KR20210040945A - 신경장애의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

신경장애의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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레베카 아론
바우믹 판디야
다니엘 타디프
제프 피오트로우스키
매튜 루카스
베르트랑 르 보우르도넥
케네스 로즈
로버트 스칸네빈
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유마니티 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 신경장애, 예컨대 특히 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성 및 알츠하이머병을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 질환의 기저 병인을 치료하고/하거나 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위하여, 신경장애, 예컨대 TAR-DNA 결합 단백질(TDP)-43 응집과 관련된 신경장애가 있는 환자에게 본 명세서에서 라노스테롤 14-알파 데메틸레이스로도 칭해지는 사이토크롬 P450(CYP450) 동형 단백질 51A1(CYP51A1)의 저해제가 투여될 수 있다. CYP51A1의 저해제는 소분자, 항-CYP51A1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 화합물, 예컨대 CYP51A1 발현을 약화시키는 간섭 RNA 분자일 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 환자는 TDP-43-촉진성 응집 및 독성과 관련된 돌연변이를 함유하는 돌연변이체 TDP-43 동형 단백질을 발현하는 환자를 포함한다.

Description

신경장애의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법
서열목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 서열 목록을 포함한다. 2019년 6월 19일자로 생성된 상기 ASCII 카피는 51061-029WO2_Sequence_Listing_6.19.19_ST25라는 명칭으로, 크기가 18,129 바이트이다.
기술분야
본 발명은 환자, 예컨대 인간 환자에서의 신경장애의 치료적 치료 분야에 관한 것이다.
루게릭병으로도 알려져 있는 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis: ALS)은 공격적이며 심신을 쇠약하게 만드는(debilitating) 신경장애로, 진단 후 2년 내지 5년 내에 영향을 받은 환자는 사망한다. ALS는 여러 다른 임상적 특징을 나타내지만, 수의근과 불수의근의 활동을 효과적으로 조절하는 중추신경계의 능력을 제한하는 운동 뉴런 소실의 공통된 기저 병리를 가지고 있다. 또한, 근육 위축에 신경 영양 지지(neuronal trophic support)가 없으면 운동 저하가 더욱 악화된다. 세포 및 조직 변성(degeneration)은 섬유성연축(fasciculation)과 같은 운동 신경의 손상, 팔, 다리 및 목의 약화, 연하 곤란, 불분명한 발음 및 궁극적으로 호흡을 조절하는 횡경막 근육의 기능부전을 야기한다. ALS뿐만 아니라 다양한 기타 신경 장애에 대한 치료 패러다임에 대한 필요성이 남아있다.
본 개시내용은 특히 신경근육 장애 및 다양한 기타 신경학적 병태를 포함하는 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경장애를 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 신경장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 전두측두 변성(frontotemporal degeneration)(전두측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration) 및 전두측두 치매(frontotemporal dementia)라고도 함), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루이소체 치매(dementia with Lewy Bodies), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 치매 파킨슨 ALS 복합증(dementia parkinsonism ALS complex of Guam), 헌팅턴병(Huntington's disease), 파젯병과 전두측두 치매의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증(inclusion body myopathy with early-onset Paget disease and frontotemporal dementia: IBMPFD), 산발성 봉입체 근염(sporadic inclusion body myositis), 근원섬유 근육병증(myofibrillar myopathy), 권투선수 치매(dementia pugilistica), 만성 외상성 뇌변병증(chronic traumatic encephalopathy), 알렉산더병(Alexander disease) 또는 유전성 봉입체 근육병증(hereditary inclusion body myopathy)을 가진 환자는 장애의 기저 병인을 치료하고/하거나 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위하여, 본 명세서에서 라노스테롤 14-알파 데메틸레이스(lanosterol 14-alpha demethylase)라고도 하는 사이토크롬 P450(CYP450) 동형 단백질 51A1(CYP51A1)의 저해제가 투여될 수 있다.
CYP51A1의 저해제는 예를 들어, 소분자, 예컨대 LEK-935, CP-320626, 이트라코나졸, 포사코나졸, 사이프로코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 에폭시코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 이사부코나졸, 홀로투린 A, 테아사포닌, 캡시코신, 베투래포리엔트리올, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오, 테부코나졸, 트리아디메놀, 아자란스타트 또는 이들의 변형물(variant)일 수 있다. 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 항-CYP51A1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 화합물, 예컨대 CYP51A1의 발현을 약화시키는 간섭 RNA 분자이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 환자는 TAR-DNA 결합 단백질(TAR-DNA binding protein: TDP)-43의 응집을 나타내고/나타내거나 이의 발생 경향이 있는(prone to) 환자를 포함한다. TDP-43 응집을 나타낼 수 있거나 또는 이를 나타내는 경향이 있을 수 있는 환자의 예는 TDP-43 동형 단백질(isoform)이 응집되기 쉽게 하는 돌연변이를 함유하는 돌연변이체 TDP-43 동형 단백질을 발현하는 환자이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 환자는 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이, 특히 생체내 TDP-43 응집 및 독성과 관련된 돌연변이를 갖는 TDP-43 동형 단백질을 발현하는 환자를 포함한다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 제공함으로써 환자, 예컨대 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 TDP-43 응집에 기초하여 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 환자, 예컨대 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 양태에서, 방법은 (i) 환자가 TDP-43 응집을 나타내거나 또는 이의 발생 경향이 있는지 결정하는 단계, 및 (ii) 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 이전에 TDP-43 응집을 나타내거나 또는 이의 발생 경향이 있는 것으로 결정되었으며, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 제공하는 단계를 포함한다. TDP-43 응집 발생에 대한 환자의 감수성(susceptibility)은 예를 들어, TDP-43 응집 및 독성과 관련된 돌연변이, 예컨대 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택된 돌연변이를 함유하는 TDP-43의 돌연변이체 동형 단백질을 발현하는지를 결정함으로써 결정될 수 있다. 이는 환자로부터 수득된 샘플로부터 단리된 TDP-43 동형 단백질의 아미노산 서열을 결정함으로써 또는 환자로부터 수득된 샘플로부터 단리된 TDP-43 유전자의 핵산 서열을 결정함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 TDP-43 발현에 기초하여 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 환자, 예컨대 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 양태에서, 방법은 (i) 환자가 TDP-43 응집에 관련된 돌연변이(예를 들어, Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이)를 갖는 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는지 결정하는 단계, 및 (ii) 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 이전에 TDP-43 응집에 관련된 돌연변이, 예컨대 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 또는 N390D 돌연변이를 갖는 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는 것으로 결정되었으며, 방법은 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 제공하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (i) 환자가 TDP-43 응집을 나타내는지 또는 이의 발생 경향이 있는지 여부를 결정하는 단계, 및 (ii) 환자가 TDP-43 응집을 나타내거나 또는 이의 발생 경향이 있는 경우, CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계에 의해, 신경장애를 갖는 환자(예를 들어, 인간 환자)가 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 방법은 (iii) 환자에게 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지 여부를 알리는 단계를 더 포함한다. TDP-43 응집 발생에 대한 환자의 감수성은 예를 들어, 환자가 TDP-43 응집 및 독성과 관련된 돌연변이, 예컨대 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이를 함유하는 TDP-43의 돌연변이체 동형 단백질을 발현하는지 여부를 결정함으로써 결정될 수 있다. 이는 예를 들어, 환자로부터 수득된 샘플로부터 단리된 TDP-43 동형 단백질의 아미노산 서열을 결정함으로써 또는 환자로부터 수득된 샘플로부터 단리된 TDP-43 유전자의 핵산 서열을 결정함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (i) 환자가 TDP-43 응집과 관련된 돌연변이(예를 들어, Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이)를 갖는 TDP-43 돌연변이체를 발현하는지 여부를 결정하는 단계, 및 (ii) 환자가 TDP-43 돌연변이체를 발현하는 경우, CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계에 의해, 신경장애를 갖는 환자(예를 들어, 인간 환자)가 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 방법은 (iii) 환자에게 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지 여부를 알리는 단계를 더 포함한다. 환자에 의해 발현된 TDP-43 동형 단백질은 예를 들어, 환자로부터 수득된 샘플로부터 단리된 TDP-43 단백질에 의해, 그리고 본 명세서에 기재되거나 또는 당업계에 알려진 분자 생물학 기법을 사용하여 단백질을 시퀀싱함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자에 의해 발현된 TDP-43 동형 단백질은 TDP-43 유전자좌에서 환자의 유전자형을 분석함으로써, 예를 들어 환자로부터 수득된 샘플에서 TDP-43 유전자를 시퀀싱함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 포함한다.
임의의 위의 양태의 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 환자에게 CYP51A1 저해제를 투여함으로써 환자에게 제공된다. 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 생체내에서 CYP51A1 저해제로 전환되는 프로드러그의 투여에 의해 환자에게 제공된다.
임의의 위의 양태의 일부 실시형태에서, 신경장애는 신경근육 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 선천성 근무력증후군(congenital myasthenic syndrome), 선천성 근육병증(congenital myopathy), 경련성 섬유성연축 증후군(cramp fasciculation syndrome), 듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 당원축적 질환 제2형(glycogen storage disease type II), 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia), 봉입체 근염(inclusion body myositis), 이삭 증후군(Isaac's Syndrome), 컨스-세이어 증후군(Kearns-Sayre syndrome), 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 미토콘드리아성 근육병증(mitochondrial myopathy), 근이영양증(muscular dystrophy), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 척추 및 연수 근위축증(spinal and bulbar muscular atrophy), 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 근강직 증후군(Stiff person syndrome), 트로이어 증후군(Troyer syndrome) 및 길랭-바래 증후군(Guillain-Barre syndrome)으로부터 선택되는 신경근육 장애이다. 일부 실시형태에서, 신경장애는 근위축성 측삭 경화증이다.
임의의 위의 양태의 일부 실시형태에서, 신경장애는 전두측두 변성(전두측두엽 변성 및 전두측두 치매라고도 함), 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병과 전두측두 치매의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증로부터 선택된다.
임의의 위의 양태의 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 활성의 소분자 길항제이다. CYP51A1 저해제는 예를 들어, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00001
식 중, n은 1 또는 2이고;
X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 또는 화학식
Figure pct00002
의 Xa기이며;
Z는 화학식
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
의 기이고:
Y는 화학식
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이며;
RO은 저급 알킬, COR4 또는 C(R5)=CHCOR4이고;
R은 Ro 이거나 OR"이며;
R"는 수소, 저급-알킬, 저급 알카노일, (CH2)1-6-OH, (CH2)1-6-O(CH2)1-6-R6 또는 (CH2)1-6-COR4이고;
R1 및 Ra는 수소, 저급 알카노일, 벤조일 또는 (CH2)1-6-OH이며;
R2 및 Rb는 수소, Cl, Br 또는 CF3이고;
R3 및 R5는 수소 또는 CH3이며;
R4는 하이드록시, 저급-알콕시 또는 N(R7, R8)이고;
R6은 수소이고, Rg는 OH 또는 COR4이며;
R7 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
Rc 및 Re는 수소, Cl, F, Br 또는 CF3이며;
Rd는 수소 또는 NH2이고;
Rf는 수소, CH3CONH-, NH2COCH2- 또는 R9CH2CH2OCH2CH2O-이며;
Rg 및 R9는 페닐, 또는 Cl, F 또는 Br로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 수소이고, R2는 2-피리딜 잔기의 6번 위치의 클로린이고, Y는 p-위치에서 R로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, X는 Xa이고; Ra는 수소이고; Z는 6-클로로-2-피리딜이고, Y는 2-에톡시에톡시, 2-페네톡시에톡시 또는 메톡시카보닐메톡시의 p-위치에서 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 화합물은 메틸 α,α'-[[[(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸펜-에틸]이미노]다이메틸렌]비스[(RS)-6-클로로-2-피리딘메탄올]; (RS)-6-클로로-α-[[[(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸-페네틸]아미노]메틸]-2-피리딘메탄올; α,α'-[[[p-(2-에톡시에톡시)페네틸]이미노]다이메틸렌]비스[(RS)-6-클로로-2-피리딘메탄올]; (R)-6-브로모-α-[[[(RS)-2-(6-브로모-2-피리딜)-2-하이드록시에틸][(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸페네틸]-아미노]메틸]-2-피리디미딘메탄올; (R)-6-클로로-α[[[(S)-2-(6-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시에틸][(R)-.알파.-메틸-p-(2-페네톡시에톡시)페네틸]아미노]메틸]-2-피리딘메탄올, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00007
식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 수소 원자, 하이드록실기 또는 저급 C1-6 알콕시기이며;
R2는 수소 원자, 또는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 저급 C1-6 알킬기(예를 들어, 아릴 저급 알킬기, 예컨대 페닐 저급 알킬기)이고,
각각의 X는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민, 하이드록실기, 트라이플루오로메틸기, 3,4-다이-Cl, 2,4-다이-Cl 또는 저급 C1-6 알콕시기이되, X를 함유하는 페닐 고리는 선택적으로 (예를 들어, 나프틸 고리를 형성하도록) 융합된다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (1), (2), (3), (13), (14), (15) 또는 (16)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
.
일부 실시형태에서, n은 정수 2이고, R1은 하이드록실기이며, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 또는 아이소뷰틸기이고, X는 수소 원자, 또는 3번과 4번의 위치 또는 2번과 4번의 위치에서 2개의 클로린 원자로 이치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00011
식 중, 점선(---)은 선택적 결합이고;
X는 O 또는 S이며;
점선(---)이 결합인 경우, A는 ―C(H)=, ―C((C1-C4)알킬)=, ―C(할로)= 또는 ―N=이거나, 또는 점선(---)이 결합이 아닌 경우, A는 메틸렌 또는 ―CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 사이아노, 4-, 6- 또는 7-나이트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플우로오메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)-알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬 또는 퓨르-2- 또는 3-일(C1-C4)알킬이되, R4 고리는 탄소에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 사이아노 또는 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나; 또는
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C4)알킬, 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 치환기는 탄소에 결합되거나; 또는
R4는 R15-카보닐옥시메틸이되, R15는 페닐, 티아졸일, 이미다졸일, 1H-인돌일, 퓨릴, 피롤일, 옥사졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 1,3,5-트라이아진일이고, 전술한 R15 고리는 선택적으로 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, C(O)NR8R9 또는 C(O)R12이되;
R8은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고; 그리고
R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알켄일, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬옥시, 하이드록시, 메틸렌-과불소화(C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 티오크로만일 또는 테트라하이드로벤조티아졸일이고, 헤테로사이클 고리는 탄소-수소 연결되거나; 또는
R9는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이되, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 선택적으로 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일, 1,1-다이옥소티오모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일 또는 인돌일로 일치환되고, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되;
R9 고리는 선택적으로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1C4)알킬, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 폼일 또는 트라이플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, R9 고리는 선택적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 추가적으로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
선택적으로, 단 임의의 R9 헤테로사이클에는 4차화된 질소가 포함되지 않으며;
R12는 모폴리노, 티오모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 1,1-다이옥소티오모폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 아이소옥사졸리딘-2-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]-티아진-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-다이하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-다이하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-다이하이드로-벤조[e][1,2]-옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이되,
R12 고리는 선택적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 폼일, 카복시, 카바모일, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1C5)알킬, (C1C4)알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-4)알킬, 아미노(C1C4)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 2개 이하의 치환기는 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로부터 선택되고, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소에 있으며;
R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R8 및 R9는 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 피페라진 고리(예를 들어, 4-하이드록시피페라진 고리)를 형성한다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R6이 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 경우, R1은 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-사이아노이고, R4는 (페닐)(하이드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 하이드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이되, Ar은 티엔-2- 또는 -3-일, 퓨르-2- 또는 -3-일 또는 페닐이되, Ar은 선택적으로 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고; 단, R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R12는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이 아니거나, 또는 R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R6은 C(O)N(CH3)2가 아니다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R1, R10 및 R11이 H인 경우, R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-하이드록시-2-페닐에틸이 아니다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R8 및 R9가 모두 n-펜틸인 경우, R1은 5-클로로, 5-브로모, 5-사이아노, 5(C1-C5)알킬, 5(C1-C5)알콕시 또는 트라이플루오로메틸이 아니다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R12가 3,4-다이하이드로아이소퀴놀-2-일인 경우, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀-2-일은 카복시((C1-C4)알킬로 치환되지 않는다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R8이 H이고 R9가 (C1-C6)알킬인 경우, R9는 NHR9의 질소 원자 N에 부착된 탄소에서 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 치환되지 않는다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R6이 카복시이고, R1, R10, R11 및 R5 가 모두 H인 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(하이드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다.
화학식 (III)의 예시적 화합물은 다음과 같은 화합물의 제1 그룹에 속하는 것들이다:
R1은 5H, 5-할로, 5-메틸, 5-사이아노 또는 5-트라이플루오로메틸이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
A는 ―C(H)=이고;
R2 및 R3은 H이며;
R4는 H, 메틸, 페닐(C1C2)알킬이되, 페닐기는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고, R4기는 선택적으로 추가적으로 할로로 일치환되거나; 또는
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이속사졸-3- , -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C2)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 또는 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C2)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
R5는 H이며; 그리고
R6은 C(O)NR8R9 또는 C(O)R12이다.
예를 들어, 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 화합물은 다음과 같은 것들을 포함한다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이되, R4 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R6은 C(O)R12이며; 그리고
R12는 모폴리노, 티오모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 1,1-다이옥소티오모폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 아이소옥사졸리딘-2-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일 또는 아제판-1-일이고,
R12 고리는 선택적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N―(C1-C5)알킬아미노 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 폼일, 카복시, 카바모일, 모노-N―(C1-C5)알킬카바모일 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C5)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N―(C1C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 또는 다이-N,N―(C1C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되되, 단, R12 헤테로사이클 티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 아이소옥사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일만이 선택적으로 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 일치환 또는 이치환되며; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-(시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-((3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-(1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-1-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-(2-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-((3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드를 포함한다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음과 같은 것들을 포함한다:
R4는 H이고; 그리고
R12는 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일 또는 옥사졸리딘-3-일이거나, 또는 R12 치환기는 선택적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
R12는 일치환 또는 이치환된 피롤리딘-1-일이되, 치환기는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬 또는 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노이고; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로, 독립적으로 (C1-C5)알킬로 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음과 같은 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이고;
(b) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 (3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이고;
(c) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일이고;
(d) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 티아졸리딘-3-일이고; 그리고
(e) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 1-옥소-티아졸리딘-3-일이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음과 같은 것들을 포함한다:
R4는 페닐메틸, 티엔-2- 또는 -3-일메틸이되, R4 고리는 선택적으로 플루오로로 일치환 또는 이치환되고; 그리고
R12는 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일 또는 옥사졸리딘-3-일이거나, 또는 R12 치환기는 선택적으로 카복시 또는 (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬 또는 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
R12는 일치환 또는 이치환된 아제티딘-1-일, 또는 일치환 또는 이치환된 피롤리딘-1-일, 또는 일치환 또는 이치환된 피페리딘-1-일이되, 치환기는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C5)알콕시이미노이고; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 4-플루오로벤질이고;
R12는 4-하이드록시피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(b) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(c) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(d) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(e) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 2-플루오로벤질이고;
R12는 4-하이드록시피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(f) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 (3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(g) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시-아제티딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(h) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고; 그리고
(i) R1은 5클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이다.
또한, 화학식 (III)의 예시적 화합물은 하기와 같은 화합물의 제2 그룹에 속하는 것들이다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이되, R4 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R6은 C(O)NR8R9이며; 그리고
R8은 H, (C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시이고; 그리고
R9는 H, 사이클로(C4-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 메틸렌-과불소화(C1-C3)알킬, 피리딜, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피페리딘일, 벤조티아졸일 또는 티오크로만일이거나; 또는
R9는 (C1-C5)알킬이되, (C1-C5)알킬은 선택적으로 사이클로(C4-C6)알켄일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일로 치환되며, (C1-C5)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되; R9 고리는 선택적으로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐 또는 카바모일로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R8은 메틸이며; 그리고
R9는 3-(다이메틸아미노)프로필이고;
(b) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 벤질이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 3-피리딜이며;
(c) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 벤질이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 2-하이드록시에틸이며; 그리고
(d) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-플루오로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 4-플루오로페닐메틸이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 2-모폴리노에틸이다.
또한, 화학식 (III)의 예시적 화합물은 다음과 같은 화합물의 제3 그룹에 속하는 것들이다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이되, R4 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R6은 C(O)NR8R9이며; 그리고
R8은 H, (C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시이고; 그리고
R9는 (C1-C4)알콕시이되, (C1-C4)알콕시는 선택적으로 사이클로(C4-C6)알켄일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일로 치환되며, (C1-C5)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되; R9 고리는 선택적으로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐 또는 카바모일로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R8은 메틸이며; 그리고
R9는 2-하이드록시에톡시이고;
(b) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 4-플루오로페닐메틸이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 메톡시이며;
(c) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 벤질이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 메톡시이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R1은 5-할로, 5-메틸, 5-사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
A는 ―C(H)=이고;
R2 및 R3은 H이며;
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 3-일(C1-C2)알킬이되, 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R5는 H이며; 그리고
R6은 (C1-C5)알콕시카보닐이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R1은 5-할로, 5-메틸, 5-사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
A는 ―C(H)=이고;
R2 및 R3은 H이며;
R4는 H, 메틸 또는 페닐(C1-C2)알킬이되, 페닐기는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 페닐기는 추가적으로 H 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피리다진-3- 또는 -4yl(C1-C2)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C2)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬 또는 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C2)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
R5는 H이며; 그리고
R6은 카복시이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R10 및 R11은 H이고; 그리고
R4는 H이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 R1이 5-클로로인 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00012
식 중, Ar은 티엔일, 피리딜, 바이페닐, 페닐, 또는 할로, 나이트로, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 퍼할로(저급)알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
Y는 CH 또는 N이며;
A, B 및 C 중 어느 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 CH2이거나; 또는 A는 산소이고, B는 CH2이며, C는 직접 결합이고;
Q는 하기와 같으며:
Figure pct00013
W는 -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-이고;
X는 -NO2, -P-NR6R7,
Figure pct00014
, Ar, OR3 또는 할로겐이며;
P는 직접 결합, -CHR11- 또는 -CHR11CHR12-이고;
R1, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며;
R2, R4, R11, R12 및 R14는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고;
R3 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, (C2-C8) 퍼할로알카노일 또는 (C2-C8) 알카노일이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로, 퍼할로(저급)알킬, (C2-C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 2-(저급)알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일이거나, 또는 R6 및 R7은 NR6R7에서 질소 원자와 함께 취해져서 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1-C8)알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노 카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2-C8) 알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐, 또는 화학식
Figure pct00015
으로 표시되는 치환기이고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, (C2-C8)알카노일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며;
P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이고; 그리고
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R2, R11 또는 R12가 -NR5, -S(O)n 또는 -O-에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, R2, R11 또는 R12는 하이드록시가 아니다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00016
식 중, Y 및 Ar은 본 명세서에서 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같고;
A, B 또는 C 중 하나는 산소이고, A, B 또는 C 중 나머지 두 개는 -CH2-이며;
T는 =O, =NOR1, =NNR1R2이거나, 또는
Figure pct00017
식 중, R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며; 그리고
R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00018
식 중, Y, Ar, R1, R2, R6 및 R7은 본 명세서에서 화학식 (IV)에 대해 이전에 정의된 바와 같고, A, B 및 C 중 어느 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 CH2이거나, 또는 A는 산소이고, B는 CH2이며, C는 직접 결합이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 화학식 (VI)의 예시적 화합물은 NR6R7이 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 것들을 포함하며, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1-C8) 알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬-아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2-C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일 또는 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고; R5는 저급 알킬, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노이거나 또는
Figure pct00019
이다.
화학식(VI)의 일부 실시형태에서, NR6R7은 하기와 같으며:
Figure pct00020
식 중, Z는 수소, (C1-C8) 알카노일, 저급 알킬, (C1-C8) 퍼할로알카노일, 또는 2-저급알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00021
식 중, A, B 및 C 중 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 -CH2-이거나, 또는 A, B 및 C 중 두 개는 -CH2-이고;
각각 Hal은 독립적으로 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F이며; 그리고
Z는 저급 알킬, (C2-C8)알카노일 또는 선택적으로 치환된 페닐, 예컨대 2-저급알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일로 치환된 페닐이다.
화학식 (VII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00022
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00023
식 중, Ar은 티엔일, 피리딜, 바이페닐, 페닐, 또는 할로, 나이트로, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 퍼할로(저급)알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
Q는 하기와 같으며:
Figure pct00024
Figure pct00025
W는 -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-이고;
X는 -NO2, -P-NR6R7,
Figure pct00026
, Ar, OR3 또는 할로겐이며;
P는 직접 결합, -CHR11- 또는 -CHR11CHR12-이고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며;
R4, R11, R12 및 R14는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고;
R3 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, (C2-C8) 퍼할로알카노일 또는 (C2-C8) 알카노일이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로, 퍼할로(저급)알킬, (C2-C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 2-(저급)알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 NR6R7에서 질소 원자와 함께 취해져서 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하며, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1-C8)알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노 카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2-C8) 알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐, 또는 화학식
Figure pct00027
으로 표시되는 치환기이고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노, 페닐 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, (C2-C8)알카노일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며;
P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이고; 그리고
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고; 그리고
R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 하나 이상의 하이드록시로 치환된 저급 알킬이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00028
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이고; 그리고
R1은 1개 또는 2개의 하이드록시 모이어티 또는 1개 또는 2개의 생체내에서 하이드록시 모이어티로 전환 가능한 기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 사슬(C3 내지 C8) 알킬기이다.
화학식 (IX)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (X)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00029
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이고; 그리고
R2는 H 또는 (C1-C3) 알킬이고, R3은 하나의 하이드록시 모이어티 또는 생체내에서 하이드록시 모이어티로 전환 가능한 기로 선택적으로 치환된 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (X)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00030
식 중, R5는 하기와 같다:
Figure pct00031
화학식 (XI)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00032
식 중, R9는 -H(C2H5)CH(R6)CH3 또는 -H(CH3)CH(R6)CH3이고;
R6은 OH 또는 생체내에서 OH로 전환 가능한 기이다.
화학식 (XII)일부 실시형태에서, 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00033
.
화학식 (IX) 내지 (XII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 상응하는 구조의 화학식의 에스터, 예컨대 포스페이트 에스터이다. 포스페이트 에스터는 예를 들어, 하기로부터 선택되는 포스페이트 에스터일 수 있으며:
Figure pct00034
식 중, Z는 0 또는 1이고, R7은 (C1-C6) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬기이거나, 또는 H, f 및 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 0 또는 1이고, W는 H, CH2 Ar이고, Ar은 페닐, 할로, 나이트로, 사이아노 또는 트라이할로메틸로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00035
식 중, RO은 2개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬, 3개 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 사이클로알킬이 3개 내지 6개 탄소 원자이고 알킬 부분이 1개 내지 3개 탄소 원자인 사이클로알킬-알킬이며, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 선택적으로 1개 내지 3개 탄소 원자의 1개 또는 2개의 알킬기로 치환된 고리이고;
R은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오 또는 나이트로이며;
R'는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오, 고리 A의 3번 위치의 -CF3, 나이트로, -CN, -COOR", 선택적으로 하기 화학식의 치환된 페닐기:
Figure pct00036
또는 선택적으로 고리 A의 4번 위치에 있으며 하기 화학식을 갖는 치환된 페녹시기이고:
Figure pct00037
R"는 수소, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 양이온, 바람직하게는 농업적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 R 및 R'는 함께 페닐 고리 A의 인접한 탄소 원자상에 치환된 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알킬렌다이옥시를 나타내고; 그리고
YO 및 Y는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시형태에서, RO이 n-뷰틸인 경우: (a) R 및 R' 중 적어도 하나는 수소가 아니고, (b) R 및 R'는 둘 다 할로가 아니다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 α-[아릴(알킬렌)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-1,2,4-트라이아졸-1-에탄올(화학식(XIV-A)) 또는 α-[아릴(알킬렌)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-이미다졸-1-에탄올(화학식(XIV-B)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이되,
R1은 비치환 또는 할로겐, C1-5-알콕시, 페닐-C1-3 알콕시, 페녹시, C1-5 알킬티오, 페닐-C1-3 알킬티오 또는 페닐티오에 의해 치환된 C1-5 알킬이며, 이에 의해 선택적 페닐기는 C1-5 알킬, 할로겐, 할로겐 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐 치환된 C1-5 알콕시로 치환될 수 있거나; 또는
비치환 또는 할로겐으로 치환된 C2-5 알켄일 또는 C2-5 알킨일이거나; 또는
비치환 또는 C1-5 알킬로 치환된 사이클로알킬이거나; 또는
비치환 또는 할로겐 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H이거나 또는 R1의 의미(significance)를 가지고, 이에 의해 R1 및 R2는 함께 연결되어 C3-7 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R4는 비치환 또는 C1-5 알킬에 의해 치환된 C3-7 사이클로알킬이다.
화학식 (XIV-A) 또는 (XIV-B)(총괄적으로 "화학식 (XIV)")의 α-[아릴(알킬렌)m] 모이어티의 아릴 부분은 비치환 또는 치환된 방향족 탄화수소(예를 들어, 나프틸, 바람직하게는 페닐) 또는 그것의 고리 탄소 원자(예를 들어, O, N 및 S의 군으로부터의 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리, 바람직하게는 퓨릴, 티엔일 또는 피리딜) 중 하나에 의해 연결된 헤테로방향족 고리일 수 있으며, 비치환 또는 치환될 수 있다.
화학식 (XIV)에 존재할 수 있는 적합한 α-[아릴(알킬렌)m]기의 예는 페닐, 벤질 및 α-C1-5 알킬벤질(예를 들어, 비치환된, NO2, 할로겐, C1-5 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일 또는 (비치환 또는 할로겐화된) C1-5 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 페녹시에 의해 페닐 모이어티에서 일치환 또는 다중 치환된)이다. 적합한 α-아릴기의 추가의 예는 헤테로방향족 3-피리딜기 및 2-티엔일 및 2-퓨릴이며, 이는 예를 들어, 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬(예를 들어, 5-Cl-2-티엔일 및 5-tert-뷰틸-2-퓨릴)로 단일 치환될 수 있다.
예를 들어, α-[아릴(알킬렌)m]기는 페닐, 벤질, 또는 페닐 모이어티에서 R5, R6 및/또는 R7로 치환된 α-C1-5 알킬벤질일 수 있되:
R5 및 R6은 독립적으로 H; 할로겐, C1-5 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일 또는 C1-5 알콕시(예를 들어, 비치환 또는 할로겐화된), 페닐 또는 페녹시(예를 들어, 비치환 또는 치환된) 또는 NO2이고; 그리고
R7은 H, C1-5 알킬 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00038
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 본 명세서에서 화학식 (XIV)에 대해 정의된 바와 같으며, R8은 H 또는 C1-5 알킬이고, Y는 CH 또는 N이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (XV)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00039
식 중, R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등)이고; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 예컨대 클로로이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 2-(4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-뷰탄-2-올, 2-(4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-뷰탄-2-올, 2-(2,4-다이클로로페닐)-3-사이클로프로필-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 2-(2,4-다이클로로페닐-3-사이클로프로필-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00040
식 중, R은 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1은 C1-C4 알킬이며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 그리고
고리 탄소 원자에 의해 인접한 탄소 원자에 부착되는 "Het"는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트라이아진일로부터 선택되며, "Het"는 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 알카노일) 또는 -NHCO2(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있다.
화학식 (XVII)의 일부 실시형태에서, "Het"는 2- 및 4-피리딘일, 피리다진일, 2- 및 4-피리미딘일, 피라진일 및 트라이아진일로부터 선택되며, 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 알카노일) 또는 -NHCO2(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, "Het"는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일이며, 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, NO2, NH2 또는 -NH(C1-C4 알카노일)로 치환될 수 있다.
화학식 (XVII)의 일부 실시형태에서, R은 치환된 페닐 모이어티, 예컨대 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐 또는 4-브로모-2,5-다이플루오로페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 1개 내지 3개의 할로(바람직하게는, F 또는 Cl) 치환기로부터 치환된 페닐기이다. 일부 실시형태에서, R은 1개 또는 2개의 할로(바람직하게는, F 또는 Cl) 치환기로부터 치환된 페닐기이다. 일부 실시형태에서, R은 2,4-다이플루오로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-클로로페닐이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올, 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00041
