KR20210040026A - 토릴린을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

토릴린을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 연교(Forsythia suspensa Vahl), 인진호(Artemisia capillaris), 고삼(Sophora flavescens), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 또는 사상자(Torilis japonica) 추출물로부터 분리한 화합물들의 항말라리아 활성에 관한 것으로, 상기 추출물로부터 분리한 화합물들은 클로로퀸 민감성/저항성 열대열원충 모두에 성장 억제 효과를 가지므로, 이를 항원충용 조성물 또는 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.

Description

토릴린을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 또는 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING MALARIA COMPRISING TORILIN AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 포함하는 말라리아 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
말라리아는 첨복포자충문(Apicomplexa)에 속하는 원충류로 열원충(Plasmodium spp.) 감염에 의해 야기되는 급성 열성질환으로 모기에 의해 매개되며, 세계보건기구(WHO)에서 지정한 6대 감염질환 중 가장 중요한 감염병이다. 전 세계 인구의 약 40%에 해당하는 25억 명 이상이 말라리아 감염 위험지역에 거주하고 있는 90여 국가에서 말라리아가 유행하고 있고, 매년 1-3억의 인구가 감염되어 그 중 60만~ 100만 명이 사망하는 단일질환으로는 가장 높은 유병률을 지닌 감염병이다(Guerra et al., 2010). 말라리아 발생 국가 및 지역은 환경파괴와 기후 온난화로 인해 전 세계적으로 점차 확대되고 있으며, 많은 온대지역에서도 말라리아의 재출현(Re-emergence)이 꾸준히 보고되고 있다. 말라리아에 대한 체계적인 대책은 1897년 Ronald Ross에 의해 원충을 전파시키는 매개체가 모기인 것을 밝혀진 이후에 비로소 시작되었는데, 1차 세계대전을 거치면서 말라리아가 다시 창궐하게 되자 값싸고 효과적인 합성 퀴닌(Quinine)의 필요성이 대두되어 pramaquine(1924년), mepracrine(1930년), chloroquine(1934년), proquanil(1944년), primaquine(1950년), pyrimethamine(1952년) 등이 개발되었다.
말라리아 원충은 동물의 적혈구 안에서 기생, 증식, 복제하며 여러 종류의 숙주를 가지나, 이 중 5종의 Plasmodium [열대열원충(P. falciparum), 삼일열원충 (P. vivax), 난형열원충(P. ovale), 사일열원충(P. malariae) 및 원숭이열원충(P. knowlesi)]이 사람을 감염시켜 발병한다는 보고가 있다 (Sinden, 2002).
현재 말라리아의 최적의 치료는 아르테미시닌(artemisinin; AS) 기반 병용요법(Artemisinin- based combination therapy, ACT)이지만, 이것도 최근 메콩강 유역의 4개국 즉, 캄보디아, 미얀마, 태국, 베트남에서 아르테미시닌에 저항성을 보이는 내성충주가 빠르게 출현하고 있어서 아르테미시닌 내성충주가 넓은 지역으로 확산되는 경우, 적어도 5년 동안은 대체할 만한 항말라리아 치료제가 없어 공중 보건상의 심각한 문제 발생 가능성이 있다.
또한, 말라리아 매개체인 모기 퇴치전략으로 살충제 DDT의 응용으로 말라리아 퇴치이라는 개념을 도입하여, 1955년부터 1969년까지 WHO는 전세계 말라리아 퇴치사업을 진행하였다. 실제적으로 집안에 살충제를 뿌리는 방역사업을 통해 북미, 남유럽, 러시아의 대부분 지역과 남미와 스리랑카를 비롯한 아시아의 일부지역에서 말라리아에 의한 전염을 멈추게 했으며, 말라리아 퇴치에 상당한 효과를 거두었다. 그러나, DDT에 저항성과 DDT 자체의 안전성 문제 등의 문제가 발생한 이후 외부로부터 기금이 줄어들기 시작했고, DDT 분무를 위한 공공의 지원도 흔들려 말라리아 퇴치사업의 부진, 광범위한 말라리아 유행의 발생 그리고 말라리아 약제인 클로로퀸(chloroquine; CQ)에 대한 내성충주가 발생하면서 새로운 국면으로 접어들게 되었다.
