하는 제제(예를 들어, 항구토제) 및 임의의 다른 승인된 화학요법 약물을 포함한다.
항증식성 화합물의 예는, 아로마타제 억제제; 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 작용제; 토포이소머라아제 I 억제제; 토포이소머라아제 II 억제제; 미세관 활성화제; 알킬화제; 레티노이드, 카론티노이드 또는 토코페롤; 시클로옥시게나아제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항대사물질; 플라틴 화합물; 메티오닌 아미노펩티다아제 억제제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나아제 억제제; 라스-발암성 이소형의 억제제; 텔로머라아제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액학적 악성종양 치료에 사용되는 화합물; Flt-3 억제제; Hsp90 억제제; 키네신 방추 단백질 억제제; MEK 억제제; 항종양 항생제; 니트로소 요소; 단백질 또는 지질 키나아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 또는 임의의 추가 항-혈관 신생 화합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
비제한적인 예시적 아로마타제 억제제는 아타메스탄(atamestane), 엑세메스탄(exemestane) 및 포르메스탄(formestane)과 같은 스테로이드, 및 아미노글루테티미드(아미노glutethimide), 로글레티미드(roglethimide), 피리도글루테티미드(pyridoglutethimide), 트릴로스탄(trilostane), 테스토락톤(testolactone), 케토코나졸(ketokonazole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 아나스트로졸(anastrozole), 및 레트로졸(letrozole)과 같은 비-스테로이드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
비제한적인 항-에스테로겐은 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트리트(fulvestrant), 랄록시펜(raloxifene) 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 항-안드로겐은 비칼루타미드(bicalutamide)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 고나도렐린 작용제는, 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린(goserelin), 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적인 토포이소머라아제 I 억제제는 토포테칸(topotecan), 기마테칸(gimatecan), 이리노테칸(irinotecan), 캄토테신(camptothecin) 및 이의 유사체, 9-니트로캄토테신, 및 거대분자 캄토테신 컨쥬게이트 PNU-166148을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 토포아이소머라제 II 억제제는 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin) 및 네모루비신(nemorubicin)과 같은 안트라시클린; 미톡산트론(mitoxantrone) 및 로속산트론(losoxantrone)과 같은 안트라퀴논; 및 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)와 같은 포도필로톡신을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
미세관 활성화제는 미세관 안정화 화합물, 미세관 불안정화 화합물, 및 미세관 중합화 억제제를 포함하며, 미세관 중합화 억제제는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 탁산(taxane); 빈블라스틴(vinblastine)과 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴(vincristine)과 및 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈(vinorelbine)과 같은 빙카 알칼로이드(vinca alkaloid); 디스코덜몰라이드(discodermolides); 콜히친 및 에포틸론 및 이들의 변이체 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
예시적인 비제한적인 알킬화제는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 및 니트로소 요소, 예컨대 카무스틴 및 로무스틴을 포함한다.
예시적인 비제한적인 시클로옥시게나아제 억제제는 콕스-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대, 셀레콕시브, 로페녹시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산(예: 루미라콕시브)과 같은 유도체를 포함한다.
예시적인 비제한적인 기질 금속단백분해효소 억제제("MMP 억제제")는 콜라겐 펩티도미메틱 및 비펩티도미메틱 억제제, 테트라시클린 유도체, 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, 및 AAJ996을 포함한다.
예시적인 비제한적 mTOR 억제제는 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 가진 화합물, 예컨대 시롤리무스(sirolimus), 에베롤리무스(everolimus), CCI-779, 및 ABT578을 포함한다.
예시적인 비제한적 항대사물질은 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, DNA-탈메틸화 화합물(예: 5-아자시티딘과 데시타빈, 메토트렉세이트와 에다트렉세이트), 및 엽산 길항제(예: 페메트렉세이트)를 포함한다.
예시적인 비제한적 플라틴 화합물은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플래티넘 및 옥살리플라틴을 포함한다.
예시적인 비제한적 메티오닌 아미노펩티다아제 억제제는 벵아미드 또는 이의 유도체 및 PPI-2458을 포함한다.
예시적인 비제한적 바이포스포네이트는 에티드론산(etridonic acid), 클로드론산(clodronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 알렌드론산(alendronic acid), 이반드론산(ibandronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 및 졸레드론산(zoledronic acid)을 포함한다.
예시적인 비제한적 항증식성 항체는 트라스투주맙, 트라스투주맙-DMl, 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, PR064553, 및 2C4를 포함한다. 용어 "항체"는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 단클론 항체, 다클론 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편을 포함한다는 것을 의미한다.
예시적인 비제한적 헤파라나아제 억제제는 헤파린 황산염의 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PI-88 및 OGT2115를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras와 같은 "라스 종양원성 이소형"의 억제제는 라스(Ras)의 종양원성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, L-744832, DK8G557, 티피파닙(tipifarnib), 및 로나파닙(lonafarnib)과 같은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 지칭한다.
예시적인 비제한적 텔로머라아제 억제제는 텔로메라아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 텔로메스타틴과 같이 텔로머라아제 수용체를 억제하는 화합물을 포함한다.
예시적인 비제한적 프로테아좀 억제제는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하며, 이에는 보르테좀이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "혈액암 치료에 사용되는 화합물"이라는 어구는 FMS-유사 티로신 키나아제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화하고, 감소 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나아제 억제제; 인터페론, 시스-β-D-아라비푸란실시토신 (ara-c), 및 바이설판; 역형성 림프종 키나아제를 표적화하고, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제; 및 BCL-2 계열의 항세포자멸사 단백질을 표적화하고, 감소 또는 억제하는 화합물인 BH3 모방체를 포함한다.
예시적인 비제한적 Flt-3 억제제는 길테리티닙(gilteritinib), PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248, 및 MLN518을 포함한다.
예시적인 비제한적 HSP90 억제제는 HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 또는 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질, 또는 항체로서, 예컨대, 17-알릴아미노, 17-데메톡시젤다나마이신(17AAG), 젤다나마이신 유도체; 다른 젤다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제등이다.
예시적인 비제한적인 BH3 모방체는 베네토클락스를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "단백질 또는 지질 키나아제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타아제 활성; 또는 임의의 추가 항-혈관 신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물"이라는 문구는 다음과 같은 단백질 티로신 키나아제, 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나아제 억제제, 또는 지질 키나아제 억제제를 포함한다: a) 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, N 페닐-2-피리미딘-아민 유도체(예: 이마티닙, SUlOl, SU6668, 및 GFB 111); b) 섬유아세포 성장 인자 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 (FGFR); c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; d) Trk 수용체 티로신 키나아제패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) Axl 수용체 티로신 키나아제패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물(예: 이마티닙); h) c-Kit 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 (예: 이마티닙); i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 단백질 산물(예: Bcr-Abl 키나아제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체(예: 이마티닙 또는 닐로티닙; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙); j) 단백질 키나아제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나아제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, 및 Ras/MAPK 패밀리의 구성원 및/또는 시클린-의존성 키나아제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체(예: 미도스타우린) (추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타닌 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531/LY379196; 이소퀴놀린 화합물; 파르네실 전달효소 억제제; PD184352 또는 QAN697, 또는 AT7519를 포함한다); k) 단백질-티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 이마티닙 메실레이트 또는 티로포스틴(예: 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상 이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-다이하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); 1) 수용체 티로신 키나아제의 상피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물(예: CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3, 및 7H 피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체); 및 m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물.
단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 예시적인 화합물은 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A, 또는 CDC25(예컨대 오카다산 또는 이의 유도체)를 포함한다.
추가의 항-혈관 신생 화합물은, 단백질 또는 지질 키나아제 억제와 무관한 이들의 활성을 위한 또 다른 메커니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 및 TNP-470을 포함한다.
본 개시의 화합물과 하나 이상을 조합해 사용할 수 있는 추가의 비제한적인 예시적 화학 치료 화합물은 다음을 포함한다: 다우노루비신(daunorubicin), 아드리아마이신(adriamycin), Ara-C, VP-16, 테니포시드(teniposide), 미톡산트론(mitoxantrone), 이다루비신(idarubicin), 카보플래티넘(carboplatinum), PKC412, 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 플라다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 옥트레오티드(octreotide), SOM230, FTY720, 6-티오구아닌, 클라드리빈(cladribine), 6-메르캅토퓨린, 펜토스타틴(pentostatin), 하이드록시우레아(하이드록시urea), 2-하이드록시-lH-이소인돌-l,3-디온 유도체, l-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 1 (4 클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 숙시네이트, 안지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맙(bevacizumab), rhuMAb, rhuFab, 마쿠곤(macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 베바시주맙(bevacizumab), 포르피머나트륨, 아네코르타브(anecortave), 트리암시놀론(triamcinolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 11-a-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론(cortexolone), 17a-하이드록시프로게스테론, 코티코스테론(corticosterone), 데스옥시코티코스테론(desoxycorticosterone), 테스토스테론, 에스트론, 덱사메타손(dexamethasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 식물체 알칼로이드, 호르몬 화합물 및/또는 길항제, 생물 반응 조절물질, 예컨대 림포카인(lymphokine) 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA, 및 siRNA.
본 개시의 화합물과 하나 이상을 병용할 수 있는 제2 치료제의 다른 예는 다음을 포함하되, 이들로 한정되지는 않는다: 도네페질(donepezil) 및 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 알츠하이머 병 치료제; L-DOPA/카르비도파(carbidopa), 엔타카폰(entacapone), 로피니롤(ropinrole), 프라미펙솔(pramipexole), 브로모크립틴(bromocriptine), 퍼골라이드(pergolide), 트리헥세펜딜(trihexephendyl), 및 아만타딘(amantadine)과 같은 파킨슨 병 치료제; 베타 인터페론(예: AVONEX® 및 REBIF®), 글라티라머 아세테이트(glatiramer 아세테이트), 및 미톡산트론(mitoxantrone)과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤(albuterol) 및 몬텔루카스트(montelukast)와 같은 천식 치료제; 지프렉사(zyprexa), 리스페달(risperdal), 쎄로켈(seroquel), 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 조현병(schizophrenia) 치료제; 코티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린(azathioprine), 시클로포스파미드, 및 설파살라진(sulfasalazine)과 같은 항염증제; 시클로스포린(cyclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 라파마이신(rapamycin), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 인터페론, 코티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진과 같은 면역억제제를 포함하는 면역조절제; 아세틸클린에스터라제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor), MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온채널 차단제, 릴루졸(riluzole), 항파킨슨 병 제제와 같은 신경 영양 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘채널 차단제, 또는 스타틴과 같은 심혈관계 질환 치료제; 코티코스테로이드, 콜레스티라민(cholestyramine), 인터페론, 및 항바이러스제와 같은 간질환 치료제; 코티코스테로이드, 항백혈병제, 또는 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 또는 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애 치료제.
본 개시의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 전술한 제2 치료적 활성제는 당업계에 기술된 바와 같이 제조되고 투여된다.
본 개시의 화합물은 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 관습과 관련하여 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여된다. 본 개시에 따른 사용하기 위한 약학적 조성물은, 본 개시의 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용해 종래의 방식으로 제형화된다.
이러한 약학적 조성물은, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결 건조 단계에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본 개시의 화합물의 치료적 유효량이 경구 투여될 때, 조성물은 통상적으로 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭서(elixir)의 형태이다. 정제 형태로 투여될 때, 조성물은 젤라틴 또는 보조제와 같은 고형 담체를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐, 및 분말은 본 개시의 화합물을 약 0.01% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%로 함유한다. 액체 형태로 투여될 때, 물, 석유 또는 동물 또는 식물 유래의 오일과 같은 액체 담체가 첨가될 수 있다. 액체 형태의 조성물은 생리학적 식염수, 덱스트로스 또는 기타 당류 용액, 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여될 때, 조성물은 본 개시의 화합물을 약 0.1중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 50중량%로 함유한다.
본 개시의 화합물의 치료적 유효량이 정맥내 주사나, 피부 주사 또는 피하 주사에 의해 투여될 때, 조성물은 발열원이 없고, 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태이다. pH, 등장성, 안정성 등과 관련하여, 비경구적으로 허용 가능한 이러한 용액을 제조하는 것은 당업계의 기술 범위에 속한다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위한 바람직한 조성물은 일반적으로 등장성 비히클을 함유한다.
본 개시의 화합물은 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체와 쉽게 조합될 수 있다. 표준 약학적 담체는, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995에 기술되어 있다. 이러한 담체는 활성제가 치료될 환자의 경구 섭취를 위한 정제, 알약, 드라제(dragees), 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약학적 제제는, 본 개시의 화합물을 고형 부형제에 첨가하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우, 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 얻음으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들어, 필러 및 셀룰로오스 제제를 포함한다. 원하는 경우, 붕해제를 첨가할 수 있다.
본 개시의 화합물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 수용성 형태의 활성제 수용액을 포함한다. 또한, 본 개시의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시키고 고농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적절한 안정화제 또는 제제를 함유할 수도 있다. 대안적으로, 본 조성물은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어, 무균의 발열원이 없는 물과 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 개시의 화합물은 예를 들어, 종래의 좌제 염기를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은, 직장 조성물로 제형화될 수도 있다. 전술한 제형에 더하여, 본 개시의 화합물은 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 이식에 의해 투여되거나 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 개시의 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 유화액) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화될 수 있다.
특히, 본 개시의 화합물은 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 캡슐이나 난형 좌제(ovule)의 형태로 단독으로 또는 부형제와의 혼합물로, 또는 향미제나 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액의 형태로 경구 투여, 구강 투여 또는 설하 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁제와 함께 제조될 수 있다. 본 개시의 화합물은 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 동맥내 주사될 수도 있다. 비경구 투여를 위해, 본 개시의 화합물은 일반적으로, 용액을 혈액과 등장화시키기 위해 다른 물질, 예를 들어, 만니톨이나 글루코오스와 단당류 또는 염을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용된다.
본 개시는 대상체에서 질환을 치료하는 것과 관련하여 다음의 특정 구현예를 제공한다.
구현예 1. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 본 개시의 화합물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 암 환자인, 방법.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
구현예 3. 구현예 2에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
구현예 4. 구현예 3에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 6. 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 본 개시의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 7. 구현예 6에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, 암은 혈액암인, 약학적 조성물.
구현예 9. 구현예 8에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
구현예 10. 암 치료에 사용하기 위한 본 개시의 화합물.
구현예 11. 구현예 10의 용도를 위한 화합물로서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
구현예 12. 구현예 11의 용도를 위한 화합물로서, 암은 혈액암인, 화합물.
구현예 13. 구현예 12의 용도를 위한 화합물로서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
구현예 14. 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 개시의 화합물의 용도.
구현예 15. 구현예 14에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
구현예 16. 구현예 15에 있어서, 암은 혈액암인, 용도.
구현예 17. 구현예 16에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
III. 본 개시의 키트
또 다른 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 방법을 실시하기 위해 그 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된 본 개시의 화합물(또는 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 용기, 예를 들어 밀봉식 병 또는 용기에 포장된 본 개시의 화합물(또는 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하며, 본 개시의 방법을 실시하기 위해 화합물 또는 조성물의 용도가 설명된 라벨이 용기에 부착되거나 키트에 포함된다. 일 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여량 형태로 포장된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다.
