KR20210035236A - 아자인돌 유도체 및 이의 FGFR과 C-Met 억제제로서의 용도 - Google Patents

아자인돌 유도체 및 이의 FGFR과 C-Met 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일련의 피라졸 피리미딘 유도체 및 FGFR과 c-Met 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 이의 용도를 개시하였으며, 상기 피라졸 피리미딘 유도체는 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

Description

아자인돌 유도체 및 이의 FGFR과 C-Met 억제제로서의 용도
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
CN201810798237.7， 출원일 2018-07-19;
CN201811039652.0， 출원일 2018-09-06;
CN201811445346.7， 출원일 2018-11-29.
본 발명은 일련의 아자인돌 유도체 및 FGFR과 c-Met 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 이들의 용도를 개시하였다. 구체적으로 식（Ⅰ）로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하였다.
FGFR은 생물학적 시그널을 전달하고, 세포의 성장을 조절하며, 조직의 복원에 관여하는 등 기능을 가지는 생물활성물질의 일종으로 최근에 들어와서 이미 FGFR패밀리의 다수의 구성원이 종양형성과 발달과정에서 중요한 역할을 함이 발견되었다. 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR)는 섬유아세포 성장인자(FGF)와 특이적으로 결합할 수 있는 수용체 단백질의 일종이며, FGFRs 패밀리에는 FGFR1b, FGFR1c, FGFR2b, FGFR2c, FGFR3b, FGFR3c, FGFR4와 같은 타입이 포함된다. 부동한 서브타입의 FGFR는 이와 결합하는 FGF가 다르며, FGFs와 FGFRs가 결합한 후 세포 내의 여러개의 티로신 잔기의 자기인산화를 초래하며, 인산화된 FGFRs는 MEK/MAPK, PLCy/PKC, PI3K/AKT, STATS 등을 포함한 하류의 시그널 전달 경로를 활성화한다. 간암, 방광암, 폐암, 유방암, 자궁내막암, 신경교종, 전립선암 등 종양에서 FGFR의 활성화 돌연변이 또는 리간드/수용체의 과다 발현은 이의 지속적인 구조 활성화를 초래하며, 종양의 발생, 발전, 예후 불량 등과 밀접하게 관련될 뿐만 아니라 종양의 신생혈관의 생성, 종양의 침윤 및 전이 등 과정에 있어서도 중요한 역할을 하고 있다. 따라서 FGFR은 항종양의 중요한 표적으로 간주되고 있다.
c-Met 단백질(간세포 성장인자(HGF) 수용체라고도 불리운다)은 티로신 키나아제 활성을 가지는 막관통형 190kDa 이종이량체이며, 이는 c-Met 종양 유전자 코드를 가진다. c-Met은 현재 알려진 유일한 간세포 성장인자 HGF 수용체이며, HGF와 c-MET의 결합은 하류의 시그널 캐스케이드 반응을 활성화할 수 있으며, 우선 세포질 티로신 키나아제를 인산화한 다음 MET의 자기인산화를 초래한다. 각종 세포질 이펙터를 동원하고 인산화하는 단백질에는 GRB2, GAB1, PLC 및 SOS 가 포함된다. GAB1은 일단 활성화되면 하류의 단백질(PI3K 등)을 위한 결합부위를 형성한다. RAS-MAPK 및 PI3K-AKT 시그널 전달경로를 통하여 세포핵에 들어가 유전자의 발현과 세포주기의 진척에 영향을 준다. HGF/c-Met 시그널 전달경로는 유사분열을 촉진하는 활성, 증식 활성, 형태발생의 활성 및 혈관신생의 활성과 같은 다양한 세포 응답을 증명함은 이미 개시되었다. 간암, 위암, 비소세포 폐암, 방광암, 유방암, 결장직장암, 두경부 편평 상피암, 하인두암, 난소암 등을 포함한 암 환자의 약 5 내지 10%에 c-Met 이상이 존재한다. 임상에서는 HGF/c-Met 경로의 억제제는 암을 치료할 수 있는 현저한 가능성이 있음을 증명하였다. 특허 WO2010059771(A1)에서는 c-Met 활성을 갖는 소분자 억제제를 보도하였다.
FGFR 및 c-Met는 모두 수용체 티로신 키나아제(RTK) 패밀리의 멤버에 속하며, 양자의 공동조절을 받는 시그널 전달 경로에는 PI3K-AKT-mTOR 및 RAS-RAF-MEK-ERK 등이 있다. 많은 연구는 FGFR과 c-Met 타겟 사이에 종양의 탈출이 있음을 증명하였다.
분자의 작용 메커니즘에서 볼때, c-Met과 FGFR은 모두 수용체 티로신 키나아제(RTK) 패밀리의 멤버에 속하며, 양자의 공동조절을 받는 시그널 전달 경로에는 PI3K-AKT-mTOR 및 RAS-RAF-MEK-ERK 등이 있다. FGFR 타겟과 c-Met 타겟 사이에는 서로 상호 보완할 수 있으며 FGFR돌연변이와 c-Met돌연변이는 쉽게 다른 한쪽이 억제되면 시그널 보상 효과를 발휘할 수 있어 종양세포사 단일 억제제에 내성을 가지게 한다.
특허 WO2010059771A1은 Met 및 RON 억제제를 개시하였으며(대조예 1a 및 1b); 현재 FGFR과 c-Met 양자에 대하여 모두 높은 활성을 갖는 듀얼 타깃 소분자 억제제는 발견되지 않았다.
본 발명은 식（Ⅰ）로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
여기서，
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 CH, C(CH3) 및 N에서 선택되고,
T는 CH 및 N에서 선택되고,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되고,
R5는 H, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기에서 선택되며, 상기 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 치환되고,
B고리는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R6에 의하여 치환되고,
R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rc에 의하여 치환되고,
혹은，각각 서로 인접한 탄소원자에 연결된 두개의 R6은 이와 연결된 C원자와 함께 하나의 임의로 1, 2 또는 3개의 Rc에 의하여 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
L은 단일 결합 및 -(CRdRe)m-에서 선택되고,
m은 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고,
Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되고,
Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되고,
Rc는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 CH3CH2에서 선택되고,
혹은 같은 탄소원자에 연결된 두개의 Rc는 그와 연결된 C원자와 함께 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환된 하나의 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 CH3CH2에서 선택되고,
R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F, CH3O 및
Figure pct00002
에서 선택되고,
상기 C1-6헤테로알킬기, C1-3헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기, C1-3알킬-NC(=O)- 및 C1-3알콕시기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-3알킬기, C1-3알킬-NC(=O)- 및 C1-3알콕시기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
에서 선택되며, 상기 CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
은 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R5는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬-C(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬아미노기, 사이클로헥실기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬-C(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬아미노기, 사이클로헥실기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R5는 H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, C(Rb)3, CH(Rb)2, CH2(Rb),
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
및
Figure pct00038
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R5는 H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
및
Figure pct00072
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH 및
Figure pct00073
에서 선택되며, 상기 CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH 및
Figure pct00074
은 임의로 1, 2 또는 3개의 Rc에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F 및
Figure pct00075
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 같은 탄소원자에 연결된 두개의 Rc는 서로 연결되어 하나의 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환된 피페리디닐기를 형성하며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 같은 탄소원자에 연결된 두개의 Rc는 함께 연결되어
Figure pct00076
,
Figure pct00077
및
Figure pct00078
을 형성하며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L은 단일 결합, -CH2- 및 -CH2CH2-에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B고리는 페닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 및 피라지닐기에서 선택되며， 상기 페닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 및 피라지닐기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R6에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B고리는
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
및
Figure pct00088
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B고리는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
및
Figure pct00107
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단편
Figure pct00108
는 H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
및
Figure pct00146
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단편
Figure pct00147
는
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
및
Figure pct00151
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00152
에서 선택되며,
여기서，
T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R6) 및 N에서 선택되고,
T, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
에서 선택되며,
여기서，
R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물이
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 c-Met 및 FGFR억제제 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[정의 및 설명]
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 함의를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하적 이성질체"계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전 할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(D)" 또는 "(+)"는 우선, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합（
Figure pct00194
）과 쐐기형 점선 결합（
Figure pct00195
）으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합（
Figure pct00196
）과 직형 점선결합（
Figure pct00197
）으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선（
Figure pct00198
）으로 쐐기형 실선결합（
Figure pct00199
）또는 쐐기형 점선결합（
Figure pct00200
）을 나타내고, 또는 물결모양선（
Figure pct00201
）으로 직형 실선결합（
Figure pct00202
）과 직형 점선결합（
Figure pct00203
）을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 화합물에 탄소-탄소 이중결합, 탄소-질소 이중결합 및 질소-질소 이중결합 등과 같은 이중결합 구조가 존재하고, 이중결합의 각 원자에 모두 2개의 서로 다른 치환기가 연결될 경우(질소 원자를 포함한 이중결합에서는 질소 원자의 1쌍의 고립전자쌍은 이에 연결된 하나의 치환기로 간주된다), 해당 화합물의 이중 결합상의 원자와 이의 치환기가 물결선(
Figure pct00204
)으로 연결되어 있는 경우 해당 화합물의 (Z)형 이성질체, (E)형 이성질체 또는 두가지 이성질체의 혼합물을 의미한다. 예를 들어 하기의 식(A)는 해당 화합물이 식(A-1) 또는 식(A-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 아니면 식(A-1)과 식(A-2)의 2개의 이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 것을 의미하며; 하기의 식(B)는 해당 화합물이 식(B-1) 또는 식(B-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 아니면 식(B-1)과 식(B-2)의 2개의 이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 것을 의미한다. 하기의 식(C)는 해당 화합물이 식(C-1) 또는 식(C-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 아니면 식(C-1)과 식(C-2)의 2개의 이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 것을 의미한다.
Figure pct00205
(A)
Figure pct00206
(A-1)
Figure pct00207
(A-2)
Figure pct00208
(B)
Figure pct00209
(B-1)
Figure pct00210
(B-2)
Figure pct00211
(C)
Figure pct00212
(C-1)
Figure pct00213
(C-2)
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액 중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들면, 양성자 호변 이성체(proton tautomer (양성자 전이 호변 이성질체로도 알려짐(prototropic tautomer))는 케토-에놀이성질화 및 이민-엔아민이성질화와 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉 =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있다.
상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure pct00214
에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure pct00215
를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure pct00216
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-6알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬기는 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-6알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기), 헥실기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-3알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬기"는 그 자체 또는 다른 용어와 함께 일정한 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단으로 이루어진, 안정적인 직쇄, 분지쇄의 알킬기 원자단 또는 이들의 조합물을 나타낸다. 일부 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 또 다른 일부 실시예에서, 헤테로 원자단은 -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 및 -S(=O)N(H)-에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 헤테로알킬기는 C1-6헤테로알킬기이며; 또 다른 일부 실시예에서, 상기 헤테로알킬기는 C1-3헤테로알킬기이다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 알킬기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기" 및 "알킬티오기"(또는 티오알콕시기)는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬기의 예로 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(=O)-CH3, -CH2-CH2-S(=O)2-CH3가 포함된다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-3알콕시기"는 하나의 산소원자를 통하여 분자의 기타부분과 연결된, 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함한다) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, "C3-6사이클로알킬기"는 3 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며 단일 고리 또는 이중 고리계일 수 있으며 상기 C3-6사이클로알킬기는 C3-5, C4-5 및 C5-6사이클로알킬기 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬기의 예로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 4 내지 6개의 고리 원자로 구성되는 포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 기타는 탄소원자이며, 여기서 질소원자는 선택적으로 4 차 암모늄화되고 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p，p는 1 또는2). 이는 단일고리 및 이중고리계를 포함하며, 그중 이중고리계는 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리를 포함한다. 또한, 상기 "4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"에서의 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬기와 분자의 기타부분과의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기의 예로 아자사이클로부틸기, 옥세타닐기, 티오시클로부틸기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라히드로티오페닐기(테트라히드로티오페닐-2-일 및 테트라히드로티오페닐-3-일 등을 포함), 테트라히드로푸라닐기(테트라히드로푸라닐-2-일을 포함), 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등을 포함), 피레라지닐기(1-피레라지닐기 및 2-피레라지닐기 등을 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등을 포함), 디옥소알킬기, 디티아알킬기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라디닐기, 옥세파닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 5 내지 6개의 고리 원자로 구성되는 부분 불포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로원자이며, 기타는 탄소원자이며, 여기서 질소원자는 선택적으로 4 차 암모늄화되고 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p，p는 1 또는 2). 이는 단일고리 및 이중고리를 포함하며, 그중 이중고리는 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리를 포함하고, 이의 임의의 고리는 모두 비방향족이다. 또한, 상기 "5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기"의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알케닐기와 분자의 나머지 부분의 연결위치를 차지할 수있다. 상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기는 5원 및 6원 헤테로사이클로알케닐기 등을 포함한다. 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기의 예로
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
또는
Figure pct00221
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "5 내지 10원 헤테로방향족고리"와 "5 내지 10원 헤테로아릴기"는 서로 교환하여 사용될수 있다. 용어 "5 내지 10원 헤테로아릴기"는 공역 π전자계를 가지는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 기타는 탄소원자이다. 이는 단일고리, 축합이중 고리계 또는 축합삼중 고리계일 수 있으며, 그중 각 고리는 모두 방향족이다. 여기서 질소원자는 선택적으로 4 차 암모늄화되고 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p，p는 1 또는 2). 5 내지 10원 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 5 내지 8원, 5 내지 7원, 5 내지 6원, 5 내지 6원 헤테로아릴기 등을 포함한다. 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 예로 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등을 포함), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등을 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기 및 5-이미다졸릴기 등을 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등을 포함), 트리아졸릴기(1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기 및 4H-1,2,4-트리아졸릴기 등을 포함), 테트라졸릴기, 이속사졸릴기(3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 및 5-이속사졸릴기 등을 포함), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등을 포함), 푸리닐기(2-푸리닐기 및 3-푸리닐기 등을 포함), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등을 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기 등을 포함)， 피라지닐기, 피리미디닐기(2-피리미디닐기 및 4-피리미디닐기 등을 포함), 벤조티아졸릴기(5-벤조티아졸릴기 등을 포함), 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기(2-벤조이미다졸릴기 등을 포함), 벤조옥사졸릴기, 인돌릴기(5-인돌릴기 등을 포함), 이소퀴놀릴기(1-이소퀴놀릴기 및 5-이소퀴놀릴기 등을 포함), 퀴녹살리닐기(2-퀴녹살리닐기 및 5-퀴녹살리닐기 등을 포함) 또는 퀴놀릴기(3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기 등을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m 은 n 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 상태를 포함하며, 예를 들어 C1-12는C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m중 임의의 하나의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하며, n 내지 n+m 중 임의의 한 범위도 포함하며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3 내지 6원 고리, 3 내지 9원 고리, 5 내지 6원 고리, 5 내지 7원 고리, 6 내지 7원 고리, 6 내지 8원 고리 및 6 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의하여 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통하여 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트과 같은 술포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기; 예하면 알카노일기 (예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플푸오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기; 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 나타내며; HATU는O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트를 나타내며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염을 나타내며; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산 에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기를 대표하고, 일종의 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카보닐기를 대표하고 일종의 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산을 대표하고; NaCNBH3은 소듐 시아노보로히드라이드를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐을 대표하고; CS2는 이황화탄소를 대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드를 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드을 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
