KR20210040416A

KR20210040416A - CDK8/19 inhibitor

Info

Publication number: KR20210040416A
Application number: KR1020217006527A
Authority: KR
Inventors: 알레크세이 레오니도비치 민디치; 안나 유레브나 체스트노바; 마리아 안드레브나 카사트키나; 안드레이 이바노비치 알라피노프; 알렉세이 세르기비치 가브릴로프; 안톤 알렉산드로비치 예브도키모프; 릴리아나 비아체슬라보브나 렌슈미트; 엘레나 알렉산드로브나 막시멘코; 마리아 세르게브나 미시나; 세르게이 알렉산드로비치 실로노프; 에브게니 유레비치 스미르노프; 파벨 안드리비치 야코프레브; 드미트리 발렌티노비치 모로조프
Original assignee: 조인트 스탁 컴퍼니 "바이오케드"
Priority date: 2018-08-03
Filing date: 2019-07-31
Publication date: 2021-04-13
Also published as: JP2021533143A; EA202190452A1; PH12021550258A1; CN113166140A; AR115898A1; AU2019313199B2; CL2021000282A1; EP3831829A4; EP3831829A1; MX2021001335A; US11840531B2; CA3108298A1; JP7365396B2; TW202012406A; PE20210416A1; BR112021001939A2; RU2018128415A; RU2018128415A3; AU2019313199A1; MA52375A1

Abstract

본 발명은 CDK8/19 저해제 특성을 가진 식 I의 새로운 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제로서 그 용도에 관한 것이다.

,The present invention relates to novel compounds of formula I with CDK8/19 inhibitor properties, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and their use as medicaments for the treatment of diseases or disorders.

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Description

CDK8/19 저해제CDK8/19 inhibitor

본 발명은 새로운 CDK8/19 저해제, 그 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환 및 장애 치료에서 화합물 또는 조성물의 이용 방법에 관한 것이다.The present invention relates to novel CDK8/19 inhibitors, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention, and methods of using the compounds or compositions in the treatment of diseases and disorders.

CDK8은, 구조 및 기능 측면에서 매우 비슷한 이소형 CDK19와 더불어, 종양유전자 키나제를 조절하는 종양유발성 전사를 조절하는 키나제이다 (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D., et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, W. C. (2009)). CDK1, CDK2 및 CDK4/6 키나제와는 대조적으로, CDK8은 세포 주기 조절에 역할을 하지 않으며, 따라서 CD8 차단시 정상 세포의 증식은 억제되지 않는다 (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139; Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). 그러나, 배아 줄기 세포에서 CDK8 넉아웃은 만능성 줄기 세포 표현형을 발현하는데 필수적인 역할로 인해 (Firestein, R., et al. (2008)), 배아 발생을 방지된다 (Adler, A. S., et al. (2012)). 암형성에서 CDK8의 역할은 몇가지 전사 프로그램의 조절인자로서의 고유 기능으로 인한 것이다 (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011)). CDK8　과다발현은 50%의 대장암 (Firestein, R., et al. (2010)), 흑색종 (Kapoor, A., et al. (2010)), 유방암 (Broude E., et al. (2015))에서 관찰되었으며, 불량한 예후와 연관되어 있다 (Gyorffy, B., et al. (2010)).CDK8 is a kinase that regulates oncogenic transcription that regulates oncogene kinases, along with isotype CDK19, which are very similar in terms of structure and function (Xu, W. & Ji, JY (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, MD, et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, WC (2009)). In contrast to CDK1, CDK2 and CDK4/6 kinases, CDK8 does not play a role in cell cycle regulation, and thus, CD8 blockade does not inhibit the proliferation of normal cells (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor). de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139; Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). However, in embryonic stem cells, CDK8 knockout prevents embryogenesis (Adler, AS, et al. (Adler, AS, et al.) due to its essential role in expressing the pluripotent stem cell phenotype (Firestein, R., et al. (2008)). 2012)). The role of CDK8 in cancer formation is due to its intrinsic function as a regulator of several transcription programs (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011)). Overexpression of CDK8　 was 50% of colorectal cancer (Firestein, R., et al. (2010)), melanoma (Kapoor, A., et al. (2010)), breast cancer (Broude E., et al. (2015)). )), and is associated with a poor prognosis (Gyorffy, B., et al. (2010)).

CDK8의 암형성 작용은 Wnt/[beta] 신호전달 경로의 양성 조절 (Kapoor, A., et al. (2010); Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757- 769), 성장인자 NF-κB에 의해 유도된 전사 (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-κB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) 및 TGFβ 신호전달 경로의 활성화 (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178)에 의해 매개된다. 화학치료 약물은 DNA 손상, TNFα 유도, 전사 인자 NF-κB의 활성화에 기여하는 것으로 알려져 있다 (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336). 기질-유래 TNFα는 종양 세포에 작용해, 종양 세포의 증식을 촉진하는 사이토카인 CXCL1 및 CXCL2의 NF-κB 매개 생산을 유도한다. CXCL 1/2는 골수 세포 표면 상의 CXCR2 수용체에 결합함으로써 골수 세포를 종양 세포에 부착시킨다. 이후, 골수성 세포는 만성 염증 및 종양 증식과 관련있는 S 100A8/9 단백질을 분비한다 (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950). 또한, CDK8은 배아 줄기 세포의 만능성 표현형을 유지시킬 수 있으며, 암 줄기 세포 표현형과의 관련 가능성도 밝혀져 있다 (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).The cancer-forming action of CDK8 is positively regulated in the Wnt/[beta] signaling pathway (Kapoor, A., et al. (2010); Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP. and TGF-beta pathways, Cell 139, 757-769), transcription induced by growth factor NF-κB (DiDonato, JA, et al. (2012) NF-κB and the link between inflammation and cancer, Immunol.Rev. 246, 379-400) and activation of the TGFβ signaling pathway (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Chemotherapy drugs are known to contribute to DNA damage, TNFα induction, and activation of the transcription factor NF-κB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329 329). -336). Matrix-derived TNFα acts on tumor cells and induces NF-κB mediated production of cytokines CXCL1 and CXCL2 that promote tumor cell proliferation. CXCL 1/2 attaches bone marrow cells to tumor cells by binding to the CXCR2 receptor on the surface of bone marrow cells. Thereafter, myeloid cells secrete S 100A8/9 protein, which is associated with chronic inflammation and tumor proliferation (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950). In addition, CDK8 can maintain the pluripotent phenotype of embryonic stem cells, and the possibility of association with the cancer stem cell phenotype has also been revealed (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta- catenin activity, Nature 455, 547-551).

사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19을 저해하는 새로운 화합물에 대한 연구가 현재 관심을 끌고 있다.Research into new compounds that inhibit the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 is currently of interest.

본 발명의 설명에서 사용되는 용어들을 아래에 나타낸다.Terms used in the description of the present invention are shown below.

"알킬"은 탄소수 1-12, 바람직하게는 탄소수 1-6의 지방족 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. "분지"쇄는 하나 이상의 "저급 알킬" 치환기를 가진 알킬 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, neo- 펜틸, n-헥실 등이 있다. 알킬은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다."Alkyl" means an aliphatic straight or branched chain hydrocarbon group having 1 to 12, preferably 1 to 6 carbon atoms. “Branched” chain means an alkyl chain having one or more “lower alkyl” substituents. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n -propyl, iso -propyl, n -butyl, iso -butyl, sec -butyl, tert -butyl, n -pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl , neo -pentyl, n -hexyl, etc. Alkyl may have substituents that may be the same or different in structure.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소수 1-12, 바람직하게는 탄소수 1-6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다. 알케닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 비닐, 알릴, 1-메틸에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐 등이 있다."Alkenyl" means a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, comprising at least one carbon-carbon double bond. Alkenyl may have substituents that may be the same or different in structure. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-methylethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 1-methyl Prop-1-enyl, 1-methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, 2-methylprop-2-enyl, and the like.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2-12, 바람직하게는 탄소수 2-6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 에테닐, 프로파길, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등이 있다."Alkynyl" means a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, comprising at least one carbon-carbon triple bond. Alkynyl may have substituents that may be the same or different in structure. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propargyl, 1-methylprop-2-ynyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, But-3-ynyl and the like.

"사이클로알킬"은 탄소 고리 원자가 3-10개인 포화된 카보사이클릭 고리를 의미한다. 사이클로알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실과 같은 단환식 기, 바이사이클로헵틸 또는 바이사이클로옥틸과 같은 이환식 기 등이 있다. 사이클로알킬은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다."Cycloalkyl" means a saturated carbocyclic ring having 3-10 carbon ring atoms. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, such as bicycloheptyl or bicyclooctyl. And bicyclic groups. Cycloalkyl may have substituents that may be the same or different in structure.

"사이클로알케닐"은 고리에 탄소 원자 3-10개를 포함하며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 비-방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다. 사이클로알케닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 단환식 기, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥스에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐 또는 사이클로데세닐 등이 있다."Cycloalkenyl" refers to a non-aromatic carbocyclic ring system containing 3-10 carbon atoms in the ring and having one or more carbon-carbon double bonds. Cycloalkenyl may have substituents that may be the same or different in structure. Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl Etc.

"아릴"은 탄소수 6-14, 바람직하게는 탄소수 6-10의 방향족 단환식 또는 다환식 시스템을 의미한다. 아릴은 구조가 서로 동일하거나 또는 다를 수 있는 사이클릭 시스템 치환기를 가질 수 있다. 아릴은 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴과 함께 고리를 형성할 수 있다. 아릴 기의 예로는, 비-제한적으로, 페닐, 나프틸, 안트라닐 등이 있다."Aryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system having 6-14 carbon atoms, preferably 6-10 carbon atoms. Aryl may have cyclic system substituents that may have the same or different structures from each other. Aryl can form a ring with cycloalkyl, heterocycle or heteroaryl. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthranyl, and the like.

"알킬옥시" 또는 "알콕시"는 알킬이 본원에서와 같이 정의되는 알킬-O- 기를 의미한다. 알콕시 기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시 및 n-부톡시 등이 있다.“Alkyloxy” or “alkoxy” means an alkyl-O- group in which alkyl is defined as herein. Examples for alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n -propoxy, iso -propoxy and n -butoxy.

"아미노 기"는 R'R"N- 기를 의미한다."Amino group" means the group R'R"N-.

R' 및 R''에 대한 예는, 비-제한적으로, 본원에서 정의되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 수소를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기 등이거나, 또는 R'과 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-7원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴을 형성한다.Examples for R'and R'' include, but are not limited to, a substituent selected from the group containing alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, hydrogen, and the like as defined herein. Or R'and R'' together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl.

"알킬설포닐" (-S(O)₂-C₁-C₆알킬)은 본원에서 정의되는 알킬이 설포닐 기 -SO₂-를 통해 적절한 분자 단편에 결합된 것을 의미한다. 알킬 설포닐의 예로는, 비-제한적으로, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등이 있다.“Alkylsulfonyl” (-S(O) ₂ -C ₁ -C ₆ alkyl) means that alkyl as defined herein is bonded to a suitable molecular fragment through a _{sulfonyl group -SO 2 -.} Examples of alkyl sulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and the like.

"저급 알킬"은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다."Lower alkyl" means straight or branched chain alkyl having 1-4 carbon atoms.

"할로" 또는 "할로겐" (Hal)은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.“Halo” or “halogen” (Hal) means F, Cl, Br and I.

"헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 고리"는, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소, 황과 같은 하나 이상의 이종원자로 치환된, 탄소수 3-11의 단환식 또는 다환식 비-방향족 시스템을 의미한다. 헤테로사이클은 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 헤테로사이클은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 헤테로사이클의 질소 및 황 원자는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S-다이옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 완전 포화, 부분 포화 및 불포화일 수 있다. 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 2,8-다이아자스피로 [4.5]데칸, 피페라진, 모르폴린 등이 있다."Heterocycle", "heterocyclyl", and "heterocyclic ring" are monocyclic or polycyclic non-aromatic having 3-11 carbon atoms in which one or more carbon atoms are substituted with one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur. Means system. Heterocycles can be condensed with aryl or heteroaryl. Heterocycles may have one or more substituents that may be the same or different in structure. The nitrogen and sulfur atoms of the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Heterocycles can be fully saturated, partially saturated and unsaturated. Examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, piperazine, morpholine, and the like.

"헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황 또는 산소와 같은 하나 이상의 이종원자에 의해 치환된, 탄소수 5-11, 바람직하게는 탄소수 5-10의 방향족 단환식 또는 다환식 시스템을 의미한다. 헤테로사이클의 질소 원자는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 헤테로아릴은 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴과 함께 고리를 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 비-제한적으로. 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아제닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리디닐, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 티에노피롤릴, 푸로피롤릴 등이 있다."Heteroaryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system having 5-11 carbon atoms, preferably 5-10 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms are substituted by one or more heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. The nitrogen atom of the heterocycle can be oxidized to an N-oxide. Heteroaryl may have one or more substituents that may be the same or different in structure. Heteroaryl can form a ring with cycloalkyl, heterocycle or aryl. Examples of heteroaryl include, but are not limited to. Pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1 ,2,4-thiadiazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaine Dolyl, benzimidazolyl, benzothiagenyl, quinolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, imidazopyridyl , Isoquinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, thienopyrrolyl, furopyrrolyl, and the like.

"부분 포화"는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 시스템을 의미한다. 용어 "부분 포화"는 여러 개의 포화 부위를 가진 고리를 나타내는 것이며, 상기와 같이 정의되는 아릴 및 헤테로아릴 시스템은 포함되지 않는다.“Partially saturated” means a ring system comprising one or more double or triple bonds. The term “partially saturated” refers to a ring having multiple saturation sites and does not include aryl and heteroaryl systems as defined above.

본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 의미한다.As used herein, the term "oxo" means a radical =O.

"치환기"는 스캐폴드 (단편)에 결합된 화학 라디칼을 의미한다."Substituent" means a chemical radical bound to a scaffold (fragment).

"용매화물"은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 용매 분자로 구성된 분자 응집체이다. 용매 분자는 수용자에게 안전한 것으로 알려진 일반적인 약학적 용매, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등의 분자이다. 메탄올, 메틸-tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (R)-프로필렌 글리콜 또는 (S)-프로필렌 글리콜, 1,4-부탄다이올 등과 같은 기타 용매들을 사용해, 바람직한 용매화물을 수득하기 위한 중간 용매화물을 형성할 수 있다.A “solvate” is a molecular aggregate composed of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more solvent molecules. Solvent molecules are molecules of common pharmaceutical solvents known to be safe to recipients, such as water, ethanol, ethylene glycol, and the like. Other solvents such as methanol, methyl-tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (R)-propylene glycol or (S)-propylene glycol, 1,4-butanediol, etc. are used to obtain the desired solvate. Intermediate solvates can be formed.

용어 "수화물"은 용매로서 물이 사용된 복합체를 의미한다.The term "hydrate" refers to a complex in which water is used as a solvent.

용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다.The solvates and/or hydrates are preferably present in crystalline form.

용어 "결합", "화학 결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 2개의 원자가 더 큰 서브구조의 일부로서 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 (즉, 기, 단편)가 화학적으로 결합되는 것을 의미한다.The terms “bond”, “chemical bond” or “single bond” refer to two atoms or two moieties (ie, groups, fragments) chemically It means to be combined.

용어 "보호기"는 아미노 기, 카르복시 기 또는 하이드록시 기와 같은 관능기의 반응성을 차단하기 위해 사용되는 기를 의미한다. 보호기의 예로는, 비-제한적으로, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸 아세탈 (SEM), 트리알킬실릴, 알킬(다이아릴)실릴 또는 알킬 등이 있다.The term "protecting group" means a group used to block the reactivity of a functional group such as an amino group, a carboxy group or a hydroxy group. Examples of protecting groups include, but are not limited to, tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (dia Reel) silyl or alkyl.

용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 다른 임의의 성분을 지칭하기 위해 사용된다.The term “excipient” is used herein to refer to any ingredient other than the compound(s) of the present invention.