IV. 정의
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로(halo)"는 -Cl, -F, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시아노(cyano)"는 -CN을 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "하이드록시(hydroxy)"는 -OH를 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬(alkyl)"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비치환 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 즉 C1-12 알킬을 지칭하거나, 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 비치환 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 예를 들어, 에틸과 같은 C2 알킬, 프로필이나 이소프로필과 같은 C3 알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 등과 같은 C1-3 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-10 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 직쇄 C1-10 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 분지쇄 C3-10 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 직쇄 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 분지쇄 C3-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 직쇄 C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 분지쇄 C3-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C3-4 알킬이다. 비제한적인 예시적 C1-10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 비제한적인 예시적 C1-4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 세크-부틸, 터트-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "임의 치환된 알킬(optionally substituted alkyl)"은 비치환 알킬을 지칭하거나, 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 설폰아미노, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 및 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 치환되지 않는다. 비제한적인 예시적 치환된 알킬 기는 -CH2CH2NO2, -CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CO2H, -CH2SCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, 및 -CH2OC(=O)CH3을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 치환되지 않고 포화되었거나 부분적으로 포화된(예를 들어, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는) 고리형 지방족 탄화수소로서, 3개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C3-12 시클로알킬) 또는 지정된 탄소 수를 갖는 1개 내지 3개의 고리를 함유하는 고리형 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 구현예에서, 시클로알킬은 2개의 고리를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬은 1개의 고리를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬은 포화된다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬은 포화되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬은 C3-8 시클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬은 C3-6 시클로알킬이다. 용어 "시클로알킬"은 고리 -CH2-가 -C(=O)-로 치환된 기를 포함하는 것을 의미한다. 비제한적인 예시적 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 및 시클로펜타논을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "임의 치환된 시클로알킬"은 치환되지 않았거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 시클로알킬카보닐옥시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로시클로)알킬, -OC(=O)-아미노, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 시클로알킬을 지칭하며, 여기서 R19a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R19b는 아미노, 알콕시, 알킬(예: C1-C6 알킬), 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R20a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R20b는 아미노, 알킬, 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "임의 치환된 시클로알킬"은 융합된 임의 치환된 아릴(예: 페닐), 또는 융합된 임의 치환된 헤테로아릴(예: 피리딜)을 갖는 시클로알킬 기를 포함한다. 융합된 임의 치환된 아릴 또는 융합된 임의 치환된 헤테로아릴 기를 갖는 임의 치환된 시클로알킬은 시클로알킬 고리 상의 임의의 이용 가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일 구현예에서, 임의 치환된 시클로알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 시클로알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 시클로알킬은 치환되지 않는다. 비제한적인 예시적 치환된 시클로알킬 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00165
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "시클로알킬레닐"은 임의 치환된 시클로알킬기의 이가 형태(divalent form)를 지칭한다. 일 구현예에서, 시클로알킬레닐은 4-원 시클로알킬레닐이다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬레닐은 5-원 시클로알킬레닐이다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬레닐은 6-원 시클로알킬레닐이다. 비제한적인 예시적 시클로알킬레닐 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00166
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아릴(aryl)"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C6-14 아릴) 비치환 단환 또는 이환 고리 시스템을 지칭한다. 비제한적인 예시적 아릴 기는 페닐("Ph"로 약칭됨), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 바이페닐레닐, 및 플루오레닐 기를 포함한다. 일 구현예에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 개시에서, 본원에서 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "임의 치환된 아릴"은 비치환 아릴을 지칭하거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, -CO2CH2Ph, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 임의 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 시클로알킬설포닐, (시클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클로설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로시클로)알킬, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴을 지칭하며, 여기서, R19a, R19b, R20a, 및 R20b는 임의 치환된 시클로알킬과 관련하여 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 임의 치환된 아릴은 임의 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 치환되지 않는다. 비제한적인 예시적 치환된 아릴 기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐, 3,5-디-메톡시페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-(피리딘-4-일설포닐)페닐을 포함한다. 용어 임의 치환된 아릴은 융합된 임의 치환된 시클로알킬 또는 융합된 임의 치환된 헤테로시클로 기를 갖는 페닐기를 포함한다. 융합된 임의 치환된 시클로알킬 또는 융합된 임의 치환된 헤테로시클로기를 갖는 임의 치환된 페닐은 페닐 고리 상의 임의의 이용 가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00167
임의 치환된 아릴의 추가적인 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00168
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알케닐(alkenyl)"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 알케닐은 C2-6 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, 알케닐은 C2-4 알케닐이다. 비제한적인 예시적 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 세크-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "임의 치환된 알케닐"은 치환되지 않았거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴. 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 알케닐을 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알키닐(alkynyl)"은 1개 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알키닐은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 알키닐은 C2-6 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, 알키닐은 C2-4 알키닐이다. 비제한적인 예시적 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 일부로서 사용될 때의 용어 "임의 치환된 알키닐"은 치환되지 않았거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴. 임의 치환된 헤테로아릴, 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 알케닐을 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬기는 1, 2 또는 3개의 불소 및/또는 염소 원자로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 할로알킬기는 C1-4 할로알킬기이다. 비제한적인 예시적 할로알킬 기는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 트리클로로메틸 기를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "하이드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 하이드록시알킬은 모노하이드록시알킬, 즉, 하나의 하이드록시기와 치환된 하이드록시알킬이다. 또 다른 구현예에서, 하이드록시알킬은 다이하이드록시알킬, 즉 2개의 하이드록시 기로 치환된 하이드록시알킬이다. 비제한적인 예시적 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸 기, 예컨대 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필 및 1,3-다이하이드록시프로프-2-일을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "헤테로아랄킬"은 1개, 2개 또는 3개의 임의 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아랄킬 알킬기는 하나의 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적 헤테로아랄킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00169
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(시클로알킬)알킬"은 임의 치환된 시클로알킬로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, (시클로알킬) 알킬은 "(C3-6 시클로알킬)C1-4 알킬", 즉 임의 치환된 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적 (시클로알킬) 알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00170
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알킬설포닐"은 임의 치환된 알킬로 치환된 설포닐, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 알킬설포닐기는 -SO2CH3이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "할로알킬설포닐"은 할로알킬로 치환된 설포닐, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 알킬설포닐기는 -SO2CF3.이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "시클로알킬설포닐"은 임의 치환된 시클로알킬로 치환된 설포닐, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 알킬설포닐기는 -SO2-시클로프로필 및 -SO2-시클로페닐을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(시클로알킬)알킬설포닐"은 (시클로알킬)알킬로 치환된 설포닐, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 (시클로알킬)알킬설포닐 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00171
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아릴설포닐"은 임의 치환된 아릴로 치환된 설포닐, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 아릴설포닐기는 -SO2Ph이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "헤테로아릴설포닐"은 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 설포닐, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 헤테로아릴설포닐 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00172
본 개시에서, 그 자체에 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "헤테로시클로설포닐"은 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-이다. 비제한적인 예시적 헤테로시클로설포닐기는 다음과 같다:
Figure pct00173
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "설폰아미도"는 식 -SO2NR21aR21b의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R21a 및 R21b는 수소, 임의 치환된 알킬, 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R21a 및 R21b는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 3-원 내지 8-원 헤테로시클기를 형성한다. 비제한적인 예시적 설폰아미도 기는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, -SO2N(CH3)2, 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본 개시에서, 용어 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알콕시"는 말단 산호 원자에 부착된 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 또는 임의 치환된 알케닐을 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시는 말단 산소 원자에 부착된 임의 치환된 알킬이다. 일 구현예에서, 알콕시기는 말단 산소 원자에 부착된 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알콕시기는 말단 산소 원자에 부착된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 및 터트-부톡시, 및 -OCH2SO2CH3을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알킬티오(alkylthio)"는 말단 황 원자에 부착된 임의 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬티오기는 C1-4 알킬티오 기이다. 비제한적인 예시적 알킬티오 기는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 임의 치환된 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, 터트-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, 이차-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의 치환된 아릴을 지칭한다. 비제한적인 예시적 아릴옥시기는 PhO-이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아랄킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아랄킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적 아랄킬옥시 기는 PhCH2O- 및 PhCH2CH2O-를 포함한다,
본 개시에서, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 치환되지 않은 단환 및 이환 방향족 고리 시스템, 즉 5-원 내지 14-원의 헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 고리 중 하나의 적어도 하나의 탄소 원자는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 함유한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어, 4개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴인, 티에닐이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어, 5개의 탄소 원자와 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴인, 피리딜이다. 비제한적인 예시적 헤테로아릴 기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트렌닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리릴, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 티에닐(예: 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴(예: 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴(예: 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴(예: 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예: 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐(예: 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴(예: 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴(예: 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일), 이속사졸릴(예: 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일), 및 인다졸릴(예: 1H-인다졸-3-일)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-산화물을 포함하는 것을 의미한다. 비제한적인 예시적 N-산화물은 피리딜 N-산화물이다.
일 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴이고, 즉, 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 단환 방향족 고리 시스템이고, 여기서 고리의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된다. 비제한적인 예시적 5-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴이고, 예를 들어, 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 단환 방향족 고리 시스템이고, 여기서 고리의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소로 치환된다. 비제한적인 예시적 6-원 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐을 포함한다.
본 개시에서, 본원에서 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "임의 치환된 헤테로아릴"은 비치환 헤테로아릴을 지칭하거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 시클로알킬설포닐, (시클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로시클로)알킬, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 지칭하며, 여기서, R19a, R19b, R20a, 및 R20b는 임의 치환된 시클로알킬과 관련하여 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 임의 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의 치환된 헤테로아릴은 치환되지 않는다. 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자가 치환될 수 있다. 용어 임의 치환된 헤테로아릴은 융합된 임의 치환된 시클로알킬 또는 융합된 임의 치환된 헤테로시클로 기를 포함한다. 융합된 임의 치환된 시클로알킬 또는 융합된 임의 치환된 헤테로시클로 기를 갖는 임의 치환된 시클로아릴은 헤테로아릴 고리 상의 임의의 이용 가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "헤테로아릴레닐"은 임의 치환된 헤테로아릴기의 이가 형태를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴레닐은 5-원 헤테로아릴레닐이다. 5-원 헤테로아릴레닐의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00174
5-원 헤테로아릴레닐의 추가적인 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00175
또 다른 구현예에서, 헤테로아릴레닐은 6-원 헤테로아릴레닐이다. 6-원 헤테로아릴레닐의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00176
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "헤테로시클로"는 비치환 포화된 시클릭 기, 및 부분적으로 불포화된(예를 들어, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는) 시클릭 기로서, 3개 내지 14개의 고리 멤버를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유하는 시클릭 기, 즉 3-원 내지 14-원 헤테로시클로를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나의 적어도 하나의 탄소 원자 원자는 헤테로원자로 치환된다. 각각의 헤테로원자는 산소, 황(설폭시드 및 설폰을 포함함) 및/또는 질소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 산화되거나 사차화될 수 있다. 용어 "헤테로시클로"는 고리 -CH2-가 -C(=O)-, 예를 들어, 2-이미다졸리디논과 같은 고리형 우레이도 기 및 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐, ε-락탐 및 피페라진-2-온과 같은 고리형 아미드 기로 치환되는 기를 포함한다. 용어 "헤테로시클로"는 또한 융합된 임의 치환된 아릴 기, 예를 들어 인돌리닐 또는 크로만-4-일을 갖는 기를 포함한다. 일 구현예에서, 헤테로시클로기는 C4-6 헤테로시클로, 즉, 1개의 고리 및 1개 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리기이다. 일 구현예에서, 헤테로시클로기는 1개의 고리 및 1개의 질소 원자를 함유하는 C4-6 헤테로시클로이다. 헤테로시클로는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 임의로 연결될 수 있다. 비제한적인 예시적 헤테로시클로 기는 아제티디닐, 다이옥사닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥소피롤리딘-3-일, 피페라진-2-온, 피페라진-2,6-디온, 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 인돌리닐을 포함한다. 헤테로시클로기의 추가적인 비제한적인 예는 옥세타닐 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
본 개시에서, 본원에서 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "임의 치환된 헤테로시클로"는 비치환 헤테로시클로를 지칭하거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 시클로알킬카보닐, 알콕시카보닐, CF3C(=O)-, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로시클로)알킬, 하이드록시알킬카보닐, 및 -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로를 지칭하며, 여기서, R19a, R19b, R20a, 및 R20b는 임의 치환된 시클로알킬과 관련하여 정의된 바와 같다. 치환은 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자 또는 둘 다에서 발생할 수 있다. 비제한적인 예시적 헤테로시클로 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00177
추가적인 비제한적인 예시적 헤테로시클로 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00178
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아미노(아미노)"는 식 -NR22aR22b의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R22a 및 R22b는 수소, 알킬, 아랄킬, 하이드록시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클로, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R22a 및 R22b는 서로 합쳐져 3-원 내지 8-원 임의 치환된 헤테로시클로를 형성한다. 비제한적인 예시적 아미노 기는 -NH2 및 -N(H)(CH3)을 포함한다,
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(아미노)알킬"은 아미노로 치환된 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적 (아미노)알킬 기는 -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH2N(H)CH3, -CH2CH2N(CH3)2, 및 -CH2N(H)-시클로프로필을 포함한다. 추가적인 비제한적인 예시적 (아미노)알킬 기는 -CH2N(CH3)2를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "카복스아미도"는 식 -C(=O)NR23aR23b의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R23a 및 R23b는 수소, 임의 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클로, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R23a 및 R23b는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 3-원 내지 8-원 임의 치환된 헤테로시클로기를 형성한다. 일 구현예에서, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소이거나 임의 치환된 알킬이다. 일 구현예에서, R23a 및 R23b는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 3-원 내지 8-원 임의 치환된 헤테로시클로기를 형성한다. 비제한적인 예시적 카복스아미도 기는 다음을 포함한다: -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, -CON(H)Ph,
Figure pct00179
추가적인 비제한적인 예시적 카복스아미도 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00180
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알킬카보닐"은 알킬로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 알킬카보닐 기는 C(=O)CH3 및 -C(=O)CH2CH2CH2CH3을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "하이드록시알킬카보닐"은 하이드록시알킬로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 알킬카보닐 기는 -C(=O)C(CH3)2OH 및 -C(=O)CH2CH2CH2OH를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "시클로알킬카보닐"은 시클로알킬로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 시클로알킬카보닐기는 -C(=O)-시클로프로필이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아릴카보닐"은 임의 치환된 아릴로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 아릴카보닐기는 -COPh이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알콕시카보닐"은 알콕시로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시는 C1-4 알콕시이다. 비제한적인 예시적 알콕시카보닐 기는 -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, 및 -C(=O)OtBu를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(알콕시카보닐)알킬"은 알콕시카보닐 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적 (알콕시카보닐)알콕시 기는 -CH2C(=O)OMe, -CH2C(=O)OEt, 및 -CH2C(=O)OtBu를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "카복시"는 식 -CO2H의 라디칼을 지칭한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "카복시알킬"은 -CO2H로 치환된 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적 카복시알킬기는 -CH2CO2H이다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "아랄킬"은 1개, 2개 또는 3개의 임의 치환된 아릴 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아랄킬은 하나의 임의 치환된 C5 또는 C6 아릴기로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 아랄킬은 하나의 임의 치환된 아릴기로 치환된 C1 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 아랄킬은 하나의 임의 치환된 아릴기로 치환된 C2 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 아랄킬은 하나의 임의 치환된 아릴기로 치환된 C3 알킬이다. 일 구현예에서, 아랄킬은 하나의 임의 치환된 페닐기로 치환된 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적 아랄킬 기는 벤질, 펜에틸, -CHPh-2, -CH(CH3)Ph, -CH-2(4-F-Ph), -CH-2(4-Me-Ph), -CH-2(4-CF3-Ph), 및 -CH(4-F-Ph)2를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(헤테로시클로)알킬"은 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, (헤테로시클로)알킬은 하나의 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적 (헤테로시클로)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00181
추가적인 비제한적인 예시적 (헤테로시클로)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00182
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, (헤테로시클로)알킬은 하나의 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, (헤테로아릴)알킬은 하나의 임의 치환된 헤테로아릴기로 치환된 C1 알킬이다. 비제한적인 예시적 (헤테로아릴)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00183
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(카복스아미도)알킬"은 1개 또는 2개의 카복스아미도 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, (카복스아미도)알킬은 하나의 카복스아미도 기로 치환된 C1-4 알킬, 즉 (카복스아미도)C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, (카복스사미도)알킬은 2개의 카복스아미도 기로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적 (카복스아미도)알킬 기는 -CH2CONH2, -C(H)CH3-CONH2, 및 -CH2CON(H)CH3을 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "(아릴옥시)알킬"은 아릴옥시기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, "(아릴옥시)알킬"은 아릴옥시로 치환된 C1-4 알킬이다, 일 구현예에서, "(아릴옥시)알킬"은 아릴옥시로 치환된 C2-4 알킬이다, 비제한적인 예시적 (아릴옥시)알킬 기는 -CH-2CH2OPh 및 -CH2CH2CH2OPh를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "알콕시카보닐옥시"는 알킬카보닐기로 치환된 옥시, 예를 들어 -O-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 "알킬카보닐옥시" 기는 -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)CH3, 즉, 아세톡시, -OC(=O)CH2CH2CH3, 및 -OC(=O)CH(CH3)2를 포함한다.
