JP2005535612A - キノリン誘導体の製造工程 - Google Patents

Abstract

【課題】高度の活性および低い副作用とともにそれらの薬理学的プロフィールによって、病的炎症および自己免疫の結果として生じる疾患の治療ならびに多数の悪性腫瘍を効率良く治療できるキノリン誘導体を製造する。
【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物を調製する工程であって、式Ａのキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体と式Ｂのアニリン誘導体とを、８０〜２００℃の沸点を備える直鎖状または分岐状のアルカンおよびシクロアルカンまたはそれらの混合物から選択された溶媒中で反応させるステップにより調製する工程。

Description

本発明は、キノリン誘導体を製造するための工程に関する。より詳しくは、本発明は、キノリン−３−カルボキサミド誘導体を製造するための改善され、かつ簡略化された工程に関する。

米国特許第４，７３８，９７１号では、Ｎ−アリール−１，２−ジヒドロ−４−置換−１−アルキル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドの一部の誘導体は細胞媒介性免疫の増強剤であると主張されている。前記特許は、これらの化合物を調製する４つの方法を開示している。本発明の方法に最も近い方法によると、これらの化合物は、不活性溶媒としてのピリジンまたはキノリンの存在下で、カルボン酸またはその反応性誘導体とアミンまたはその反応性誘導体とを反応させるステップによって調製される。米国特許第５，９１２，３４９号は、これらの化合物の１つであるロキニメクス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１２版、第８４１８号；Ｌｉｎｏｍｉｄｅ（登録商標）、ＬＳ２６１６、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド）を製造するための改善された工程を開示している。前記特許では、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物とＮ−メチル−Ｎ−フェニル−α−カルボメトキシアセトアミドとの反応が所望の化合物を生じさせる。米国特許第６，０７７，８５１号、第６，１３３，２８５号および第６，１２１，２８７号は、キノリン−３−カルボキサミド誘導体の調製について開示している。これらの誘導体は、例えばトルエン、キシレン等の適切な溶媒中でのキノリンー３−カルボン酸エステル誘導体とアニリンとの反応によるような様々な既知の方法によって調製できる。トルエンが溶媒として使用される開示された実施例では、収率は≦８０％である。

開示された下記の先行技術の反応

は、キノリン−３−カルボン酸エステル誘導体を用いて実施されたＮ−アシル化反応を示しており、今では平衡点が予想外に遠く左の方に存在する平衡反応であることが見いだされている。例示な実施例は、例えばキノリン−３−カルボキサミド誘導体（化合物Ｃ）（式中、Ｒ₅＝クロロおよびＲ₆＝Ｈ、Ｒ＝エチルおよびＲ’＝Ｒ’’＝水素）を、溶媒としてのトルエン中で１当量のメタノールと一緒に密閉容器にいれて１００℃で加熱することによって提供される。３０分間未満後で対応するメチルエステル（化合物Ａ）へのほぼ完全な変換が生じる。

所望の生成物は、反応条件下では分解が発生するような化学的安定性を有する。

キノリン−３−カルボキサミド誘導体の分解

具体的実施例を上記に提供した。分解生成物（化合物Ｆ）は、脱カルボキシル化キノリン−３−カルボン酸（化合物Ｅ）である。化合物Ｅは、キノリン−３−カルボキサミド誘導体と水との反応から形成される。反応混合物中に少量の水が存在するのは避けられない。開始物質中および溶媒中には常に少量の水が存在しており、そして反応中には水が反応混合物中に進入する可能性がある。例えばトルエンを使用した場合には、所望の生成物が溶解されて水と反応する傾向がある。キノリン−３−カルボキサミド誘導体と水との反応において形成されるキノリン−３−カルボン酸が脱カルボキシル化反応を受けると脱カルボキシル化生成物（化合物Ｆ）を生じさせる。キノリン−３−カルボン酸は、粗生成物中には検出可能な量では存在していない。キノリン−３−カルボン酸エステル（化合物Ａ）もまた水との類似反応を示すが、しかしこの反応ははるかに緩徐な速度で進行する。