[발명의 효과]
본 출원은 c-Met 및 FGFR 키나아제 단백질의 분석을 기초로 c-Met 및 FGFR를 동시에 억제하는 소분자 코어를 발견하였다. 해당 듀얼 타깃 억제제는 종양세포의 의존적 탈출을 감소시키고 치료효과를 제고시킬 가능성이 있어 이러한 타깃에 동시에 작용하는 의약은 매우 기대되고 있다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
공정A1
Figure pct00222
대조예1a, 1b
Figure pct00223
대조예1A
Figure pct00224
-78℃ 및 질소가스의 보호하에 2,4-디클로로-1-플루오로벤젠(1 g, 6.06 mmol)을 함유한 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 2.91 mL)을 적가한 다음 1시간 동안 교반한 후, 포름산메틸(436.76 mg, 7.27 mmol)을 교반 중의 반응용액에 적가하고 마지막으로 반응용액을 10 내지 15℃, 질소가스 보호하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 5 mL의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 10분간 교반한 후 직접 분층하였다. 수상을 10 mL의 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합병하고, 회전증발을 통하여 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 n-헥산(5 mL)으로 슬러리화하고 여과한 뒤 스핀 건조시켜 백색 고체인 대조예 1A(1g, 수율: 85.49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.46 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H).
대조예 1B
Figure pct00225
0℃하에 메탈 그리냐르 시약(2.5M, 6.22 mL)을 대조예1A(2 g, 10.36 mmol)를 함유한 테트라히드로푸란(10 mL)에 천천히 적가한 다음 질소가스의 보호하 및 15 내지 20℃에서 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 2 mL(0.5M)의 희염산을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 그 다음 20 mL의 물과 20 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 액체를 추출하고 분리시켰다. 수상을 다시 20 mL의 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 회전증발을 통하여 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=5/1)으로 정제하여 황색 오일 상태의 대조예1B(1g, 수율:46.16%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.25-7.29 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.56-5.62 (m, 1H), 2.89-2.92(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.65-1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
대조예1C
Figure pct00226
대조예 1B(900 mg, 4.31 mmol), 5-브로모-7-아자인돌(424.14 mg, 2.15 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(1.94 g, 12.92 mmol)을 함께 디클로로메탄(20 mL)에 첨가한 다음 10 내지 20℃ 및 질소가스의 보호하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 20 mL의 물과 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 분층하고 추출하였다. 수상을 다시 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 회전증발을 통하여 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=5/1)으로 정제하여 생성물을 얻었다. 최종적으로 황색 고체인 대조예 1C(400mg수율: 23.94%)를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 386.9 388.9 (M+1)+
대조예1D
Figure pct00227
대조예 1C(400 mg, 1.03 mmol), 실시예 1I(398.54 mg, 1.24 mmol), Pd(dppf) Cl2(75.42 mg, 103.08 μmol) 및 인산칼륨(712.10 mg, 3.09 mmol)을 함께 물(3 mL) 및 다이옥세인(6 mL)에 첨가시킨 다음 질소가스의 보호하에 마이크로파 합성기를 통하여 100℃로 가열한 뒤 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 10 mL의 물과 10 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 추출한 뒤 분층하고 수상을 다시 10 mL의 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전증발을 통하여 건조시켜 대조예 1D(300 mg, 수율: 57.82%)를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 503.2 (M+1)+
대조예1E
Figure pct00228
대조예 1D(30 mg, 59.60 μmol) 및 염화수소/아세트산 에틸(4M, 0.1 mL)을 함께 메탄올(2 mL)에 첨가한 다음 20℃ 및 질소가스의 보호하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 직접 저온에서 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취(μm컬럼: YMC-Actus TriartC 18100×30mm×5μm; 이동상: [물(0.05%의 염산)-ACN]; B%: 40% 내지 60%, 7분)로 분리하여 생성물을 얻었다. 최종적으로 황색 오일 상태의 대조예1E(10 mg, 수율: 40.02%)를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 419.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.60(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.03-7.26 (m, 1H), 5.37-5.43 (m, 1H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
대조예1a, 1b
Figure pct00229
대조예1E(100 mg, 238.50 μmol)를 SFC를 통하여 분리하였다. SFC（컬럼 : YMC CHIRAL Amylose - C（250 mm×30 mm, 10 μm ; 이동상:［0.1%의 NH3H2 O EtOH］; B%: 55% 내지 55%, min）.SFC를 통하여 분리한 후 직접 회전증발을 통하여 건조시켜 두가지 생성물을 얻었으며, 그중 대조예1a(상대 유지 시간은 4.20분이었다)와 대조예1b(상대 유지 시간은 11.30분이었다)었다.
대조예1a：
LCMS (ESI) m/z: 419.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.32 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
대조예1b：
LCMS (ESI) m/z: 419.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.20 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.05-7.09 (m, 1H), 5.13-5.19 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
공정B
Figure pct00230
실시예 1
Figure pct00231
실시예 1A
Figure pct00232
0℃ 조건하에 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-벤즈알데히드(2.0 g, 9.89 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 배치로 수소화 붕소 나트륨(748.6 mg, 19.79 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료 후 천천히 20℃로 승온시켜 6시간 동안 반응시켰다; 반응용액에 희염산(5 mL, 2M)을 첨가하여 퀀칭시킨 다음 물(15 mL×2)을 첨가하고 아세트산 에틸(15 mL×2)로 추출하였다. 포화식염수(15 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 직접적으로 스핀건조시켜 실시예 1A를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 204.2 (M+1)+
실시예 1B
Figure pct00233
0℃ 조건하에 실시예 1A(2.4 g, 11.75 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL) 용액에 천천히 삼브롬화인(3.82 g, 14.11 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 해당 반응용액을 0℃의 조건하에 지속적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(20 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(20 mL×2)로 추출한 후 합병한 유기상을 순차적으로 포화탄산수소나트륨용액(15 mL) 및 식염수(15 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 진공에서 스핀 건조시켰다. 잔류물을 고속실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=1/0 내지 10/1)로 분리하여 실시예 1B를 얻었다.
실시예 1C
Figure pct00234
실시예 1B(1.5 g, 5.62 mmol)의 EtOH(10 mL) 및 H2O(10 mL) 용액에 시안화나트륨(330.30 mg, 6.74 mmol)을 첨가하고 반응용액을 80℃ 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응용액을 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(20 mL×2)로 추출하였다. 포화 식염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고 여과하고 여액을 스핀 건조시켜 실시예 1C를 얻었다.
실시예 1D
Figure pct00235
-50℃의 조건하에 실시예 1C(1 g, 4.69 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액에 천천히 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)의 톨루엔 용액(1M, 9.38 mL)을 적가하고 적가 완료 후 해당 반응용액을 -50℃ 하에 2시간 동안 교반하였다. 해당 반응용액을 실온으로 승온시키고 희염산(1M, 30 mL) 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 30분동안 교반한 후 물(20 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(20 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=5:1)으로 분리하고 정제하여 실시예 1D를 얻었다.
실시예 1E
Figure pct00236
-78℃의 조건하에 2-플루오로-5-브로모피리딘(708.24 mg, 4.02 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 리튬디이소프로필아미드(LDA)(2M, 2.68 mL)를 적가하고 적가 완료 후 해당 반응용액을 -78℃ 하에 30분동안 교반하였다. 실시예 1D(580 mg, 2.68 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 천천히 상기 반응용액에 첨가하고 -78℃ 하에 지속적으로 1.5시간 교반하였다. 반응용액을 0℃로 승온시키고 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 반응을 퀀칭시키고 물(10 mL)을 첨가한 뒤 아세트산 에틸(15 mL×2)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(15 mL)로 세척한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 스핀 건조시켰다. 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=10:1)으로 분리하고 정제하여 실시예 1E를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 392.1 (M+1)+
실시예 1F
Figure pct00237
실시예 1E(450 mg, 1.15 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 데스마틴 시약(DMP)(973.38 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고 반응용액을 26℃로 6시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고, 여액을 직접적으로 스핀 건조시키고 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르:아세트산 에틸=5:1)으로 분리하고 정제하여 실시예 1F를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 389.9 (M+1)+
실시예 1G
Figure pct00238
실시예 1F(450 mg, 1.15 mmol)의 에탄올(6 mL) 용액에 히드라진 수화물(294.59 mg, 5.77 mmol, 순도: 85%)을 첨가하고 반응용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 스핀 건조시켜 실시예 1G를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 384.1 (M+1)+
실시예 1H
Figure pct00239
0℃의 조건하에 2-브로모에탄올 (10 g, 80.02 mmol)의 디클로로메탄 (100 mL) 용액에 메탄술폰산 (1.15 g, 12.00 mmol) 및 3, 4-디히드로푸란 (7.40 g, 88. 03 mmol)을 첨가하고, 해당 반응용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고, 탄산수소 나트륨 수용액으로 pH를 7 내지 8로 중화하고 물 (50 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (100 mL×2)으로 추출하고 포화 식염수 (100 mL )로 세척하였다. 건조시키고 여과하고 농축하여 실시예 1H를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.68 (t, J = 3.51 Hz, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 3H), 1.41-1.91 (m, 8H).
실시예 1I
Figure pct00240
4-피라졸 보론산 피나콜(25 g, 128.84 mmol), 실시예 1H(53.88 g, 257.68 mmol), 탄산칼륨(35.61 g, 257.68 mmol)을 칭량하고 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 700 mL의 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 매회 300 mL씩 세 번 추출하고 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 석유에테르/아세트산 에틸=1/0 내지 1/1의 극성으로 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 1I를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.49-4.51(m, 1H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 1.45-1.68 (m, 6H), 1.30 (s, 12H).
실시예 1J
Figure pct00241
질소가스 보호 하에 실시예 1G(60 mg, 156.18 μmol), 실시예 1I(55.35 mg, 171.80 μmol), Pd(dppf) Cl2(5.71 mg, 7.81 μmol) 및 탄산칼륨(43.17 mg, 312.36 μmol)의 다이옥세인(2 mL) 및 물(1 mL)의 현탁액을 100℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 냉각시키고 물(5 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(5 mL×2)로 추출하고 합병한 유기상을 포화 식염수(5 mL)로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 스핀 건조시키고 잔류물을 분취 크로마토그래피(석유에테르:아세트산 에틸=1:1)로 분리하고 정제하여 실시예 1J를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 500.2 (M+1)+
실시예 1
Figure pct00242
0℃의 조건하에 메탄올(2 mL)에 천천히 염화 아세틸(0.5 mL)을 적가하고 적가 완료 후 16℃하에 30분간 교반한 다음 상기 용액을 실시예 1J(50 mg, 100.10 μmol)의 메탄올(1 mL)에 첨가하고 40℃하에 30분동안 교반하였다. 반응용액을 직접 진공에서 스핀 건조시키고 잔류물을 분취 HPLC(TFA시스템)로 정제하여 실시예 1의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 1은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 416.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.79 (br t, J = 5.52 Hz, 2H).
공정C
Figure pct00243
실시예 2
Figure pct00244
실시예 2A
Figure pct00245
0℃의 조건하에 실시예 1G(100 mg, 260.30 μmol) 및 2, 3디히드로피란(24.08 mg, 286.33 μmol)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 메탄술폰산(3.75 mg, 39.04 μmol)을 첨가하고 반응용액을 0℃ 하에 계속하여 1시간 교반하였다. 반응용액에 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하고 물(3 mL)로 세척하고 포화 식염수(3 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공에서 스핀 건조시켜 실시예 2A를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 468.2 (M+1)+
실시예 2B
Figure pct00246
실시예 2A(60 mg, 128.13 μmol), 4-피라졸 보론산 피나콜(32.32 mg, 166.56 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (9.38 mg, 12.81 μmol), 탄산칼륨(35.42 mg, 256.25 μmol)의 다이옥세인(2 mL) 및 물(1 mL)의 혼합용액을 질소가스의 보호하에, 마이크로파의 조건하에 100℃에서 20분간 반응시켰다. 반응용액은 처리하지 않고 직접 반응용액의 상층을 취하여 분취 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리하여 실시예 2B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 456.1 (M+1)+
실시예 2C
Figure pct00247
실시예 2B(30 mg, 65.87 μmol) 및 1-(1-Boc-4-피페리딘)피라졸-4-옥소메탄술폰산 에스테르(27.60 mg, 98.80 μmol), 탄산세슘(42.92 mg, 131.74 μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 직접 진공에서 스핀 건조시키고 잔류물을 분취 크로마토그래피(석유에테르: 아세트산 에틸=10:1)로 분리하고 정제하여 실시예 2C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 639.3 (M+1)+
실시예 2
Figure pct00248
0℃의 조건하에 천천히 염화 아세틸(2 mL)을 메탄올(10 mL)에 적가하고 적가 완료 후 혼합 용액을 15℃ 하에 계속하여 10분 동안 교반한 다음 실시예 2C(40 mg, 62.63 μmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고 3 mL의 상기 용액을 적가하였다. 40℃ 하에 20분 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 진공에서 스핀 건조시키고, 분취 HPLC(염산 시스템)로 정제하여 실시예 2의 염산염을 얻었다. 실시예 2는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 455.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H).
실시예 3
Figure pct00249
16℃의 조건하에 실시예 2(20 mg, 40.74 μmol)의 디클로로메탄(2 mL) 및 메탄올(1 mL) 용액에 무수 아세트알데히드(24.47 mg, 244.43 μmol), 아세트산(19.57 mg, 325.91 μmol)을 첨가하고 20분간 교반한 후 트리아세틸 수소화붕소나트륨(12.95mg, 61.11 μmol)을 첨가하고 지속적으로 40분간 교반하였다. 반응용액을 직접 질소가스로 드라이시키고 잔류물을 분취 HPLC(염산계)로 정제하여 실시예 3의 염산염을 얻었다. 실시예 3은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 483.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.89-8.96 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.85 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.78 (br d, J = 12.55 Hz, 2H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 3H), 2.36-2.50 (m, 4H), 1.38-1.46 (m, 3H).
하기의 실시예 4 및 이의 염산염은 실시예 3에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00250
공정D
Figure pct00251
실시예 5
Figure pct00252
실시예 5A
Figure pct00253
5-브로모-4,7-디아자인돌(500 mg, 2.52 mmol)을 다이옥세인(10 mL)/물(5 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 첨가하고, 다음 1-(1-Boc-4-피페리딘) 피라졸-4-보론산피나콜에스테르 (1.05 g, 2.78 mmol), Pd(dppf)Cl2(92.38 g, 126.25 μmL), 탄산칼륨(872.45 mg, 6.31 mmol)을 첨가하고 질소 가스로 3회 치환한 뒤 반응용액을 질소 가스의 보호하에서, 100℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물(30 mL)에 첨가하고 아세트산 에틸(30 mL×2)로 두 번 추출한 뒤 유기상을 합병하여 포화 식염수(20 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 뒤 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=1/0 내지 1/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 5A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.37 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 3.26 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.01, 3.51 Hz, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 2.81-3.01 (m, 2H), 2.20 (br d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.98 (dq, J = 4.27, 12.30 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 5B
Figure pct00254
실시예 5A(100 mg, 271.42 μmol), 2,6-디플루오로,3,5-디메톡시벤즈알데히드(109.74 mg, 542.84 μmol), 수산화칼륨(30.46 mg, 542.84 μmol)을 메탄올(2 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 질소가스로 3회 치환한 뒤 반응용액을 질소 가스의 보호하에, 실온 30℃의 온도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여서 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=1/0 내지 1/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 5B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 571.3 (M+1)+
실시예 5
Figure pct00255