본 개시에서, 그 자체로서 사용되거나 또 다른 기의 일부로서 사용될 때의 용어 "시클로알킬카보닐옥시"는 시클로알킬카보닐 기로 치환된 옥시, 예를 들어 -O-를 지칭한다. 비제한적인 예시적 "시클로알킬카보닐옥시" 기는 -OC(=O)-시클로프로필 및 -OC(=O)-시클로페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "메닌 억제제" 또는 "메닌의 억제제"는 메닌-MLL 융합 단백질 상호작용을 파괴하는, 예를 들어 억제하는 화합물을 지칭한다.
용어 "메닌의 억제가 이점을 제공하는 질환 또는 병태"는, 메닌 및/또는 메닌-상호작용 단백질과 메닌의 상호작용이, 예를 들어, 해당 질환 또는 병태의 발병, 진행 또는 발현에 중요하거나 필수적인 질환 또는 병태, 또는 메닌 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질환 또는 병태에 해당된다. 이러한 병태의 예는 암, 만성 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 패혈증 및 바이러스 감염증을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 당업자는, 화합물이 임의의 특정한 세포 유형에 대해 메닌에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는지의 여부를 예를 들어, 특정 화합물의 활성을 평가하는데 편리하게 사용될 수 있는 검정에 의해 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "제2 치료제"는 본 개시의 화합물과 상이하고 관심 질환 또는 병태를 치료하는 것으로 알려져 있는 치료제를 지칭한다. 예를 들어, 암이 관심 질환 또는 병태일 때, 제2 치료제는 예를 들어 탁솔(taxol) 또는 방사선 치료와 같이 알려진 화학치료제일 수 있다.
용어 "질환" 또는 "병태"는 원칙적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 간주되고, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애의 형태로 드러날 수 있는 장애 및/또는 이상을 나타낸다. 아래 설명한 바와 같이, 본 개시의 화합물은 메닌 억제제로서, 메닌 억제가 이점을 제공하는 질환 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료(treat, treating, treatment 등)"는 질환 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상을 제거, 감소 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 배제되지 않았지만, 질환 또는 병태의 치료는 질환, 병태 또는 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요하지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "치료(treat, treating, treatment 등)"는, 질환이나 병태가 다시 발생하였거나 질환이나 병태가 재발되지는 않았지만 그럴 위험이 있거나 이에 취약한 대상체에서, 질환이나 병태가 다시 발생하거나 이전에 조절된 질환이나 병태가 재발할 확률을 감소시키는 것을 지칭하는 "예방적 치료(prophylactic treatment)"를 포함할 수 있다. 용어 "치료(treat)"와 그 동의어는 본 개시의 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 고려한다.
본 개시의 의미 내에서, "치료"는 또한 재발 예방(relapse prophylaxis) 또는 단계 예방(phase prophylaxis) 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능장애의 치료를 포함한다. 치료는 예를 들어 증상을 억제하기 위해 증상 지향적일 수 있다. 이는 짧은 기간에 걸쳐 작용하거나, 중간 기간에 지향되거나, 예를 들어 유지 치료의 맥락 이내에서 장기 치료일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 본 발명의 방법에 의해 투여되는 경우, 관심 병태 또는 질환의 치료를 위한 활성 성분(들)을 이를 필요로 하는 개체에게 효과적으로 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식성 장애의 경우, 제제의 치료적 유효량은 원하지 않는 세포 증식을 감소시키고(즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시키고); 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암 세포 침윤을 말초 장기 내로 억제하고(즉, 어느 정도까지 지연시키고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도까지 지연시키고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고; 표적 세포에서 메닌의 상호작용을 감소시키고/시키거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물은 기존 세포의 성장을 방지하고/하거나 살해하는 정도까지 세포 증식 억제성이고/이거나 세포독성일 수 있다.
용어 "용기"는 약학적 의약품을 저장, 배송, 분배 및/또는 취급하기에 적합한 임의의 리셉터클(receptacle) 또는 클로저(closure)를 의미한다.
용어 "삽입물(insert)"은 의약품의 사용에 관해 의사, 약사 및 환자가 정보가 제공된 대로 결정을 내릴 수 있게 하기 위해, 의약품 투여 방법에 대한 설명을 비롯하여 안전성 및 효용에 대한 데이터를 제공하는, 약학적 의약품에 부속된 정보를 의미한다. 일반적인 패키지 삽입물은 약학적 의약품의 경우 "라벨"으로 간주된다.
"병용 투여", "조합 투여", "동시 투여" 및 유사한 구문은 둘 이상의 제제가 치료되는 대상체에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. "동시에"란 각각의 제제가 동시에 투여되거나 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이는 이들 제제가 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 시간적으로 충분히 밀접하게 순차적으로 개체에게 투여되어, 조화롭게 작용할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 제2 화합물과 같은 시간에 투여되거나 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물 및 제2 치료제는 임의의 적절한 형태로 임의의 적절한 경로를 통해 개별적으로 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물 및 제2 치료제가 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 제2 치료제 치료 요법(예를 들어, 방사선요법)이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되기 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이전에), 동시에, 또는 이후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 제2 치료제는 1분 간격, 10분 간격으로, 30분 간격이고, 1시간 미만의 간격으로, 1시간 간격으로, 1시간 내지 2시간 간격으로, 2시간 내지 3시간 간격으로, 3시간 내지 4시간 간격으로, 4시간 내지 5시간 간격으로, 5시간 내지 6시간 간격으로, 6시간 내지 7시간 간격으로, 7시간 내지 8시간 간격으로, 8시간 내지 9시간 간격으로, 9시간 내지 10시간 간격으로, 10시간 내지 11시간 간격으로, 11시간 내지 12시간 간격으로, 24시간 이하의 간격으로, 또는 48시간 이하의 간격으로 투여된다. 일 구현예에서, 병용 요법의 성분들은 약 1분 내지 약 24시간 간격으로 투여된다.
본 개시의 맥락에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 단수형 표현(a, an, the) 또는 유사한 지시 대상을 사용하는 것은 달리 명시되지 않는 한, 단수형과 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위를 언급하는 것은 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 작용하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에서 제공되는 임의의 및 모든 실 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 개시를 더욱 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 개시의 범주에 대한 제한은 아니다. 본 명세서의 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 개시의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 언급된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본 개시의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 따라서 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시는 이러한 모든 가능한 형태뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 분해된 형태 및 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 개별 거울상 이성질체는 본 개시의 관점에서 당업계에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하거나 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이들이 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 모든 호변이성질체도 본 개시에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간에서 원자의 배향만이 다른 개별 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 둘 이상의 키랄 중심을 가진 화합물의 이성질체(부분 입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 기가 부착되는 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer 및 enantiomeric)"는 거울 이미지와 겹쳐질 수 없어서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상 이성질체는 편광된 면을 한 방향으로 회전시키고, 이의 거울 이미지 화합물은 편광된 면을 반대 방향으로 회전시킨다.
용어 "라세미(racemic)"는 거울상 이성질체의 동일한 부분의 혼합물을 지칭하며, 이 혼합물은 광학적으로 비활성이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 라세미 화합물이다.
용어 "절대 구성(absolute configuration)"은 키랄 분자 엔티티(또는 기)의 원자의 공간 배열 및 이의 입체화학적 설명, 예를 들어 R 또는 S를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 용어 및 관례는 달리 표시되지 않는 한 Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)에 기술된 것들과 일치하는 의미를 갖는다.
용어 "거울상 이성질체 과잉" 또는 "ee"는 하나의 거울상 이성질체가 다른 하나에 비해 얼마나 많이 존재하는지에 대한 척도를 지칭한다. R 및 S 거울상 이성질체의 혼합물의 경우, 거울상 이성질체 과잉율은 |R - S|*100으로 정의되며, 여기서 R 및 S는 R + S = 1. = 1이 되는, 혼합물 중 거울상 이성질체 각각의 몰 분율 또는 중량 분율이다. 키랄 물질의 광회전을 아는 경우, 거울상 이성질체 과잉율은 ([α]obs/[α]max)*100으로 정의되며, 여기서 [α]obs는 거울상 이성질체 혼합물의 광회전이고, [α]max는 순수한 거울상이성질체의 광회전이다. NMR 분광법, 키랄 컬럼 크로마토그래피 또는 광 편광법을 포함하는 다양한 분석 기술을 사용하면 거울상 이성질체 과잉을 결정하는 것이 가능하다. 일 구현예에서, ee는 키랄 HPLC에 의해 결정된다.
V. 본 개시의 화합물의 합성
본 개시의 화합물은 실시예에 기술된 방법 및 당업계에 공지된 관련 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 식 I의 화합물(식 중 E는 E-2임)은 반응식 1에 도시된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기(예: K2CO3)의 존재 하에 페놀 1-A와 친전자체 1-B(LG = 이탈기) 사이의 친핵성 치환 반응을 통해 식 I의 화합물(1-C)을 수득한다.
반응식 1
Figure pct00184
식 I의 화합물(식 중 E는 E-3이고, B는 B2임)은 반응식 2에 도시된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기(예: K2CO3)의 존재 하에 아제티딘 2-A와 아릴 플루오라이드 2-B 사이의 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 식 I의 화합물(2-C)을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00185
대안적으로, 식 I의 화합물(식 중 E는 E-3이고, B는 B2임)은 반응식 3에 도시된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기(예: K2CO3)의 존재 하에 피페리딘 3-A와 친전자체 3-B(LG = 이탈기) 사이의 친핵성 치환 반응을 통해 식 I의 화합물(3-C)을 수득한다.
반응식 3
Figure pct00186
VI. 추가 구현예
추가 구현예에서, 본 개시는 다음과 관련된 것이다:
1. 식 I의 화합물로서,
Figure pct00187
식 중:
Q는 -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR, -N(H)C(=O)R, -N(H)C(O)NR2,
Figure pct00188
-OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00189
Figure pct00190
Ra1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Ra1 및 Ra2는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
Ra12는 CN, C(O)ORa13, C(O)N(Ra13)2, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, 또는 F이고;
각각의 Ra13은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Ra14는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Ra15 및 Ra16은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Ra14 및 Ra15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
Ra17은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
t는 1, 2, 또는 3이고;
R1a 및 R1b, 및 R1c는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00191
R2는 C1-C6 알킬 및 -(CR5aR5b)pOR6a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -(CR5aR5b)pOR6b, -CH2C≡CR7, 및
Figure pct00192
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 2, 3, 또는 4이고;
R6a는 임의 치환된 페닐이고;
R6b는 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의 치환된 페닐이고;
R8은 임의 치환된 페닐이고;
R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10 ,
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및
Figure pct00198
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 임의 치환된 페닐이고;
각각의 R5c 및 R5d는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 2, 3, 또는 4이고;
R10은 임의 치환된 페닐이고;
R11a는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CR5eR5f)o이고;
각각의 R5e 및 R5f는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
o는 2, 3, 또는 4이고;
R12는 임의 치환된 페닐이고;
R11b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra3은 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 시클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클로설포닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra4는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 카복스아미도, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra6은 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra7은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra8은 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra10은 C1-C4 알킬이고;
r은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L은 C3-C8 시클로알킬레닐, 임의 치환된 5-원 헤테로아릴레닐, 및 임의 치환된 6-원 헤테로아릴레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00199
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노, C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
J는 카복스아미도 또는 C(O)CH2CN이고;
Ra11은 하이드록시알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 및 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 (아미노)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
2. 구현예 1에 있어서, 식 중:
Q는 -N(H)C(=O)OR, -OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 C1-C4 알킬이고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00200
B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10,
Figure pct00201
및
Figure pct00202
으로부터 선택되고;
R11b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a 및 R13b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b, 및
Figure pct00203
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00204
4. 구현예 1, 2, 또는 3에 있어서, 식 중 E는 E-1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
5. 구현예 4에 있어서, 식 중 R2는 -(CH2)pOR6a인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
6. 구현예 1, 2, 또는 3에 있어서, 식 중 E는 E-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
7. 구현예 6에 있어서, 식 중 R3은 -(CH2)pOR6b인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
8. 구현예 6에 있어서, 식 중 R3은 -CH2C≡CR7인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
9. 구현예 6에 있어서, 식 중 R3은
Figure pct00205
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
10. 구현예 1, 2, 또는 3에 있어서, 식 중 E는 E-3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
11. 구현예 1, 2, 3, 및 10 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 C1-C6　알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
12. 구현예 1, 2, 3, 및 10 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 아랄킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
13. 구현예 1, 2, 3, 및 10 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 -C(=O)R9인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
14. 구현예 13에 있어서, 식 중 R9는 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및
Figure pct00206
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
15. 구현예 14에 있어서, 식 중 R9는
Figure pct00207
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
16. 구현예 1, 2, 3, 및 10 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 -(CH2)mOR10인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
17. 구현예 16에 있어서, 식 중 m은 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
18. 구현예 1, 2, 3, 및 10 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 B-1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
19. 구현예 18에 있어서, 식 중 Y는 -(CH2)o-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
20. 구현예 1, 2, 3, 및 10 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 B-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
21. 구현예 20에 있어서, 식 중 X는 -S(=O)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 -CN인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
23. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 -CH2NH2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
24. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 -CH2N(CH3)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
25. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00208
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
26. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00209
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
27. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00210
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
28. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00211
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
29. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00212
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
30. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00213
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
31. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00214
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
32. 구현예 1 또는 2에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
Figure pct00215
식 중:
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00216
33. 구현예 32에 있어서, 식 중 G는
Figure pct00217
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
34. 구현예 33에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00218
35. 구현예 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R4a 및 R4b는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
36. 구현예 32 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R11b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
37. 구현예 32 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R13a 및 R13b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
38. 구현예 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 식 중 X는 -C(=O)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
39. 구현예 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 식 중 X는 -S(=O)2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
40. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A는 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
41. 구현예 40에 있어서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00219
42. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A는 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
43. 구현예 42에 있어서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00220
44. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A는 임의 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
45. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A는 임의 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
46. 구현예 45에 있어서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00221
47. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A는 -NR15aR15b인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
48. 구현예 47에 있어서, 식 중 R15a 및 R15b는 수소 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
49. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A는
Figure pct00222
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
50. 구현예 49에 있어서, R16은 -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, 및
Figure pct00223
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
51. 구현예 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 식 중 X는 없고, A는 시아노인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
52. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R1a 및 R1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R1c는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
54. 구현예 2에 있어서, 표 1.1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
55. 구현예 54에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로부틸설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-(옥세탄-3-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((R)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((1S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3,5-di플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((3,3-다이플루오로시클로부틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(다이메틸아미노)부타노일)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((3,3-다이플루오로시클로부틸)설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-((3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-((1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
4-((4-(3-((4-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)에틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)페닐)설포닐)벤조산;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-((1r,4S)-4-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페녹시)에톡시)시클로헥실)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((R)-2-(아제티딘-1-일)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페녹시)에톡시)시클로헥실)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-3-플루오로페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3-플루오로-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-(메틸카바모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((4-(메틸카바모일)페닐)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(아제티딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(1-((1-(4-((1-(2-모폴리노아세틸)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트; 및
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(다이메틸아미노)프로파노일)아제티딘-3-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트.
