CN111808083B - 3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法及应用 - Google Patents

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CN111808083B CN202010702207.9A CN202010702207A CN111808083B CN 111808083 B CN111808083 B CN 111808083B CN 202010702207 A CN202010702207 A CN 202010702207A CN 111808083 B CN111808083 B CN 111808083B
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Abstract

本发明以各种取代的双吡唑啉酮1和二氢色原酮2加入有机溶剂中，通过有机二级胺催化剂催化作用，进行反应，分离得到中间体IA，然后在有机三级胺的催化下，在有机溶剂中通过甲磺酰氯对羟基进行保护，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续在有机三级胺催化下发生消除反应，获得3‑吡唑啉异黄酮类化合物3，该类化合物包含潜在的生物活性吡唑啉骨架和异黄酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该新型骨架化合物对人肺腺癌细胞具有抑制活性的作用。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

Description

3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法及应用。
背景技术
根据药物设计的活性骨架拼接原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)吡唑啉骨架也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子4'-Hydroxywithasomnine,3-n-Nonylpyrazole,Withasomnine,Pyrazofurin和Edaravone共享一个吡唑啉分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。(2)异黄酮骨架广泛存在天然产物和合成药物分子中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如附图8中，天然产物或活性小分子异黄酮Daidzein，Genistein，Glycitein，Tectorigenin，Biochanin A和Genistein表现多样性的生物活性。鉴于吡唑啉骨架和异黄酮骨架具有潜在的生物活性。因此，把吡唑啉拼接到异黄酮骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的3-吡唑啉异黄酮类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图8所示)。
发明内容
本发明的目的是：提供一种3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
本发明是这样实现的：一种3-吡唑啉异黄酮类化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：
Figure BDA0002593359670000021
式中，R1为甲基、甲氧基、卤素或氢；R2为甲基或氢；Ar为苯环、氯代苯环、甲基取代的苯环或硝基取代的苯环。
各种取代的吡唑啉酮1和二氢色原酮2加入有机溶剂中，通过有机二级胺催化剂催化作用，进行Aldol反应，分离得到中间体IA，然后在有机三级胺的催化下，在有机溶剂中通过甲磺酰氯对羟基进行保护，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续在有机三级胺催化下发生消除反应，获得3-吡唑啉异黄酮类化合物3。
合成路线举例如下：
Figure BDA0002593359670000022
其中合成路线中的化合物，其取代基满足R1为甲基、甲氧基、卤素或氢；R2为甲基或氢；Ar为苯环、氯代苯环、甲基取代的苯环或硝基取代的苯环。
反应机理举例如下：
Figure BDA0002593359670000023
所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷或氯仿。
所述的有机二级胺催化剂为二乙胺、四氢吡咯、哌啶、四氢吡咯衍生物或哌啶衍生物。
所述的有机三级胺催化剂为三乙胺、DABCO、DMAP、DBU、金鸡纳碱或金鸡纳碱衍生物。
各种取代的吡唑啉酮1和二氢色原酮2加入有机溶剂中，通过有机二级胺催化剂催化作用，进行Aldol反应，反应温度为25℃至40℃，反应时间为5至24h，分离得到中间体IA，然后在有机三级胺的催化下，在有机溶剂中通过甲磺酰氯对羟基进行保护，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续在有机三级胺催化下发生消除反应，反应温度为25℃至40℃，反应时间为5至48h，获得3-吡唑啉异黄酮类化合物3。
3-吡唑啉异黄酮类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
通过采用上述技术方案，以各种取代的双吡唑啉酮1和二氢色原酮2加入有机溶剂中，通过有机二级胺催化剂催化作用，进行Aldol反应，分离得到中间体IA，然后在有机三级胺的催化下，在有机溶剂中通过甲磺酰氯对羟基进行保护，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续在有机三级胺催化下发生消除反应，获得3-吡唑啉异黄酮类化合物3，该类化合物包含潜在的生物活性吡唑啉骨架和异黄酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该新型骨架化合物对人肺腺癌细胞(A549)具有抑制活性的作用。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
附图1及附图2为本发明的实施例的化合物3a谱图数据；
附图3及附图4为本发明的实施例的化合物3b谱图数据；
附图5及附图6为本发明的实施例的化合物3c谱图数据；
附图7为本发明的实施例的化合物3j单晶图。
附图8为本发明的化合物创造性设计图。
具体实施方式
本发明的实施例：
Figure BDA0002593359670000031
在反应管中依次加入吡唑啉酮1a(0.50mmol)和二氢色原酮2a(0.75mmol)，有MeOH(3.0mL)中，通过加入Et2NH(0.25mmol)催化作用，进行Aldol反应，反应温度为25℃，反应时间为24h，柱层析(洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)分离得到中间体IA，然后在Et3N(0.75mmoL)的催化下，在DCM(10mL)中，通过甲磺酰氯(0.75mmoL)对羟基进行保护，反应温度为25℃，反应时间为5h，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续添加Et3N(0.15mmoL)，发生消除反应，反应温度为25℃，反应时间为5h，TLC检测基本反应完全，直接上样经柱层析(洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)纯化得化合物3a，白色固体,熔点：128.1-128.5℃；产率77％。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.30(s,3H),7.13-7.17(m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.64(m,1H),7.71-7.73(m,2H),8.11(s,1H),8.18-8.21(m,1H),11.91(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.3,91.9,116.9,117.8,120.6,121.7,124.6,125.0,125.2,127.8,133.4,137.5,144.0,151.7,154.6,178.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H14N2NaO3[M+Na]+:341.0897；Found:341.09004.