"약학적 조성물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 의미한다. 부형제는 약제학적으로 허용가능하며 약리학적으로 적합한 충전제, 용매, 희석제, 담체, 보조제 (auxiliary), 분배 및 감지 물질 (distributing and sensing agents), 전달제 (delivery agent), 예를 들어 보존제, 안정화제, 충전제, 붕해제, 보습제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 감미제, 향미제, 방향제 (aromatizing agent), 항세균제, 살진균제, 윤활제 및 장기 전달 조절제 (prolonged delivery controller)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들의 선택 및 적절한 비율은 투여 타입과 방식 및 투여량에 따라 결정된다. 적합한 현탁화제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물 등이 물론 있다. 미생물 작용 방지는, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 소르브산 및 유사 화합물과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제에 의해 제공될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 당, 염화나트륨 및 유사 화합물과 같은 등장화제를 포함할 수 있다. 조성물의 연장된 작용은 활성 성분의 흡수를 서행시키는 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에 의해 달성될 수 있다. 적합한 담체, 용매, 희석제 및 전달제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연 오일 (예, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르 (예, 에틸 올리에이트) 등이 있다. 충전제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 락토스, 유당 (milk-sugar), 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 등이 있다. 붕해제 및 분배제 (distributor)에 대한 예로는, 비-제한적으로. 전분, 알긴산 및 이의 염, 실리케이트 등이 있다. 적합한 윤활제에 대한 예로는, 비-제한적으로. 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 활성 성분을 단독으로 또는 다른 활성 화합물과 조합하여, 경구, 설하, 경피, 근육내, 정맥내, 피하, 국소 또는 직장 투여하기 위한 약학적 조성물은 전통적인 약제학적 담체와의 혼합물 형태로 표준 투여 형태로서 인간 및 동물에게 투여될 수 있다. 적합한 표준 투여 형태로는, 비-제한적으로. 정제, 젤라틴 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 츄잉-검 및 경구 용액 또는 현탁제와 같은 경구 형태; 설하 및 볼을 통한 (transbuccal) 투여 형태; 에어로졸; 임플란트; 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 형태 및 직장 투여 형태 등이 있다."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Excipients are pharmaceutically acceptable and pharmacologically suitable fillers, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and sensing agents, delivery agents, such as preservatives, stabilizers. , Fillers, disintegrants, moisturizing agents, emulsifying agents, suspending agents, thickening agents, sweetening agents, flavoring agents, aromatic agents, antibacterial agents, fungicides, lubricants and prolonged delivery controllers. And their selection and appropriate ratio are determined according to the type and mode of administration and the dosage. Examples of suitable suspending agents include, but are not limited to, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and these Of course there are mixtures and the like. Prevention of microbial action can be provided by various antibacterial and antifungal agents such as, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and similar compounds. The composition may also contain isotonic agents such as sugars, sodium chloride and similar compounds. Prolonged action of the composition can be achieved by substances that slow the absorption of the active ingredient, such as aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and transfer agents include, but are not limited to, water, ethanol, polyalcohols and mixtures thereof, natural oils (e.g. olive oil) and organic esters for injection (e.g. ethyl oleate). Etc. Examples of fillers include, but are not limited to, lactose, milk-sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of disintegrants and distributors include, but are not limited to. Starch, alginic acid and salts thereof, silicates, and the like. Examples of suitable lubricants include, but are not limited to. Magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc and high molecular weight polyethylene glycol. Pharmaceutical compositions for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of the active ingredient alone or in combination with other active compounds are standard dosage forms in the form of mixtures with traditional pharmaceutical carriers. It can be administered to humans and animals. Suitable standard dosage forms include, but are not limited to. Oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing-gum and oral solutions or suspensions; Sublingual and transbuccal dosage forms; Aerosol; Implants; Topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms, and rectal dosage forms.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에 기술된 산 및 염기에 대한 상대적으로 무독성인 유기염 및 무기염 둘다를 의미한다. 본원에 제공된 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 수득할 수 있다. 이러한 방식으로 제조되는 염의 예에 대한 예로는, 비-제한적으로, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 사이트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄 설포네이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트, 설파메이트 등; 소듐 염, 포타슘 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망간 염 및 알루미늄 염, 1차 아민 염, 2차 아민 염 및 3차 아민 염, 자연적으로 생성되는 치환된 아민 염 등의 치환된 아민 염, 사이클릭 아민 염, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트리메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등이 있다 (이들 염의 특성에 대한 상세 설명은 Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19에 제공됨). 아미노산은 라이신, 오르니틴 및 아르기닌으로부터 선택될 수 있다."Pharmaceutically acceptable salt" means both organic and inorganic salts described herein that are relatively non-toxic to acids and bases. Salts of the compounds provided herein can be obtained from inorganic or organic acids and bases. Examples of salts prepared in this manner include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerieate, oleate, palmitate, stearate, Laurate, borate, benzoate, lactate, p-toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, methane sulfonate, malonate, salicylate, propionate, ethane sulfonate , Benzene sulfonate, sulfamate, etc.; Sodium salt, potassium salt, ammonium salt, calcium salt, magnesium salt, iron salt, zinc salt, copper salt, manganese salt and aluminum salt, primary amine salt, secondary amine salt and tertiary amine salt, naturally occurring substitution Substituted amine salts such as amine salts, cyclic amine salts such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine , Dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purine, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine (Details on the properties of these salts are provided in Berge SM, et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). The amino acid can be selected from lysine, ornithine and arginine.

"의약제 (약물)"는, 질환 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 미용 (cosmetology) 등의 목적으로, 인간 및 동물에서 생리학적 기능을 복구 (restoration), 향상 또는 수정하기 위해 의도된, 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 형태 및 기타 준비된 형태 (ready form)의 화합물 (또는 약학적 조성물로서 화합물들의 혼합물)이다."Pharmaceutical (drug)" is intended to restore, improve or modify physiological functions in humans and animals, for the purposes of disease treatment and prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology, etc., It is a compound (or mixture of compounds as a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready forms.

"치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 생물학적 장애 및/또는 이의 수반되는 한가지 이상의 증상을 완화 또는 없애는 방법을 의미한다. 질환, 장애 또는 병태 "완화"는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 낮추는 것을 의미한다. 나아가, 본원에서 "치료"는 근치적 (curative), 고식적 (palliative) 및 예방적 치료를 포함한다.“Treat”, “treating” and “treatment” refer to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and/or one or more symptoms accompanying it. "Relieving" a disease, disorder or condition means reducing the severity and/or incidence of symptoms of the disease, disorder or condition. Furthermore, “treatment” herein includes curative, palliative and prophylactic treatment.

일 측면에서, 치료 대상 또는 환자는 포유류이며, 바람직하게는 인간이다. 이러한 개체는 임의 연령의 남성 또는 여성일 수 있다.In one aspect, the subject or patient to be treated is a mammal, preferably a human. Such individuals can be males or females of any age.

"장애"는 본 발명의 화합물을 이용한 치료가 유익한 모든 병태를 의미한다. 이는 포유류를 대상 장애에 취약하게 만드는 병리학적 병태들을 포함한, 만성 및 급성 장애 또는 질환을 의미한다. 본원에서 치료할 장애에 대한 비-제한적인 예로는 종양 질환, 특히 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 난소암, 전이성 난소암, 위암, 전이성 위암, 자궁내막암, 침샘암, 폐암, 신장암 또는 대장암; 결장직장암, 흑색종, 전이성 흑색종, 갑상선암, 췌장암, 전립선암 또는 방광암; 혈액-종양 질환, 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 림프 악성 종양 (lymphoid malignancies), 뉴런 장애, 신경교 장애, 성상세포 장애, 시상하부 장애 및 기타 선상 (glandular) 장애, 대식세포 장애, 상피 장애, 기질 장애 (stromal disorder) 및 포배강 장애 (blastocoelic disorder); 염증 장애, 혈관신생 장애 및 면역 장애 등이 있다. "Disorder" means any condition for which treatment with the compounds of the present invention is beneficial. This refers to chronic and acute disorders or diseases, including pathological conditions that render mammals vulnerable to the disorder in question. Non-limiting examples of disorders to be treated herein include tumor diseases, in particular breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), ovarian cancer, metastatic ovarian cancer, gastric cancer, metastatic gastric cancer, endometrial cancer, salivary gland cancer, lung cancer, kidney cancer. Or colon cancer; Colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, thyroid cancer, pancreatic cancer, prostate cancer or bladder cancer; Hematologic-tumor diseases, leukemia, acute myeloid leukemia and lymphoid malignancies, neuronal disorders, glial disorders, astrocyte disorders, hypothalamic disorders and other glandular disorders, macrophage disorders, epithelial disorders, stromal disorders ( stromal disorder and blastocoelic disorder; Inflammatory disorders, angiogenesis disorders, and immune disorders.

"치료학적 유효량"은 치료 중인 질환/장애의 한가지 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는 투여 중인 치료학적 물질의 양을 의미한다."Therapeutically effective amount" means the amount of the therapeutic agent being administered that alleviates to some extent one or more symptoms of the disease/disorder being treated.

상세한 설명 및 첨부된 청구항에서, 문맥상 달리 제공되지 않은 한, 용어 "포함한다", "가진다", "등이 있다" 또는 "포함하여", "가진다", "가진", "를 함유한다" 또는 "비롯하여" 및 이들의 문법상 변형 형태들은 언급된 정수 (integer) 또는 정수 군의 포함을 내포하나, 임의의 다른 정수 또는 정수 군의 배제를 내포하지 않는 것으로 이해될 것이다.In the detailed description and in the appended claims, the terms "include", "have", "is, etc." or "including", "have", "have", "contains" unless context dictates otherwise. Or “including” and grammatical variations thereof are to be understood as including the inclusion of the recited integer or group of integers, but not the exclusion of any other integer or group of integers.

일 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:In one embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:

상기 식에서,In the above formula,

L은 -[CH₂]_0-3-, -[CH₂]_0-2-C(O)-, -C(O)-[CH₂]_0-2-이고;L is -[CH ₂ ] _0-3 -, -[CH ₂ ] _0-2 -C(O)-, -C(O)-[CH ₂ ] _0-2 -;

R은 -NR⁴R⁵, -OR⁶이고;R is -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;

R¹은 -NR²R³이고;R ¹ is -NR ² R ³ ;

R² 및 R³는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁰에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹¹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는R ² and R ³ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 2-6} alkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 2-6} alkynyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; _{C 3-7} cycloalkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^10; Is a heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^{11, or}

R² 및 R³는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R²와 R³에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;R ² and R ³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 2} and R ³ The cyclic ring may be substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9;

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁶에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는R ⁴ and R ⁵ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 2-6} alkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 2-6} alkynyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; _{C 3-7} cycloalkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^15; Is a heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^{16, or}

R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R⁴와 R⁵에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 4} and R ⁵ Cyclic rings may be substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14;

R⁶는 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;R ⁶ is H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^17;

각각의 R⁷ 및 R¹²은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO₂R²²; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬, -SO₂NR²³R²⁴이고;Each of R ⁷ and R ¹² is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C (=O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C (=O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO ₂ R ²² ; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, —SO ₂ NR ²³ R ²⁴ , substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from halogen;

각각의 R⁹ 및 R¹⁴은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO₂R²²; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_1-6 알킬, -SO₂NR²³R²⁴, 옥소 기; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이고;Each of R ⁹ and R ¹⁴ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C (=O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C (=O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO ₂ R ²² ; _{C 1-6} alkyl, -SO ₂ NR ²³ R ²⁴ , unsubstituted or substituted by one or several halogens, an oxo group; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or several radicals selected from halogen;

각각의 R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO₂R²²; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_1-6 알킬, -SO₂NR²³R²⁴; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이고;Each of R ⁸ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C( =O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C (=O) R ¹⁸ ; -NR ²¹ C (=O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO ₂ R ²² ; _{C 1-6} alkyl, -SO ₂ NR ²³ R ²⁴ , substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or several radicals selected from halogen;

각각의 R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐이거나; 또는Each of R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from halogen; or

R¹⁹ 및 R²⁰는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R¹⁹ 및 R²⁰에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 옥소 기; Hal; OH; NH₂; CN; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알콕시; C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있다.R ¹⁹ and R ²⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 19} and R ²⁰ The cyclic ring is an oxo group; Hal; OH; NH ₂ ; CN; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 alkoxy; It may be substituted or non-substituted by 1 or 2 substituents selected from C _{1-6 alkylamino.}

다른 일 구현예에서, 본 발명은 L이 -C(O)-, -CH₂-인 식 I의 화합물에 관한 것이다.In another embodiment, the invention relates to compounds of formula I , wherein L is -C(O)-, -CH _{2 -.}

다른 일 구현예에서, 본 발명은, 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula I, defined as:

R¹은 -NR²R³이되,R ¹ is -NR ² R ³ ,

여기서, R² 및 R³는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁰에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹¹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고,Wherein R ² and R ³ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 2-6} alkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 2-6} alkynyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; _{C 3-7} cycloalkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^10; A heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^11,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 상기한 의미를 가지거나; 또는R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ have the above meanings; or

R¹은

,

,

이고,R ¹ is

,

ego,

R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;

R²⁶, R²⁷, R²⁸은 H, CN, OH, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시이고;R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ are H, CN, OH, C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy;

n은 0, 1, 2, 3임.n is 0, 1, 2, 3.

다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, defined as:

R은 -NR⁴R⁵, -OR⁶이고;R is -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁶에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고; Each R ⁴ and R ⁵ is independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 2-6} alkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 2-6} alkynyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; _{C 3-7} cycloalkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^15; Heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^16;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶은 상기한 의미를 가지거나; 또는R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ have the above meanings; or

R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R⁴와 R⁵에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며,R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 4} and R ⁵ The cyclic ring may be substituted or non-substituted by one or several substituents R ^14,

여기서, 4-7-원성 헤테로사이클릭 고리는

,

,

이고,Here, the 4-7-membered heterocyclic ring is

,

ego,

R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;

R²⁸은 H, CN, OH, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시이고;R ²⁸ is H, CN, OH, C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy;

n은 0, 1, 2, 3이고;n is 0, 1, 2, 3;

R⁶는 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;R ⁶ _{is C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^17;

R¹⁷은 상기한 의미를 가짐.R ¹⁷ has the above meaning.

R¹은 -NR²R³이되,R ¹ is -NR ² R ³ ,

여기서, R² 및 R³는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁰에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹¹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고; Wherein R ² and R ³ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^10; Heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^11;

각각의 R⁷ 및 R⁹은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰이고;Each of R ⁷ and R ⁹ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ;

각각의 R⁸, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;Each of R ⁸ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , one _{Or C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by several halogens;

각각의 R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬이거나; 또는Each of R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from halogen; or

R¹은

,

,

이고,R ¹ is

,

ego,

R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;

R²⁶, R²⁷, R²⁸은 H, CN, OH, C_1-4 알콕시이고;R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ are H, CN, OH, C _1-4 alkoxy;

n은 0, 1, 2, 3임.n is 0, 1, 2, 3.

R은 -NR⁴R⁵, -OR⁶이고;R is -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁶에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;Each R ⁴ and R ⁵ is independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^15; Heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^16;

각각의 R¹² 및 R¹⁴은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰이고;Each of R ¹² and R ¹⁴ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ;

각각의 R¹³, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;Each of R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , one _{Or C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by several halogens;

각각의 R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이거나; 또는Each of R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; Is C _3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from _{C 1-6 alkyl, halogen;} or

R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R⁴와 R⁵에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으되,R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 4} and R ⁵ The cyclic ring may be substituted or non-substituted by one or several substituents R ^14,

여기서, 4-7원성 헤테로사이클릭 고리는

,

이고,Here, the 4-7 membered heterocyclic ring is

,

ego,

R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;

R²⁸은 H, CN, OH, C_1-4 알콕시이고;R ²⁸ is H, CN, OH, C _1-4 alkoxy;

n은 0, 1, 2, 3이고;n is 0, 1, 2, 3;

R⁶는 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬임.R ⁶ _{is C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens.

R¹은 -NR²R³이되,R ¹ is -NR ² R ³ ,

R² 및 R³는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고; R ² and R ³ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7;

R⁷은 H, Hal, -OR¹⁸, C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬이고;R ⁷ _{is C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from H, Hal, -OR ¹⁸ , C _{1-6 alkyl, halogen;}

R¹⁸은 H, C₁-C₆ 알킬이거나; 또는R ¹⁸ is H, C ₁ -C ₆ alkyl; or

R¹은

,

이고,R ¹ is

,

ego,

R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;

R²⁶ 및 R²⁸은 H, OH, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시이고;R ²⁶ and R ²⁸ are H, OH, C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy;

n은 0, 1임.n is 0, 1.

R은 -NR⁴R⁵, -OR⁶이고;R is -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이거나; 또는Each R ⁴ and R ⁵ is independently H; _{Is C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; or

R⁶는 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;R ⁶ _{is C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens;

R¹²은 H, Hal, -OR¹⁸, C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬이고;R ¹² _{is C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from H, Hal, -OR ¹⁸ , C _{1-6 alkyl, halogen;}

각각의 R¹⁸은 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;Each R ¹⁸ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens;

R은

,

이고,R is

,

ego,

R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;

R²⁸은 H, OH, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시이고;R ²⁸ is H, OH, C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy;

n은 0, 1임.n is 0, 1.

R¹은

,

, -NR²R³이고,R ¹ is

,

, -NR ² R ³ , and

각각의 R² 및 R³는 독립적으로 H; Hal, -OR¹⁸, C_3-7 사이클로알킬에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_1-6 알킬; C_3-7 사이클로알킬이고;Each R ² and R ³ is independently H; Hal, -OR ¹⁸ _{, C 1-6} alkyl, unsubstituted or substituted by C _{3-7 cycloalkyl;} C _3-7 cycloalkyl;

R¹⁸는 H, C_1-6 알킬임.R ¹⁸ is H, C _1-6 alkyl.

R¹은

,

,

임.R ¹ is

,

being.

R은

, -NR⁴R⁵, -O-R⁶이되, R is

, -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ,

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; C_1-6 알킬이고;Each R ⁴ and R ⁵ is independently H; C _1-6 alkyl;

R⁶는 C_1-6 알킬임.R ⁶ is C _1-6 alkyl.

R은

,

,

임.R is

,

being.

-L-R은

,

,

임.-LR is

,

being.

본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조 및/또는 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염 타입으로는, 비-제한적으로, 화합물의 유리 염기 형태를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 무코닉산 등과 같은 유기산과 반응시킴으로써, 형성되는 산 염을 포함한다.The compounds described herein can be prepared and/or used as pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salt types include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid and the like in the free base form of the compound; Or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl) )Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4- Methylbicyclo-[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4,4'-methylenebis-3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethyl And acid salts formed by reacting with organic acids such as acetic acid, tert-butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphtic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like.

약제학적으로 허용가능한 염에 대응되는 반대이온을, 비-제한적인 예로, 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라스마 (inductively coupled plasma), 원자 흡광 분광학, 질량 분석법 또는 이들의 임의 조합 등의 다양한 방법을 이용해 분석 및 식별할 수 있다.Counterions corresponding to pharmaceutically acceptable salts are, for example, non-limiting examples, ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, inductively coupled plasma, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or their It can be analyzed and identified using a variety of methods, such as any combination.