실시예 5B(150 mg, 262.89 μmol)를 디클로로메탄(3.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 트리에틸실란(335.92 uL, 2.10 mmol) 및 트리플루오로아세트산(6.00 mL, 81.04 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 30℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제하여 실시예 5의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 5는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 476.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (br d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.47 (br s, 2H), 3.02-3.23 (m, 2H), 2.03-2.37 (m, 4H).
실시예 6
Figure pct00256
실시예 5(90 mg, 158.31 μmol, TFA염)를 메탄올(4.00 mL)/디클로로메탄(8.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 첨가한 다음 디이소프로필아민(204.61 mg, 1.58 mmol), 아세트산(76.05 mg, 1.27 mmol) 및 아세트산 알데히드 용액(95.01 mg, 949.88 μmol, 44%)을 첨가하고 그 다음 아세트산 수소화붕소나트륨(50.33 mg, 237.47 μmol)을 첨가하고 실온 15℃ 하에 지속적으로 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 직접 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제하여 실시예 6의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 6은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 483.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.57-8.69 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05-8.20 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 4.45-4.67 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.66-3.68 (m, 1H), 3.08-3.41 (m, 5H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 3H).
하기의 실시예 및 이에 대응하는 염은 실시예 5 및 6에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure pct00257
공정E
Figure pct00258
실시예 9
Figure pct00259
실시예 9A
Figure pct00260
5-브로모-7-아자인돌(3 g, 15.23 mmol), 1-(1-Boc-4-피페리딘) 피라졸-4-보론산 피나콜(6.32 g, 16.75 mmol), 탄산칼륨(5.26 g, 38.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(557.05 mmg, 761.05 mmol)를 다이옥세인(60 mL) 및 물H2O(30 mL)의 혼합용액에 첨가하고, 질소가스로 치환한 다음 100℃로 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(40 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(30 mL×2)로 두 번 추출한 뒤 유기상을 합병하여 포화 식염수(30 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=1/0 내지 4/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 9A를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 368.2 (M+1)+
실시예 9B
Figure pct00261
실시예 9A(1.00 g, 2.72 mmol), 2,6-디플루오로,3,5-디메톡시벤즈알데히드(1.10 g, 5.44 mmol), 수산화칼륨(305.38 mg, 5.44 mmol)을 메탄올(10 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 질소가스로 3회 치환한 다음 반응용액을 질소가스의 보호하에, 실온 30℃의 온도하에 16시간 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:아세트산 에틸=1/00 내지 00/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 9A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.59 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.67-7.85 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.64 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.20-4.48 (m, 3H), 3.83-3.95 (m, 6H), 2.93 (br s, 3H), 2.21 (br s, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 9
Figure pct00262
실시예 9B(100 mg, 175.56 μmol)를 디클로로메탄(1.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 트리에틸실란(61.24 mg, 526.69 μmol) 및 트리플루오로아세트산(60.05 mg, 526.69 μmol)을 첨가하였다. 반응용액을 30℃의 온도하에 13시간 동안 교반하였다. 그 다음 트리에틸실란(0.14 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.26 mL)을 추가하였다. 다시 반응용액을 30℃의 온도하에 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 물(5 mL)을 첨가하고 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH=8좌우로 조절하였다. 디클로로메탄(5 mL3)을 첨가하여 3회 추출한 뒤 유기상을 합병하여 포화 식염수(5mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 뒤 감압하에 농축하여 실시예 9를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 454.0 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.38 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.75 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.20 (br d, J = 12.55 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 2.51, 12.55 Hz, 2H), 2.14 (br d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.91-2.06 (m, 2H).
실시예 12
Figure pct00263
실시예 9(50 mg, 88.10 μmol, TFA염)을 1,2-디클로로에탄(1.00 mL)을 함유한 샘플병(5 mL)에 용해시킨 다음 트리에틸아민(35.66 mg, 352.42 μmol) 및 아세트알데히드(11.64 mg, 264.31 μmol)를 첨가하고, 아세트산(10.58 mg, 176.21 μmol)을 첨가하여 pH=5 내지 6으로 조절하고, 실온 25℃ 하에 0.5시간 교반하였다. 그 다음 아세트산 수소화붕소나트륨(37.35 mg, 176.21 μmol)을 첨가하였다. 실온 25℃ 하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물을 분취 HPLC(TFA시스템)로 분리하고 정제하여 실시예 12의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 12는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 482.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.00 (br d, J = 11.04 Hz, 2H), 2.38-2.65 (m, 4H), 1.97-2.12 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.15 Hz, 3H).
실시예 14
Figure pct00264
실시예 9(50 mg, 110.26 μmol, TFA염)를 아세톤(1.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 다음으로 2-브로모프로판(27.12 mg, 220.52 μmol), 탄산칼륨(45.71 mg, 330.78 μmol)을 첨가하였다. 실온 60℃ 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물 화합물을 얻었고, 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제(TFA)하여 실시예 14의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 14는 이를 디클로로메탄에 참가하고 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 496.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.47 (br d, J = 6.78 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.55-4.71 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.57-3.73 (m, 3H), 2.33-2.58 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 6H).
실시예 17
Figure pct00265
실시예 9(50 mg, 88.10 μmol, TFA염)를 N,N-디메틸포름아미드(1.00 mL)를 함유한 샘플병(5 mL)에 용해시키고, 다음 디이소프로필아민(45.55 mg, 352.42 μmol), HATU(50.25 mg, 132.16 μmol), 아세트산(10.58 mg, 176.21 μmol)을 첨가하였다. 실온 25℃ 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제(TFA)하여 실시예 17의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 17은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 496.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.67 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.70 (br d, J = 13.40 Hz, 1H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.34-3.42 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 5H), 1.94-2.16 (m, 2H).
실시예 18
Figure pct00266
실시예 9(50 mg, 110.26 μmol, TFA염)를 아세톤(1.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 다음 메탄설폰산 옥세탄-3-일 (20.13 mg, 132.31 μmol), 탄산칼륨(30.48 mg, 220.52 μmol)을 첨가하였다. 실온 60℃ 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물 화합물을 얻었고, 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제(μmTFA)하여 실시예 18의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 18은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 532.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.26 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.46 (t, J=8.03 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (br d, J = 12.55 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.92 (br t, J = 11.04 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H).
하기의 실시예 및 이에 대응하는 염은 실시예 9 또는 12에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00267
Figure pct00268
하기의 실시예는 실시예 14에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00269
공정F
Figure pct00270
실시예 20
Figure pct00271
실시예 20A
Figure pct00272
2-메톡시-4-카르본산메틸-니트로벤젠(1 g, 4.74 mmol)의 메탄올(15 mL) 용액에 팔라듐카본(건조, 10%, 0.1 g)을 첨가하고 질소가스로 2회 치환한 후 수소 가스로 2회 치환하고, 다음 수소가스(30 psi)의 기류하에, 30℃ 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 실시예 20A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.56 (dd, J = 1.76, 8.02 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)
실시예 20B
Figure pct00273
0℃의 조건하에 실시예 20A(0.4 g, 2.21 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 브로모숙신이미드(392.93 mg, 2.21 mmol)를 첨가하고 첨가 완료 후 30℃로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 아황산수소나트륨 수용액(1 mL)을 적가하고 물(5 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(2×5mL)으로 추출하고 유기상을 합병하여 포화식염수(5 mL)로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 진공에서 스핀 건조시키고 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여 실시예 20B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 260.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.81 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
실시예 20C
Figure pct00274
아세토니트릴(25 mL)에 염화구리(2.15 g, 15.96 mmol), 아질산tert-부틸(1.65 g, 15.96 mmol)을 첨가하고 60℃로 승온시킨 후 30분간 교반하고 실시예 20B(4.15 g, 15.96 mmol)를 용해시킨 아세토니트릴(25 mL) 용액을 첨가하여 계속하여 1.5시간 교반하였다. 희염산(2M, 10 mL)으로 반응을 퀀칭시키고 물(50 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(100 mL×2)로 추출하였다. 식염수(30 mL)로 세척하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하고 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=0/1 내지 5/1)로 정제하여 실시예 20C를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
실시예 20D
Figure pct00275
실시예 20C(300 mg, 1.07 mmol)의 테트라히드로푸란(6 mL) 및 물(3 mL)의 용액에 비닐보론산피나콜에스테르(181.83 mg, 1.18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (392.66 mg, 536.64 μmol), 인산칼륨(455.64 mg, 2.15 mmol)을 첨가하고 질소가스의 보호하에 80℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 물(5mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(5 mL×2)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(5mL×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 진공에서 스핀 건조시켰다. 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 20D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 227.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.89 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.92, 17.44 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.57 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.03 Hz, 6H)
실시예 20E
Figure pct00276
-78℃의 조건하에 실시예 20D(100 mg, 441.20 μmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 용액이 청색으로 될 때까지 5분간 오존가스를 통과시키고 다음 디메틸설파이드(27.41 mg, 441.20 μmol)를 첨가하고 반응용액을 실온까지 승온시킨 뒤 계속하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 직접 농축하여 실시예 20E를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.47-10.66 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
실시예 20F
Figure pct00277
5-브로모-7-아자인돌(50 mg, 253.77 μmol), 실시예 20E(63.82 mg, 279.14 μmol), 수산화 칼륨 (28.48 mg, 507.53 μmol)을 메탄올 (1 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 질소가스로 3회 치환 한 다음 반응용액을 질소가스의 보호하에, 실온 30℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고 수산화 칼륨으로 pH=8 내지 9로 조절하고 0.5시간 동안 교반하고 아세트산 에틸 (5 mL)을 첨가하여 추출하였다. 물(5 mL×2)로 2 회 세척하고 수상을 합병한 뒤 HCl (6 M)를 첨가하여 pH=3 내지 4로 조절하고, 아세트산 에틸 (10 mL×2)을 첨가하여 추출하고 유기상을 합병하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 실시예 20F를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 426.9 (M+1)+
실시예 20G
Figure pct00278
실시예 20F(100 mg, 234.93 μmol)를 디클로로메탄(2.00 mL)을 함유한 샘플병(5 mL)에 용해시키고, 다음 트리에틸실란(218.54 mg, 1.88 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 mL, 27.01 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 30℃의 온도하에 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 실시예 20G를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 396.9 (M+1)+
실시예 20H
Figure pct00279
실시예 20G(62 mg, 156.71 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시킨 다음 디이소프로필아민(81.01 mg, 626.84 μmol) 및 HATU(89.38 mg, 235.07 μmol)를 첨가하고 실온 30℃ 하에 0.5시간 동안 교반한 뒤 메틸아민염산염(21.16 mg, 313.42 μmol)을 첨가하였다. 해당 반응용액을 실온 30℃ 하에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 아세트산 에틸(10 mL×2)로 2회 추출하고 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시켜 조질의 생성물 화합물을 얻었다. 분취 TLC 플레이트(아세트산 에틸)로 분리하고 정제하여 실시예 20H를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 409.9 (M+1)+
실시예 20I
Figure pct00280
실시예 20H(30 mg, 73.41 μmol)를 다이옥세인(1 mL)/물(0.5 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 1-(1-Boc-4-피페리딘)피라졸-4-보론산피나콜에스테르(30.47 mg, 80.75 μmol), Pd(dppf)Cl2(2.69 mg, 3.67 μmol), 탄산칼륨(25.36 mg, 183.52 μmol)을 첨가하고 질소가스로 3회 치환한 다음 반응용액을 질소가스의 보호하에, 100℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸(10 mL×2)로 2회 추출하고 유기상을 합병하였다. 무수황산나트륨으로 건조시켜 조질의 생성물 화합물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취 크로마토그래피 플레이트(아세트산 에틸)로 분리하여 실시예 20I를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 579.1 (M+1)+
실시예 20
Figure pct00281
실시예 20I(30 mg, 51.81 μmol)를 염화수소/아세트산 에틸(4M, 2.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 반응용액을 30℃의 온도하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 감압하에 농축하고 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제(μm TFA)하여 실시예 20의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 20은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 479.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.48-8.52 (m 3H), 7.93-8.27 (m, 2H), 7.34-7.54 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.11 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.15-2.33 (m, 4H).
공정G
Figure pct00282
실시예 21
Figure pct00283
실시예 21A
Figure pct00284
실시예 1H(12 g, 57.39 mmol) 및 4-요오드피라졸의 아세토니트릴(150 mL) 용액에 탄산세슘(18.70 g, 57.39 mmol)을 첨가하고 반응용액을 50℃로 승온시켜 4시간 동안 가열하였다. 반응용액을 냉각시키고 여과하고, 농축하고, 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 21A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.53 (d, J = 19.07 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.03 (td, J = 5.14, 10.79 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 5.33, 10.92 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 5H).
실시예 21B
Figure pct00285
26℃ 하에 실시예 21A(1 g, 3.1 mmol)를 염화수소/아세트산 에틸(4M, 10 mL)을 함유한 썸플라스크에 첨가하고 16시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 실시예 21B를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.19-4.26 (m, 2 H), 3.90-3.96 (m, 2 H).
실시예 21C
Figure pct00286
0℃에서 먼저 실시예 21B(370 mg, 1.55 mmol) 및 트리에틸아민(1.08 mL, 7.77 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 다음 메탄설포닐 클로라이드(195.87 mg, 1.71 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 지속적으로 교반하였다. 먼저 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 뒤 물(3 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 아세트산 에틸(3 mL×3)로 추출하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고 분층 한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하였다. 실시예 21C를 얻었다.
실시예 21D
Figure pct00287
25℃ 및 질소가스의 분위기하에 실시예 21C(500 mg, 1.58 mmol) 및 모르폴린(413.39 mg, 4.75 mmol)을 아세토니트릴(8 mL)에 첨가한 다음 탄산세슘(1.03 g, 3.16 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃의 오일바스에서 지속적으로 16시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 반응용액을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=5/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 21D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 308.0 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 4H).
실시예 21E
Figure pct00288