本発明の主要な目的は、高度の活性および低い副作用とともにそれらの薬理学的プロフィールによって、病的炎症および自己免疫の結果として生じる疾患の治療ならびに多数の悪性腫瘍の治療において価値が高いと考えられるキノリン−３−カルボキサミド誘導体を製造するための改善された工程を提供することである。より詳しくは、本発明は所望の生成物の収率および化学的純度を改善する目的でキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体を用いて実施されるＮ−アシル化反応によってアニリンからキノリン−３−カルボキサミド誘導体を製造するための極めて簡略化された工程に関する。

現在では、驚くべきことに式（Ｉ）

（式中、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択される；
Ｒ₅はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびＯＣＨ_xＦ_y
（式中、
ｘ＋ｙ＝３であることを条件に
ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３）から選択される；
Ｒ₆は水素である；または
Ｒ₅およびＲ₆は一緒にまとめてメチレンジオキシである；
Ｒ’は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびＯＣＨ_xＦ_y
（式中、
ｘ＋ｙ＝３であることを条件に
ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３）から選択される；
Ｒ’’は、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合にのみＲ’’がフルオロおよびクロロから選択されることを条件に、水素、フルオロおよびクロロから選択される）の化合物は、式Ａのキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体と式Ｂのアニリン誘導体

とを、８０〜２００℃の沸点を備える直鎖状もしくは分岐状のアルカンおよびシクロアルカンまたはそれらの混合物から選択された溶媒中で反応させるステップを含む要求された工程によって、高度に改善され、かつ簡略化された方法で製造されることが見いだされた。

１つの好ましい実施形態によると、溶媒はｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンまたはそれらの混合物である。

また別の好ましい実施形態では、溶媒はｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−デカヒドロナフタレン（Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標））である。

本発明による工程は、特別には溶媒としてｎ−ヘプタンを使用してＮ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドを調製するため；溶媒としてｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンの混合物を使用してＮ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドを調製するため；溶媒としてｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−デカヒドロナフタレンを使用してＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドを調製するために好ましい。

溶媒としてのトルエン、キシレン等の使用に関連して、現在では驚くべきことに、そして予想外にも所望の生成物の収率および不純物のプロフィールを極めて高度に改善できることが見いだされている。所望の生成物が実際に環流温度でさえ不溶性である溶媒を形成されたアルコールの除去と結び付けて使用することにより、所望の生成物の収率はほぼ１００％となり、所望の生成物の不純物のレベルは極めて低くなる。所望の生成物の沈着は反応速度をいっそう高度に上昇させ、すなわち所望の生成物と水との反応を回避することによって分解を防止する。この工程を改善する溶媒は、８０〜２００℃の沸点を備える直鎖状もしくは分岐状のアルカンおよびシクロアルカンまたはそれらの混合物である。減圧を使用すると、生成したアルコールを除去することができる。

さらなる労苦を伴うことなく、当業者であれば前述の説明を使用して本発明を十分に実践すると考えられる。以下に詳述する実施例では、様々な化合物を調製する方法および／または本発明の様々な工程を実施する方法を記載しているが、これらは単なる具体例であり、決して先行開示を限定するものではないと見なさなければならない。

１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（３０ｇ）を１，４−ジオキサン（２２５ｍＬ）中に懸濁させ、クロロギ酸エチル（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を環流させながら１時間加熱し、次に５０℃へ冷却し、塩化アセチル（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を１０時間撹拌した後に沈降した生成物を濾過し、トルエンを用いて洗浄した。真空中で乾燥させると５−クロロイサトイン酸無水物（３３ｇ、収率９７％）が生成した。５−クロロイサトイン酸無水物（３０ｇ）をジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中に溶解させ、窒素大気の上方で５℃へ冷却した。水素化ナトリウム（５．８ｇ、７０％）を少しずつ添加し、さらにヨウ化メチル（１１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、過剰なヨウ化メチルを除去するために１時間排気（４０ｍｂａｒ）した。水素化ナトリウム（５．８ｇ、７０％）を添加し、さらにマロン酸ジメチル（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を８５℃へ加熱した。８５℃で３時間加熱した後、この混合物を冷却し、冷水（２．４Ｌ）を用いて希釈した。ｐＨ＝１．５〜２となるまで５ＭのＨＣｌ（水性）を添加することにより生成物を沈降させた。沈降した生成物を濾過してメタノールから再結晶化させることにより、標題化合物（２９ｇ、収率７０％）を得た。