化合物3b至3af的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3b至3af见表1-3，但需强调的是本发明的化合物不限于表1-3所表示的内容。
表1为一种3-吡唑啉异黄酮类化合物的化学结构
Figure BDA0002593359670000041
表2为一种3-吡唑啉异黄酮类化合物的化学结构
Figure BDA0002593359670000042
表3为一种3-吡唑啉异黄酮类化合物的化学结构
Figure BDA0002593359670000051
本实施例制备化合物3b:白色固体,熔点：108.6-109.2℃；产率62％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.29(s,3H),2.36(s,3H),7.14-7.17(m,1H),7.30-7.35(m,3H),7.41-7.44(m,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(s,1H),8.08(s,1H),12.01(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,20.0,91.9,116.7,117.6,120.7,121.3,124.2,124.9,127.8,134.8,134.9,137.6,143.8,151.3,151.6,153.0,178.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H16N2NaO3[M+Na]+:355.1053；Found:355.1057.
本实施例制备化合物3c:白色固体,熔点：172.4-172.8℃；产率56％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.33(s,3H),7.16-7.20(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.34-7.39(m,3H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),8.15(s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,55.0,103.5,118.4,120.8,122.3,124.2,125.0,127.8,137.6,143.9,149.8,151.4,151.5,156.3,178.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC20H16N2NaO4[M+Na]+:371.1002；Found:371.0996.
本实施例制备化合物3d:白色固体,熔点：208.2-208.6℃；产率47％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.15(s,3H),3.92(s,3H),7.10-7.12(m,1H),7.18(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.44-7.48(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.8,56.6,101.0,115.4,116.6,117.7,120.7,125.7,127.4,129.4,155.8,158.0,164.4,175.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC20H16N2NaO4[M+Na]+:371.1002；Found:371.1007.
本实施例制备化合物3e:白色固体,熔点：129.9-130.3℃；产率67％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.16(s,3H),3.98(s,3H),7.24-7.28(m,1H),7.41-7.49(m,4H),7.66-7.69(m,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),8.48(s,1H),11.29(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.7,56.8,115.4,116.3,121.1,124.8,125.7,129.4,146.4,149.1,156.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H16N2NaO4[M+Na]+:371.1002；Found:371.1004.
本实施例制备化合物3f:白色固体,熔点：74.2-74.6℃；产率75％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.34(s,3H),7.17-7.21(m,1H),7.34-7.43(m,3H),7.48-7.51(m,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.86-7.88(m,1H),8.18(s,1H),11.63(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,91.5,109.8(d,JCF＝24.1Hz),119.2(d,JCF＝7.4Hz),120.8,122.1(d,JCF＝25.3Hz),125.1,127.8,137.4,143.8,151.0,151.9,158.7(d,JCF＝246.4Hz),177.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H13FN2NaO3[M+Na]+:359.0802；Found:359.0800.
本实施例制备化合物3g:白色固体,熔点：97.3-97.7℃；产率81％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.21(s,3H),7.10-7.13(m,1H),7.27-7.32(m,3H),7.47-7.50(m,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),8.02(s,1H),8.06(s,1H),11.68(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.3,91.4,118.7,120.5,122.8,124.3,125.0,127.7,128.4,130.5,133.6,152.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.For C19H13ClN2NaO3[M+Na]+:375.0507；Found:375.0512.