한편, 최근에는 현대 의약품의 한계를 넘고자 만성 난치성 질환 극복을 위해 천연물 성분 및 천연물 분획물을 이용하여 연구 및 개발한 새로운 의약품인 천연물신약 개발이 많이 이루어지고 있다. 이에, 독성 위험이 적은 천연물 유래 말라리아 치료제를 개발하기 위한 연구들이 진행되고 있다.
1. 한국공개특허 제10-2152077호(2020.08.31.)
1. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, 2(6), 449-453886. (2012).
본 발명의 목적은 항원충용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 피부 외용제를 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 말라리아 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 “조성물”은 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)에 대한 항원충용인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 “토릴린”은 하기 화학식으로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식]
Figure pat00001
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 “토릴린”은 사상자(Torilis japonica)에서 분리된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 포함하는 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)으로 인한 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)으로 인한 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 피부 외용제를 제공한다.
또한 본 발명은 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 포함하는 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)으로 인한 말라리아 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 사상자(Torilis japonica)로부터 분리한 토릴린(Torilin)은 클로로퀸 민감성/저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 모두에 성장 억제 효과를 가지므로, 이를 항원충용 조성물 또는 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 연교(Forsythia suspensa Vahl), 인진호(Artemisia capillaris), 고삼(Sophora flavescens), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 또는 사상자(Torilis japonica) 추출물로부터 분리한 화합물 28점의 세포 독성을 적혈구에 대한 용혈성으로 확인한 도이다.
도 2는 연교(Forsythia suspensa Vahl), 인진호(Artemisia capillaris), 고삼(Sophora flavescens), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 또는 사상자(Torilis japonica) 추출물로부터 분리한 화합물 28점의 클로로퀸 민감 열대열원충주(ATCC30932)에 대한 원충 성장 억제 효과를 pLDH 분석으로 확인한 도이다
도 3은 연교(Forsythia suspensa Vahl), 인진호(Artemisia capillaris), 고삼(Sophora flavescens), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 또는 사상자(Torilis japonica) 추출물로부터 분리한 화합물 28점의 클로로퀸 저항 열대열원충주(ATCC50005)에 대한 원충 성장 억제 효과를 pLDH 분석으로 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 '%'는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (w/w) %, 고체/액체는 (w/v) %, 그리고 액체/액체는 (v/v) %이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 연교(Forsythia suspensa Vahl), 인진호(Artemisia capillaris), 고삼(Sophora flavescens), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 및 사상자(Torilis japonica)로 이루어진 군으부터 선택되는 어느 하나 이상의 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 추출물 또는 이의 분획물은 아네모사이드 B4(Anemoside B4), 클로로겐산(Chlorogenic acid), 아독소시드산(Adoxosidic acid), (-)-마키아인((-)-Maackiain), 토릴로론(Torilolone), 메틸 로즈마리네이트(Methyl rosmarinate), 토릴린(Torilin), 필리제닌(Phylligenin), (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논((2S)-3ß,7,4-Trihydroxy-5-methoxy-8-(γ,γ-dimethylallyl)-flavanone) 및 포르시토사이드 A(Forsythoside A)로 이루어진 군으부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있으며, (-)-마키아인 및 (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논은 고삼(Sophora flavescens) 유래 화합물이고, 아네모사이드 B4 및 메틸 로즈마리네이트는 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 유래 화합물이며, 토릴린 및 토릴로론은 사상자(Torilis japonica) 유래 화합물이고, 클로로겐산은 인진호(Artemisia capillaris) 유래 화합물이며, 아독소시드산, 포르시토사이드 A 및 필리제닌은 연교(Forsythia suspensa Vahl) 유래 화합물이다.