　
56. 구현예 2 내지 55 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
57. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 2 내지 55 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 암을 앓고 있는, 방법.
58. 구현예 57에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
59. 구현예 58에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
60. 구현예 59에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
61. 구현예 57 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
62. 구현예 56에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
63. 구현예 62에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
64. 구현예 63에 있어서, 암은 혈액암인, 약학적 조성물.
65. 구현예 64에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
66. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 암치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
67. 구현예 66의 용도를 위한 화합물로서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
68. 구현예 67의 용도를 위한 화합물로서, 암은 혈액암인, 화합물.
69. 구현예 68의 용도를 위한 화합물로서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
70. 구현예 2 내지 55 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도로서, 암 치료를 위한 의약을 제조를 위한 용도.
71. 구현예 60에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
72. 구현예 71에 있어서, 암은 혈액암인, 용도.
73. 구현예 72에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
74. 구현예 2 내지 55 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 암을 앓고 있는 대상체에게 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.
75. 구현예 74에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
76. 구현예 75에 있어서, 암은 혈액암인, 키트.
77. 구현예 76에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
78. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
79. 구현예 1에 있어서, 식 중:
Q는 -N(H)C(=O)OR 및 -N(H)C(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 C1-C4 알킬이고;
G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00224
E는 다음과 같고:
Figure pct00225
R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00226
Figure pct00227
R11b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra6은 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00228
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
80. 구현예 1 또는 79에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00229
81. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
82. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
83. 구현예 82에 있어서, 식 중 X는 -S(=O)2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
84. 구현예 82에 있어서, 식 중 X는 없고, A는 시아노인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
85. 구현예 82 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
86. 구현예 82 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R11b는 C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
87. 구현예 82 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R13a는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
88. 구현예 82 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R13a는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
89. 구현예 82, 83, 및 85 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 식 중
A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 및 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴.
90. 구현예 82, 83, 및 85 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 식 중
A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 비치환된 C3-C6　시클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C6　시클로알킬; 비치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로; 및 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로.
91. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
92. 구현예 91에 있어서, 식 중 r은 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
93. 구현예 91에 있어서, 식 중 r은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
94. 구현예 91 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 식 중 q는 0 또는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
95. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-5인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
96. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
97. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-7인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
98. 구현예 97에 있어서, 식 중 L은 C3-C8 시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
99. 구현예 97에 있어서, 식 중 L은 5-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
100. 구현예 1, 79, 또는 80에 있어서, 식 중 B는 B-8인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
101. 구현예 82 내지 90 및 100 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
102. 구현예 1, 및 79 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
103. 구현예 1, 및 79 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
104. 구현예 1, 및 79 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-11인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
105. 구현예 104에 있어서, 식 중 Ra1은 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
106. 구현예 104 또는 105에 있어서, 식 중 Ra2는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
107. 구현예 1 또는 79에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
Figure pct00230
식 중 G는 G-4 및 G-11로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
108. 구현예 107에 있어서, 식 중 R13b는 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
109. 구현예 108에 있어서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00231
110. 구현예 109에 있어서, 식 중 X는 -S(=O)2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
111. 구현예 108에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00232
112. 구현예 108 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
113. 구현예 108 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-11인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
114. 구현예 113에 있어서, 식 중 G는 -CH2N(H)C(=O)CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
115. 구현예 1, 및 79 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R4a 및 R4b는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
116. 구현예 1, 79 내지 81, 및 107 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
117. 구현예 1, 79 내지 81, 및 107 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R11b는 C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
118. 구현예 117에 있어서, 식 중 R 11b는 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)N(H)CH3, -CH2F, 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
119. 구현예 1, 79 내지 81, 및 107 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R13a는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
120. 구현예 1, 79 내지 81, 및 107 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R13b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
121. 구현예 1, 79 내지 81, 107 내지 118, 및 120 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R13a는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
122. 구현예 120에 있어서, 식 중 R13a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00233
Figure pct00234
123. 구현예 1, 79 내지 81, 107 내지 110, 및 112 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 식 중:
A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고: 비치환 페닐; 할로, 카복스아미도, 및 -N(H)C(=O)R19b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 및 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴;
R19b는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
124. 구현예 123에서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물: 플루오로,
Figure pct00235
Figure pct00236
125. 구현예 123에서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물: 플루오로,
Figure pct00237
126. 구현예 1, 79 내지 81, 107 내지 110, 및 112 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 식 중:
A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 비치환된 C3-C6　시클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C6　시클로알킬; 비치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로; 및 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로.
127. 구현예 126에 있어서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00238
128. 구현예 126에 있어서, 식 중 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00239
129. 구현예 1, 79 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R1a 및 R1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
130. 구현예 129에 있어서, 식 중 R1a는 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
131. 구현예 129에 있어서, 식 중 R1a 및 R1b는 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
132. 구현예 1, 및 79 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R1c는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
133. 구현예 79에 있어서, 표 1.2의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
134. 구현예 79 내지 133 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
135. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 79 내지 133 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 암을 앓고 있는, 방법.
136. 구현예 135에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
137. 구현예 136에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
138. 구현예 137에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
139. 구현예 135 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
140. 구현예 134에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
141. 구현예 140에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
142. 구현예 141에 있어서, 암은 혈액암인, 약학적 조성물.
143. 구현예 142에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
144. 구현예 79 내지 133 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
145. 구현예 144의 용도를 위한 화합물로서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
146. 구현예 145의 용도를 위한 화합물로서, 암은 혈액암인, 화합물.
147. 구현예 146의 용도를 위한 화합물로서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
148. 구현예 79 내지 133 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도로서, 암 치료를 위한 의약을 제조를 위한 용도.
149. 구현예 138에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
150. 구현예 149에 있어서, 암은 혈액암인, 용도.
151. 구현예 150에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
152. 구현예 79 내지 133 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 암을 앓고 있는 대상체에게 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.
153. 구현예 152에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
154. 구현예 153에 있어서, 암은 혈액암인, 키트.
155. 구현예 154에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
156. 구현예 152 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
157. 구현예 1에 있어서, 식 중 Q는 -OR 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
158. 구현예 1에 있어서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)R인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
159. 구현예 1에 있어서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)OR인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
160. 구현예 1에 있어서, 식 중 Q는 -N(H)C(=O)OR, -N(H)C(O)NR2,
Figure pct00240
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
161. 구현예 1에 있어서, 식 중 Q는 -N(R)C(=O)OR, -N(H)C(=O)R, -N(H)C(O)NR2,
Figure pct00241
-OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
162. 구현예 1, 및 157 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-5, G-6, G-7, G-8, G-9, 및 G-10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
163. 구현예 1, 및 157 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-11 및 G-12로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
164. 구현예 1, 및 157 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-1 및 G-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
165. 구현예 1, 및 157 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-13, G-14, G-15, G-16, G-17, G-18, G-19, G-20, G-21, G-22, G-23, G-24, G-25, 및 G-26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
166. 구현예 1, 및 157 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-4, G-5, G-6, G-7, G-8, G-10, G-11, G-12, G-13, G-14, G-15, G-16, G-17, G-18, G-19, G-20, G-21, G-22, G-23, G-24, G-25, 및 G-26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
167. 구현예 1, 및 157 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-4이거나, G-2, G-3, G-5, G-6, G-7, G-8, 및 G-10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
168. 구현예 1, 및 157 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 식 중 E는 E-1 및 E-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
169. 구현예 1, 및 157 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 식 중 E는 E-3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
170. 구현예 169에 있어서, 식 중 R4a 및 R4b는 할로 및 C1-C4 알킬, 또는 R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
171. 구현예 169에 있어서, 식 중 R4a 및 R4b는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
172. 구현예 1, 및 157 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10 , 및 B-1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
173. 구현예 1, 및 157 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, 및 B-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
174. 구현예 1, 및 157 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 B-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
175. 구현예 174에 있어서, 식 중 R13a 및 R13b는 할로, C1-C4 알킬, 또는 Ra5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
176. 구현예 1, 및 157 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
177. 구현예 1, 및 157 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 C1-C6 알킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10, B-1, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
178. 구현예 1, 및 157 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 식 중 B는 C1-C6 알킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
179. 구현예 1, 및 157 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 식 중 Ra5는 카복스아미도인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
180. 구현예 1, 및 157 내지 179 중 어느 하나에 있어서, 식 중 Ra6은 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
181. 구현예 1, 및 157 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 식 중 X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 Ra11인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
182. 구현예 1, 및 157 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 식 중
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b, 및
Figure pct00242
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
183. 구현예 1, 및 157 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 식 중
(1) X는 -C(=O)-이고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00243
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
184. 구현예 1, 및 157 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 식 중
(1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 4-원 헤테로시클로, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
Figure pct00244
및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(2) X는 없으며; A는 시아노, C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
185. 구현예 1, 및 157 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 식 중 X는 없으며; A는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
186. 구현예 1, 및 157 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 식 중 X는 없으며; A는 C1-C4 할로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
187. 구현예 1에 있어서, 표 1.3의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
188. 구현예 2 내지 21, 32, 및 35 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-2, G-3, G-4, G-5, G-6, G-7, G-8, 및 G-10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
189. 구현예 79 내지 101, 및 115 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 식 중 G는 G-4, G-11, 및 G-12로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
190. 구현예 1, 및 157 내지 189 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
191. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1, 및 157 내지 189 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 암을 앓고 있는, 방법.
192. 구현예 191에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
193. 구현예 192에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
194. 구현예 193에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
195. 구현예 191 내지 194 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
196. 구현예 190에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
197. 구현예 196에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
198. 구현예 197에 있어서, 암은 혈액암인, 약학적 조성물.
199. 구현예 198에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 약학적 조성물.
200. 구현예 1, 및 157 내지 189 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
201. 구현예 200의 용도를 위한 화합물로서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
202. 구현예 201의 용도를 위한 화합물로서, 암은 혈액암인, 화합물.
203. 구현예 202의 용도를 위한 화합물로서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 화합물.
204. 구현예 1, 및 157 내지 189 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도로서, 암 치료를 위한 의약을 제조를 위한 용도.
205. 구현예 204에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
206. 구현예 205에 있어서, 암은 혈액암인, 용도.
207. 구현예 206에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
208. 구현예 1, 및 157 내지 189 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 암을 앓고 있는 대상체에게 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.
209. 구현예 208에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
210. 구현예 209에 있어서, 암은 혈액암인, 키트.
211. 구현예 210에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
212. 구현예 208 내지 211 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
실시예
중간체의 합성
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플로올페닐)-1-(1-((3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트(S16)의 합성
Figure pct00245
터트 -부틸 ((1 S ,2 R )-2-하이드록시시클로펜틸)카바메이트 (S1): 다이클로로메탄(200 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노시클로펜타놀 하이드로클로라이드 S0(11 g, 79.9 mmol) 및 Boc2O(20.9 g, 95.9 mmol)의 용액에 Et3N(20.9 mL, 119.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메탄으로 수상을 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 S1을 오일로서 수득하였다(15.5 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
터트 -부틸 (3a S ,6a R )-테트라하이드로시클로펜타[ d ][1,2,3]옥사티아졸-3(3a H )-카복실레이트 2-옥사이드 (S2): -35℃에서, 건조 아세토니트릴(150 mL) 중 티오닐 클로라이드(7 mL, 96.3 mmol)의 용액에 아세토니트릴(150 mL) 중 중간체 S1(15.5 g, 77.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 피리딘(18.7 mL, 231 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 S2를 오일로서 생성하였다(18.8 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.52 (s, 9H).
터트 -부틸 (3a S ,6a R )-테트라하이드로시클로펜타[d][1,2,3]옥사티아졸-3(3a H )-카복실레이트 2,2-다이옥사이드 (S3): 아세토니트릴(100 mL) 및 H2O(100 mL) 중 중간체 S2(18.8 g, 76 mmol)의 용액에 NaIO4(24.4 g, 114 mmol)를 여러 번 나누어 첨가하고, 이어서 RuCl3.3H2O(315 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 수성층을 다이에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S3을 백색 고형분으로서 수득하였다(19 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.15 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). C10H17NO5S [M + Na]+ = 286.07에 대해 계산된 ESI-MS: 286.10.
2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)아세토니트릴 (S5): 메톡사이드나트륨(12 mL, 메탄올 중 55.52 mmol, 25% wt)을 MeOH(50 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)아세토니트릴(5 g, 37.01 mmol)의 용액에 첨가하고 잠깐 교반하였다. 이 용액에 1-벤질피페리딘-4-온(7.01 g, 37.01 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류시켰다. 하룻 밤이 지난 후, 용매를 제거하고, 물과 EtOAc를 첨가하고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 S4를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
미정제 S4(37.01 mmol)를 MeOH(50 mL)에 재용해시키고 NaBH4(4.2 g, 111.03 mmol)를 서서히 첨가하였다. 하룻 밤이 지난 후, TLC로 반응을 확인하였다(반응이 완료되지 않은 경우, NaBH4를 더 첨가하였다). S4가 S5로 완전한 전환된 후, 8 mL의 물을 첨가하고, 반응물을 농축시킨 다음, 더 많은 H2O 및 EtOAc를 첨가하고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc 구배)로 정제하여 S5를 오일로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 3.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H); C20H21FN2 [M + H]+ = 309.17에 대해 계산된 ESI-MS: 309.16.
터트-부틸 ((1S,2R)-2-((S)-(1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트 (S7) 및 터트-부틸 ((1S,2R)-2-((R)-(1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트 (S8): 화합물 S5(2.18 g, 7.07 mmol), 18-크라운-6(5.61 g, 21.21 mmol), 및 화합물 S3(5.58 g, 21.21 mmol)을 건식 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 그런 다음, 플라스크를 kimwipe로 덮고, 진공 하에 건조기에서 1~2일 동안 건조시켰다. 건조 단계 후, 플라스크를 건조기로부터 제거하고 격막을 이용해 신속하게 캡핑하였다. 시스템을 진공 처리하여 질소 대기 하에 보호하였다. 그런 다음, 플라스크 내의 내용물을 60 mL의 새로 증류된 THF를 이용해 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 잠시 진공 처리한 다음 질소 대기 하에 두었다(이 퍼징을 2회 더 반복함). 반응물을 0℃까지 냉각시키고, KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 42.4 mL, 21.21 mmol)를 적가한 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 하룻 밤이 지난 후, H2O(10 mL) 중 농축된 H2SO4(0.6 mL, 11.31 mmol)의 용액을 첨가하고(참고: 용액의 PH는 < 7이어야 함), 용액을 밤새 격렬하게 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 서서히 퀀칭시키고, 포화 NaHCO3으로 염기화시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3:2 비율의 부분 입체이성질체의 혼합물을 황색 고형분(2.5 g, 73%)으로서 수득하였다. 그런 다음, 부분 입체이성질체를 역상 분취 HPLC로 분리하여 거울상 이성질체 상으로 순수한 표제 화합물 S7(1.2 g, 36%) 및 S8(0.8 g, 24%)을 트리플루오로아세트산의 염으로서 각각 수득하였다. 거울상 이성질체 상으로 순수한 화합물 S7은 4:1 비율의 헥산과 다이클로로메탄의 용액 중에서의 재결정화에 의해 단리할 수도 있다. S7 에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.91 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H); C30H38FN3O2 [M + H]+ = 492.29에 대해 계산된 ESI-MS: 492.36. [α]D 20 = + 23.1, (c 1.17Х10-3 g/mL, MeOH); t R (UPLC) = 4.46 min. S8 에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.43 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.59 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 1H); C30H38FN3O2 [M + H]+ = 492.29에 대해 계산된 ESI-MS: 492.36. [α]D 20 = + 9.4, (c 1.07 Х10-3 g/mL, MeOH); t R (UPLC) = 4.63 min. S7 및 S8의 절대 화학은 S7의 단일 결정 x-선 분석에 의해 결정하였다. S. Xu 등의 문헌["Design of the First-in-Class, Highly Potent Irreversible Inhibitor Targeting the Menin-MLL Protein-Protein Interaction," 57 Angew. Chem. Int. Ed. 1601-05(2018)] 참조.