염은 다음과 같은 방법들 중 한가지 이상의 기법을 이용해 회수한다: 여과, 비-용매를 이용한 석출 및 후속적인 여과, 용매 증발 또는 수용액의 경우 동결건조. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태 또는 이의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 용매를 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 포함하며, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화 공정 중에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되고, 용매가 알코올인 경우에는 알콜레이트 (alcoholate)가 형성된다. 본원에 언급된 화합물의 용매화물은 편의적으로 제조되거나 또는 본원에 기술된 공정 중에 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 비-용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 방법의 목적에 따라 비-용매화된 형태와 등가로 간주된다.Salts are recovered using one or more of the following methods: filtration, precipitation with a non-solvent and subsequent filtration, evaporation of the solvent or lyophilization in the case of an aqueous solution. Reference to pharmaceutically acceptable salts should be understood to include solvent addition forms or crystal forms thereof, in particular solvates or polymorphs. The solvate contains a solvent in a stoichiometric or non-stoichiometric amount, and may be formed during a crystallization process using a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol. Hydrates are formed when the solvent is water, and alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds mentioned herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. In addition, the compounds provided herein may exist in non-solvated as well as solvated forms. In general, solvated forms are considered equivalent to non-solvated forms, depending on the purpose of the compounds and methods provided by the present invention.

본원에 언급되는 화합물들은, 비-제한적인 예로, 비정질 형태, 분쇄된 형태 (milled form) 및 나노-미립자 형태 등의 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본원에 언급되는 화합물은 다형체라고도 하는 결정질 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 원소 조성은 동일하나 서로 다른 결정 패킹 배열을 가진다. 다형체는 통상적으로 여러가지 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기학적 특성, 안정성 및 용해성을 가진다. 재결정화 용매, 결정화율 및 보관 온도 등의 다양한 인자들에 의해 한가지 결정 형태가 주로 형성되게 할 수 있다.The compounds referred to herein may be in various forms, such as amorphous form, milled form, and nano-particulate form, by way of non-limiting example. In addition, the compounds referred to herein include crystalline forms, also referred to as polymorphs. Polymorphs have the same elemental composition but different crystal packing arrangements. Polymorphs typically have several X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal morphology, optical and electrical properties, stability and solubility. One crystal form can be mainly formed by various factors such as recrystallization solvent, crystallization rate and storage temperature.

약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특징 규명은, 비-제한적인 예로, 열 분석, X선 회절, 스펙트로스코피, 증기 수착 (vapor sorption) 및 현미경법 등의 다양한 기법을 이용하여 달성할 수 있다. 열 분석 방법은, 비-제한적인 예로, 다형체 전이 (polymorphic transition) 등의 열적 화학적 분해 (thermo chemical degradation) 또는 열적 물리적 프로세스 (thermo physical process)의 분석을 다루며, 이러한 방법은 다형체 형태들 간의 관계를 분석하거나, 중량 감소를 결정하거나, 유리 전이 온도를 찾거나, 또는 부형제 혼용성 (compatibility) 실험에 이용된다. 이러한 방법으로는, 비-제한적으로, 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 조정된 시차 주사 열량 측정법 (Modulated Differential Scanning Calorimetry, MDCS), 열중량 분석 (TGA), 열중량 및 적외선 분석 (TG/IR) 등이 있다. X-선 회절 방법으로는, 비-제한적으로, 단결정 및 분말 회절기 및 싱크로트론 소스 (synchrotron source) 등이 있다. 사용되는 다양한 분광측정 기법으로는, 비-제한적으로, Raman, FTIR, UVIS 및 NMR (액상 및 고상) 등이 있다. 다양한 현미경 기법으로는, 비-제한적으로, 편광 현미경, 주사 전자 현미경법 (SEM)과 에너지 분산 X선 분석 (EDX), 환경 주사 전자 현미경법 (Environmental Scanning Electron Microscopy)과 EDX (기체 또는 수증기 분위기 하), IR 현미경법 및 라만 현미경법 등이 있다.Screening and characterization of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and/or solvates can be performed by various techniques such as, but not limited to, thermal analysis, X-ray diffraction, spectroscopy, vapor sorption and microscopy. This can be achieved using Thermal analysis methods, as non-limiting examples, deal with the analysis of thermal chemical degradation or thermo physical process, such as polymorphic transition, and such methods It can be used to analyze relationships, determine weight loss, find glass transition temperatures, or experiment with excipient compatibility. These methods include, but are not limited to, Differential Scanning Calorimetry (DSC), Modulated Differential Scanning Calorimetry (MDCS), Thermogravimetric Analysis (TGA), Thermogravimetric and Infrared Analysis (TG/IR). Etc. X-ray diffraction methods include, but are not limited to, single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources. Various spectroscopic techniques used include, but are not limited to, Raman, FTIR, UVIS and NMR (liquid and solid). Various microscopy techniques include, but are not limited to, polarizing microscopy, scanning electron microscopy (SEM) and energy dispersive X-ray analysis (EDX), Environmental Scanning Electron Microscopy and EDX (under a gas or water vapor atmosphere). ), IR microscopy and Raman microscopy.

본 발명의 다른 구현예는 하기 화합물들을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:Another embodiment of the invention relates to a compound selected from the group comprising the following compounds:

번호number 식expression 명칭designation 3.433.43

8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N- (cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1, 7-naphthyridine-3-carboxamide 3.443.44

8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N- (cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl )Phenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide 3.453.45

8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N- (cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3- Carboxamide 3.463.46

8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N -cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthy Ridine-3-carboxamide 3.473.47

8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N -cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl) -1,7-naphthyridine-3-carboxamide 3.483.48

8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N -cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3- Carboxamide 3.493.49

2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐) -1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl) -1 H -pyrazole-1- Work) -N , N -dimethylacetamide 3.49x2HCl3.49x2HCl

2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N- 다이메틸아세트아미드 다이하이드로클로라이드2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazole-1- Work) -N , N -dimethylacetamide dihydrochloride 3.503.50

2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1일)에탄-1-온2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazole-1- Yl)-1-(4-methylpiperazin-1yl)ethan-1-one 3.513.51

(8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(8-amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl)(4-methylpipe Razin-1-yl)methanone 3.523.52

2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일) 페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드2-(4-(4-(8-amino-3-(azetidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl) phenyl)-1 H -pyrazol-1-yl)- N , N -dimethylacetamide 3.533.53

2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐) -1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온2-(4-(4-(8-amino-3-(azetidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazol-1-yl)- 1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one 3.543.54

(8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일) (아제티딘-1-일)메타논 (8-amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl) (azetidine-1 -Work)methanone 3.553.55

8-아미노-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일) 페닐-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 8-amino-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl) phenyl- N -(2-methoxyethyl)- N -Methyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide 3.563.56

8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드8-amino- N -(2-methoxyethyl)- N -methyl-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H- Pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide 3.573.57

8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 8-amino- N -(2-methoxyethyl)-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl) -N -methyl-1,7 -Naphthyridine-3-carboxamide

또한, 본 발명은 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19을 본원에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 생물 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. In addition, the present invention It relates to a method of inhibiting the biological activity of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 in an individual comprising contacting the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 with a compound described herein.

일 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 종양 질환 또는 혈액-종양 질환이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 치료 또는 예방하기 위한 것이다.In one embodiment, the present invention provides a therapeutically effective amount of one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof; And one or more pharmaceutically acceptable excipients. In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is for treating or preventing a disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19. In another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19, wherein the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 The disease or disorder mediated by is a tumor disease or a blood-tumor disease. In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention treats or prevents colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myelogenous leukemia, pancreatic cancer. It is to do.

본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 약 10% 내지 약 100%로, 바람직하게는 활성 성분을 약 20% 내지 약 60%로 포함한다. 충분한 유효량은 다중 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 각 투약 단위 (dosage unit)가 활성 성분 또는 성분들을 유효량으로 포함하지 않을 수 있는 것으로 이해된다.The pharmaceutical composition of the present invention comprises, for example, about 10% to about 100% of the active ingredient, preferably about 20% to about 60% of the active ingredient. Since a sufficient effective amount can be achieved by multiple administrations, it is understood that each dosage unit may not contain the active ingredient or ingredients in an effective amount.

전형적인 조성물은 본원에 기술된 화합물을 하나 또는 수종의 부형제와 혼합하여 제조된다. 부형제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 희석제, 담체, 충전제 등이 있다. 적합한 담체, 희석제 및 충전제들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지되어 있으며, 비-제한적으로, 탄수화물, 왁스 (waxes), 수용성 및/또는 팽윤성 (swellable) 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 구체적인 담체, 희석제 또는 충전제는 본 발명의 화합물이 사용되는 수단 및 목적에 따라 결정될 것이다. 용매는 일반적으로 포유류에 투여하기에 안전한 것으로 당해 기술 분야의 당업자에게 인지되는 용매들을 기반으로 선택된다. 통상적으로, 안전한 용매는 물과 같은 무독성 수성 용매, 및 물에 용해성이거나 또는 혼화가능한 기타 무독성 용매이다. 적절한 수성 용매로는 주 성분으로서 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 조성물은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제 (wefting agent), 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제 (opaquing agent), 유동화제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향제, 착향제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 멋진 외양을 제공하거나 또는 약제학적 제품 (즉, 의약제)의 제조를 보조하기 위한 그외 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.Typical compositions are prepared by mixing the compounds described herein with one or several excipients. Examples for excipients include, but are not limited to, diluents, carriers, fillers, and the like. Suitable carriers, diluents and fillers are well known to those skilled in the art, and are, without limitation, carbohydrates, waxes, water soluble and/or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, It includes substances such as solvent water and the like. The specific carrier, diluent or filler used will depend on the means and purpose for which the compound of the present invention is used. Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art to be safe for administration to mammals. Typically, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water, and other non-toxic solvents soluble or miscible in water. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (e.g., PEG400, PEG300), and the like, and mixtures thereof as main components. In addition, the composition may include one or more buffers, stabilizers, surfactants, wefting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opaquing agents, fluidizing agents, processing aids, coloring agents, sweetening agents, flavoring agents. , Flavoring agents and other known additives to provide a nice appearance of the drug (i.e., a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof) or to aid in the manufacture of a pharmaceutical product (i.e., a pharmaceutical preparation).

약학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물, 또는 화합물의 안정화된 형태 (예, 사이클로덱스트린 유도체 또는 그외 공지된 착체형성제와의 복합체)를 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions may also contain solvates and hydrates of the compounds of the present invention, or stabilized forms of the compounds (eg, complexes with cyclodextrin derivatives or other known complexing agents).

본 발명의 약학적 조성물은 경구 경로 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 약물을 삼켜, 화합물이 위장관으로 들어가는 경로를 수반하거나, 및/또는 화합물이 입을 통해 직접 혈류로 들어가는 볼, 혀 또는 설하 경로를 수반할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated for oral route administration. Oral administration may involve a route through which the drug is swallowed and the compound enters the gastrointestinal tract, and/or the buccal, tongue, or sublingual route through which the compound enters the bloodstream directly through the mouth.

경구 투여에 적합한 제형으로는 정제; 과립제; 멀티- 또는 나노-미립자, 액체 또는 산제를 함유한 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠지 (lozenges) (액체-충전형 포함); 츄잉제 (chews); 겔제 (gels); 신속 분산성 투약 형태 (fast dispersing dosage form); 필름제 (films); 오불 (ovules); 스프레이제 (sprays); 및 볼/점막부착성 패치와 같은 고체, 반-액체 및 액체 시스템 등이 있다.Formulations suitable for oral administration include tablets; Granules; Soft or hard capsules containing multi- or nano-particulates, liquids or powders; Lozenges (including liquid-filled types); Chews; Gels; Fast dispersing dosage form; Films; Ovules; Sprays; And solid, semi-liquid and liquid systems such as ball/mucoadhesive patches.

액체 제형으로는 현탁제, 용액제, 시럽 및 엘릭실제 (elixir) 등이 있다. 이러한 제형들은 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐 안의 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적정 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한 사셰 (sachet)로부터 고체를 재구성함으로써 제조할 수 있다.Liquid formulations include suspensions, solutions, syrups and elixir. These formulations can be used as fillers in soft or hard capsules (e.g., made of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), typically carriers such as water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose Or a suitable oil, and one or more emulsifying and/or suspending agents. Liquid formulations can also be prepared by reconstituting solids from sachets.

본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 본원에서, 약학적 조성물의 "비경구 투여"는 개체의 조직의 물리적인 브리칭 (physical breaching) 및 조직내 브리치를 통해 약학적 조성물이 투여되어, 통상적으로 혈류, 근육 또는 내부 장기로의 직접 투여가 이루어지는, 임의의 투여 경로를 포함한다. 비경구 투여는 따라서 조성물의 주사에 의한, 조성물의 외과적 절개를 통한 적용에 의한, 조직-침투성 비-외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약학적 조성물의 투여를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복막내, 근육내, 흉골내, 정맥내, 동맥내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 두개강내, 활액막내 주사 또는 주입; 및 신장 투석 주입 기법 등을 포함하는 것으로 간주되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 종양내 전달, 예를 들어 종양내 주사가 또한 유익할 수 있다. 국소 관류 (regional perfusion)도 고려된다.The pharmaceutical composition of the present invention can be used for parenteral administration. Herein, "parenteral administration" of the pharmaceutical composition refers to the administration of the pharmaceutical composition through physical breaching and intra-tissue breaching of an individual's tissue, and is usually administered directly to the bloodstream, muscle or internal organs. It includes any route of administration in which it is made. Parenteral administration thus includes, but is limited to, administration of the pharmaceutical composition by injection of the composition, by application through surgical incision of the composition, by application of the composition through tissue-penetrating non-surgical wounds, etc. It is not. In particular, parenteral administration includes subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, intravenous, intraarterial, intravertebral, intraventricular, intraurethral, intracranial, intrasynovial injection or infusion; And renal dialysis infusion techniques, and the like. Intratumoral delivery, such as intratumoral injection, may also be beneficial. Regional perfusion is also considered.

비경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 제형은 전형적으로 멸균 수 또는 멸균 등장성 염수 등의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 판매할 수 있다. 주사가능한 제형은 보존제가 함유된 다중-투여 용기 또는 앰플과 같은 단위 투약 형태로 제조, 포장 또는 판매할 수 있다. 비경구 투여용 제형으로는, 비-제한적으로, 현탁제, 용액제, 오일성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 파스타제 (pastes) 등이 있다.Formulations of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration typically contain the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water or sterile isotonic saline. Such formulations can be prepared, packaged or sold in a form suitable for bolus administration or continuous administration. Injectable formulations can be prepared, packaged, or sold in unit dosage form such as multi-dose containers or ampoules containing a preservative. Formulations for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous vehicles, pastes, and the like.

제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출 (modified release)되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 (modified release) 제형은 지연형, 지속형, 박동형 (pulsed), 조절형, 표적형 (targeted) 및 프로그래밍형 (programmed) 방출을 포함한다.The formulation may be formulated for immediate release and/or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release.

일 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 필요한 개체에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.In one embodiment, the present invention provides a cyclin-dependent protein kinase comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention. It relates to a method of treating a disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19.

다른 구현예에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의 화합물 또는 본 발명의 약학적 조성물을 필요한 개체에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 혈액-종양 질환 또는 장애인, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention provides a tumor or blood-tumor disease or disorder, cyclin-dependent, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of any compound described herein or a pharmaceutical composition of the present invention. It relates to a method of treating a disease or disorder mediated by the activation of the protein kinase CDK8/19.

다른 구현예에서, 본 발명은, 종양 및 혈액-종양 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 상기한 방법에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention, the tumor and blood-tumor disease is colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myelogenous leukemia, pancreatic cancer. It relates to the above-described method selected from the group containing.

본 발명의 화합물은 전술한 바와 같이 치료 방법에, 전술한 바와 같이 치료에, 및/또는 치료학적 용도의 의약제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.It is understood that the compounds of the present invention may be used in a method of treatment as described above, in treatment as described above, and/or in the manufacture of a medicament for therapeutic use.

본원에서, 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 함께 화합물을 언급함에 있어 용어 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "와 조합하여"는 하기를 의미하는 것으로 의도되며, 하기를 참조하며, 하기를 포함한다:Herein, when referring to a compound with one or more other therapeutic substances, the terms “co-administration”, “co-administered” and “in combination with” are intended to mean, with reference to the following, Includes:

● 성분들이 환자에게 실질적으로 동시간대에 방출되는 단일 투약 형태로 함께 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 동시적인 투여;● Simultaneous administration of a combination of a compound of the present invention and a therapeutic substance(s) to a patient in need of treatment when the components are formulated together in a single dosage form that is released substantially at the same time to the patient;

● 성분들이 환자에게 실질적으로 동시간대에 투여되어 환자에게 실질적으로 동시간대에 방출되는 별개의 투약 형태로 각각 분리되어 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 동시 투여;● When the components are separately formulated into separate dosage forms that are administered to the patient substantially at the same time and released to the patient substantially at the same time, the compound of the present invention and the therapeutic substance ( Simultaneous administration of a combination of s);

● 성분들이 유의한 투여 간격으로 환자에게 연속적으로 투여되어 성분들이 환자에게 실질적으로 다른 시점에 방출되는 별개의 투약 형태로 각각 분리되어 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 순차적인 투여; 및● When the components are continuously administered to the patient at significant dosing intervals and the components are separately formulated into separate dosage forms that are released to the patient at substantially different times, the compound of the present invention and the therapeutic agent are used in patients in need of treatment. Sequential administration of the combination of substance(s); And

● 환자에게 동시에 및/또는 다른 시점에 동시적으로, 연속적으로 및/또는 중첩되어 방출되는 조절된 방식으로 이들 성분들이 방출되고 각 파트가 동일한 또는 서로 다른 경로에 의해 투여될 수 있는, 단일한 투약 형태로 이들 성분들이 함께 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 순차적인 투여.● A single dosage form, in which these components are released in a controlled manner in which the patient is released simultaneously and/or at different time points simultaneously, sequentially and/or superimposed and each part can be administered by the same or different routes. When these components are formulated together, sequential administration of a combination of a compound of the invention and a therapeutic substance(s) to a patient in need of treatment.

