KR20210065720A

KR20210065720A - 리피테그라스트의 제조방법

Info

Publication number: KR20210065720A
Application number: KR1020190154793A
Authority: KR
Inventors: 신현익; 정은임; 설창헌
Original assignee: 연성정밀화학(주)
Priority date: 2019-11-27
Filing date: 2019-11-27
Publication date: 2021-06-04
Also published as: KR102362551B1; WO2021107514A2; WO2021107514A3; US20230027871A1

Abstract

본 발명은 고순도의 리피테그라스트를 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

리피테그라스트의 제조방법 {Process for Preparing Lifitegrast}

본 발명은 리피테그라스트(Lifitegrast)의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 리피테그라스트를 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 화합물인 리피테그라스트 ((S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid)는 건성각결막염 치료제인 자이드라 (Xiidra^®)의 활성 약학적 성분 (API)이다.

[화학식 1]

미국 특허 제7,314,938호는 리피테그라스트의 유도체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것으로, 리피테그라스트의 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 특허에는 EDC 및 HATU와 같은 아마이드 커플링 시약을 사용하여 리피테그라스트를 제조하는 방법이 기재되어 있다.

그러나, 상기 제조방법은 HATU와 같은 아마이드 커플링 시약이 상당히 고가이고 반응성이 낮아 수율이 떨어지며 생성되는 리피테그라스트의 순도가 낮아 대량생산에 적용하기 어려운 문제점이 있었다.

미국 특허 제7,314,938호

본 발명자들은 리피테그라스트의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 3차 아민의 존재 하에 염소화 반응을 시키고 in situ로 아마이드 커플링 반응을 시킴으로써 고가의 시약을 사용하지 않으면서 고순도의 리피테그라스트를 고수율로 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 고순도의 리피테그라스트를 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 2의 화합물의 카르복실기를 염소화 반응시킨 후, 하기 화학식 3의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;

(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 카르복실기를 3차 아민의 존재 하에 염소화 반응시킨 후, 하기 화학식 6의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및

(iv) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시키는 단계를 포함한다:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 1]

.

이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.

[반응식 1]

제1단계: 화학식 4의 화합물의 합성

화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물의 카르복실기를 염소화 반응시킨 후, 화학식 3의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 염소화 반응은 염화 옥살릴, 염화 티오닐, 삼염화 인, 오염화 인 등을 사용하여 수행될 수 있고, 특히 염화 옥살릴이 적합하다.

또한, 상기 염소화 반응은 촉매로서 다이메틸폼아마이드의 존재하에 수행될 수 있다.

상기 염소화 반응에 의해 생성된 화합물은 별도의 분리 공정 없이 동일 반응기 내에서(in situ로) 다음의 아마이드 커플링 반응에 사용한다.

상기 아마이드 커플링 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린 등이 사용될 수 있고, 특히 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.

상기 화학식 3의 화합물은 염의 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물은 염산염의 형태일 수 있다.

상기 염소화 및 아마이드 커플링 반응의 반응용매로는 다이클로로메테인, 클로로포름, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.

상기 염소화 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하고, 상기 아마이드 커플링 반응은 0℃ 내지 5℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

생성된 화학식 4의 화합물은 톨루엔을 이용하여 재결정하여 정제할 수 있다. 상기 재결정은 화학식 4의 화합물이 용해되어 있는 톨루엔을 80℃로 가열한 다음, 0℃ 내지 10℃로 냉각하여 수행할 수 있다.

한편, 출발물질로 사용된 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 공지된 방법[참고문헌: 미국 특허 제7,314,938호]에 따라 합성하거나, 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다.

제2단계: 화학식 5의 화합물의 합성

화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 탈메틸화 반응을 통해 제조할 수 있다.

상기 탈메틸화 반응은 염화리튬 및 아이오딘화리튬과 같은 리튬할라이드를 사용하여 수행될 수 있다.

반응용매로는 피리딘, 다이메틸폼아마이드, 테트라에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등이 사용될 수 있고, 특히 다이메틸폼아마이드가 바람직하다.

또한, 상기 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 염기로는 피리딘을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

반응온도는 약 80 내지 100 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 36 내지 48시간이 바람직하다.

생성된 화학식 5의 화합물은 37% HCl 수용액을 이용하여 산성화 및 고체화를 통해 정제할 수 있다.