일 구현예에서, (-)-마키아인은 하기의 화학식 1의 화합물일 수 있다:
Figure pat00002
일 구현예에서, (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논은 하기의 화학식 2의 화합물일 수 있다:
Figure pat00003
일 구현예에서, 아네모사이드 B4는 하기의 화학식 3의 화합물일 수 있다:
Figure pat00004
일 구현예에서, 메틸 로즈마리네이트는 하기의 화학식 4의 화합물일 수 있다:
Figure pat00005
일 구현예에서, 토릴린은 하기의 화학식 5의 화합물일 수 있다:
Figure pat00006
일 구현예에서, 토릴로론은 하기의 화학식 6의 화합물일 수 있다:
Figure pat00007
일 구현예에서, 클로로겐산은 하기의 화학식 7의 화합물일 수 있다:
Figure pat00008
일 구현예에서, 아독소시드산은 하기의 화학식 8의 화합물일 수 있다:
Figure pat00009
일 구현예에서, 포르시토사이드 A는 하기의 화학식 9의 화합물일 수 있다:
Figure pat00010
일 구현예에서, 필리제닌은 하기의 화학식 10의 화합물일 수 있다:
Figure pat00011
일 구현예에서, (-)-마키아인, 토릴로론, 메틸 로즈마리네이트, 토릴린, 필리제닌, (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논 및 포르시토사이드 A로 이루어진 군으부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물은 클로로퀸 저항성 충주의 성장을 억제할 수 있으며, (-)-마키아인 또는 토릴로론은 클로로퀸 민감성 충주의 성장을 억제할 수 있다.
본 발명은 화학식 1 내지 10으로 표시되는 아네모사이드 B4, 클로로겐산), 아독소시드산, (-)-마키아인, 토릴로론, 메틸 로즈마리네이트, 토릴린, 필리제닌, (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논 및 포르시토사이드 A뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1 내지 10으로 표시되는 아네모사이드 B4, 클로로겐산), 아독소시드산, (-)-마키아인, 토릴로론, 메틸 로즈마리네이트, 토릴린, 필리제닌, (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논 및 포르시토사이드 A는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디아이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 화학식 1 내지 10으로 표시되는 아네모사이드 B4, 클로로겐산), 아독소시드산, (-)-마키아인, 토릴로론, 메틸 로즈마리네이트, 토릴린, 필리제닌, (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논 또는 포르시토사이드 A를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륜 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 플라스모듐 속 (Plasmodium sp.) 원충을 억제할 수 있으며, 열대열원충(P. falciparum)을 억제하는 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 추출물은 잎, 가지, 줄기, 꽃, 뿌리, 열매, 지상부 및 지하부로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추출한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 무수 또는 함수알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 추출용매로 추출될 수 있으며, 상기 분획물은 물 분획물, n-헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 또는 부탄올 분획물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 추출물은 HPLC 분획물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "추출물(extract)"이란 천연물로부터 분리된 활성성분 즉, 목적하는 활성을 보이는 물질을 의미한다. 상기 추출물은, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 획득할수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함한다. 상기 추출물은 통상의 기술분야에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출 방법은 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 교반 추출, 진탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법으로 추출될 수 있고, 열수 환류 추출 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물은 추출용매로 추출하거나 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 분획용매를 가하여 분획함으로써 제조할 수 있다. 상기 추출용매는 이에 제한되지 않으나, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디크로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물은 상술한 추출 용매에 의한 추출물뿐만 아니라, 통상적인 다른 추출 방법을 통해 얻어진 추출물 내지 정제 및 발효 과정을 거친 추출물도 포함한다. 이산화탄소에 의한 감압, 고온에 의한 초임계 추출법에 의한 추출, 초음파를 이용한 추출법에 의한 추출, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피에 의해 분리하거나 자연 상태나 각종 미생물을 이용한 발효산물에 의한 추출물 등, 다양한 정제 및 추출방법을 통해 얻어진 활성 분획도 본 발명의 추출물에 포함된다.