本实施例制备化合物3h:白色固体,熔点：98.3-98.9℃；产率70％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.13(s,3H),7.24-7.27(m,1H),7.45-7.49(m,2H),7.70-7.77(m,3H),7.98-8.01(m,1H),8.21(s,1H),8.47(s,1H),11.29(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.4,118.4,121.6,125.4,128.0,129.4,137.2,155.1,156.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H13BrN2NaO3[M+Na]+:419.0002；Found:419.0005.
本实施例制备化合物3i:白色固体,熔点：145.0-145.6℃；产率57％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.29(s,3H),3.33(s,3H),7.14-7.18(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.69(m,1H),8.15(s,1H),8.23-8.25(m,1H),11.77(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.3,20.0,117.0,120.9,124.7,125.3,128.4,133.4,134.9,151.6,154.7,178.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H16N2NaO3[M+Na]+:355.1053；Found:355.1061.
本实施例制备化合物3j:白色固体,熔点：83.4-84.0℃；产率64％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.13(s,3H),2.33(s,3H),2.45(s,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.66(m,4H),7.93(s,1H),8.40(s,1H),11.31(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.7,21.0,116.6,118.6,120.8,123.6,125.1,130.0,134.9,135.5,135.7,154.4,156.2,176.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H18N2NaO3[M+Na]+:369.1210；Found:369.1217.
本实施例制备化合物3k:白色固体,熔点：126.3-126.9℃；产率77％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.06(s,3H),2.25(s,3H),3.80(s,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.37(m,1H),7.43(s,1H),7.55-7.60(m,3H),8.33(s,1H),11.23(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.8,21.0,56.2,105.4,115.9,120.5,123.9,124.5,129.8,134.9,150.9,156.1,157.1,175.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC21H18N2NaO4[M+Na]+:385.1159；Found:385.1164.
本实施例制备化合物3l:白色固体,熔点：199.6-200.0℃；产率70％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.14(s,3H),2.33(s,3H),3.98(s,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.46(m,2H),7.62-7.68(m,3H),8.45(s,1H),11.17(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.8,21.0,56.8,115.4,116.3,121.4,124.8,125.7,129.8,134.9,146.4,149.1,155.8,176.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H18N2NaO4[M+Na]+:385.1159；Found:385.1155.
本实施例制备化合物3m:白色固体,熔点：138.2-138.8℃；产率56％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.13(s,3H),2.33(s,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.76(m,1H),7.79-7.82(m,2H),8.46(s,1H),11.24(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.6,21.0,110.4(d,JCF＝23.3Hz),116.1,121.8(d,JCF＝9.1Hz),122.7(d,JCF＝25.4Hz),125.0,125.1,129.8,134.9,152.6,156.6,159.4(d,JCF＝243.4Hz),175.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15FN2NaO3[M+Na]+:373.0959；Found:373.0961.
本实施例制备化合物3n:白色固体,熔点：98.4-98.8℃；产率50％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.12(s,3H),2.33(s,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(d,J＝4.4Hz,1H),7.88-7.91(m,1H),8.07(s,1H),8.46(s,1H),11.06(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:14.0,21.0,121.5,124.8,125.0,129.8,130.4,134.5,154.7,156.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.For C20H15ClN2NaO3[M+Na]+:389.0663；Found:389.0664.
本实施例制备化合物3o:白色固体,熔点：98.6-99.2℃；产率59％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.11(s,3H),2.33(s,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.99-8.02(m,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.6,21.0,118.3,121.7,125.4,128.0,129.8,137.2,155.1,156.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.For C20H15BrN2NaO3[M+Na]+:433.0158；Found:433.0154.
本实施例制备化合物3p:白色固体,熔点：176.5-176.9℃；产率50％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.13(s,3H),7.50-7.55(m,3H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.86(m,3H),8.13-8.16(m,1H),8.43(s,1H),11.48(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.7(s,3H),116.5,118.9,121.9,123.9,125.9,126.0,134.7,156.1,156.5,176.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H13ClN2NaO3[M+Na]+:375.0507；Found:375.0511.
本实施例制备化合物3q:白色固体,熔点：223.5-223.9℃；产率86％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.33(s,3H),2.42(s,3H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(s,1H),8.14(s,1H),12.13(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,20.1,92.1,116.7,117.6,121.4,121.6,124.3,127.9,130.2,134.9,135.0,136.2,144.1,151.5,1151.6,153.1,178.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15ClN2NaO3[M+Na]+:389.0663；Found:389.0667.
本实施例制备化合物3r:白色固体,熔点：202.9-203.3℃；产率57％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.33(s,3H),3.85(s,3H),7.26-7.32(m,3H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),8.15(s,1H),12.13(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,55.0,92.1,103.5,117.1,118.4,121.6,122.3,124.3,127.9,130.2,136.2,144.2,149.8,151.5,156.4,178.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15ClN2NaO4[M+Na]+:405.0613；Found:405.0618.