식 중, R은 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 할로, -CF3 및 -OCF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로부터 치환된)이고;
R1은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들어, C1-C4 알킬)이며;
R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들어, C1-C4 알킬)이고;
X는 CH 또는 N이며; 그리고
Y는 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이다.
화학식 (XVIII)에서 R의 예는 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 4-브로모-2,5-다이플루오로페닐 및 2-트라이플루오로메톡시페닐이다.
화학식 (XVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00042
식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00043
식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00044
식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다. 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 (2R,3S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00045
식 중, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아릴알킬(예를 들어, 벤질)기이고; 그리고
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N-이다.
화학식 (XXII)의 일부 실시형태에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이며; Y1 및 Y2는 둘 다 -CH-이거나 둘 다 -N-이다.
화학식 (XXII)의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, 각각 1개 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 할로알킬, 각각 1개 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 할로알콕시, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 1개 내지 40개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오, 바이닐, 페닐 또는 페녹시 중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 벤질이다. 일부 실시형태에서, 벤질의 알킬 모이어티는 비치환되거나 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알킬, 페닐 또는 클로로페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00046
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00047
식 중, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 하기 화학식으로 표시되는 아릴기이고:
Figure pct00048
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 0, 1 또는 2)이며, 각각의 R'는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이고; 그리고
각각의 X는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬) 또는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 모든 X 치환기에서 총 탄소 원자의 수는 0 내지 15의 정수이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 1-(트리스(m-tert-뷰틸페닐) 메틸) 이미다졸, 1-(트리스(p-tert-뷰틸페닐 메틸) 이미다졸, 1-(트리스(2,4-다이플루오로페닐)메틸)-2,4,5-트라이메틸이미다졸, 1-(트리스(p-클로로페닐)메틸)-2-메틸-4,5-다이페닐이미다졸, 1-(트리스(m-톨일)메틸)-2-n-프로필이미다즈-올 및 1-트라이틸-2-메틸이미다졸로부터 선택되는 화합물이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00049
식 중, 각각의 R, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬) 또는 선택적으로 치환되고 선택적으로 융합된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)이고;
각각의 X, X' 및 X'''는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬) 또는 선택적으로 치환되고 선택적으로 융합된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)이며; 그리고
각각의 n, n' 및 n''는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 1, 2 또는 3)이다.
화학식 (XXIV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00050
식 중, X, X', X''', n, n' 및 n''는 화학식 (XXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XXIV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00051
식 중, X, X', X''', n, n' 및 n''는 화학식 (XXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 1-(3,4-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,4-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,6-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,4-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(3,4-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,5-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(3,4-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 이의 1,5-나프탈렌-다이설포네이트염 또는 이의 염산염이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00052
식 중, A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 예컨대 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬), 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 바이페닐 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N이다.
화학식 (XXVII)의 일부 실시형태에서, A 및/또는 B는 선택적으로 치환된 페닐기, 예컨대 할로겐, 나이트로, 알킬(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬), 알콕시(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 알콕시), 할로알킬(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 할로알킬), 페녹시 또는 페닐설폰일 중 하나 이상으로 치환된 페닐기이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00053
식 중, R은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 피리딜, 테트라하이드로피란일, 노본일, C3-C12 사이클로알킬 또는 C5-C8 사이클로알켄일이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 나이트로, 페녹시, 알킬, 아미노, 알콕시(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 알콕시), 할로알콕시(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 할로알콕시) 또는 할로알킬(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 할로알킬)로 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이며; 그리고
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 1, 2 또는 3)이다.
화학식 (XXVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXIX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00054
식 중, R 및 X는 화학식 (XXVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XXVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00055
식 중, R은 화학식 (XXVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00056
식 중, 각각의 고리 A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이며; 그리고
n은 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 1, 2 또는 3)이다.
화학식 (XXXI)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXXII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00057
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이고; 그리고
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 1, 2 또는 3)이다.
화학식 (XXXII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXXIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00058
식 중, 각각의 X 및 n은 화학식 (XXXII)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식으로 표시된다:
Figure pct00059
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXIV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00060
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이고; 그리고
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 1, 2 또는 3)이다.
화학식 (XXXIV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXXV)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00061
식 중, 각각의 X 및 n은 화학식 (XXXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식으로 표시된다:
Figure pct00062
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00063
식 중, Q는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 선택적으로 치환되고, 선택적으로 융합된 아릴기, 예컨대 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 페닐기, 예를 들어 1개 내지 3개의 치환기, 예컨대 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐기이며;
A는 하기 (a) 내지 (d)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) 아이소티오사이아나토기 -N=C=S;
(b) 하기 화학식의 아미노기:
Figure pct00064
(식 중, R1 및 R2는 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
(c) 하기 화학식의 기:
Figure pct00065
(식 중, X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, m은 정수 0 또는 1이고, R3은 수소, 저급 알킬, 모노- 및 다이할로-(저급 알킬), 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 페닐은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기를 갖고, 선택적으로, 단:
i) 상기 X가 S인 경우, 상기 Y는 NH이며 상기 m은 1이고; 그리고
ii) 상기 Y가 O이고 상기 m이 1인 경우, 상기 R3은 수소가 아님); 및
(d) 하기 화학식의 기:
Figure pct00066
(식 중, Z는 직접 결합, CH2, O 및 N-R4로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), (저급 알킬옥시)-저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알킬설폰일, 페닐메틸설폰일, 저급 알킬옥시카보닐, 저급 알킬옥시카보닐메틸, 페녹시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노카보닐, 아미노카보닐메틸, (저급 알킬)아미노카보닐메틸, (저급 알킬)아미노티옥소메틸, (저급 알킬티오)티옥소메틸, 페닐, 페닐메틸, 벤조일 및 치환된 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환된 벤조일은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기를 갖는 벤조일임); 그리고
R은 수소 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 단, 상기 R이 나이트로인 경우, 상기 A는 아미노이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00067
식 중, Q는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 페닐, 티엔일, 할로티엔일 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 페닐은 각각 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지며; 그리고
Y기는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
화학식 -SO2R1의 기(여기서, R1은 트라이플루오로메틸 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
화학식 -알크-R2의 기(여기서, 알크는 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 1-피롤리딘일, 1-모폴린일, 1-피페리딘일, 아릴옥시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R2가 페닐인 경우 알크는 메틸렌이 아님);
하기 화학식의 기:
Figure pct00068
(식 중, n은 0 내지 6의 정수를 포함하고, X는 O 또는 S이며, R3은 수소, 모노할로, 다이할로 및 트라이할로 저급 알킬, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 아미노 저급 알킬, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노 저급 알킬, (1-피롤리딘일)저급 알킬, (1-모폴린일)저급 알킬, (1-피페리딘일)저급 알킬, 아릴, 아릴저급 알킬, 아릴저급 알켄일 및 저급 알킬옥시카보닐 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로, 단:
(i) 상기 R3이 아미노 또는 저급 알킬아미노인 경우, 상기 n은 0 또는 1이 아니고; 그리고
(ii) 상기 R3이 다이(저급 알킬)아미노 또는 아릴인 경우, 상기 n은 0이 아님); 그리고
하기 화학식의 기:
Figure pct00069
(식 중, m은 1 내지 6의 정수를 포함하고, A는 O 또는 NH이며, X는 O 또는 S이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급 알킬, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 1-피롤리딘일, 1-모폴린일 및 1-피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택됨);
전술한 정의에서 사용된 바와 같은 상기 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 티엔일, 할로티엔일, 저급 알킬티엔일 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 페닐은 선택적으로 각각 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐 고리이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00070
식 중, X는 산소 또는 황이고, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이며, R2는 선택적으로 치환된 페닐, 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이고, 단, R1이 메틸 또는 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이다.
화학식 (XXXVIII)의 일부 실시형태에서, X는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 1개 내지 10개의 탄소 원자의 알킬, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알켄일, 3개 내지 5개의 탄소 원자의 알킨일, 3개 내지 10개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 화학식 Ph(CH2)n(여기서, n은 1 내지 5임)의 선택적으로 치환된 페닐, 페닐알킬, 9개 내지 11개의 탄소 원자의 페닐알켄일, 화학식 PhO(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페녹시알킬 및 화학식 PhS(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페닐티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐 핵은 할로, 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 트라이할로메틸, 사이아노, 메틸티오, 나이트로 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 가지며, R2는 화학식 Ph(CH2)n(여기서, n은 1 내지 5임)의 선택적으로 치환된 페닐알킬, 9개 내지 11개의 탄소 원자의 페닐알켄일, 화학식 PhO(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페녹시알킬 및 화학식 PhS(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페닐티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐 핵은 할로, 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 트라이할로메틸, 사이아노, 메틸티오, 나이트로 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖는다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (7)로 표시되는 프로클로라즈이다:
Figure pct00071
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXIX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00072
식 중, Z는 -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)- 및 -CH2CH(알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬렌이되, 알킬은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지고; 그리고
Ar은 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 아릴기, 예컨대 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 페닐, 티엔일, 나프틸 또는 플루오렌일, 예를 들어, 페닐, 티엔일, 할로티엔일, 나프틸 및 플루오렌일이며, 각각 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1개 내지 3개)의 치환기, 예컨대 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 함유한다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (8)로 표시되는 프로피코나졸이다:
Figure pct00073
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XL)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00074
식 중, R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르옥시알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
X는 -SH, -SR3, -SO-R3, -SO2-R3 또는 -SO3H이되, R3은 하나 이상의 할로겐 모이어티(예를 들어, 플루오린 및/또는 클로린)로 선택적으로 치환된 알킬, 하나 이상의 할로겐 모이어티(예를 들어, 플루오린 및/또는 클로린)로 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (8)로 표시되는 프로티오코나졸이다:
Figure pct00075
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (9)로 표시되는 프로티오코나졸-데스티오이다:
Figure pct00076
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XLI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00077
식 중, R1은 -CH=CH-X, -C≡C-X 또는 -CH2-CH2-X이되, X는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 알킬 또는 헤테로사이클이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 선택적으로 치환된 아릴이며;
Z는 Cl, CN 또는 OR3이되, R3은 수소, 아세틸, 알킬, 알켄일 또는 아르알킬이고; 그리고
Y는 =N- 또는 =CH-이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (10)으로 표시되는 테부코나졸이다:
Figure pct00078
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XLII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00079
식 중, X1은 수소 또는 알킬기이고,
X2는 수소 또는 알킬기이며,
R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이고,
R2는 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이며,
R3은 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이고, 그리고
Y는 케토기 또는 기능성 케토 유도체이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (11)로 표시되는 트리아디메놀이다:
Figure pct00080
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00081
식 중, n은 2 또는 3이고;
P는 0, 1 또는 2이며;
Q는 0, 1 또는 2이고;
X는 산소 또는 S(O)t이되, t는 0, 1 또는 2이며;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로 또는 저급 알킬이며;
R3은 나이트로 또는 -N(R5)R6이되,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일 또는 -C(Y)R7(여기서, Y는 산소 또는 황이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -N(R8)R9(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐)임)이거나; 또는
N과 함께 R5 및 R6은 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 또는 피페라지노이되, 피페라지노는 4번 위치에서 -C(O)R10으로 선택적으로 치환되며(여기서, R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노임); 그리고
R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLIV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00082
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00083
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00084
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00085
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLVIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00086
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (12)로 표시되는 아자란스타트이다:
Figure pct00087
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 LEK-935, CP-320626, 이트라코나졸, 포사코나졸, 사이프로코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 에폭시코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 이사부코나졸, 홀로투린 A, 테아사포닌, 캡시코신, 베투래포리엔트리올, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오, 테부코나졸, 트리아디메놀, 아자란스타트 또는 이들의 변형물이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 CYP51A1에 특이적으로 결합하고/하거나 CYP51A1 촉매 활성을 저해하는 것들이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다중클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이중특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이원-가변 면역글로불린 도메인, 단일쇄 Fv 분자(scFV), 다이어바디, 트라이어바디, 나노바디, 항체-유사 단백질 스캐폴드, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 분자 및 탠덤 다이-scFv이다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE로부터 선택되는 아이소타입을 갖는다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 간섭 RNA 분자, 예컨대 소간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA) 또는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)이다. 간섭 RNA는 예를 들어, (i) CYP51A1 mRNA 또는 pre-mRNA 전사체에 어닐링하여 핵산 듀플렉스를 형성하고; 그리고 (ii) CYP51A1 mRNA 또는 pre-mRNA 전사체의 뉴클레이스-매개성 분해를 촉진하고/하거나 (iii) CP51A1 mRNA 전사체의 번역을 예컨대, 기능성 리보솜-RNA 전사체 복합체의 형성을 입체적으로 방지(sterically precluding)함으로써 또는 그렇지 않으면 표적 RNA 전사체로부터의 기능성 단백질 생성물의 형성을 감소시킴으로써 지연, 저해 또는 방지하는 것을 통해 CYP51A1 mRNA 전사체의 발현을 억제할 수 있다.
일부 실시형태에서, 간섭 RNA 분자, 예컨대 siRNA, miRNA 또는 shRNA는 CYP51A1 RNA 전사체(예를 들어, mRNA 또는 pre-mRNA 전사체)의 세그먼트에 어닐링하는 안티센스 부분, 예컨대 서열번호 2의 핵산 서열과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2의 핵산 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일한) 핵산 서열을 갖는 CYP51A1 RNA 전사체의 세그먼트에 어닐링하는 부분을 함유한다.
일부 실시형태에서, 간섭 RNA 분자, 예컨대 siRNA, miRNA 또는 shRNA는 서열번호 2의 세그먼트의 핵산 서열에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는(예를 들어, 서열번호 2의 세그먼트의 핵산 서열에 대해 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일함) 센스 부분을 함유한다.
일부 실시형태에서, 신경장애는 근위축성 측삭 경화증이며, 환자에게 CYP51A1 저해제를 투여한 후, 환자는 하기 반응 중 하나 이상 또는 전부를 나타낸다:
(i) 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale: ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가된 병태의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 환자의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 환자의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선);
(ii) 느린 폐활량(vital capacity)의 증가, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 환자의 느린 폐활량의 증가(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 환자의 느린 폐활량의 증가);
(iii) 반복 신경 자극(repetitive nerve stimulation)시 환자에 의해 나타나는 감쇠반응(decremental response)의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 감소(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 감소);
(iv) 예를 들어, 의료연구위원회 근육 검사 등급(예를 들어, 문헌[Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339(2014)]에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 신경 질환 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 것과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있음)을 통해 평가되는 바와 같은 근력의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 개선(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 개선);
(v) 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증-특이적 삶의 질(ALS-특이적 QOL) 설문지를 사용하여 평가되는 바와 같은 삶의 질의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 환자의 삶의 질의 개선(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 대상체의 삶의 질의 개선);
(vi) 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소); 및/또는
(vii) TDP-43 응집의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 TDP-43 응집의 감소(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 TDP-43 응집의 감소).
다른 양태에서, 본 발명은 CYP51A1 저해제를 함유하는 키트를 특징으로 한다. 키트는 키트 사용자에게 본 발명의 임의의 위의 양태 또는 실시형태의 방법을 수행하도록 지시하는 것과 같은 패키지 인서트(insert)를 더 함유할 수 있다. 키트 내의 CYP51A1 저해제는 상기 및 본 명세서에 기재된 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자, 예컨대 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자일 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 기재된 값보다 10% 이상 또는 이하인 값을 지칭한다. 예를 들어, "약 5㎎"의 값은 4.5㎎에서 5.5㎎까지의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친화성"은 리간드 및 수용체와 같은 두 분자 사이의 결합 상호작용의 강도를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "Ki"는 특정 관심 분자에 대한 길항제의 저해 상수(inhibition constant)를 지칭하는 것으로 의도되며, 이는 몰 농도(M)로 표시된다. 길항제-표적 상호작용에 대한 Ki 값은 예를 들어, 당업계에 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "Kd"는 예를 들어, 두 분자의 해리에 대한 속도 상수(kd) 대 두 분자의 회합(association)에 대한 속도 상수((ka)의 비율로부터 얻을 수 있는 해리 상수(dissociation constant)를 지칭하는 것으로 의도되며, 이는 몰 농도(M)로 표시된다. 수용체-리간드 상호작용에 대한 Kd 값은 예를 들어, 당업계에 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 수용체-리간드 상호작용의 Kd를 결정하는데 사용할 수 있는 방법은 예를 들어, BIACORE® 시스템과 같은 바이오 센서 시스템의 사용을 통한 표면 플라즈몬 공명을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "혜택" 및 "반응"은 신경장애, 예를 들어 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성(전두측두엽 변성 및 전두측두 치매라고도 함), 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증 및 전두측두 치매(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증의 치료를 위한 요법을 받고 있는 대상체, 예컨대 인간 대상체의 맥락에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 "혜택" 및 "반응"은 대상체의 병태의 임의의 임상적 개선을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 신경장애에 대해 치료를 받고 있는 대상체의 맥락에서(예를 들어, 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경장애에 대해 본 명세서에 기재된 사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1(CYP51A1) 저해제, 예컨대 저해성 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자로 치료를 받고 있는 인간 대상체의 맥락에서) 예시적인 혜택은 질환 진행의 지연 및 중단(halting)뿐만 아니라 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 억제를 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제로 근위축성 측삭 경화증에 대해 치료를 받고 있는 환자(예를 들어, 인간 환자)의 맥락에서, 임상적 "혜택" 및 "반응"의 예는 (i) CYP51A1 저해제의 투여 후 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가되는 바와 같은 대상체의 병태의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 대상체의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선); (ii) CYP51A1 저해제의 투여 후 대상체의 느린 폐활량의 증가, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 대상체의 느린 폐활량의 증가(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 느린 폐활량의 증가); (iii) 반복 신경 자극시 대상체에 의해 나타나는 감쇠 반응의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 감소); (iv) 예를 들어, 의료연구위원회 근육 검사 등급(예를 들어, 문헌[Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339(2014)]에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 신경 질환 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 것과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있음)을 통해 평가되는 바와 같은 대상체의 근력의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 개선); (v) 근위축성 측삭 경화증-특이적 삶의 질(ALS-특이적 QOL) 설문지를 사용하여 평가되는 바와 같은 대상체의 삶의 질의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 대상체의 삶의 질의 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 대상체의 삶의 질의 개선); 및 (vi) 대상체에 의해 나타나는 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소).
본 명세서에서 사용되는 용어 "보존적 돌연변이", "보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 유사한 물리화학적 특성, 예컨대 극성, 정전기적 전하 및 입체 부피(steric volume)를 나타내는 하나 이상의 상이한 아미노산에 대한 하나 이상의 아미노산의 치환을 지칭한다. 이러한 특성은 아래 표 1에 20개의 자연 발생적 아미노산 각각에 대해 요약되어 있다.
Figure pct00088
Figure pct00089
이러한 표로부터, 보존적 아미노산 패밀리는 예를 들어, (i) G, A, V, L, I, P 및 M; (ii) D 및 E; (iii) C, S 및 T; (iv) H, K 및 R; (v) N 및 Q; 및 (vi) F, Y 및 W를 포함하는 것임이 이해된다. 따라서, 보존적 돌연변이 또는 치환은 동일한 아미노산 패밀리의 구성원을 하나의 아미노산으로 대체하는 것이다(예를 들어, Ser을 Thr로 또는 Lys를 Arg로 치환).
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1", "CYP51A1" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스"는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어 인간 대상체에서 라노스테롤의 4,4-다이메틸콜레스타-8(9),14,24-트라이엔-3β-올로의 전환을 촉매하는 효소를 지칭한다. 용어 "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1", "CYP51A1" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스"는 야생형 형태의 CYP51A1뿐만 아니라 야생형 CYP51A1 단백질의 변이체 및 이를 암호화하는 핵산 또한 지칭한다. 야생형 형태의 인간 CYP51A1의 아미노산 서열 및 상응하는 mRNA 서열은 각각 GenBank 등록 번호 AAC50951.1 및 NCBI 참조 서열 번호 NM_000786.3에 해당하는 서열번호 1 및 2로 본 명세서에서 제공된다. 이러한 서열은 아래 표 2에 나타나 있다.
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1", "CYP51A1" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스"는 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 갖는 인간 CYP51A1 단백질의 형태 및/또는 야생형 CYP51A1 단백질과 비교하여 하나 이상의 치환, 삽입 및/또는 결실(예를 들어, 하나 이상의 보존적 및/또는 비보존적 아미노산 치환, 예컨대 최대 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 그 이상의 보존적 또는 비보존적 아미노산 치환)을 함유하는 인간 CYP51A1 단백질의 형태를 포함한다. 유사하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1", "CYP51A1" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스"는 예를 들어, 서열번호 2의 핵산 서열과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2의 아미노산 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일한) 핵산 서열을 갖는 mRNA 전사체를 암호화하는 인간 CYP51A1 유전자의 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1 저해제", "CYP51A1 저해제" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스 저해제"는 상호교환적으로 사용되며, CYP51A1 효소의 활성을 억제하는 물질, 예컨대 소분자, 펩타이드 및 생물학적 작용제(예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편)를 지칭한다. 이러한 유형의 저해제는 예를 들어, CYP51A1 효소에 특이적으로 결합함으로써(예를 들어, CYP51A1 활성 부위에 대한 저해제의 친화성에 의해) CYP51A1 활성을 경쟁적으로 저해하여 CYP51A1의 하나 이상의 내인성 기질의 효소 활성 부위로의 진입을 배제(precluding), 방해 또는 중단시킬 수 있다. CYP51A1 효소의 활성을 억제하는 CYP51A1 저해제의 추가적인 예는 활성 부위에서 먼 부위에서 CYP51A1에 결합하고, 저해제의 결합시 효소의 공간적 형태를 변화시킴으로써 CYP51A1 활성 부위에 대한 내인성 기질의 결합을 약화시킬 수 있는 물질, 예컨대 소분자, 펩타이드 및 생물학적 작용제(예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편)를 포함한다. CYP51A1 활성을 조절하는 물질을 포함하는 것 이외에, 용어 "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1 저해제", "CYP51A1 저해제" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스 저해제"는 생체내에서 CYP51A1 mRNA 전사체의 농도 및/또는 안정성을 감소시킬뿐만 아니라 기능성 CYP51A1 효소의 번역을 억제하는 물질을 지칭한다. 이러한 유형의 저해제의 예는 간섭 RNA 분자, 예컨대 짧은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)이다. "사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1 저해제", "CYP51A1 저해제" 및 "라노스테롤 14-알파 데메틸레이스 저해제"의 추가적인 예는 CYP51A1을 암호화하는 내인성 유전자의 전사를 약화시키는 물질, 예컨대 소분자, 펩타이드 및 생물학적 작용제(예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용량"은 예컨대, 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 신경장애를 치료 또는 예방하기 위해, 예컨대 질환 또는 병태의 치료를 위해 대상체에게 투여되는 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 저해성 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자)의 양(quantity)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료제는 특정 적응증의 치료를 위해 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 각 경우에 있어서, 치료제는 하나 이상의 단위 투여 형태의 치료제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 1㎎의 치료제의 단일 용량은 예를 들어, 0.5㎎의 단위 투여 형태의 치료제 2개, 0.25㎎의 단위 투여 형태의 치료제 4개, 1㎎의 단위 투여 형태의 치료제 1개 등을 사용하여 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "내인성"은 특정 유기체(예를 들어, 인간) 또는 유기체 내의 특정 위치(예를 들어, 장기, 조직 또는 세포, 예컨대 인간 세포)에서 자연적으로 발견되는 분자(예를 들어, 대사물질, 폴리펩타이드, 핵산 또는 보조인자)를 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "외인성"은 특정 유기체(예를 들어, 인간) 또는 유기체 내의 특정 위치(예를 들어, 장기, 조직 또는 세포, 예컨대 인간 세포)에서 자연적으로 발견되지 않는 분자(예를 들어, 소분자, 폴리펩타이드, 핵산 또는 보조인자)를 설명한다. 외인성 물질은 외부 공급원에서 유기체 또는 그로부터 추출된 배양 물질로 제공되는 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "간섭 RNA"는 예를 들어, (i) 표적 RNA 전사체에 어닐링하여 핵산 듀플렉스를 형성하고; 그리고 (ii) RNA 전사체의 뉴클레이스-매개성 분해를 촉진하고/하거나; (iii) 기능성 리보솜-RNA 전사체 복합체의 형성을 입체적으로 방지하거나 또는 그렇지 않으면 표적 RNA 전사체로부터 기능성 단백질 생성물의 형성을 약화시키는 것과 같이 RNA 전사체의 번역을 지연, 저해 또는 방지하는 것을 통해 표적 RNA 전사체의 발현을 억제하는 RNA, 예컨대 소간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA) 또는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 간섭 RNA는 본 명세서에 기재된 신경장애를 갖는 환자, 예컨대 인간 환자에게 예를 들어, 단일-가닥 또는 이중-가닥 올리고뉴클레오타이드의 형태 또는 간섭 RNA를 암호화하는 이식유전자를 함유하는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터)의 형태로 제공될 수 있다. 예시적 간섭 RNA 플랫폼은 예를 들어, 문헌[Lam et al., Molecular Therapy - Nucleic Acids 4:e252 (2015); Rao et al., Advanced Drug Delivery Reviews 61:746-769 (2009); 및 Borel et al., Molecular Therapy 22:692-701 (2014)]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
참조 폴리뉴클레오타이드 서열에 대한 "퍼센트(%) 서열 상보성"은 최대 퍼센트 서열 상보성을 달성하기 위해 필요에 따라 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 참조 폴리뉴클레오타이드 서열에서 핵산에 상보적인 후보 서열에서의 핵산의 퍼센트로서 정의된다. 주어진 뉴클레오타이드는 2개의 뉴클레오타이드가 표준 왓슨-크릭 염기쌍(canonical Watson-Crick base paiR)을 형성하는 경우, 본 명세서에 기재된 바와 같은 참조 뉴클레오타이드에 "상보적"인 것으로 간주된다. 의심을 피하기 위해, 본 개시내용의 맥락에서 왓슨-크릭 염기쌍은 아데닌-티민, 아데닌-우라실 및 사이토신-구아닌 염기쌍을 포함한다. 적절한 왓슨-크릭 염기쌍은 이러한 맥락에서 "매치(match)"로 지칭되며, 각각의 짝을 이루지 않은 뉴클레오타이드와 각각의 잘못 짝을 이룬 뉴클레오타이드는 "미스매치(mismatch)"로 지칭된다. 퍼센트 핵산 서열 상보성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어, BLAST, BLAST-2 또는 메갈리안 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업자의 능력 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 상보성을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열 정렬을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 예시로서, 주어진 핵산 서열 A의 주어진 핵산 서열 B에 대한 퍼센트 서열 상보성(이는 대안적으로 주어진 핵산 서열 B에 대해 소정의 퍼센트 서열 상보성을 갖는 주어진 핵산 서열 A와 같이 표현될 수 있음)은 다음과 같이 계산된다:
100 곱하기 (분수 X/Y)
여기서 X는 해당 프로그램의 A와 B의 정렬에서 정렬(예를 들어, BLAST와 같은 컴퓨터 소프트웨어에 의해 실행됨)에 있는 상보적 염기쌍의 수이고, Y는 B에 있는 총 핵산의 수이다. 핵산 서열 A의 길이가 핵산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, A 대 B의 퍼센트 서열 상보성은 B 대 A의 퍼센트 서열 상보성과 동일하지 않을 것임이 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질의(query) 핵산 서열이 참조 핵산 서열에 대해 100% 서열 상보성을 갖는 경우, 질의 핵산 서열은 참조 핵산 서열에 "완전히 상보적인" 것으로 간주된다.
참조 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열에 대한 "퍼센트(%) 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 필요에 따라 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 참조 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열에서 핵산 또는 아미노산에 동일한 후보 서열에서의 핵산 또는 아미노산의 퍼센트로서 정의된다. 퍼센트 핵산 또는 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어, BLAST, BLAST-2 또는 메갈리안 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업자의 능력 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열 정렬을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 예를 들어, 퍼센트 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 BLAST를 사용하여 생성될 수 있다. 예시로서, 주어진 핵산 또는 아미노산 서열 A 대 주어진 핵산 또는 아미노산 서열 B에 대해, 이와 또는 이에 대한 퍼센트 서열 동일성(이는 대안적으로 주어진 핵산 또는 아미노산 서열 B에 대해, 이와 또는 이에 대한 소정의 퍼센트 서열 동일성을 갖는 주어진 핵산 서열 A와 같이 표현될 수 있음)은 다음과 같이 계산된다:
100 곱하기 (분수 X/Y)
여기서 X는 해당 프로그램의 A와 B의 정렬에서 서열 정렬 프로그램(예를 들어, BLAST)에 의해 동일한 매치로 점수가 매겨진 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 수이며, Y는 B에 있는 총 핵산의 수이다. 핵산 또는 아미노산 서열 A의 길이가 핵산 또는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, A 대 B의 퍼센트 서열 동일성은 B 대 A의 퍼센트 서열 동일성과 동일하지 않을 것임이 이해될 것이다.
치료제의 투여의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 용어 "주기적으로"는 치료 기간 동안 2회 이상(예를 들어, 1일 2회 이상, 매주, 매월 또는 매년)의 작용제의 투여를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 포유 동물에 영향을 미치는 특정 질환 또는 병태, 예컨대 본 명세서에 기재된 신경장애를 예방, 치료 또는 제어하기 위하여 환자, 예컨대 포유 동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 치료적 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 합리적인 혜택/위험비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 기타 문제 합병증 없이, 포유 동물(예를 들어, 인간)과 같은 환자의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
치료적 치료의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 용어 "제공하다" 및 "제공하는"은 치료제를 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간과 같은 포유 동물 대상체), 예컨대 본 명세서에 기재된 신경장애를 경험하거나 이의 발병 위험이 있는 대상체에게 전달하는 것을 지칭한다. 치료제는 예를 들어, 치료제를 대상체에게 직접 투여하거나 또는 대상체에게 프로드러그 투여시 생체내에서 치료제로 전환되는 프로드러그의 투여에 의해 치료제를 필요로 하는 대상체에게 제공될 수 있다. 예시적 프로드러그는 제한없이 에스터, 포스페이트 및 대상체에게 투여시 가수분해되기 쉬운 기타 화학적 기능을 포함한다. 프로드러그는 예를 들어, 문헌[Vig et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 65:1370-1385 (2013), 및 Huttunen et al., Pharmacol. Rev. 63:750-771 (2011)]에 기재되어 있는 것들과 같이 당업계에 공지된 것들을 포함하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "신경근육 장애"는 연관된 근육의 활성을 조절하는 하나 이상의 뉴런의 능력을 손상시키는 질환을 지칭한다. 신경근육 장애의 예는 특히 근위축성 측삭 경화증, 선천성 근무력증후군, 선천성 근육병증, 경련성 섬유속성연축 증후군, 듀시엔형 근이영양증, 당원축적 질환 제2형, 유전성 강직성 하반신마비, 봉입체 근염, 이삭 증후군, 컨스-세이어 증후군, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 미토콘드리아성 근육병증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근긴장성 이영양증, 말초 신경병증, 척추 및 연수 근위축증, 척수성 근위축증, 근강직 증후군, 트로이어 증후군 및 길랭-바래 증후군이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "샘플"은 환자로부터 단리된 표본(예를 들어, 혈액, 혈액 성분(예를 들어, 혈청 또는 혈장), 소변, 침, 양수, 뇌척수액, 조직(예를 들어, 태반 또는 자궁근육), 췌장액, 융모막 융모 샘플 및 세포)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "특이적으로 결합하다" 및 "결합하다"는 예를 들어, 특이성을 갖는 리간드에 의해 인식되는 단백질 및 기타 생물학적 분자의 이종 집단에서 특정 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드(예를 들어, 단백질, 프로테오글리칸 또는 글리코사미노글리칸)는 예를 들어, 100nM 미만의 KD로 단백질에 결합할 것이다. 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드는 최대 100 nM(예를 들어, 1pM 내지 100nM)의 KD로 단백질에 결합할 수 있다.
이들의 단백질 또는 도메인에 특이적 결합을 나타내지 않는 리간드는 특정 단백질 또는 이의 도메인에 대해 100nM 초과(예를 들어, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 100μM, 500μM 또는 1mM 초과)의 KD를 나타낼 것이다. 특정 단백질에 대한 리간드의 친화성을 결정하기 위해 다양한 검정 포맷이 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체-상 ELISA 검정이 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드를 확인하기 위해 일상적으로 사용된다. 예를 들어, 특정 단백질 결합을 결정하는데 사용될 수 있는 검정 포맷 및 조건의 설명에 대해서는 문헌[Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988) 및 Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999)] 참조.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 본 명세서에 기재된 신경 질환, 예를 들어 근위축성 측삭 경화증의 치료 또는 예방을 위한 요법을 받는 포유 동물(예를 들어, 인간)과 같은 유기체를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 신경 질환의 치료 또는 예방을 위해 요법을 받을 수 있거나 요법이 필요한 것으로 간주되는 환자는 신경질환이 있는 것으로 진단되고/되거나 질환의 하나 이상의 증상뿐만 아니라 질환이 발병할 위험이 있는 증상을 나타내는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)를 포함한다. 근위축성 측삭 경화증과 같은 본 명세서에 기재된 신경장애의 맥락에서, 본 개시내용의 조성물과 방법을 사용하여 치료될 수 있는 환자의 예는 질환이 발병할 위험이 있는 환자뿐만 아니라, 이 질환에 대한 El-Escorial 진단 기준에 따라 임상적으로 근위축성 측삭 경화증이 명확한(clinically definite), 임상적으로 근위축성 측삭 경화증 가능성이 높은(clinically probable), 임상적으로 근위축성 측삭 경화증 가능성이 높은(임상 검사에 의해 뒷받침됨(laboratory-supported)) 또는 임상적으로 근위축성 측삭 경화증 가능성이 있는(clinically possible) 것으로 분류된 환자이다.
환자는 예를 들어, (i) 근전도 검사(electromyography: EMG) 및 신경 전도 속도(nerve conduction velocity: NCV)를 포함하는 전기진단 검사; (ii) 고분해능 혈청 단백질 전기영동, 갑상선 및 부갑상선 호르몬 수준, 중금속에 대한 24시간 소변 수집을 포함하는 혈액 및 소변 연구; (iii) 척수 천자; 자기 공명 영상을 포함한 X-선; (iv) 경추의 골수 조영술(myelogram); (v) 근육 및/또는 신경 생검; 및/또는 (vi) 철저한 신경학적 평가를 통해 신경장애가 있는 것으로 진단될 수 있다.
특정 신경질환이 발생할 "위험"이 있는 것으로 환자를 확인하기 위해 다양한 임상 지표가 사용될 수 있다.
근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증 및 전두측두 치매(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증과 같은 신경질환이 발병할 "위험"이 있는 환자(예를 들어, 인간 환자)의 예는 (i) TAR-DNA 결합 단백질(TDP)-43의 응집을 나타내거나 또는 이를 나타내는 경향이 있는 대상체 및 (ii) TDP-43 응집 및 독성과 관련된 돌연변이, 예컨대 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이를 함유하는 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는 대상체를 포함한다. 근위축성 측삭 경화증이 발병할 "위험"이 있는 대상체는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 따라 CYP51A1 저해제의 첫 번째 투여 전에 이러한 특징 중 하나 또는 둘 다를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "TAR-DNA 결합 단백질-43" 및 "TDP-43"은 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어 인간 대상체에서, HIV-1 전사 및 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: CFTR) pre-mRNA 전사체의 대안적 스플라이싱을 조절하는데 관여하는 전사 억제 단백질을 지칭한다. 용어 "TAR-DNA 결합 단백질-43" 및 "TDP-43"은 야생형 형태의 TDP-43뿐만 아니라, 야생형 TDP-43 단백질의 변이체 및 이를 암호화하는 핵산을 지칭한다. 야생형 형태의 인간 TDP-43의 아미노산 서열 및 상응하는 mRNA 서열은 서열번호 3과 서열번호 4로 본 명세서에서 제공되며, 이들은 각각 NCBI 참조 서열 번호 NM_007375.3 및 NP_031401.1에 해당한다. 이러한 서열은 아래 표 3에 나타나 있다.