5-브로모-7-아자인돌(1 g, 5.08 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.55 g, 6.09 mmol)의 다이옥세인(15 mL) 용액에 아세트산칼륨(996.21 mg, 10.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (414.47 mg, 507.53 mmol)를 추가하고 반응용액을 질소가스의 보호하에 80℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 냉각시키고 여과하고 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 21E를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.47 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H).
실시예 21F
Figure pct00289
26℃에서 실시예 21E(119.21 mg, 0.48 mmol), 실시예 21D(150 mg, 0.48 mmol)를 순차적으로 테트라히드로푸란(3 mL)에 첨가한 다음 물(1 mL)을 첨가하고, 마지막으로 Pd(dppf)Cl2(35.74 mg, 0.048 mmol) 및 인산칼륨(207.34 mg, 0.34 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 100℃ 및 질소가스의 분위기하에 6시간 동안 지속적으로 교반하였다. 먼저 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭시킨 뒤 아세트산 에틸(10 mL×3)로 추출하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고 분층한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하였다. 고속 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올=5:1)으로 분리하고 정제하여 실시예 21F를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 298.2 (M+1)+
실시예 21G
Figure pct00290
30℃에서 실시예 21F(50 mg, 0.17 mmol) 및 2,6-디플루오로, 3,5-디메톡시벤즈알데히드(67.98 mg, 0.34 mmol)를 순차적으로 메탄올(5 mL)에 첨가한 다음 수산화 칼륨(18.87 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고 혼합용액을 질소가스의 보호하에 지속적으로 16시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 아세트산 에틸(10 mL×3)로 추출하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고 분층 한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 분취 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리하여 실시예 21G를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 500.4 (M+1)+
실시예 21
Figure pct00291
26℃에서 먼저 실시예 21G(50 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 첨가한 다음 트리에틸실란(34.92 mg, 0.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고 3시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응용액을 직접 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 분취 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄올/메탄올=10:1)로 분리하고 분취 HPLC(TFA 시스템)를 통하여 실시예 21의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 21은 이를 디클로로메탄에 참가하고 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 484.4 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.47 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, J=8.41 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 4H).
공정H
Figure pct00292
실시예 22
Figure pct00293
실시예 22A
Figure pct00294
0℃ 하에 3,5-디메톡시벤즈알데히드(300 g, 1.81 mol)를 아세토니트릴(4500 mL)에 첨가하고, 다음 Select F(1.28 kg, 3.61 mol)를 반응용액에 첨가하고 반응온도를 20℃로 승온시키고, 해당 온도 하에서 96시간 동안 기계로 교반하였다. 반응을 정지시키고 교반하에 반응용액에 15 L의 물을 첨가하고 석출물이 석출되었다. 여과하고 케이크를 1 L의 디클로로메탄에 용해시키고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 컬럼(석유 에테르: 아세트산 에틸=20/1 내지 10/1)으로 정제하여 실시예 22A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.38 (s, 1H) 6.91 (t, J = 8.16 Hz, 1H) 3.94 (s, 6H).
실시예 22B
Figure pct00295
실시예 22A(10 g, 49.47 mmol) 및 5-브로모-7아자인돌(8.12 g, 41.22 mmol)을 메탄올(80 mL)에 첨가하고 교반하에 수산화 칼륨(4.63 g, 82.44 mmol)을 반응용액에 첨가하고 반응을 15 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대량의 백색 고체가 석출되었다. 여과하고, 케이크를 5 mL의 메탄올로 세척하고, 50℃에서 감압하에서 스핀 건조시켜 실시예 22 B를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 3.95 (s, 6H).
실시예 22C
Figure pct00296
실시예 22B(10.00 g, 25.05 mmol), 트리에틸실란(14.56 g, 125.25 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 첨가하고, 교반하에 트리플루오로아세트산(14.28 g, 125.25 mmol)을 반응용액에 첨가하고 15 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 40 내지 50℃에서 감압하에 스핀 건조시키고 디클로로메탄(50 mL)을 첨가한 후 다시 스핀 건조시켜 실시예 22C를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (br s, 1H), 8.19-8.31 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.79-3.90 (m, 6H).
실시예 22D
Figure pct00297
실시예 22C(10.00 g, 26.10 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고 반응온도를 0℃로 냉각시키고 교반하에 반응용액에 수소화나트륨(2.09 g, 52.19 mmol, 순도: 60%)을 5분내에 첨가하고 계속하여 0℃에서 25분간 교반하였다. 그 다음 0℃ 하에 클로로메틸2-(트리메틸실릴)에틸에테르(6.53 g, 39.15 mmol)를 반응용액에 첨가하고 반응용액을 지속적으로 30분간 교반하였다. 반응용액에 100 ml의 물을 첨가하고 아세트산 에틸(100 mL×2)로 2회 추출한 후 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 40 내지 50℃에서 감압하에 스핀 건조하여 실시예 22D를 얻었다.
실시예 22E
Figure pct00298
100 mL의 단일 목 플라스크를 취하고, 다이옥세인(20 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가한 단일 목 플라스크에 순차적으로 실시예 22D(2.1 g, 4.09 mmol), 4-피라졸보론산피나콜(1.59 g, 8.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(149.63 mg, 204.50 mmol), 탄산칼륨(1.41 g, 10.23 mmol)을 첨가하고 질소가스로 3회 치환하였다. 질소가스의 보호하에, 100℃의 온도하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(50 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(50 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병하여 포화식염수(30 mL)로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어진 조질의 생성물 화합물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산 에틸=1/0 내지 0/1)로 분리하고 정제하여 실시예 22E를 얻었다.
실시예 22F
Figure pct00299
0℃에서 테트라히드로피란-4-올(200 mg, 1.96 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 첨가하고, 다음 순차적으로 메탄설포닐 클로라이드(269.18 mg, 2.35 mmol)와 트리에틸아민(594.47 mg, 5.87 mmol)을 첨가한 후 20℃ 하에 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 뒤 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하고 유기상에 포화 식염수를 첨가하여 세척하였다. 분층 한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하여 실시예 22F를 얻었다.
실시예 22G
Figure pct00300
20℃의 질소가스하에 먼저 실시예 22E(50.00 mg, 0.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 첨가하고 다음으로 실시예 22F(36.00 mg, 0.2 mmol)와 탄산세슘(65.08 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 마지막으로 반응 혼합물을 100℃ 하에 16시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응용액을 여과한 후 진공에서 감압하에 농축하였다. 혼합용액을 분취 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄:메탄올=1:1)로 분리하여 실시예 22G를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 585.5 (M+1)+
실시예 22H
Figure pct00301
20℃ 하에 실시예 22G(25 mg, 43 μmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL)에 첨가한 다음 1시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 실시예 22H를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 485.4 (M+1)+
실시예 22
Figure pct00302
20℃ 하에 먼저 실시예 22H(20 mg, 0.04 mmol)를 메탄올(2 mL)에 첨가하고, 다음 탄산칼륨(57.05 mg, 0.4 mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응용액을 여과하고 진공에서 감압하에 농축하였다. 분취(TFA)로 분리하고 정제하여 실시예 22의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 22는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 455.3 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 6.79 (t, J=8.53 Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 6H), 3.88 (s, 6H), 3.58-3.61 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 4H).
공정I
Figure pct00303
실시예 24
Figure pct00304
실시예 24A
Figure pct00305
N-Boc-3-히드록시아제티딘(500 mg, 2.89 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시킨 뒤 트리에틸아민 (584.20 mg, 5.77 mmol)을 첨가하고, 그 다음 0℃에서 천천히 메탄설포닐클로라이드(396.81 mg, 3.46 mmol)를 적가하고 0℃의 온도하에 2시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(10 mL×2)로 2회 추출하였다. 유기상을 합병하여 포화식염수(10 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 실시예 24A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.09-5.17 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 6.53, 10.04 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 4.27, 10.29 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 24B
Figure pct00306
실시예 22E(50 mg, 99.88 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)/물(0.5 mL)을 함유한 샘플병(5 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 24A(25.10 mg, 99.88 μmol), 탄산세슘(65.09 mg, 199.76 μmol)을 첨가하고 반응용액을 100℃의 온도하에 14시간 교반하였다. 반응용액에 물(10 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(10 mL×2)로 2회 추출한 뒤 유기상을 합병하여 포화 식염수(10 mL×3)로 3회 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물 화합물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취 TLC(석유에테르:아세트산 에틸=1:1)로 분리하고 정제하여 실시예 24B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 656.3 (M+1)+
실시예 24
Figure pct00307
실시예 24B(50 mg, 76.24 μmol)를 디클로로메탄(2.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 트리플루오로아세트산(1.02 mL, 13.74 mmol)을 첨가하고 반응용액을 25℃ 온도하에 2시간 동안 교반하였다. 소량의 원재료가 남아 있음을 나타내고 하나의 중간체인 메인피크가 형성되었다. 반응용액을 직접 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 해당 조질의 생성물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(168.60 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고 25℃ 온도하에 16시간 동안 교반하고, 그 다음 반응용액을 50℃ 로 이동시켜 1시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 분취 HPLC로 분리하고 정제하여(TFA 시스템) 실시예 24의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 24는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 426.0 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.45 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 5.44-5.59 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (s, 6H).
하기의 실시예 및 이에 대응되는 염은 실시예 24를 원재료로 각각 실시예 12, 17 및 18에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00308
공정J
Figure pct00309
실시예 27
Figure pct00310
실시예 27A
Figure pct00311
4-요오드피라졸(463.13 mg, 2.39 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)를 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 24A(600.00 mg, 2.39 mmol), 탄산세슘(1.56 g, 4.78 mmol)을 첨가하고 100℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(20 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(20 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병하였다. 포화식염수(10 mL×3)로 3회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산 에틸=1/0 내지 3/1)로 분리하고 정제하여 실시예 27A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.52-7.59 (m, 2H), 5.03 (tt, J = 5.46, 7.84 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.24-4.29 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
실시예 27B
Figure pct00312
실시예 27A(800 mg, 2.29 mmol)를 트리플루오로 아세트산(5 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 실온 25℃의 온도하에 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 실시예 27B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 249.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 4.69-4.75 (m, 4H).
실시예 27C
Figure pct00313
실시예 27B(500 mg, 1.38 mmol, TFA 염)를 아세톤(5 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 2-브로모에탄올(344.18 mg, 2.75 mmol), 탄산칼륨(951.66 mg, 6.89 mmol)을 첨가하고 60℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물 화합물을 얻었으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 실시예 27C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 293.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.92-5.07 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 4H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H).
실시예 27D
Figure pct00314
20℃에서 질소가스 보호하에 먼저 실시예 22C(4 g, 10.44 mmol)를 다이옥세인(50 mL)에 첨가하고, 다음 순차적으로 비스(피나콜라토)디보론(3.98 g, 15.66 mmol), Pd(dppf)Cl2(763.81 mg, 1.04 mmol) 및 아세트산칼륨(2.05 g, 20.88 mmol)을 첨가하고, 그 다음 반응용액을 100℃의 온도하에 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응용액을 여과하고 직접 감압하에 농축하고 스핀 건조시키고 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=0/1 내지 3/1)으로 분리하였다. 실시예 27D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 431.3 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.60 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.40-6.48 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (s, 6 H), 1.31 (s, 12 H).
실시예 27
Figure pct00315
실시예 27C(102.19 mg, 348.63 μmol)를 다이옥세인(2 mL)/물(1 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 27D(150 mg, 348.63 μmol), Pd(dppf)Cl2(12.75 mg, 17.43 μmol), 인산칼륨(68.33 mg, 679.27 μmol)을 첨가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음 반응용액을 질소가스의 보호하에, 100℃의 온도하에 14시간 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액에 물(10 mL)을 첨가한 뒤 아세트산 에틸(10 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(10 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켜 조질의 생성물 화합물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제(TFA)하여 실시예 27의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 27은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 514.0 (M+45)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.53 Hz, 1H), 5.21-5.43 (m, 1H), 4.82 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.20-4.47 (m, 4H), 4.02-4.08 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.57 (q, J = 5.52 Hz, 2H).
공정K
Figure pct00316
실시예 28
Figure pct00317
실시예 28A
Figure pct00318
실시예 22D(10 g, 19.48 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(7.42 g, 29.21 mmol)을 다이옥세인(100 mL)을 함유한 단일 목 플라스크에 첨가하고 탄산칼륨(3.82 g, 38.95 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(712.54 mg, 973.81 μmol)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소가스로 3회 치환하고 반응온도를 90℃로 승온시키고 해당 반응온도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 15 내지 20℃로 냉각시키고 여액을 흡인 여과하고, 40 내지 50℃의 감압하에 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(먼저 석유에테르/아세트산 에틸=20/1 내지 10/1로, 다음 디클로로메탄올=20/1 내지 10/1로 바꾸었다)로 정제하여 실시예 28A를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 561.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.78 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 1.26 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.13 (s, 1H) 6.59-6.69 (m, 1H) 5.70 (s, 2H) 4.23 (br s, 2H) 3.98 (s, 6H) 3.55-3.61 (m, 2H) 2.15 (s, 3H) 1.48 (s, 12H) 0.93-0.99 (m, 2H) 0.00 (s, 8H).
실시예 28B
Figure pct00319
실시예 21C(220 mg, 695.95 μmol) 및 디메틸아민 염산염(113.50 mg, 1.39 mol)의 아세토니트릴(5 mL)에 탄산세슘(680.26 mg, 2.09 mol)을 첨가하고, 해당 반응용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 스핀 건조시켜 실시예 28B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 265.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).
실시예 28C
Figure pct00320
실시예 28A(100 mg, 178.41 μmol) 및 실시예 28B(94.59 mg, 356.82 μmol)의 H2O(0.4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(13.05 mg, 17.84 μmol) 및 탄산나트륨(37.82 mg, 356.82 mg)을 첨가하고 질소가스의 보호하에 80℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 물(5 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(5 mL×2)로 추출하고 합병한 유기상을 포화 식염수(5 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 스핀 건조시키고 잔류물을 분취 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 분리하고 정제하여 실시예 28C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 572.3 (M+1)+
실시예 28D
Figure pct00321
실시예 28C(55 mg, 96.20 μmol)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(308.00 mg, 2.70 mmol, 0.2 mL)을 첨가하고 반응용액을 20℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 진공에서 스핀 건조시켜 실시예 28D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 472.2 (M+1)+
실시예 28
Figure pct00322