본 발명의 상기 분획물은 물, n-헥산, 부탄올, 클로로포름 또는 에틸아세테이트로 추가적으로 추출하여 제조된 것일 수있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 분획물은 상술한 용매에 의한 분획뿐만 아니라, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피에 의해 분리 등, 다양한 분획 방법을 통해 얻어진 활성 분획도 포함한다.
본 발명의 조성물은 상기 추출물 또는 분획물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 19th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 연교(Forsythia suspensa Vahl), 인진호(Artemisia capillaris), 고삼(Sophora flavescens), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 및 사상자(Torilis japonica)로 이루어진 군으부터 선택되는 어느 하나 이상의 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 추출물 또는 이의 분획물은 아네모사이드 B4, 클로로겐산), 아독소시드산, (-)-마키아인, 토릴로론, 메틸 로즈마리네이트, 토릴린, 필리제닌, (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논 및 포르시토사이드 A로 이루어진 군으부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있으며, (-)-마키아인 및 (2S)-3ß,7,4-트리하이드록시-5-메톡시-8-(γ,γ-메틸아릴)-플라바논은 고삼(Sophora flavescens) 유래 화합물이고, 아네모사이드 B4 및 메틸 로즈마리네이트는 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel) 유래 화합물이며, 토릴린 및 토릴로론은 사상자(Torilis japonica) 유래 화합물이고, 클로로겐산은 인진호(Artemisia capillaris) 유래 화합물이며, 아독소시드산, 포르시토사이드 A 및 필리제닌은 연교(Forsythia suspensa Vahl) 유래 화합물이다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료"란 본 발명의 추출물, 이의 분획물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 염증성 질환 또는 이의 합병증의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 말라리아의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 말라리아 질환의 치료 및 예방용 피부 외용제 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 피부 외용제 또는 화장료 조성물은 통상의 방법에 의해 제형화될 수 있다. 피부 외용제의 제형화에 있어서 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있고, 화장료 조성물의 제형화에 있어서 International cosmetic ingredient dictionary, 6th ed., The cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, 1995에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있다. 구체적으로, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등 의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 피부 외용제는, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 피부 외용제 또는 화장료 조성물은 각각의 제형에 있어서 상기 필수성분 외에 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.
본 발명의 피부 외용제 또는 화장료 조성물은 통상적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 허용 가능한 담체는 제형에 따라 달리할 수 있다. 예컨대, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤로 제형화될 때 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 피부 외용제 또는 화장료 조성물이 파우더 또는 스프레이로 제형화될 때, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있고, 스프레이의 경우 클로로플루오로히드로카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 더 포함할 수 있다.
상기 피부 외용제 또는 화장료 조성물이 용액 또는 유탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 사용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 사용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
상기 피부 외용제 또는 화장료 조성물이 현탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물이 비누로 제형화될 때, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 사용될 수 있다.
상기 피부 외용제 또는 화장료 조성물은 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 함유할 수 있다. 다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 말라리아 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 추출물 또는 이의 분획물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항말라리아의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 추출물 또는 이의 분획물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 이의 분획물은 천연 식물을 원료로 하므로 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용할 경우에도 일반적인 합성 화합물에 비하여 부작용이 덜할 수 있으므로, 안전하게 약학적 조성물 및 건강기능식품에 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 약초 추출물 유래 화합물의 세포 독성 확인
고삼(Sophora flavescens), 창출(Atractylodes japonica), 백두옹(Pulsatilla chinensis Regel), 사상자(Torilis japonica), 인진호(Artemisia capillaris) 및 연교(Forsythia suspensa Vahl)에서 분리한 하기 표 1의 화합물들 각각의 세포독성을 헤모글로빈(hemoglobin)의 농도를 측정하여 적혈구의 용혈성을 확인하는 Hemolytic assay를 통해 확인하였다. 각각의 화합물은 DMSO를 이용하여 녹였으며 농도가 100 ug/ml이 되도록 맞춰주었다.