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본 명세서에서 사용되는 용어 "TAR-DNA 결합 단백질-43" 및 "TDP-43"은 예를 들어, 서열번호 3의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 3의 아미노산 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 갖는 인간 TDP-43 단백질의 형태 및/또는 야생형 TDP-43 단백질과 비교하여 하나 이상의 치환, 삽입 및/또는 결실(예를 들어, 하나 이상의 보존적 및/또는 비보존적 아미노산 치환, 예컨대 최대 5개, 10개, 15개, 20개, 25개 또는 그 이상의 보존적 또는 비보존적 아미노산 치환)을 함유하는 인간 TDP-43 단백질의 형태를 포함한다. 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증 및 전두측두 치매(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증과 같은 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경장애에 대해 치료될 수 있는 환자는 상승된 TDP-43 응집 및 독성과 관련된 돌연변이, 예컨대 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이를 갖는 TDP-43의 형태를 발현하는 인간 환자를 포함한다. 유사하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "TAR-DNA 결합 단백질-43" 및 "TDP-43"은 예를 들어, 서열번호 4의 핵산 서열과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 4의 아미노산 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일한) 핵산 서열을 갖는 mRNA 전사체를 암호화하는 인간 TDP-43 유전자의 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 저해성 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자와 같은 CYP51A1 저해제의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 선택적으로 하나의 다른 작용제와 병용하여 투여될 때, 본 명세서에 기재된 신경질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증 및 전두측두 치매(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증이 있거나 이의 발병 위험이 있는 대상체에 대해 유익한 치료 결과를 달성하는 저해제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 용어 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제의 "치료적 유효량"은 선택적으로 다른 작용제와 병용하여 투여될 때, (i) CYP51A1 저해제의 투여 후 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가되는 바와 같은 대상체의 병태의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 대상체의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선); (ii) CYP51A1 저해제의 투여 후 대상체의 느린 폐활량의 증가, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 대상체의 느린 폐활량의 증가(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 느린 폐활량의 증가); (iii) 반복 신경 자극시 대상체에 의해 나타나는 감쇠 반응의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰된 감소); (iv) 예를 들어, 의료연구위원회 근육 검사 등급(예를 들어, 문헌[Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339(2014)]에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 신경 질환 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 것과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있음)을 통해 평가되는 바와 같은 대상체의 근력의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에, 관찰된 개선);(v) 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증-특이적 삶의 질(ALS-특이적 QOL) 설문지를 사용하여 평가되는 바와 같은 대상체의 삶의 질의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 대상체의 삶의 질의 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에, 관찰된 대상체의 삶의 질의 개선); 및/또는 (vi) 대상체에 의해 나타나는 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에, 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소)를 달성할 수 있는 저해제의 양을 포함한다.
신경장애의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 치료를 지칭하며, 그 목적은 예를 들어, 인간 대상체에서 신경장애의 진행 또는 발병을 지연, 지체 또는 중지시키는 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 CYP51A1 저해제를 사용(예를 들어, 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해성 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자를 사용)한 대상체의 성공적인 치료는 다양한 방식으로 나타날 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 달성될 수 있는 원하는 치료 결과는 제한없이 (i) CYP51A1 저해제의 투여 후 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가되는 바와 같은 대상체의 병태의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 대상체의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선); (ii) CYP51A1 저해제의 투여 후 대상체의 느린 폐활량의 증가, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 대상체의 느린 폐활량의 증가(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 느린 폐활량의 증가); (iii) 반복 신경 자극시 대상체에 의해 나타나는 감쇠 반응의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰된 감소); (iv) 예를 들어, 의료연구위원회 근육 검사 등급(예를 들어, 문헌[Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339(2014)]에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 신경 질환 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 것과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있음)을 통해 평가되는 바와 같은 대상체의 근력의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰된 개선); (v) 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증-특이적 삶의 질(ALS-특이적 QOL) 설문지를 사용하여 평가되는 바와 같은 대상체의 삶의 질의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 대상체의 삶의 질의 개선(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰된 대상체의 삶의 질의 개선); (vi) 대상체에 의해 나타난 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소); 및 (vii) 환자에 의해 나타나는 TDP-43 응집의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 TDP-43 응집의 감소(예를 들어, 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 대상체에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 TDP-43 응집의 감소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 기간"은 신경장애를 치료 또는 예방하기 위해, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료제, 예컨대 CYP51A1 저해제가 환자에게 투여될 수 있는 기간을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 치료 기간은 수 시간, 수 일, 수 주, 수개월 또는 수 년의 기간을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자 또는 그 이상을 갖는 것과 같은 1가의, 선택적으로 분지형의 알킬기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 방향족 탄소고리형 기를 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아르알킬" 및 "아릴 알킬"은 상호교환적으로 사용되며, 아릴 모이어티를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 유사하게는, 용어 "아릴 저급 알킬" 등은 아릴 모이어티를 함유하는 저급 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 아릴"은 벤질, 페네틸 등을 포함하는, 아릴 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단일고리형 헤테로방향족 또는 이중고리형 또는 삼중고리형의 융합-고리 헤테로방향족기를 지칭한다. 헤테로방향족기의 특정 예는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤일, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3-트라이아졸일, 1,2,4-트라이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아-졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일, 1,3,4-옥사다이아졸일, 1,3,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 벤조퓨릴, 2,3-다이하이드로벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 아이소벤조티엔일, 인돌일, 아이소인돌일, 3H-인돌일, 벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸일, 벤족사-졸일, 퀴놀리진일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 신놀린일, 나프티리딘일, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 테트라졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀일, 퓨린일, 프테리딘일, 카바졸일, 잔텐일, 벤조퀴놀일 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 헤테로아릴"은 2-퓨릴메틸, 2-티엔일메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알켄일"은 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나 또는 두 개의 알켄일 불포화 부위를 갖는 알켄일기를 지칭한다. 예시적 알켄일기는 에텐일(-CH=CH2), n-2-프로펜일(알릴, -CH2CH=CH2) 등이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일 아릴"은 2-페닐바이닐 등을 포함하는, 아릴 치환기를 갖는 알켄일기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일 헤테로아릴"은 2-(3-피리딘일)바이닐 등을 포함하는, 헤테로아릴 치환기를 갖는 알켄일기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킨일"은 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나 또는 두 개의 알킨일 불포화 부위를 가지는 알킨일기를 지칭하며, 바람직한 알킨일기는 에틴일(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일 아릴"은 페닐에틴일 등을 포함하는, 아릴 치환기를 갖는 알킨일기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일 헤테로아릴"은 2-티엔일에틴일 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 갖는 알킨일기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등과 같은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 단일고리형 사이클로알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 사이클로알킬"은 단일 고리(예를 들어, 사이클로헥실) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 노본일)를 갖는 3개 내지 8개의 탄소 원자의 포화 탄소고리기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노본일 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등과 같은 헤테로원자로 대체된 사이클로알킬기를 지칭한다. 예시적 헤테로사이클로알킬기는 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥소피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 옥소피페라진일, 티오모폴린일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일, 티아제판일, 다이옥소티아제판일, 아조칸일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 사이클로알킬"은 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸프로필 등을 포함하는, 사이클로알킬 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 헤테로사이클로알킬"은 2-(1-피롤리딘일)에틸, 4-모폴린일메틸, (1-메틸-4-피페리딘일)메틸 등을 포함하는, 헤테로사이클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복시"는 -C(O)OH기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 카복시"는 2-카복시에틸 등을 포함하는, 카복시 치환기를 갖는 C1-C5-알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실"은 -C(O)R기를 지칭하되, R은 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 -OC(O)R기를 지칭하되, R은 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-R기를 지칭하되, R은 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 선택적으로 치환된 알킬기, 예컨대 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴이다. 예시적 알콕시기는 예로서, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)OR기를 지칭하되, R은 예를 들어, 다른 가능한 치환기 중에서도 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 알콕시카보닐"은 2-(벤질옥시카보닐)에틸 등을 포함하는, 알콕시카보닐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노카보닐"은 -C(O)NRR'기를 지칭하되, 각각의 R 및 R'는 독립적으로 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 " 알킬 아미노카보닐"은 2-(다이메틸아미노카보닐)에틸 등을 포함하는, 아미노카보닐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 지칭하되, 각각의 R 및 R'는 독립적으로 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 아실아미노"는 2-(프로피온일아미노)에틸 등을 포함하는, 아실아미노 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "우레이도"는 -NRC(O)NR'R"기를 지칭하되, 각각의 R, R' 및 R"는 독립적으로 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 예시적 우레이도기는 R' 및 R"가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 모이어티를 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 우레이도"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하는, 우레이도 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NRR'기를 지칭하되, 각각의 R 및 R'는 독립적으로 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 예시적 아미노기는 R 및 R'가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있는 모이어티를 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 아미노"는 2-(1 -피롤리딘일)에틸 등을 포함하는, 아미노 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "암모늄"은 양으로 하전된 -N+RR'R"기를 지칭하되, 각각의 R, R' 및 R"는 독립적으로 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 예시적 암모늄기는 R 및 R'가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있는 모이어티를 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰일옥시"는 -OSO2-R기를 지칭하되, R은 수소, C1-C6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C6-알킬, 예를 들어, -OSO2-CF3기, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 및 C1-C6-알킬 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 설폰일옥시"는 2-(메틸설폰일옥시)에틸 등을 포함하는, 설폰일옥시 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰일"은 "-SO2-R"기를 지칭하되, R은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C6-알킬, 예를 들어 -SO2-CF3기, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 설폰일"은 2-(메틸설폰일)에틸 등을 포함하는, 설폰일 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설핀일"은 "-S(O)-R"기를 지칭하되, R은 수소, C1-C6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C6-알킬, 예를 들어 -SO-CF3기, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 설핀일"은 2-(메틸설핀일)에틸 등을 포함하는, 설핀일 치환기를 갖는 C1-C5-알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설판일"은 -S-R기를 지칭하되, R은 예를 들어, 다른 치환기 중에서도 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴이다. 예시적 설판일기는 메틸설판일, 에틸설판일 등이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 설판일"은 2-(에틸설판일)에틸 등을 포함하는, 설판일 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰일아미노"는 -NRSO2-R'기를 지칭하되, 각각의 R 및 R'는 독립적으로 다른 치환기 중에서도 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬 설폰일아미노"는 2-(에틸설폰일아미노)에틸 등을 포함하는, 설폰일아미노 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다.
개별 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, "알킬", "알켄일", "알킨일", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등과 같은 위에 언급된 기는 예를 들어, 원자가가 허용하는 한 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬(예를 들어, C1-C6-알킬), 알켄일(예를 들어, C2-C6-알켄일), 알킨일(예를 들어, C2-C6-알킨일), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬 아릴(예를 들어, C1-C6-알킬 아릴), 알킬 헤테로아릴(예를 들어, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 알킬 사이클로알킬(예를 들어, C1-C6-알킬 사이클로알킬), 알킬 헤테로사이클로알릴(예를 들어, C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬), 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 아릴, 헤테로아릴, 설핀일, 설폰일, 알콕시, 설판일, 할로겐, 카복시, 트라이할로메틸, 사이아노, 하이드록시, 머캅토, 나이트로 등으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치환은 인접하는 치환기가 고리 폐쇄, 예컨대 인접한 기능성 치환기가 관련되어 예를 들어, 특히 락탐, 락톤, 고리형 무수물, 아세탈, 티오아세탈 및 아미날을 형성하는 상황을 겪은 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 융합된"은 고리 시스템, 예컨대 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있는 고리형 화학기를 지칭한다. 선택적으로 융합된 화학기에 융합될 수 있는 예시적 고리 시스템은 예를 들어, 인돌일, 아이소인돌일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이속사졸일, 벤조아이소티아졸일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 인돌리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 인단일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인돌린일, 아이소인돌린일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐일, 크로만일 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염이 형성되는 비이온화된 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하는 염, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타타르산, 석신산, 말산, 퓨마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 설폰산, 나프탈렌 다이설폰산, 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 화합물은 화학식 -NR,R',R"　+Z-의 사차암모늄염과 같은 약제학적으로 허용 가능한 사차염(quaternary salt)으로 투여될 수 있되, 각각의 R, R' 및 R"는 독립적으로 예를 들어, 수소, 알킬, 벤질, C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 등이며, Z는 반대 이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸 설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 카복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 퓨마레이트, 시트레이트, 타타레이트, 아스코르베이트, 신나모에이트, 만델로에이트 및 다이페닐아세테이트) 등이다.
CYP51A1 저해제의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 용어 "변형물(variant)"은 참조 작용제와 비교하여 하나 이상의 수정(modification)을 함유하며, (i) CYP51A1을 저해하는 능력을 보유하고/하거나, 또는 (ii) 생체내에서 CYP51A1을 저해하는 작용제로 전환되는 작용제를 지칭한다. 소분자 CYP51A1 저해제의 맥락에서, 참조 화합물의 구조적 변형물은 하나 이상의 치환기의 포함 및/또는 위치에 의해 참조 화합물과 상이한 것뿐만 아니라, 참조 화합물의 이성질체, 예컨대 구조이성질체(예를 들어, 위치이성질체) 또는 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)인 변형물 및 참조 화합물의 프로드러그인 것들을 포함한다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 맥락에서, 변이체(variant)는 모 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 간섭 RNA 분자의 맥락에서, 변이체는 모 간섭 RNA 분자와 비교하여 하나 이상의 핵산 치환을 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 구조적 조성물은 또한 호변이성질체, 기하학적이성질체 (예를 들어, E/Z 이성질체 및 시스/트랜스 이성질체), 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 형태뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타타레이트, 글루코네이트, 메테인설포네이트, 벤젠설포네이트 및 파라-톨루엔설포네이트 염과 같은 약제학적으로 허용 가능한 산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 하나 이상의 입체 중심을 갖는 화합물의 입체화학 구조를 묘사하지 않는 화학 구조식은 표시된 화합물의 입체이성질체 중 임의의 하나 또는 하나 이상의 이러한 입체이성질체의 혼합물(예를 들어, 표시된 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 임의의 하나, 또는 거울상이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물) 또는 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 하나 이상의 입체 중심을 갖는 화합물의 입체화학 구조를 구체적으로 묘사하는 화학적 구조식은 나타낸 특정 입체이성질체의 실질적으로 순수한 형태를 지칭하는 것으로 해석될 것이다.
"실질적으로 순수한" 형태는 예를 들어, 당업계에 공지된 크로마토그래피 및 핵 자기 공명 기법을 사용하여 평가되는 바와 같이, 85% 초과의 순도, 예컨대 85% 내지 99%, 85% 내지 99.9%, 85% 내지 99.99% 또는 85% 내지 100%의 순도, 예컨대 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 99.999% 또는 100%의 순도를 갖는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"(Ab)는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나 또는 이와 면역학적으로 반응하는 면역글로불린 분자를 지칭하며, 다중클론, 단일클론, 키메라 항체, 인간화된 항체, 헤테로접합 항체(예를 들어, 바이-, 트라이- 및 쿼드-특이적 항체, 다이어바디, 트라이어바디 및 테트라바디)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 유전자 조작된 그리고 그렇지 않으면 변형된 형태의 항체, 및 예를 들어, Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rlgG 및 scFv 단편을 포함하는 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린 분자의 2개 이상의 부분은 예를 들어, 아마이드 결합, 티오에터 결합, 탄소-탄소 결합, 이황화물 브리지를 통해 또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 링커와 같은 링커에 의해 서로 공유결합된다.
항체는 또한 항체 상보성 결정 영역(complementarity-determining region: CDR)에 대한 구조 및 용매 접근성이 유사한 BC, DE 및 FG 구조 루프를 함유하는 10번째 피브로넥틴 타입 III 도메인(tenth fibronectin type III domain: 10Fn3)과 같은 항체-유사 단백질 스캐폴드를 포함한다. 10Fn3 도메인의 3차 구조는 IgG 중쇄의 가변 영역의 구조과 유사하며, 당업자는 예를 들어, 10Fn3의 BC, DE 및 FG 루프의 잔기를 각각 참조 항체의 CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3 영역으로부터의 잔기로 대체함으로써, 참조 항체의 CDR을 피브로넥틴 스캐폴드에 이식할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항원 결합 단편"은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체 단편은 Fab, F(ab')2, scFv, SMIP, 다이어바디, 트라이어바디, 어피바디, 나노바디, 압타머 또는 도메인 항체일 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합 단편"에 포함되는 결합 단편의 예는 다음을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화물 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; (v) VH 및 VL 도메인을 포함하는 dAb; (vi) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., Nature 341:544-546, 1989]); (vii) VH 또는 VL 도메인으로 구성된 dAb; (viii) 단리된 CDR; 및 (ix) 합성 링커에 의해 선택적으로 결합될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 그것들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 짝을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐)를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 링커에 의해 결합될 수 있다; 예를 들어, 문헌[Bird et al., Science 242:423-426, 1988, 및 Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883, 1988] 참조. 이러한 항체 단편은 당업자에게 공지된 종래의 기법을 사용하여 얻을 수 있으며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다. 항원 결합 단편은 재조합 DNA 기술, 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해, 또는 일부 실시형태에서 당업계에 공지된 화학적 펩타이드 합성 절차에 의해 생성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이중특이성 항체"는 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론, 종종 인간 또는 인간화된 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "키메라" 항체는 래트 또는 마우스와 같은 하나의 공급원 유기체의 면역글로불린으로부터 유래되는 가변 도메인 서열(예를 들어, CDR 서열) 및 상이한 유기체(예를 들어, 특히 인간, 다른 영장류, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 고양이, 개, 기니피그, 소과 구성원(예컨대, 소, 들소, 버팔로, 엘크 및 야크 등), 젖소, 양, 말 또는 들소 등)의 면역글로불린으로부터 유래되는 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
키메라 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Morrison, 1985, Science 229(4719): 1202-7; Oi et al, 1986, BioTechniques 4:214-221; Gillies et al, 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202], 미국 특허 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제4,816,397호 참조.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역"(CDR)은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에서 발견되는 초가변 영역을 지칭한다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분을 프레임워크 영역(framework region: FR)이라 한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 항체의 초가변 영역을 나타내는 아미노산 위치는 문맥 및 당업계에 공지된 다양한 정의에 따라 달라질 수 있다. 가변 도메인 내의 일부 위치는 이러한 위치가 한 세트의 기준하에서 초가변 영역 내에 있는 것으로 간주될 수 있으며, 다른 세트의 기준하에서 초가변 영역 외부에 있는 것으로 간주될 수 있다는 점에서 하이브리드 초가변 위치로 볼 수 있다. 이러한 위치 중 하나 이상은 확장된 초가변 영역에서도 발견될 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체는 이러한 하이브리드 초가변 위치에서의 변형(modification)을 포함할 수 있다. 고유한(native) 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성하고, 일부 경우에는 β-시트 구조의 일부를 형성하는 3개의 CDR에 의해 연결된 β-시트 구성을 주로 채택하는 4개의 프레임워크 영역을 포함한다. 각 사슬의 CDR은 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 순서로 FR 영역에 밀접하게 함께 연결되어 있으며, 다른 항체 사슬로부터의 CDR과 함께 항체의 표적 결합 부위의 형성에 기여한다(참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987] 참조). 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역글로불린 아미노산 잔기의 넘버링은 달리 명시되지 않는 한 카바트 등의 면역글로불린 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 수행된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유도체화된 항체"는 잔기를 절단하거나 단리 된 항체에 고유하지 않은 화학적 모이어티를 추가하기 위해 화학 반응에 의해 변형된 항체를 지칭한다. 유도체화된 항체는 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아마이드화, 공지된 화학적 보호/차단기의 첨가에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 결합에 의해 수득될 수 있다. 확립된 절차를 사용하여, 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포밀화, 튜니카마이신의 대사적 합성 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 공지의 기법에 의해 임의의 다양한 화학적 변형이 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 예를 들어, 앰버 억제 기법을 사용하여 하나 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다(예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 미국 특허 제6,964,859호 참조).
본 명세서에서 사용되는 용어 "다이어바디"는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 2가 항체를 지칭하며, 각각의 폴리펩타이드 사슬은 동일한 펩타이드 사슬에서 VH 및 VL 도메인의 분자내 결합을 허용하기에 너무 짧은(예를 들어, 5개의 아미노산으로 구성된 링커)에 의해 결합된 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 이러한 형태는 각각의 도메인이 다른 폴리펩타이드 사슬의 상보적 도메인과 쌍을 이루어 동종이량체 구조를 형성하도록 한다. 따라서, 용어 "트라이어바디"는 3개의 펩타이드 사슬을 포함하는 3가 항체를 지칭하며, 이들 각각은 동일한 펩타이드 사슬 내에서 VH 및 VL 도메인의 분자내 결합을 허용하기에 매우 짧은 링커(예를 들어, 1개 내지 2개의 아미노산으로 구성된 링커)에 의해 결합된 하나의 VH 도메인 및 하나의 VL 도메인을 함유한다. 고유한 구조로 폴딩되기 위해, 이러한 방식으로 구성된 펩타이드는 전형적으로 적절한 폴딩을 허용하기 위해 인접한 펩타이드 사슬의 VH 및 VL 도메인을 서로 공간적으로 인접하게 위치하도록 삼량체화한다(참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48, 1993] 참조).
본 명세서에서 사용되는 용어 "프레임워크 영역" 또는 "FW 영역"은 CDR에 인접한 아미노산 잔기를 포함한다. FW 영역 잔기는 예를 들어, 특히 인간 항체, 설치류-유래 항체(예를 들어, 뮤린 항체), 인간화된 항체, 영장류화된 항체, 키메라 항체, 항체 단편(예를 들어, Fab 단편), 단일쇄 항체 단편(예를 들어, scFv 단편), 항체 도메인 및 이중특이성 항체에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이종특이적 항체(heterospecific antibody)" 적어도 2개의 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 단일클론의, 바람직하게는 인간 또는 인간화된 항체를 지칭한다. 전통적으로, 이종특이적 항체의 재조합 생산은 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공동 발현을 기반으로 하며, 여기서 2의 중쇄는 서로 다른 특이성을 갖는다(문헌[Milstein et al., Nature 305:537, 1983]). 유사한 절차가 예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 93/08829, 미국 특허 제6,210,668호; 제6,193,967호; 제6,132,992호; 제6,106,833호; 제6,060,285호; 제6,037,453호; 제6,010,902호; 제5,989,530호; 제5,959,084호; 제5,959,083호; 제5,932,448호; 제5,833,985호; 제5,821,333호; 제5,807,706호; 제5,643,759호, 제5,601,819호; 제5,582,996호, 제5,496,549호, 제4,676,980호, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, 문헌[Traunecker et al., EMBO J. 10:3655(1991), Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210(1986)]에 기재되어 있다. 이종특이적 항체는 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Klein et al, mAbs 4(6):653-663, 2012]에 기재되어 있는 바와 같이 다중-특이성 항체에서 올바른 사슬 결합을 시행하는 Fc 돌연변이를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 실질적으로 단백질의 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인(예를 들어, CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이 인간에서 실질적으로 비-면역원성이며, 약간의 서열 변화 또는 변이만 있는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 인간 세포에서(예를 들어, 재조합 발현에 의해), 또는 비인간 동물 또는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린(예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 원핵 또는 진핵 세포에 의해 생산될 수 있다. 또한, 인간 항체가 단일쇄 항체인 경우, 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩타이드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역을 연결하는 2개 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기와 같은 링커 펩타이드를 포함할 수 있다. 이러한 링커 펩타이드는 인간 기원인 것으로 간주된다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 방법을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는, 미국 특허 제4,444,887호와 제4,716,111호; 및 PCT 공개 WO 1998/46645; WO 1998/50433; WO 1998/24893; WO 1998/16654; WO 1996/34096; WO 1996/33735; 및 WO 1991/10741 참조. 인간 항체는 또한 기능적 내인성 면역글로불린을 발현할 수 없지만 인간 면역글로불린 유전자를 발현할 수 있는 형질전환 마우스를 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용되어 있는 PCT 공개 WO 98/24893; WO 92/01047; WO 96/34096; WO 96/33735; 미국 특허 제5,413,923호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,569,825호; 제5,661,016호; 제5,545,806호; 제5,814,318호; 제5,885,793호; 제5,916,771호; 및 제5,939,598호 참조.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인간화된" 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래되는 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편(예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 표적-결합 서브도메인)인 비인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비인간 면역글로불린의 CDR 영역에 상응한다. 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 또한 인간 면역 글로불린 서열의 영역일 수 있다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린 공통 서열의 일부를 포함할 수 있다. 항체 인간화 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323-7, 1988]; 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 및 문헌[Queen et al]에 대해 제6,180,370호; EP239400; PCT 공개 WO 91/09967; 미국 특허 제5,225,539호; EP592106; 및 EP519596 참조.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단일클론 항체"는 임의의 진핵 생물, 원핵 생물 또는 파지 클론을 포함하는 단일클론으로부터 유래된 항체를 지칭하며, 그것이 생산되는 방법은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "다중-특이성 항체"는 하나 이상의 표적 항원에 대해 친화성을 나타내는 항체를 지칭한다. 다중-특이성 항체는 전체 면역글로불린 분자와 유사한 구조를 가질 수 있으며, Fc 영역, 예를 들어 IgG Fc 영역을 포함할 수 있다. 이러한 구조는 IgG-Fv, IgG-(scFv)2, DVD-Ig, (scFv)2-(scFv)2-Fc 및 (scFv)2-Fc-(scFv)2를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. IgG-(scFv)2의 경우, scFv는 중쇄 또는 경쇄의 N-말단 또는 C-말단에 부착될 수 있다. 예시적 다중-특이성 분자는 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Kontermann, 2012, mAbs 4(2):182-197, Yazaki et al, 2013, Protein Engineering, Design & Selection 26(3):187-193, 및 Grote et al, 2012, in Proetzel & Ebersbach (eds.), Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology vol. 901, chapter 16:247-263]에 의해 검토되었다. 일부 실시형태에서, 항체 단편은 IgG 또는 DVD 또는 scFv의 단편에 기초하여 Fc 영역이 없는 다중-특이성 분자의 성분일 수 있다. Fc 영역이 없고 항체 또는 항체 단편이 혼입될 수 있는 예시적 다중-특이성 분자는 scFv 이량체(다이어바디), 삼량체(트라이어바디) 및 사량체(테트라바디), Fab 이량체(접착성 폴리펩타이드 또는 단백질 도메인에 의한 접합체) 및 Fab 삼량체(화학적으로 접합됨)를 포함하며, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Hudson and Souriau, 2003, Nature Medicine 9:129-134]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "영장류화된 항체"는 영장류 유래 항체로부터의 프레임워크 영역 및 비영장류 공급원의 항체로부터의 CDR 및/또는 불변 영역과 같은 다른 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 영장류화된 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 미국 특허 제5,658,570호; 제5,681,722호; 및 제5,693,780호 참조. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 영장류화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비-영장류 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR을 영장류의 하나 이상의 프레임워크 영역을 함유하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 삽입함으로써 생산될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "scFv"는 중쇄의 가변 도메인과 항체로부터의 경쇄가 결합되어 하나의 사슬을 형성하는 단일쇄 Fv 항체를 지칭한다. scFv 단편은 링커에 의해 분리되는 항체 경쇄(VL)의 가변 영역(예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3)과 항체 중쇄(VH)의 가변 영역(예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3을 포함하는 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. scFv 단편의 VL 및 VH 영역을 연결하는 링커는 단백질생성 아미노산으로 구성된 펩타이드 링커일 수 있다. 대안적인 링커가 단백질 분해에 대한 scFv 단편의 저항성을 증가시키기 위해(예를 들어, D-아미노산을 함유하는 링커), scFv 단편의 용해도를 향상시키기 위해(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-함유 링커와 같은 친수성 링커 또는 반복 글리신 및 세린 잔기를 함유하는 폴리펩타이드), 분자의 생물물리학적 안정성을 향상시키기 위해(예를 들어, 분자내 또는 분자간 이황화 결합을 형성하는 시스테인 잔기를 포함하는 링커) 또는 scFv 단편의 면역원성을 약화시키기 위해(예를 들어, 글리코실화 부위를 함유하는 링커) 사용될 수 있다. scFv 분자는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,892,019호, 문헌[Flo et al., (Gene 77:51, 1989); Bird et al., (Science 242:423, 1988); Pantoliano et al., (Biochemistry 30:10117, 1991); Milenic et al., (Cancer Research 51:6363, 1991); 및 Takkinen et al., (Protein Engineering 4:837, 1991)]에 기재되어 있다. scFv 분자의 VL 및 VH 도메인은 하나 이상의 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 scFv 분자의 가변 영역은 이들이 유래된 항체 분자로부터 아미노산 서열이 변하도록 변형될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 아미노산 잔기에서 보존적 치환 또는 변화를 유도하는 뉴클레오타이드 또는 아미노산 치환이 이루어질 수 있다(예를 들어, CDR 및/또는 프레임워크 잔기에서). 대안적으로 또는 추가로, CDR 아미노산 잔기에 돌연변이를 만들어 당업계에서 인정된 기법을 사용하여 항원 결합을 최적화한다. scFv 단편은 예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2011/084714에 기재되어 있다.
도 1a 내지 1c는 효모 TDP-43 모델의 생존력이 Erg11 저해제인 플루코나졸에 의해 회복되었음을 보여준다(도 1a). Erg11 저해제이며 항-진균제인 플루코나졸의 구조(도 1b). 플루코나졸은 레자주린-환원 종말점(resazurin-reduction endpoint)을 사용하여 TDP-43-발현 효모의 생존력을 구제한다. 분석 전 24시간 동안 플루코나졸의 2배 연속 희석액이 TDP-43-발현 효모에 적용되었다(도 1c). 라노스테롤 및 에르고스테롤에 대한 HPLC 분석 전에 야생형 효모 배양물은 8시간 동안 플루코나졸로 처리되었다. 데이터는 600nm에서 배양물의 광학 밀도를 기반으로 한 세포 질량으로 정규화된 곡선 아래 영역(area under the curve: AUC)으로 나타내었다. 플루코나졸 처리는 에르고스테롤을 감소시키는 동시에 Erg11 기질인 라노스테롤을 증가시킨다.
도 2는 1차 래트 피질 뉴런 TDP-43 야생형 및 Q331K 돌연변이 생존 연구에 사용된 화합물의 구조를 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 화합물 (3)이 야생형 TDP-43로 형질감염된 1차 래트 피질 뉴런의 생존을 촉진함을 보여준다. 래트 1차 피질 뉴런은 형태학적 마커로서 붉은 형광 단백질(red fluorescent protein: RFP)과 대조군(빈 벡터) 또는 야생형 TDP-43 발현 플라스미드와 함께 공동-형질감염되고, 비히클(DMSO) 또는 화합물 (3)의 적정(titration)으로 처리되었다(도 3a). 뉴런 사멸 위험의 플롯. 각 뉴런의 수명은 RFP 신호의 손실 또는 신경돌기와 세포 기포형성(cell blebbing)의 소실과 같은 사멸의 형태학적 지표에 의해 결정되었으며, 형질감염 후 시간(시)에 따른 사멸 위험의 누적 위험 플롯을 생성하는데 사용되었다(도 3b). 포레스트 플롯(Forest plot). 각 처리군(TDP-43 DMSO군과 비교하여)에 대한 위험비는 cox 회귀 분석에 의해 결정되었으며, 포레스트 플롯을 생성하는데 사용되었다. 신뢰 구간(confidence interval: CI)이 1 미만인 위험비(Hazard ratio: HR)는 TDP-43 DMSO 대조군과 비교하여 뉴런 사멸 확률을 현저하게 감소시키는 처리를 나타낸다. P, p-값.
도 4a 및 도 4b는 화합물 (3)이 Q331K 돌연변이체 TDP-43으로 형질감염된 1차 래트 피질 뉴런에서 생존을 촉진한다는 것을 보여준다. 래트 1차 피질 뉴런은 형태학적 마커로서 붉은 형광 단백질(RFP)과 대조군(빈 벡터) 또는 Q331K 돌연변이체 TDP-43 발현 플라스미드와 함께 공동-형질감염되고, 비히클(DMSO) 또는 화합물 (3)의 적정으로 처리되었다(도 4a). 뉴런 사멸 위험의 플롯. 각 뉴런의 수명은 RFP 신호의 손실 또는 신경돌기와 세포 기포형성의 소실과 같은 사멸의 형태학적 지표에 의해 결정되었으며, 형질감염 후 시간(시)에 따른 사멸 위험의 누적 위험 플롯을 생성하는데 사용되었다(도 4b). 포레스트 플롯. 각 처리군(TDP-43 DMSO군과 비교하여)에 대한 위험비는 cox 회귀 분석에 의해 결정되었으며, 포레스트 플롯을 생성하는데 사용되었다. 신뢰 구간(CI)이 1 미만인 위험비(HR)는 TDP-43 DMSO 대조군과 비교하여 뉴런 사멸 확률을 현저하게 감소시키는 처리를 나타낸다. P, p-값.
도 5a 및 도 5b는 화합물 (4)가 야생형 TDP-43으로 형질감염된 1차 래트 피질 뉴런에서 생존을 촉진한다는 것을 보여준다. 래트 1차 피질 뉴런은 형태학적 마커로서 붉은 형광 단백질(RFP)과 대조군(빈 벡터) 또는 야생형 TDP-43 발현 플라스미드와 함께 공동-형질감염되고, 비히클(DMSO) 또는 화합물 (4)의 적정으로 처리되었다(도 5a). 뉴런 사멸 위험의 플롯. 각 뉴런의 수명은 RFP 신호의 손실 또는 신경돌기와 세포 기포형성의 소실과 같은 사멸의 형태학적 지표에 의해 결정되었으며, 형질감염 후 시간(시)에 따른 사멸 위험의 누적 위험 플롯을 생성하는데 사용되었다(도 5b). 포레스트 플롯. 각 처리군(TDP-43 DMSO군과 비교하여)에 대한 위험비는 cox 회귀 분석에 의해 결정되었으며, 포레스트 플롯을 생성하는데 사용되었다. 신뢰 구간(CI)이 1 미만인 위험비(HR)는 TDP-43 DMSO 대조군과 비교하여 뉴런 사멸 확률을 현저하게 감소시키는 처리를 나타낸다. P, p-값.
본 발명은 신경장애, 예컨대 특히 근위축성 측삭 경화증 및 기타 신경근육 장애뿐만 아니라 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증 및 전두측두 치매(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증을 치료하는 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 특히, 본 발명은 전술한 병태 중 하나 이상과 같은 신경장애를 치료 또는 예방하기 위해, 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여될 수 있는 라노스테롤 14-알파 데메틸레이스로도 본 명세서에서 지칭되는 사이토크롬 P450 동형 단백질 51A1(CYP51A1)의 저해제를 제공한다. 치료적 치료의 맥락에서, CYP51A1 저해제는 장애의 하나 이상의 증상을 완화하고/하거나 질환과 연관된 기저 분자 병리를 치료(remedy)하기 위해, 예컨대 TAR-DNA 결합 단백질(TDP)-43의 응집을 억제 또는 방지하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 개시내용은 부분적으로 CYP51A1 저해가 생체내 TDP-43 응집을 조절한다는 발견에 기초하고 있다. TDP-43 응집의 억제는 신경장애를 앓고 있는 환자에게 유익한 효과를 발휘한다. 많은 병리학적 병태, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, IBMPFD, 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증이 TDP-43-촉진성 응집 및 독성과 상관관계가 있다. 메커니즘에 제한되지 않고, CYP51A1의 저해제를 투여함으로써, TDP-43 응집 및 독성과 관련된 질환을 앓고 있는 환자는 예를 들어, CYP51A1 저해제에 의해 유도되는 TDP-43 응집의 억제로 인해 치료될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이 CYP51A1 저해에 반응할 가능성이 있는 환자는 TDP-43 응집이 있거나 이의 발생 위험이 있는 환자, 예컨대 생체내 TDP-43 응집 및 독성과 관련된 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는 환자를 포함한다. 상승된 TDP-43 응집 및 독성과 상관관계가 있는 TDP-43에서의 이러한 돌연변이의 예는 특히 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 CYP51A1 저해제 요법에 반응할 가능성이 있는 환자의 확인을 가능하게 하는 추가적인 임상적 이익뿐만 아니라 그에 따라 이러한 환자를 치료하는 과정을 제공한다.
아래에 더 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 유용한 CYP51A1 저해제는 저해성 소분자, 예컨대 LEK-935, CP-320626, 이트라코나졸, 포사코나졸, 사이프로코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 에폭시코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 이사부코나졸, 홀로투린 A, 테아사포닌, 캡시코신, 베투래포리엔트리올, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오, 테부코나졸, 트리아디메놀, 아자란스타트 및 이들의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 항-CYP51A1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 화합물, 예컨대 CYP51A1 발현을 약화시키는 간섭 RNA 분자이다.
다음 섹션은 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 예시적인 CYP51A1 저해제에 대한 설명을 제공한다. 아래 섹션은 신경장애의 치료를 위해 이러한 물질의 전달에 사용될 수 있는 다양한 예시적인 투여 경로 및 약제학적 조성물에 대한 설명을 추가로 제공한다.
소분자 CYP51A1 저해제
LEK-935 및 이들의 변형물
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 CYP51A1 저해제는 CYP51A1 활성의 소분자 길항제를 포함한다. CYP51A1 저해제는 예를 들어, 본 명세서에서 하기 화학식 (3)으로 표시되는 LEK-935이다:
Figure pct00098
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 LEK-835의 변형물이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (I)로 표시되는 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터를 포함하며:
Figure pct00099
식 중, n은 1 또는 2이고;
X는 수소, 저급 알킬, 저급-알콕시저급 알킬 또는 화학식
Figure pct00100
의 Xa기이며;
Z는 화학식
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
의 기이고:
Y는 화학식
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
이며;
RO은 저급 알킬, COR4 또는 C(R5)=CHCOR4이고;
R은 Ro 이거나 또는 OR"이며;
R"는 수소, 저급-알킬, 저급 알카노일, (CH2)1-6-OH, (CH2)1-6-O(CH2)1-6-R6 또는 (CH2)1-6-COR4이고;
R1 및 Ra는 수소, 저급 알카노일, 벤조일 또는 (CH2)1-6-OH이며;
R2 및 Rb는 수소, Cl, Br 또는 CF3이고;
R3 및 R5는 수소 또는 CH3이며;
R4는 하이드록시, 저급-알콕시 또는 N(R7, R8)이고;
R6은 수소, Rg, OH 또는 COR4이며;
R7 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
Rc 및 Re는 수소, Cl, F, Br 또는 CF3이며;
Rd는 수소 또는 NH2이고;
Rf는 수소, CH3CONH-, NH2COCH2- 또는 R9CH2CH2OCH2CH2O-이며;
Rg 및 R9는 페닐, 또는 Cl, F 또는 Br로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 수소이며, R2는 2-피리딜 잔기의 6번 위치의 클로린이고, Y는 p-위치에서 R로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, X는 Xa이고; Ra는 수소이며; Z는 6-클로로-2-피리딜이고, Y는 p-위치에서 2-에톡시에톡시, 2-페네톡시에톡시 또는 메톡시카보닐메톡시로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 화합물은 메틸 α,α'-[[[(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸펜-에틸]이미노]다이메틸렌]비스[(RS)-6-클로로-2-피리딘메탄올]; (RS)-6-클로로-α-[[[(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸-페네틸]아미노]메틸]-2-피리딘메탄올; α,α'-[[[p-(2-에톡시에톡시)페네틸]이미노]다이메틸렌]비스[(RS)-6-클로로-2-피리딘메탄올]; (R)-6-브로모-α-[[[(RS)-2-(6-브로모-2-피리딜)-2-하이드록시에틸][(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸페네틸]-아미노]메틸]-2-피리디미딘메탄올; (R)-6-클로로-α[[[(S)-2-(6-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시에틸][(R)-알파-메틸-p-(2-페네톡시에톡시)페네틸]아미노]메틸]-2-피리딘메탄올이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00105
식 중, n은 1 내지 4의 정수이며, m은 0 내지 5의 정수이고;
R1은 수소, 하이드록실기 또는 저급 C1-6 알콕시기이며;
R2는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 저급 C1-6 알킬기(예를 들어, 아릴 저급 알킬기, 예컨대 페닐 저급 알킬기)이고; 그리고