당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이, 치료학적 유효량은 약물들이 조합 치료로 사용되는 경우 달라질 수 있다. 조합 치료 용법에 사용하기 위한 약물 및 기타 물질의 치료학적 유효량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 메트로노믹 투약 (metronomic dosing)의 사용, 즉 더 적은 용량을 더 잦은 빈도로 제공하는 방식이 문헌에 기술되어 있다. 조합 치료는 환자의 임상적인 조처를 보조하기 위해 다양한 시간대에 시작 및 중단하는 주기적인 처치를 더 포함한다. 본원에 기술된 조합 요법의 경우, 공동-투여되는 화합물의 용량은 사용되는 공동-약물의 타입, 사용되는 구체적인 약물, 치료 중인 병태 또는 장애 등에 따라 물론 달라질 것이다.As is well known to those skilled in the art, a therapeutically effective amount may vary when drugs are used in combination therapy. Methods for experimentally determining therapeutically effective amounts of drugs and other substances for use in combination therapy regimens are described in the literature. For example, the use of metronomic dosing to minimize toxic side effects, i.e. giving less doses with more frequent frequency, has been described in the literature. Combination therapy further includes periodic treatments that start and stop at various times to assist in the patient's clinical action. For the combination therapy described herein, the dose of the compound to be co-administered will of course vary depending on the type of co-drug used, the specific drug used, the condition or disorder being treated, and the like.

또한, 본원에 기술된 화합물은 개체에게 상가적인 (additional) 또는 상승적인 혜택을 제공할 수 있는 절차와 조합하여 사용될 수 있다. 단순 예로서, 개체는 본원에 기술된 방법에서 치료학적 및/또는 예방학적 혜택을 받을 것으로 기대되며, 본 발명의 약학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합물은 개체가 특정 질환 또는 병태와 상호 관련있는 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 보유자인지를 확인하기 위한 유전자 검사와 결합된다.In addition, the compounds described herein can be used in combination with procedures that can provide an additional or synergistic benefit to an individual. As a simple example, an individual is expected to receive therapeutic and/or prophylactic benefit from the methods described herein, and the pharmaceutical composition of the present invention and/or combination with other therapeutic agents may allow the individual to interact with a particular disease or condition. It is combined with genetic testing to determine if it is a carrier of a mutant gene known to be related.

CDK8/19의 저해제 화합물은 단일요법의 형태로, 또는 수술 또는 방사선 요법 또는 약물 요법과 조합하여 전술한 치료 방법에 사용될 수 있다.Inhibitor compounds of CDK8/19 may be used in the form of monotherapy or in combination with surgery or radiation therapy or drug therapy in the aforementioned treatment methods.

이러한 약물 요법은 하나 이상의 항암제의 투여를 포함할 수 있다. 항암제의 예로는, 비-제한적으로, 알킬화제, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 또는 트리아젠; 항-대사산물제, 호르몬제 및 길항제; 플라티늄 화합물; 항-종양 항생제; 토포이소머라제 저해제 중 어느 하나를 포함한다.Such drug therapy may include administration of one or more anticancer agents. Examples of anticancer agents include, but are not limited to, alkylating agents, alkyl sulfonates, nitrosoureas or triazenes; Anti-metabolites, hormonal agents and antagonists; Platinum compounds; Anti-tumor antibiotics; It includes any one of topoisomerase inhibitors.

항-대사산물제의 예로는, 비-제한적으로, 엽산 유사체 (예, 메토트렉세이트 (methotrexate), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 페메트렉세드 (pemetrexed), 프랄라트렉세이트 (pralatrexate), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 칼슘 레보폴리네이트 (calcium levofolinate) 또는 피리미딘 유사체 (예, 시타라빈 (cytarabine), 테가푸르 (tegafur), 플루오로우라실, 카페시타빈 (capecitabine), 플록스우리딘 (floxuridine), 아자시티딘 (azacitidine), 에노시타빈 (enocitabine), 카르모푸르 (carmofur), 겜시타빈 (gemcitabine), 사팍시타빈 (sapacitabine), 엘라시타라빈 (elacytarabine), 독시피우리딘 (doxifiuridine)), 또는 퓨린 유사체 (예, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 (pentostatin), 플루다라빈 (fludarabine), 클라드리빈 (cladribine), 넬라라빈 (nelarabine), 아자티오프린 (azathioprine), 클로파라빈 (clofarabine)), 또는 아스파라기나제 등이 있다.Examples of anti-metabolite agents include, but are not limited to, folic acid analogs (e.g., methotrexate, trimetrexate, pemetrexed, pralatrexate, raltitrexed (raltitrexed), calcium levofolinate or pyrimidine analogs (e.g. cytarabine, tegafur, fluorouracil, capecitabine, floxuridine, Azacitidine, enocitabine, carmofur, gemcitabine, sapacitabine, elacytarabine, doxifiuridine), or Purine analogs (e.g. mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, fludarabine, cladribine, nelarabine, azathioprine, clofarabine) )), or asparaginase.

알킬화제의 예로는, 비-제한적으로, 메클로레타민 (mechloretamine), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 벤다무스틴 (bendamustine), 헥사메틸멜라민 (hexamethylmelamine), 티오테파 (thiotepa), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 라로무스틴 (laromustine), 세무스틴 (semustine), 스트렙토족신 (streptozocin), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 (improsulfan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 트레오설판 (treosulfan), 카르보쿠온 (carboquone), 아파지쿠온 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 알트레타민 (altretamine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine), 에보포스파미드 (evofosfamide), VAL-083 등이 있다.Examples of alkylating agents include, but are not limited to, mechloretamine, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, bendamustine, hexamethylmelamine ( hexamethylmelamine), thiotepa, busulfan, carmustine, lomustine, laromustine, semustine, streptozocin, dacarbazine ( dacarbazine), ifosfamide, improsulfan, mitobronitol, mitolactol, nimustine, ranimustine, temozolomide, Treosulfan, carboquone, apaziquone, fotemustine, altretamine, glufosfamide, pipeobroman, tropho Spamid (trofosfamide), uramustine (uramustine), evofosfamide (evofosfamide), VAL-083 and the like.

호르몬제 및 길항제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 프레드니손 (prednisone), 프레드니솔론 (prednisolone), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트 (hydroxyprogesterone caproate), 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 메드록시프로게스테론 아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 다이에틸스틸베스트롤 (diethlystilbestrol), 에스트라디올 (estradiol), 타목시펜 (tamoxifen), 테스토스테론 프로피오네이트 (testosterone propionate), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 루프롤라이드 (leuprolide), 아바렐릭스 (abarelix), 아비라테론 (abiraterone), 바이칼루타미드 (bicalutamide), 부세렐린 (buserelin), 칼루스테론 (calusterone), 클로로트리아니센 (chlorotrianisene), 데가렐릭스 (degarelix), 덱사메타손 (dexamethasone), 플루오코르톨론 (fluocortolone), 풀베스트란트 (fulvestrant), 고세렐린 (goserelin), 히스트렐린 (histrelin), 루프로렐린 (leuprorelin), 미토탄 (mitotane), 나파렐린 (nafarelin), 난드롤론 (nandrolone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 랄록시펜 (raloxifene), 티로트로핀 알파 (thyrotropin alfa), 토레미펜 (toremifene), 트립토렐린 (triptorelin), 다이에틸스틸베스트롤; 어콜비펜 (acolbifene), 다나졸 (danazol), 데슬로렐린 (deslorelin), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 오르테로넬 (orteronel), 엔잘루타미드 (enzalutamide), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone); 포르메스탄 (formestane) 등이 있다.Examples of hormonal agents and antagonists include, but are not limited to, prednisone, prednisolone, hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate. ), diethylstilbestrol, estradiol, tamoxifen, testosterone propionate, fluoxymesterone, flutamide, looprolide ( leuprolide), abarelix, abiraterone, bicalutamide, buserelin, calusterone, chlorotrianisene, degarelix, Dexamethasone, fluocortolone, fulvestrant, goserelin, hisstrelin, leuprorelin, mitotan, naparelin ( nafarelin), nandrolone, nilutamide, octreotide, raloxifene, thyrotropin alfa, toremifene, triptorelin, Diethylstilvestrol; Acolbifene, danazol, deslorelin, epithiostanol, orteronel, enzalutamide, aminoglutethimide, ana Anastrozole, exemestane, fadrozole, letrozole, testolactone; Formestane and others.

플라티늄 화합물에 대한 예로는, 비-제한적으로, 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 하이드레이트 (miriplatine hydrate), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin) 등이 있다.Examples of platinum compounds include, but are not limited to, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, eptaplatin, miriplatine hydrate, lobaplatin ), nedaplatin, picoplatin, and satraplatin.

항-종양 항생제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 독소루비신 (doxorubicin), 다우누로비신 (daunurobicin), 이다루비신 (idarubicin), 카루비신 (carubicin), 발루비신 (valrubicin), 조루비신 (zorubicin), 어클라루비신 (aclarubicin), 피라루비신 (pirarubicin), 네모루비신 (nemorubicin), 암루비신 (amrubicin), 에피루비신 (epirubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 플리카마이신 (plicamycin), 페플로마이신 (peplomycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 지노스타틴 (zinostatin), 스트렙토족신 (streptozocin) 등이 있다.Examples of anti-tumor antibiotics include, but are not limited to, doxorubicin, daunurobicin, idarubicin, carubicin, valrubicin, zorubicin. , Aclarubicin, pirarubicin, nemorubicin, amrubicin, epirubicin, bleomycin, dactinomycin, These include plicamycin, peplomycin, mitomycin C, zinostatin, and streptozocin.

토포이소머라제 저해제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 벨로테칸 (belotecan), 테니포시드 (teniposide), 에토포시드 (etoposide), 보렐록신 (voreloxin), 아모나피드 (amonafide) 등이 있다.Examples of topoisomerase inhibitors include, but are not limited to, irinotecan, topotecan, belotecan, teniposide, etoposide, boreloxin ), amonafide, etc.

항암제의 예로는, 비-제한적으로, 하기 물질들 중 임의의 것을 포함한다: 미소관-특이 약물 (microtubule-directed drug), 예를 들어 탁산 (예, 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 카바지탁셀 (cabazitaxel), 테제탁셀 (tezetaxel)), 빈카 알칼로이드 (예, 비노렐빈 (vinorelbine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine)); 미토겐 활성화된 단백질 키나제 신호전달 저해제 (예, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 (wortmannin) 또는 LY294002); mTOR 저해제 (예, 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 리다포롤리무스 (ridaforolimus)); 항체 (예, 리툭시맵 (rituximab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 베실레소맵 (besilesomab), 세투시맵 (cetuximab), 데노수맵 (denosumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 퍼투주맵 (pertuzumab), 니볼루맵 (nivolumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 파니투무맵 (panitumumab), 토시투모맵 (tositumomab), 카투막소맵 (katumaksomab), 엘로투주맵 (elotuzumab), 에프라투주맵 (epratuzumab), 파를레투주맵 (farletuzumab), 모가물리주맵 (mogamulizumab), 네시투무맵 (necitumumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 오비누투주맵 (obinutuzumab), 오카라투주맵 (okaratuzumab), 오레고보맵 (oregovomab), 라무시루맵 (ramucirumab), 릴로투무맵 (rilotumumab), 실투시맵 (siltuximab), 톡실리주맵 (tocilizumab), 잘루투무맵 (zalutumumab), 자놀리무맵 (zanolimumab), 마투주맵 (matuzumab), 달로투주맵 (dalotuzumab), 오나르투주맵 (onartuzumab), 라코투모맵 (racotumomab), 타발루맵 (tabalumab), EDM-525797); 키나제 저해제 (포스타마티닙 (fostamatinib), 엔토스플레테닙 (entospletenib), 에를로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 게피티닙 (gefitinib), 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 보수티닙 (bosutinib), 엑시티닙 (axitinib), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디낙시클립 (dinaciklib), 도비티닙 (dovitinib), 닌테다닙 (nintedanib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린스티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 포나티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 아파티닙 (apatinib), 이브루티닙 (ibrutinib), 아칼라브루티닙 (acalabrutinib), 코비메티닙 (cobimetinib), 페드라티닙 (fedratinib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 이코티닙 (icotinib), 시파티닙 (cipatinib), 리고세르팁 (rigosertib), 피마세르팁 (pimasertib), 부파를리십 (buparlisib), 이델랄리십 (idelalisib), 미도스타우린 (midostaurin), 페리포신 (perifosine), XL-647); 광증감제 (예, 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin), 포르피머 (porfimer) 소듐); 사이토카인 (예, 알데스루킨 (aldesleukin), 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 셀모루킨 (celmoleukin), 나소네르민 (tasonermin), 재조합 인터루킨-2, 오프렐베킨 (oprelvekin), 재조합 인터페론 베타-1a); 백신 (예, 피시바닐 (picibanil), 시풀루셀-T (sipuleucel-T), 비테스펜 (vitespen), 에메페피무트-S (emepepimut-S), oncoVAX, 린도페피무트 (rindopepimut), troVAX, MGN-1601, MGN-1703); 비스안트렌 (bisanthrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 암사크린 (amsacrine), 브로스탈리신 (brostallicin), 밀테포신 (miltefosine), 로미뎁신 (romidepsin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 에리불린 (eribulin), 이사베필론 (Ixabepilone), 포스브레타불린 (fosbretabulin), 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 이브리투모맵 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 프레드무스틴 (prednimustine), 트라스투주맵 (trastuzumab) 엠타신 (emtansine), 에스트라무스틴 (estramustine), 겜투주맵 (gemtuzumab) 오조가미신 (ozogamicin), 아플리베르셉트 (aflibercept), 오포르투주맵 모나톡스 (oportuzumab monatox), 신트레데킨 베수도톡스 (cintredekin besudotox), 에도트레오티드 (edotreotide), 이노투주맵 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 납투모맵 에스타페나톡스 (naptumomab estafenatox), 빈타폴리드 (vintafolide), 브렌툭시맙 베도틴 (brentuximab vedotin), 보르테조밉 (bortezomib), 이사조밉 (Ixazomib), 카르필조밉 (carfilzomib), 레날리도미드 (lenalidomide), 탈리도미드 (thalidomide), 포말리도미드 (pomalidomide), 졸레드론산, 이반드론산 (ibandronic acid), 파미드론산 (pamidronic acid), 알리트레티노인 (alitretinoin)), 트레티노인 (tretinoin), 페레티노인 (peretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 타미바로텐 (tamibarotene), 이미퀴모드 (imiquimod), 렌티난 (lentinan), 미파무르티드 (mifamurtide), 로무르티드 (romurtide), 페가스파르가제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 엔도스타틴 (endostatin), 시조피란 (sizofiran), 비스모데깁 (vismodegib), 보리노스타트 (vorinostat), 엔티노스타트 (entinostat), 파노비노스타트 (panobinostat), 셀레콕십 (celecoxib), 실렌기티드 (cilengitide), 에타니다졸 (ethanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로노크실 (idronoksil), 이니파립 (Iniparib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 프로코다졸 (procodazole), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotrystat), 벨리노스타트 (belinostat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapazamine), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine), 레올리신 (reolysin), 레타스피미신 (retaspimycin), 트레바나닙 (trebananib), 비룰리진 (virulizin).Examples of anticancer agents include, but are not limited to, any of the following substances: microtubule-directed drugs, such as taxanes (e.g., paclitaxel, docetaxel, cabazi) Cabazitaxel, tezetaxel), vinca alkaloids (eg, vinorelbine, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine); Mitogen activated protein kinase signaling inhibitors (eg, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin or LY294002); mTOR inhibitors (eg, sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus); Antibodies (e.g., rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, besilesomap, cetuximab, denosumab), ipilimumab ( ipilimumab), bevacizumab, pertuzumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, tositumomab, katumaksomab, Elotuzumab, Epratuzumab, Farletuzumab, Mogamulizumab, Necitumumab, Nimotuzumab, Obinutuzumab , Okaratuzumab, oregovomap (oregovomab), ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, tocilizumab, zalutumumab , Zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab, onartuzumab, racotumomab, tabalumab, EDM-525797); Kinase inhibitors (fostamatinib, entospletenib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, bee Vemurafenib, gefitinib, crizotinib, dasatinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib (sunitinib), vandetanib, bosutinib, axitinib, afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib , Dinaciklib, dovitinib, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, motesanib ), neratinib, orantinib, ponatinib, radotinib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trameti Trametinib, afatinib, ibrutinib, acalabrutinib, cobimetinib, fedratinib, brivanib alaninate, Cediranib, cabozantinib, icotinib, cipatinib, rigosertib, pimasertib, buparlisib , Idelalisib, midostaurin, perifosine, XL-647); Photosensitizers (eg talaporfin, temoporfin, porfimer sodium); Cytokines (e.g., aldesleukin, interferon alpha, interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, celmoleukin, nasonermin, recombinant interleukin-2, oprelvekin) , Recombinant interferon beta-1a); Vaccines (e.g., picibanil, sipuleucel-T, vitespen, emepepimut-S, oncoVAX, rindopepimut, troVAX, MGN- 1601, MGN-1703); Bisanthrene, decitabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, amsacrine, brostallicin, miltefosin ( miltefosine), romidepsin, plitidepsin, eribulin, isabepilone, fosbretabulin, denileukin diftitox, ibritumo Map ibritumomab tiuxetan, prednimustine, trastuzumab emtansine, estramustine, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept ( aflibercept), oportuzumab monatox, cintredekin besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatox estafenatox), vintafolide, brentuximab vedotin, bortezomib, isazomib, carfilzomib, lenalidomide, tally Domide, pomalidomide, zoledronic acid, ibandronic acid, pamidronic acid, alitretinoin), tretinoin, peretinoin ), bexarotene, tamibarotene, already Imiquimod, lentinan, mifamurtide, romurtide, pegaspargase, pentostatin, endostatin, sizofiran , Vismodegib, vorinostat, entinostat, panobinostat, celecoxib, cilengitide, ethanidazole, gane Ganetespib, idronoksil, iniparib, lonidamine, nimorazole, procodazole, tasquinimod, telotristat ), belinostat, thymalfasin, tirapazamine, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar , Gendicine, rheolysin, retaspimycin, trebananib, virulizin.