本質的に同一方法で、対応する出発物質からエチルエステルを入手した。

Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）、Ｎ−エチルアニリン（２当量、２．８８ｍＬ）、およびヘプタン（６０ｍＬ）を加熱し、主としてヘプタンおよび生成したメタノールである揮発物（３２ｍＬ）を６時間３５分間にわたり蒸留して除去した。室温へ冷却した後、結晶懸濁液を濾過し、ヘプタンを用いて結晶を洗浄し、真空中で乾燥させると白色からオフホワイトの結晶として粗標題化合物（３．９４ｇ、９８％）が生成した。

Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（トルエン中の反応、本発明には含まれない）
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）、Ｎ−エチルアニリン（２当量、２．８８ｍＬ）、およびトルエン（６０ｍＬ）を加熱し、主としてトルエンおよび生成したメタノールである揮発物（３２ｍＬ）を６時間３５分間にわたり蒸留して除去した。室温への冷却およびヘプタン（４０ｍＬ）による生成物を沈降させた後、結晶を濾過し、ヘプタンを用いて洗浄し、真空中で乾燥させるとオフホワイトの結晶として粗標題化合物（３．５８ｇ、収率９０％）が生成した。

ＨＰＬＣおよび比較化合物を用いて粗生成物を分析した。表１を参照されたい。粗生成物中では２種の副生成物しか検出されなかった。０．０２％以下の面積％を含むピークは含まれていない。

ヘプタン中では反応速度が上昇することが明白である。トルエンを溶媒として使用した場合は、ヘプタンを使用した場合より多くの未変換エステルが粗生成物中に残留していた。トルエン中の反応はヘプタン中での対応する反応より高温で発生するので、速度の差は表１に示したよりいっそう大きくなる可能性がある（トルエンの沸点：１１０〜１１２℃およびヘプタンの沸点：９８℃）。エステルは生成物中よりアルカン中における方が溶解性であるが、これは平衡に対してプラスの影響を及ぼし、生成物の形成に好都合な事実である。

トルエンを使用した場合の粗生成物の収率（９０％）は、ヘプタンを使用した場合（９８％）より低かった。この原因は、ヘプタン中よりトルエン中の方が生成物およびエステルの溶解度が高いことに帰せられる。ヘプタンを使用した場合の実際の収率は１００％に近い。脱カルボキシル化キノリンカルボン酸（トルエン０．５４％、およびヘプタン０．０３％、表１を参照）は、水と所望の生成物との反応の結果である。

Claims (6)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択される；
   Ｒ₅はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびＯＣＨ_xＦ_y
   （式中、
   ｘ＋ｙ＝３であることを条件に
   ｘ＝０〜２、
   ｙ＝１〜３）から選択される；
   Ｒ₆は水素である；または
   Ｒ₅およびＲ₆は一緒にまとめてメチレンジオキシである；
   Ｒ’はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびＯＣＨ_xＦ_y
   （式中、
   ｘ＋ｙ＝３であることを条件に
   ｘ＝０〜２、
   ｙ＝１〜３）から選択される；
   Ｒ’’は、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合にのみＲ’’がフルオロおよびクロロから選択されることを条件に、水素、フルオロおよびクロロから選択される）の化合物を調製する工程であって、
   式Ａのキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体と式Ｂのアニリン誘導体
   

   

   とを、８０〜２００℃の沸点を備える直鎖状もしくは分岐状のアルカンおよびシクロアルカンまたはそれらの混合物から選択された溶媒中で反応させるステップによって調製する工程。
2. 溶媒がｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンまたはそれらの混合物である、請求項1に記載の工程。
3. 溶媒がｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−デカヒドロナフタレン（Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標））である、請求項1に記載の工程。
4. 溶媒としてｎ−ヘプタンを使用してＮ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドを調製するための、請求項1に記載の工程。
5. 溶媒としてｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンの混合物を使用してＮ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドを調製するための、請求項1に記載の工程。
6. 溶媒としてｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−デカヒドロナフタレン（Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標））を使用してＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドを調製するための、請求項1に記載の工程。