각각의 X는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민, 하이드록실기, 트라이플루오로메틸기, 3,4-다이-Cl, 2,4-다이-Cl 또는 저급 C1-6 알콕시기이되, X를 함유하는 페닐 고리는 선택적으로 (예를 들어, 나프틸 고리를 형성하기 위해) 융합된다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (1), (2), (3), (13), (14), (15) 또는 (16)으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
.
일부 실시형태에서, n은 정수 2이고, R1은 하이드록실기이며, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 또는 아이소뷰틸기이고, X는 수소 원자 또는 3번과 4번의 위치에서 또는 2번과 4번의 위치에서 2개의 클로린 원자로 이치환된 페닐이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 LEK-935의 예시적 변형물은 미국 특허 제4,800,206호 및 제7,560,474호에 기재되어 있는 화합물이며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
CP-320626 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 본 명세서에서 하기 화학식 (4)로 표시되는 CP-320626이다:
Figure pct00109
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 CP-320626의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (III)로 표시되는 화합물이며:
Figure pct00110
식 중, 점선(---)은 선택적 결합이고;
X는 O 또는 S이며;
점선(---)이 결합인 경우, A는 ―C(H)-, ―C((C1-C4)알킬)-, ―C(할로)- 또는 ―N-이거나, 또는 점선(---)이 결합이 아닌 경우, A는 메틸렌 또는 ―CH((C1-C4)알킬)―이고;
R1, R10 또는 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 사이아노, 4-, 6- 또는 7-나이트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플우로오메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)-알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬 또는 퓨르-2- 또는 3-일(C1-C4)알킬이되, R4 고리는 탄소에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 사이아노 또는 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나; 또는
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이속사졸3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C4)알킬; 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 치환기는 탄소에 결합되거나; 또는
R4는 R15-카보닐옥시메틸이되, R15는 페닐, 티아졸일, 이미다졸일, 1H-인돌일, 퓨릴, 피롤일, 옥사졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 1,3,5-트라이아진일이고, 전술한 R15 고리는 선택적으로 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, C(O)NR8R9 또는 C(O)R12이되;
R8은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고; 그리고
R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알켄일, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬옥시, 하이드록시, 메틸렌-과불소화(C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 티오크로만일 또는 테트라하이드로벤조티아졸일이고, 헤테로사이클 고리는 탄소-수소 연결되거나; 또는
R9는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이되, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 선택적으로 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일, 1,1-다이옥소티오모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일 또는 인돌일로 일치환되고, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되;
R9 고리는 선택적으로 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1C4)알킬, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 폼일 또는 트라이플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, R9 고리는 선택적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 추가적으로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
단, 임의의 R9 헤테로사이클에는 4차화된 질소가 포함되지 않으며;
R12는 모폴리노, 티오모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 1,1-다이옥소티오모폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 아이소옥사졸리딘-2-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]-티아진-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-다이하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-다이하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-다이하이드로-벤조[e][1,2]-옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이되,
R12 고리는 선택적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 폼일, 카복시, 카바모일, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1C5)알킬, (C1C4)알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-4)알킬, 아미노(C1C4)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 2개 이하의 치환기는 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로부터 선택되고, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소에 있으며; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R6이 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 경우, R1은 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-사이아노이고, R4는 (페닐)(하이드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 하이드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이되, Ar은 티엔-2- 또는 -3-일, 퓨르-2- 또는 -3-일 또는 페닐이고, Ar은 선택적으로 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고; 단, R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R12는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이 아니거나, 또는 R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R6은 C(O)N(CH3)2가 아니다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R1, R10 및 R11이 H인 경우, R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-하이드록시-2-페닐에틸이 아니다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R8 및 R9가 모두 n-펜틸인 경우, R1은 5-클로로, 5-브로모, 5-사이아노, 5(C1-C5)알킬, 5(C1-C5)알콕시 또는 트라이플루오로메틸이 아니다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R12가 3,4-다이하이드로아이소퀴놀-2-일인 경우, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀-2-일은 카복시((C1-C4)알킬로 치환되지 않는다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R8이 H이고 R9가 (C1-C6)알킬인 경우, R9는 NHR9의 질소 원자 N에 부착된 탄소에서 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 치환되지 않는다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, R6이 카복시이고, R1, R10, R11 및 R5 가 전부 H인 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(하이드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다.
화학식 (III)의 예시적 화합물은 다음과 같은 화합물의 제1 그룹에 속하는 것들이다:
R1은 5H, 5-할로, 5-메틸, 5-사이아노 또는 5-트라이플루오로메틸이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
A는 ―C(H)-이고;
R2 및 R3은 H이며;
R4는 H, 메틸, 페닐(C1C2)알킬이되, 페닐기는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고, R4기는 선택적으로 추가적으로 할로로 일치환되거나; 또는
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이속사졸-3- , -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C2)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 또는 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C2)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
R5는 H이며; 그리고
R6은 C(O)NR8R9 또는 C(O)R12이다.
예를 들어, 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 화합물은 다음과 같은 것들을 포함한다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이되, R4 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R6은 C(O)R12이며; 그리고
R12는 모폴리노, 티오모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 1,1-다이옥소티오모폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 아이소옥사졸리딘-2-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일 또는 아제판-1-일이고,
R12 고리는 선택적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N―(C1-C5)알킬아미노 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 폼일, 카복시, 카바모일, 모노-N―(C1-C5)알킬카바모일 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C5)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N―(C1C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 또는 다이-N,N―(C1C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되되, 단, R12 헤테로사이클 티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 아이소옥사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일만이 선택적으로 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 일치환 또는 이치환되며; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-(시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-((3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-(1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-1-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-(2-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-((3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드, 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드를 포함한다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R4는 H이고; 그리고
R12는 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일 또는 옥사졸리딘-3-일이거나, 또는 R12 치환기는 선택적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
R12는 일치환 또는 이치환된 피롤리딘-1-일이되, 치환기는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬 또는 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노이고; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로, 독립적으로 (C1-C5)알킬로 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이고;
(b) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 (3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이고;
(c) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일이고;
(d) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 티아졸리딘-3-일이고; 그리고
(e) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며; 그리고
R12는 1-옥소-티아졸리딘-3-일이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R4는 페닐메틸, 티엔-2- 또는 -3-일메틸이되, R4 고리는 선택적으로 플루오로로 일치환 또는 이치환되고; 그리고
R12는 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소-티아졸리딘-3-일 또는 옥사졸리딘-3-일이거나, 또는 R12 치환기는 선택적으로 카복시 또는 (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬 또는 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
R12는 일치환 또는 이치환된 아제티딘-1-일, 또는 일치환 또는 이치환된 피롤리딘-1-일, 또는 일치환 또는 이치환된 피페리딘-1-일이되, 치환기는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C5)알콕시이미노이고; 그리고
R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 4-플루오로벤질이고;
R12는 4-하이드록시피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(b) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(c) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 시스-3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(d) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(e) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 2-플루오로벤질이고;
R12는 4-하이드록시피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(f) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 (3S,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(g) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시-아제티딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
(h) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고; 그리고
(i) R1은 5클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R12는 4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일이며; 그리고
탄소 (a)의 입체화학은 (S)이다.
또한, 화학식 (III)의 예시적 화합물은 하기와 같은 화합물의 제2 그룹에 속하는 것들이다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이되, R4 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R6은 C(O)NR8R9이며; 그리고
R8은 H, (C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시이고; 그리고
R9는 H, 사이클로(C4-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 메틸렌-과불소화(C1-C3)알킬, 피리딜, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피페리딘일, 벤조티아졸일 또는 티오크로만일이거나; 또는
R9는 (C1-C5)알킬이되, (C1-C5)알킬은 선택적으로 사이클로(C4-C6)알켄일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일로 치환되며, (C1-C5)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되; R9 고리는 선택적으로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐 또는 카바모일로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R8은 메틸이며; 그리고
R9는 3-(다이메틸아미노)프로필이고;
(b) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 벤질이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 3-피리딜이며;
(c) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 벤질이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 2-하이드록시에틸이며; 그리고
(d) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-플루오로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 4-플루오로페닐메틸이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 2-모폴리노에틸이다.
또한, 화학식 (III)의 예시적 화합물은 다음과 같은 화합물의 제3 그룹에 속하는 것들이다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이되, R4 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R6은 C(O)NR8R9이며; 그리고
R8은 H, (C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시이고; 그리고
R9는 (C1-C4)알콕시이되,(C1-C4)알콕시는 선택적으로 사이클로(C4-C6)알켄일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일로 치환되며, (C1-C5)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되; R9 고리는 선택적으로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐 또는 카바모일로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(a) R1은 5-클로로이고;
R10 및 R11은 H이며;
R4는 벤질이고;
R8은 메틸이며; 그리고
R9는 2-하이드록시에톡시이고;
(b) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 4-플루오로페닐메틸이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 메톡시이며;
(c) 탄소 (a)의 입체화학은 (S)이고;
R1은 5-클로로이며;
R10 및 R11은 H이고;
R4는 벤질이며;
R8은 메틸이고; 그리고
R9는 메톡시이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R1은 5-할로, 5-메틸, 5-사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
A는 ―C(H)-이고;
R2 및 R3은 H이며;
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 3-일(C1-C2)알킬이되, 고리는 H 또는 플루오로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되고;
R5는 H이며; 그리고
R6은 (C1-C5)알콕시카보닐이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R1은 5-할로, 5-메틸, 5-사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
A는 ―C(H)-이고;
R2 및 R3은 H이며;
R4는 H, 메틸 또는 페닐(C1-C2)알킬이되, 페닐기는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 페닐기는 추가적으로 H 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퓨르-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피리다진-3- 또는 -4yl(C1-C2)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C2)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬 또는 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C2)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
R5는 H이며; 그리고
R6은 카복시이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R10 및 R11은 H이고; 그리고
R4는 H이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화학식 (III)의 추가의 예시적 화합물은 R1이 5-클로로인 것들을 포함한다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 CP-320606의 예시적 변형물은 미국 특허 제6,277,877호에 기재되어 있는 화합물들이며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
이트라코나졸, 포사코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 CYP51A1 저해제 이트라코나졸, 포사코나졸 또는 이의 변형물. 예를 들어, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터일 수 있다:
Figure pct00111
식 중, Ar은 티엔일, 피리딜, 바이페닐, 페닐, 또는 할로, 나이트로, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 퍼할로(저급)알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
Y는 CH 또는 N이며;
A, B 및 C 중 어느 하나는 산소이며, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 CH2이거나; 또는 A는 산소이고, B는 CH2이며, C는 직접 결합이고;
Q는 하기와 같으며:
Figure pct00112
W는 -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-이고;
X는 -NO2, -P-NR6R7,
Figure pct00113
, Ar, OR3 또는 할로겐이며;
P는 직접 결합, -CHR11- 또는 -CHR11CHR12-이고;
R1, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며;
R2, R4, R11, R12 및 R14는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고;
R3 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, (C2 -C8) 퍼할로알카노일 또는 (C2 -C8) 알카노일이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로, 퍼할로(저급)알킬, (C2 -C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 2-(저급)알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 NR6R7에서 질소 원자와 함께 취해져서 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1 -C8)알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노 카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2 -C8) 알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐, 또는 화학식
Figure pct00114
으로 표시되는 치환기이고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, (C2 -C8)알카노일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며;
P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이고; 그리고
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R2, R11 또는 R12가 -NR5, -S(O)n 또는 -O-에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, R2, R11 또는 R12는 하이드록시가 아니다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00115
식 중, Y 및 Ar은 본 명세서에서 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같고;
A, B 또는 C 중 하나는 산소이고, A, B 또는 C 중 나머지 두 개는 -CH2-이며;
T는 =O, =NOR1, =NNR1R2이거나, 또는
Figure pct00116
식 중, R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며; 그리고
R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00117
식 중, Y, Ar, R1, R2, R6 및 R7은 본 명세서에서 화학식 (IV)에 대해 이전에 정의된 바와 같고, A, B 및 C 중 어느 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 CH2이거나, 또는 A는 산소이고, B는 CH2이며, C는 직접 결합이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 화학식 (VI)의 예시적 화합물은 NR6R7이 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 것들을 포함하며, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1 -C8) 알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬-아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2 -C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일 또는 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고; R5는 저급 알킬, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노이거나 또는
Figure pct00118
이다.
화학식(VI)의 일부 실시형태에서, NR6R7은 하기와 같다:
Figure pct00119
식 중, Z는 수소, (C1 -C8) 알카노일, 저급 알킬, (C1 -C8) 퍼할로알카노일, 또는 2-저급알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00120
식 중, A, B 및 C 중 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 -CH2-이거나, 또는 A, B 및 C 중 두 개는 -CH2-이고;
각각 Hal은 독립적으로 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F이며; 그리고
Z는 저급 알킬, (C2 -C8)알카노일 또는 선택적으로 치환된 페닐, 예컨대 2-저급알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일로 치환된 페닐이다.
화학식 (VII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00121
Figure pct00122
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00123
식 중, Ar은 티엔일, 피리딜, 바이페닐, 페닐, 또는 할로, 나이트로, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 퍼할로(저급)알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
Q는 하기와 같으며:
Figure pct00124
W는 -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-이고;
X는 -NO2, -P-NR6R7,
Figure pct00125
, Ar, OR3 또는 할로겐이며;
P는 직접 결합, -CHR11- 또는 -CHR11CHR12-이고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며;
R4, R11, R12 및 R14는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고;
R3 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, (C2 -C8) 퍼할로알카노일 또는 (C2 -C8) 알카노일이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로, 퍼할로(저급)알킬, (C2 -C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 2-(저급)알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 NR6R7에서 질소 원자와 함께 취해져서 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하며, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1 -C8)알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노 카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2 -C8) 알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐, 또는 화학식
Figure pct00126
으로 표시되는 치환기이고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노, 페닐 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, (C2 -C8)알카노일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며;
P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이고; 그리고
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고; 그리고
R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 하나 이상의 하이드록시로 치환된 저급 알킬이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00127
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이고; 그리고
R1은 1개 또는 2개의 하이드록시 모이어티 또는 1개 또는 2개의 생체내에서 하이드록시 모이어티로 전환 가능한 기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 사슬(C3 내지 C8) 알킬기이다.
화학식 (IX)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (X)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00128
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이고; 그리고
R2는 H 또는 (C1 -C3) 알킬이고, R3은 하나의 하이드록시 모이어티 또는 생체내에서 하이드록시 모이어티로 전환 가능한 기로 선택적으로 치환된 (C1 -C3) 알킬이다.
화학식 (X)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00129
식 중, R5는 하기와 같다:
Figure pct00130
화학식 (XI)의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (XII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00131
식 중, R9는 -H(C2H5)CH(R6)CH3 또는 -H(CH3)CH(R6)CH3이고;
R6은 OH 또는 생체내에서 OH로 전환 가능한 기이다.
화학식 (XII)일부 실시형태에서, 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00132
.
화학식 (IX) 내지 (XII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 상응하는 구조의 화학식의 에스터, 예컨대 포스페이트 에스터이다. 포스페이트 에스터는 예를 들어, 하기로부터 선택되는 포스페이트 에스터일 수 있으며,
Figure pct00133
식 중, Z는 0 또는 1이고, R7은 (C1 -C6) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬기이거나, 또는 H, f 및 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 0 또는 1이고, W는 H, CH2 Ar이고, Ar은 페닐, 할로, 나이트로, 사이아노 또는 트라이할로메틸로 치환된 페닐이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 이트라코나졸 및 포사코나졸의 예시적 변형물은 미국 특허 제5,039,676호 및 제5,661,151호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
사이프로코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 사이프로코나졸 또는 이의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00134
식 중, RO은 2개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬, 3개 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 사이클로알킬이 3개 내지 6개 탄소 원자이고 알킬 부분이 1개 내지 3개 탄소 원자인 사이클로알킬-알킬이며, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 선택적으로 1개 내지 3개 탄소 원자의 1개 또는 2개의 알킬기로 치환된 고리이고;
R은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오 또는 나이트로이며;
R'는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오, 고리 A의 3번 위치의 -CF3, 나이트로, -CN, -COOR", 선택적으로 화학식
Figure pct00135
의 치환된 페닐기 또는 선택적으로 고리 A의 4번 위치에 있으며 화학식
Figure pct00136
을 갖는 치환된 페녹시기이고;
R"는 수소, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 양이온, 바람직하게는 농업적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 R 및 R'는 함께 페닐 고리 A의 인접한 탄소 원자상에 치환된 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알킬렌다이옥시를 나타내고; 그리고
YO 및 Y는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시형태에서, RO이 n-뷰틸인 경우: (a) R 및 R' 중 적어도 하나는 수소가 아니고, (b) R 및 R'는 둘 다 할로가 아니다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 α-[아릴(알킬렌)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-1,2,4-트라이아졸-1-에탄올(화학식(XIV-A)) 또는 α-[아릴(알킬렌)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-이미다졸-1-에탄올(화학식(XIV-B)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이되,
R1은 비치환 또는 할로겐, C1-5-알콕시, 페닐-C1-3 알콕시, 페녹시, C1-5 알킬티오, 페닐-C1-3 알킬티오 또는 페닐티오에 의해 치환된 C1-5 알킬이며, 이에 의해 선택적 페닐기는 C1-5 알킬, 할로겐, 할로겐 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐 치환된 C1-5 알콕시로 치환될 수 있거나; 또는
비치환 또는 할로겐으로 치환된 C2-5 알켄일 또는 C2-5 알킨일이거나; 또는
비치환 또는 C1-5 알킬로 치환된 사이클로알킬이거나; 또는
비치환 또는 할로겐 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H이거나 또는 R1의 의미를 가지고, 이에 의해 R1 및 R2는 함께 연결되어 C3-7 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R4는 비치환 또는 C1-5 알킬에 의해 치환된 C3-7 사이클로알킬이다.
화학식(XIV)의 α-[아릴(알킬렌)m] 모이어티의 아릴 부분은 비치환 또는 치환된 방향족 탄화수소(예를 들어, 나프틸, 바람직하게는 페닐) 또는 그것의 고리 탄소 원자(예를 들어, O, N 및 S의 군으로부터의 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리, 바람직하게는 퓨릴, 티엔일 또는 피리딜) 중 하나에 의해 연결된 헤테로방향족 고리일 수 있으며, 비치환 또는 치환될 수 있다.
화학식 (XIV)에 존재할 수 있는 적합한 α-[아릴(알킬렌)m]기의 예는 페닐, 벤질 및 α-C1-5 알킬벤질(예를 들어, 비치환된, NO2, 할로겐, C1-5 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일 또는 C1-5 알콕시(비치환 또는 할로겐화된), 비치환 또는 치환된 페닐 또는 페녹시에 의해 페닐 모이어티에서 일치환 또는 다중 치환된)이다. 적합한 α-아릴기의 추가의 예는 헤테로방향족 3-피리딜기 및 2-티엔일 및 2-퓨릴이며, 이는 예를 들어, 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬(예를 들어, 5-Cl-2-티엔일 및 5-tert-뷰틸-2-퓨릴)로 단일 치환될 수 있다.
예를 들어, α-[아릴(알킬렌)m]기는 페닐, 벤질, 또는 페닐 모이어티에서 R5, R6 및/또는 R7로 치환된 α-C1-5 알킬벤질일 수 있되:
R5 및 R6은 독립적으로 H; 할로겐, C1-5 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일 또는 C1-5 알콕시(예를 들어, 비치환 또는 할로겐화된), 페닐 또는 페녹시(예를 들어, 비치환 또는 치환된) 또는 NO2이고; 그리고
R7은 H, C1-5 알킬 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00137
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 본 명세서에서 화학식 (XIV)에 대해 정의된 바와 같으며, R8은 H 또는 C1-5 알킬이고, Y는 CH 또는 N이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (XV)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00138
식 중, R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등)이고; 그리고
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 예컨대 클로로이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 2-(4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-뷰탄-2-올, 2-(4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-뷰탄-2-올, 2-(2,4-다이클로로페닐)-3-사이클로프로필-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 2-(2,4-다이클로로페닐-3-사이클로프로필-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올이다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 사이프로코나졸의 예시적 변형물은 미국 특허 제4,432,989호 및 제4,664,696호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
보리코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 보리코나졸 또는 이의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00139
식 중, R은 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1은 C1-C4 알킬이며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 그리고
고리 탄소 원자에 의해 인접한 탄소 원자에 부착되는 "Het"는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트라이아진일로부터 선택되며, "Het"는 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 알카노일) 또는 -NHCO2(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있다.
화학식 (XVII)의 일부 실시형태에서, "Het"는 2- 및 4-피리딘일, 피리다진일, 2- 및 4-피리미딘일, 피라진일 및 트라이아진일로부터 선택되며, 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 알카노일) 또는 -NHCO2(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, "Het"는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일이며, 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, NO2, NH2 또는 -NH(C1-C4 알카노일)로 치환될 수 있다.
화학식 (XVII)의 일부 실시형태에서, R은 치환된 페닐 모이어티, 예컨대 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐 또는 4-브로모-2,5-다이플루오로페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 1개 내지 3개의 할로(바람직하게는, F 또는 Cl) 치환기로부터 치환된 페닐기이다. 일부 실시형태에서, R은 1개 또는 2개의 할로(바람직하게는, F 또는 Cl) 치환기로부터 치환된 페닐기이다. 일부 실시형태에서, R은 2,4-다이플루오로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-클로로페닐이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올, 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00140
식 중, R은 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 할로, -CF3 및 -OCF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로부터 치환된)이고;
R1은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들어, C1-C4 알킬)이며;
R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들어, C1-C4 알킬)이고;
X는 CH 또는 N이며; 그리고
Y는 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이다.
화학식 (XVIII)에서 R의 예는 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 4-브로모-2,5-다이플루오로페닐 및 2-트라이플루오로메톡시페닐이다.
화학식 (XVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00141
식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XX)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00142
식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXI)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00143
식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다. 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 (2R,3S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)뷰탄-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 보리코나졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제5,116,844호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
플루코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 플루코나졸 또는 이의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00144
식 중, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아릴알킬(예를 들어, 벤질)기이고; 그리고
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이다.
화학식 (XXII)의 일부 실시형태에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이며; Y1 및 Y2는 둘 다 -CH-이거나 둘 다 -N-이다.
화학식 (XXII)의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, 각각 1개 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 할로알킬, 각각 1개 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 할로알콕시, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 1개 내지 40개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오, 바이닐, 페닐 또는 페녹시중 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 벤질이다. 일부 실시형태에서, 벤질의 알킬 모이어티는 비치환되거나 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알킬, 페닐 또는 클로로페닐로 치환된다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00145
Figure pct00146
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 플루코나졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제4,416,682호 및 제4,404,216호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
클로트리마졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 클로트리마졸 또는 이의 변형, 예컨대 하기 화학식 (XXIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00147
식 중, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 하기 화학식으로 표시되는 아릴기이고:
Figure pct00148
n은 0 내지 5의 정수(예를 들어, 0 내지 2의 정수)이며, 각각의 R'는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이고; 그리고
각각의 X는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬) 또는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 모든 X 치환기에서 총 탄소 원자의 수는 0 내지 15의 정수이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 1-(트리스(m-tert-뷰틸페닐) 메틸) 이미다졸, 1-(트리스(p-tert-뷰틸페닐 메틸) 이미다졸, 1-(트리스(2,4-다이플루오로페닐)메틸)-2,4,5-트라이메틸이미다졸, 1-(트리스(p-클로로페닐)메틸)-2-메틸-4,5-다이페닐이미다졸, 1-(트리스(m-톨일)메틸)-2-n-프로필이미다즈-올 및 1-트라이틸-2-메틸이미다졸로부터 선택되는 화합물이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00149
식 중, 각각의 R, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬) 또는 선택적으로 치환되고 선택적으로 융합된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)이고;
각각의 X, X' 및 X'''은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬) 또는 선택적으로 치환되고 선택적으로 융합된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)이며; 그리고
각각의 n, n' 및 n''는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 1, 2 또는 3)이다.
화학식 (XXIV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00150
식 중, X, X', X''', n, n' 및 n''는 화학식 (XXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XXIV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXVI)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00151
식 중, X, X', X''', n, n' 및 n''는 화학식 (XXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 1-(3,4-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,4-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,6-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,4-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(3,4-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,5-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-2-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(2,3-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸, 1-(3,4-다이메틸페닐-페닐-4-피리딜)-메틸-이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 이의 1,5-나프탈렌-다이설포네이트염 또는 이의 염산염이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 클로트리마졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제3,321,366호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
에폭시코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 에폭시코나졸 또는 이의 변형, 예컨대 하기 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00152
식 중, A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 예컨대 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬), 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 바이페닐 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N이다. 일부 실시형태에서, A 및/또는 B는 선택적으로 치환된 페닐기, 예컨대 할로겐, 나이트로, 알킬(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬), 알콕시(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 알콕시), 할로알킬(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 할로알킬), 페녹시 또는 페닐설폰일 중 하나 이상으로 치환된 페닐기이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00153
식 중, R은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 피리딜, 테트라하이드로피란일, 노본일, C3-C12 사이클로알킬 또는 C5-C8 사이클로알켄일이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 나이트로, 페녹시, 알킬, 아미노, 알콕시(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 알콕시), 할로알콕시(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 할로알콕시) 또는 할로알킬(예를 들어, 1개 내지 4개 탄소 원자의 할로알킬)로 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이며; 그리고
각각 n은 독립적으로 정수 1 내지 5의 정수(예를 들어, 1 내지 3의 정수)이다.
화학식 (XXVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXIX)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00154
식 중, R 및 X는 화학식 (XXVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XXVIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXX)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00155
식 중, R은 화학식 (XXVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 에폭시코나졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제4,464,381호 및 제4,940,717호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
VNI, VNF 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 본 명세서에서 화학식 (5)로 표시되는 VNI 또는 본 명세서에서 화학식 (6)으로 표시되는 VNF이다:
Figure pct00156
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 VNI 또는 VNF의 변형물이다. 예를 들어, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXI)로 표시되는 화합물일 수 있으며:
Figure pct00157
식 중, 각각의 고리 A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이며; 그리고
n은 1 내지 5의 정수(예를 들어, 1 내지 3의 정수)이다.
화학식 (XXXI)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXXII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00158
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이고; 그리고
각각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수(예를 들어, 1 내지 3의 정수)이다.
화학식 (XXXII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXXIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00159
식 중, 각각의 X 및 n은 화학식 (XXXII)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXIV)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00160
식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 저급 알킬)이고; 그리고
각각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수(예를 들어, 1 내지 3의 정수)이다.
화학식 (XXXIV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXXV)으로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00161
식 중, 각각의 X 및 n은 화학식 (XXXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
케토코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 케토코나졸 또는 이의 변형, 예컨대 하기 화학식 (XXXVI)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00162
식 중, Q는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 선택적으로 치환되고, 선택적으로 융합된 아릴기, 예컨대 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 페닐기, 예를 들어 1개 내지 3개의 치환기, 예컨대 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐기이며;
A는 하기 (a) 내지 (d)로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 아이소티오사이아나토기 -N=C=S;
(b) 하기 화학식의 아미노기
Figure pct00163
(식 중, R1 및 R2는 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
(c) 하기 화학식의 기:
Figure pct00164
(식 중, X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, m은 정수 0 또는 1이고, R3은 수소, 저급 알킬, 모노- 및 다이할로-(저급 알킬), 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 페닐은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기를 갖고, 선택적으로 단:
i) 상기 X가 S인 경우, 상기 Y는 NH이며 상기 m은 1이고; 그리고
ii) 상기 Y가 O이고 상기 m이 1인 경우, 상기 R3은 수소가 아님); 그리고
(d) 하기 화학식의 기:
Figure pct00165