실시예 28D(60 mg, 102.47 μmol, TFA 염)의 메탄올(2 mL) 용액에 탄산칼륨(28.32 mg, 204.95 μmol)을 첨가하고 해당 반응용액을 질소가스의 보호하에, 22℃에서 30분간 반응시켰다. 반응용액을 여과하고 여액을 스핀 건조시키고 잔류물을 분취 HPLC(염산 시스템)로 정제하여 실시예 28의 염산염을 얻었다. 실시예 28은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 442.0 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.83 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.80 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.76 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H).
공정L
Figure pct00323
실시예 29
Figure pct00324
실시예 29A
Figure pct00325
0℃ 및 질소가스의 보호하에 먼저 N-Boc-3-히드록시메틸아제티딘(200 mg, 1.07 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 다음 트리에틸아민(216.18 mg, 2.14 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(146.83 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고, 20℃ 하에 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(10 mL×3)을 첨가하여 추출한 뒤 유기상을 포화 식염수(10 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하여 실시예 29A를 얻었다.
실시예 29B
Figure pct00326
20℃의 질소가스하에 먼저 실시예 29A(50.00 mg, 0.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 첨가한 다음 실시예 22E(53.00 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(65.09 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 100℃ 하에 계속하여 16시간 동안 가열하였다. 반응용액을 여과하고 진공에서 감압하에 농축하고 실리카겔 플레이트(석유에테르/아세트산 에틸=1/2)로 정제하여 생성물인 실시예 29B을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 670.5 (M+1)+
실시예 29C
Figure pct00327
20℃에서 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실시예 29B(59 mg, 0.088 mmol)에 첨가하고 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응용액을 진공에서 스핀 건조시켜 실시예 29C를 얻었고, 직접 다음 반응에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 470.3 (M+1)+
실시예 29
Figure pct00328
20℃에서 탄산칼륨(58.88 mg, 0.43 mmol) 및 메탄올(2 mL)을 순차적으로 실시예 29C(40 mg, 0.085 mmol)에 첨가하고, 다음 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응용액을 여과한 뒤 진공에서 스핀 건조시켰다. 분취(TFA)로 분리하고 정제하여 실시예 29의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 29는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 440.4 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (t, J=8.16 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.48 (d, J=6.52 Hz, 2H), 4.07-4.20 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.52 (br d, J=7.78 Hz, 1H).
공정M
Figure pct00329
실시예 30
Figure pct00330
실시예 30A
Figure pct00331
4-피라졸보론산피나콜(100 mg, 515.36 μmol)을 디클로로메탄(2 mL)을 함유하는 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 트리에틸아민(104.30 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고 0℃ 하에 천천히 메탄술포닐 클로라이드(70.84 mg, 618.84 mmol)를 적가하고, 0℃의 온도하에 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 디클로로메탄(10 mL×3)으로 3회 추출한 뒤 유기상을 합병하고 포화 식염수(10 mL)로 1회 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압하에 농축하여 실시예 30A를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 273.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
실시예 30B
Figure pct00332
실시예 30A(120 mg, 300.61 μmol)를 다이옥세인(2 mL)/물(1 mL)을 함유하는 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 22B(98.17 mg, 360.73 μmol), Pd(dppf)Cl2(11.00 mg, 15.03 μmol), 탄산칼륨(103.87 mg, 360.73 μmol)을 첨가하고, 질소가스로 3회 치환하였다. 그 다음 반응용액을 질소가스의 보호하에, 80℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(10 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(10 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시켜 조질의 생성물 화합물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취 TLC(전개제는 석유에테르: 아세트산 에틸=1:1이었다)로 분리하고 정제하여 실시예 30B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 464.9 (M+1)+
실시예 30
Figure pct00333
실시예 30B(90 mg, 193.78 μmol)를 디클로로메탄(1.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 트리에틸실란(180.26 mg, 1.55 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.54 g, 13.51 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 15℃의 온도하에 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 직접 분취 HPLC(TFA 시스템)을 통하여 실시예 30의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 30은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 448.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78-6.97 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.61 (s, 3H).
공정N
Figure pct00334
실시예 31
Figure pct00335
실시예 31A
Figure pct00336
4-히드록시사이클로헥사논 글리콜아세탈(500 mg, 3.16 mmol)을 디클로로메탄(7 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 트리에틸아민(639.65 mg, 6.32 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(77.23 mg, 632.12 mmol)을 첨가하고, 0℃의 온도하에 천천히 p-톨루엔술포닐클로라이드(723.08 mg, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 천천히 실온 15℃의 온도로 회복한 뒤 14시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(20mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 아세트산 에틸(20 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병하였다. 포화식염수(20 mL×1)로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물 얻었으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산 에틸=1/0 내지 3/1)로 분리하고 정제하여 실시예 31A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORMd) δ 7.79 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 4.64 (tt, J = 3.11, 6.05 Hz, 1H), 3.84-3.98 (m, 4H), 2.39-2.53 (m, 3H), 1.69-1.94 (m, 6H), 1.53-1.60 (m, 2H).
실시예 31B
Figure pct00337
실시예 22E(100 mg, 199.76 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 31A(124.80 mg, 399.51 μmol), 탄산세슘(130.17 mg, 399.51 μmol)을 첨가하고 100℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(20 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(20 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병하였다. 포화식염수(20 mL×3)로 3회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산 에틸=1/0 내지 1/1)로 분리하고 정제하여 실시예 31B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 641.1 (M+1)+
실시예 31C
Figure pct00338
실시예 31B(200 mg, 312.11 μmol)를 아세톤(2 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고, 다음 HCl 수용액(1.5 mL, 3M)을 첨가하고 실온 15℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨(3M) 수용액을 첨가하여 pH=8 좌우로 조절하고 아세트산 에틸(20 mL×3)로 3회 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(10 mL×3)로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 실시예 31C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 597.1 (M+1)+
실시예 31D
Figure pct00339
실시예 31C(160 mg, 268.12 μmol, 조질의 생성물)를 메탄올(2 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시킨 다음 0℃하에 수소화붕소나트륨(20.29 mg, 536.25 μmol)을 첨가하고 천천히 15℃로 회복시켜 2시간 동안 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 아세트산 에틸(10 mL×3)로 3회 추출하고 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(10 mL)로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 실시예 31D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 599.2 (M+1)+
실시예 31
Figure pct00340
실시예 31D(120 mg, 200.42 μmol)를 디클로로메탄(2.00 mL)을 함유한 단일 목 플라스크(50 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3.08 g, 27.01 mmol)을 첨가하고 15℃의 온도하에 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고 해당 조질의 생성물을 메탄올(2.00 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(553.97 mg, 4.01 mmol)을 첨가하고 15℃의 온도하에 14시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(10mL×3)으로 3회 추출하고 유기상을 합병하고, 포화식염수(10 mL)로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켜 조질의 생성물 화합울을 얻었다. 혼합물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(600 mg)을 첨가하여 계속하여 2시간 동안 교반하였다. HCl(3M) 수용액을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하고 디클로로메탄(10 mL×3)으로 3회 추출하고 유기상을 합병하여 포화식염수(10 mL)로 1회 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물 화합물을 얻었고 조질의 생성물을 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제하여 실시예 31의 트리플루오로 아세트산염을 얻었다. 실시예 31은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 469.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.06 (br d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.95 (br d, J = 9.54 Hz, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H).
공정O
Figure pct00341
실시예 32
Figure pct00342
실시예 32A
Figure pct00343
0℃ 하에 4-히드록시-N-Boc-피페리딘(25 g, 124.22 mmol)의 디클로로메탄(250 mL) 용액에 트리에틸아민(43.22 mL, 310.54 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드(28.46 g, 248.43 mmol,)를 적가하고 0℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에 물(250 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고, 분층한 뒤 유기상을 얻었고 디클로로메탄(250 mL)으로 2회 추출하고 유기상을 합병하였다. 물(250 mL)로 2회 세척하고 유기상을 다시 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 생성물인 실시예 32A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.86 (tt, J = 3.70, 7.72 Hz, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 3.76, 8.16, 13.68 Hz, 2H), 2.97-3.07 (m, 3H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 9H).
실시예 32B
Figure pct00344
0℃ 하에 4-브로모-3-메틸피라졸(5 g, 31.06 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 배치로 수소 나트륨(2.48 g, 62.11 mmol, 순도: 60%)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 계속하여 실시예 32A(9.54 g, 34.16 mmol)를 첨가하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 아세트산 에틸(150 mL)로 3회 추출하고 유기상을 합병하여 물(150 mL)로 3회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=3:1)으로 분리하여 용출액을 얻었다. 용출액을 농축하여 실시예 32B를 얻었고 핵자기를 통해 생성물이 혼합물임을 나타내고 혼합물은 직접 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 289.8 (M-56)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.24 (br s, 4H), 4.04-4.17 (m, 3H), 2.84 (br s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 4H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.45 (d, J = 0.75 Hz, 18H).
실시예 32C
Figure pct00345
실시예 32B(4 g, 11.62 mmol) 다이옥세인(40 mL) 용액에 비스(피나코라토) 디보론(3.25 g, 12.78 mmol), Pd(dppf)Cl2(850.21 mg, 1.16 mmol), 아세트산칼륨(2.85 g, 29.05 mmol)을 첨가하고 질소가스로 3회 치환하고 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(150 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(150 mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르:아세트산 에틸=3:1)으로 분리하여 용출액을 얻었고, 용출액을 농축하여 스핀 건조시켰다. 혼합생성물인 실시예 32C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 392.3 (M+1)+
실시예 32D
Figure pct00346
실시예 32C의 다이옥세인(5 mL)/물(2.5 mL)에 실시예 22C(490.48 mg, 1.28 mmol), Pd(dppf) Cl2(46.83 mg, 64.00 μmol), 인산칼륨(543.41 mg, 2.56 mmol)을 첨가하고 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 물(50 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(50 mL)을 첨가하여 각각 2회 추출하고 유기상을 합병하고 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르: 아세트산 에틸=3:1)으로 분리하여 용출액을 얻은 다음 감압하에 농축하였다. 실시예 32D의 혼합 생성물을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 568.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.24-8.32 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 3H), 4.10-4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.90 (br s, 2H), 2.37-2.42 (m, 3H), 2.18 (br d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.96 (dq, J = 4.52, 12.30 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.44-1.53 (m, 9H).
실시예 32, 33
Figure pct00347
실시예 32D(250.00 mg, 440.43 μmol)의 디클로로메탄(2.5 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(3.85 g, 33.76 mmol)을 첨가하고 20℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축하고 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 함께 SFC로 분리하고, 분리 조건은 : 컬럼: DAICEL CHIRAL CELOD(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%의 NH3H2O EtOH]; B%: 45% 내지 45%, min이었다. 각각 실시예 32(유지시간:2.14min), 실시예 33(유지시간:4.29min)을 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 468.2 (M+1)+
실시예 32：
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.28-4.42 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.20 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 12.05 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H).
실시예 33：
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.19 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.57 (br t, J = 8.03 Hz, 1H), 3.92-4.09 (m, 3H), 3.67-3.79 (m, 6H), 3.05 (br d, J = 12.05 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.80 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H).
실시예 35
Figure pct00348
실시예 35는 실시예 9의 제조방법과 유사한 방법을 이용하고 실시예 32(25 mg, 53.47 μmol)를 투입하여 실시예 35의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 35는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 482.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.73 (br t, J = 11.42 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.25-2.54 (m, 7H).
하기의 실시예 및 이에 대응되는 염은 각각 실시예 32 및 35에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure pct00349
공정P
Figure pct00350
실시예 34
Figure pct00351
실시예 34A
Figure pct00352
3,5-디메틸피라졸(0.2 g, 2.08 mmol)의 아세토니트릴(40 mL) 용액에 요오드 단체(3.17 g, 12.48 mmol), 질산암모늄세륨(684.35 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고 20℃하에 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화티오황산나트륨 용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 아세트산 에틸(100 mL×2)을 첨가하여 추출하고 유기상을 감압하에 스핀 건조시켜 실시예 34A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 2.27 (s, 6H).
실시예 34B
Figure pct00353
실시예 1H(393.63 mg, 1.88 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 탄산세슘(1.12 g, 3.42 mmol), 실시예 34A(0.38 g, 1.71 mmol)를 첨가하고 65℃ 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 규조토로 여과하고 여액을 농축하고 스핀 건조시켜 실시예 34B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 266.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.48 (t, J = 3.51 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.99 (td, J = 5.08, 10.42 Hz, 1H), 3.37-3.72 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.41-1.78 (m, 8H).
실시예 34C
Figure pct00354
실시예 34B(30 mg, 85.67 μmol) 및 실시예 27D(44.23 mg, 102.80 μmol)의 다이옥세인(1 mL)/물(0.5 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(6.27 mg, 8.57 μmol), 인산칼륨(45.46 mg, 214.17 μmol)을 첨가하고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다이옥세인 층을 분리한 후 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고 실리카겔 플레이트(디클로로메탄: 아세트산 에틸=1:1)로 분리하여 실시예 34C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 527.1 (M+1)+
실시예 34
Figure pct00355
실시예 34C(10 mg, 18.99 μmol)의 메탄올(2 mL) 용액에 염산(2 M, 1 mL)을 첨가하고 20℃ 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(염산 시스템)로 분리하였다(HCl). 샘플을 동결 건조시켜 실시예 34의 염산염을 얻었다. 실시예 34는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 443.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.43 (br t, J = 4.52 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (br t, J = 4.27 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
하기의 실시예 및 이에 대응되는 염은 실시예 34에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00356
공정Q
Figure pct00357
실시예 40
Figure pct00358
실시예 40A
Figure pct00359