本实施例制备化合物3s:白色固体,熔点：210.6-211.0℃；产率69％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.13(s,3H),3.98(s,3H),7.42-7.54(m,4H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),8.46(s,1H),11.52(br s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:13.7,56.8,115.5,116.3,121.8,124.8,125.8,129.4,146.4,149.1,156.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15ClN2NaO4[M+Na]+:405.0613；Found:405.0615.
本实施例制备化合物3t:白色固体,熔点：179.8-181.4℃；产率54％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.12(s,3H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.71-7.83(m,5H),8.46(s,1H),11.51(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.6,110.3(d,JCF＝24.4Hz),115.9,121.7,121.8,122.8(d,JCF＝25.2Hz),125.0,125.1,129.4,129.5,130.1,152.6,156.8,159.5(d,JCF＝243.4Hz),175.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H12ClFN2NaO3[M+Na]+:393.0413；Found:393.0410.
本实施例制备化合物3u:白色固体,熔点：181.2-181.6℃；产率60％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.05(s,3H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.70-7.74(m,3H),7.80-7.83(m,1H),7.99(s,1H),8.39(s,1H),11.40(br s,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:13.6,121.5,124.8,125.0,129.4,130.4,134.5,154.7,156.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H12Cl2N2NaO3[M+Na]+:409.0117；Found:409.0117.
本实施例制备化合物3v:白色固体,熔点：198.7-199.3℃；产率55％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.32(s,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.76(m,3H),8.15(s,1H),8.36(s,1H),11.74(br s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,91.7,118.2,118.3,118.9,121.6,122.9,127.8,127.9,130.4,136.1,136.6,144.1,151.4,151.8,153.4,177.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H12BrClN2NaO3[M+Na]+:452.9612；Found:452.9620.
本实施例制备化合物3w:白色固体,熔点：198.2-198.8℃；产率61％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.14(s,3H),7.48-7.56(m,4H),7.64-7.67(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.87(m,1H),8.15-8.17(m,1H),8.43(s,1H),10.99(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:14.0,118.8,123.9,125.9,126.0,126.4,128.2,128.3,130.4,130.5,130.7,134.6,156.1,176.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H13ClN2NaO3[M+Na]+:375.0507；Found:375.0510.
本实施例制备化合物3x:白色固体,熔点：224.1-224.7℃；产率52％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.06(s,3H),2.39(s,3H),7.39-7.46(m,3H),7.53-7.61(m,3H),7.87(s,1H),8.33(s,1H),10.95(br s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:21.0,118.6,123.6,125.1,128.3,130.4,130.7,135.5,135.7,154.4,156.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15ClN2NaO3[M+Na]+:389.0663；Found:389.0663.
本实施例制备化合物3y:白色固体,熔点：164.5-165.1℃；产率76％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.07(s,3H),3.80(s,3H),7.34-7.37(m,1H),7.40-7.45(m,4H),7.56-7.61(m,2H),8.34(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:14.0,56.2,105.4,116.1,120.5,123.9,124.5,128.3,130.4,130.5,130.6,131.7,150.9,155.9,157.1,175.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15ClN2NaO4[M+Na]+:405.0613；Found:405.0618.
本实施例制备化合物3z:白色固体,熔点：197.3-197.9℃；产率54％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.12(s,3H),7.49-7.50(m,3H),7.64-7.67(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.80-7.85(m,2H),8.45(s,1H),10.92(br s,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:14.0,110.3(d,JCF＝24.3Hz),121.7,121.8,122.8(d,JCF＝26.1Hz),125.1,128.3,129.1,130.4,130.5,130.7,132.0,152.6,156.5,159.4(d,JCF＝243.3Hz)；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H12ClFN2NaO3[M+Na]+:393.0413；Found:393.0413.
本实施例制备化合物3aa:白色固体,熔点：98.2-98.8℃；产率51％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.12(s,3H),7.49(s,3H),7.65-7.67(m,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.88-7.90(m,1H),8.08(s,1H),8.45(s,1H),10.91(br s,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:14.0,121.5,124.8,125.0,128.4,129.1,130.4,130.5,130.6,130.7,132.0,134.5,154.7,156.4,167.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.ForC19H12Cl2N2NaO3[M+Na]+:409.0117；Found:409.0121.