식 중, Z는 직접 결합, CH2, O 및 N-R4로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), (저급 알킬옥시)-저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알킬설폰일, 페닐메틸설폰일, 저급 알킬옥시카보닐, 저급 알킬옥시카보닐메틸, 페녹시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노카보닐, 아미노카보닐메틸, (저급 알킬)아미노카보닐메틸, (저급 알킬)아미노티옥소메틸, (저급 알킬티오)티옥소메틸, 페닐, 페닐메틸, 벤조일 및 치환된 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환된 벤조일은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기를 갖는 벤조일임); 그리고
R은 수소 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 단, 상기 R이 나이트로인 경우, 상기 A는 아미노이다.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00166
식 중, Q는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 페닐, 티엔일, 할로티엔일 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 페닐은 각각 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지며; 그리고
Y기는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
화학식 -SO2R1의 기(여기서, R1은 트라이플루오로메틸 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
화학식 -알크-R2의 기(여기서, 알크는 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 1-피롤리딘일, 1-모폴린일, 1-피페리딘일, 아릴옥시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R2가 페닐인 경우 알크는 메틸렌이 아님);
하기 화학식의 기:
Figure pct00167
(식 중, n은 0 내지 6의 정수를 포함하고, X는 O 또는 S이며, R3은 수소, 모노할로, 다이할로 및 트라이할로 저급 알킬, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 아미노 저급 알킬, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노 저급 알킬, (1-피롤리딘일)저급 알킬, (1-모폴린일)저급 알킬, (1-피페리딘일)저급 알킬, 아릴, 아릴저급 알킬, 아릴저급 알켄일 및 저급 알킬옥시카보닐 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로, 단:
(i) 상기 R3이 아미노 또는 저급 알킬아미노인 경우, 상기 n은 0 또는 1이 아니고; 그리고
(ii) 상기 R3이 다이(저급 알킬)아미노 또는 아릴인 경우, 상기 n은 0이 아님); 그리고
하기 화학식의 기:
Figure pct00168
(식 중, m은 1 내지 6의 정수를 포함하고, A는 O 또는 NH이며, X는 O 또는 S이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급 알킬, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 1-피롤리딘일, 1-모폴린일 및 1-피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택됨);
전술한 정의에서 사용된 바와 같은 상기 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 티엔일, 할로티엔일, 저급 알킬티엔일 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 페닐은 선택적으로 각각 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐 고리이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 케토코나졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제4,144,346호 및 제4,503,055호에 개시되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
프로클로라즈 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (7)로 표시되는 프로클로라즈이다:
Figure pct00169
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 프로클로라즈의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XXXVIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00170
식 중, X는 산소 또는 황이고, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이며, R2는 선택적으로 치환된 페닐, 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이고, 단, R1이 메틸 또는 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이다.
화학식 (XXXVIII)의 일부 실시형태에서, X는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 1개 내지 10개의 탄소 원자의 알킬, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알켄일, 3개 내지 5개의 탄소 원자의 알킨일, 3개 내지 10개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 화학식 Ph(CH2)n(여기서, n은 1 내지 5임)의 선택적으로 치환된 페닐, 페닐알킬, 9개 내지 11개의 탄소 원자의 페닐알켄일, 화학식 PhO(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페녹시알킬 및 화학식 PhS(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페닐티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐 핵은 할로, 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 트라이할로메틸, 사이아노, 메틸티오, 나이트로 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 가지며, R2는 화학식 Ph(CH2)n(여기서, n은 1 내지 5임)의 선택적으로 치환된 페닐알킬, 9개 내지 11개의 탄소 원자의 페닐알켄일, 화학식 PhO(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페녹시알킬 및 화학식 PhS(CH2)n(여기서, n은 2 내지 5임)의 페닐티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐 핵은 할로, 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 트라이할로메틸, 사이아노, 메틸티오, 나이트로 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖는다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 프로클로라즈의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제4,080,462호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
프로피코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (8)로 표시되는 프로피코나졸이다:
Figure pct00171
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 프로피코나졸의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XXXIX)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00172
식 중, Z는 -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)- 및 -CH2CH(알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬렌이되, 알킬은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지고; 그리고
Ar은 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 아릴기, 예컨대 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 페닐, 티엔일, 나프틸 또는 플루오렌일, 예를 들어, 페닐, 티엔일, 할로티엔일, 나프틸 및 플루오렌일이며, 각각 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1개 내지 3개의)의 치환기, 예컨대 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 함유한다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 프로피코나졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제4,079,062호에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (8)로 표시되는 프로티오코나졸이다:
Figure pct00173
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (9)로 표시되는 프로티오코나졸-데스티오이다:
Figure pct00174
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 프로티오코나졸 또는 프로티오코나졸-데스티오의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XL)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00175
식 중, R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르옥시알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
X는 -SH, -SR3, -SO-R3, -SO2-R3 또는 -SO3H이되, R3은 하나 이상의 할로겐 모이어티(예를 들어, 플루오린 및/또는 클로린)로 선택적으로 치환된 알킬, 하나 이상의 할로겐 모이어티(예를 들어, 플루오린 및/또는 클로린)로 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 프로티오코나졸 및 프로티오코나졸-데스티오의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제5,789,430호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
테부코나졸 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (10)으로 표시되는 테부코나졸이다:
Figure pct00176
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 테부코나졸의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XLI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00177
식 중, R1은 -CH-CH-X, -C≡=C-X 또는 -CH2-CH2-X이되, X는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 알킬 또는 헤테로사이클이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 선택적으로 치환된 아릴이며;
Z는 Cl, CN 또는 OR3이되, R3은 수소, 아세틸, 알킬, 알켄일 또는 아르알킬이고; 그리고
Y는 -N- 또는 -CH-이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 테부코나졸의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제4,507,140호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
트리아디메놀 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (11)로 표시되는 트리아디메놀이다:
Figure pct00178
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 트리아디메놀의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XLII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00179
식 중, X1은 수소 또는 알킬기이고,
X2는 수소 또는 알킬기이며,
R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이고,
R2는 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이며,
R3은 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이고, 그리고
Y는 케토기 또는 기능성 케토 유도체이다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 트리아디메놀의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제3,912,752호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
아자란스타트 및 이의 변형물
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (12)로 표시되는 아자란스타트이다:
Figure pct00180
.
일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 CYP51A1 저해성 활성을 보유하는 아자란스타트의 변형물, 예컨대 하기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이다:
Figure pct00181
식 중, n은 2 또는 3이고;
P는 0, 1 또는 2이며;
Q는 0, 1 또는 2이고;
X는 산소 또는 S(O)t이되, t는 0, 1 또는 2이며;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로 또는 저급 알킬이며;
R3은 나이트로 또는 -N(R5)R6이되,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일 또는 -C(Y)R7(여기서, Y는 산소 또는 황이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -N(R8)R9(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐)임)이거나; 또는
N과 함께 R5 및 R6은 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 또는 피페라지노이되, 피페라지노는 4번 위치에서 -C(O)R10으로 선택적으로 치환되며(여기서, R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노임); 그리고
R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLIV)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00182
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLV)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00183
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLVI)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00184
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLVII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00185
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (XLIII)의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XLVIII)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00186
식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 아자란스타트의 예시적 변형물은 예를 들어, 미국 특허 제5,158,949호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
항체 CYP51A1의 저해제
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 CYP51A1 저해제는 항체 및 이의 항원 결합 단편, 예컨대 CYP51A1에 특이적으로 결합하고/하거나 CYP51A1 촉매 활성을 저해하는 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다중클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이중특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이원-가변 면역글로불린 도메인, 단일쇄 Fv 분자(scFV), 다이어바디, 트라이어바디, 나노바디, 항체-유사 단백질 스캐폴드, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 분자 및 탠덤 다이-scFv이다. 일부 실시형태에서, 항체 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE로부터 선택되는 아이소타입을 갖는다.
CYP51A1의 간섭 RNA 저해제
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 CYP51A1 저해제는 간섭 RNA 분자, 예컨대 짧은 간섭 RNA(siRNA) 분자, 마이크로 RNA(miRNA) 분자 또는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA) 분자를 포함한다. 간섭 RNA는 예를 들어, (i) CYP51A1 mRNA 또는 pre-mRNA 전사체에 어닐링하여 핵산 듀플렉스를 형성하고; 그리고 (ii) CYP51A1 mRNA 또는 pre-mRNA 전사체의 뉴클레이스-매개성 분해를 촉진하고/하거나 (iii) CP51A1 mRNA 전사체의 번역을 예컨대, 기능성 리보솜-RNA 전사체 복합체의 형성을 입체적으로 방지함으로써 또는 그렇지 않으면 표적 RNA 전사체로부터의 기능성 단백질 생성물의 형성을 감소시킴으로써 지연, 저해 또는 방지하는 것을 통해 CYP51A1 mRNA 전사체의 발현을 억제할 수 있다.
일부 실시형태에서, 간섭 RNA 분자, 예컨대 siRNA, miRNA 또는 shRNA는 CYP51A1 RNA 전사체(예를 들어, mRNA 또는 pre-mRNA 전사체)의 세그먼트에 어닐링하는 안티센스 부분, 예컨대 서열번호 2의 핵산 서열과 적어도 85% 동일한(예를 들어, 서열번호 2의 핵산 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일한) 핵산 서열을 갖는 CYP51A1 RNA 전사체의 세그먼트에 어닐링하는 부분을 함유한다.
일부 실시형태에서, 간섭 RNA 분자, 예컨대 siRNA, miRNA 또는 shRNA는 서열번호 2의 세그먼트의 핵산 서열에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는(예를 들어, 서열번호 2의 세그먼트의 핵산 서열에 대해 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100% 동일함) 센스 부분을 함유한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 간섭 RNA는 예를 들어, 단일가닥 또는 이중가닥 올리고뉴클레오타이드의 형태로 또는 간섭 RNA를 암호화하는 이식 유전자를 함유하는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터)의 형태로 본 명세서에 기재된 신경장애가 있는 환자, 예컨대 인간 환자에게 제공될 수 있다. 예시적 간섭 RNA 플랫폼은 예를 들어, 문헌 [Lam et al., Molecular Therapy - Nucleic Acids 4:e252 (2015); Rao et al., Advanced Drug Delivery Reviews 61:746-769 (2009); 및 Borel et al., Molecular Therapy 22:692-701 (2014)]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
치료 방법
신경장애를 치료하기 위한 CYP51A1 활성 및 TDP-43 응집의 억제
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 질환을 치료하고/하거나 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 억제하기 위해, 신경장애를 앓고 있는 환자에게 CYP51A1 저해제, 예컨대 본 명세서에 기재된 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자가 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 예시적 신경장애는 제한없이 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, IBMPFD, 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 및 유전성 봉입체 근육병증뿐만 아니라, 선천성 근무력증후군, 선천성 근육병증, 경련성 섬유속성연축 증후군, 듀시엔형 근이영양증, 당원축적 질환 제2형, 유전성 강직성 하반신마비, 봉입체 근염, 이삭 증후군, 컨스-세이어 증후군, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 미토콘드리아성 근육병증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근긴장성 이영양증, 말초 신경병증, 척추 및 연수 근위축증, 척수성 근위축증, 근강직 증후군, 트로이어 증후군 및 길랭-바래 증후군과 같은 신경근육 질환이다.
본 개시내용은 부분적으로 본 명세서에 기재된 작용제와 같은 CYP51A1 저해제가 생체내에서 TDP-43 응집을 약화시킬 수 있다는 발견에 기초하고 있다. TDP-43-촉진성 응집 및 독성은 다양한 신경 질환과 관련이 있다. CYP51A1 저해제가 TDP-43 응집을 조절하다는 발견은 상당한 치료적 혜택을 제공한다. 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제와 같은 CYP51A1 저해제를 사용하여, 신경장애를 앓고 있거나 또는 이러한 병태가 발병할 위험이 있는 환자는 질환의 기저 분자적 병인을 치료하는 방식으로 치료될 수 있다. 메커니즘에 제한되지 않고, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 예를 들어, 병리를 촉진하는 TDP-43 응집을 억제함으로써 이러한 신경학적 병태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 CYP51A1 저해제 요법에 반응할 가능성이 있는 환자의 확인 및 치료를 가능하게 하는 유익한 특징을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 환자가 이러한 치료 형태에 반응할 가능성이 있는 것으로 확인되는 경우, 환자(예를 들어, 근위축성 측삭 경화증과 같은 본 명세서에 기재된 신경 질환을 앓고 있거나 또는 이의 발생 위험이 있는 인간 환자)에게 CYP51A1 저해제가 투여된다. 환자는 예를 들어, TDP-43 응집에 대한 감수성을 기준으로 그와 같이 확인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자에 의해 발현된 TDP-43의 동형 단백질에 기초하여 CYP51A1 저해제 치료에 반응할 가능성이 있는 환자가 확인된다. 예를 들어, 특히 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이를 갖는 TDP-43 동형 단백질을 발현하는 환자는 TDP-43의 이러한 동형 단백질을 발현하지 않는 환자와 비교하여 TDP-43-촉진성 응집 및 독성이 발생할 가능성이 더 높다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 환자는 TDP-43의 이러한 동형 단백질을 발현에 기초하여 CYP51A1 저해제 요법에 반응할 가능성이 있는 것으로 확인될 수 있으며, 그 후에 하나 이상의 신경장애, 예컨대 본 명세서에 기재된 신경장애 중 하나 이상을 치료 또는 예방하기 위하여 CYP51A1 저해제가 투여될 수 있다.
환자 반응의 평가
신경장애가 있는 환자(예를 들어, TDP-43 응집이 발생할 위험이 있는 환자, 예컨대 상승된 TDP-43 응집 및 독성과 관련된 돌연변이, 예를 들어 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택되는 돌연변이를 갖는 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는 환자)가 CYP51A1 저해에 유리한 반응을 하는지 여부를 결정하기 위해, 당업계에 공지되고 본 명세서에 기재된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제를 사용한 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경질환이 있는 환자의 성공적인 치료는 다음과 같이 나타날 수 있다:
(i) 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가되는 바와 같은 병태의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 환자의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 환자의 ALSFRS 또는 ALSFRS-R 점수의 개선);
(ii) 느린 폐활량의 증가, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 환자의 느린 폐활량의 증가(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 환자의 느린 폐활량의 증가);
(iii) 반복 신경 자극시 환자에 의해 나타나는 감쇠 반응의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 감소(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰된 감소);
(iv) 예를 들어, 의료연구위원회 근육 검사 등급(예를 들어, 문헌[Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339(2014)]에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 신경 질환 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 것과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있음)을 통해 평가되는 바와 같은 근력의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 개선(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 관찰되는 개선);
(v) 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증-특이적 삶의 질(ALS-특이적 QOL) 설문지를 사용하여 평가되는 바와 같은 삶의 질의 개선, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰되는 환자의 삶의 질의 개선(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 대상체의 삶의 질의 개선);
(vi) 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소); 및/또는
(vii) TDP-43 응집의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 TDP-43 응집의 감소(예를 들어, 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 약 1일 내지 약 48주(예를 들어, 약 2일 내지 약 36주, 약 4주 내지 약 24주, 약 8주 내지 약 20주 또는 약 12주 내지 약 16주 내에) 또는 그 이상 내에, 예컨대 환자에 대한 CYP51A1 저해제의 초기 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주 또는 그 이상 내에 TDP-43 응집의 감소.
투여 경로 및 용량
본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제(예를 들어, 저해성 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 및 간섭 RNA 분자)는 다양한 경로에 의해 환자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 신경장애가 있는 인간 환자)에게 투여될 수 있다. 투여의 예시적 경로는 경구, 경피, 피하, 비강, 정맥내, 근육내, 안구내, 비경구, 국소, 척수강내 및 뇌실내 투여이다. 임의의 주어진 경우에 있어서 가장 적합한 투여 경로는 다른 요인들 중에서도 투여될 특정 작용제, 환자, 약제학적 제형화 방법, 투여 방법(예를 들어, 투여 동력학), 환자의 연령, 체중, 성별, 치료될 질환의 중증도, 환자의 식이 및 환자의 배설율에 따라 달라질 것이다.
치료 조성물은 당업계에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 치료 조성물은 무바늘 피하주사 장치, 예컨대 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 또는 제4,596,556호에 기재된 장치로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 투여 경로와 관련하여 유용한 이식물 및 모듈의 예는 제어된 속도로 약물을 분배하기 위한 이식형 미세-주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 제4,487,603호; 피부를 통해 약물을 투여하기위한 치료 장치를 개시하고 있는 미국 특허 제4,486,194호; 정확한 주입 속도로 약물을 전달하기 위한 약물 주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 제4,447,233호; 지속적인 약물 전달을 위한 가변 유량 이식형 주입 장치를 개시하고 있는 미국 특허 제4,447,224호; 다중 챔버 구획을 갖는 삼투 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 미국 특허 제4,439,196호; 및 삼투 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 미국 특허 제4,475,196호에 기재되어 있는 것들이다. 이들 특허는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 치료제를 투여하기에 적합한 장치와 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다. 다양한 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈이 당업자에게 공지되어 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기에 적합한 CYP51A1 저해제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 소분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 및 간섭 RNA 분자)는 생체내로 투여하기에 적합한 생물학적으로 양립 가능한 형태로, TDP-43 응집을 나타내거나 이의 발생 위험이 있는 환자, 예컨대 인간 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 CYP51A1 저해제, 예컨대 LEK-935, CP-320626, 이트라코나졸, 포사코나졸, 사이프로코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 에폭시코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 이사부코나졸, 홀로투린 A, 테아사포닌, 캡시코신, 베투래포리엔트리올, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오, 테부코나졸, 트리아디메놀, 아자란스타트, 또는 이들의 변형물, 또는 본 명세서에 기재된 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 간섭 RNA 분자를 함유하는 약제학적 조성물은 추가적으로 적합한 희석제, 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. CYP51A1 저해제는 예를 들어, 위에 기재된 투여 경로 중 임의의 하나 이상의 경로를 통해 대상체에 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선별 및 제조를 위한 절차 및 성분은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액, 분산액 또는 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 형태는 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여 멸균될 수 있고, 치료가 필요한 환자에게 쉽게 투여될 수 있는 정도로 유동화될 수 있다.
약제학적 조성물 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들과 함께 병용하여 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여될 수 있으며, 그 비율은 다른 요인들 중에서도 화합물의 용해도, 화합물의 화학적 특성 및/또는 선택된 투여 경로에 의해 결정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법이 어떻게 사용되고, 제조되고, 평가될 수 있는지에 대한 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 순수하게 본 발명의 예시로 의도된 것으로, 발명자가 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 한 것이 아니다.
실시예 1. CYP51A1의 저해는 TDP-43 응집을 조절한다
도입
루게릭병으로도 알려져 있는 근위축성 측삭 경화증(ALS)은 공격적이며 심신을 쇠약하게 만드는 신경장애로, 진단 후 2년 내지 5년 내에 영향을 받은 환자는 사망한다. ALS는 여러 다른 임상적 특징을 나타내지만, 수의근과 불수의근의 활동을 효과적으로 조절하는 중추신경계의 능력을 제한하는 운동 뉴런 소실의 공통된 기저 병리를 가지고 있다. 또한, 근육 위축에 신경 영양 지지가 없으면 운동 저하가 더욱 악화된다. 세포 및 조직 변성은 섬유성연축과 같은 운동 신경의 손상, 팔, 다리 및 목의 약화, 연하 곤란, 불분명한 발음 및 궁극적으로 호흡을 조절하는 횡경막 근육의 기능부전을 야기한다.
세포 수준에서, 모든 ALS 사례의 97%가 척추 운동 뉴런 봉입체에 미스폴딩되고 응집된 TAR-DNA 결합 단백질(TDP)-43의 공통의 병리학적 특징을 가지고 있다. TDP-43은 RNA 스플라이싱에 관여하는 DNA/RNA 결합 단백질이며, 전형적으로 핵에 국부화되어 있지만 세포 스트레스 조건하에서 세포질로 전위될 수 있다. 핵 제거 및 미스폴딩되고 응집된 TDP-43의 세포질 축적은 ALS에서 운동 뉴런을 퇴화시키는 특징이지만, 독성 메커니즘이 TDP-43 기능의 응집-의존적 손실로 인한 것인지 또는 응집체가 독성 능력을 획득하는 것인지 분명하지 않다. TDP-43 응집체는 스트레스 과립(stress granule)으로 알려진 별개의 세포 도메인에 축적되며, 이는 또한 번역 적으로 비활성인(translationally inactive) mRNA가 풍부하다. 스트레스 과립은 여러 세포 유형에서 관찰되며, ALS 및 FTD에서 TDP-43-의존적 독성과 직접적인 관련이 있는 것으로 생각된다. 가족 사례가 또한 최근 유전자 침묵에 관여하는 것으로 나타난 DNA/RNA 결합 단백질인 육종에 융합된(Fused in Sarcoma: FUS) 단백질에서 돌연변이로 추적되었기 때문에, DNA/RNA 결합 단백질 활성의 기능장애는 ALS에서 민감한 운동 뉴런에서 중요한 역할을 한다. 전임상 연구는, FUS 돌연변이가 운동 뉴런 변성을 유발할 수 있는 독성 능력 획득을 촉진함을 시사한다.
TDP-43 유전자(TARDBP)의 돌연변이 또한 가족 형태의 ALS와 인과 관계가 있다. 일반적인 TDP-43 돌연변이는 Q331K로 알려져 있으며, 글루타민(Q) 331이 라이신(K)으로 돌연변이되었다. 이 돌연변이는 응집이 더 잘 일어나며 강화된 독성을 나타내는 TDP-43 단백질을 생성한다. 최근 연구는 또한 Q331K 돌연변이가 전두측두 치매(FTD)에서 발생하는 것과 유사한 인지적 결손 및 조직학적 이상을 나타내는 TDP-43 녹인(knock-in) 마우스에서 독성 능력 획득을 부여할 수 있음을 입증하였다. FTD는 진행성 뉴런 손실로 인한 전두엽 및 측두엽 피질의 위축을 특징으로 하는 퇴행성 장애의 군을 지칭한다. FTD에서 영향을 받는 뇌 영역의 기능적 특성으로 인해, 가장 일반적인 증상은 성격, 행동 및 언어 능력의 눈에 띄는 변화를 수반하며 언어 상실로 나타날 수도 있다. FTD의 병리학적 근거는 C9orf72, 프로그래뉼린(GRN) 및 MAPT와 같은 유전자의 돌연변이를 포함하는 다인성(multifactorial)인 것으로 보이지만, 응집된 TDP-43, FUS 및 tau의 세포 내 봉입체가 관찰되었다. ALS와 FTD는 유전적, 분자적 유발 요인이 다르며 다른 세포 유형에서 발생할 수 있지만, 유사한 단백질 미스폴딩 및 퇴행성 메커니즘이 여러 질환에서 작동할 수 있다.
TDP-43의 독성 능력 획득의 특징은 단백질이 스트레스 과립에 국한되는 단순 모델 유기체인 출아 효모(budding yeast)에서 충실히 요약될 수 있다. TDP-43의 인간 질환 돌연변이는 독성을 강화시키며, 효모 유전자 스크리닝은 인간에 대해 보존된 주요 연결을 밝혀내었다. 따라서, 효모 모델은 독성을 개선할 수 있는 소분자를위한 강력한 세포 기반 스크리닝 플랫폼을 제공한다. 이러한 표현형 스크리닝에서 화합물을 검증하기 위해, 포유류의 뉴런 맥락에서 화합물을 테스트하는 것이 필수적이다. ALS 및 FTD에서 발생하는 TDP-43 관련 포유 동물 모델의 뉴런 손실을 발생시키기 위해, 래트 대뇌 피질 뉴런의 1차 배양물을 인간 야생형 또는 Q331K 돌연변이 TDP-43으로 형질감염시켰다. 이들 세포를 빈 발현 벡터 대조군을 받은 세포와 비교하였다. 검증 연구는 야생형 또는 Q331K TDP-43을 발현하는 세포가 배양에서 시간이 지남에 따라 죽어가기 쉽다는 것을 보여주었다. 이 실시예에 기재된 실험에서, 이 모델 시스템은 TDP-43 독성을 개선하기 위한 새로운 치료 방법을 조사하는 데 사용된다.
결과
TDP-43 효모 모델로부터, TDP-43-발현 효모에 대한 생존력을 회복시키는 알려진 작용 방식을 갖는 화합물이 확인되었다(도 1a). 플루코나졸은 효모 라노스테롤 14-알파 데메틸레이스 Erg11을 억제하는 것으로 알려진 항진균제이다(도 1b). Erg11의 억제는 에르고스테롤 합성(효모의 콜레스테롤 동등물)을 감소시키는 반면, Erg11의 기질인 라노스테롤 수준은 증가시킨다(도 1c). Erg11의 인간 동족체는 사이토크롬 P450 효소의 수퍼패밀리의 구성원인 Cyp51A1이지만, 생체 이물질(zenobiotic)의 해독에 역할을 하는 것으로 보이지 않는다. CYP51A1은 라노스테롤 14-알파 데메틸레이스로도 알려져 있으며, 이는 라노스테롤에서 14-알파-메틸기를 제거하여 4,4-다이메틸콜레스타-8(9),14,24-트라이엔-3β-올을 생성하는 기능을 설명하고, 이는 콜레스테롤 생합성 경로에서 중요한 단계이다.
TDP-43 병리학에서 CYP51A1의 잠재적 역할을 평가하기 위해, 전술한 1차 래트 피질 뉴런 TDP-43 모델을 사용하여 공개된 억제제의 효능을 테스트하였다(도 2). 야생형 인간 TDP-43으로 형질감염된 래트 대뇌 피질 뉴런은 빈 벡터 대조군으로 형질감염된 뉴런과 비교하여 생존에서 유의한 감소를 보였으며, 이러한 생존 감소는 화합물 (3)의 처리에 의해 부분적으로 완화되었다(도 3a 및 도3b). Q331K 돌연변이 TDP-43으로 형질감염된 세포에 적용한 경우, 화합물 (3)에 의해 유사한 생존 혜택이 부여되었다(도 4a 및 도 4b). 야생형 TDP-43으로 형질감염된 세포에 적용한 경우, 구조적으로 차별화된 화합물 (4)에 대해서도 생존 결핍(survival deficit)을 구제하는데 유사한 효과가 관찰되었다(도 5a 및 도 5b). 이들 연구는 효모에서 Erg11의 억제 및 Cyp51A1의 억제가 야생형 및 돌연변이 TDP-43 독성으로부터 세포를 구하는 유익한 효과를 가지며 세포 생존을 촉진함을 보여준다. 이는 CYP51A1의 억제가 TDP-43 병리학적 과정을 치료하고 예방하는데 유익하며, ALS 치료를 위한 새로운 치료적 접근법을 나타내는 최초의 입증이다.
실시예 2. 인간 환자에서 신경장애의 치료 또는 예방을 위한 CYP51A1 저해제의 용도
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 질환을 치료하고, 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 또는 질환의 발병을 지연 또는 예방하기 위해, 신경장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 전두측두 변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 치매 파킨슨 ALS 복합증, 헌팅턴병, 파젯병의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증 및 전두측두 치매(IBMPFD), 산발성 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌변병증, 알렉산더병 또는 유전성 봉입체 근육병증을 앓고 있거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에게 CYP51A1 저해제가 투여될 수 있다. CYP51A1 저해제는 예를 들어, CYP51A1에 특이적으로 결합하고/하거나 CYP51A1의 효소 활성을 저해하는 소분자, CYP51A1에 특이적으로 결합하고/하거나 CYP51A1의 활성을 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 기능성 CYP51A1의 발현을 감소시키는 물질, 예컨대 간섭 RNA 분자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 siRNA, miRNA 또는 shRNA 분자)일 수 있다.
치료 전에 환자는 환자의 초기 질병 상태를 설명하는 다른 매개변수 중에서도 환자의 초기 삶의 질, 근력, 근육 기능, 느린 폐활량, 반복 신경 자극시 나타나는 감쇠 반응 등을 결정하기 위해 하나 이상의 분석 테스트를 받을 수 있다. 이어서, 환자는 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 안구내, 비경구, 국부, 척수강내 및/또는 뇌실내 투여를 통해서와 같이 CYP51A1 저해제가 투여될 수 있다. CYP51A1 저해제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 환자에게 투여될 수 있다. CYP51A1 억제제는 환자에게 1회 또는 수 회, 예컨대 수 일, 수 주, 수개월 또는 수 년의 치료 기간 동안 주기적으로 투여될 수 있다.
CYP51A1 저해제 요법에 대한 환자의 반응성을 결정하기 위해, 의사는 환자가 다음과 같은 임상적 이점의 징후를 나타내는지 여부를 평가하기 위해 하나 이상의 테스트를 수행할 수 있다:
(i) 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가되는 바와 같은 병태의 개선;
(ii) 느린 폐활량의 증가, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 환자의 느린 폐활량의 증가;
(iii) 반복 신경 자극시 환자에 의해 나타나는 감쇠 반응의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 관찰된 감소;
(iv) 예를 들어, 의료연구위원회 근육 검사 등급(예를 들어, 문헌[Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339(2014)]에 기재된 바와 같으며, 이의 개시내용은 신경 질환 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 것과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있음)을 통해 평가되는 바와 같은 근력의 개선;
(v) 근위축성 측삭 경화증-특이적 삶의 질(ALS-특이적 QOL) 설문지를 사용하여 평가되는 바와 같은 삶의 질의 개선;
(vi) 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는
(vii) TDP-43 응집의 감소, 예컨대 CYP51A1 저해제의 투여 후 수 일, 수 주 또는 수개월 내에 TDP-43 응집의 감소.
실시예 3. 환자가 CYP51A1 저해제 요법에 반응할 가능성의 결정
본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 신경 질환을 앓고 있는 환자(예를 들어, 인간 환자)가 CYP51A1 억제제 요법에 반응하는 성향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 의사는 근위축성 측삭 경화증 또는 본 명세서에 기재된 다른 신경장애와 같은 신경 질환을 앓고 있는 환자로부터 샘플을 얻을 수 있다. 그런 다음, 의사는 환자가 특히 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로부터 선택된 돌연변이를 갖는 TDP-43의 아이소타입을 발현하는지 여부를 결정할 수 있으며, 이러한 돌연변이는 상승된 TDP-43 응집 및 독성과 관련되기 때문이다. 이는 예를 들어, TDP-43 유전자좌에서 환자의 유전자형을 결정하고/하거나 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 TDP-43 단백질을 단리하고 당업계에 공지된 분자 생물학 기법을 사용하여 단백질을 시퀀싱함으로써 수행될 수 있다. 환자가 TDP-43 응집을 나타내거나 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 또는 N390D 돌연변이를 갖는 돌연변이 TDP-43 단백질을 발현한다는 발견은 환자가 CYP51A1 저해제 요법에 반응할 가능성이 있다는 표시로 간주될 수 있다.
환자가 CYP51A1 저해제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다고 결정하면, 환자는 예를 들어, 위의 실시예 2에 기재된 바와 같이 하나 이상의 CYP51A1 저해제를 투여받을 수 있다.
CYP51A1의 저해제는 소분자, 예컨대 LEK-935, CP-320626, 이트라코나졸, 포사코나졸, 사이프로코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 에폭시코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 이사부코나졸, 홀로투린 A, 테아사포닌, 캡시코신, 베투래포리엔트리올, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오, 테부코나졸, 트리아디메놀, 아자란스타트 또는 이의 변형물일 수 있다. 일부 실시형태에서, CYP51A1 저해제는 항-CYP51A1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 화합물, 예컨대 CYP51A1 발현을 약화시키는 간섭 RNA 분자이다.
기타 실시형태
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 독립적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조에 의해 원용되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 발명이 특정 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적응을 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 본 발명이 속하는 기술 내에서 공지된 또는 관례적인 실행 범위 내에 있는 본 발명으로부터의 이러한 출발을 포함하고, 본 발명이 이전에 설명된 필수 특징에 적용될 수 있으며, 청구범위의 범위를 따른다.
다른 실시형태는 청구범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> YUMANITY THERAPEUTICS, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF NEUROLOGICAL DISORDERS <130> WO2019246494 <140> PCT/US2019/038426 <141> 2019-06-21 <150> US 62/688,115 <151> 2018-06-21 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 503 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gln Ala Gly Gly Ser Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Ala Met Glu Lys Val Thr Gly Gly Asn Leu Leu Ser Met Leu Leu Ile 20 25 30 Ala Cys Ala Phe Thr Leu Ser Leu Val Tyr Leu Ile Arg Leu Ala Ala 35 40 45 Gly His Leu Val Gln Leu Pro Ala Gly Val Lys Ser Pro Pro Tyr Ile 50 55 60 Phe Ser Pro Ile Pro Phe Leu Gly His Ala Ile Ala Phe Gly Lys Ser 65 70 75 80 Pro Ile Glu Phe Leu Glu Asn Ala Tyr Glu Lys Tyr Gly Pro Val Phe 85 90 95 Ser Phe Thr Met Val Gly Lys Thr Phe Thr Tyr Leu Leu Gly Ser Asp 100 105 110 Ala Ala Ala Leu Leu Phe Asn Ser Lys Asn Glu Asp Leu Asn Ala Glu 115 120 125 Asp Val Tyr Ser Arg Leu Thr Thr Pro Val Phe Gly Lys Gly Val Ala 130 135 140 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75 80 Asn Lys Arg Lys Met Asp Glu Thr Asp Ala Ser Ser Ala Val Lys Val 85 90 95 Lys Arg Ala Val Gln Lys Thr Ser Asp Leu Ile Val Leu Gly Leu Pro 100 105 110 Trp Lys Thr Thr Glu Gln Asp Leu Lys Glu Tyr Phe Ser Thr Phe Gly 115 120 125 Glu Val Leu Met Val Gln Val Lys Lys Asp Leu Lys Thr Gly His Ser 130 135 140 Lys Gly Phe Gly Phe Val Arg Phe Thr Glu Tyr Glu Thr Gln Val Lys 145 150 155 160 Val Met Ser Gln Arg His Met Ile Asp Gly Arg Trp Cys Asp Cys Lys 165 170 175 Leu Pro Asn Ser Lys Gln Ser Gln Asp Glu Pro Leu Arg Ser Arg Lys 180 185 190 Val Phe Val Gly Arg Cys Thr Glu Asp Met Thr Glu Asp Glu Leu Arg 195 200 205 Glu Phe Phe Ser Gln Tyr Gly Asp Val Met Asp Val Phe Ile Pro Lys 210 215 220 Pro Phe Arg Ala Phe Ala Phe Val Thr Phe Ala Asp Asp Gln Ile Ala 225 230 235 240 Gln Ser Leu Cys Gly Glu Asp Leu Ile Ile Lys Gly Ile Ser Val His 245 250 255 Ile Ser Asn Ala Glu Pro Lys His Asn Ser Asn Arg Gln Leu Glu Arg 260 265 270 Ser Gly Arg Phe Gly Gly Asn Pro Gly Gly Phe Gly Asn Gln Gly Gly 275 280 285 Phe Gly Asn Ser Arg Gly Gly Gly Ala Gly Leu Gly Asn Asn Gln Gly 290 295 300 Ser Asn Met Gly Gly Gly Met Asn Phe Gly Ala Phe Ser Ile Asn Pro 305 310 315 320 Ala Met Met Ala Ala Ala Gln Ala Ala Leu Gln Ser Ser Trp Gly Met 325 330 335 Met Gly Met Leu Ala Ser Gln Gln Asn Gln Ser Gly Pro Ser Gly Asn 340 345 350 Asn Gln Asn Gln Gly Asn Met Gln Arg Glu Pro Asn Gln Ala Phe Gly 355 360 365 Ser Gly Asn Asn Ser Tyr Ser Gly Ser Asn Ser Gly Ala Ala Ile Gly 370 375 380 Trp Gly Ser Ala Ser Asn Ala Gly Ser Gly Ser Gly Phe Asn Gly Gly 385 390 395 400 Phe Gly Ser Ser Met Asp Ser Lys Ser Ser Gly Trp Gly Met 405 410 <210> 4 <211> 4236 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 4 ggugggcggg gggaggaggc ggcccuagcg ccauuuugug ggagcgaagc gguggcuggg 60 cugcgcuugg guccgucgcu gcuucggugu cccugucggg cuucccagca gcggccuagc 120 gggaaaagua aaagaugucu gaauauauuc ggguaaccga agaugagaac gaugagccca 180 uugaaauacc aucggaagac gaugggacgg ugcugcucuc cacgguuaca gcccaguuuc 240 caggggcgug ugggcuucgc uacaggaauc cagugucuca guguaugaga gguguccggc 300 ugguagaagg aauucugcau gccccagaug cuggcugggg aaaucuggug uauguuguca 360 acuauccaaa agauaacaaa agaaaaaugg augagacaga ugcuucauca gcagugaaag 420 ugaaaagagc aguccagaaa acauccgauu uaauaguguu gggucuccca uggaaaacaa 480 ccgaacagga ccugaaagag uauuuuagua ccuuuggaga aguucuuaug gugcagguca 540 agaaagaucu uaagacuggu cauucaaagg gguuuggcuu uguucguuuu acggaauaug 600 aaacacaagu gaaaguaaug ucacagcgac auaugauaga uggacgaugg ugugacugca 660 aacuuccuaa uucuaagcaa agccaagaug agccuuugag aagcagaaaa guguuugugg 720 ggcgcuguac agaggacaug acugaggaug agcugcggga guucuucucu caguacgggg 780 augugaugga ugucuucauc cccaagccau ucagggccuu ugccuuuguu acauuugcag 840 augaucagau ugcgcagucu cuuuguggag aggacuugau cauuaaagga aucagcguuc 900 auauauccaa ugccgaaccu aagcacaaua gcaauagaca guuagaaaga aguggaagau 960 uuggugguaa uccagguggc uuugggaauc aggguggauu ugguaauagc agagggggug 1020 gagcugguuu gggaaacaau caagguagua auaugggugg ugggaugaac uuuggugcgu 1080 ucagcauuaa uccagccaug auggcugccg cccaggcagc acuacagagc aguuggggua 1140 ugaugggcau guuagccagc cagcagaacc agucaggccc aucggguaau aaccaaaacc 1200 aaggcaacau gcagagggag ccaaaccagg ccuucgguuc uggaaauaac ucuuauagug 1260 gcucuaauuc uggugcagca auugguuggg gaucagcauc caaugcaggg ucgggcagug 1320 guuuuaaugg aggcuuuggc ucaagcaugg auucuaaguc uucuggcugg ggaauguaga 1380 cagugggguu gugguugguu gguauagaau ggugggaauu caaauuuuuc uaaacucaug 1440 guaaguauau uguaaaauac auauguacua agaauuuuca aaauugguuu guucagugug 1500 gaguauauuc agcaguauuu uugacauuuu ucuuuagaaa aaggaagagc uaaaggaauu 1560 uuauaaguuu uguuacauga aagguugaaa uauugagugg uugaaaguga acugcuguuu 1620 gccugauugg uaaaccaaca cacuacaauu gauaucaaaa gguuucuccu guaauauuuu 1680 aucccuggac uugucaagug aauucuuugc auguucaaaa cggaaaccau ugauuagaac 1740 uacauucuuu accccuuguu uuaauuugaa ccccaccaua uggauuuuuu uccuuaagaa 1800 aaucuccuuu uaggagauca uggugucaca guguuugguu cuuuuguuuu guuuuuuaac 1860 acuugucucc ccucauacac aaaaguacaa uaugaagccu ucauuuaauc ucugcaguuc 1920 aucucauuuc aaauguuuau ggaagaagca cuucauugaa aguagugcug uaaauauucu 1980 gccauaggaa uacugucuac augcuuucuc auucaagaau ucgucaucac gcaucacagg 2040 ccgcgucuuu gacggugggu gucccauuuu uauccgcuac ucuuuauuuc auggagucgu 2100 aucaacgcua ugaacgcaag gcugugauau ggaaccagaa ggcugucuga acuuuugaaa 2160 ccuugugugg gauugauggu ggugccgagg caugaaaggc uaguaugagc gagaaaagga 2220 gagagcgcgu gcagagacuu gguggugcau aauggauauu uuuuaacuug gcgagaugug 2280 ucucucaauc cuguggcuuu ggugagagag ugugcagaga gcaaugauag caaauaaugu 2340 acgaauguuu uuugcauuca aaggacaucc acaucuguug gaagacuuuu aagugaguuu 2400 uuguucuuag auaacccaca uuagaugaau guguuaagug aaaugauacu uguacucccc 2460 cuaccccuuu gucaacugcu gugaaugcug uauggugugu guucucuucu guuacugaua 2520 uguaagugug gcaaugugaa cugaagcuga ugggcugaga acauggacug agcuuguggu 2580 gugcuuugca ggaggacuug aagcagaguu caccagugag cucagguguc ucaaagaagg 2640 guggaaguuc uaaugucugu uagcuaccca uaagaaugcu guuugcugca guucuguguc 2700 cugugcuugg augcuuuuua uaagaguugu cauuguugga aauucuuaaa uaaaacugau 2760 uuaaauaaua ugugucuuug uuuugcagcc cugaaugcaa agaauucaua gcaguuaauu 2820 ccccuuuuuu gacccuuuug agauggaacu uucauaaagu uucuuggcag uaguuuauuu 2880 ugcuucaaau aaacuuauuu gaaaaguugu cucaagucaa auggauucau caccugucau 2940 gcauugacac cugauaccca gacuuaauug guauuuguuc uugcauuggc caaagugaaa 3000 auuuuuuuuu uucuuuugaa aucuaguuuu gaauaagucu gggugaccgc accuaaaaug 3060 guaagcagua cccuccggcu uuuucuuagu gccucugugc auuuggguga uguucuauuu 3120 acauggccug uguaaaucuc cauugggaag ucaugccuuc uaaaaagauu cuuauuuggg 3180 ggagugggca aaauguugau uauuuucuaa ugcuuuguag caaagcauau caauugaaaa 3240 gggaauauca gcaccuuccu aguuugggau uugaaaagug gaauuaauug caguagggau 3300 aaaguagaag aaaccacaaa uuaucuugug ccugaaaucc auuaagaggc cugauagcuu 3360 uaagaauuag gguggguugu cugucuggaa guguuaagug gaaugggcuu uguccuccag 3420 gagguggggg aaugugguaa cauugaauac aguugaauaa aaucgcuuac aaaacucaca 3480 cucucacaau gcauuguuaa guauguaaaa gcaauaacau ugauucucug uuguacuuuu 3540 uuguaacuaa uucugugaga guugagcuca uuuucuaguu ggaagaaugu gauauuuguu 3600 guguugguag uuuaccuaau gcccuuaccu aauuagauua ugauaaauag guuugucauu 3660 uugcaaguua cauaaacauu uaucaaugaa gucauccuuu agacuuguaa ucgccacauu 3720 guuucauuau ucaguuuccu cuguaaaggg aucuugaguu guuuuaauuu uuuuuuucug 3780 caucugaauc ugcaugauuu ccaaacccug uaccaucuga auuuugcauu uuagcacuug 3840 cacuauuacu cagcagcagu aacaugguaa cacuuaaaau gguacucggg gaccuccaaa 3900 gacuaaacug acaagccuuc aaggagccca gggguaaguu aacuugucaa cggcaugguu 3960 uaaucccuuc uuuacacuug uguaaauuuc aguuacuggu cauagaaggc uuucaauguu 4020 gaguggccuu uuauuaacau guuuauggua cugcauagau acggguauuu auuuuacccu 4080 aagaagauuu ugaaguuuaa aaguacuuaa acuauuuggc aaagauuugu uuuuaaaaau 4140 cuauuugguc aaucuaaaug cauucauucu aaaaaauuuu uugaaccaga uaaauaaaau 4200 uuuuuuuuga caccacaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 4236