4-니트로피라졸(2 g, 17.69 mmol)의 아세토니트릴(60 mL) 용액에 실시예 32A(4.94 g, 17.69 mmol, 1 eq), 탄산칼륨(7.33 g, 53.06 mmol)을 첨가하고 80℃ 하에 5시간 동안 교반하였다. 계속하여 100℃ 하에 16시간 동안 격렬하게 환류시켰다. 감압하고 여과하여 여액을 얻었고 농축한 후 물(100 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(100 mL)로 추출하여 유기상을 얻었다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 다음 분취 크로마토그래피 플레이트(석유에테르: 아세트산 에틸=3:1)로 분리하여 실시예 40A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.25-4.32 (m, 3H), 2.74-2.98 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 2H), 1.79-2.00 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 40B
Figure pct00360
질소가스의 보호하, -78℃ 하에 실시예 40A(2.7 g, 9.11 mmol)의 THF(30 mL) 용액에 LiHMDS(1M, 27.34 mL)를 적가하고 -78℃에서 30분간 교반한 다음 헥사클로로에탄(4.31 g, 18.22 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 계속하여 1.5시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에 포화염화암모늄 용액으로 반응을 퀀칭시키고 100 mL의 아세트산 에틸로 3회 추출하고 유기상을 합병하고 농축하여 건조시켜 얻은 조질의 생성물을 분취 크로마토그래피 플레이트(석유에테르:아세트산 에틸=3:1)로 분리하여 실시예 40B를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.17 (s, 1H), 4.48 (tt, J = 4.08, 11.36 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.10 (dq, J = 4.52, 12.30 Hz, 2H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 40C
Figure pct00361
실시예 40B(2.30 g, 6.95 mmol)인 테트라히드로푸란(21 mL)/메탄올(14 mL)/물(7 mL) 용액에 아연분말(3.64 g, 55.63 mmol), 염화암모늄 고체(4.84 g, 90.40 mmol)를 첨가하였다. 25℃ 하에 16시간 동안 교반하고 반응용액을 흡인 여과하고 여액에 물(50 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(50 mL)을 첨가하여 추출하고 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시켜 실시예 40C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 245.0 (M-56)+
실시예 40D
Figure pct00362
실시예 40C(370.00 mg, 1.23 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 아질산tert-부틸(190.28 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고 20℃ 하에 15분간 교반한 다음 브롬화구리(357.18 mg, 1.60 mmol)를 첨가하고 계속하여 1시간 동안 교반하고, 그 다음 60℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄올=10:1)로 분리하여 실시예 40D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 265.8 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.51 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.74-4.17 (m, 4H), 3.37-3.68 (m, 1H), 2.81-3.23 (m, 2H), 2.27 (br s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.14-1.29 (m, 2H).
실시예 40E
Figure pct00363
실시예 40D(70.00 mg, 264.60 μmol) 및 실시예 27D(125.23 mg, 291.06 μmol)의 테트라히드로푸란/물(2 mL/1 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(19.36 mg, 26.46 μmol), 인산칼륨(112.33 mg, 529.20 μmol)을 첨가하고 질소가스의 보호하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 2 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 직접 분층하고 상층의 유기상을 취하고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리하여 실시예 40E를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 488.1 (M+1)+
실시예 40
Figure pct00364
실시예 40은 실시예 9와 유사한 제조방법을 이용하고 실시예 40E(50.00 mg, 102.47 μmol)를 투입하여 실시예 40의 염산염을 얻었다. 실시예 40은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 516.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.82 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 3H), 2.39-2.58 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.15 Hz, 3H).
공정R
Figure pct00365
실시예 42
Figure pct00366
실시예 42A
Figure pct00367
3-시아노-4-브로모피라졸(1 g, 5.81 mmol)의 아세토니트릴(30 mL) 용액에 탄산세슘(5.68 g, 17.44 mmol)을 첨가한 다음 실시예 32A(1.71 g, 6.11 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하여 여액을 얻었고, 감압하에 농축하고 스핀건조하여 얻은 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르:아세트산 에틸=3:1)으로 분리하여 용출액을 얻었고, 감압하에 농축하여 생성물인 실시예 42A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 4.17-4.36 (m, 2H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.27-3.34 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.74-2.01 (m, 10H), 1.45 (s, 9H).
실시예 42B
Figure pct00368
실시예 42A(600 mg, 1.69 mmol, 1 eq), 실시예 27D(799.39 mg, 1.86 mmol)의 THF(2 mL)/H2O(1 mL)용액에 Pd(dppf)Cl2(123.59 mg, 168.90 μmol), 인산칼륨(717.06 mg, 3.38 mmol)을 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸(100 mL×2)을 첨가하여 추출하고 정치하여 분층시키고, 유기상을 합병하여 조질의 생성물을 얻었고 실리카겔 크로마토그래피(석유에테르:아세트산 에틸=0:1)로 분리하여 생성물인 실시예 42B를 얻었다.
실시예 42C
Figure pct00369
실시예 42B(300 mg, 518.49 μmol)의 단일 목 플라스크에 염화수소/아세트산 에틸(4 N, 10 mL)을 첨가하고 20℃ 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 스핀 건조시켜 생성물인 실시예 42C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 479.1 (M+1)+
실시예 42
Figure pct00370
실시예 42C(100 mg, 194.19 μmoll)의 메탄올(2 mL)/디클로로메탄(4 mL) 용액에 아세트산(93.29 mg, 1.55 mmol), 아세트알데히드(142.58 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고 다음 아세트산수소화붕소나트륨(61.74 mg, 291.29 μmol)을 첨가하였다. 20℃ 하에 0.5시간 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(염산 시스템)로 분리하여 실시예 42의 염산염을 얻었다. 실시예 42는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 507.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.80 (br d, J = 14.31 Hz, 2H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 4H), 1.40-1.46 (m, 3H).
하기의 실시예 43과 45 및 이에 대응하는 염은 실시예 42에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00371
공정S
Figure pct00372
실시예 44
Figure pct00373
실시예 44A
Figure pct00374
0℃ 하에 먼저 3-시아노, 4-브로모피라졸(200 mg, 1.16 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 첨가하고, 다음 수소화나트륨(93.02 mg, 순도:60%, 2.33 mmol)을 첨가하고, 마지막으로 천천히 아이오도메테인(198.07mg, 1.4mmol)을 적가하 다음 반응용액을 20℃ 하에 지속적으로 2시간 동안 교반하였다. 먼저 반응용액에 물을 첨가하여 퀀칭시킨 뒤 아세트산 에틸(5 mL×3)을 첨가하여 추출하고 유기상에 포화식염수(5 mL)를 첨가였다. 분층한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 샘플에 혼합하고 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=0/1내지 5/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 44B를 얻었다.
실시예 44
Figure pct00375
20℃에서 먼저 실시예 27D(277.57 mg, 0.65 mmol)를 물(2 mL) 및 테트라히드로푸란(4 mL)에 첨가하고, 다음 실시예 44B(100 mg, 0.54 mmol), 인산칼륨(228.23 mg, 1.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(39.34 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고 반응용액을 80℃ 하에 지속적으로 16시간 동안 교반하였다. 먼저 반응용액에 물을 첨가하여 퀀칭시킨 뒤 아세트산 에틸(10 mL×3)로 추출하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고 분층한 뒤 유기상에 무수황산나트륨을 첨가하여 건조시키고 진공에서 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 플레이트(아세트산 에틸)로 정제한 뒤 다시 분취(TFA)로 분리 정제하였다. 실시예 44의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 44는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 410.0 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 6H).
공정T
Figure pct00376
실시예 46
Figure pct00377
실시예 46A
Figure pct00378
실시예 21A(200 mg, 620.84 μmol) 및 실시예 21E(197.01 mg, 807.10 μmol)의 다이옥세인(4 mL) 및 물(1 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(45.43 mg, 62.08 μmol) 및 무수인산칼륨(263.57 mg, 1.24 mmol)을 첨가하고 반응용액을 질소가스의 보호하에 100℃로 가열하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 물(5 mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(5 mL×2)로 추출하고 유기상을 합병하여 포화 식염수(5 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 스핀 건조시키고 잔류물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 46A를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 313.4 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.11 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 6.51 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 4.58 (br t, J = 3.51 Hz, 2H), 4.40 (br t, J = 5.14 Hz, 3H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.83 (td, J = 5.24, 10.85 Hz, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 10H).
실시예 46B
Figure pct00379
실시예 46A(120 mg, 384.17 μmol) 및 2, 6-디플루오로-디메톡시벤즈알데히드(.32 mg, 768.33 μmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 수산화 칼륨(43.11 mg, 768.33 μmol)을 첨가하고 반응용액을 30℃ 하에 16시간 동안 교반하고 반응용액을 농축하고 분취 크로마토그래피로 분리하고 정제하여 실시예 46B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 514.5 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.94-6.06 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.85 (s, 7H), 3.67-3.83 (m, 5H).
실시예 46
Figure pct00380
실시예 46B(100 mg, 194.36 μmol) 및 트리에틸실란(180.79 mg, 1.55 mmol)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(4.62 g, 40.52 mmol)을 첨가하고 반응용액을 32℃ 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 스핀 건조시키고 직접 분리하고 정제(염산 시스템)하여 실시예 46의 염산염을 얻었다. 실시예 46은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 414.5 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (t, J = 8.53 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.88 (s, 7H).
공정U
Figure pct00381
실시예 48
Figure pct00382
실시예 48A
Figure pct00383
2,3,5,6-테트라플루오로피리딘(2 g, 13.24 mmol)을 메탄올(20 mL)에 첨가하고 다음 메톡시도나트륨(2.86 g, 52.96 mmol)의 10 mL의 메탄올 용액을 반응용액에 적가하고 70℃ 하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 다음 60 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고, 그 다음 60 mL의 물을 첨가하고 분층하고 유기상을 포화 식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산 에틸=40/1 내지 10/1)로 정제하여 실시예 48A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.15-7.19 (m, 1H) 3.92 (s, 6H)
실시예 48B
Figure pct00384
디이소프로필아민(462.23 mg, 4.57 mmol)을 THF(5 mL)를 함유한 반응 플라스크에 첨가하고 반응온도를 -78℃까지 냉각시키고 교반하에 n-부틸리튬(2M, 13.70 mL)을 반응 플라스크에 적가하였다. 반응온도를 0℃로 승온시킨 뒤 해당 온도하에서 30분간 교반하고 다음 반응온도를 -78℃로 냉각시키고, 해당 온도하에 실시예 48A(800 mg, 4.57 mmol)의 THF(5 mL) 용액을 천천히 반응 플라스크에 적가(10분간)하였다. 적가 완료 후 -78℃ 하에 1시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(667.78 mg, 9.14 mmol)를 반응용액에 적가하고 반응온도를 15 내지 20℃로 승온시키고 해당 온도하에 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 10 mL의 물을 첨가하고 다음 아세트산 에틸(10 mL×2)로 추출하고 유기상을 합병하고 포화 식염수(10 mL)로 세척한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 40 내지 50℃에서 감압하에 농축하여 실시예 48B를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.33 (s, 1H) 3.96 (s, 6H).
실시예 48C
Figure pct00385
실시예 48B(200 mg, 0.98 mmol) 및 실시예 46A(256.28 mg, 0.82 mmol)를 메탄올(2 mL)에 첨가하고, 교반하에 수산화칼륨(92.07 mg, 1.64 mmol)을 반응용액에 첨가하고 반응을 15 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 5 mL의 물을 첨가하고, 다음 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추하고 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 실시예 48C를 얻었다.
실시예 48
Figure pct00386
실시예 48C(250 mg, 484.96 μmol), 트리에틸실란(281.95 mg, 2.42 mol)을 디클로로메탄(6 mL)에 첨가하고, 교반하에 트리플루오로아세트산(276.47 mg, 2.42 mol)을 반응용액에 첨가하고 15 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 40 내지 50℃에서 감압하에 스핀 건조시키고 디클로로메탄(10 mL)을 첨가한 다음 스핀 건조시켜 표적 생성물의 조질의 생성물을 얻었고, 분취 HPLC(TFA)로 분리하고 정제하여 실시예 48의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 48은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 415.9 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.54 (s, 2H) 8.15 (s, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.34 (s, 1H) 4.33 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 4.25 (s, 2H) 3.98 (s, 6H) 3.95-3.97 (m, 2H).
하기의 실시예 및 이에 대응되는 염은 실시예 48에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00387
N/A는 미측정을 나타낸다.
실시예 50
Figure pct00388
실시예 27D(0.1 g, 424.61 μmol, HCl)를 다이옥세인(4 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 27D(219.23 mg, 509.54 μmol), 인산칼륨(270.40 mg, 1.27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(31.07 mg, 42.46 μmol)를 첨가하고 100℃의 온도하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 규조토를 사용하여 무기염과 촉매를 제거한 다음 10 mL의 물에 첨가하고 10mL의 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압하에 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(TFA 시스템)로 분리하고 정제하여 실시예 50의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 50은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
1H NMR (METHANOL-d4, 400MHz): δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87 ppm (s, 6H).
실시예 51
Figure pct00389
실시예 51은 실시예 42와 유사한 제조방법을 이용하고 실시예 50(0.05 g, 118.36 μmol)을 투입하여 실시예 51의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 51은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.83-3.90 (s, 6H), 3.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기의 실시예 및 이에 대응되는 염은 실시예 50, 51에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00390
Figure pct00391
공정V
Figure pct00392
실시예 57
Figure pct00393
실시예 57A
Figure pct00394
N-BOC-비스(2-히드록시에틸)아민(1.5 g, 7.31 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(3.70 g, 36.54 mmol, 5.09 mL)을 첨가하고 0℃ 하에 메탄술포닐클로리드(1.84 g, 16.08 mmol)를 적가한 후, 0℃ 하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 10 mL의 물에 첨가하고 5 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 하에서 스핀 건조시켜 실시예 57A를 얻었다.
실시예 57B
Figure pct00395
4-브로모페닐아세토니트릴(0.9 g, 4.59 mmol)을 테트라히드로푸란(9 mL) 용매에 용해시키고 -60℃하에 비스(트리메틸실릴)아미노리튬(LiHMDS, 1 M, 16.07 mL)을 첨가하고 10℃로 승온시키고 1시간 동안 교반한 다음 -60℃ 하에 실시예 57A(1.99 g, 5.51 mmol)를 첨가하고 10℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 20 mL의 물에 부어넣고 아세트산 에틸(15 ml×3)로 추출하고 포화 식염수(50 ml×3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산 에틸=20/1 내지 3/1)로 정제하여 실시예 57B를 얻었다.
실시예 57C
Figure pct00396
실시예 57B(0.5 g, 1.37 mmol)를 다이옥세인(8 mL) 및 H2O(2 mL)에 용해시키고, 다음 실시예 27D(706.75 mg, 1.64 mmol), 인산칼륨(1.16 g, 5.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(100.16 mg, 136.89 μmol)를 첨가하고, 100℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 규조토로 여과하여 무기염과 촉매제를 제거한 다음 20 mL의 물에 첨가하고 20 mL의 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=10/1 내지 0/1)으로 분리하고 정제하여 실시예 57C를 얻었다.
실시예 57
Figure pct00397
실시예 57C(0.5 g, 849.41 μmol)를 아세토니트릴(1 mL)에 용해시키고 염화수소/아세트산 에틸(4M, 849.41 uL)을 첨가하고 반응을 10℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하였다. 아세트산 에틸(1 mL)로 3회 추출하여 실시예 57의 염산염을 얻었다. 실시예 57은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 489.1 (M+1)+
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.86-6.74 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.90-3.84 (m, 6H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 4H).
실시예 58
Figure pct00398
실시예 58은 실시예 42와 유사한 제조방법을 이용하고 실시예 57(0.05 g, 95.24 μmol)을 투입하여 실시예 58의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 실시예 58은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 517.1 (M+1)+
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.54 (br s, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.74 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 1H), 6.78 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.66-2.31 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기의 실시예는 실시예 57, 58에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00399
공정W
Figure pct00400
Figure pct00401
실시예 63A
Figure pct00402
-78℃ 및 질소가스의 보호하에 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(5 g, 25.09 mmol)을 함유한 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 LDA(2M, 12.55 mL)를 적가함과 동시에 교반하고, 적가 완료 후 계속하여 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 -78℃ 하에 N-페닐트리플루오로메틸술폰아미드(10.76 g, 30.11 mmol)를 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 교반 중의 반응용액에 적가하였다. 그 다음 천천히 0℃로 승온시키고, 0℃ 하에 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 20 mL의 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 다음 100 mL의 물 및 100 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고 분층하고, 수상을 100 mL의 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 63A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.69 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 63B