일 구현예에서, 본 발명은 필요한 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.In one embodiment, the present invention relates to the treatment of a disease or disorder mediated by activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 in a subject in need thereof, the compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the present invention. Relates to the use of the pharmaceutical composition of.

다른 구현예에서, 본 발명은 종양 또는 혈액-종양성인, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 필요한 개체에서 치료함에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention relates to the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19, which is a tumor or blood-neoplastic, in an individual in need thereof. As acceptable salts or to the use of the pharmaceutical compositions of the present invention.

다른 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 개체에서 결장직장암, 흑색종, 전이성 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는 종양 또는 혈액-종양성 질환의 치료에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 모든 구현예들에서, 개체는 인간일 수 있다.In another embodiment, the present invention provides colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myelogenous leukemia, in an individual in need of treatment. It relates to the use of a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the present invention in the treatment of a tumor or blood-neoplastic disease selected from the group comprising pancreatic cancer. In all these embodiments, the subject may be a human.

본 발명의 화합물은 대상 병태를 치료하기 위한 유효량으로, 즉 원하는 결과를 달성하기 위한 기간 동안 투여량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 치료 중인 구체적인 증상, 환자의 나이, 성별 및 체중, 그리고 화합물이 독립 (stand-alone) 치료로서 또는 하나 이상의 추가적인 치료와 조합하여 투여되는지와 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다.The compounds of the present invention will be administered in an effective amount to treat the condition of interest, ie, in a dosage for a period of time to achieve the desired result. The therapeutically effective amount may vary depending on factors such as the specific condition being treated, the age, sex and weight of the patient, and whether the compound is administered as a stand-alone treatment or in combination with one or more additional treatments.

투약 용법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 1회 투여량이 투여되거나, 분할된 여러번의 투여가 일정 시간에 걸쳐 투여되거나, 또는 치료학적 긴급 상황에 의해 지시되는 바와 같이 투여량을 비례적으로 줄이거나 또는 높일 수 있다. 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 용량 단위 형태 (dosage unit form)로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유익하다. 본원에서, 용량 단위 형태는 치료할 환자/개체에 대한 단일 용량 (unitary dosages)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위 (discrete unit)를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 발휘하도록 계산된 활성 화합물을 미리 정해진 양으로 포함한다.The dosage regimen can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single dose may be administered, several divided administrations may be administered over a period of time, or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by a therapeutic emergency. It is particularly advantageous to formulate oral compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. As used herein, dosage unit form refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for the patient/individual to be treated; Each unit contains a predetermined amount of the active compound calculated to exert the desired therapeutic effect together with the required pharmaceutical carrier.

임의의 특정 개체에 대한 특이 투약 용법은 개별 요구 및 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하며, 본원에 기술된 용량 범위가 예에 불과하고 구체화된 조성물의 범위 또는 실무를 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 조성물을 이용하는 투약 용법은 질환의 타입, 환자의 나이, 체중, 성별, 의학적인 상태, 증상의 중증도, 투여 경로 및 채택된 구체적인 화합물 등의 다양한 인자들을 토대로 할 수 있다. 따라서, 투약 용법은 광범위하게 변경될 수 있지만, 표준 방법을 이용해 일상적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 용량은 독성 효과 및/또는 실험적 가치 (laboratory value) 등의 임상적인 효과를 포함할 수 있는 약동학 또는 약력학 파라미터에 기반하여 조정할 수 있다. 즉, 본 발명은 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 환자 간 용량 증가를 포괄한다. 적절한 용량 및 용법의 결정은 관련 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 문헌에 기술된 내용을 숙지할 경우 이해할 것이다.The specific dosage regimen for any particular subject should be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering the composition or supervising the administration of the composition, and the dosage ranges described herein are examples only and specific. It will also be understood that it is not intended to limit the scope or practice of the composition. In addition, the dosage regimen using the composition of the present invention may be based on various factors such as the type of disease, the age, weight, sex, medical condition of the patient, the severity of symptoms, the route of administration, and the specific compound adopted. Thus, the dosage regimen can vary widely, but can be routinely determined using standard methods. For example, the dose may be adjusted based on pharmacokinetic or pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects such as toxic effects and/or laboratory values. That is, the present invention encompasses increasing the inter-patient dose as determined by one of ordinary skill in the art. Determination of an appropriate dosage and regimen is well known in the art, and will be understood by those skilled in the art upon reading the contents described in this document.

일반적으로, 성인에 대한 표준 1일 용량은 0.02 mg 내지 5000 mg 또는 약 1 mg 내지 약 1500 mg 범위이다.In general, the standard daily dose for adults ranges from 0.02 mg to 5000 mg or from about 1 mg to about 1500 mg.

환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라 유지 용량 (maintenance dose)을 투여한다. 그런 후, 용량 또는 투여 빈도 또는 둘다 증상에 따라 개선된 질환 또는 장애를 유지하는 수준으로 줄일 수 있다. 환자는 증상의 임의 재발시 장기간에 걸친 주기적인 치료가 필요할 수도 있다.When the patient's condition improves, a maintenance dose is administered as needed. Thereafter, the dose or frequency of administration or both can be reduced to a level that maintains the improved disease or disorder depending on the symptoms. Patients may need periodic treatment over a long period of time for any recurrence of symptoms.

개별 치료 용법과 관련한 변수들이 많고 이들 권장되는 값에 대한 유의한 편차도 매우 흔하기 때문에, 상기한 범위는 단순 가정에 불과하다. 이러한 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료할 장애 또는 병태, 투여 방법, 개별 개체의 요구성, 치료 중인 장애 또는 병태의 중증도 및 의사의 판단 등의 다수의 변수들에 따라 달라질 수 있다.Since there are many variables associated with individual treatment regimens and significant deviations from these recommended values are very common, the above ranges are merely assumptions. Such dosages may vary depending on a number of variables, including the activity of the compound used, the disorder or condition being treated, the method of administration, the needs of the individual individual, the severity of the disorder or condition being treated, and the judgment of the physician.

본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전술한 본 발명이 모호하게 해석되지 않도록 예시 및 예를 들어 일부 상세하게 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 내용을 토대로 본 발명에 첨부된 구현예들의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서도 일부 변화 및 수정을 가할 수 있음은 매우 자명할 것이다.All publications, patents, and patent applications cited herein are incorporated herein by reference. Although the above-described invention has been described in some detail by way of illustration and example so as not to be construed as ambiguous, those skilled in the art will not depart from the spirit and scope of the embodiments attached to the present invention based on the contents described herein. It will be very obvious that some changes and modifications can be made.

본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 아래 실시예들을 기술한다. 이들 실시예는 단순 예시적인 목적일 뿐 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.In order to better understand the present invention, the following examples are described. These examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

후술한 예시적인 반응식 및 실시예에 나타낸 약어를 비롯해 본 명세서에 언급된 약어들은 당해 기술 분야의 평균적인 기술을 가진 당업자들에게 잘 알려져 있다. 일부 약어는 다음과 같다:The abbreviations mentioned herein, including the abbreviations shown in the exemplary reaction schemes and examples described below, are well known to those of ordinary skill in the art. Some abbreviations are as follows:

다이메틸 설폭사이드 - DMSODimethyl Sulfoxide-DMSO

(±)-2.2'-비스(다이페닐포스피노)-1.1'-다이나프탈렌 - BINAP(±)-2.2'-bis(diphenylphosphino)-1.1'-dynaphthalene-BINAP

N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 - EDCxHCl N -(3-dimethylaminopropyl)- N' -ethylcarbodiimide hydrochloride-EDCxHCl

1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 - HOBt1-hydroxybenzotriazole hydrate-HOBt

N,N-다이메틸포름아미드 - DMF N,N -dimethylformamide-DMF

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) - Pd(PPh₃)₄ Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)-Pd (PPh ₃ ) ₄

테트라하이드로푸란 - THFTetrahydrofuran-THF

테트라메틸에틸렌다이아민 - TMEDATetramethylethylenediamine-TMEDA

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 - NaHMDSSodium bis(trimethylsilyl)amide-NaHMDS

[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 복합체 - PddppfCl₂xDCM.[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), complex with dichloromethane-PddppfCl ₂ xDCM.

4-다이메틸아미노피리딘 - DMAP4-dimethylaminopyridine-DMAP

실시예Example

실시예 1. 화합물 1.0의 제조 방법.

Example 1. Method for producing compound 1.0.

단계 1. THF 50 ml 중의 3-아미노-2-클로로피리딘 (5.00 g, 39 mmol) 용액을, THF 중의 2M NaHMDS 용액 (86 mmol) 43 ml에, -10℃에서, 질소 스트림 하에, 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 인큐베이션한 다음 THF 20 ml 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (8.91 g, 41 mmol)를 온도 8℃를 초과하지 않는 속도로 점적 첨가하였다. 30분 후, 1M HCl 수용액 150 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml을 첨가하였다. 유기층을 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 생산물 1.0.6은 실리카 겔에서 용리제로서 헥산-다이클로로메탄-에틸아세테이트 (8:2:0.5)를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 연노란색으로서 분리하였다. 수율: 8.10 mg (91%). Step 1. A solution of 3-amino-2-chloropyridine (5.00 g, 39 mmol) in 50 ml of THF was added dropwise to 43 ml of a 2M NaHMDS solution (86 mmol) in THF, at -10° C., under a stream of nitrogen. . The reaction mixture was incubated at 0° C. for 10 minutes and then di- tert -butyl dicarbonate (8.91 g, 41 mmol) in 20 ml of THF was added dropwise at a rate not exceeding 8° C. After 30 minutes, 150 ml of 1M HCl aqueous solution and 50 ml of ethyl acetate were added. The organic layer was rinsed with water and concentrated in vacuo. Product 1.0.6 was separated as pale yellow by column chromatography using hexane-dichloromethane-ethyl acetate (8:2:0.5) as an eluent on silica gel. Yield: 8.10 mg (91%).

단계 2. TMEDA (29 mmol) 4.33 ml를 질소 스트림 하에 THF 50 ml 중의 1.0.6 (3.00 g, 13 mmol) 용액에 첨가하고, 헥산 중의 2.5 M 부틸 리튬 용액 (29 mmol) 11.5 ml를 -78℃로 냉각시켜 점적 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 -70℃에서 40분간, 그리고 -20℃에서 20분간 두었다. 다시 -78℃로 냉각한 후, DMF (2.03 ml, 26 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 둔 후, -20℃로 승온하고, 에틸 아세테이트 50 ml을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 실리카 겔에서 헥산-에틸 아세테이트 (8:2)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.0.5를 노란색 오일로서 분리하였다. 수율: 2.86 mg (85%). Step 2. TMEDA (29 mmol) 4.33 ml were added to a solution of 1.0.6 (3.00 g, 13 mmol) in 50 ml THF under a stream of nitrogen, and 11.5 ml of a 2.5 M butyl lithium solution (29 mmol) in hexane was added dropwise by cooling to -78°C. Upon completion of the addition, the reaction mixture was placed at -70°C for 40 minutes and at -20°C for 20 minutes. After cooling to -78 °C again, DMF (2.03 ml, 26 mmol) was added dropwise. After the reaction mixture was allowed to stand at -70°C for 1 hour, the temperature was raised to -20°C, and 50 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture. The organic layer was separated, rinsed with water and concentrated in vacuo. Product 1.0.5 was separated as a yellow oil by column chromatography on silica gel using hexane-ethyl acetate (8:2) as eluent. Yield: 2.86 mg (85%).

단계 3. 에틸 3,3-다이에톡시프로피오네이트 (1.14 ml, 5.79 mol) 및 트리플루오로아세트산 (3.54 ml, 46 mmol)을 클로로포름 10 ml 중의 화합물 1.0.5 (1.00 g, 3.86 mol) 용액에 첨가한 다음, 용액을 30분간 끓였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이후, 혼합물을 티오닐 클로라이드 5 ml에서 1시간 동안 끓였다. NaHCO₃ 포화 용액을 반응 혼합물에 pH9로 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔에서 헥산-에틸 아세테이트 (8:2)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.0.4를 연노란색 분말로서 분리하였다. 수율: 502 mg (55%). Step 3. A solution of compound 1.0.5 (1.00 g, 3.86 mol) in 10 ml of chloroform with ethyl 3,3-diethoxypropionate (1.14 ml, 5.79 mol) and trifluoroacetic acid (3.54 ml, 46 mmol) Then, the solution was boiled for 30 minutes. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Thereafter, the mixture was boiled in 5 ml of thionyl chloride for 1 hour. A _{saturated solution of NaHCO 3 was} added to the reaction mixture at pH 9, followed by extraction with ethyl acetate. The organic extracts were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Product 1.0.4 was separated as a pale yellow powder by column chromatography on silica gel using hexane-ethyl acetate (8:2) as eluent. Yield: 502 mg (55 %).

단계 4. Cs₂CO₃ (5.97 g, 18.1 mol), BINAP (570 mg, 0.10 eq.), 팔라듐 (II) 아세테이트 (103 mg, 0.05 eq.), 1M tert-부틸 카바메이트 용액 (13.6 mol, 1.50 eq.) 1.2 ml를 1,4-다이옥산 30 ml 중의 화합물 1.0.4 (2.16 g, 9.06 mol) 용액에 첨가한 다음, 용액을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 증류 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해한 다음 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 실리카 겔에서 다이클로로메탄-에틸아세테이트 (96:4)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.0.3을 분리하였다. 수율: 2.73 mg (95%). Step 4. Cs ₂ CO ₃ (5.97 g, 18.1 mol), BINAP (570 mg, 0.10 eq.), palladium (II) acetate (103 mg, 0.05 eq.), 1M tert -butyl carbamate solution (13.6 mol, 1.50 eq.) 1.2 ml was added to a solution of compound 1.0.4 (2.16 g, 9.06 mol) in 30 ml of 1,4-dioxane, and then the solution was heated to 100° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. The solvent was distilled off in vacuo, and the residue was dissolved in dichloromethane, rinsed with water, and concentrated in vacuo. Product 1.0.3 was separated by column chromatography using dichloromethane-ethylacetate (96:4) as an eluent on silica gel. Yield: 2.73 mg (95%).

단계 5: 화합물 1.0.3 (2.80 g, 7.50 mol)을 다이클로로메탄에 용해하고, 1,4-다이옥산 중의 HCl 용액 18 ml을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, NaHCO₃ 포화 용액을 잔류물에 첨가하였다. 석출물을 여과하고, 헥산-에틸아세테이트 (1:1) 혼합물로 헹군 후, 생산물 1.0.2를 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 1.60 mg (98%). Step 5: Compound 1.0.3 (2.80 g, 7.50 mol) was dissolved in dichloromethane and 18 ml of a solution of HCl in 1,4-dioxane was added. After 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a _{saturated solution of NaHCO 3} was added to the residue. The precipitate was filtered and rinsed with a mixture of hexane-ethylacetate (1:1), and the product 1.0.2 was obtained as a white powder. Yield: 1.60 mg (98%).

단계 6. N-브로모숙신이미드 (1.38 g, 7.73 mol)를 DMF 15 ml 중의 화합물 1.0.2 (1.60 g, 7.37 mol)의 현탁물에 첨가한 다음 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 100 ml 및 NaHCO₃ 포화 용액 현탁물 5 ml을 수득한 용액에 첨가하였다. 생산물 1.0.1의 석출물을 여과하였다. 수율: 1.95 mg (89%). Step 6. N -bromosuccinimide (1.38 g, 7.73 mol) was added to a suspension of compound 1.0.2 (1.60 g, 7.37 mol) in 15 ml DMF and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. 100 ml of _{water and 5 ml of a saturated NaHCO 3} solution suspension were added to the resulting solution. The precipitate of product 1.0.1 was filtered. Yield: 1.95 mg (89%).

단계 7. 물 7 ml 중의 LiOHxH₂O (156 mg, 3.68 mmol, 1.1 eq.) 용액을, THF 7 ml 중의 화합물 1.0.1 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.00 eq.) 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, THF를 감압 하에 증류 제거하고, 용액의 pH를 1M HCl 용액을 첨가하여 4로 적정하였으며, 생산물 1.0의 갈색 석출물을 여과하여 물로 헹구고, 가열 및 감압 하에 건조하였다. 수율: 870 mg (97%). Step 7. A solution of LiOHxH ₂ O (156 mg, 3.68 mmol, 1.1 eq.) in 7 ml of water was added to a solution of compound 1.0.1 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.00 eq.) in 7 ml of THF. After stirring at room temperature for 1 hour, THF was distilled off under reduced pressure, and the pH of the solution was titrated to 4 by adding 1M HCl solution, and the brown precipitate of the product 1.0 was filtered, rinsed with water, heated and dried under reduced pressure. Yield: 870 mg (97%).

실시예 2. 화합물 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5의 제조 방법. Example 2. Preparation method of compounds 1.1 , 1.2 , 1.3 , 1.4 , 1.5.

얼음 조에서 냉각하면서 EDCxHCl (212 mg, 1.11 mmol)를, DMF 3 ml 중의 화합물 1.0 (200 mg, 0.739 mmol), 사이클로프로판메틸아민 (128 ㎕, 1.48 mmol), HOBt (170 mg, 1.11 mmol) 및 트리에틸아민 (206 ㎕, 1.48 mmol) 현탁액에 나누어 첨가하였다. 15시간 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 실리카 겔에서 헥산-다이클로로메탄-메탄올　(5:4:1)을 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.1을 분리하였다. 수율: 178 mg (75%).EDCxHCl (212 mg, 1.11 mmol) in 3 ml of DMF, 1.0 (200 mg, 0.739 mmol), cyclopropanemethylamine (128 μl, 1.48 mmol), HOBt (170 mg, 1.11 mmol) and Triethylamine (206 μl, 1.48 mmol) was added in portions to the suspension. After 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Product 1.1 was separated by column chromatography using hexane-dichloromethane-methanol (5:4:1) as an eluent on silica gel. Yield: 178 mg (75%).