Claims (87)

  1. 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법으로서,
    (i) 상기 환자가 TAR-DNA 결합 단백질(TDP)-43 응집의 발생에 취약한지를 결정하는 단계; 및
    (ii) 상기 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  3. CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 이전에 TDP-43 응집에 취약한 것으로 결정되었으며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법으로서,
    (i) 상기 환자가 TDP-43 응집에 관련된 돌연변이를 갖는 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는지를 결정하는 단계; 및
    (ii) 상기 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  5. CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 인간 환자에서 신경장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 이전에 TDP-43 응집에 관련된 돌연변이를 갖는 TDP-43의 돌연변이체 형태를 발현하는 것으로 결정되었으며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 CYP51A1 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 신경장애가 있는 인간 환자가 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법으로서,
    (i) 상기 환자가 TDP-43 응집의 발생에 취약한지를 결정하는 단계;
    (ii) 상기 환자가 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지를 확인하는 단계; 및
    (iii) 상기 환자에게 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인되었음을 알리는 단계
    를 포함하는, 방법.
  7. 신경장애가 있는 인간 환자가 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법으로서,
    (i) 상기 환자가 TDP-43 응집에 관련된 돌연변이를 갖는 TDP-43의 돌연변이체를 발현하는지를 결정하는 단계;
    (ii) 상기 환자가 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는지를 확인하는 단계; 및
    (iii) 상기 환자에게 CYP51A1 저해제를 사용한 치료로 혜택을 받을 가능성이 있는 것으로 확인되었음을 알리는 단계
    를 포함하는, 방법.
  8. 제4항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이는 Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S 및 N390D로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경장애는 신경근육 장애인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 신경근육 장애는 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 선천성 근무력증후군(congenital myasthenic syndrome), 선천성 근육병증(congenital myopathy), 경련성 섬유성연축 증후군(cramp fasciculation syndrome), 듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 당원축적 질환 제2형(glycogen storage disease type II), 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia), 봉입체 근염(inclusion body myositis), 이삭 증후군(Isaac's Syndrome), 컨스-세이어 증후군(Kearns-Sayre syndrome), 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 미토콘드리아성 근육병증(mitochondrial myopathy), 근이영양증(muscular dystrophy), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 척추 및 연수 근위축증(spinal and bulbar muscular atrophy), 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 근강직 증후군(Stiff person syndrome), 트로이어 증후군(Troyer syndrome) 및 길랭-바래 증후군(Guillain-Barre syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 신경근육 장애는 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경장애는 전두측두 변성(frontotemporal degeneration), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루이소체 치매(dementia with Lewy Bodies), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 치매 파킨슨 ALS 복합증(dementia parkinsonism ALS complex of Guam), 헌팅턴병(Huntington's disease), 파젯병과 전두측두 치매의 조기 발병을 동반한 봉입체 근육병증(inclusion body myopathy with early-onset Paget disease and frontotemporal dementia), 산발성 봉입체 근염(sporadic inclusion body myositis), 근원섬유 근육병증(myofibrillar myopathy), 권투선수 치매(dementia pugilistica), 만성 외상성 뇌변병증(chronic traumatic encephalopathy), 알렉산더병(Alexander disease) 및 유전성 봉입체 근육병증(hereditary inclusion body myopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 CYP51A1에 결합하고/하거나 CYP51A1의 효소 활성을 억제하는 소분자인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00187