Figure pct00403
실시예 63A(1 g, 3.02 mmol), 비스(피나코라토)디보론(919.76 mg, 3.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(220.85 mg, 301.83 μmol) 및 아세트산칼륨(888.68 mg, 9.06 mmol)을 함께 다이옥세인(20 mL)에 첨가하고 반응온도를 105℃로 승온시키고 질소가스의 보호하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 40 mL의 물 및 40 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고 분층하고, 수상을 40 mL의 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 실시예 63B를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.46 (s, 1H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
실시예 63C
Figure pct00404
실시예 28A(50 mg, 89.20 μmol), 2,6-디브로모피라진(31.83 mg, 133.81 μmol), Pd(dppf)Cl2(3.26 mg, 4.46 μmol) 및 인산칼륨(56.81 mg, 267.61 μmol)을 함께 다이옥세인(1 mL) 및 물(0.5 mL)을 함유한 마이크로파 튜브에 첨가한 다음 마이크로파 합성기를 사용하여 105℃로 가열하고 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 2 mL의 물 및 2 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고 분층시키고, 수상을 2 mL의 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합병시켰다. 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 다음 직접 실리카겔 플레이트로 정제하여 실시예 63C를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.08 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.62 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.62 (d, J = 8.03 Hz, 2H), -0.02-0.01 (m, 9H).
실시예 63D
Figure pct00405
실시예 63C(15 mg, 25.36 μmol), 실시예 63B(7.84 mg, 25.36 μmol), Pd(dppf)Cl2(1.86 mg, 2.54 μmol) 및 인산칼륨(16.15 mg, 76.08 μmol)을 함께 다이옥세인(0.5 mL) 및 물(0.25 mL)을 함유한 마이크로파 튜브에 첨가한 다음 마이크로파 합성기를 사용하여 105℃로 가열하고 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 0.5 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 수상을 0.5 mL의 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 뒤의 유기상은 직접 실리카겔 플레이트로 정제하여 실시예 63D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 694.3 (M+1)+
실시예 63E
Figure pct00406
실시예 63D(10 mg, 14.41 μmol)를 디클로로메탄(1 mL)을 함유하는 썸 플라스크(1 mL)에 첨가한 다음 트리플루오로아세트산(16.43 mg, 144.12 μmol, 10.67 uL)을 첨가하고 10 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 직접 회전증발을 통하여 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 반응용액을 직접 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. 최종적으로 황색 오일 상태의 실시예 63E를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 494.2 (M+1)+
실시예 63
Figure pct00407
실시예 63E(7 mg, 14.18 μmol)를 메탄올(1 mL)을 함유한 썸 플라스크(1 mL)에 첨가하고, 다음 탄산칼륨(5.88 mg, 42.55 μmol)을 1차적으로 반응용액에 첨가하고, 마지막으로 반응용액을 15 내지 20℃에서 질소가스의 보호하에 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되고 생성물이 나타났음을 보여주었다. 반응용액을 직접 진공에서 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 직접 분취 HPLC(HCl 시스템)에 통과시켜 실시예 63의 염산염을 얻었다. 실시예 63은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 464.2 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 9.20-9.25 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.61 (br t, J = 6.02 Hz, 2H), 3.15 (br s, 1H), 2.21 (br s, 1H), 2.03-2.05 (m, 1H).
실시예 63F
Figure pct00408
실시예 63D(50 mg, 72.06 μmol)를 메탄올(2 mL)을 함유한 썸 플라스크(10 mL)에 첨가하고, 반응용액에 PtO2(9.82 mg, 43.24 μmol)를 첨가한 다음 수소가스로 3회 치환하고, 마지막으로 반응용액을 20℃ 및 수소가스(15 psi) 의 보호하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 여과하여 여액을 얻었고, 회전증발을 통하여 진공에서 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 플레이트로 정제하여 실시예 63F를 얻었다.
LCMS（ESI）m/z [M + H]+: 696.3
실시예 63G
Figure pct00409
실시예 63F(40 mg, 57.48 μmol)를 디클로로메탄(2 mL)을 함유한 썸 플라스크(10 mL)에 첨가하고, 다음 트리플루오로아세트산(65.54 mg, 574.82 μmol, 42.56 uL)을 반응용액에 첨가하고, 마지막으로 반응용액을 질소가스의 보호하에 10 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 회전증발을 통하여 진공에서 증발 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 더 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. 최종적으로 실시예 63G를 얻었다.
LCMS（ESI）m/z [M + H]+: 496.2
실시예 63H
Figure pct00410
실시예 63G(25 mg, 50.45 μmol)를 메탄올(1 mL)을 함유한 썸 플라스크(10 mL)에 첨가하고, 다음 탄산칼륨(20.92 mg, 151.36 μmol)을 1차적으로 반응용액에 첨가하고, 마지막으로 반응을 질소가스의 보호하에 15 내지 20℃에서 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 직접 여과하고 여액을 수집하고 회전증발을 통하여 진공에서 증발 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 더 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. 최종적으로 실시예 63H를 얻었다.
LCMS（ESI）m/z [M + H]+: 466.2
실시예 65
Figure pct00411
실시예 63H(20 mg, 42.97 μmol)를 디클로로메탄(4 mL) 및 메탄올(2 mL)을 함유한 썸 플라스크(10 mL)에 첨가하고, 다음 아세트알데히드(11.36 mg, 257.79 μmol, 14.47 uL) 및 아세트산(2.58 mg, 42.97 μmol, 2.46 uL)을 첨가하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(13.66 mg, 64.45 μmol)를 첨가하고 반응용액을 15 내지 20℃ 하에 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료가 소실되고 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 반응용액을 직접 회전증발을 통하여 진공에서 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 액상분리(HCl 시스템)를 통하여, 실시예 65의 염산염을 얻었다. 실시예 65는 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 유리염기를 얻었다.
LCMS（ESI）m/z [M + H]+: 494.2
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 9.51 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 9.25-9.28 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.81 (br d, J = 11.80 Hz, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.15 Hz, 3H)
공정X
Figure pct00412
실시예 66A
Figure pct00413
0℃의 조건하에 수소화나트륨(61.84 mg, 1.55 mmol, 순도: 60%)을 천천히 4-피라졸 보론산 피나콜(200 mg, 1.03 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 첨가하고 해당 온도하에 30분간 교반한 다음 2,2-디메틸옥시란(297.28 mg, 4.12 mmol, 366.11 uL)을 상기 반응용액에 첨가시킨 후, 80℃로 가열하여 5.5시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 물(5 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 아세트산 에틸(5 mL×2)로 추출하고 유기상을 합병하여 포화식염수(6 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공에서 스핀 건조시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (~석유에테르:아세트산 에틸 =3:1)으로 정제하여 실시예 66A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.05-4.11 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.16 (s, 6H)
실시예 66
Figure pct00414
질소가스의 보호하에 실시예 22C(80 mg, 208.78 μmol, 1 eq), 실시예 66A(55.56 mg, 208.78 μmol), Pd(dppf)Cl2(7.64 mg, 10.44 μmol) 및 인산칼륨(57.71 mg, 417.55 μmol)의 다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼탁액을 마이크로파의 조건하에 100℃로 가열하여 20분간 반응시켰다. 직접 반응용액의 상층을 취하여 고속분취플레이트(석유에테르:아세트산 에틸=0:1)로 정제하여 실시예 66을 얻었다. 실시예66을 디클로로메탄에 용해시키고 2당량의 산을 적가하였으며, 생성물이 석출되어 실시예 66에 대응하는 염을 얻었다.
LCMS（ESI）m/z [M + H]+: 443.5
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.39 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 1.23 (s, 7H).
하기의 실시예 및 이에 대응되는 염은 실시예 66에 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00415
Figure pct00416
공정Y
Figure pct00417
실시예 74
Figure pct00418
실시예 74A
Figure pct00419
5-브로모-7아자인돌(5 g, 25.38 mmol)을 DMF(50 mL)를 함유한 둥근 바닥 플라스크(50 mL)에 용해시킨 다음 0℃ 하에 □□□ (1.52 g, 38.06 mmol, 순도:60%)을 천천히 반응용액에 첨가한 뒤 10 내지 15℃ 하에 0.5시간 동안 교반하여 반응시키고 마지막으로 벤젠술포닐크롤리드(5.38 g, 30.45 mmol)를 교반 중의 반응용액에 첨가하고 10 내지 15℃ 및 질소가스의 보호하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 10 mL의 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 그 다음 50 mL의 물 및 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 분층하였다. 수상을 다시 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 회전증발을 통하여 건조시켜 실시예 74A를 얻었다.
실시예 74B
Figure pct00420
실시예 74A(4 g, 11.86 mmol)를 □□□□ (20 mL)을 함유하는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 다음 -78℃ 하에 LDA(2M, 17.79 mL)를 반응용액에 적가하고 0.5시간 동안 교반시킨 후 -78℃ 하에 아이오도메테인(5.05 g, 35.59 mmol, 2.22 mL)을 교반 중의 반응용액에 적가하고 마지막으로 반응용액을 질소가의 보호하 및 15℃ 하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 5 mL의 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 다음 20 mL의 물 및 20 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 분층시키고, 수상을 다시 20 mL의 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전증발을 통하여 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=10/1 내지 5/1)을 통하여 실시예 74B를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 352.8 (M+1)+
실시예 74C
Figure pct00421
실시예 74B(3.5 g, 9.97 mmol) 및 □□□□ (2M, 70.00 mL)을 함께 □□ (70 mL)을 함유한 썸 플라스크에 첨가하고, 다음 반응을 65℃ 및 질소가스의 보호하에 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액에 100 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 분층시킨 다음 수상을 다시 100 mL의 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병하고 다시 100 mL의 포화식염수로 세척한 뒤 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발시켜 실시예 74C를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 212.9 (M+1)+
실시예 74D
Figure pct00422
실시예 74C(1 g, 4.74 mmol), 2,6-디플루오로,3,5-디메톡시벤즈알데히드(1.05 g, 5.21 mmol) 및 □□□□ (531.70 mg, 9.48 mmol)을 함께 MeOH(10 mL)를 함유한 썸 플라스크(10 mL)에 첨가하고 질소가스의 보호하 및 10 내지 15℃ 하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 회전증발을 통하여 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산 에틸=3/1)으로 정제하여 실시예 74D를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 415.1 (M+1)+
실시예 74E
Figure pct00423
실시예 74D(320 mg, 774.42 μmol), 트리에틸실란(450.23 mg, 3.87 mol) 및 트리플루오로아세트산(441.51 mg, 3.87 mol)을 함께 DCM(5 mL)을 함유한 반응 플라스크(100 mL)에 첨가한 다음 10 내지 15℃ 및 질소가스의 보호하에 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 직접 회전 증발시켜 실시예 74E를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 398.9 (M+1)+
실시예 74
Figure pct00424
실시예 74E(200 mg, 503.51 μmol), 1-에틸-4-보론산피나콜에스테르-1히드로-피라졸-1-일) 피페리딘(184.42 mg, 604.21 μmol), Pd(dppf)Cl2(36.84 mg, 50.35 μmol) 및 인산칼륨(347.84 mg, 1.51 mmol)을 함께 다이옥세인(2 mL) 및 H2O(1 mL)에 첨가시킨 다음 질소가스의 보호하에 마이크로파 합성기를 통하여 100℃로 가열하고 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 10 mL의 물 및 10 mL의 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 분층시켰으며, 수상을 다시 10 mL의 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 회전증발을 통하여 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취(HCl 시스템)로 분리하여 최종적으로 실시예 74의 염산염을 얻었다. 실시예 74의 염산염은 이를 디클로로메탄에 첨가한 다음 1N의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기상을 분리하고 유기상을 농축하여 실시예 74의 유리염기를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 496.3 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.64-8.66 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37-8.41 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실험예 1: 본발명의 화합물의 체외 효소 활성 시험
33P동위원소 표식 키나아제 활성시험(Reaction Biology Corp)을 사용하여 IC50값을 측정함으로써 인간 FGFR1, FGFR4, c-Met에 대한 시험화합물의 억제능력을 평가하였다.
완충액 조건：20 mM의 Hepes (pH 7.5), 10 mM의 MgCl2, 1 mM의 EGTA, 0.02%의 Brij35, 0.02 mg/ml의 BSA, 0.1 mM의 Na3VO4, 2 mM의 DTT, 1%의 DMSO.
시험과정: 실온하에, 시험화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM의 용액으로 제조하여 사용을 위하여 준비하였다. 기질을 새로 제조한 완충액에 용해시키고 이에 시험용 키나아제를 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 음향기술(Echo550)을 사용하여 시험화합물을 함유한 DMSO 용액을 상기 균일하게 혼합한 반응용액에 첨가하였다. 반응용액중의 화합물의 농도는 1μＭ, 0.25μＭ, 0.156μＭ, 3.91ｎＭ, 0.977ｎＭ, 0.244ｎＭ, 0.061ｎＭ, 0.0153ｎＭ, 0.00381ｎＭ 또는 10μＭ, 2.50μＭ, 0.62μＭ, 0.156μＭ, 39.1ｎＭ, 9.8８ｎＭ, 2.4ｎＭ, 0.61ｎＭ, 0.15ｎＭ, 0.038ｎＭ이었다. 15분간 인큐베이션 한 후, 33P-ATP(활성은 0.01μCi/μl이었으며 대응하는 농도는 표 1과 같았다)를 첨가하여 반응을 개시하였다. FGFR1, FGFR4, c-Met 및 기질의 공급업체의 제품번호, 배치번호 및 농도정보는 표 1과 같다. 실온 하에 반응을 120분간 진행시킨 후 반응용액을 P81 이온 교환여지(What man#3698915)에 스포팅하였다. 0.75%의 인산용액으로 여지를 반복하여 세척한 후 여지에 남은 인산화 기질의 방사능을 측정하였다. 키나아제 활성 데이터는 시험화합물을 함유하는 키나아제 활성과 블랭크 군(DMSO만을 함유)의 키나아제 활성을 비교하여 나타내었고, Prism4 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 커브피팅하여 IC50 값을 얻었으며, 실험 결과는 표 2와 같다.
표 1: 생체외 시험에서의 키나아제, 기질 및 ATP에 관련된 정보
Figure pct00425
표 2 실시예의 키나아제의 IC50 검출 결과
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
주：
IC50의 단위는 nM이고,
N/A는 미측정을 나타낸다.
결론: 대조예와 비교하여 본발명의 화합물의 FGFR1 및 FGFR4에서의 활성은 대폭적으로 향상됨과 동시에 여전히 우수한 c-met 활성을 유지하고 있었으며 이는 예상 이외의 결과였다. 본 발명의 화합물은 c-Met 및 FGFR 더블인산화효소 단백질의 구조분석에 기초하여 c-Met 및 FGFR를 동시에 억제하는 고분자 코어를 발견하였다. 이런 듀얼 타깃 억제제인 FGFR 타깃과 c-Met 타깃은 서로 보완하는 시너지효과가 있으며 FGFR 돌연변이와 c-Met 돌연변이는 다른 한쪽이 억제되면 시그널 전달의 보상 역할을 하는 경향이 있으므로 종양세포가 단일 억제제에 내성을 가지게 하나 이러한 듀얼 타깃 억제는 종양세포 의존성의 탈출을 감소시키는 잠재력이 있어 종양의 치료효과를 최대한으로 제고시켰다.
실험예 2: 본발명의 화합물의 약물 동태학적 평가
실험 과정: 0.4 mg/ml의 특정 용매 중의 시험 화합물의 맑은 용액을 2 mg/kg 용량으로 미정맥을 통하여 수컷 CD-1 마우스(하룻밤 금식, 7 내지 9주령)에 주사하였다. 정맥내 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 24시간 후 경정맥 또는 미정맥에서 약 30μL의 혈액을 채취하였다. 2.0 mg/ml의 대응되는 용매에 현탁시킨 시험 화합물을 10 mg/kg 용량으로 수컷 CD-1 마우스(하룻밤 금식, 7 내지 9주령)에 위내 투여하였다. 상세한 실험조건은 표 3을 참조한다. 경구 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24시간 후 수컷 MaleCD-1 마우스는 경정맥 또는 미정맥에서 약 30μL의 혈액을 채취하였다. EDTA-K2를 첨가한 항응고 튜브에 넣고 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. LC-MS/MS법을 채용하여 혈중 약물 농도를 측정하고, Win NonlinTMVersion 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약물 동태 소프트웨어를 사용하여 비 구획 모델 선형 로그 사다리꼴 방법으로 관련된 약동학 파라미터를 계산하였다. 실험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 3 마우스에 대한 각 화합물의 약동학 실험 조건
Figure pct00429
표 4 마우스에 대한 각 화합물의 약동학 실험 결과
Figure pct00430
주：혈장 클리어런스는 Cl이고, 단위는 mL/min/kg이며, 정상상태 겉보기 분포 용적은 Vdss이고, 단위는 L/kg이며, 소실 반감기는 T1/2이고, 0시간부터 마지막 정량가능한 농도 시간까지 농도의 혈장의 농도 곡선하면적은 AUC0-last이며, 생체 이용률은 F이고, 단위는 %이며 피크에 도달하는 농도는 Cmax이고, 피크에 이르는 시간은 Tmax이다.
결론: 실험 결과로부터, 정맥 내 투여는 두가지 화합물 모두 중등보다 조금 낮은 클리어런스, 높은 분포 용적, 중간 정도의 반감기 및 높은 약물 폭로량을 나타냄을 알 수 있다. 경구투여에 있어서 화합물 두가지가 모두 급속도로 피크를 이루며 높은 경구 폭로량을 나타냈다. 그중, 실험예46은 높은 경구 생체 이용률을 나타내며며, 실험예48은 중간 정도의 생체 이용률을 나타냈다. 일련의 화합물은 뛰어난 약동학적 특성을 가지고 있었다.
실험예 3: 본발명 화합물의 생체내 약력학적 평가
SNU-16위암 모델의 구축 방법: 대수 성장기의 SNU-16 세포를 수집하여 세포를 카운팅 한 뒤 50%의 PBS(pH7.4, 0.01 M) 및 50%의 Matrigel에 재현탁시키고, 세포의 농도를 4×10７ 셀/mL로 조절하고; 세포를 아이스박스에 넣고, 세포 현탁액을 1-mL의 주사기로 흡수한 뒤 마우스의 오른쪽 겨드랑이의 피하에 주사하였으며 동물 당 200μL(8×106 셀／마리)를 접종하여 SNU-16종양이식모델을 구축하였다. 동물을 정기적으로 관찰하고 전자 노기스를 사용하여 종양의 직경을 측정하고 데이터를 Excel표에 입력하여 종양의 체적을 계산하고 종양의 성장을 검측하였다. 종양의 체적이 100 내지 300mm³에 도달하면 건강상태가 양호하고 종양 체적이 유사한 종양 보유 마우스를 선택하여 무작위로 군을 나누고 매개 군의 동물 수를 n=7로 하고 각 군의 평균 종양 체적은 약 145 mm³이었다. 실험을 시작한 후 종양의 직경을 주 2회 측정하고 종양 체적을 계산하고 동시에 동물의 체중을 측정하고 기록하였다.
종양의 진화적 성장세에 대한 종양성장 억제(TGI) 분석은 종양의 체적과 시간의 관계에 의하여 평가되었다. 피하 종양의 장축(L)과 단축(W)을 노기스로 주 2회 측정하고, 종양 체적(TV)은 공식（L×W2）/2）으로 계산하였다. TGI는 용매군 마우스의 종양 제적 중간치와 약물군 마우스의 종양 체적 중간치의 차이 값으로 계산되었으며, 용매 대조군의 종양 체적 중간치로 얻은 백분율로 나타냈다.
하기의 공식을 통하여 계산하였다:
%TGI=((종양 체적 중간치(대조군)-종양 체적 중간치(투여군))/종양 체적 중간치(대조군))×100%
시험 데이터는 SPSS 19.0을 이용하여 계산 및 관련 통계학 처리를 진행하였다. 데이터는 특별히 설명하지 않는 한 평균±표준오차(Mean±SE)로 표시하였으며, 두개의 군 간의 비교는 t검정으로 분석하였다. p<0.05는 유의한 차이가 있음을 나타냈다. 30%의 PEG400(70%의 탈이온수 함유, v/v) 단독 용매는 음성 대조군이다. 실험 결과는 표 5에 표시되는 바와 같다.
표5 마우스 체내의 항종양 활성 테스트 결과
Figure pct00431
주：BID는 1일2회를 나타내고, QD는 1일1회를 나타내며， TGI%는 종양성장억제율을 나타낸다.
결론： 본 발명의 화합물은 SNU-16 종양모델에서 우수한 종양억제효과를 나타내었다.