S9의 합성: S7(3 g, 6.1 mmol)을 건조 RB-플라스크에 첨가한 다음, kimwipe로 덮고, 진공 상태의 건조기에 넣고 1~2일 동안 두었다. 진공 처리 단계 후, 플라스크를 건조기에서 꺼내, 격막으로 신속하게 캡핑하고, N2 대기 하에서 시스템을 진공 처리하였다. 무수 톨루엔(30 ml, Sigma 카탈로그 번호 244511)을 플라스크에 첨가한 다음, 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 다이이소부틸알루미늄하이드라이드(톨루엔 중 25%, 16.4 mL, 24.4 mmol, 4당량)를 주사기로 0℃에서 천천히 교반하면서 반응 혼합물에 주입하였다. 그런 다음, 얼음조를 제거하고, UPLC-Mass를 사용하여 반응을 모니터링하였다(약 4시간). S7의 질량(492)이 사라진 후, 20 ml의 NaOH(1M) 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 5분 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 추가로 20 ml의 포화 염수를 첨가하였다. 그런 다음, 약 50 mL의 EA를 첨가하고, 겔을 형성하였다. 겔을 셀라이트로 여과하고, EA로 세척하고, 용매를 합쳤다. 용액을 EA, DCM으로 각각 2회씩 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켰다. 그런 다음, DCM(50 ml)을 첨가하고, 다시 농축시켰다(2회 반복하여 EA를 완전히 제거함).
그런 다음, 잔류물을 MeOH(100 mL)에 재용해시키고, NaBH4(461 mg, 12.2 mmol, 4당량)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, UPLC-Mass를 사용하여 반응을 모니터링하였다(약 2일). 이민 중간체(질량: 495)가 아직 남아 있는 경우, NaBH4(1당량)를 12시간마다 첨가하였다. 이민 중간체가 사라진 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시켰다. 용액을 EA, DCM으로 각각 2회씩 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 S9(질량: 496)을 추가 정제 없이 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H); C30H42FN3O2 [M + H]+ = 496.33에 대해 계산된 ESI-MS: 496.48.
S10의 합성:아세토니트릴(150 mL) 중 중간체 S9(3 g, 6.05 mmol)의 용액에 1,3-다이브로모프로판(1.47 g, 0.74 ml, 7.26 mmol, 1.2 당량), K2CO3(2.51 g, 18 mmol, 3 당량), 및 KI(100 mg, 0.6 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1~2일 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트로 여과하여 K2CO3 고형분의 대부분을 제거하였다. 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 아세트산에틸과 DCM으로 각각 2회씩 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 S10을 추가 정제 없이 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.40 (m, 6H), 7.16-7.03 (m, 3H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.06-0.98 (m, 1H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ; C33H46FN3O2 [M + H]+ = 536.36에 대해 계산된 ESI-MS: 536.44.
S11의 합성:화합물 S10(2.55 g, 4.76 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(10 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(100 mL)에 다시 용해시켰다. Amberlyst® A21(3g)(수지, Sigma 카탈로그 번호 216410)을 첨가하고 30분 동안 교반하여 TFA를 중화시켰다. 그런 다음, 수지를 여과하고, 유기 용매를 증발시켜, 미정제 생성물 S11을 추가 정제 없이 수득하였다. C28H38FN3 [M + H]+ = 436.30에 대해 계산된 ESI-MS: 436.32.
S12의 합성: S11(2.07 g, 4.75 mmol)을 건식 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, DIPEA(3.31 mL, 19 mmol) 및 다이메틸 다이카보네이트(764 mg, 5.7 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산의 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.40 (m, 6H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (d, J = 15. 6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H); C30H40FN3O2 [M + H]+ = 494.31에 대해 계산된 ESI-MS: 494.45.
S13의 합성:메탄올(50 mL) 중 트리플루오로아세트산의 염 용액 S12(1.6 g, 3.24 mmol)에 10% Pd/C(344 mg, 0.1 당량, Sigma 카탈로그 번호 205699)를 N2 대기 하에 첨가하였다. 그런 다음, 플라스크를 교반하면서 3회 탈기하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소 대기(정상 압력) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과한 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 5H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H); C23H34FN3O2 [M + H]+ = 404.26에 대해 계산된 ESI-MS: 404.42.
S15의 합성: DCE(30 mL) 중 S13(1.40 g, 3.48 mmol)의 용액에 Et3N(1.2 mL, 8.70 mmol), AcOH(0.8 mL, 13.9 mmol) 및 S14a(748 mg, 3.48 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 3시간 후, NaBH(OAc)3(2.21 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 퀀칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 화합물 S15를 트리플루오로아세트산의 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.37 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.28 - 3.14 (m, 6H), 2.99 (tp, J = 23.5, 11.8, 11.2 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 1.36 (m, 11H). C33H52FN4O5 [M + H]+ = 603.39에 대해 계산된 ESI-MS: 603.13.
S16의 합성:화합물 S15(2.20 g, 3.48 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(5.0 mL, 73.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 표제 생성물 S16을 추가 정제 없이 수득하였다.
터트-부틸 3-포르밀-3-메톡시아제티딘-1-카복실레이트(S14a)의 합성
Figure pct00246
S14a의 합성: DCM(30 mL) 중 DMSO(0.78 mL, 11.0 mmol)의 용액에 (COCl)2(2.8 mL, DCM 중 2 M)를 -78℃의 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 0.5시간 후, S14(800 mg, 3.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Et3N(3.1 mL, 22.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 추가로 교반한 후, 포화 NH4Cl(용액)로 퀀칭시켰다. 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켜, 미정제 생성물 S14a를 추가 정제 없이 수득하였다.
터트-부틸 3-에톡시-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(A4)의 합성
Figure pct00247
1-(터트-부톡시카보닐)-3-에톡시아제티딘-3-카복시산(A2)의 합성: A1(1.00 g, 5.51 mmol)을 THF/H2O(10 mL/10 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, Et3N(1.70 mL, 12.1 mmol) 및 다이-터트-부틸 다이카보네이트(1.44 g, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1M 염산(용액)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 A2를 추가 정제 없이 수득하였다.
터트-부틸 3-에톡시-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(A3)의 합성:THF(50 mL) 중 A2의 용액에 BH3*?*Me2S(5.5 mL, 11.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 A3을 추가 정제 없이 수득하였다.
터트-부틸 3-에톡시-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(A4)의 합성: A3을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, Et3N(3.1 mL22.0 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.46 mL, 6.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A4(533 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.39 (s, 2H), 3.95 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (D-4), 메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (D-6), 및 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-(3-플로오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (D-7)의 합성
Figure pct00248
1-((S)-2-((1R,2S)-2-아미노시클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)에틸)아제티딘-3-올 (D-3): 마이크로파 반응 튜브에서, 화합물 S9(400 mg, 0.808 mmol) 및 에폭시드 D-1(63 uL, 0.808 mmol)을 n-부탄올(8 mL)에 용해시키고, 반응물을 140℃에서 20시간 동안 마이크로파 처리하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH/H2O(1:1)로 희석하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 분취-HPLC로 정제하여 D-2를 수득하였다. C33H47FN3O3 [M+H]+ = 552.35에 대해 계산된 ESI-MS: 552.51. 화합물 D-2를 DCM(1 mL)에 용해시킨 다음, CF3CO2H(3 mL)를 첨가하였다. 5분 후, 반응을 완료시키고, 회전증발기(rotovap)로 용매를 제거하여 D-3(271 mg)을 생성하였다. C28H39FN3O[M + H]+ = 452.30에 대해 계산된 ESI-MS: 452.49.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (D-4): 0℃에서, 다이메틸 다이카보네이트(97 mg, 0.720 mmol)를 DCM(11 mL) 중 D-3(271 mg, 0.600 mmol) 및 Et3N(333 uL, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 분취-HPLC로 정제하여 D-4(205 mg)를 생성하였다. C30H41FN3O3 [M+H]+ = 510.31에 대해 계산된 ESI-MS: 510.49.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (D-6): 0℃에서, 메탄설포닐 클로라이드(23 uL, 0.294 mmol)를 DCM(2 mL) 중 D-4(30 mg, 0.059 mmol) 및 Et3N(33 uL, 0.235 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 반응물을 실온까지 가온시켰다. 3시간 후, 포화 NaHCO3(2 mL)으로 반응물을 퀀칭시키고, 10분 동안 교반한 다음, DCM으로 2상 혼합물을 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 D-5를 생성하였다. 메톡사이드 나트륨(1 mL, 메탄올 중 1.0 M)을 메탄올(1 mL) 중 미정제 D-5의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류시켰다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 분취-HPLC로 정제하여 D-6(22 mg)을 생성하였다. C31H43FN3O3 [M+H]+ = 524.32에 대해 계산된 ESI-MS: 524.50.
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (D-7): 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.5 mL, THF 중 1.0 M)을 THF(2 mL) 중 미정제 D-5의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류시켰다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 D-7(18 mg)을 생성하였다. C30H40F2N3O2 [M+H]+ = 512.30에 대해 계산된 ESI-MS: 512.49.
4-플루오로-2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (L7)의 합성
Figure pct00249
아세토니트릴 10 mL 중 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴 L7a(500 mg, 2.3 mmoL, 1.0당량) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 L7b(312 mg, 2.8 mmoL, 1.2당량)의 용액에 탄산칼륨(646 mg, 4.6 mmoL, 2당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 정상 컬럼(헥산/아세트산에틸, 5/1)을 사용해 정제하여 중간체 4-플루오로-2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤조니트릴 L7을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ = 209.24.
실시예 1
메틸 ((1S,2R)-2-(시아노(4-(2-(4-시아노페녹시)에톡시)페닐)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트(화합물 번호 6)의 합성
Figure pct00250
(4-(벤질옥시)페닐)(3-플루오로페닐)메탄올 (H2)의 합성
THF(50 mL) 중 4-(벤질옥시)벤즈알데히드(4 g, 18.85 mmol)에 (3-플루오로페닐) 마그네슘 브롬화물(22.62 mL, 22.62 mmoL, 1 M)의 용액을 0℃의 질소 대기 하에서 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 수성 NH4Cl로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, 농축시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.8 g, 83%)을 수득하였다.
2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(3-플루오로페닐)아세토니트릴 (H3)의 합성
다이클로로메탄(13 mL) 중 트리메틸실릴 시아나이드(1.62 mL, 12.97 mmoL) 및 InBr3(230 mg, 0.648 mmol)의 현탁액에 중간체 H2(2 g, 6.5 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 73%)을 수득하였다.
터트-부틸 ((1S,2R)-2-((4-(벤질옥시)페닐)(시아노)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트 (H5)의 합성
화합물 H3(0.5 g, 1.58 mmol), 18-크라운-6(1.25 g, 4.73 mmol), 및 터트-부틸(3aS,6aR)-테트라하이드로시클로펜타[d][1,2,3]옥사티아졸-3(3aH)-카복실레이트 2,2-다이옥사이드(H4)(1.24 g, 4.73 mmol)를 건식 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 그런 다음, 플라스크를 kimwipe로 덮고, 진공 하에 건조기에서 1~2일 동안 건조시켰다. 건조 단계 후, 플라스크를 건조기로부터 제거하고 격막을 이용해 신속하게 캡핑하였다. 시스템을 진공 처리하여 질소 대기 하에 보호하였다. 그런 다음, 플라스크 내의 내용물을 20 mL의 새로 증류된 THF를 이용해 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 잠시 진공 처리한 다음 질소 대기 하에 두었다(이 퍼징을 2회 더 반복함). 반응물을 0℃까지 냉각시키고, KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 9.45 mL, 4.73 mmol)를 적가한 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, H2O(5 mL) 중 농축된 H2SO4(0.125 mL, 2.36 mmol)의 용액을 첨가하고(참고: 용액의 PH는 < 7이어야 함), 용액을 밤새 격렬하게 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 서서히 퀀칭시키고, 포화 NaHCO3으로 염기화시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 부분 입체이성질체의 혼합물(0.72 g, 91%)을 수득하였다.
메틸 ((1S,2R)-2-((4-(벤질옥시)페닐)(시아노)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트 (H6)의 합성
화합물 H5(0.718 g, 1.43 mmoL)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3으로 염기화시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 건조 다이클로로메탄(10 mL)에 재용해시켰다. 그런 다음, Et3N(0.45 mL, 3.25 mmol) 및 다이메틸 다이카보네이트(261 mg, 1.95 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.54 g, 73%)을 수득하였다.
메틸 ((1S,2R)-2-(시아노(3-플루오로페닐)(4-하이드록시페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트 (H7 및 H8)의 합성
메탄올(20 mL) 중 트리플루오로아세트산의 염 용액 H6(0.54 g, 1.18 mmol)에 10% Pd/C(126 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기(정상 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과한 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 미정제 부분 입체이성질체를 수득하였다. 그런 다음, 부분 입체이성질체를 역상 분취 HPLC로 분리하여 거울상 이성질체 상으로 순수한 표제 화합물 H7(130 mg, 23%, 분취-HPLC에서의 제1 피크) 및 H8(190 mg, 33%, 분취-HPLC에서의 제2 피크)을 트리플루오로아세트산의 염으로서 각각 수득하였다.
메틸 ((1S,2R)-2-(시아노(4-(2-(4-시아노페녹시)에톡시)페닐)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트(화합물 번호 6)의 합성
아세토니트릴(1 mL) 중 중간체 H7(10 mg, 0.027 mmol)의 용액에 4-(2-클로로에톡시)벤조니트릴(6 mg, 0.032 mmol), K2CO3(7.5 mg, 0.054 mmol), 및 KI(0.45 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 화합물 번호 6의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다 (5　mg, 36%).
실시예 2
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (화합물 번호 41)의 합성
Figure pct00251
터트-부틸 3-((4-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)에틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (J1)의 합성
아세토니트릴(5 mL) 중 중간체 S13(160 mg, 0.397 mmol)의 용액에 화합물 터트-부틸 3-(브로모메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(117 mg, 0.436 mmol), K2CO3(110 mg, 0.793 mmol), 및 KI(6.6 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 85%)을 수득하였다.
터트-부틸 3-((4-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)에틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (J2)의 합성
화합물 J1(200 mg, 0.34 mmoL)을 다이클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3으로 염기화시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(120 mg, 72%)을 수득하였다.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (화합물 번호 41)의 합성
DMSO(1 mL) 중 중간체 J2(20 mg, 0.040 mmol)의 용액에 1-(시클로프로필설포닐)-4-플루오로벤젠(10 mg, 0.049 mmol), 및 K2CO3(17 mg, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 화합물 번호 41의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다 (15 mg, 47%).
실시예 3
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (화합물 번호 42)의 합성
Figure pct00252
아세토니트릴(10 mL) 중 중간체 S13(300 mg, 0.743 mmol)의 용액에 (1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(K1)(238 mg, 0.892 mmol), K2CO3(206 mg, 1.49 mmol), 및 KI(12 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 화합물 번호 42의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다 (350 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46-6.43 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 5H), 1.78-1.76 (m 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 165.16, 162.72, 162.43, 162.26, 162.08, 161.90, 159.82, 154.82, 139.80, 134.39, 131.25, 131.17, 125.57, 121.22, 119.28, 119.18, 117.15, 116.92, 116.39, 116.29, 115.75, 115.54, 111.97, 99.58, 62.00, 60.88, 60.32, 56.15, 56.10, 54.80, 53.98, 52.95, 51.05, 41.27, 33.73, 26.88, 26.64, 26.37, 25.94, 21.25, 17.04.