    식 중, n은 1 또는 2이고;
    X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 또는 화학식
    Figure pct00188
    의 Xa기이며;
    Z는 화학식
    Figure pct00189
    또는
    Figure pct00190
    의 기이고:
    Y는 화학식
    Figure pct00191
    또는
    Figure pct00192
    이며;
    RO는 저급 알킬, COR4 또는 C(R5)=CHCOR4이고;
    R은 Ro 이거나 OR"이며;
    R"는 수소, 저급-알킬, 저급 알카노일, (CH2)1-6-OH, (CH2)1-6-O(CH2)1-6-R6 또는 (CH2)1-6-COR4이고;
    R1 및 Ra는 수소, 저급 알카노일, 벤조일 또는 (CH2)1-6-OH이며;
    R2 및 Rb는 수소, Cl, Br 또는 CF3이고;
    R3 및 R5는 수소 또는 CH3이며;
    R4는 하이드록시, 저급-알콕시 또는 N(R7, R8)이고;
    R6은 수소이고, Rg는 OH 또는 COR4이며;
    R7 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Rc 및 Re는 수소, Cl, F, Br 또는 CF3이며;
    Rd는 수소 또는 NH2이고;
    Rf는 수소, CH3CONH-, NH2COCH2- 또는 R9CH2CH2OCH2CH2O-이며;
    Rg 및 R9는 페닐, 또는 Cl, F 또는 Br로 치환된 페닐이다.
  15. 제14항에 있어서, n은 1이고, R1은 수소이고, R2는 2-피리딜 잔기의 6번 위치의 클로린이고, Y는 p-위치에서 R로 치환된 페닐인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, X는 Xa이고; Ra는 수소이고; Z는 6-클로로-2-피리딜이고, Y는 2-에톡시에톡시, 2-페네톡시에톡시 또는 메톡시카보닐메톡시의 p-위치에서 치환된 페닐인, 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 메틸 α,α'-[[[(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸펜-에틸]이미노]다이메틸렌]비스[(RS)-6-클로로-2-피리딘메탄올]; (RS)-6-클로로-α-[[[(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸-페네틸]아미노]메틸]-2-피리딘메탄올; α,α'-[[[p-(2-에톡시에톡시)페네틸]이미노]다이메틸렌]비스[(RS)-6-클로로-2-피리딘메탄올]; (R)-6-브로모-α-[[[(RS)-2-(6-브로모-2-피리딜)-2-하이드록시에틸][(R)-p-(2-에톡시에톡시)-α-메틸페네틸]-아미노]메틸]-2-피리디미딘메탄올; (R)-6-클로로-α[[[(S)-2-(6-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시에틸][(R)-알파-메틸-p-(2-페네톡시에톡시)페네틸]아미노]메틸]-2-피리딘메탄올인, 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00193

