KR20210032665A - 킬레이트화제 및 항산화제의 조합을 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합; 킬레이트화제 및 항산화제의 특정 조합을 포함하는 에피나코나졸-함유 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 우수한 물리화학적 안정성을 갖는다.

Description

킬레이트화제 및 항산화제의 조합을 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물{Stabilized efinaconazole-containing pharmaceutical compositions comprising a combination of chelating agent and acid}
본 발명은 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합; 및 킬레이트화제 및 항산화제의 특정 조합을 포함하는 용액 형태의 에피나코나졸-함유 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
에피나코나졸(efinaconazole)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸계 항진균제로서, 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
에피나코나졸은 에르고스테롤 생합성 경로에서 라노스테롤 14α-디메틸라아제(lanosterol 14α-demethylase)를 저해하는 활성을 가지며, 조갑진균증(onychomycosis)의 치료를 위한 10% 국소 용액 제제(상품명: JUBLIATM, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)로서 시판되고 있다. 상기 국소 용액 제제는, 에피나코나졸과 함께, 휘발성 용매로서 에탄올; 젖음제(wetting agent)로서 사이클로메티콘; 및 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트 및 C12-C15 알킬 락테이트를 함유한다(미국 특허 제7,214,506호, 제8,039,494호, 제8,486,978호, 제9,302,009호, 제9,566,272호, 제9,861,698호, 제9,877,955호 등).
에피나코나졸을 함유하는 용액 제제는 안정성 문제, 즉 짧은 저장 기간 내에 변색되어 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 문제점을 갖는다. 이러한 안정성 문제를 해결하기 위하여, 미국특허 제US 9,662,394호 및 국제특허공개 제WO2015/051183호는 특정 킬레이트화제, 항산화제, 및 산, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 및 시트르산을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 피부 및 조갑 침투속도와 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있고 또한 우수한 안정성을 갖는 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제를 개발한 바 있다(대한민국 특허출원 제10-2019-0067191호, 2019년 6월 7일 출원). 상기 국소 투여용 제제는 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함한다.
본 발명자들은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함하는 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제의 안정성을 다양하게 평가하였다. 그 결과, 특정 항산화제(즉, 클로로겐산)를 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염과 조합하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 물리화학적 안정성을 확보할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 본 발명은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합; 특정 항산화제(즉, 클로로겐산); 및 특정 킬레이트화제(즉, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염)과의 조합을 포함하는, 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물; 킬레이트화제; 항산화제; 및 산으로서 시트르산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염이고; 상기 항산화제가 클로로겐산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 항산화제(즉, 클로로겐산)는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함하는 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제에 있어서, 특정 항산화제(즉, 클로로겐산)를 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염과 조합하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 물리화학적 안정성을 갖는 에피나코나졸-함유 약학 조성물이 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 갖는 국소 투여용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물; 킬레이트화제; 항산화제; 및 산으로서 시트르산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염이고; 상기 항산화제가 클로로겐산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 에피나코나졸을 함유한다. 에피나코나졸은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 함유될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 12 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함함으로써, 에피나코나졸의 피부 및 조갑 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있다. 상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로는, 상업적으로 판매되는 트랜스큐톨 P(TranscutolTM P, Gattefosse)를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 10 ∼ 15 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 또한, 이소프로필 미리스테이트는 조성물 총 중량에 대하여 5 ∼ 25 중량%, 바람직하게는, 6 ∼ 20 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 킬레이트화제로서 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 소듐염을 포함한다. 상기 킬레이트화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 항산화제로서 클로로겐산(chlorogenic acid)을 포함한다. 상기 항산화제(즉, 클로로겐산)는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 시트르산은 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 휘발성 용매로서 에탄올; 및 젖음제로서 사이클로메티콘을 포함한다. 예를 들어, 에탄올은 조성물 총 중량에 대하여 40 ∼ 65 중량%, 바람직하게는 약 51.79975 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 사이클로메티콘은 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 20 중량%; 바람직하게는 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 본 발명의 약학 조성물은 소량(예를 들어 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량%)의 물을 추가로 포함할 수도 있다.
일 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 40 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%; 이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%; 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 클로로겐산 0.01 ∼ 2 중량%; 시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 51.79975 중량%; 사이클로메티콘 15 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%; 이소프로필 미리스테이트 10 중량%; 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%; 클로로겐산 0.1 중량%; 시트르산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요할 경우, 킬레이트화제를 함유하는 스톡 용액 및 에피나코나졸을 함유하는 스톡 용액을 각각 제조한 후, 다른 성분들과 적절히 혼합하여 용액을 형성함으로써, 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다. 표 1의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다. 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐염(EDTA 디소듐) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)을 각각 정제수에 0.025 mg/mL의 농도로 용해시켜 스톡 용액을 제조하였다. 또한, 에피나코나졸(0.2 g)을 에탄올(0.076 g)에 용해시켜 에피나코나졸-함유 스톡 용액을 제조하였다. 에피나코나졸-함유 에탄올 용액에 사이클로메티콘, 트랜스큐톨 P(TranscutolTM P, Gattefosse), 이소프로필 미리스테이트, 클로로겐산, 시트르산, 및 킬레이트화제(상기에서 제조한 스톡 용액 형태로 첨가)를 차례로 가하고, 혼합하여 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다.