화합물 1.2, 1.3, 1.4 및 1.5를 대응되는 첫 화합물로부터 유사한 방식으로 제조하였다.Compounds 1.2 , 1.3 , 1.4 and 1.5 were prepared in a similar manner from the corresponding first compounds.

실시예 3. 화합물 2.0의 제조 방법. Example 3. Method for producing compound 2.0.

단계 1. 4-(4-브로모페닐)피라졸 (500 mg, 2.23 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (340 mg, 2.23 mmol)를 드라이 아세톤에서 혼합하고, 탈기 처리하였다. 그런 후, 분쇄된 무수 K₂CO₃를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 끓였다. 반응물을 여과하고, 셀라이트 겔을 통과시킨 다음 진공 농축하여 헥산-다이클로로메탄 (1:1) 혼합물로부터 재결정화하였다. 생산물 2.0.1을 노란색 분말로서 수득하였다. 수율: 480 mg (73%). Step 1. 4-(4-bromophenyl)pyrazole (500 mg, 2.23 mmol) and methyl 2-bromoacetate (340 mg, 2.23 mmol) were mixed in dry acetone and subjected to degassing. Then, pulverized anhydrous K ₂ CO ₃ was added to the reaction mixture, and the mixture was boiled while stirring for 8 hours. The reaction was filtered, passed through a Celite gel and then concentrated in vacuo to recrystallize from a hexane-dichloromethane (1:1) mixture. Product 2.0.1 was obtained as a yellow powder. Yield: 480 mg (73%).

단계 2. THF-물 혼합물 중에서 에테르 2.0.1 (1.07 g, 3.63 mmol) 및 LiOHxH₂O (225 mg, 5.37 mmol)를 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 반응시키고, 수층을 pH = 1.5로 산성화하였으며, 생산물 2.0의 석출물을 여과하여 공기 중에 건조하였다. 수율: 720 mg (80%). Step 2. In THF-water mixture Ether 2.0.1 (1.07 g, 3.63 mmol) and LiOHxH ₂ O (225 mg, 5.37 mmol) were stirred at room temperature for 1 hour. Then, the reaction mixture was reacted with methyl tert -butyl ether, the aqueous layer was acidified to pH = 1.5, and the precipitate of product 2.0 was filtered and dried in air. Yield: 720 mg (80%).

실시예 4. 화합물 2.1 및 2.2의 제조 방법. Example 4. Method for producing compounds 2.1 and 2.2.

단계 1. 다이클로로메탄 중의 산 2.0 (720 mg, 2.56 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (250 mg, 3.07 mmol), EDCxHCl (589 mg, 3.07 mmol), DMAP (78 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (357 ㎕, 2.56 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 2시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 다이클로로메탄-메탄올 (9:1)을 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 2.1.1을 백색 분말로서 분리하였다. 수율: 420 mg (53%). Step 1.Acid 2.0 (720 mg, 2.56 mmol) in dichloromethane, dimethylamine hydrochloride (250 mg, 3.07 mmol), EDCxHCl (589 mg, 3.07 mmol), DMAP (78 mg, 0.64 mmol) and triethyl A mixture of amine (357 µl, 2.56 mmol) was stirred for 2 hours in a nitrogen atmosphere. Then, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the product 2.1.1 was separated as a white powder by column chromatography using dichloromethane-methanol (9:1) as an eluent. Yield: 420 mg (53%).

화합물 2.2.1은 대응되는 첫 화합물로부터 유사하게 제조하였다.Compound 2.2.1 was prepared analogously from the corresponding first compound.

단계 2. 1,4-다이옥산 10 ml 중의 화합물 2.1.1 (680 mg, 2.19 mmol), 비스-피나콜-다이보란 (690 mg, 2.64 mmol) 및 무수 포타슘 아세테이트 (650 mg, 6.59 mmol)의 혼합물을 질소로 15분간 탈기 처리하였다. 그런 후, 혼합물에 PddppfCl₂xDCM (90 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반하면서 끓였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 농축하였다. 혼합물을 물로 헹구고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합물 에틸 아세테이트-메탄올 (9:1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 2.1을 분리하였다. 수율: 350 mg (45%). Step 2. A mixture of compound 2.1.1 (680 mg, 2.19 mmol), bis-pinacol-diborane (690 mg, 2.64 mmol) and anhydrous potassium acetate (650 mg, 6.59 mmol) in 10 ml of 1,4-dioxane Was degassed with nitrogen for 15 minutes. Then, PddppfCl ₂ xDCM (90 mg, 0.01 mmol) was added to the mixture, and the mixture was boiled while stirring under nitrogen atmosphere for 12 hours. Thereafter, the reaction mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. The mixture was rinsed with water and extracted with methylene chloride. Product 2.1 was separated by column chromatography using mixture ethyl acetate-methanol (9:1). Yield: 350 mg (45%).

화합물 2.2는 대응되는 첫 화합물로부터 유사하게 제조하였다.Compound 2.2 was prepared analogously from the corresponding first compound.

실시예 5. 화합물 2.3의 제조 방법. Example 5. Method for producing compound 2.3.

단계 1. 3-브로모-1H-피라졸 (5.00 g, 33.7 mmol)을 에탄올 25 ml에 용해하고, 1-브로모-2-메톡시에탄 (4.71 ml, 50.5 mmol) 및 KOH (2.86 g 50.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 끓였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여, 물을 처리하였으며, 추출을 통해 생산물 2.3.2를 노란색 오일로서 분리하였다. 수율은 6.23 g (90%)이었다. Step 1. 3-Bromo-1 H -pyrazole (5.00 g, 33.7 mmol) is dissolved in 25 ml of ethanol, 1-bromo-2-methoxyethane (4.71 ml, 50.5 mmol) and KOH (2.86 g) 50.5 mmol) was added. The reaction mixture was boiled while stirring for 6 hours. Thereafter, the reaction mixture was concentrated in vacuo, treated with water, and the product 2.3.2 was separated as a yellow oil through extraction. The yield was 6.23 g (90%).

단계 2. 1,4-다이옥산 50 ml 중의 브로모피라졸 2.3.2 (6.19 g, 29.9 mmol), 비스-피나콜다이보란 (9.11 g, 35.8 mmol) 및 무수 포타슘 아세테이트 (8.80 g, 89.7 mmole) 혼합물에 질소를 15분간 통과시켰다. 그 후, PddppfCl₂xDCM (1.26 mg, 1.49 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 5시간 동안 교반하면서 끓였다. 다음으로, 1,4-다이브로모벤젠 (14.1 g, 59.8 mmol), 물 50 ml 중의 Cs₂CO₃ (19.5 g, 59.8 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 질소로 탈기 처리하였다. 반응물에 Pd(PPh₃)₄ (1.73 g, 15.9 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하면서 끓였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압하 농축한 다음 물 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 브로모페닐피라졸 2.3.1을 분리하였다. 수율: 3.11 mg (38%). Step 2. Mixture of bromopyrazole 2.3.2 (6.19 g, 29.9 mmol), bis-pinacoldiborane (9.11 g, 35.8 mmol) and anhydrous potassium acetate (8.80 g, 89.7 mmole) in 50 ml 1,4-dioxane Nitrogen was passed through for 15 minutes. Then, PddppfCl ₂ xDCM (1.26 mg, 1.49 mmol) was added to the mixture, and the mixture was boiled with stirring for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Next, 1,4-dibromobenzene (14.1 g, 59.8 mmol) and a solution of Cs ₂ CO ₃ (19.5 g, 59.8 mmol) in 50 ml of water were added, and the reaction mixture was degassed with nitrogen for 15 minutes. Pd(PPh ₃ ) ₄ (1.73 g, 15.9 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was boiled with stirring for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Then, the reaction mixture was filtered through Celite, concentrated under reduced pressure, treated with water, extracted with ethyl acetate, and bromophenylpyrazole by column chromatography using hexane-ethyl acetate (1:1) as an eluent. 2.3.1 was separated. Yield: 3.11 mg (38%).

단계 3. 화합물 2.3을 화합물 2.1과 비슷한 방식으로 제조하였다 (실시예 4, 단계 2). Step 3. Compound 2.3 was prepared in a similar manner to compound 2.1 (Example 4, Step 2).

실시예 5. 화합물 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, 3.57의 제조 방법. Example 5. Preparation of compounds 3.43, 3.44 , 3.45 , 3.46 , 3.47 , 3.48 , 3.49 , 3.50 , 3.51 , 3.52 , 3.53 , 3.54 , 3.55 , 3.56 , 3.57 .

1,4-다이옥산 10 ml 및 물 5 ml의 혼합물 중의 화합물 1.1 (200 mg, 0.623 mmol), 화합물 2.1 (355 mg, 0.747 mmol) 및 NaHCO₃ (157 mg, 1.87 mmol) 용액을 질소 스트림으로 탈기 처리한 다음, Pd(PPh₃)₄ (72 mg, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5시간 가열한 다음 휘발성 화합물을 감압 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 실리카 겔에서 다이클로로메탄-에틸아세테이트-메탄올 (4:6:1)을 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물을 분리하였다. 화합물 3.43은 분취용 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 수율: 150 mg (51%). Degassing a solution of compound 1.1 (200 mg, 0.623 mmol), compound 2.1 (355 mg, 0.747 mmol) and NaHCO ₃ (157 mg, 1.87 mmol) in a mixture of 10 ml of 1,4-dioxane and 5 ml of water with a stream of nitrogen Then, Pd(PPh ₃ ) ₄ (72 mg, 0.1 eq.) was added. The reaction was heated at 90° C. for 5 hours, and then the volatile compound was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, rinsed with water and concentrated in vacuo. The product was separated on silica gel by column chromatography using dichloromethane-ethylacetate-methanol (4:6:1) as an eluent. Compound 3.43 was further purified by preparative chromatography. Yield: 150 mg (51%).

화합물 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56 및 3.57을 유사한 방식으로 제조하였다.Compounds 3.44 , 3.45 , 3.46 , 3.47 , 3.48 , 3.49 , 3.50 , 3.51 , 3.52 , 3.53 , 3.54 , 3.55 , 3.56 and 3.57 were prepared in a similar manner.

실시예 6. 화합물 3.49x2HCl의 제조 방법. Example 6. Method for producing compound 3.49x2HCl.

다이에틸 에테르 (188 ㎕, 0.075 mmol, 2.5 eq.) 중의 0.4 M HCl 용액을 질소 스트림 하에 다이클로로메탄-메탄올 (10:1) 혼합물 중의 화합물 3.49 (15 mg, 0.030 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 휘발성 화합물을 감압 하에 증류 제거하고, 수득되는 고체 잔류물은 다이에틸 에테르로 트리투레이션하였다. 노란색 석출물을 여과하고, 에테르로 2회 헹군 후 진공 건조하였다. 수율: 16 mg (100%).A solution of 0.4 M HCl in diethyl ether (188 μl, 0.075 mmol, 2.5 eq.) was added dropwise to a solution of compound 3.49 (15 mg, 0.030 mmol) in a mixture of dichloromethane-methanol (10:1) under a stream of nitrogen. Volatile compounds were distilled off under reduced pressure, and the resulting solid residue was triturated with diethyl ether. The yellow precipitate was filtered, rinsed twice with ether, and dried under vacuum. Yield: 16 mg (100%).

실시예 7. 제조 화합물에 대한 분석 Example 7. Analysis of the preparation compound

제조한 화합물의 순도 및 구조를 액체 크로마토그래피-질량 분광 측정　(LC-MS) 및 ¹H NMR 스펙트로스코피에 의해 검증하였다 (표 1).The purity and structure of the prepared compound were verified by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) and ¹ H NMR spectroscopy (Table 1).

표 1. 후보 화합물들의 물리화학적 특성 Table 1. Physicochemical properties of candidate compounds

화합물 번호Compound number ESIESI -MS. [M+H]-MS. [M+H] ⁺⁺ ^1One H NMR (H NMR ( 400 MHz400 MHz , , DMSODMSO -- d6d6 ), δ, MD), δ, MD 3.433.43 470.2470.2 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 2H), 0.31-0.14 (m, 2H).9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 2H), 0.31-0.14 (m, 2H). 3.443.44 263.2 [M+2H]²⁺/2, 525.3263.2 [M+2H] ²⁺ /2, 525.3 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H).9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H ), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.29-0.17 (m , 2H). 3.453.45 443.2443.2 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.12-0.97 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H).9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.12-0.97 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.29 -0.17 (m, 2H). 3.463.46 456.2456.2 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 4H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H).9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (s, 3H ), 2.94-2.83 (m, 4H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H). 3.473.47 256.2 [M+2H]²⁺/2, 511.2256.2 [M+2H] ²⁺ /2, 511.2 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H).9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.55-3.47 (m , 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H). 3.483.48 429.2429.2 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H). 3.493.49 250.2 [M+2H]²⁺/2, 499.3250.2 [M+2H] ²⁺ /2, 499.3 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). 3.49x2HCl3.49x2HCl 250.2 [M+2H]²⁺/2, 499.3250.2 [M+2H] ²⁺ /2, 499.3 11.42 (br s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.61-4.45 (m, 1H), 3.82-3.22 (m, 8H), 3.20-2.99 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).11.42 (br s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.61-4.45 (m, 1H), 3.82-3.22 (m, 8H) ), 3.20-2.99 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). 3.503.50 185.5 [M+3H]³⁺/3, 277.8 [M+2H]²⁺/2, 554.3185.5 [M+3H] ³⁺ /3, 277.8 [M+2H] ²⁺ /2, 554.3 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 2.41-2.24 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 2.41-2.24 (m, 8H), 2.21 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H). 3.513.51 236.6 [M+2H]²⁺/2, 472.1236.6 [M+2H] ²⁺ /2, 472.1 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H) ), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). 3.523.52 456.2456.2 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H).9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H). 3.533.53 256.2 [M+2H]²⁺/2, 511.2256.2 [M+2H] ²⁺ /2, 511.2 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 3H).8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 3H). 3.543.54 429.1429.1 8.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H).8.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.75 (t , J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H). 3.553.55 488.3488.3 8.87-8.77 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).8.87-8.77 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.13 ( br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.07-3.03 (m , 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). 3.563.56 272.3 [M+2H]²⁺/2, 543.3272.3 [M+2H] ²⁺ /2, 543.3 8.85-8.76 (m, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).8.85-8.76 (m, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H) ), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). 3.573.57 461.3461.3 8.85-8.76 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) 8.15-8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H).8.85-8.76 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) 8.15-8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H).

실시예 8. 인간 혈액 혈장에서 화합물의 안정성 측정. Example 8. Determination of the stability of compounds in human blood plasma.

화합물의 혈액 혈장 안정성을 분석하기 위해, 건강한 공여자 10명으로부터 입수한 인간 혈액 혈장 풀을 사용하였다. 초기 후보 용액 (DMSO 중의 10 mM)을 혈액 혈장 풀을 사용해 농도 10 μM (시험 용액)로 희석하였다. 시험 용액을 드라이 블럭 서모스탯 (dry block thermostat)에서 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. Agilent 1200 액체 크로마토그래피 시스템 (Agilent, USA)을 이용한 HPLC를 사용해, 검사 샘플내 화합물의, 초기 검사 시간 (인큐베이션 전)에 해당되는 피크 면적 및 마지막 검사 시간 (드라이 블럭 서모스탯에서 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후)에 해당되는 피크 면적을 구하였다. 단백질은 아세토니트릴과 예비 석출시켰다. 크로마토그래피 분석은 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 서모스탯팅 후 샘플내 물질의 함량%를 확인하였다.To analyze the blood plasma stability of the compounds, a pool of human blood plasma obtained from 10 healthy donors was used. The initial candidate solution (10 mM in DMSO) was diluted to a concentration of 10 μM (test solution) using a blood plasma pool. The test solution was incubated at 37° C. for 4 hours on a dry block thermostat. Using HPLC using an Agilent 1200 liquid chromatography system (Agilent, USA), the peak area corresponding to the initial test time (before incubation) and the last test time (37° C. for 4 hours on a dry block thermostat) of the compound in the test sample. After incubation at), the peak area corresponding to) was calculated. Protein was pre-precipitated with acetonitrile. Chromatographic analysis was performed in a concentration gradient method of a flow rate of 1 mL/min. After thermostating, the% content of the material in the sample was checked.

화합물의 안정성을 추정하였다. 본원에 기술된 화합물은 90% 이상의 화학적 안정성을 나타내었으며, 즉 인간 혈액 혈장에서 화학적으로 안정적이었다 (표 2).The stability of the compound was estimated. The compounds described herein exhibited a chemical stability of at least 90%, ie chemically stable in human blood plasma ( Table 2 ).

표 2. 인간 혈액 혈장에서의 화합물 안정성 확인 결과. 그 결과는 수회 검사로 수득한 화합물의 안정성에 대한 평균 (%)으로 나타낸다. Table 2. Results of confirmation of compound stability in human blood plasma. The results are expressed as the average (%) of the stability of the compound obtained by several tests.

화합물 번호Compound number 인간 혈액 혈장에서의 화학적 안정성Chemical stability in human blood plasma 4 h, 4 h, %% 3.433.43 100.0100.0 3.443.44 100.0100.0 3.453.45 91.291.2 3.463.46 96.596.5 3.473.47 96.596.5 3.483.48 98.498.4 3.493.49 100.0100.0 3.513.51 100.0100.0 3.523.52 100.0100.0 3.533.53 100.0100.0 3.543.54 94.694.6

실시예 9. 효소 안정성 측정. Example 9. Measurement of enzyme stability.