제3단계: 화학식 7의 화합물의 합성

화학식 7의 화합물은 화학식 5의 화합물의 카르복실기를 3차 아민의 존재 하에 염소화 반응시킨 후, 화학식 6의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 3차 아민으로 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 다이메틸아닐린, 4-메틸모르폴린 등이 사용될 수 있으며, 특히 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.

본 발명의 일 실시형태에 따르면, 염소화 반응에 3차 아민을 사용함으로써 화학식 5의 화합물의 용해도와 반응성을 증가시켜 반응 수율 및 순도를 향상시킬 수 있다.

상기 화학식 6의 화합물은 염의 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식 6의 화합물은 염산염의 형태일 수 있다.

상기 염소화 및 아마이드 커플링 반응의 반응용매로는 다이클로로메테인, 클로로포름, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 특히 다이클로로메테인이 바람직하다.

상기 염소화 반응은 0 내지 5 ℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 상기 아마이드 커플링 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.

생성된 화학식 7의 화합물은 부탄온을 이용하여 재결정하여 정제할 수 있다. 상기 재결정은 화학식 7의 화합물에 부탄온을 부가하고 40℃로 가열한 다음, 15℃ 내지 30℃로 냉각하여 수행할 수 있다.

한편, 화학식 6의 화합물은 공지된 방법[참고문헌: 미국 특허 제7,314,938호]에 따라 합성하거나, 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다.

제4단계: 화학식 1의 화합물의 합성

화학식 1의 화합물은 화학식 7의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 염기로는 리튬 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 리튬 하이드록사이드가 바람직하다.

반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라하이드로퓨란, 물 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합용매가 바람직하다.

반응온도는 0 내지 5 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

생성된 화학식 1의 화합물은 37% HCl 수용액을 이용하여 산성화 및 고체화를 통해 정제할 수 있다.

생성된 화학식 1의 화합물의 순도는 99.0% 이상, 바람직하게는 99.6% 이상일 수 있다. 또한, 광학 순도는 99% 이상일 수 있다.

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 1]

.

상기 제조방법에 대한 상세한 설명은 화학식 1의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제3단계 및 제4단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 3차 아민의 존재 하에 염소화 반응을 시키고 in situ로 아마이드 커플링 반응을 시킴으로써 고가의 시약을 사용하지 않으면서 99.0% 이상의 순도를 가지는 리피테그라스트를 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: 화학식 4의 화합물의 제조

벤조퓨란-6-카복실산 (2) (81.36 g, 501.8 mmol)을 톨루엔 (407 mL, 5 v/w)과 다이메틸폼아마이드 (1.95 mL, 25.09 mmol)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (51.64 mL, 602.2 mmol)를 천천히 적가 투입 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 시 반응액에 메틸 5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (3) (148.8 g, 501.8 mmol)과 톨루엔 (407 mL, 5 v/w)을 투입하고 반응기 내부 온도를 0℃로 냉각하였다. 디이소프로필에틸아민 (288.5 mL, 1656 mmol)을 천천히 적가 투입 후 1시간 교반하였다. HPLC로 반응 종결을 확인하고, 반응액을 실온으로 승온한 뒤 20% NaOH 용액을 투입하고 반응액을 80℃로 승온하여 현탁액이 투명해질때까지 교반하였다. 반응을 정지시킨 후 수층을 분리하고 유기층에 물 (81 mL, 1 v/w)을 가하여 한번 더 세척하였다. 세척이 완료된 유기층을 교반하며 반응액 내부 온도를 80℃로 승온하여 완전히 녹인 후, 교반을 멈추고 서서히 실온으로 냉각하였다. 50℃ 이하로 냉각되어 고체 생성이 시작되면 이때부터 60 rpm으로 12 시간 이상 교반하였다. 12 시간 이상 교반 후 실온에서 0℃로 서서히 냉각시키고 HPLC 상 상층액의 메틸2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복실레이트 (4)의 area % 변화가 없을 시 교반을 멈추고 여과하였다. 여과된 고체는 톨루엔 (486 mL, 6 v/w)으로 6번에 걸쳐 세척하였다. 얻어진 고체를 12시간 이상 진공 건조하여 백색의 결정형 고체인 화학식4의 화합물 (168.8 g, 417.6 mmol, 83.3%)을 얻었다.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.55 (1H, bs), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, q, J = 6.0 Hz, J = 2.1 Hz), 4.80 (2H, bs), 3.93 (3H, s), 3.74 (2H, bs), 2.86 (2H, t, J = 5.7 Hz); 13C NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 169.92, 165.17, 154.12, 148.17, 138.98, 132.98, 132.07, 131.71, 130.97, 129.13, 128.00, 126.66, 122.51, 121.86, 110.83, 107.29, 53.64.