Figure pat00012
그 결과, 상기 화합물들 모두 종래의 말라리아 치료제인 클로로퀸(chloroquine, CQ) 및 아르테수네이트(artesunate, AS)와 유사한 수준으로 용혈이 나타나는 것으로 나타나, 화합물들 모두가 특별히 적혈구의 용혈을 심하게 일으키지 않으므로 원충 성장억제 분석에 사용 가능함을 확인하였다 (도 1).
실시예 2. 클로로퀸 민감 열대열원충 성장 억제 효과 분석
표 1의 화합물들 각각의 ATCC에서 구매한 클로로퀸 민감 열대열원충주 (ATCC30932)에 대한 성장 억제 효과를 pLDH 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, 원충 배양액을 1/2로 희석하여 100㎕(원충 배양액 50㎕ + 워시 버퍼 50㎕)씩 넣고 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 워시 버퍼로 4회 세척한 후 HRP(Horseradish peroxidase)가 결합되어 있는 pLDH(Plasmodium Lactate Dehydrogenase) 항체를 각 웰에 100㎕씩 넣고, 37℃에서 30분 동안 배양한 뒤 워시 버퍼로 4회 세척한다. 기질을 각 웰에 50㎕씩 넣고 상온에서 15분 동안 방치시켰다. 그 후 정지 용액을 각 웰에 50㎕씩 넣어 반응을 정지시키고 450nm 에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 화합물 28점 중에 7개에서 클로로퀸 민감 원충에 대한 성장 억제 효과가 나타났으며, 그 중에 2개 (C1 및 C17)는 AS (12%)와 유사한 정도 (10~15%)의 억제 효과가 나타냈다 (도 2).
실시예 3. 클로로퀸 저항 열대열원충 성장 억제 효과 분석
표 1의 28점의 화합물들을 클로로퀸 저항 충주인 ATCC50005에 처리하여 원충의 성장억제 효과를 확인해 본 결과, 28점 중에 9점의 단일물질에서 원충 성장억제 효과가 있는 것으로 확인되었으며, 9개 중에 7개의 분획은 AS (8%)와 유사한 정도 (8~16%)의 성장억제가 확인되었고, 3개의 분획에서는 25~32% 정도로 억제한 것으로 나타났다 (도 3).
상기 실시예들에서, 전체 28개의 화합물들 중에 11개의 화합물이 열대열원충 성장억제 효과를 나타냈고, 특히, 화합물 C1 ((-)-Maackiain) 및 C17 (Torilolone)은 클로로퀸 민감 충주 및 저항 충주 모두에서 억제 효과가 AS와 유사한 정도로 나타났다. 또한, 민감 충주에서는 다소 약하게 나타났던 C13, C16 및 C26은 저항 충주에서 AS와 유사한 정도의 억제 효과를 나타냈다. 아울러, C2 및 C23은 저항 충주에서만 성장 억제 효과가 있는 것으로 나타났다.

Claims (7)

  1. 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 포함하는 항원충용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)에 대한 항원충용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 토릴린은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 항원충용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00013
    .
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 토릴린은 사상자(Torilis japonica)에서 분리된 것인, 항원충용 약학적 조성물.
  5. 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 포함하는 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)으로 인한 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 5항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)으로 인한 말라리아 질환의 예방 또는 치료용 피부 외용제.
  7. 토릴린(Torilin)을 유효성분으로 포함하는 클로로퀸 민감성 열대열원충(Plasmodium falciparum) 또는 클로로퀸 저항성 열대열원충(Plasmodium falciparum)으로 인한 말라리아 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.

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