제제예 (중량%)
1-1 1-2
에피나코나졸 10 10
에탄올 51.79975 51.79975
사이클로메티콘 15 15
트랜스큐톨 P 12 12
이소프로필 미리스테이트 10 10
EDTA 디소듐 0.00025
DTPA 0.00025
클로로겐산 0.1 0.1
정제수 1 1
시트르산 0.1 0.1
합계(%) 100 100
(2) 안정성 평가
제제예 1-1 및 1-2에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 용액에 대한 500 nm 및 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 대조 제제로서 JUBLIATM (에피나코나졸 10% 함유-국소 용액 제제, EDTA 디소듐, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 시트르산을 함유, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
제제예 흡광도
500 nm 600 nm
1-1 0.015 0.010
1-2 0.018 0.011
대조 제제 0.022 0.017
상기 표 2의 결과로부터, 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 사용하였을 때, 특정 항산화제 즉, 클로로겐산을 사용하여 얻어진 용액은 대조 제제에 비하여 유의성 있게 낮은 흡광도 값을 나타냄으로써 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 2. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 3 내지 표 5의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조하였다. 표 3 내지 표 5의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다.
제제예 (중량%)
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 60.79975 54.79975 48.79975 60.79975 54.79975 48.79975
사이클로메티콘 12 14 16 12 14 16
이소프로필 미리스테이트 7 9 11 7 9 11
트랜스큐톨 P 9 11 13 9 11 13
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025
클로로겐산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-7 2-8 2-9 2-10 2-11 2-12
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.7999 51.799 51.7975 51.7999 51.799 51.7975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12
EDTA 디소듐 0.0001 0.001 0.0025
DTPA 0.0001 0.001 0.0025
클로로겐산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-13 2-14 2-15 2-16 2-17 2-18
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.7999 51.799 51.7975 51.7999 51.799 51.7975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025
클로로겐산 0.01 0.5 1 0.01 0.5 1
정제수 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100
(2) 안정성 평가
제제예 2-1 ∼ 2-18에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 흡광도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.
제제예 흡광도
500 nm 600 nm
2-1 0.015 0.010
2-2 0.015 0.010
2-3 0.014 0.009
2-4 0.019 0.011
2-5 0.018 0.011
2-6 0.015 0.009
2-7 0.015 0.011
2-8 0.015 0.010
2-9 0.015 0.010
2-10 0.019 0.011
2-11 0.019 0.011
2-12 0.018 0.010
2-13 0.016 0.012
2-14 0.015 0.010
2-15 0.011 0.008
2-16 0.017 0.012
2-17 0.018 0.011
2-18 0.012 0.005
대조 제제 0.022 0.017
상기 표 6의 결과로부터, 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 사용하였을 때, 항산화제로서 클로로겐산을 사용하여 얻어진 용액은 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 3. 유연물질 분석
제제예 1-1 및 1-2에서 제조한 용액을 각각 80℃에서 3주 동안 보관한 후, 총 유연물질의 양을 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다. 또한, 제제예 1-4 및 1-7에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 총 유연물질의 양을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 대조 제제로서 JUBLIATM (에피나코나졸 10% 함유-국소 용액 제제, EDTA 디소듐, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 시트르산을 함유, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하였다.
고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석 조건은 다음과 같다.
<HPLC 조건>
- 컬럼: Kinetex5uEVOC18 100 Å 4.6 X 250 mm (Phenomenex)
- 이동상 A: 10 mM 옥탄-1-술폰산 나트륨염(octane-1-sulfonic acid sodium salt), 10mM KH2PO4 완충액(pH 2.5)
- 이동상 B: 아세토니트릴:메탄올(5:5, v/v)
Figure pat00002
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량 : 20 μL
- 검출: 자외부흡광광도계(측정파장 : 210 nm)
상기와 같이 총 유연물질의 양을 측정한 결과는 하기 표 7과 같다.
제제예 총 유연물질의 양(%)
80℃에서 3주 동안 보관 65℃에서 4주 동안 보관
1-1 1.42 0.37
1-2 1.16 0.38
대조 제제 2.05 0.58
상기 표 7의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 용액은 대조 제제에 비하여 현저하게 낮은 총 유연물질의 양을 나타냄으로써 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물; 킬레이트화제; 항산화제; 및 산으로서 시트르산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서,
    상기 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염이고;
    상기 항산화제가 클로로겐산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 0.0025 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.00025 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 40 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%;
    디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    클로로겐산 0.01 ∼ 2 중량%;
    시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 51.79975 중량%;
    사이클로메티콘 15 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 10 중량%;
    디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%;
    클로로겐산 0.1 중량%;
    시트르산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
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