실시예 2: 화학식 5의 화합물의 제조

메틸2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복실레이트 (4) (3 g 7.42 mmol)과 염화리튬 (2.359 g, 55.65 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (15 mL, 5 v/w)에 현탁시키고 피리딘 (1.8 mL, 22.26 mmol)을 적가 투입 후 90℃로 승온하여 48 시간 교반하였다. 반응 종결을 HPLC로 확인하고 반응액을 실온으로 냉각한 뒤 메틸 삼차 뷰틸 에터 (6 mL, 2 v/w)와 물 (6 mL, 2 v/w)을 적가 투입 후 30 분간 교반하며 세척하였다. 수층을 분리하여 메틸 삼차 뷰틸 에터 (6 mL, 2 v/w)으로 한번 더 세척하고 유기층을 분리하여 제거하였다. 수층에 남아있을 유기층 제거를 위해 농축을 진행하고, 빠르게 교반하며 수층에 37% HCl 수용액 (9 mL, 3 v/w)을 천천히 적가하며 산성화 및 고체화를 진행하였다. pH가 1 이하로 떨어지면 교반을 멈추고 여과하였다. 여과된 고체는 물 (21 mL, 7 v/w)로 세척하였다. 얻어진 고체를 60℃에서 12시간 이상 진공 건조하여 연갈색 고체인 2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복실산 (5) (2.7 g, 6.919 mmol, 93%)을 얻었다.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.49 (1H, bs), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, q, J =6.0 Hz, J = 2.3 Hz), 4.76 (2H, bs), 3.71 (2H, bs), 2.85 (2H, t, J = 5.7 Hz); 13C NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 169.92, 165.17, 154.12, 148.17, 138.98, 132.98, 132.07, 131.71, 130.97, 129.13, 128.00, 126.66, 122.51, 121.86, 110.83, 107.29.

실시예 3: 화학식 7의 화합물의 제조

2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복실산 (5) (5 g, 12.81 mmol)을 다이클로로메테인 (50 mL, 10 v/w)과 디이소프로필에틸아민 (2.45 mL, 14.09 mmol)에 녹이고 0℃로 냉각하였다.

반응액에 옥살릴 클로라이드(1.21 mL, 14.09 mmol)를 5℃ 이하를 유지하며 천천히 적가 투입 후, 0℃에서 5시간 30분간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액에 (S)-메틸2-아미노-3-(3-(메틸술포닐)페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드 (6) (4.14 g, 14.09 mmol)을 투입하였다. 반응액에 디이소프로필에틸아민 (4.91 mL, 28.18 mmol)를 5℃ 이하를 유지하며 천천히 적가 투입 후 반응액을 실온으로 승온하여 2시간 30분간 교반하였다. HPLC로 반응 종결을 확인하고, 반응액에 물 (50 mL, 10 v/w)을 적가 투입 후 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N HCl 수용액 (25 mL, 5 v/w)과 NaHCO₃ 포화수용액 (25 mL, 5 v/w)으로 각각 세척하였다. 이때, HPLC상에서 2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복실산 (5)의 area %가 0.28% 이하가 될 때까지 NaHCO₃ 포화수용액 (25 mL, 5 v/w)으로 세척을 반복하였다. 유기층을 분리하여 농축하고 부탄온 (15 mL, 3 v/w)으로 공비하여 최종적으로 부탄온 (15 mL, 3 v/w)으로 치환하였다. 반응액 온도를 40℃로 승온하여 녹을 때까지 교반한 후 80 rpm으로 교반하며 서서히 실온으로 냉각하였다. 12시간 후 HPLC 상 상층액에 (S)-메틸2-(2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복스아미도)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)프로피오네이트 (7)의 area %가 약 20% 이하일 때 교반을 멈춘 후 여과하였다. 여과된 고체는 메틸 삼차 뷰틸 에터로 세척하였다. 얻어진 고체는 35℃에서 12시간 이상 진공 건조하여 결정형 고체인 화학식 7의 화합물 (6.612 g, 10.50 mmol, 82%)을 얻었다.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 9.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, s). 7.80-7.66 (4H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34-7.32 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.90-4.74 (3H, bm), 3.69 (3H, s), 3.29-3.28 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.10-3.02 (1H, m), 2.78 (2H, m); 13C NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 171.54, 164.12, 154.13, 148.21, 141.18, 139.24, 137.66, 134.90, 134.78, 132.22, 132.01, 131.60, 129.77, 129.15, 128.85, 128.20, 126.25, 125.61, 122.49, 121.91, 110.80, 107.31, 53.47, 52.46, 44.07, 36.50, 36.33, 29.80, 8.14.