본 화합물의 효소 안정성 측정으로 I상 생물변환 효소 (Phase　I biotransformation enzyme)의 작용에 대한 이들의 안정성을 추정할 수 있다.By measuring the enzyme stability of this compound, its stability against the action of the Phase I biotransformation enzyme can be estimated.

0.5 mg/mL 인간 간 미소좀 풀 (XenoTech, USA, cat#H2620), 10 μM 화합물, 2 mM β-니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Carbosynth, UK, cat#NN10871) 및 4 mM 마그네슘 클로라이드/0.1 M 소듐-포스페이트 완충제 (pH=7.4)를 포함하는 반응 혼합물을 드라이 블럭 히터에서 37℃에서 인큐베이션하여 화합물의 효소 분해율을 측정하였다. 아세토니트릴 (아세토니트릴 100 ㎕/반응 혼합물 100 ㎕)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 퀀칭 후, 샘플을 10분간 10000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 Agilent1200 (Agilent, USA)을 이용한 크로마토그래피 기법에 의해 검사하였다. 크로마토그래피 분석은 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 시간에 따른 물질의 피크 면적 로그 그래프를 작성하였다. 그래프 선의 종속 인자는 약물의 반감기 1/2 T 및 분해율 CL_int계산에 토대가 되는 소거율 상수 K이다:0.5 mg/mL human liver microsome pool (XenoTech, USA, cat#H2620), 10 μM compound, 2 mM β-nicotinamide adenine dinucleotide (Carbosynth, UK, cat#NN10871) and 4 mM magnesium chloride/0.1 M sodium -The reaction mixture containing a phosphate buffer (pH=7.4) was incubated at 37° C. in a dry block heater to measure the rate of enzymatic degradation of the compound. The reaction was quenched by addition of acetonitrile (100 µl of acetonitrile/100 µl of reaction mixture). After quenching, the sample was centrifuged at 10000 rpm for 10 minutes. The supernatant was examined by chromatography using an Agilent1200 (Agilent, USA). Chromatographic analysis was performed in a concentration gradient method of a flow rate of 1 mL/min. A log graph of the peak area of the material over time was created. The dependent factors on the graph line are the drug's half-life 1/2 T and the elimination rate constant K, which is the basis for calculating the _{degradation rate CL int:}

소거율 상수 (k) = (-경사도 (gradient))Erasure rate constant (k) = (-gradient)

반감기 (t_1/2)(분) = 0.693/kHalf-life (t _1/2 ) (min) = 0.693/k

V (㎕/mg) = 인큐베이션 부피 (㎕) / 인큐베이션 단백질 (mg)V (µl/mg) = incubation volume (µl) / incubation protein (mg)

고유 소거율(intrinsic clearance)(CL_int)(㎕/min/mg 단백질) = (V x 0.693) / t_1/2.Intrinsic clearance (CL _int ) (ul/min/mg protein) = (V x 0.693) / t _1/2 .

수득한 데이터를 토대로, 후보 화합물의 인간 간 미소좀에서의 효소 안정성을 확인하였다. 본 발명에 따른 화합물은 I상 생물변환 효소의 작용에 대해 충분한 안정성을 나타내었으며, 효소 분해율 Cl_int은 47 ㎕/min/mg 미만이었다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.Based on the obtained data, the enzyme stability of the candidate compound in human liver microsomes was confirmed. The compound according to the present invention exhibited sufficient stability against the action of a phase I bioconversion enzyme, and the enzyme degradation rate Cl _int was less than 47 μl/min/mg. The results are shown in Table 3 .

본 발명의 화합물의 효소 안정성 측정으로, II상 생물변환 효소의 작용에 대한 이의 안정성을 추정할 수 있다.By measuring the enzyme stability of the compound of the present invention, it is possible to estimate its stability to the action of the phase II bioconversion enzyme.

0.5 mg/mL 인간 간 S9 분획 풀 (XenoTech, USA, cat#H2620), 10 μM 화합물, 2 mM β-니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Carbosynth, UK, cat#NN10871) 및 4 mM 마그네슘 클로라이드/0.1 M 소듐-포스페이트 완충제, pH=7.4를 포함하는 반응 혼합물을 드라이 블럭 서모스탯에서 37℃에서 인큐베이션하여 효소 분해율을 측정하였다. 아세토니트릴 (아세토니트릴 100 ㎕/반응 혼합물 100 ㎕)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 퀀칭 후, 샘플을 10분간 10000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 Agilent1200 (Agilent, USA)을 이용한 크로마토그래피 기법에 의해 검사하였다. 크로마토그래피 분석은 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 시간에 따른 물질의 피크 면적 로그 그래프를 작성하였다. 그래프 선의 종속 인자는 약물의 반감기 T_1/2 및 분해율 CL_int 계산에 토대가 되는 소거율 상수 K이다:0.5 mg/mL human liver S9 fraction pool (XenoTech, USA, cat#H2620), 10 μM compound, 2 mM β-nicotinamide adenine dinucleotide (Carbosynth, UK, cat#NN10871) and 4 mM magnesium chloride/0.1 M sodium The reaction mixture containing -phosphate buffer, pH=7.4 was incubated at 37°C in a dry block thermostat to measure the rate of enzyme degradation. The reaction was quenched by addition of acetonitrile (100 µl of acetonitrile/100 µl of reaction mixture). After quenching, the sample was centrifuged at 10000 rpm for 10 minutes. The supernatant was examined by chromatography using an Agilent1200 (Agilent, USA). Chromatographic analysis was performed in a concentration gradient method of a flow rate of 1 mL/min. A log graph of the peak area of the material over time was created. The dependent factors on the graph line are the drug's half-life T _1/2 and the elimination rate constant K, which is the basis for calculating the degradation rate CL _int:

소거율 상수 (k) = (-경사도)Erasure rate constant (k) = (- slope)

반감기 (t_1/2)(분) = 0.693/kHalf-life (t _1/2 ) (min) = 0.693/k

고유 소거율(CL_int)(㎕/min/mg 단백질) = (V x 0.693) / t_1/2.Intrinsic clearance (CL _int ) (μL/min/mg protein) = (V x 0.693) / t _1/2 .

수득한 데이터를 토대로, 후보 화합물의 인간 간 S9 분획에서의 효소 안정성을 확인하였다. 화합물은 충분한 미소좀 안정성을 나타내었으며, 효소 분해율 Cl_int은 24 ㎕/min/mg 미만이었다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.Based on the obtained data, the enzyme stability in the human liver S9 fraction of the candidate compound was confirmed. The compound showed sufficient microsome stability, and the enzyme degradation rate Cl _int was less than 24 μl/min/mg. The results are shown in Table 3 .

표 3. 화합물의 효소 안정성 측정 결과. 결과는 수회 검사에서 수득한 화합물의 안정성 평균으로 나타낸다 (CL_int, ㎕/min/mg). Table 3 . The result of measuring the enzyme stability of the compound. The results are expressed as the stability average of the compound obtained in several tests (CL _int , μl/min/mg).

화합물 번호Compound number 효소 안정성Enzyme stability 간 S9 분획Liver S9 fraction 인간 간 Human liver 미소좀A little smile CLCL _intint , ㎕/min/mg, Μl/min/mg 3.453.45 1.11.1 39.639.6 3.463.46 0.50.5 2.62.6 3.473.47 1.51.5 5.65.6 3.483.48 2.52.5 18.018.0 3.493.49 1.41.4 7.07.0 3.523.52 2.42.4 7.07.0 3.533.53 7.17.1 7.87.8

실시예 10. Caco-2 세포 단일층에 대한 화합물의 투과성 추정. Example 10 . Estimation of compound permeability to Caco-2 cell monolayers.

Caco-2 세포 단일층을 통한 투과성 추정으로, 물질의 능동 및 수동 수송에 의한 생물막 침투력을 평가할 수 있다.By estimating permeability through the Caco-2 cell monolayer, it is possible to evaluate biofilm penetration by active and passive transport of substances.

장 상피 세포 Caco-2를 필터 인서트 (포어 크기 0.4 ㎛, BD Falcon with High Density) 상에서 21일간 배양하였으며; 그런 후, 표준 프로토콜에 따라 루시퍼 옐로우 (Sigma-Aldrich, USA)를 사용해 단일층 완전성 (monolayer integrity)을 확인하였다. A->B 이동시 ("장 내강" - "혈류" 이동), 완충제, pH 6.5 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM 글루코스) 중의 10 μM 농도의 검사 물질 용액을 상단 챔버에 넣고; 하단 챔버에는 완충제, pH 7.4 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM 글루코스, 1% BSA)를 넣었다. B->A 이동시 ("혈류" - "장 내강" 이동), 상단 챔버에는 완충제, pH 6.5를, 하단 챔버에는 완충제, pH 7.4 중의 10 μM 농도의 검사 물질 용액을 첨가하였다. 고 투과성 물질인 프로프라놀롤 (propranolol)을 대조군으로 사용하였다.Intestinal epithelial cells Caco-2 were cultured on a filter insert (pore size 0.4 µm, BD Falcon with High Density) for 21 days; Then, monolayer integrity was confirmed using Lucifer Yellow (Sigma-Aldrich, USA) according to standard protocols. Upon A->B migration ("intestinal lumen"-"blood flow" migration), a 10 μM concentration of test substance solution in buffer, pH 6.5 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM glucose) was placed in the upper chamber; A buffer, pH 7.4 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM glucose, 1% BSA) was placed in the lower chamber. During B->A movement (“blood flow”-“intestinal lumen” movement), a buffer, pH 6.5, was added to the upper chamber, a buffer, and a test substance solution having a concentration of 10 μM in pH 7.4 was added to the lower chamber. Propranolol, a highly permeable material, was used as a control.

5% CO₂ 함유 분위기 하 37℃에서 2시간 인큐베이션한 후, 상단 챔버 및 하단 챔버에서 검사 물질의 양을 Agilent1200 HPLC system (Agilent, USA)을 이용한 HPLC에 의해 측정하였으며, 단백질을 아세토니트릴을 사용해 예비적으로 석출시켰다. 크로마토그래피 분석을 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 화합물에 해당하는 피크 면적을 크로마토그램에서 구하였다. 교정 표준물질 (calibration standard)에서의 화합물의 피크 면적을 토대로, 초기 용액 및 상단 챔버 웰과 하단 챔버 웰의 샘플에서 화합물의 농도를 측정하였다.After incubation at 37°C for 2 hours in an atmosphere containing 5% CO ₂ , the amount of test substance in the upper chamber and the lower chamber was measured by HPLC using an Agilent1200 HPLC system (Agilent, USA), and the protein was prepared using acetonitrile. It was precipitated as an enemy. Chromatographic analysis was performed in a concentration gradient manner of flow rate 1 mL/min. The peak area corresponding to the compound was obtained from the chromatogram. Based on the peak area of the compound in the calibration standard, the concentration of the compound was measured in the initial solution and in the samples in the upper and lower chamber wells.

세포 투과성 계수 Papp를 하기 식으로 계산하였다:Cell permeability coefficient Papp was calculated by the following formula:

P_app = (C _a _(t) x Va) /(C _d ₍₀₎ x t x 면적),P _app = (C _a _(t) x Va) /(C _d ₍₀₎ xtx area),

식에서, P_app는 유효 투과성 상수 (effective permeability constant), m/s이고,In the equation, P _app is the effective permeability constant, m/s,

V는 용액의 부피 (A-> B 실험 - 0.8 ml, B-> A 실험 - 0.2 ml), ml이고,V is the volume of the solution (A -> B experiment-0.8 ml, B -> A experiment-0.2 ml), ml,

면적은 막 표면적 (0.33 cm²), cm²이고,The area is the membrane surface area (0.33 cm ² ), cm ² ,

t는 인큐베이션 시간 (7200 sec), sec이고,t is the incubation time (7200 sec), sec,

C _d ₍₀₎는 초기 용액 농도, μM이고,C _d ₍₀₎ is the initial solution concentration, μM,

C _a _(t)는 2시간 후 용액 농도 (A->B 실험 - 하단 챔버 웰의 샘플내 농도, B->A 실험 - 상단 챔버 웰의 샘플내 농도), μM이다.C _a _(t) is the solution concentration after 2 hours (A->B experiment-the concentration in the sample in the lower chamber well, B->A experiment-the concentration in the sample in the upper chamber well), μM.

유출 계수 (efflux coefficient)는 혈류에서 물질을 제거하는 세포의 능력을 나타낸다. 그 값은 하기 식으로 계산하였다:The efflux coefficient describes a cell's ability to remove material from the bloodstream. The value was calculated by the following formula:

유출 = P _app _B-A / P _app _A-B Outflow = P _app _BA / P _app _AB

상기 식에서,In the above formula,

P _app _A-B - 정방향 A -> B 검사 투과성 값 P _app _AB -forward A -> B check permeability value

P _app _B-A - 역방향 B -> A 검사 투과성 값 P _app _BA -reverse B -> A check permeability value

본 발명의 화합물은 높은 수준의 직접 이동을 나타내었으며, 유출 계수는 2를 넘지 않았다. 이러한 결과에 기반하여, Pgp 트랜스포터가 기질 생체이용성을 제한하지 않음을 의미하는 것으로 추정할 수 있다. 그 결과는 표 4에 나타낸다.The compounds of the present invention showed a high level of direct migration, and the runoff coefficient did not exceed 2. Based on these results, it can be inferred that the Pgp transporter does not limit substrate bioavailability. The results are shown in Table 4 .

표 4. Caco-2 세포 단일층을 통한 투과성 측정 결과. 결과는 수회 검사에서 수득한 화합물의 유출 및 정방향 이동의 평균 (A -> B, Paap 10^-6 cm/s)으로 나타낸다. Table 4. Results of measuring permeability through a single layer of Caco-2 cells. The results are expressed as the average (A -> B, Paap 10 ^-6 cm/s) of the efflux and forward movement of the compound obtained in several tests.

화합물 번호Compound number A -> BA -> B 유출outflow PappPapp 10 10 ^-- ⁶⁶ cm cm /s/s 3.433.43 15.6815.68 1.891.89 3.453.45 34.4834.48 0.370.37 3.483.48 36.1936.19 0.640.64 3.513.51 26.2326.23 1.881.88 3.523.52 18.7418.74 1.661.66 3.543.54 42.7842.78 0.550.55

실시예 11. 시험관내 재조합 CDK8 단백질-사이클린 C 복합체에 대한 화합물의 친화성 Example 11 Affinity of compounds for recombinant CDK8 protein-cyclin C complex in vitro

본 발명의 화합물이 CDK8 단백질에 결합하는 능력을 LanthaScreen (ThermoFisher) 분석으로 검출하였다. 본 발명자들은 ATP 결합부에 대해 저해제와 경쟁하는 CDK8-결합된 형광-표지된 리간드 (Tracer 236)의 양과 비례하여 FRET 신호를 검출하였다. 384웰 플레이트 (Corning, #CLS4513)에서 반응 부피 15 ㎕로 측정하였다. 효소 CDK8/사이클린 C (ThermoFisher, #PR7261B)를 항체 Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, #PV6090), 스트렙타비딘-Eu (ThermoFisher, #PV6025)와 혼합하고, 제조된 혼합물을 플레이트 웰 (5 _МКЛ/웰)에 첨가하였다. 물질들의 최종 농도는 다음과 같다: CDK8/사이클린 C - 5 nM, 스트렙타비딘-Eu - 3 nM, Anti-His-tag-Biotin - 3 nM. 스타우로스포린 (S4400, Sigma)을 참조 저해제로 사용하고, 반응 완충제 중의 0.1% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 용액을 블랭크로 사용하였으며, 반응 완충제는 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM MgCl₂, 5 mM EGTA 및 0.05% Brij-35로 구성되었다.The ability of the compounds of the present invention to bind to the CDK8 protein was detected by LanthaScreen (ThermoFisher) assay. The present inventors detected the FRET signal in proportion to the amount of CDK8-bound fluorescence-labeled ligand (Tracer 236) that competes with the inhibitor for the ATP binding site. A reaction volume of 15 μl was measured in a 384 well plate (Corning, #CLS4513). The enzyme CDK8/cyclin C (ThermoFisher, #PR7261B) was mixed with the antibody Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, #PV6090), streptavidin-Eu (ThermoFisher, #PV6025), and the prepared mixture was mixed with plate wells (5 _МКЛ /well). The final concentrations of the substances are as follows: CDK8/cyclin C-5 nM, streptavidin-Eu-3 nM, Anti-His-tag-Biotin-3 nM. Staurosporine (S4400, Sigma) was used as a reference inhibitor, 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO) solution in a reaction buffer was used as a blank, and the reaction buffer was 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM MgCl ₂ , Consisting of 5 mM EGTA and 0.05% Brij-35.

대상 저해제 및 대조군을 해당 웰에 (5 ㎕/웰) 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 20분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 추적 용액 Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, #PV5592))을 웰에 5 ㎕/웰로 첨가하였다. 추적제의 최종 농도는 10 nM이었다. 추적제 용액 대신, 반응 완충제를 음성 대조군으로 사용하였다. 플레이트를 25℃에서 40분간 인큐베이션한 다음 TR-FRET 신호를 SPARK20 플레이트 리더 (Tecan, Switzerland)에서 제조사의 지침에 따라 측정하였으며, 그 값을 키나제-결합된 추적제의 양으로 변환하였다. 4-파라미터 로지스틱 모델에 의해 실험 포인트의 근사값을 구하는 SparkControl Magellan 1.2 소프트웨어 (Tecan, Switzerland)를 사용하고, Levenberg-Marquardt에 의해 최적화하여, IC₅₀을 계산하였다 (표 5).Subject inhibitors and controls were added to the corresponding wells (5 μl/well). The plate was incubated for 20 minutes at room temperature. After incubation, the tracer solution Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, #PV5592) was added to the well at 5 μl/well. The final concentration of tracer was 10 nM. Instead of the tracer solution, reaction buffer was used as a negative control. The plate was incubated at 25° C. for 40 minutes and then the TR-FRET signal was measured on a SPARK20 plate reader (Tecan, Switzerland) according to the manufacturer's instructions, and the value was converted to the amount of kinase-bound tracer. Using the SparkControl Magellan 1.2 software (Tecan, Switzerland), which approximates the experimental points by a 4-parameter logistic model, was optimized by Levenberg-Marquardt, and IC ₅₀ was calculated ( Table 5 ).