本实施例制备化合物3ab:白色固体,熔点：185.4-185.8℃；产率54％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.11(s,3H),7.49(s,3H),7.64-7.68(m,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.99-8.02(m,1H),8.21(s,1H),8.45(s,1H),10.92(brs,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:14.0,118.3,121.7,125.4,128.0,128.4,129.1,130.4,132.0,137.2,155.1,156.4,167.4,191.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.For C19H12BrClN2NaO3[M+Na]+:452.9612；Found:452.9612.
本实施例制备化合物3ac:白色固体,熔点：210.5-210.9℃；产率60％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.17(s,3H),3.89(s,3H),7.43-7.46(m,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,2H),8.35(d,J＝9.2Hz,2H),8.44(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.7,56.2,105.4,115.1,120.5,123.9,124.6,125.5,143.8,150.9,156.5,157.1,175.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC20H15N3NaO6[M+Na]+:416.0853；Found:416.0852.
本实施例制备化合物3ad:白色固体,熔点：90.4-90.6℃；产率51％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.04(s,3H),2.38(s,3H),7.22-7.26(m,1H),7.45-7.49(m,2H),7.68-7.80(m,5H),11.10(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.8,26.8,110.3(d,JCF＝24.4Hz),113.1,121.2(d,JCF＝8.2Hz),122.4(d,JCF＝26.3Hz),124.1,125.5,129.4,130.1,152.2,159.8(d,JCF＝242.3Hz),160.4,174.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15FN2NaO3[M+Na]+:373.0959；Found:373.0962.
本实施例制备化合物3ae:白色固体,熔点：252.0-252.4℃；产率76％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.03(s,3H),2.33(s,3H),2.37(s,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.75(m,5H),10.91(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.7,20.9,110.3(d,JCF＝24.2Hz),113.2,121.2(d,JCF＝8.3Hz),122.3(d,JCF＝25.3Hz),124.1,129.7,134.7,152.2,158.1,160.5,166.3,175.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC21H17FN2NaO3[M+Na]+:387.1115；Found:387.1118.
本实施例制备化合物3af:白色固体,熔点：243.5-243.9℃；产率50％；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.04(s,3H),2.37(s,3H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.68-7.78(m,3H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),11.39(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.3,19.7,110.3(d,JCF＝23.4Hz),113.0,121.2(d,JCF＝8.2Hz),122.4(d,JCF＝25.3Hz),124.1,129.3,152.2,159.8(d,JCF＝244.2Hz),166.4,175.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H14ClFN2NaO3[M+Na]+:407.0569；Found:407.0571.
本发明的式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对A549(人肺腺癌细胞)的细胞毒性试验表明：此类式(1)所示结构的3-吡唑啉异黄酮类化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。但需强调的是本发明的化合物不限于A549(人肺腺癌细胞)表示的细胞毒性。
Figure BDA0002593359670000121
药理实施例：化合物3u,3v和3u-0,3v-0对A549细胞的细胞毒性
A549(人肺腺癌细胞)用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物3u,3v和3u-0,3v-0的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为10μmol/L,20μmol/L,40μmol/L,80μmol/L和100μmol/L。48小时后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，用酶标仪在490nm波长测定OD值。其中化合物化合物3u,3v和3u-0,3v-0对A549细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。化合物3u对A549肿瘤细胞的IC50为48.12μmol/L；化合物3v对A549肿瘤细胞的IC50为37.71μmol/L；化合物3u-0对A549肿瘤细胞的IC50为>100.00μmol/L；化合物3v-0对A549肿瘤细胞的IC50为>100.00μmol/L；而阳性对照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为23.12μmol/L。
实验结论：本实验表明3-吡唑啉基团能增强异黄酮骨架的抗肿瘤A549细胞活性。A549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的3-吡唑啉异黄酮类化合物对A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
从以上药理实施例中我们可以看出3-吡唑啉异黄酮类化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究下去。

Claims (3)

1.一种3-吡唑啉异黄酮类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
Figure FDA0004074341950000011
式中，R1为甲基、甲氧基、卤素或氢；R2为甲基或氢；Ar为苯环、氯代苯环、甲基取代的苯环或硝基取代的苯环。
2.一种如权利要求1所述的3-吡唑啉异黄酮类化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
Figure FDA0004074341950000012
3.一种如权利要求1所述的3-吡唑啉异黄酮类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用，其特征在于：所述的治肿瘤疾病为人肺腺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2555768B1 (en) * 2010-04-05 2018-08-29 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. Ire-1 inhibitors
CA3111392A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Magenta Therapeutics, Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use
CN110452230B (zh) * 2019-08-30 2022-05-24 贵州大学 一种色原酮吡唑啉酮骨架拼接二氢查尔酮类化合物及其制备方法及应用

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