Claims (24)

  1. 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00432

    여기서,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로CH, C(CH3) 및 N에서 선택되고,
    T는 CH 및 N에서 선택되고,
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되고,
    R5는 H, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기에서 선택되며, 상기 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-6사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 치환되고,
    B고리는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R6에 의하여 치환되고,
    R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Rc에 의하여 치환되고,
    혹은, 각각 서로 인접한 탄소원소에 연결된 두개의 R6은 그와 연결된 C원자와 함께 하나의 임의로 1, 2 또는 3개의 Rc에 의하여 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
    L은 단일 결합 및 -(CRdRe)m-에서 선택되고,
    m은 1, 2, 3 및 4에서 선택되고,
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되고,
    Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되고,
    Rc는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 CH3CH2에서 선택되고,
    혹은 같은 탄소원자에 연결된 두개의 Rc는 그와 연결된 C원자와 함께 하나의 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 CH3CH2에서 선택되고,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F, CH3O 및
    Figure pct00433
    에서 선택되고,
    상기 C1-6헤테로알킬기, C1-3헤테로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 4 내지 6원 헤테로알킬기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로알케닐기는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
    Figure pct00434
    및
    Figure pct00435
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    및
    Figure pct00442
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기, C1-3알킬-NC(=O)- 및 C1-3알콕시기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-3알킬기, C1-3알킬-NC(=O)- 및 C1-3알콕시기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00443
    및
    Figure pct00444
    에서 선택되며, 상기 CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00445
    및
    Figure pct00446
    은 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    및
    Figure pct00450
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬-C(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬아미노기, 사이클로헥실기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬-C(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬아미노기, 사이클로헥실기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 치환되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R5는 H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, C(Rb)3, CH(Rb)2, CH2(Rb),
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    및
    Figure pct00469
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R5는 H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    및
    Figure pct00503
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH 및
    Figure pct00504
    에서 선택되며, 상기 CH3, CH2CH3, CH3CH2CH2, (CH3)2CH 및
    Figure pct00505
    은 임의로 1, 2 또는 3개의 Rc에 의하여 치환되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F 및
    Figure pct00506
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    같은 탄소원자에 연결된 두개의 Rc는 서로 연결되어 하나의 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환된 피페리딜기를 형성하는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    같은 탄소원자에 연결된 두개의 Rc는 함께 연결되어
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    및
    Figure pct00509
    을 형성하는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    L은 단일 결합, -CH2- 및 -CH2CH2-에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    B고리는 페닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 및 피라지닐기에서 선택되며， 상기 페닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 및 피라지닐기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R6에 의하여 치환되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    B고리는
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    및
    Figure pct00520
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제11항, 제13항 및 제16항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    B고리는
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    및
    Figure pct00540
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    구조단편
    Figure pct00541
    는 H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CF3, CHF2, CH2F,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    및
    Figure pct00579
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    구조단편
    Figure pct00580
    는
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    및
    Figure pct00584
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제14항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00585

    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    여기서，
    T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 C(R6) 및 N에서 선택되고,
    T, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 제1항 내지 제14항의 임의의 한 항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제20항에 있어서,
    Figure pct00586

    Figure pct00587

    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    여기서，
    R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 제20항에서 정의한 바와 같다.
  22. 상기 화합물이
    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592

    Figure pct00593

    Figure pct00594

    Figure pct00595

    Figure pct00596

    Figure pct00597

    Figure pct00598

    Figure pct00599

    Figure pct00600

    Figure pct00601

    Figure pct00602

    Figure pct00603

    Figure pct00604

    Figure pct00605

    Figure pct00606

    Figure pct00607

    Figure pct00608

    Figure pct00609

    Figure pct00610

    Figure pct00611

    Figure pct00612

    Figure pct00613

    Figure pct00614

    Figure pct00615

    Figure pct00616

    Figure pct00617

    Figure pct00618

    Figure pct00619

    Figure pct00620

    Figure pct00621

    Figure pct00622

    Figure pct00623
    에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. c-Met 및 FGFR 억제제 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제22항의 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. c-Met 및 FGFR 억제제 관련 질환은 고형 종양이며, 여기서, 상기 고형 종양은 비소세포성 폐암, 다발성 골수종, 신세포암종, 유방암, 간암, 담관상피암종, 갑상선암, 뇌암, 방광암, 혈관종, 담도암, 위암을 포함 하나 이에 제한되지는 않는다.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114746413B (zh) * 2019-11-29 2024-02-23 南京明德新药研发有限公司 二氮杂吲哚类衍生物及其作为Chk1抑制剂的应用
KR20220128419A (ko) * 2020-01-15 2022-09-20 썬전 링팡 바이오테크 컴퍼니 리미티드 아자인돌 유도체의 결정형 및 그 응용
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002433A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN101027302A (zh) * 2004-07-27 2007-08-29 Sgx药物公司 吡咯并吡啶激酶调节剂
WO2008124850A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CN101641351A (zh) * 2006-12-21 2010-02-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2016044067A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1696920T3 (en) * 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
KR20120120423A (ko) * 2004-01-14 2012-11-01 아지노모토 가부시키가이샤 글리신을 함유하는 식품 및 이의 용도
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
EP2970265B1 (en) 2013-03-15 2018-08-08 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104710417B (zh) 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027302A (zh) * 2004-07-27 2007-08-29 Sgx药物公司 吡咯并吡啶激酶调节剂
WO2007002433A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN101243084A (zh) * 2005-06-22 2008-08-13 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN101641351A (zh) * 2006-12-21 2010-02-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2008124850A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2016044067A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Med. Che. Commun., vol.5, pp.1533-1539 *

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