    식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R1은 수소 원자, 하이드록실기 또는 저급 C1-6 알콕시기이며;
    R2는 수소 원자, 또는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 저급 C1-6 알킬기이고,
    각각의 X는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민, 하이드록실기, 트라이플루오로메틸기, 3,4-다이-Cl, 2,4-다이-Cl 또는 저급 C1-6 알콕시기이되, 각각의 X를 함유하는 페닐 고리는 선택적으로 융합되는, 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (1), (2), (3), (13), (14), (15) 또는 (16)으로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00194

    Figure pct00195
  20. 제18항에 있어서, n은 2이고, R1은 하이드록실기이며, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 또는 아이소뷰틸기이고, X는 수소 원자, 또는 3번과 4번의 위치 또는 2번과 4번의 위치에서 2개의 클로린 원자로 이치환된 페닐인, 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00196

    식 중, 점선(---)은 선택적 결합이고;
    X는 O 또는 S이며;
    점선(---)이 결합인 경우, A는 ―C(H)=, ―C((C1-C4)알킬)=, ―C(할로)= 또는 ―N=이거나, 또는 점선(---)이 결합이 아닌 경우, A는 메틸렌 또는 ―CH((C1-C4)알킬)-이고;
    R1, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 사이아노, 4-, 6- 또는 7-나이트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플우로오메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R2는 H이고;
    R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)-알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬 또는 퓨르-2- 또는 3-일(C1-C4)알킬이되, R4 고리는 탄소에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 사이아노 또는 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나; 또는
    R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 아이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 1,3,5-트라이아진-2-일(C1-C4)알킬; 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이되, 전술한 R4 헤테로사이클은 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 사이아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 치환기는 탄소에 결합되거나; 또는
    R4는 R15-카보닐옥시메틸이되, R15는 페닐, 티아졸일, 이미다졸일, 1H-인돌일, 퓨릴, 피롤일, 옥사졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 1,3,5-트라이아진일이고, 전술한 R15 고리는 선택적으로 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, 일치환 또는 이치환기는 탄소에 결합되고;
    R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
    R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, C(O)NR8R9 또는 C(O)R12이되;
    R8은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고; 그리고
    R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알켄일, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬옥시, 하이드록시, 메틸렌-과불소화(C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 티오크로만일 또는 테트라하이드로벤조티아졸일이고, 헤테로사이클 고리는 탄소-수소 연결되거나; 또는
    R9는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이되, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 선택적으로 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티엔일, 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 피롤리딘일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 아이소티아졸일, 피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소티오모폴린일, 1,1-다이옥소티오모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일 또는 인돌일로 일치환되고, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 선택적으로 추가적으로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 사이아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 일치환 또는 이치환되되;
    R9 고리는 선택적으로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1C4)알킬, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 폼일 또는 트라이플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되며, R9 고리는 선택적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 추가적으로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    선택적으로, 단, 임의의 R9 헤테로사이클에는 4차화된 질소가 포함되지 않으며;
    R12는 모폴리노, 티오모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 1,1-다이옥소티오모폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-다이옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 아이소옥사졸리딘-2-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4다이하이드로아이소퀴놀린-2-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]-티아진-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-다이하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-다이하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-다이하이드로-벤조[e][1,2]-옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이되,
    R12 고리는 선택적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬아미노, 폼일, 카복시, 카바모일, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1C5)알킬, (C1C4)알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-4)알킬, 아미노(C1C4)알킬, 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 2개 이하의 치환기는 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로부터 선택되고, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소에 있으며; 그리고
    R12 고리는 선택적으로 추가적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환된다.
  22. 제13항에 있어서, CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00197

    식 중, Ar은 티엔일, 피리딜, 바이페닐, 페닐, 또는 할로, 나이트로, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 퍼할로(저급)알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    A, B 및 C 중 어느 하나는 산소이며, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 CH2이거나; 또는 A는 산소이고, B는 CH2이며, C는 직접 결합이고;
    Q는 하기와 같으며:
    Figure pct00198

    W는 -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-이고;
    X는 -NO2, -P-NR6R7,
    Figure pct00199
    , Ar, OR3 또는 할로겐이며;
    P는 직접 결합, -CHR11- 또는 -CHR11CHR12-이고;
    R1, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며;
    R2, R4, R11, R12 및 R14는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고;
    R3 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, (C2-C8) 퍼할로알카노일 또는 (C2-C8) 알카노일이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로, 퍼할로(저급)알킬, (C2-C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 2-(저급)알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 NR6R7에서 질소 원자와 함께 취해져서 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1-C8)알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노 카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2-C8) 알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐, 또는 화학식
    Figure pct00200
    으로 표시되는 치환기이고;
    R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, (C2-C8)알카노일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며;
    P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    r은 1 또는 2이고; 그리고
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00201

    식 중, Y 및 Ar은 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같고;
    A, B 또는 C 중 하나는 산소이고, A, B 또는 C 중 나머지 두 개는 -CH2-이며;
    T는 =O, =NOR1, =NNR1R2이거나, 또는
    Figure pct00202

    식 중, R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며; 그리고
    R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이다.
  24. 제22항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00203

    식 중, Y, Ar, R1, R2, R6 및 R7은 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같고, A, B 및 C 중 어느 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 CH2이거나, 또는 A는 산소이고, B는 CH2이며, C는 직접 결합이다.
  25. 제24항에 있어서, NR6R7은
    Figure pct00204
    또는
    Figure pct00205
    이되,
    Z는 수소, (C1-C8) 알카노일, 저급 알킬, (C1-C8) 퍼할로알카노일, 또는 2-저급알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일로 치환된 페닐인, 방법.
  26. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00206

    식 중, A, B 및 C 중 하나는 산소이고, A, B 및 C 중 나머지 두 개는 -CH2-이거나, 또는 A, B 및 C 중 두 개는 -CH2-이고;
    각각 Hal은 독립적으로 Cl 또는 F이며; 그리고
    Z는 저급 알킬, (C2-C8)알카노일, 또는 2-저급알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일로 치환된 페닐인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00207

    Figure pct00208
  28. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00209

    식 중, Ar은 티엔일, 피리딜, 바이페닐, 페닐, 또는 할로, 나이트로, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 퍼할로(저급)알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
    Q는 하기와 같으며:
    Figure pct00210

    Figure pct00211

    W는 -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-이고;
    X는 -NO2, -P-NR6R7,
    Figure pct00212
    , Ar, OR3 또는 할로겐이며;
    P는 직접 결합, -CHR11- 또는 -CHR11CHR12-이고;
    R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이며;
    R4, R11, R12 및 R14는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고;
    R3 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, (C2-C8) 퍼할로알카노일 또는 (C2-C8) 알카노일이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로, 퍼할로(저급)알킬, (C2-C8)알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 2-(저급)알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 NR6R7에서 질소 원자와 함께 취해져서 탄소와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하며, 헤테로사이클릴 치환기는 (C1-C8)알카노일, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-저급 알킬아미노카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노 카보닐, 아미노티오카보닐, N-저급 알킬아미노티오카보닐, N,N-다이(저급 알킬)아미노티오카보닐, 저급 알킬 설폰일, 페닐-치환된 저급 알킬 설폰일, N-저급 알킬아미노, N,N-다이(저급 알킬)아미노, 1,3-이미다졸-1-일, 2-저급알킬설펜일-1,3-이미다졸-1-일, 2-피리딘일, 2-티아졸일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-저급 알킬벤즈이미다졸-2-일, 페닐, 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, (C2-C8) 알카노일, 저급 알킬, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 1H,2,4-트라이아졸-1-일, 2-저급 알킬-3-옥소-1,2,4-트라이아졸-4-일 중 하나 이상으로 치환된 페닐, 또는 화학식
    Figure pct00213
    으로 표시되는 치환기이고;
    R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, N,N-다이저급 알킬아미노, 페닐 또는 할로, 퍼할로 저급 알킬, 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, (C2-C8)알카노일 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며;
    P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    r은 1 또는 2이고; 그리고
    t는 0, 1, 2 또는 3이며;
    R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 저급 알킬이고; 그리고
    R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 하이드록시로 치환된 저급 알킬이다.
  29. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00214

    식 중, 각각의 X는 독립적으로 F 또는 Cl이고; 그리고
    R1은 1개 또는 2개의 하이드록시 모이어티 또는 1개 또는 2개의 생체내에서 하이드록시 모이어티로 전환 가능한 기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 사슬(C3 내지 C8) 알킬기이다.
  30. 제29항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (X)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00215

    식 중, 각각의 X는 독립적으로 F 또는 Cl이고; 그리고
    R2는 H 또는 (C1-C3) 알킬이고, R3은 하나의 하이드록시 모이어티 또는 생체내에서 하이드록시 모이어티로 전환 가능한 기로 선택적으로 치환된 (C1-C3) 알킬이다.
  31. 제30항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인 방법:
    Figure pct00216

    식 중, R5는
    Figure pct00217
    이다.
  32. 제31항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00218

    식 중, R9는 -H(C2H5)CH(R6)CH3 또는 -H(CH3)CH(R6)CH3이고;
    R6은 OH 또는 생체내에서 OH로 전환 가능한 기이다.
  33. 제29항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00219
    .
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 명시된 화합물의 에스터인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 에스터는 포스페이트 에스터인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 포스페이트 에스터는 하기로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00220

    식 중, Z는 0 또는 1이고, R7은 (C1 -C6) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬기이거나, 또는 H, f 및 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, m은 0 또는 1이고, W는 H, CH2, Ar이고, Ar은 페닐, 할로, 나이트로, 사이아노 또는 트라이할로메틸로 치환된 페닐이다.
  37. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XIII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00221

    식 중, RO은 2개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬, 3개 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬이되, 사이클로알킬이 3개 내지 6개의 탄소 원자이고 알킬 부분이 1개 내지 3개의 탄소 원자인 사이클로알킬-알킬이며, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 선택적으로 1개 내지 3개 탄소 원자의 1개 또는 2개의 알킬기로 치환된 고리이고;
    R은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오 또는 나이트로이며;
    R'는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오, 고리 A의 3번 위치의 -CF3, 나이트로, -CN, -COOR", 선택적으로 화학식
    Figure pct00222
    의 치환된 페닐기 또는 선택적으로 고리 A의 4번 위치에 있으며 화학식
    Figure pct00223
    을 갖는 치환된 페녹시기이고;
    R"는 수소, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 양이온, 바람직하게는 농업적으로 허용 가능한 양이온이거나, 또는 R 및 R'는 함께 페닐 고리 A의 인접한 탄소 원자상에 치환된 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알킬렌다이옥시를 나타내고; 그리고
    YO 및 Y는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이다.
  38. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 α-[아릴(알킬렌)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-1,2,4-트라이아졸-1-에탄올 또는 α-[아릴(알킬렌)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-이미다졸-1-에탄올 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터이되,
    R1은 비치환, 또는 할로겐, C1-5-알콕시, 페닐-C1-3 알콕시, 페녹시, C1-5 알킬티오, 페닐-C1-3 알킬티오 또는 페닐티오에 의해 치환된 C1-5 알킬이며, 이에 의해 선택적 페닐기는 C1-5 알킬, 할로겐, 할로겐 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐 치환된 C1-5 알콕시로 치환될 수 있거나; 또는
    비치환, 또는 할로겐으로 치환된 C2-5 알켄일 또는 C2-5 알킨일이거나; 또는
    비치환, 또는 C1-5 알킬로 치환된 사이클로알킬이거나; 또는
    비치환, 또는 할로겐 및 C1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H이거나 또는 R1의 의미(significance)을 가지고, 이에 의해 R1 및 R2는 함께 연결되어 C3-7 사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
    R4는 비치환, 또는 C1-5 알킬로 치환된 C3-7 사이클로알킬인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00224

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 제35항에서 정의된 바와 같으며, R8은 H 또는 C1-5 알킬이고, Y는 CH 또는 N이다.
  40. 제39항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00225

    식 중, R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬이고; 그리고
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 예컨대 클로로이다.
  41. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00226

    식 중, R은 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1은 C1-C4 알킬이며;
    R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 그리고
    고리 탄소 원자에 의해 인접한 탄소 원자에 부착되는 "Het"는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트라이아진일로부터 선택되며, "Het"는 선택적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 알카노일) 또는 -NHCO2(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있다.
  42. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00227

    식 중, R은 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1은 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬이며;
    R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
    X는 CH 또는 N이며; 그리고
    Y는 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl이다.
  43. 제42항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00228

    식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  44. 제42항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XX)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00229

    식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  45. 제42항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXI)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00230

    식 중, R, R1, R2, X 및 Y는 화학식 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  46. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00231

    식 중, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기이고; 그리고
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N-이다.
  47. 제46항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기로부터 선택되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00232
  48. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00233

    식 중, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 하기 화학식으로 표시되는 아릴기이고:
    Figure pct00234

    n은 0 내지 5의 정수이며, 각각의 R'는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
    각각의 X는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
  49. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00235

    식 중, 각각의 R, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    각각의 X, X' 및 X'''은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 그리고
    각각의 n, n' 및 n''는 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
  50. 제49항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00236

    식 중, X, X', X''', n, n' 및 n''는 화학식 (XXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXVI)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00237

    식 중, X, X', X''', n, n' 및 n''는 화학식 (XXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
  52. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00238

    식 중, A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 바이페닐 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N이다.
  53. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00239

    식 중, R은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 피리딜, 테트라하이드로피란일, 노본일, C3-C12 사이클로알킬 또는 C5-C8 사이클로알켄일이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 나이트로, 페녹시, 알킬, 아미노, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
    각각의 X는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이며; 그리고
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
  54. 제53항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXIX)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00240

    식 중, R 및 X는 화학식 (XXVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  55. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXI)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00241

    식 중, 각각의 고리 A 및 B는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 그리고
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  56. 제55항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00242

    식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
  57. 제56항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXIII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00243

    식 중, 각각의 X 및 n은 화학식 (XXXII)에 대해 정의된 바와 같다.
  58. 제57항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식으로 표시되는, 방법:
    Figure pct00244
    .
  59. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXIV)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00245

    식 중, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
  60. 제59항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXV)으로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00246

    식 중, 각각의 X 및 n은 화학식 (XXXIV)에 대해 정의된 바와 같다.
  61. 제60항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식으로 표시되는, 방법:
    Figure pct00247
    .
  62. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVI)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00248

    식 중, Q는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은 선택적으로 치환되고, 선택적으로 융합된 아릴기, 예컨대 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 페닐기, 예를 들어 1개 내지 3개의 치환기, 예컨대 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐기이며;
    A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (a) 아이소티오사이아나토기 -N=C=S;
    (b) 하기 화학식의 아미노기
    Figure pct00249

    (식 중, R1 및 R2는 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    (c) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00250

    (식 중, X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, m은 정수 0 또는 1이고, R3은 수소, 저급 알킬, 모노- 및 다이할로-(저급 알킬), 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 페닐은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기를 갖고, 선택적으로, 단:
    i) 상기 X가 S인 경우, 상기 Y는 NH이며 상기 m은 1이고; 그리고
    ii) 상기 Y가 O이고 상기 m이 1인 경우, 상기 R3은 수소가 아님); 그리고
    (d) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00251

    (식 중, Z는 직접 결합, CH2, O 및 N-R4로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), (저급 알킬옥시)-저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알킬설폰일, 페닐메틸설폰일, 저급 알킬옥시카보닐, 저급 알킬옥시카보닐메틸, 페녹시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노카보닐, 아미노카보닐메틸, (저급 알킬)아미노카보닐메틸, (저급 알킬)아미노티옥소메틸, (저급 알킬티오)티옥소메틸, 페닐, 페닐메틸, 벤조일 및 치환된 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환된 벤조일은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기를 갖는 벤조일임); 그리고
    R은 수소 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로, 단, 상기 R이 나이트로인 경우, 상기 A는 아미노이다.
  63. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00252

    식 중, Q는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은 페닐, 티엔일, 할로티엔일 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐은 각각 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지며; 그리고
    Y기는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    화학식 -SO2R1의 기(R1은 트라이플루오로메틸 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    화학식 -알크-R2의 기(알크는 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 1-피롤리딘일, 1-모폴린일, 1-피페리딘일, 아릴옥시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R2가 페닐인 경우 알크는 메틸렌이 아님);
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00253

    (식 중, n은 0 내지 6의 정수를 포함하고, X는 O 또는 S이며, R3은 수소, 모노할로, 다이할로 및 트라이할로 저급 알킬, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 아미노 저급 알킬, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노 저급 알킬, (1-피롤리딘일)저급 알킬, (1-모폴린일)저급 알킬, (1-피페리딘일)저급 알킬, 아릴, 아릴저급 알킬, 아릴저급 알켄일 및 저급 알킬옥시카보닐 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로, 단:
    (i) 상기 R3이 아미노 또는 저급 알킬아미노인 경우, 상기 n은 0 또는 1이 아니고; 그리고
    (ii) 상기 R3이 다이(저급 알킬)아미노 또는 아릴인 경우, 상기 n은 0이 아님); 및
    하기 화학식의 기:
    Figure pct00254

    (식 중, m은 1 내지 6의 정수를 포함하고, A는 O 또는 NH이며, X는 O 또는 S이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급 알킬, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 아릴아미노, 모노- 및 다이(아릴저급 알킬)아미노, 1-피롤리딘일, 1-모폴린일 및 1-피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    전술한 정의에서 사용된 바와 같은 상기 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 티엔일, 할로티엔일, 저급 알킬티엔일 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 페닐은 선택적으로 각각 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로, 아미노, 모노- 및 다이(저급 알킬)아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐 고리이다.
  64. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXVIII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00255

    식 중, X는 산소 또는 황이고, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이며, R2는 선택적으로 치환된 페닐, 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이고, 단, R1이 메틸 또는 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬, 페닐알켄일, 페녹시알킬 또는 페닐티오알킬이다.
  65. 제64항에 있어서, 상기 X는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 1개 내지 10개의 탄소 원자의 알킬, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알켄일, 3개 내지 5개의 탄소 원자의 알킨일, 3개 내지 10개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 화학식 Ph(CH2)n이되 n은 1 내지 5인 선택적으로 치환된 페닐, 페닐알킬, 9개 내지 11개의 탄소 원자의 페닐알켄일, 화학식 PhO(CH2)n이되 n은 2 내지 5인 페녹시알킬 및 화학식 PhS(CH2)n이되 n은 2 내지 5인 페닐티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐 핵은 할로, 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 트라이할로메틸, 사이아노, 메틸티오, 나이트로 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 가지며, R2는 화학식 Ph(CH2)n이되 n은 1 내지 5인 선택적으로 치환된 페닐알킬, 9개 내지 11개의 탄소 원자의 페닐알켄일, 화학식 PhO(CH2)n이되 n은 2 내지 5인 페녹시알킬 및 화학식 PhS(CH2)n이되 n은 2 내지 5인 페닐티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환된 페닐 핵은 할로, 1개 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 트라이할로메틸, 사이아노, 메틸티오, 나이트로 및 메틸설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 프로클로라즈인, 방법.
  67. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XXXIX)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00256

    식 중, Z는 -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)- 및 -CH2CH(알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬렌이되, 알킬은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지고; 그리고
    Ar은 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 아릴기, 예컨대 선택적으로 융합되고, 선택적으로 치환된 페닐, 티엔일, 나프틸 또는 플루오렌일, 예를 들어, 페닐, 티엔일, 할로티엔일, 나프틸 및 플루오렌일이며, 각각 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개의)의 치환기, 예컨대 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 함유한다.
  68. 제67항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 프로피코나졸인, 방법.
  69. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XL)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00257

    식 중, R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르옥시알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    X는 -SH, -SR3, -SO-R3, -SO2-R3 또는 -SO3H이되, R3은 하나 이상의 할로겐 모이어티(예를 들어, 플루오린 및/또는 클로린)로 선택적으로 치환된 알킬, 하나 이상의 할로겐 모이어티(예를 들어, 플루오린 및/또는 클로린)로 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이다.
  70. 제69항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 프로티오코나졸 또는 프로티오코나졸-데스티오인, 방법.
  71. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XLI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00258

    식 중, R1은 -CH=CH-X, -C≡C-X 또는 -CH2-CH2-X이되, X는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 알킬 또는 헤테로사이클이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 선택적으로 치환된 아릴이며;
    Z는 Cl, CN 또는 OR3이되, R3은 수소, 아세틸, 알킬, 알켄일 또는 아르알킬이고; 그리고
    Y는 =N- 또는 =CH-이다.
  72. 제71항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 테부코나졸인, 방법.
  73. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XLII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00259

    식 중, X1은 수소 또는 알킬기이고,
    X2는 수소 또는 알킬기이며,
    R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이고,
    R2는 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이며,
    R3은 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬기이고, 그리고
    Y는 케토기 또는 기능성 케토 유도체이다.
  74. 제73항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 트리아디메놀인, 방법.
  75. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 하기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 에터인, 방법:
    Figure pct00260

    식 중, n은 2 또는 3이고;
    P는 0, 1 또는 2이며;
    Q는 0, 1 또는 2이고;
    X는 산소 또는 S(O)t이되, t는 0, 1 또는 2이며;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로 또는 저급 알킬이며;
    R3은 나이트로 또는 -N(R5)R6이되,
    R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일 또는 -C(Y)R7이되 Y는 산소 또는 황이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -N(R8)R9이되 R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐이거나; 또는
    N과 함께 R5 및 R6은 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 또는 피페라지노이되, 피페라지노는 4번 위치에서 -C(O)R10으로 선택적으로 치환되며 R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고; 그리고
    R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
  76. 제75항에 있어서, 상기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XLIV)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00261

    식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  77. 제75항에 있어서, 상기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XLV)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00262

    식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  78. 제75항에 있어서, 상기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XLVI)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00263

    식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  79. 제75항에 있어서, 상기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XLVII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00264

    식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  80. 제75항에 있어서, 상기 화학식 (XLIII)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (XLVIII)로 표시되는 화합물인, 방법:
    Figure pct00265

    식 중, R1, R2, R3, R4, X, n, p 및 q는 화학식 (XLIII)에 대해 정의된 바와 같다.
  81. 제75항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 아자란스타트인, 방법.
  82. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 LEK-935, CP-320626, 이트라코나졸, 포사코나졸, 사이프로코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 펜티코나졸, 에폭시코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 이사부코나졸, 홀로투린 A, 테아사포닌, 캡시코신, 베투래포리엔트리올, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 프로티오코나졸-데스티오, 테부코나졸, 트리아디메놀, 아자란스타트 또는 이들의 변형물로부터 선택되는, 방법.
  83. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 CYP51A1에 특이적으로 결합하고/하거나 CYP51A1 촉매 활성을 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
  84. 제13항에 있어서, 상기 CYP51A1 저해제는 간섭 RNA 분자인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 간섭 RNA 분자는 소간섭 RNA, 마이크로 RNA 또는 짧은 헤어핀 RNA인, 방법.
  86. 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경근육 장애는 근위축성 측삭 경화증이며, 상기 환자에게 CYP51A1 억제제를 투여한 후, 상기 환자가 하기 반응 중 하나 이상 또는 모두를 나타내는, 방법:
    (i) 근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS) 또는 수정된 ALSFRS(ALSFRS-R)를 사용하여 평가되는 바와 같은 병태의 개선;
    (ii) 느린 폐활량(slow vital capacity)의 증가;
    (iii) 반복 신경 자극시 환자에 의해 나타나는 감쇠 반응(decremental response)의 감소;
    (iv) 근력의 개선;
    (v) 삶의 질의 개선;
    (vi) 근육 경련의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는
    (vii) TDP-43 응집의 감소.
  87. 키트로서, CYP51A1 저해제 및 패키지 인서트(insert)를 포함하되, 상기 패키지 인서트는 사용자에게 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제85항 중 어느 한 항의 방법에 따라 환자에게 상기 CYP51A1 저해제를 투여하도록 지시하는, 키트.
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