실시예 4
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아세트아미도-1-(1-((1-(4-시아노-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(화합물 번호 176)의 합성
Figure pct00253
터트-부틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카르바메이트(S9)의 합성
중간체 S7(3 g, 6.1 mmol)을 건식 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, kimwipe로 덮고, 진공 상태의 건조기에 넣고 1~2일 동안 두었다. 진공 처리 단계 후, 플라스크를 건조기에서 꺼내, 격막으로 신속하게 캡핑하고, N2 대기 하에서 시스템을 진공 처리하였다. 무수 톨루엔(30 ml)을 플라스크에 첨가하고, 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 다이이소부틸알루미늄하이드라이드(톨루엔 중 25%, 16.4 mL, 24.4 mmol)를 주사기로 0℃에서 천천히 교반하면서 반응 혼합물에 주입하였다. 그런 다음, 얼음조를 제거하고, UPLC-Mass를 사용하여 반응을 모니터링하였다(약 4시간). 중간체 S7이 소모된 후, 20 ml의 NaOH(1M) 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 5분 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 추가로 20 ml의 포화 염수를 첨가하였다. 그런 다음, 약 50 mL의 아세트산에틸을 첨가하고, 용액 중의 고형분을 셀라이트로 여과하고, 아세트산에틸(EA)로 세척하였다. 용액을 EA 및 DCM으로 각각 2회씩 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 MeOH(100 mL)에 재용해시키고, NaBH4(461 mg, 12.2 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시켰다. 용액을 EA 및 DCM으로 각각 2회씩 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 S9(2.8 g, 93%)을 추가 정제 없이 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H); C30H42FN3O2 [M + H]+ = 496.33에 대해 계산된 ESI-MS: 496.48.
터트-부틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아세트아미도-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카르바메이트(L1)의 합성.
화합물 S9(0.5 g, 1.01 mmol)을 건조 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, DIPEA(0.35 mL, 2.02 mmol) 및 무수 아세트산(0.11 mL, 1.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.41 g, 76%)을 수득하였다. C32H44FN3O3 [M + H]+ = 538.34에 대해 계산된 ESI-MS: 538.19.
N-((S)-2-((1R,2S)-2-아미노시클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드(L2)의 합성.
중간체 L1(410 mg, 0.762 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 L2의 트리플루오로아세트산 염(400 mg, 95%)을 추가 정제없이 수득하였다. C27H36FN3O [M + H]+ = 438.28에 대해 계산된 ESI-MS: 438.50.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아세트아미도-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(L3)의 합성
트리플루오로아세트산 염 L2(400 mg, 0.725 mmoL)를 건조 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, DIPEA(0.25 mL, 1.45 mmol) 및 다이메틸 다이카보네이트(149 mg, 1.09 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 생성물(350 mg, 79%)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. C29H38FN3O3 [M + H]+ = 496.29에 대해 계산된 ESI-MS: 496.44.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아세트아미도-1-(3-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트(L4)의 합성
메탄올(50 mL) 중 트리플루오로아세트산의 염 용액 L3(350 mg, 0.57 mmol)에 10% Pd/C(61 mg, 10% wt)를 N2 대기 하에 첨가하였다. 그런 다음, 플라스크를 교반하면서 3회 탈기하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소 대기(정상 압력) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과한 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 표제 생성물(200 mg, 86%)을 수득하였다. C22H32FN3O3 [M + H]+ = 406.24에 대해 계산된 ESI-MS: 406.47.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아세트아미도-1-(1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(L6)의 합성.
아세토니트릴(1 mL) 중 중간체 L4(200 mg, 0.493 mmol)의 용액에 화합물 터트-부틸 3-(브로모메틸)아제티딘-1-카복실레이트(148 mg, 0.592 mmol), K2CO3(136 mg, 0.986 mmol), 및 KI(8 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체 L5를 수득하고, 이를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 L6의 트리플루오로아세트산 염(210 mg, 72%)을 수득하였다. C26H39FN4O3 [M + H]+ = 475.30에 대해 계산된 ESI-MS: 475.50.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아세트아미도-1-(1-((1-(4-시아노-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(화합물 번호 176)의 합성
DMSO(1 mL) 중 중간체 L6(40 mg, 0.068 mmol)의 용액에 화합물 L7(17 mg, 0.082 mmol), 및 K2CO3(19 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 화합물 번호 176의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다 (30 mg, 57%). 화학식: C37H48F2N6O3 [M + H]+ = 663.38에 대해 계산된 ESI-MS: 663.53.
실시예 5
4-(3-((4-((S)-시아노(3-플루오로페닐)((1R,2S)-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)벤조니트릴(391)의 합성
Figure pct00254
중간체 S7을 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리하여 시클로프로필 아민 중간체 M1을 수득하고, 이를 클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 중간체 M2를 수득하였다. 중간체 M2를 수소화나트륨으로 처리하여 옥사졸리디논 M3을 수득하였다. Pd/C의 존재 하에 수소화에 의해 M3의 벤질 보호기를 제거하여 피페리딘 M4를 수득하고, 이를 메실레이트 K1로 친핵성 치환을 수행하여 화합물 391을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.40 (m,3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 4H), 3.94 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 4H), 1.90-1.64 (m, 7H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 1H).
실시예 6
(R)-N-((1S,2R)-2-((S)-시아노(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)옥시란-2-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,2R)-2-((S)-시아노(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(3-플루오로페닐)메틸)시클로펜틸)옥시란-2-카복스아미드(392 및 393)의 합성
Figure pct00255
Pd/C의 존재 하에 수소화에 의해 중간체 S7의 벤질 보호기를 제거하여 피페리딘 N1를 수득하고, 이를 메실레이트 K1로 친핵성 치환을 수행하여 화합물 중간체 N2를 수득하였다. TFA로 처리하여 N2로부터 Boc 보호기를 제거하여 N3을 수득하고, 이를 라세미 칼륨 옥시란-2-카복실레이트와 결합하여 부분 입체이성질체 392 및 393의 혼합물을 수득하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(SFC; Waters Thar 80 분취 SFC; ChiralPak IA, 250x21.2mm I.D., 5 μM; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 이소프로필 알코올 + 0.1% 수산화암모늄; 구배: B 40%; 유속: 55 mL/분; 역압: 100 bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 285 nm; 사이클 시간: 6.1분; 용리 시간: 1.2시간)에 의해 부분 입체이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 각 이성질체의 옥시란기의 상대 입체화학은 결정되지 않았다.
화합물 392 (제1 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.39 (m,3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.12 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 4H), 2.84 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 5H), 1.34 (ddd, J = 24.4, 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.16 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H).
화합물 393 (제2 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45-7.38 (m,3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.44-6.37 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.81 (dd, J = 6.1, 4.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17-1.92 (m, 5H), 1.83 (dt, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.49 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.16 (ddd, J = 24.8, 14.1, 3.6 Hz, 1H).
실시예 7
4-(3-((4-((S)-시아노(3-플루오로페닐)((1R,2S)-2-(2-옥소옥사졸-3(2H)-일)시클로펜틸)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)벤조니트릴(394)의 합성
Figure pct00256
중간체 N3을 글리콜산과 결합시켜 P1을 수득한 다음, 카보닌 다이이미다졸(CDI)로 처리하여 옥사졸리딘다이온 P2를 수득하였다. P2를 수소화붕산나트륨으로 처리하여 하이드록실 옥사졸리디논 P3을 수득하고, 이를 염화메실로 처리하여 화합물 394를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45-7.40 (m,2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 15.8, 8.4 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 19.2, 7.8 Hz, 4H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.06 (qd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H).
실시예 8
메틸 ((1S,2R)-2-(2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-에톡시아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(377)의 합성
Figure pct00257
터트-부틸 3-((4-(2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)에틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(A6)의 합성:아세토니트릴(3 mL) 중 중간체 S9(179 mg, 0.444 mmol)의 용액에 A4(206 mg, 0.666 mmol), K2CO3(245 mg, 1.78 mmol) 및 KI(7 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 A5(163 mg)를 수득하였다.
메틸 ((1S,2R)-2-(2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-에톡시아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(377)의 합성: A5(32 mg, 0.052 mmoL)를 다이클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 DMSO(1 mL), 1-(시클로프로필설포닐)-4-플루오로벤젠(A7)(21 mg, 0.062 mmol), 및 K2CO3(29 mg, 0.21 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 377의 트리플루오로아세트산 염(16 mg)을 수득하였다. C38H54FN4O5S [M + H]+ = 697.38에 대해 계산된 ESI-MS: 697.44.
실시예 9
메틸 2-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)아세테이트(379)의 합성
Figure pct00258
터트-부틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-이미노에틸)시클로펜틸)카바메이트(B0)의 합성: S7(2 g, 4.1 mmol) 및 무수 톨루엔(40 ml)을 플라스크에 첨가한 다음, 얼음조에서 0℃까지 냉각시켰다. 다이이소부틸알루미늄하이드라이드(톨루엔 중 25%, 10.8 mL, 16.3 mmol)를 주사기로 0℃에서 천천히 교반하면서 반응 혼합물에 주입하였다. 그런 다음, 얼음조를 제거하고, UPLC-Mass를 사용하여 반응을 모니터링하였다(약 4시간). S7의 질량(492)이 사라진 후, 20 ml의 NaOH(1M) 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 5분 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 추가로 20 ml의 포화 염수를 첨가하였다. 그런 다음, 약 50 mL의 EA를 첨가하고, 겔을 형성하였다. 겔을 셀라이트로 여과하고, EA로 세척하고, 용매를 합쳤다. 용액을 EA, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 B0을 추가 정제 없이 수득하였다.
터트-부틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)시클로펜틸)카바메이트(B1)의 합성: B0(마지막 단계에서 수득함)을 1,4-다이옥산(30 mL)에 용해시켰다. H2O 및 아세트산(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 조심스럽게 첨가한 다음, 용액을 3회 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 B1(1.86 g)을 추가 정제 없이 수득하였다. C30H40FN2O3 [M + H]+ = 495.30에 대해 계산된 ESI-MS: 495.51.
(S)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1R,2S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트산(B2)의 합성: B1(200 mg, 0.41 mmol)을 터트-부탄올(5 mL)에 용해시키고, NaH2PO4(146 mg, 1.2 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(0.24 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 아염소산나트륨(69 mg, 0.61 mmol)을 0℃미만에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 역상 분취 HPLC로 정제하여 B2(204 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다. C30H40FN2O4 [M + H]+ = 511.30에 대해 계산된 ESI-MS: 511.56.
(S)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)아세트산(B3)의 합성: B2(204 mg, 0.41 mmoL)을 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.6 mL)을 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 THF/H2O(1.5 mL/1.5 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, Et3N(0.14 mL, 1.0 mmol) 및 다이메틸 다이카보네이트(81 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1M 염산(용액)을 첨가하였다. 혼합물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 B3(163 mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다. C27H34FN2O4 [M + H]+ = 469.25에 대해 계산된 ESI-MS: 469.41.
메틸 (S)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)아세테이트(B4)의 합성: B3(125 mg, 0.267 mmol)을 MeOH/THF(1.5 mL/1.5 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 트리메틸실릴다이아조메탄을 0℃미만에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 아세트산으로 퀀칭시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 B4(120 mg)를 추가 정제 없이 수득하였다. C28H36FN2O4 [M + H]+ = 483.27에 대해 계산된 ESI-MS: 483.35.
메틸 (S)-2-(3-플루오로페닐)-2-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)-2-(피페리딘-4-일)아세테이트(B5)의 합성:메탄올(2 mL) 중 B4(72 mg, 0.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기(정상 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과한 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 미정제 생성물 B5(45 mg)를 수득하였다. C21H30FN2O4 [M + H]+ = 393.22에 대해 계산된 ESI-MS: 393.36.
메틸 2-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-((1R,2S)-2-((메톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)아세테이트(379)의 합성:아세토니트릴(1 mL) 중 중간체 B5(45 mg, 0.091 mmol)의 용액에 (1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(B6)(62 mg, 0.18 mmol), K2CO3(82 mg, 0.60 mmol), 및 KI(1 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 379(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄온-d 4) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.55 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.20 (m, 4H), 1.13 (dt, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 0.99 (ddd, J = 7.8, 5.7, 1.9 Hz, 2H). C34H45FN3O6S [M + H]+ = 642.30에 대해 계산된 ESI-MS: 697.39.
실시예 10
1-((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(350)의 합성
Figure pct00259
N1-((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)-N2-메틸에탄-1,2-다이아민 (C-4): 화합물 S10(102 mg, 0.191 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해시킨 다음, CF3CO2H(4 mL)를 첨가하였다. 5분 후, 반응을 완료하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 미정제 C-1을 생성하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 알데히드 C-2(66 mg, 0.381 mmol) 및 미정제 C-1을 촉매 AcOH와 함께 DCM(3 mL)에 용해시키고 교반하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3(162 mg, 0.764 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하였다. 하룻 밤이 지난 후, 메탄올로 반응을 퀀칭시킨 다음 용매를 제거하고, 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 C-3을 생성하였다. C-3을 트리플루오로아세트산(2 mL)으로 5분 동안 처리한 다음 농축시켜 C-4(84 mg)를 생성하였다. C31H46FN [M + H]+ = 493.36에 대해 계산된 ESI-MS: 493.51.
1-((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(C-5): 0℃에서, DCM(6 mL) 중 C-4(84 mg, 0.170 mmol) 및 Et3N(118 uL, 0.85 mmol)의 용액에 트리포스젠(30 mg, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 메탄올로 반응물을 퀀칭하고, 농축시키고, 분취-HPLC로 정제하여 C-5(23 mg)를 생성하였다. C32H44FN4O [M+H]+ = 519.34에 대해 계산된 ESI-MS: 519.49.
1-((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(350)의 합성 화합물 C-5(23 mg, 0.044 mmol)를 2 mL의 메탄올로 용해시키고, 용액을 잠시 진공 처리하고 이어서 질소 대기를 첨가함으로써 2회 퍼징하였다. Pd/C(50 mg)를 신속하게 첨가한 다음, 반응물을 진공 처리하고 H2 대기 하에 2시간 동안 두었다. 셀라이트를 통해 Pd/C 촉매를 여과한 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 미정제 생성물 C-6을 수득하였다. 아세토니트릴(2 mL) 중 미정제 C-6의 용액에 B6(20 mg, 0.058 mmol), K2CO3(18 mg, 0.133 mmol), KI(1 mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 하룻 밤이 지난 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 분취 HPLC로 정제하고, 동결 건조시켜 350(15 mg)을 수득하였다. C38H53FN5O3S [M+H]+ = 678.38에 대해 계산된 ESI-MS: 678.51.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트(351). D-4(20 mg, 0.039 mmol)로 시작해서, 350에 대해 기술된 절차에 따라 351을 제조하였다. C36H50FN4O5S [M+H]+ = 669.34에 대해 계산된 ESI-MS: 669.49.
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)시클로펜틸)카바메이트(352): D-6(22 mg, 0.042 mmol)으로 시작해서, 350에 대해 기술된 절차에 따라 352를 제조하였다. C37H52FN4O5S [M+H]+ = 683.36에 대해 계산된 ESI-MS: 683.45.
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(353): D-7(18 mg, 0.035 mmol)로 시작해서, 350에 대해 기술된 절차에 따라 353을 제조하였다. C36H48F2N4O4S [M+H]+ = 671.34에 대해 계산된 ESI-MS: 671.48.