실시예 4: 화학식 1의 화합물의 제조

(S)-메틸2-(2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복스아미도)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)프로피오네이트 (7) (1 g, 1.589 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL, 5 v/w)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 반응액에 1 M LiOH 수용액 (1.75 mL, 1.747 mmol)을 5℃ 이하를 유지하며 천천히 적가 투입 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 HPLC로 확인하고 반응액을 실온으로 승온하였다. 반응액을 농축하고 물 (5 mL, 5 v/w), NaHCO₃ 포화수용액 (1 mL, 1 v/w)과 아세트산에틸 (3 mL, 3 v/w)을 적가 투입 후 30분간 교반하며 세척하였다. 수층을 분리하여 아세트산에틸 (3 mL, 3 v/w)로 한번 더 세척하고 유기층을 분리하여 제거하였다. 수층에 남아 있을 유기층 제거를 위해 농축을 진행하고, 빠르게 교반하며 수층에 37% HCl 수용액 (3 mL, 3 v/w)을 천천히 적가하며 산성화 및 고체화를 진행하였다. pH가 1 이하로 떨어지면 다이클로로메테인 (10 mL, 10 v/w)를 천천히 적가 투입하고 30분간 교반한 뒤 유기층을 분리 농축하며 부탄온 (2 mL, 2 v/w)으로 총 3회 공비를 진행하였다. 부탄온 (6 mL, 6 v/w)을 가하고 실온에서 60 rpm으로 교반하며 재결정을 진행하였다. 3일 동안 교반하고 HPLC 상 상층액에 (S)-2-(2-(벤조퓨란-6-카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-6-카복스아미도)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)프로피온산 (1)의 area % 변화가 없을 시 교반을 멈추고 여과하였다. 여과된 고체는 부탄온 (2 mL, 2 v/w)와 물 (2 mL, 2 v/w)로 각각 세척하였다. 얻어진 고체를 12시간 이상 진공 건조하여 백색의 결정형 고체인 화학식 1의 화합물 (0.73 g, 1.192 mmol, 75%, 순도: 99.6%, 광학 순도: 99.1%)을 얻었다.

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 12.87 (1H, bs), 9.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, s). 7.78-7.67 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.82-4.73 (3H, bm), 3.29-3.27 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.07-3.02 (1H, m), 2.77 (2H, m); 13C NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 172.55, 169.94, 164.05, 154.11, 148.21, 141.10, 139.56, 137.51, 134.99, 134.94, 132.14, 132.05, 131.62, 129.74, 129.16, 128.86, 128.20, 126.18, 125.53, 122.48, 121.92, 110.80, 107.32, 53.52, 44.09, 36.82.

Claims

(i) 하기 화학식 2의 화합물의 카르복실기를 염소화 반응시킨 후, 하기 화학식 3의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 카르복실기를 3차 아민의 존재 하에 염소화 반응시킨 후, 하기 화학식 6의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 1]

.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 염소화 반응이 염화 옥살릴을 사용하여 수행되는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 화학식 3의 화합물이 염산염의 형태인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 아마이드 커플링 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 염기가 디이소프로필에틸아민인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 탈메틸화 반응이 리튬할라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 3차 아민이 디이소프로필에틸아민인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 염소화 반응이 염화 옥살릴을 사용하여 수행되는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 화학식 6의 화합물이 염산염의 형태인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 아마이드 커플링 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 염기가 디이소프로필에틸아민인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 생성된 화학식 7의 화합물을 부탄온을 사용하여 재결정하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 가수분해 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 염기가 리튬 하이드록사이드인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 순도가 99.6% 이상인 제조방법.
(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 카르복실기를 3차 아민의 존재 하에 염소화 반응시킨 후, 하기 화학식 6의 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 1]

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