표 5. CDK8/사이클린 C 단백질에 대한 화합물 결합을 분석한 생화학적 분석의 결과. 데이터는 수회 검사에서 수득한 IC₅₀의 평균으로 나타낸다. Table 5 . The results of a biochemical analysis analyzing compound binding to CDK8/cycline C protein. Data are presented as the average of _{the IC 50 obtained in several tests.}

화합물compound
번호number CDK8CDK8 // 사이클린Cyclin 　CC ICIC ₅₀₅₀ , nM, nM 3.433.43 0.880.88 3.443.44 1.401.40 3.453.45 1.631.63 3.463.46 1.111.11 3.473.47 1.101.10 3.483.48 1.101.10 3.493.49 1.851.85 3.49x2HCl3.49x2HCl 1.641.64 3.503.50 2.032.03 3.513.51 1.441.44 3.523.52 0.960.96 3.533.53 1.011.01 3.543.54 1.271.27 3.553.55 1.241.24 3.563.56 1.071.07 3.573.57 2.272.27

실시예 12. CDK8-민감성 세포주에 대한 시험관내 항증식 활성. Example 12. In vitro antiproliferative activity against CDK8-sensitive cell lines.

본 발명에 따른 CDK8 저해제의 항증식 활성을 연속적인 세포 배양물 MV4-11 (2중 표현형 골수단핵구성 백혈병, ATCC® CRL-9591™), KG-1 (급성 골수성 백혈병, ATCC® CCL-246™)에 대한 세포성 검사로 생체 염료 (vital stain) AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100)를 사용해 측정하였다. 세포는 10% FBS (Gibco, #16140-071)가 첨가된 RPMI-1640 (PanEco, #C330p) 배지에서 배양하였으며; 96웰 배양 플레이트 (Corning, #3599)에서 10% FBS (Gibco, #16140-071)가 첨가된 배양 배지로 세척 및 재현탁하고, 이때 웰 당 배지 100 μm에 세포 약 10 x10³개였다. 대상 화합물을 DMSO에 용해하고, 10% FBS (Gibco, #16140-071)가 첨가된 배지에 최종 농도 0 내지 100 μM 범위로 희석하였다. 50 μM 화합물 희석액을 각 웰에 (최종 DMSO 농도는 1% 미만) 첨가하고, 120시간 동안 37℃에서 5% CO₂ 분위기하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝나면, AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100) 시약 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였으며, 플레이트의 내용물을 오르비탈 셰이커 (Biosan, Latvia)에서 잘 혼합한 다음 3-5시간 동안 37℃에서 5% CO₂ 분위기하에 인큐베이션하였다. 여기 파장 (λEx) 540 nm 및 방출 파장 (λEm) 590 nm에서 형광 신호를 측정하는 마이크로플레이트 분광광도계 (Tecan Infinite M200Pro, Switzerland)를 사용해 살아있는 세포의 수를 추정하였다.The antiproliferative activity of the CDK8 inhibitor according to the present invention is continuously tested in cell culture MV4-11 (double phenotypic myelomonocytic leukemia, ATCC® CRL-9591™), KG-1 (acute myeloid leukemia, ATCC® CCL-246™). ) Was measured using a vital stain AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100). Cells were cultured in RPMI-1640 (PanEco, #C330p) medium to which 10% FBS (Gibco, #16140-071) was added; Washed and resuspended in a culture medium to which 10% FBS (Gibco, #16140-071) was added in a 96-well culture plate (Corning, #3599), at this time, about 10 x 10 ³ cells in 100 μm of medium per well. The target compound was dissolved in DMSO, and diluted to a final concentration ranging from 0 to 100 μM in a medium to which 10% FBS (Gibco, #16140-071) was added. A 50 μM compound dilution was added to each well (final DMSO concentration was less than 1%), and incubated for 120 hours at 37° C. in 5% CO ₂ atmosphere. After the incubation was completed, 15 μl of AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100) reagent was added to each well, and the contents of the plate were well mixed in an orbital shaker (Biosan, Latvia), and then 5% CO _{2 at 37° C. for 3-5 hours.} Incubated under atmosphere. The number of living cells was estimated using a microplate spectrophotometer (Tecan Infinite M200Pro, Switzerland) measuring the fluorescence signal at an excitation wavelength (λEx) of 540 nm and an emission wavelength (λEm) of 590 nm.

4-파라미터 로지스틱 모델에 의해 실험 포인트의 근사값을 구하는 Magellan 7.2 소프트웨어 (Tecan, Switzerland)를 사용하고, Levenberg-Marquardt (표 7, 표 7)에 의해 최적화하여, IC₅₀을 계산하였다 (표 6).Using Magellan 7.2 software (Tecan, Switzerland), which approximates the experimental points by a 4-parameter logistic model, was optimized by Levenberg-Marquardt (Table 7, Table 7), and IC ₅₀ was calculated ( Table 6 ).

CC₅₀ 값은 HepG2 세포 (간세포암, ATCC® HB-8065™)에 대한 일반적인 세포독성 검사로 결정하였다. 96웰 플레이트 (Corning, #3599)에 배지 100 ㎕ 당 세포 약 20 x10³개의 농도로 세포를 웰에 접종하고, 화합물을 200 - 0.78 μM 농도 범위로 첨가하여 72시간 동안 인큐베이션하였다. 상기한 방법으로 세포 생존성을 분석하였다. 결과는 표 6에 나타낸다.The CC ₅₀ value was determined by a general cytotoxicity test for HepG2 cells (hepatocellular carcinoma, ATCC® HB-8065™). ^{Cells were inoculated into the wells at a concentration of about 20×10 3} cells per 100 μl of medium in a 96-well plate (Corning, #3599), and the compound was added in a concentration range of 200-0.78 μM and incubated for 72 hours. Cell viability was analyzed by the method described above. The results are shown in Table 6 .

표 6. 표적 세포주 패널 (MV-4-11)을 이용한 세포성 항증식 검사에서 화합물의 비활성 분석 결과 및 HepG2 세포주를 이용한 일반적인 독성 평가 결과. 결과는 수회 검사에서 수득한 활성의 평균 값으로 나타낸다. Table 6. Results of analysis of specific activity of compounds in the cellular antiproliferative test using the target cell line panel (MV-4-11) and general toxicity evaluation results using the HepG2 cell line. The results are expressed as the average value of the activity obtained in several tests.

화합물compound
번호number MV-4-11MV-4-11 KG-1KG-1 HepG2HepG2 ICIC ₅₀₅₀ , nM, nM ICIC ₅₀₅₀ , nM, nM CCCC ₅₀₅₀ , , μMμM 3.433.43 0.50.5 0.20.2 68.168.1 3.443.44 0.70.7 0.70.7 65.365.3 3.453.45 3.43.4 0.10.1 17.417.4 3.463.46 0.70.7 1.11.1 > 100> 100 3.473.47 1.11.1 3.33.3 > 100> 100 3.483.48 3.93.9 2.72.7 31.831.8 3.493.49 2.82.8 12.912.9 > 100> 100 3.49x2HCl3.49x2HCl -- 1616 > 100> 100 3.503.50 3.83.8 26.626.6 > 100> 100 3.513.51 16.916.9 12.912.9 > 100> 100 3.523.52 0.90.9 1.21.2 > 100> 100 3.533.53 1.31.3 2.42.4

90

90 3.543.54 15.815.8 12.212.2

90

90 3.553.55 -- 6.56.5 > 100> 100 3.563.56 -- 13.813.8 > 100> 100 3.573.57 -- 17.117.1

90

Claims

식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:

상기 식에서,
L은 -[CH₂]_0-3-, -[CH₂]_0-2-C(O)-, -C(O)-[CH₂]_0-2-이고;
R은 -NR⁴R⁵, -OR⁶이고;
R¹은 -NR²R³이고;
R² 및 R³는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁰에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹¹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는
R² 및 R³는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R²와 R³에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;
R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁶에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는
R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R⁴와 R⁵에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;
R⁶는 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_1-6 알킬이고;
각각의 R⁷ 및 R¹²은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO₂R²²; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬, -SO₂NR²³R²⁴이고;
각각의 R⁹ 및 R¹⁴은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO₂R²²; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_1-6 알킬, -SO₂NR²³R²⁴, 옥소 기; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO₂R²²; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_1-6 알킬, -SO₂NR²³R²⁴; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐이거나; 또는
R¹⁹ 및 R²⁰는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R¹⁹과 R²⁰에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 옥소 기; Hal; OH; NH₂; CN; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알콕시; C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 치환기 1 또는 2개에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있음.A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:

In the above formula,
L is -[CH ₂ ] _0-3 -, -[CH ₂ ] _0-2 -C(O)-, -C(O)-[CH ₂ ] _0-2 -;
R is -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;
R ¹ is -NR ² R ³ ;
R ² and R ³ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 2-6} alkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 2-6} alkynyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; _{C 3-7} cycloalkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^10; Is a heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^{11, or}
R ² and R ³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 2} and R ³ The cyclic ring may be substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9;
R ⁴ and R ⁵ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 2-6} alkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 2-6} alkynyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; _{C 3-7} cycloalkenyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^15; Is a heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^{16, or}
R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 4} and R ⁵ Cyclic rings may be substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14;
R ⁶ is H; _{C 1-6} alkyl, unsubstituted or substituted by one or several substituents R ^17;
Each of R ⁷ and R ¹² is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C (=O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C (=O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO ₂ R ²² ; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, —SO ₂ NR ²³ R ²⁴ , substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from halogen;
Each of R ⁹ and R ¹⁴ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C (=O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C (=O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO ₂ R ²² ; _{C 1-6} alkyl, -SO ₂ NR ²³ R ²⁴ , unsubstituted or substituted by one or several halogens, an oxo group; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or several radicals selected from halogen;
Each of R ⁸ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C( =O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C (=O) R ¹⁸ ; -NR ²¹ C (=O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO ₂ R ²² ; _{C 1-6} alkyl, -SO ₂ NR ²³ R ²⁴ , substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or several radicals selected from halogen;
Each of R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 _{alkyl, C 3-7} cycloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from halogen; or
R ¹⁹ and R ²⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by ^{R 19} and R ²⁰ The cyclic ring is an oxo group; Hal; OH; NH ₂ ; CN; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; C _1-6 alkoxy; May be substituted or non-substituted by 1 or 2 substituents selected from _{C 1-6 alkylamino.}

제1항에 있어서,
L이 -C(O)-, -CH₂-인, 화합물.The method of claim 1,
The compound, wherein L is -C(O)-, -CH ₂ -.

제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 -NR²R³이되,
R² 및 R³는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R⁷에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁸에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R⁹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁰에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹¹에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
각각의 R⁷ 및 R⁹은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰이고;
각각의 R⁸, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;
각각의 R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이거나; 또는
R¹은

,

,

이되,
R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;
R²⁶, R²⁷, R²⁸은 H, CN, OH, C_1-4 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3인, 화합물.The method according to claim 1 or 2,
R ¹ is -NR ² R ³ ,
R ² and R ³ are independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^7; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^8; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^9; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^10; Heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^11;
Each of R ⁷ and R ⁹ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ;
Each of R ⁸ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , one _{Or C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by several halogens;
Each of R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; Is C _3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from _{C 1-6 alkyl, halogen;} or
R ¹ is

,

This,
R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;
R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ are H, CN, OH, C _1-4 alkoxy;
n is 0, 1, 2, 3, the compound.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 -NR⁴R⁵, -OR⁶이고;
각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R¹²에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹³에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁶에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
각각의 R¹² 및 R¹⁴은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰이고;
각각의 R¹³, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬이고;
각각의 R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬; C_1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C_3-7 사이클로알킬이거나; 또는
여기서, R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R⁴와 R⁵에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R¹⁴에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으되,
상기 4-7-원성 헤테로사이클릭 고리는

,

이고,
R²⁵는 H, C_1-6 알킬이고;
R²⁸은 H, CN, OH, C_1-4 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3이고;
R⁶는 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C_1-6 알킬인, 화합물.The method according to any one of claims 1 to 3,
R is -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;
Each R ⁴ and R ⁵ is independently H; _{C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^12; _{C 3-7} cycloalkyl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^13; 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^14; Aryl substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^15; Heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, substituted or unsubstituted by one or several substituents R ^16;
Each of R ¹² and R ¹⁴ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ;
Each of R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ is independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , one _{Or C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by several halogens;
Each of R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ _{is independently H, C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens; Is C _3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted by one or several radicals selected from _{C 1-6 alkyl, halogen;} or
Here, R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, by R ⁴ and R ⁵ The heterocyclic ring formed may be substituted or non-substituted by ^{one or several substituents R 14,}
The 4-7-membered heterocyclic ring is

,

ego,
R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl;
R ²⁸ is H, CN, OH, C _1-4 alkoxy;
n is 0, 1, 2, 3;
R ⁶ _{is C 1-6} alkyl substituted or unsubstituted by one or several halogens.

제1항에 있어서,
R¹이

,

,

인, 화합물.The method of claim 1,
R ¹ is

,

Phosphorus, a compound.

제1항에 있어서,
R이

,

,

인, 화합물.The method of claim 1,
R is

,

Phosphorus, a compound.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 하기 화합물인, 화합물:
8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.43);
8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.44);
8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.45);
8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.46);
8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.47);
8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.48);
2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐) -1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (3.49);
2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 다이하이드로클로라이드 (3.49x2HCl)
2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1일)에탄-1-온 (3.50);
(8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (3.51);
2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (3.52);
2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (3.53);
(8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일) (아제티딘-1-일)메타논 (3.54);
8-아미노-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.55);
8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.56);
8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.57).The method according to any one of claims 1 to 6,
A compound, wherein the compound is the following compound:
8-amino- N- (cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1, 7-naphthyridine-3-carboxamide (3.43);
8-amino- N- (cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl )Phenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide (3.44);
8-amino- N- (cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3- Carboxamide (3.45);
8-amino- N -cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthy Ridine-3-carboxamide (3.46);
8-amino- N -cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl) -1,7-naphthyridine-3-carboxamide (3.47);
8-amino- N -cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3- Carboxamide (3.48);
2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl) -1 H -pyrazole-1- Day) -N,N -dimethylacetamide (3.49);
2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazole-1- Day) -N,N -dimethylacetamide dihydrochloride (3.49x2HCl)
2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazole-1- Yl)-1-(4-methylpiperazin-1yl)ethan-1-one (3.50);
(8-amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl)(4-methylpipe Razin-1-yl)methanone (3.51);
2-(4-(4-(8-amino-3-(azetidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazol-1-yl)- N,N -dimethylacetamide (3.52);
2-(4-(4-(8-amino-3-(azetidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H -pyrazol-1-yl)- 1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one (3.53);
(8-amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl) (azetidine-1 -Yl)methanone (3.54);
8-amino-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl- N- (2-methoxyethyl) -N -Methyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide (3.55);
8-amino- N -(2-methoxyethyl)- N -methyl-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H- Pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide (3.56);
8-amino- N -(2-methoxyethyl)-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H -pyrazol-4-yl)phenyl) -N -methyl-1,7 -Naphthyridine-3-carboxamide (3.57).

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19과 접촉시키는 단계를 포함하는, 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 생물학적 활성을 저해하는 방법.A method of inhibiting the biological activity of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 in an individual, comprising the step of contacting the compound according to any one of claims 1 to 7 with the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19. .

치료학적 유효량의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며,
사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해 제형화된, 약학적 조성물.A therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And one or more pharmaceutically acceptable excipients,
A pharmaceutical composition formulated to prevent or treat a disease or disorder mediated by activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19.

제9항에 있어서,
사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 것이며,
상기 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 종양성 또는 혈액-종양성 질환인, 약학적 조성물..The method of claim 9,
For preventing or treating diseases or disorders mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19,
The pharmaceutical composition, wherein the disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 is a neoplastic or blood-neoplastic disease.

제10항에 있어서,
상기 종양성 또는 혈액-종양성 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.The method of claim 10,
The neoplastic or blood-negative disease is selected from the group comprising colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, and pancreatic cancer. Which is a pharmaceutical composition.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제9항에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법.A cyclin-dependent method comprising administering a compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition according to claim 9 in a therapeutically effective amount to a subject in need thereof. A method of treating a disease or disorder mediated by activation of the protein kinase CDK8/19.

제12항에 있어서,
상기 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 종양성 또는 혈액-종양성 질환인, 치료 방법.The method of claim 12,
The method of treatment, wherein the disease or disorder mediated by activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 is a neoplastic or blood-neoplastic disease.

제13항에 있어서,
상기 종양성 또는 혈액-종양성 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 치료 방법.The method of claim 13,
The neoplastic or blood-negative disease is selected from the group comprising colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myelogenous leukemia, and pancreatic cancer. Being, how to cure.

필요한 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.A compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt or agent thereof for treating a disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 in a subject in need thereof. Use of the pharmaceutical composition according to claim 9.

제15항에 있어서,
상기 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 종양성 또는 혈액-종양성 질환을 포함하는, 용도.The method of claim 15,
Use, wherein the disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8/19 includes neoplastic or blood-neoplastic diseases.

제16항에 있어서,
상기 종양성 또는 혈액-종양성 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.The method of claim 16,
The neoplastic or blood-negative disease is selected from the group comprising colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myelogenous leukemia, and pancreatic cancer. Being, uses.