실시예 11
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(에틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(355)의 합성
Figure pct00260
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-(1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(3-플로우로페닐)메틸)시클로펜틸)카바메이트(E-1):화합물 S7(1.0 mg, 2.04 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, CF3CO2H(6 mL)를 첨가하였다. 15분 후, 반응을 완료하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 0℃에서, 다이메틸 다이카보네이트(410 mg, 3.05 mmol)를 DCM(30 mL) 중 미정제 탈보호된 S7 및 Et3N(1.13 uL, 8.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E-1(770 mg)을 생성하였다. C27H33FN3O2 [M+H]+ = 450.25에 대해 계산된 ESI-MS: 450.45.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(3-플로오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(E-2): 0℃에서, 다이이소부틸알루미늄 수소화물(3.90 mL, 6.86 mmol)을 톨루엔(17 mL) 중 E-1(770 mg, 1.715 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 15분 동안 실온까지 가온시킨 다음, 반응물을 2 M NaOH로 서서히 퀀칭시켰다. 퀀칭된 반응물을 아세트산에틸, 염수로 희석하고, 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 진공 처리하여 잔류 용매를 제거하였다. 이 미정제 생성물을 메탄올에 재용해시킨 다음, NaBH4(130 mg, 3.43 mmol)로 처리하였다. 하룻 밤이 지난 후, 반응물을 2 M NaOH로 퀀칭하고, 아세트산에틸 및 염수로 희석한 다음, 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 처리하여 잔류 용매를 제거하여 미정제 E-2(775 mg)를 생성하였다. C27H37FN3O2 [M+H]+ = 454.28에 대해 계산된 ESI-MS: 454.41.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (E-3): 0℃에서, 다이-터트-부틸 다이카보네이트(316 mg, 1.66 mmol)를 DCM(15 mL) 중 E-2(500 mg, 1.10 mmol) 및 Et3N(459 uL, 3.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E-3(485 mg)을 생성하였다. C32H45FN3O4 [M+H]+ = 554.33에 대해 계산된 ESI-MS: 554.51.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (E-5): D-3(485 mg)으로 시작해서, 350에 대해 기술된 절차에 따라 E-5를 제조하였다. C38H54FN4O6S [M + H]+ = 713.37에 대해 계산된 ESI-MS: 713.53.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-아미노-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (E-6): 화합물 E-5(356 mg)를 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, CF3CO2H(6 mL)를 첨가하였다. 15분 후, 반응을 완료하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 0.5 mL 아세토니트릴 및 4 mL H2O에 재용해시키고, 동결 및 동결 건조하여 E-6(320 mg)을 생성하였다. C33H46FN4O4S [M+H]+ = 613.31에 대해 계산된 ESI-MS: 613.49.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(에틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트(355): 아세트알데히드(7.1 uL, 0.126 mmol) 및 E-6(25 mg, 0.041 mmol)을 촉매 AcOH와 함께 DCM(1 mL)에 용해시키고 교반하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3(36 mg, 0.168 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하였다. 하룻 밤이 지난 후, 메탄올로 반응을 퀀칭시킨 다음 용매를 제거하고, 분취-HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 355를 생성하였다. C35H50FN4O4S [M+H]+ = 641.35에 대해 계산된 ESI-MS: 641.45.
실시예 12
메틸 ((1S,2R)-2-((1S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3S)-3-((4-(시클로프로필설포닐)페닐)아미노)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (385)의 합성
Figure pct00261
메틸 ((1S,2R)-2-((1S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3S)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (F2): 1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 메틸((1S,2R)-2-((S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)에틸)시클로펜틸)카르바메이트 S13(50 mg, 0.12 mmol, 1당량) 및 터트-부틸 (S)-(3-옥소시클로펜틸)카르바메이트 F1(37 mg, 0.19 mmol, 1.5당량)의 용액에 아세트산(11 mg, 0.19 mmoL, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(40 mg, 0.19 mmoL, 1.5 당량)를 이어서 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 F2를 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ = 587.53.
메틸 ((1S,2R)-2-((1S)-2-(아제티딘-1-일)-1-(1-((3S)-3-((4-(시클로프로필설포닐)페닐)아미노)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (385): F2(11 mg, 0.02 mmoL, 1당량)를 실온에서 다이옥산(2 mL) 중 4.0 M 염화수소 용액에 첨가하였다. 0.5시간 후, 용매를 증발시켜 미정제 F3을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. F3을 1 mL의 DMSO에 용해시킨 다음, 1-(시클로프로필설포닐)-4-플루오로벤젠(7.5 mg, 0.04 mmoL, 2 당량) 및 탄산칼륨(11 mg, 0.07 mmoL, 4 당량)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 385를 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ = 667.82.
실시예 13
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (395), 메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(2-모폴리노아세트아미도)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (396), 및 메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(2-(아제티딘-1-일)아세트아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (397)의 합성
Figure pct00262
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (395): HATU(19 mg, 0.0489 mmol)를 DMF(0.5 mL) 중 E-6(20 mg, 0.033 mmol), E-7(5 mg, 0.0489 mmol), 및 DIEA(22 uL, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응이 완료된 것으로 UPLC에 의해 결정하였으므로, 이를 분취-HPLC로 정제하여 395(14 mg)를 생성하였다. C37H53FN5O5S [M+H]+ = 698.37에 대해 계산된 ESI-MS: 698.62
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-(2-모폴리노아세트아미도)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (396): E-7 대신에 2-모폴리노아세트산(E-8)으로 시작해서 395의 합성에 대해 기술된 절차에 따라 396을 제조하였다. C39H55FN5O6S [M+H]+ = 740.38에 대해 계산된 ESI-MS: 740.57.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(2-(아제티딘-1-일)아세트아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (397): E-7 대신에 2-(아제티딘-1-일)아세트산(E-9)으로 시작해서 395의 합성에 대해 기술된 절차에 따라 397을 제조하였다. C38H53FN5O5S [M+H]+ = 710.37에 대해 계산된 ESI-MS: 710.66.
실시예 14
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (398)의 합성
Figure pct00263
HATU(19 mg, 0.0489 mmol)를 DCM(1.5 mL) 중 E-6(20 mg, 0.033 mmol), E-10(16 mg, 0.0489 mmol), 및 DIEA(22 uL, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응을 완료된 것으로 UPLC에 의해 결정하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제물을 DCM/Et2N(5:1)의 용액에 재용해시키고 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응이 완료된 것으로 UPLC에 의해 결정하였으므로, 용매를 제거하고 미정제물을 분취-HPLC로 정제하여 398(8 mg)을 수득하였다. C37H53FN5O5S [M+H]+ = 698.37에 대해 계산된 ESI-MS: 698.68.
실시예 15
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-((R)-아제티딘e-2-카복스아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (399) 및 메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-((S)-아제티딘e-2-카복스아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (400)의 합성
Figure pct00264
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-((R)-아제티딘e-2-카복스아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (399): HATU(19 mg, 0.0489 mmol)를 DCM(1.5 mL) 중 E-6(20 mg, 0.033 mmol), E-11(10 mg, 0.0489 mmol), 및 DIEA(22 uL, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응을 완료된 것으로 UPLC에 의해 결정하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제물을 DCM/CF3CO2H(1 mL:2 mL)의 용액에 재용해시키고 실온에서 교반하였다. 10분 후, 반응이 완료된 것으로 UPLC에 의해 결정하였으므로, 용매를 제거하고 미정제물을 분취-HPLC로 정제하여 399(14 mg)를 수득하였다. C37H51FN5O5S [M+H]+ = 696.35에 대해 계산된 ESI-MS: 696.62.
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-2-((S)-아제티딘-2-카복스아미도)-1-(1-((1-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)에틸)시클로펜틸)카바메이트 (400): E-11 대신에 (E-12)로 시작해서 399의 합성에 대해 기술된 절차에 따라 400을 제조하였다. C37H51FN5O5S [M+H]+ = 696.35에 대해 계산된 ESI-MS: 696.63.
실시예 16
본 개시의 화합물의 합성 및 특성 분석
본 개시의 다른 화합물은 반응식 1~3과 전술한 실시예에 기술된 방법 및 관련 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, WO 2017/192543 참조). 이들 방법에 의해 제조된 본 개시의 대표적인 화합물에 대한 MS(ESI) 데이터는 표 1.1, 1.2 및 1.3에 제공되어 있다.
본 개시의 추가 화합물에 대한 1H NMR 및/또는 13C NMR 데이터는 다음 표에 제공된다:
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
실시예 17
메닌 결합 친화도
형광 편광(FP) 경쟁 결합 검정을 사용하여 본 개시의 대표적인 메닌 억제제의 결합 친화도를 결정하였다. MLL1 펩티드에 기초하여 FAM 표지된 형광 프로브를 설계하고 합성하였다(FAM-MM2). 메닌 단백질에 대한 FAM-MM2의 평형 해리 상수(K d ) 값은 단백질 포화 실험에서, 고정 농도의 형광 프로브와 완전 포화까지 될 때까지 농도가 증가하는 단백질로 이루어진 혼합물의 총 형광 편광을 모니터링 함으로써 결정하였다. 검정 완충액(0.02% 소 γ-글로불린과 4% DMSO가 포함된 PBS. 0.01% Triton X-100은 분석 직전에 첨가함) 중에서 단백질의 연속 희색액을 200 μL의 최종 볼륨이 되도록 FAM-MM2와 혼합하였다. 최종 FAM-MM2 농도는 2 nM이었다. 평형이 보장되도록 플레이트를 부드럽게 진탕하면서 30분 동안 실온에서 인큐베이션 하였다. 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 발광 파장에서 Microfluor 1 96-웰, 검은색, v-바닥 플레이트(Thermo Scientific, Waltham, MA)의 Infinite M-1000 플레이트 판독기(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)를 사용하여 밀리편광 단위(mP)의 FP 값을 측정하였다. Graphpad Prism 6.0 소프트웨어(Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여, S자형 투여량 의존성 FP 증가를 단백질 농도의 함수로서 피팅하여 계산된 FAM-MM2의 K d 값을 1.4 nM으로 결정하였다.
본 개시의 대표적인 화합물의 IC50은 경쟁 결합 실험에서 결정하였다. 표 4 내지 6 참조. DMSO 중 5 μl의 시험된 화합물 및 검정 완충액 중 195 μL의 미리 인큐베이션한 단백질/프로브 복합체 용액의 혼합물을 검정 플레이트 내에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 부드럽게 진탕하며 인큐베이션 하였다. 메닌 단백질의 최종 농도는 4 nM이었고, 최종 프로브 농도는 2 nM이다. 단백질/프로브 복합체만을 함유하는 음성 대조군(0% 억제와 동등함), 및 유리 프로브만을 함유하는 양성 대조군(100% 억제와 동등함)을 각 분석 플레이트에 포함시켰다. 전술한 바와 같이 FP 값을 측정하였다. 경쟁 곡선의 비선형 회귀 피팅에 의해 IC50 값을 결정하였다.
화합물 번호 메닌 결합 친화도 IC 50 (μM) 화합물 번호 메닌 결합 친화도 IC 50 (μM)
1 0.051 49 0.002
2 0.020 50 2.201
3 >10 51 >10
4 0.304 52 0.003
5 0.006 53 0.004
6 >10 54 0.006
7 >10 55 0.003
10 3.836 56 0.003
11 0.030 57 0.002
12 0.042 58 0.003
13 0.904 59 0.002
14 >10 60 0.002
15 >10 61 0.002
16 >10 62 0.003
17 >10 63 0.003
18 >10 64 0.003
19 >10 65 0.002
20 >10 66 >10
21 >10 67 1.285
22 >10 68 0.002
23 0.608 69 0.002
24 1.578 70 2.509
25 >10 71 2.728
26 0.002 72 0.002
27 1.689 73 0.001
28 >10 74 0.004
29 >10 75 0.005
30 >10 76 0.002
31 >10 77 0.002
32 5.647 78 0.009
33 0.002 79 0.005
34 0.003 80 0.002
35 0.003 81 0.002
36 0.002 82 0.001
37 0.002 83 0.001
38 0.038
39 0.003
40 0.004
41 0.003
42 0.003
43 0.001
44 0.001
45 0.001
46 0.002
47 0.002
48 0.002
화합물 번호 메닌 결합 친화도 IC50 (μM) 화합물 번호 메닌 결합 친화도 IC50 (μM)
84 0.12 147 0.002
85 0.004 148 0.004
86 0.006 149 0.002
87 0.003 150 0.078
88 0.002 151 0.034
89 0.002 152 0.004
90 0.018 153 0.008
91 0.006 154 0.004
92 0.002 155 0.003
93 0.002 156 0.001
94 0.006 157 0.001
95 0.002 158 0.002
96 0.038 159 0.002
97 >10 160 0.003
98 0.002 161 0.004
99 0.017 162 0.003
100 0.001 163 0.003
101 0.001 164 0.002
102 0.001 165 0.005
103 0.001 166 0.002
104 0.002 167 0.008
105 0.002 168 0.004
106 0.001 169 0.001
107 0.002 170 0.007
108 0.002 171 0.003
109 0.002 172 0.003
110 0.002 173 0.007
111 0.001 174 0.007
112 0.002 175 0.004
113 0.002 176 0.004
114 0.002 177 0.006
115 0.001 178 0.005
116 0.001 179 0.001
117 0.002 180 0.002
118 0.001 181 0.001
119 0.002 182 0.002
120 0.002 183 0.002
121 0.001 184 0.004
122 0.002 185 0.003
123 0.001 186 0.003
124 0.002 187 0.003
125 0.002 188 0.003
126 0.002 189 0.017
127 0.001 190 0.002
128 0.002 191 0.001
129 0.002 192 0.001
130 0.002 193 0.001
131 0.002 194 0.002
132 0.002 195 0.046
133 0.002 196 0.002
134 0.003 197 0.097
135 0.002 198 0.008
136 0.003 199 0.083
137 0.003 200 0.006
138 0.001 201 0.032
139 0.001 202 0.444
140 0.002 203 0.002
141 0.001 204 0.004
142 0.011 205 0.021
143 0.002 206 >10
144 0.003 207 0.005
145 0.002 208 0.005
146 0.050 209 0.002
210 0.003
211 0.004
212 0.002
213 0.003
214 0.003
화합물 번호 메닌 결합 친화도 IC 50 (μM) 화합물 번호 메닌 결합 친화도 IC 50 (μM)
250 0.001 325 0.003
251 0.001 326 0.002
252 0.002 327 0.002
253 0.002 328 0.003
254 0.001 329 0.148
255 0.003 330 0.007
256 0.007 331 0.003
257 0.001 332 0.003
258 0.005 333 0.003
259 0.015 334 0.004
260 0.002 335 0.004
261 0.003 336 0.009
262 0.001 337 0.006
263 0.001 338 0.005
264 0.001 339 0.004
265 0.001 340 0.045
266 0.001 341 0.004
267 0.005 342 0.004
268 0.002 343 0.002
269 0.002 344 0.003
270 0.001 345 0.002
271 0.001 346 0.0017
272 0.001 347 0.0015
273 0.001 348 0.0026
274 0.002 349 0.0039
275 0.002 350 0.005
276 0.004 351 0.006
277 0.002 352 0.010
278 0.002 353 0.009
279 0.002 354 0.0033
280 0.003 355 0.0021
281 0.002 356 0.0023
282 0.003 357 0.0019
283 0.002 358 0.004
284 0.003 359 0.004
285 0.002 360 0.003
286 0.002 361 0.002
287 0.002 362 0.004
288 0.005 363 0.003
289 0.002 364 0.008
290 0.002 365 0.003
291 0.003 366 0.003
292 0.002 367 0.004
293 0.002 368 0.004
294 0.003 369 0.008
295 0.003 370 0.009
296 0.002 371 0.01
297 0.002 372 0.006
298 0.002 373 0.005
299 0.004 374 0.006
300 0.011 375 0.005
301 0.004 376 0.005
302 0.007 377 0.002
303 0.004 378 0.02
304 0.004 379 0.002
305 0.009 380 0.004
306 0.005 381 0.002
307 0.002 382 0.002
308 0.008 383 >0.25
309 0.006 384 0.154
310 0.006 385 0.007
311 0.008 386 0.005
312 0.021 387 0.021
313 0.004 388 0.022
314 0.180 389 0.008
315 0.086 390 0.005
316 0.117 392 0.001
317 0.003 393 0.086
318 0.007 395 0.005
319 0.004 396 0.009
320 0.003 397 0.005
321 0.005 398 0.006
322 0.004 399 0.004
323 0.002 400 0.005
324 0.012
실시예 18
세포 성장 억제
세포 생존력에 본 개시의 대표적인 화합물이 미치는 효과를 4일 또는 7일 증식 검정에서 결정하였다. 37℃에서 5%의 CO2 대기 하에, 10% FBS가 포함된 적절한 배양 배지에 세포를 유지시켰다.
세포를 100 μl의 배양 배지 중 2,000~3,000세포/웰의 밀도로 바닥이 편평한 96-웰(Corning COSTAR, Corning, NY, cat# 3595)에 시딩하였다. 화합물을 적절한 배지에서 연속 희석하고, 100 μl의 희석된 화합물을 세포 플레이트 중 적절한 웰에 첨가하였다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 4일 또는 7일 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 WST (2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설페닐)-2H-테트라졸륨, 모노나트륨 염) Cell Counting-8 키트(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville MD)를 사용하여 세포 생존력을 결정하였다.
WST-8 시약을 10%(v/v)의 최종 농도로 각각의 웰에 첨가한 다음, 발색이 되도록 플레이트를 37℃에서 1~2시간 동안 인큐베이션하였다. SPECTRAmax PLUS 플레이트 판독기(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 판독치를 DMSO-처리된 세포에 대해 정규화하고 및 반치 최대 억제 농도(IC50)는 GraphPad Prism 5 소프트웨어(GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용하여 비선형 회귀(4개 파라미터, 가변 기울기의 S자 피팅, 최소 자승 피팅, 콘스트레인 없음) 분석에 의해 계산하였다. 표 7 내지 9 참조.
화합물 번호 세포 성장 억제
IC 50 (nM)
MV4; 11 MOLM13
2 <500 (4일)
3 >1000 (4일)
4 >1000 (4일) >1000
5 >1000 (4일) >1000 (4일)
26 <50 (4일)
33 <100 <100
34 <500 <1000
35 <1000 >1000
36 <50 <100
37 <50 <50
38 <1000
39 <500
40 <500
41 <500 <500
42 <50 <100
43 <50 <100
44 <50 <100
45 <50 <500
46 <100 <500
47 <10 <50
48 <50 <500
49 <50
26 <50
52 <500
53 <500
54 <500
55 <100 <500
56 <500
57 <50 <100
58 <10 <100
59 <500 <1000
60 <100 <100
61 <100 <500
62 <500 >1000
63 <100 <1000
64 <50 <1000
65 <10 <500
68 <10 <500
69 <100 >1000
72 <10 <500
73 <10 <500
74 <50 <500
75 <50 <500
76 <50 <500
77 <10 <500
78 <100 >1000
79 <50 <500
80 <10 <50
81 <50 <500
82 <10 <500
83 <10 <500
화합물 번호 세포 성장 억제
IC 50 (nM)
MV4; 11 MOLM13
84 >1000 >1000
85 <500 <500
86 <100 <500
87 <50 <100
88 <10 <50
89 <50 <100
90 <500 <1000
91 <500 <500
92 <50 <500
93 <10 <50
94 <500 <1000
95 <10 <10
96 <1000 >1000
97 >1000 (4일) >1000 (4일)
98 <10 <50
99 <500 (4일) >1000 (4일)
100 <10 <10
101 <10 <50
102 <10 <50
103 <10 <10
104 <50 <50
105 <50 <500
106 <10 <100
107 <10 <50
108 <50 <50
109 <50 <100
110 <50 <50
111 <50 <50
112 <50 <100
113 <50 <100
114 <50 <50
115 <10 <50
116 <50 <50
117 <50 <50
118 <10 <50
119 <50 <50
120 <50 <100
121 <10 <50
122 <50 <50
123 <50 <50
124 <50 <50
125 <50 <50
126 <100 <500
127 <50 <50
128 <50 <100
129 <100 <100
130 <50 <50
131 <50 <50
132 <100 <500
133 <50 <500
134 <500 <1000
135 <100 <500
136 <500 >1000
137 <50 <500
138 <50 <100
139 <50 <500
140 <50 <100
141 <50 <100
142 <500 >1000
143 <50 <100
144 <500 >1000
145 <500 >1000
146 >1000 >1000
147 <10 <50
148 <500 <1000
149 <100 <500
150 <1000
151 <500 >1000
152 <500 <500
153 <1000 >1000
154 <1000 <500
155 <1000 <500
156 <50 <50
157 <50 <100
158 <10 <100
159 <10 <100
160 <500 <1000
161 <100 <500
162 <50 <50
163 <50 <500
164 <10 <100
165 <500 <1000
166 <50 <100
167 <50 <500
168 <100 <500
169 <10 <10
170 <500 <1000
171 <500 <1000
172 <500 <1000
173 <50 <500
174 <500 <1000
175 <10 <10
176 <10 <10
177 <500 <500
178 <1000 >1000
179 <100 <500
180 <100 <500
181 <50 <100
182 <100 <500
183 <50 <50
184 <500 <500
185 <100 <500
186 <50 <500
187 <10 <50
188 <500 <500
189 <1000 >1000
190 <50 <500
191 <10 <50
192 <10 <50
193 <50 <500
194 <10 <50
195 >1000 >1000
196 <10 <50
197 >1000 >1000
199 >1000 >1000
200 <500 <500
201 <1000 >1000
202 >1000 >1000
203 <50 <500
204 <100 <500
205 <500 >1000
207 <500 <500
208 <500 <1000
209 <500 <1000
210 <500 <1000
211 <500 >1000
212 <100 <500
213 <500 <1000
214 <500 <500
화합물 번호 세포 성장 억제
IC 50 (nM)
MV4; 11 MOLM13
250 <50
251 <10 <10
252 <50 <50
253 <500 <1000
254 <10 <50
255 <100 <500
256 <500 >1000
257 <100 <500
258 <500 >1000
259 >1000 >1000
260 <500 <500
261 <50 <500
262 <50 <50
263 <50 <50
264 <10 <10
265 <10 <10
266 <10 <10
267 <500 <500
268 <100 <500
269 <50 <50
270 <500 <500
271 <10 <10
272 <10 <10
273 <10 <10
274 <10 <10
275 <10 <10
276 <50 <100
277 <10 <50
278 <10 <10
279 <10 <10
280 <50 <100
281 <10 <50
282 <100 <500
283 <10 <50
284 <10 <50
285 <10 <10
286 <50 <50
287 <10 <10
288 <100 <500
289 <50 <50
290 <10 <50
291 <50 <50
292 <50 <50
293 <50 <50
294 <50 <100
295 <50 <50
296 <50 <50
297 <10 <10
298 <50 <50
299 <50 <50
300 <100 <500
301 <500 <100
302 <500 <500
303 <500 <1000
304 <10 <10
305 <500 <1000
306 <50 <500
307 <50 <500
308 <500 <1000
309 <500 <1000
310 <500 <1000
311 <500 <1000
312 <1000 <1000
313 <100 <500
316 >1000 >1000
317 <50 <500
318 <100 <500
319 <50 <100
320 <50 <100
321 <500 <500
322 <50 <100
323 <500 <500
324 <500 <1000
325 <50 <100
331 <50 <100
332 <500 <50
333 <50 <50
334 <100 <500
335 <500 <500
336 <500 <500
337 <50 <500
338 <500 <1000
339 <10 <50
344 <500 <500
345 <100 <500
346 <50 <50
347 <50 <50
348 <500 <1000
349 <500 <500
350 <500 <1000
351 <100 <100
352 <100 <1000
353 <1000 >1000
359 <100
360 <100
361 <50 <50
362 <100
363 <50 <50
365 <50 <50
366 <100 <100
367 <100
369 <50
370 <100
371 <100
372 <50
373 <100
374 <50 <100
375 <50
379 <50
389 <500 >1000
390 >1000 >1000
395 <50 <100
396 <500 >1000
397 <10 <50
398 <100 <500
399 <50 <100
400 <50 <500
실시예 19
MV4-11 이종이식 종양 모델
MV4;11 세포를 현탁액에서 성장시키고 로그 단계에서 수집하였다. 세포 샘플을 트리판 블루(Trypan Blue)(GIBCO??, Invitrogen Corp.)와 1:1로 혼합하고, 혈구 계측기 상에서 계수하여 활 세포/죽은 세포의 수를 결정하였다. 세포를 1X PBS(GIBCO??, Invitrogen Corp.)로 2회 세척하고, 5 mg/ml의 최종 매트리겔 단백질 농도에 대해 얼음처럼 차가운 PBS와 매트리겔(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)의 1:1 혼합물에 재현탁하였다.
MV4;11 세포를 매트리겔 0.1 ml 당 5 x 106개의 세포로 암컷 C.B-17 SCID 마우스에게 접종하였다. 세포를 각 마우스의 옆구리 부위에 s.c. 주입하였다. 마우스에서 성장하는 종양의 크기는 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 측정하였다. 종양 볼륨(mm3) = (AxB2)/2 (A와 B는 각각 mm 단위의 종양 길이 및 폭임). 효능 연구를 위해, 치료를 시작하기 전에, 종양을 70 내지 200 mm3 부피까지 성장시켰다. 허용 가능한 크기 범위 내에 있는 종양을 가진 마우스를 그룹 당 7마리씩 치료군에 무작위 배정하였다.
화합물 번호 42를 100% PEG 200 비히클에 혼합하여 체중 1 그램 당 10 ul의 볼륨으로 경구 투여하였다. 대조군에게는 비히클만 투여하였다. 화합물 42를 처음에는 3가지 농도(25, 50, 및 100 mg/kg)로 5일 간격으로 투여하되 2일의 휴약기를 두었고, 그 후에는 매일 투여하였다. 치료 중에, 종양 부피 및 체중을 주당 2회 또는 3회 측정하였다. 치료를 중단한 후, 종양 부피 및 체중을 적어도 주 1회 측정하였다. 종양 볼륨 데이터는 도 1에 제공되어 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 참조로서 본원에 완전히 통합된다.

Claims (67)

  1. 식 I의 화합물로서,
    Figure pct00273

    식 중:
    Q는 -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR, -N(H)C(=O)R, -N(H)C(O)NR2,
    Figure pct00274
    -OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Ra1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    Ra1 및 Ra2는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
    Ra12는 CN, C(O)ORa13, C(O)N(Ra13)2, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, 또는 F이고;
    각각의 Ra13은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
    Ra14는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Ra15 및 Ra16은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Ra14 및 Ra15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로를 형성하고;
    Ra17은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    t는 1, 2, 또는 3이고;
    R1a 및 R1b, 및 R1c는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    E는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00278

    R2는 C1-C6 알킬 및 -(CR5aR5b)pOR6a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, -(CR5aR5b)pOR6b, -CH2C≡CR7, 및
    Figure pct00279
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 2, 3, 또는 4이고;
    R6a는 임의 치환된 페닐이고;
    R6b는 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 임의 치환된 페닐이고;
    R8은 임의 치환된 페닐이고;
    R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10 ,
    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 C1-C6 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및
    Figure pct00286
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 임의 치환된 페닐이고;
    각각의 R5c 및 R5d는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 2, 3, 또는 4이고;
    R10은 임의 치환된 페닐이고;
    R11a는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -(CR5eR5f)o이고;
    각각의 R5e 및 R5f는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    o는 2, 3, 또는 4이고;
    R12는 임의 치환된 페닐이고;
    R11b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13a 및 R13b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra3은 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 시클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클로설포닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra4는 수소, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra5는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 카복스아미도, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra6은 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra7은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra8은 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra10은 C1-C4 알킬이고;
    r은 0 또는 1이고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    L은 C3-C8 시클로알킬레닐, 임의 치환된 5-원 헤테로아릴레닐, 및 임의 치환된 6-원 헤테로아릴레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
    Figure pct00287
    및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (2) X는 없으며; A는 시아노, C(=O)OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 카복스아미도 또는 C(O)CH2CN이고;
    Ra11은 하이드록시알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15a 및 R15b는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 및 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R16은 (아미노)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    Q는 -N(H)C(=O)OR, -OR, 및 -OC(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 C1-C4 알킬이고;
    G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00288

    B는 C1-C6 알킬, 아랄킬, -C(=O)R9, -(CR5cR5d)mOR10,
    Figure pct00289
    및
    Figure pct00290
    으로부터 선택되고;
    R11b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13a 및 R13b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    (1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b, 및
    Figure pct00291
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (2) X는 없으며; A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00292
  4. 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서, E는 E-1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서, E는 E-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서, E는 E-3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항, 제2항, 제3항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는 C1-C6　알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항, 제2항, 제3항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는 아랄킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -C(=O)R9인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항, 제2항, 제3항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -(CH2)mOR10인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항, 제2항, 제3항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는 B-1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항, 제2항, 제3항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는 B-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CN인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, G는
    Figure pct00293
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 III의 화합물로서,
    Figure pct00294

    식 중:
    G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00295
  16. 제15항에 있어서, 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00296
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R4a 및 R4b는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R11b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R13a 및 R13b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X는 없고, A는 시아노인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제2항에 있어서, 표 1.1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,
    Q는 -N(H)C(=O)OR 및 -N(H)C(=O)R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 C1-C4 알킬이고;
    G는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00297

    E는 다음과 같고:
    Figure pct00298

    R4a 및 R4b는 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00299

    Figure pct00300

    R11b는 수소, 할로, C1-C4 알킬, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra5는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra6은 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 알콕시알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (1) X는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C12　시클로알킬, 임의 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클로, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, -NR15aR15b,
    Figure pct00301
    및 Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (2) X는 없으며; A는 시아노 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 또는 제14항에 있어서, 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00302
  26. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, X는 없고, A는 시아노인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제27항에 있어서,
    A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 및 할로 및 카복스아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴.
  30. 제27항에 있어서,
    A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 비치환된 C3-C6　시클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C6　시클로알킬; 비치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로; 및 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클로.
  31. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-5인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-7인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제1항, 제24항, 또는 제25항에 있어서, B는 B-8인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제27항 내지 제28항, 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R11b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제1항, 및 제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, G는 G-1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제1항, 및 제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, G는 G-4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제1항, 및 제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, G는 G-11인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  40. 제1항 또는 제24항에 있어서, 식 III의 화합물로서,
    Figure pct00303

    식 중 G는 G-4 및 G-11로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  41. 제40항에 있어서, R13b는 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  42. 제41항에 있어서, 식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00304
  43. 제41항에 있어서, 식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00305
  44. 제1항, 및 제제24항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  45. 제1항, 제24항 내지 제26항, 및 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R11b는 수소 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  46. 제1항, 제24항 내지 제26항, 및 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R13a는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  47. 제1항, 제24항 내지 제26항, 및 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R13b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  48. 제1항, 제24항 내지 제26항, 제40항 내지 제45항, 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13a는 (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄킬옥시, C1-C4 알콕시, -ORa8, 및 -CH2NRa9C(=O)Ra10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  49. 제1항 및 제24항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  50. 제24항에 있어서, 표 1.2의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항에 있어서, Q는 -N(H)C(=O)OR인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  52. 제1항에 있어서, Q는 -N(R)C(=O)OR, -N(H)C(O)NR2,
    Figure pct00306
    Figure pct00307
    Figure pct00308
    Figure pct00309
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  53. 제1항 및 제51항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, G는 G-1 및 G-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  54. 제1항 및 제제51항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, G는 G-13, G-14, G-15, G-16, G-17, G-18, G-19, G-20, G-21, G-22, 및 G-23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  55. 제1항 및 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, E는 E-3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  56. 제1항 및 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, B는 B-2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  57. 제1항 및 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, B는 B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, 및 B-14로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  58. 제1항 및 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Ra5는 카복스아미도인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  59. 제1항 및 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Ra6은 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  60. 제1항 및 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X는 없으며; A는 C1-C4 할로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  61. 제1항에 있어서, 표 1.3의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  63. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 암을 앓고 있는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 혈액암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 하나의 방법으로서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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